Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

3. fejezet - III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

3. fejezet - III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

12. Antihipertenzív szerek

13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek

14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei

15. Szívelégtelenségben ható szerek

16. Antihiperlipidémiás szerek

17. Antiaritmiás szerek

18. A veseműködésre ható szerek

12. Antihipertenzív szerek

Kecskeméti Valéria

A hypertonia a szisztémás artériás vérnyomás megemelkedése. Különböző betegségek kísérő tünete lehet, illetve az esszenciális hypertoniában a betegség lényege maga a megemelkedett vérnyomás. A vérnyomás emelkedése kóros elváltozásokat okoz az érrendszerben és balkamra-hypertrophiát idéz elő. Nagyon gyakran infarctushoz és hirtelen szívhalálhoz, szívelégtelenséghez, agyvérzéshez, veseelégtelenséghez és disszekáló aortaaneurysmához vezet.

Hypertenzióról beszélünk, ha a szisztémás artériás vérnyomás meghaladja a 140 Hgmm systolés és 90 Hgmm diastolés (18,7/12,0 kPa) értéket. A tartós vérnyomás-emelkedés elsősorban a prekapilláris artériák általános szűkületének következménye. Ennek kiváltó oka többféle lehet: az erek falának megbetegedése, vesekárosodás, idegrendszeri (pszichés) okok, az agyi központok betegségei, koponyaűri nyomásfokozódás, hormonális (mellékvese, hypophysis, pajzsmirigy) és toxikus ártalom (ólom, nikotin, anyarozs-alkaloid, anilin, CO). Az esszenciális hypertoniával összehasonlítva, amely az összes hypertoniák 80–95%-át teszi ki, a következményes hypertoniák jelentősége gyakorlati szempontból elenyésző. Az esszenciális hypertonia okát az intenzív kutatások ellenére sem ismerjük. Számos rendszer (renin-angiotenzin-aldoszteron, szimpatikus idegrendszer) túlműködésének, endogén anyagok (endothelin, endothelfüggő relaxáló faktor, pitvari nátriumürítő peptid, szívglikozidszerű endogén faktor) közötti egyensúlyzavarnak egyaránt fontos szerepe lehet a betegség kialakulásában.

A vérnyomás rendkívül pontosan szabályozott paraméter, amelynek átlagértéke 20 év körüli férfiakban 123/76 Hgmm (16,4/10,1 kPa) és nőkben 116/72 Hgmm (15,5/9,6 kPa). A systolés vérnyomás a születéstől 20 éves korig elég élesen emelkedik, majd a korral tovább nő, bár lassabban, és a növekedés csak 60 éves kor körül kezd megállni, illetve csökkenni. A diastolés vérnyomás is a korral arányosan nő, bár kevésbé, mint a systolés vérnyomás.

A hypertoniának általában több fokozatát különböztetjük meg:

Enyhe hypertoniának tekintik, ha a vérnyomás értéke 140–159/90–99 Hgmm.

A mérsékelt hypertonia jellemzője, hogy a vérnyomás értéke 160–179/90–109 Hgmm között mozog, már megjelennek a szemfenéki tünetek, és az EKG-n esetleg elváltozások láthatók.

Súlyos hypertoniában (> 180/110 Hgmm) jelentős elváltozások vannak a szemfenéken, kifejezett a balkamra-hypertrophia és a veseműködés károsodott.

A malignus hypertonia (a vérnyomás 210/120 Hgmm felett van) az a forma, melyre a nagyon gyorsan emelkedő magas vérnyomás jellemző. Ez igen súlyos állapot, mely intézeti, akut ellátást igényel.

Teljes gyógyulás csak azoknál a hypertoniaformáknál várható, amelyek sebészeti úton, végérvényesen megszüntethetők, mint például az egyoldali vesebetegség, a Cushing-szindróma, a phaeochromocytoma, a coarctatio aortae, a primer hyperaldosteronismus (Conn-szindróma) miatt fennálló magas vérnyomás. Minden más formában az életmód és az étrend szabályozásával és elsősorban megfelelő gyógyszeres kezeléssel kell enyhíteni a magas vérnyomás okozta panaszokat (tarkó- és homloktáji fejfájás, szédülés, ingerlékenység, álmatlanság).

A kezelés módja (nem gyógyszeres és gyógyszeres) a hypertonia formájától és a tünetek súlyosságától függ, illetve ez utóbbi határozza meg, hogy gyógyszeres terápia esetén milyen támadáspontú vegyületet alkalmazzunk.

Az antihipertenzív szerek felosztása

Az antihipertenzív szerek száma igen nagy, és a vérnyomás-szabályozás számos pontján fejtik ki hatásukat. A vérnyomás-szabályozás igen bonyolult folyamatát leegyszerűsítve, a vérnyomást a szív perctérfogata és a perifériás ellenállás határozza meg. Az antihipertenzív szerek mérsékelhetik a perctérfogatot (β-adrenerg-receptor-blokkolók), csökkenthetik a perifériás ellenállást (értágítók, ACE-gátlók, a szimpatikus idegrendszer gátlói) vagy mindkettőre hathatnak (diuretikumok, β-receptor-gátlók). A perctérfogat csökkenthető a szívizom kontraktilitásának csökkentésével és a bal kamrai nyomás mérséklésével. A 12.1.ábra mutatja az ez idő szerint antihipertenzív szerekként alkalmazott vegyületcsaládok támadáspontját.

11.5. ábra. A PDE-5-gátlók erekciót fokozó hatásának molekuláris mechanizmusa. A paraszimpatikus stimuláció hatására a non-adrenerg non-kolinerg (NANK) idegvégződésekből NO szabadul fel, illetve a paraszimpatikus aktiváció acetilkolint szabadít fel. Az ACh az endothelből további NO-termelést stimulál. A corpus cavernosum simaizmának relaxációja cGMP-függő protein-kinázokon keresztül történik, az intracelluláris kalciumszint csökkentése, illetve a sejtmembrán hiperpolarizációja révén. A PDE-5 a cGMP lebontását végzi. A PDE-5-gátlók hatására a cGMP szintje megemelkedik a simaizomban, és kifejezettebb relaxáció jön létre, ami a peniserekciót fokozza (Rövidítések – NANK: non-adrenerg non-kolinerg; NO: nitrogén-monoxid; ACh: acetilkolin; cGMP: ciklikus guanin-monofoszfát)

Az antihipertenzív szerek hatástani csoportosítása

Nátriumürítést fokozó húgyhajtók

tiazidok, kacsdiuretikumok, káliummegtakarító diuretikumok

A szimpatikus rendszert gátló szerek

A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek:

A nyúltagyi központ α2-receptoraira hat a clonidin•, a guanabenz és a methyldopa•.

Centrális α- és szerotoninreceptorokra hat az urapidil•.

Az agytörzsi I1-imidazolin-receptorokra hat szelektíven a moxonidin•, rilmenidin•.

A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek:

Ganglionbénítók: ma már csak a trimethaphan használatos.

Adrenerg neuron bénítók: guanethidin, debrisoquin és reserpin.

Receptorblokkolók:

–α-receptor-blokkolók: phentolamin•, phenoxybenzamin, prazosin•.

–α- és β-receptor-blokkoló: labetalol•, carvedilol•.

–β-receptor-blokkolók: atenolol•, metoprolol•, pindolol•, propranolol•.

A renin–angiotenzin rendszer gátlói

Reninfelszabadulást (β-receptor-blokkolók) és renint gátló szerek (aliskiren).

Angiotenzin I-et angiotenzin II-vé konvertáló dipeptidáz- (ACE-)gátlók: captopril•, enalapril•stb.

Angiotenzin II receptor antagonisták: losartan•, candesartan•stb.

Értágítók

Az erek simaizomzatát direkt módon ernyesztő szerek: nitroprusszid-nátrium, hydralazin.

Káliumcsatorna-serkentők: minoxidil•, diazoxid.

Kalciumcsatorna-gátlók

verapamil•, diltiazem•, nifedipin• és egyéb dihidropiridinek (lásd 12.5. táblázat).

Nátriumürítést fokozó húgyhajtók

A hypertonia kezelésében a legkorábbi beavatkozási lehetőség a NaCl megvonása, a sószegény diéta, illetve a NaCl-ürítés fokozása. 1945 óta ismert a sószegény diéta vérnyomáscsökkentő hatása és az a tény, hogy az esszenciális hypertoniások 20%-ának kifejezetten nagyobb a sófogyasztása.

A diuretikumok antihipertenzív hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert. A kezelés első, 2–3 hétig tartó fázisában a Na-ürítést fokozó húgyhajtók vérnyomáscsökkentő hatása a Na-ürítés miatt bekövetkező extracelluláris folyadékvesztéssel függ össze, amely a vénás nyomás csökkenéséhez, így csökkent perctérfogathoz vezet. A második fázisban, tartósabb adagolás során, a perctérfogat helyreáll, de csökken a perifériás ellenállás. Ennek több oka lehet, így az érszövet folyadékvesztése növeli az érlumen átmérőjét, az érfal Na+-vesztése másodlagosan Ca++-csökkenést vált ki, ami csökkenti az erek válaszát az összes kontrakciót előidéző endogén és exogén anyag iránt.

A hypertonia kezelésében a húgyhajtók gyakran az első választott szerek. Kifejezetten jó hatásúak idős, kövér, fekete bőrű hypertoniásokon. Kombinálhatók β-receptor-blokkolókkal, ACE-gátlókkal. A vérnyomáscsökkentő hatást a diuretikus adag töredékében, igen kis adagban is kifejtik (például hydrochlorothiazid 6,25–12,5 mg, chlorthalidon 12,5–25 mg, indapamid 1,25 mg) anélkül, hogy jelentős mellékhatások lépnének fel. Az adag növelésével nem következik be nagyobb vérnyomáscsökkenés, de a mellékhatások gyakorisága fokozódik. Ezért ha a hypertonia a kis adagokra nem reagál, akkor vagy kombinációt alkalmazunk, vagy egy másik támadásponton ható antihipertenzív szert választunk.

Benzotiodiazidok (tiazidok)

Vérnyomáscsökkentőként a leggyakrabban alkalmazott húgyhajtók. Hatásukat 2–4 hetes kezelés után fejtik ki. Gyakran kombinálják ezeket K+-megtakarító húgyhajtókkal (triamteren, amilorid), illetve a hyperkalaemiára hajlamosító ACE-gátlókkal. A tiazidok (a metolazon kivételével) mint vérnyomáscsökkentők és húgyhajtók hatástalanok a glomerulusfiltráció 30 ml/perc alá történő csökkenése esetén.

Mellékhatások. A kialakuló hypokalaemia harántcsíkolt izom görcsöt, ischaemiás szíven halált okozó kamrai fibrillatiót okozhat. A tiazidok hypercalcaemiát, hyperurikaemiát és köszvényt okoznak, a plazma LDL-koncentrációját emelik, az atherogen indexet növelik. Rontják az inzulinérzékenységet és szexuális impotenciát okozhatnak.

Interakciók. Kiemelendő a digitalis hatásának potencírozása, a glukokortikoidok hypokalaemizáló hatásának a fokozása; továbbá Li-ürítésének gátlása.

Kontraindikáció. A tiazidok átjutnak a placentán, és bár nincs hatásuk a magzatra, a folyadékelvonás a placenta perfúzióját ronthatja. Alkalmazásuk kerülendő szoptatáskor is.

Adagolás. A hydrochlorothiazid•-ot alkalmazzák a leggyakrabban, átlagosan napi 6,25–25 mg-os adagban tabletta formájában. Nagyobb adagot (>25 mg) speciális esetben adnak. A chlorthalidon• tartósabb hatású, mint a hydrochlorothiazid. Napi adagja oralisan 12,5–25 mg, ilyen adagoknál hypokalaemia kevésbé lép fel. Első választandó szer időskori systolés hypertoniában. Az indapamid• lipofilitása nagyobb, mint a többi tiazidé. Napi adagja oralisan 1,25 mg. A hatás kialakulásához legalább 4 heti adagolás szükséges, így hatástalanság esetén csak ez idő után lehet emelni az adagot.

Egyéb húgyhajtók

Kacsdiuretikumok

A kacsdiuretikumok (furosemid•, bumetanid) vérnyomáscsökkentő hatása jó veseműködés esetén gyengébb, mint a tiazidoké. Ennek oka feltehetően a vegyületek rövid hatásában keresendő. Az újabb vegyületek közül a torsemid vérnyomáscsökkentő hatását jelentősebbnek találták. Kis adagban (napi 2,5 mg) gyakorlatilag nem okoz mellékhatásokat. A kacshúgyhajtók jó hatásúak azotaemiával, illetve jelentős oedemával járó hypertoniákban. Ilyenkor furosemidből naponta 20–80 mg-ot adnak oralisan. A tiazidokétól eltérően a kacsdiuretikumok a Ca++-ürítést fokozzák, a többi mellékhatásuk azonban a tiazidokéhoz hasonló.

K+-megtakarító húgyhajtók

A K+-megtakarító húgyhajtók vérnyomáscsökkentő hatása gyengébb, mint a tiazidoké. Miután nem okoznak K+- és Mg++-vesztést, glukózintoleranciát és hyperurikaemiát, előnyösen alkalmazhatók egyes metabolikus elváltozásokkal (köszvény, diabetes) járó hypertoniákban. A spironolacton felhasználható a primer hyperaldosteronismus tüneti kezelésére is. Nagyon gyakran kombinálják tiazidokkal. Alkalmazásuk során a plazma lipoproteinértékeit kevéssé vagy egyáltalán nem befolyásolják. A legfontosabb mellékhatásuk a hyperkalaemia, így nem tanácsos őket együtt alkalmazni ACE-gátlókkal, β-receptor-gátlókkal és nem szteroid gyulladásgátlókkal. Adásuk nem javallt veseelégtelenségben. Az amiloridot leggyakrabban hydrochlorothiaziddal való fix kombinációban alkalmazzák, és ilyen kombinációban adják a triamterent is.

A szimpatikus rendszert gátló szerek

A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek

Nem specifikus antihipertenzív hatást anxiolitikus, szedatohipnotikus és trankvilláns hatású szerek is kifejtenek a központi idegrendszer supramedullaris szabályozására hatva. Számos más mechanizmussal ható valódi antihipertenzív vegyületnek (például clonidin, methyldopa, reserpin, propranolol) van ilyen hatáskomponense is.

Clonidin

Imidazolinszármazék, eredetileg orrnyálkahártya-duzzanatot csökkentő szerként vizsgálták, és ekkor fedezték fel vérnyomáscsökkentő hatását.

Hatásmechanizmus. A clonidin nagyon bonyolult hatásmódú vegyület. Hatásában a nyúltagyi keringésszabályozó központok α2-receptorainak izgatása alapvető fontosságú szerepet játszik, mert kísérletesen α2-receptor-bénítók intracerebroventricularis adagolásával a clonidin vérnyomáscsökkentő hatását meg lehet gátolni. A centrális hatás eredményeként csökken a szimpatikus tónus, csökken a keringő noradrenalin mennyisége, csökken a vizeletben a katekolaminok és metabolitjaik ürítése. A clonidin kötődik a medullaris imidazolinreceptrorokhoz is, aminek szintén szerepe lehet a vérnyomáscsökkentő hatásban. (A perifériás α2-adrenoceptorok stimulációja az irodalom adatai szerint nem játszik lényeges szerepet antihipertenzív hatásában). Növeli a vagustónust, ami a keringés baroreceptor-reflexes szabályozását gyengíti, ez is hozzájárul antihipertenzív hatásához. Fekvő betegen a szívfrekvencia és a systolés térfogat is csökken, míg álló egyénnél főleg az érellenállás-csökkenés jelentkezik. A vénás beáramlás csökkenése miatt (vénatágulat) orthostaticus hypotonia előfordulhat.

Farmakokinetika. A clonidin biológiai hozzáférhetősége 75%, felezési ideje 8–12 óra. A beadott mennyiség mintegy fele eredeti formában ürül a vizelettel.

Mellékhatások. A clonidinnek jelentős szedatív, álmosító hatása van, ritkábban alvási zavart, rémálmokat, nyugtalanságot okoz, a depressziót súlyosbíthatja, ezért depresszióban nem szabad adni. Gyakori mellékhatás a szájszárazság, szem- és orrnyálkahártya-szárazság, a gyomorszekréció-csökkenés, a székrekedés. Sinuscsomó- és AV-csomó-betegség esetén bradycardiát, esetleg szívmegállást, AV-blokkot válthat ki, és orthostaticus hypotoniát okozhat. Nagyobb dózisok vénás beadása esetén először rövid ideig tartó vérnyomás-emelkedést okoz, aminek oka az ereken a posztszinaptikus α2-receptorok izgatása.

A kezelés megszakítása megvonási tünetként életveszélyes hypertoniás krízist és szimpatikus aktivitás fokozódást – fejfájást, tremort, hasi fájdalmat, izzadást, tachycardiát okozhat. A megvonási tünetek gyakrabban jelentkeznek nagy adagú clonidinterápia megszakításakor, már 1-2 dózis kihagyását követően is. Erre a beteget figyelmeztetni kell, és a clonidin kezelés befejezésekor a dózist fokozatosan kell csökkenteni.

Klinikai alkalmazás. Önállóan, monoterápia formájában ritkán adják. Gyakran kombinálják diuretikumokkal és értágítókkal. Phaeochromocytoma diagnosztizálásra is alkalmazzák. A clonidint napi 200 μg–1 mg-ig terjedő oralis adagban (illetve transdermalisan tapasz formájában heti egyszer, ily módon a megvonási tünetek ritkábban jelentkeznek) adják. A hypertonián kívül szemészetben (0,125%-os és 0,25%-os szemcseppként glaucomában), ill. az opioid szerek elvonásakor a tünetek csökkentésére is alkalmazzák.

Számos, a clonidinhez szerkezetileg és hatásspektrumban hasonló vegyület ismert, amelyeket azzal a céllal állítottak elő, hogy a mellékhatásokat előnyösen módosítsák. Ezek közé tartozik a guanfacin és a guanabenz, a xylazin és a tolonidin. Nálunk a clonidinhez hasonló hatású guanfacin van forgalomban.

Methyldopa

Hatásmechanizmus. Az α-methyldopa, mint a DOPA-dekarboxiláz hamis szubsztrátja, a „hamis transzmitter” teória egyik pillére volt és maradt. Vérnyomáscsökkentő hatása elsősorban centrális támadáspontú, mivel azok a dekarboxilázgátlók, amelyek bejutnak a központi idegrendszerbe, meggátolják az α-methyldopa hypotensiv hatását, miközben azok, amelyek nem jutnak be, ezt nem teszik. Így tehát az α-methyldopa előanyag (prodrog), amelynek aktív metabolitja (α-methylnoradrenalin) fejti ki a vérnyomáscsökkentő hatást. Minden valószínűség szerint az α-methyldopa oly módon csökkenti a vérnyomást, hogy belőle a centrális noradrenerg neuronokban a dekarboxiláz, majd a β-hidroxiláz hatására α-methylnoradrenalin halmozódik fel, és ez az α2-receptorok izgatásával a clonidinhez hasonlóan, a nyúltagyi adrenerg neuronokon gátolja a noradrenalin kiáramlását.

A methyldopa hatása alatt csökken a perifériás ellenállás és a vérnyomás, de a perctérfogat és a vesekeringés nem változik, a keringési reflexek megtartottak. Kevésbé okoz orthostaticus hypotoniát, mint a perifériás adrenerg idegvégződésen ható szerek. Ennek az az oka, hogy az α-methyldopa gyengíti, de nem gátolja meg teljesen a baroreceptor-mediált érösszehúzódást. Így jól alkalmazható műtéti anesztéziában. Só- és vízretenciót is okozhat.

Farmakokinetika. A jelentős „first pass” metabolizmus miatt a biológiai hozzáférhetőség mindössze 25%. Felezési ideje 2 óra. A felszívódott mennyiség 2/3 része a vesében választódik ki.

Mellékhatások. Mellékhatásai közül a szedatív hatás a leggyakoribb, különösen a terápia kezdetén. Később a szellemi tevékenység lassulása, a koncentrálóképesség csökkenése fordulhat elő. A nyáltermelés csökkenése miatt szájszárazságot is okozhat. Libidócsökkenés, lactatio jelentkezhet mind férfiakban, mind nőkben, ami a hypothalamicus dopaminerg rendszerre kifejtett hatásra utal. Lázzal járó hepatotoxicus tüneteket okozhat. A kezelés során kialakulhat haemolyticus anaemia, pozitív Coombs-teszt, ritkábban leukopenia, thrombocytopenia, lupus erythematosus-szerű tünetek, myocarditis, retroperitonealis fibroma, pancreatitis, hasmenés, felszívódási zavar.

Készítmények és adagolás. Szájon át napi 2-szer 0,25–0,5 g adagban, parenteralisan 6 óránként 0,25–1,0 g adagolják. Erős, tartós hatású antihipertenzív szer, amely előnyös lehet ischaemiás szívbetegség, diastolés működészavar mellett jelentkező hypertoniában.

Urapidil

Az urapidil centrális támadásponton fejti ki antihipertenzív hatását. Centrális szerotoninreceptor (5HT1A) serkentő, centrális és perifériás α1-receptor-gátló és feltehetően α2-receptor-serkentő hatással rendelkezik.

Moxonidin

Hatásmechanizmus. A moxonidin a szimpatikus idegrendszer aktivitását azáltal csökkenti, hogy viszonylag szelektíven hat az agytörzsi I1-imidazolinreceptorokra. Kisebb affinitással kötődik a centrális α2-receptorokhoz is, így szedációt, szájszárazságot is okozhat.

Farmakokinetika. A vegyület jól felszívódik, first pass átalakulása nincs, így a biohasznosulása 90%-os. Maximális plazmaszint 30–180 perc alatt alakul ki. Dihidroxi-metabolitja, illetve gyűrűnyitással guanidinszármazéka a vizelettel választódik ki.

Mellékhatások. Mellékhatásai közül szájszárazság, fejfájás, hypotonia, gyengeség, alvászavarok, szedáció emelendő ki. Kölcsönhatásai közül a prazosinnal és a Ca-csatorna-gátlókkal való együttadás során bekövetkező hypotoniára kell figyelmet fordítani. Adagját napi 0,2 mg-tól maximálisan 0,6 mg-ig (két részletben) lehet emelni.

Kontraindikációk. Elsősorban moxonidin-túlérzékenység, angioneuroticus oedema, bradycardia, sick sinus szindróma, sinoatrialis és atrioventricularis blokkok, súlyos szívelégtelenség és arrhythmia. Bár a kezelés megszüntetésekor rebound jelenséget nem tapasztaltak, mégsem ajánlatos a moxonidinkezelést hirtelen leállítani.

A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek

Ganglionbénítók. A ganglionbénítókat az ötvenes évektől kezdve jó néhány éven keresztül használták a hypertonia gyógyszeres kezelésére. Mindez a múlté. A hypertonia tartós kezelésére ma már ganglionbénítókat nem alkalmaznak. Csak disszekáló aortaaneurysmában és műtét alatti hypotonia fenntartására jön szóba gyorsan és erőteljesen ható ganglionbénító rövid ideig tartó intravénás adagolása. Ilyenkor 0,3–3 mg/perc trimethaphant alkalmaznak intravénásan. A vérnyomáscsökkenés 5 perc alatt kialakul, és az infúzió megszüntetése után 15 percig tart.

Adrenerg neuron blokkolók és a reserpin

Az adrenerg neuron blokkoló vegyületeket a perifériás adrenerg idegvégkészülékek felveszik, ott kiürítik a noradrenalinraktárakat, a noradrenalint raktározó vezikulákban elfoglalják a noradrenalin helyét és így meggátolják a noradrenalin felszabadulását. Hatásuk eredményeként „farmakológiai sympathectomia” jön létre, melyre jellemző az ortosztatikus hypotonia, a hasmenés és az ejakulációs zavar.

Az adrenerg neuron bénítók fő képviselője a guanethidin. Mivel erősen poláros, nem jut be a központi idegrendszerbe. Jelenleg előnyben részesítik azokat a szerkezeti analógokat, amelyek a guanethidinnél rövidebb hatástartamúak, gyorsabban áll be a hatásuk, kevésbé okoznak a kezelés kezdeti fázisában szimpatomimetikus tüneteket, és kevésbé ürítik ki a noradrenalinraktárakat. Ilyen vegyület a debrisoquin, a guanadrel és a bethanidin. Alkalmazásukra ritkán kerül sor, főleg súlyos, illetve más szerekre rezisztens hypertoniában.

Mivel a noradrenalin hatása erősen fokozódik adrenerg neuron bénítóval kezelt betegen (denervációs hiperszenzitivitás), phaeochromocytomában alkalmazni veszélyes. A tartós kezelés leggyakoribb mellékhatása a gyengeség érzése, amely részben posturalis hypotensio következménye. Az adrenerg tónust csökkentő hatás miatt gyengül a szívizom reakcióképessége is. Gyakoriak a gastrointestinalis mellékhatások, például hasmenés, amely kis adag paraszimpatikusbénítóval antagonizálható. Férfiakon megtartott libidó mellett gyakran csökkentik az ejaculatiós képességet.

Reserpin. Az Apocynaceae családba tartozó, Indiában honos Rauwolfia serpentina igen nagy számú indolszerkezetű alkaloidot tartalmaz, amelyek vérnyomáscsökkentő és központi idegrendszeri nyugtató hatását az indiai orvosok régóta ismerték. A tisztán előállított alkaloidok közül legfontosabb az erős neurolept aktivitással és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező reserpin.

A reserpin meggátolja a biogén aminok visszavételét a vezikulákba mind a központi idegrendszerben, mind a periférián. Ezáltal kiüríti az idegvégződésekből a noradrenalint, a dopamint és a szerotonint. A vérnyomáscsökkentés szempontjából a reserpin hatásmódjának lényege a noradrenalindepletálás. Minthogy a többi alkaloid, a methoserpidin és a syrosingopin, nehezen jut be a központi idegrendszerbe, és mégis erős vérnyomáscsökkentő hatásuk van, valószínű, hogy a reserpin vérnyomáscsökkentő hatásában a perifériás noradrenalinkiürítő effektus, tehát egyfajta adrenerg neuron bénító hatás játssza a főszerepet.

Ezt a feltételezést alátámasztja az is, hogy a tetrabenazin, amely csak a központi idegrendszerben depletál noradrenalint, nem süllyeszti a vérnyomást.

A reserpint ma már egymagában nem alkalmazzák, de ritkán más antihipertenzív vegyülettel kombinációban még szerepe lehet. Oralisan napi 0,1–0,25 mg a hatékony adag. A maximális hatás két hét alatt fejlődik ki, és az adagolás megszüntetése után még 3–4 hétig fennmarad.

A reserpinkezelésnek számos mellékhatása van. Gastrointestinalis panaszok, hasmenés, colitis ulcerosa fellobbanása gyakori. Erősen fokozza a gyomorszekréciót, gyomorfekély állapotát rontja. Legsúlyosabb mellékhatása a depresszió. Ez a veszély nem csekély, mivel 6%-ra teszik a depresszió megjelenését reserpinnel kezelteken. Tartós kezelés egyébként parkinsonismust is aktiválhat.

Receptorblokkolók
α-receptor-bénítók

Az α-receptor kompetitív antagonistái közül a hypertonia kezelésében elsősorban az α1-receptor szelektív antagonistáit használják. Idesorolható aprazosin,aterazosin,a doxazosin.

Prazosin. Nem bénítja az α2-receptorokat, így nem okoz noradrenalinkiáramlást az adrenerg neuronokból, ezért nem vált ki (vagy csak kismértékű) tachycardiát, ellentétben a nem szelektív α-bénítókkal. Az artériás és a vénás tónust egyaránt csökkenti. Alig változtatja a verőtérfogatot, nem növeli a reninaktivitást. Tartós kezelés során a perifériás érellenállás jelentősen csökken, miközben a szívmunka javul és a szívfrekvencia alig nő. Fennjáró betegen hatása kifejezettebb, mint fekvőn. Hatására a plazma LDL-koleszterin-szintje csökken, a HDL-koleszterin-szint nő. Mérsékelt folyadékretenciót okozhat. Hatásához tolerancia nem alakul ki. A kezelés kezdetén (az első adagot követő 90 percben) collapsust okozhat, ezért kis dózissal és esti bevétellel célszerű kezdeni a kezelést. Nagyobb dózisok posturalis hypotensiót váltanak ki. Jól szívódik fel, jelentős „first pass” metabolizmusa van, felezési ideje 3–4 óra. Metabolizált formában ürül. Oralisan napi 2–20 mg általában elegendő a maximális hatás eléréséhez. Főleg enyhe és mérsékelt hypertoniában alkalmazzák önmagában vagy diuretikummal, illetve β-blokkolóval kombinálva. Különösen előnyös a hatása cukorbetegséghez, hyperlipidaemiához, prostatahypertrophiához társult hypertoniákban.

Doxazosin•. A prazosinhoz hasonló hatású a doxazosin, a féléletideje azonban 20–23 óra, így hosszabb hatástartamú, mint a prazosin. Oralisan naponta 1–12 mg-os adagban adható.

Phentolamin, phenoxybenzamin.Az α1- és az α2-receptort egyaránt bénító phentolamin és phenoxybenzamin elsősorban a phaeochromocytoma okozta noradrenalinszint-növekedés miatt kialakuló hypertonia kezelésére alkalmazható.

α- és β-receptor-antagonisták

Ennek a csoportnak legfontosabb képviselője a labetalol. A labetalol 4 sztereoizomér keveréke. Az egyik izomér szelektív α1-receptor-antagonista, a másik nem szelektív β-receptor-antagonista, parciális agonista (mint a pindolol) tulajdonságokkal rendelkezik. A másik két izomer inaktív. A β-antagonista tulajdonsággal rendelkező izomert önálló vegyületként is alkalmazzák dilevalol néven. A labetalol vérnyomáscsökkentő hatásában mind az α-, mind a β-receptor-hatások szerepet játszanak. Nyugalmi állapotban a szív perctérfogata nem csökken. A labetalol oralisan 2×100–400 mg napi adagban adható. Intravénásan (50–200 mg bolus) adva a vérnyomást erőteljesen és gyorsan csökkenti, ilyen módon hypertoniás krízisben is gyakran adják. Krónikus alkalmazása során mind az α-, mind a β-receptor-blokkolókra jellemző mellékhatások jelentkezhetnek.

A labetalolhoz hasonló komplex receptorgátló a carvedilol, amelynek antioxidáns hatása is van, csökkenti a plazma-LDL-szintet, így hyperlipidaemiában is adható.

β-adrenerg-receptor antagonisták

Hatásmechanizmus. Az idetartozó vegyületek hatásmechanizmusában a következő tényezők játszanak szerepet:

A szív perctérfogatának a csökkentése,.

A reninfelszabadulás gátlása és így az angiotenzin–aldoszteron rendszer gátlása.

A noradrenalinfelszabadulás gátlása adrenerg idegvégződés preszinaptikus membránján.

A központi idegrendszer szimpatikus tónusának mérséklése.

A β-receptor-blokkolók legfontosabb farmakológiai és kinetikai tulajdonságait a 12.1. táblázat tartalmazza. A hypertonia kezelése szempontjából az ideális az a β-receptor-blokkoló, amelyik hosszú hatástartamú, cardioselectiv, hatásához nem alakul ki tolerancia, gyenge lipofil, nem metabolizálódik a májban, nincs aktív metabolitja, nem kötődik a plazmafehérjékhez. Néhány esetben (idősek, fekete bőrű populáció) az értágító gyenge szimpatomimetikus aktivitása (ISA, intrinsic szimpatomimetikus aktivitás) előnyös lehet. Szintén a szimpatomimetikus hatással lehet magyarázni, hogy a celiprolol kevésbé növeli a plazma-LDL-szintet, mint a többi β-receptor-gátló. Terápiás szempontból fontos vegyület a α1-receptor-antagonista hatással is rendelkezőcarvedilol, mert antioxidáns hatása miatt a többi β-antagonistával ellentétben csökkenti a plazma LDL-koleszterin-szintjét. A nebivolol a jelenleg ismert legszelektívebb β1-receptor-blokkoló, továbbá értágító hatással rendelkezik, ami NO-felszabadító hatásának köszönhető. Intravénásan csak az esmolol adható.

3.1. táblázat - 12.1. táblázat β-adrenerg-receptor-antagonisták farmakológiai és kinetikai tulajdonságai

Hatóanyag

ISA

Plazma- félidő (óra)

Zsíroldé- konyság

First pass metabo-lizmus

Kivá-lasztás

Plaz-ma--fe-hér--je--kö-tés (%)

Szokásos adag anginában (más indikációban) (napi)

Szokásos adag monoterápia esetén enyhe és közepes hypertoniában (napi)

Nem kardioszelektív

Propranolol

1–6

+++

++

máj

90

2 × 80 mg (esetleg 2 × 160 mg)

2 × 10–40 mg növelhető napi 320 mg-ig

Βopindolol

+

6–12

0

0

vese

20

1–2 mg

1–2 mg

Nadolol

20–24

0

0

vese

30

40–240 mg

40–320 mg

Cloranolol

8–12

+++

++

máj

50

5–20 mg

5–20 mg

Sotalol

7–18

0

0

vese

5

(240–480 mg két részletben ritmuszavarban)

80–320 mg

Timolol

4–5

+

+

máj, vese

60

(2×10 mg infarctus után)

2×10–30 mg

Kardioszelektív

Acebutolol

+

8–13

0

++

máj, vese

15

400–1200 mg két részletben

400–1200 mg

Atenolol

6–7

0

0

vese

10

50–120 m

50–120 mg

Betaxolol

14–22

++

++

máj, vese

50

10–20 mg

10–20 mg

Bisoprolol

9–12

+

0

máj, vese

30

10 mg

2,5–40 mg

Metoprolol

3–7

+

++

máj

12

50–200 mg

50–400 mg, 1 vagy 2 részletben

Nem kardioszelektív értágító

Pindolol β1 β2

+++

4

máj, vese

55

3 × 2,5–7,5 mg(0,4–1 mg iv. súlyosritmuszavarban)

5–30 mg, 2 részletben

Oxprenolol

++

6

máj

80

24 × 20–80 mg (2 mg iv. súlyos ritmuszavarokban)

2–4 × 20–80 mg

Kardioszelektív értágító

Celiprolol +β2

vese (máj)

400 mg, egyszer

400 mg, egyszer


A β-receptor-gátlók mellékhatásai. ISA-aktivitással nem rendelkező β-blokkolók asthmás betegen rohamot válthatnak ki, továbbá gyakran fáradtság, bradycardia jelentkezik, és nőhet a plazma LDL- és csökkenhet a HDL-szintje. Hosszabb alkalmazásuk során a receptorszám megnő, így a terápia hirtelen megszakítása rebound hypertoniához, a coronariamegbetegedés súlyosbodásához vezethet. Ezért a β-blokkolók elhagyása lassan, fokozatos dóziscsökkentéssel lehetséges. A nem szteroid gyulladásgátlók (a prosztaglandinszintézis gátlása) mérsékelhetik a vérnyomáscsökkentő hatást (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Hypoglykaemiában és phaeochromocytomában a nem szelektív β-blokkolók adása kerülendő. Alkalmazásuk kontraindikált asthma, sinoatrialis vagy atrioventricularis csomó megbetegedés és nagyfokú szívelégtelenség esetén. (Az egyéb mellékhatásokat és kontraindikációkat lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben és a Klinikai farmakológia kötetben).

Klinikai alkalmazás. A β-blokkolók különösen jó hatásúak szimpatikus túlsúly melletti fiatal hypertoniásoknál, hiperkinetikus szindrómában, angina pectorisszal járó hypertoniákban, infarctus utáni állapotban. Phaeochromocytomában α1-receptor-gátlókkal együtt kell adni. Jól kombinálhatók húgyhajtókkal, nifedipinnel, minoxidillel. Alacsony reninszintű betegek esetében a vérnyomáscsökkenés gyakran elmarad a várttól, ilyenkor diuretikumokkal, értágítókkal való kombinálás jó hatású.

A renin–angiotenzin rendszer aktivitásának gátlói

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer

A renint a glomerulus afferens arteriolájának falában elhelyezkedő juxtaglomerularis sejtek termelik, raktározzák és juttatják a keringésbe. A renin egy aszpartát-proteáz és az angiotenzinogén terminális láncának 10. és 11. aminosavja közötti kapcsolatot hasítja. A reninfelszabadulás serkentői a következők:

A vese vérátáramlásának csökkenése, ischaemia, illetve hypotensio.

NaCl-hiány, illetve -ürítés.

A β-receptor-aktivitás fokozása.

A reninfelszabadulást különböző endogén anyagok és gyógyszerek eltérő mechanizmussal befolyásolják. Adenozin a macula densa A1-receptorán keresztül gátolja a reninfelszabadulást, míg a prosztaglandinok (COX-2 enzim és a nitrogén-oxid-szintáz, nNOS) serkentik azt. Az értágító vérnyomáscsökkentők és diuretikumok fokozzák a reninfelszabadulást, míg a centrálisan ható szimpatikusgátlók és a β-adrenoceptor-antagonisták gátolják. A vérpályában keringő renint az artériás érfal felveszi, és vagy az érfalsejtekben, vagy azoknak a felszínén megy végbe az angiotenzin I, illetve az angiotenzin II keletkezése. Az angiotenzin I főleg a májban termelődő α2-globulinból, az angiotenzinogénből keletkezik renin hatására. Az angiotenzinogén szintézise állandóan folyik, néhány hormon (glukokortikoidok, tiroxin) serkenti a termelődést. Az oralis fogamzásgátlók növelik a keringő angiotenzinogén koncentrációját. Ez szerepet játszhat az e gyógyszerek okozta hypertonia kialakulásában. A legújabb adatok az esszenciális hypertonia és az angiotenzinogén gén közötti genetikai kapcsolat fontosságára hívják fel a figyelmet. Az angiotenzin I keletkezésének mértékét a vesében termelődő renin mennyisége határozza meg. Az angiotenzin II oktapeptid (H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH), az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) hatására angiotenzin I-ből keletkezik. Angiotenzin II keletkezhet angiotenzinkonvertáló enzimtől független enzimek (kimáz, katepszin G, a kimozinszenzitív angiotenzin II képző enzim, a CAGE) hatására is, bár az ily módon keletkező angiotenzin II mennyisége és jelentősége még nem ismert. Az ACE leginkább a tüdőerek endotheliumában fordul elő, és a bradykinint is bontja. Az angiotenzin II sejtfelszínen elhelyezkedő receptorokon kötődik meg. A receptorok két altípusát lehet elkülöníteni: az AT1-et és az AT2-t. Mindkét receptor a G-proteinhez kapcsolt receptorcsaládba tartozik. Az AT1-receptorok főleg erekben, a szívben, a vesében, az agyban és a mellékvesekéreg glomerulosa rétegében találhatók Az AT2-receptorok fő előfordulási helye a vese, az agy, a mellékvesevelő és a zsírszövet. Az angiotenzin II farmakológiai hatásai főleg az AT1-en keresztül alakulnak ki (12.2. ábra), az AT2 funkcionális szerepe azonban még nem teljesen tisztázott.

12.2. ábra. Az angiotenzin II AT1-receptor-serkentésének hatásai

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer élettani szerepe

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer meghatározó szerepet tölt be mind a rövid, mind a hosszú távú vérnyomás-szabályozásban. Az iv. alkalmazott angiotenzin II által kiváltott, gyorsan kialakuló és rövid ideig (percekig) tartó vérnyomás-emelkedés oka a perifériás ellenállás megnövekedése. A perifériás ellenállás megnövekedéséért több támadásponton bekövetkező komplex hatás felelős (12.2. táblázat). Az angiotenzin II direkt érszűkítő hatást fejt ki főleg a prekapilláris arteriolás szakaszon, kevésbé a posztkapilláris vénákon. Az érszűkítő hatás a legjelentősebb a vesében, a splanchnicus érpályán, gyengébb az agyban, elhanyagolható a tüdőben és a harántcsíkolt izomzatban. Több mechanizmussal (noradrenalinfelszabadulás serkentése, a noradrenalin felvételének preszinaptikus gátlása, a noradrenalin érválaszának a serkentése) fokozza a perifériás noradrenerg-transzmissziót. Továbbá serkenti a centrális szimpatikus tónust, és fokozza a vazopresszin felszabadulását. Az élettani szempontból nem jelentős, mellékvesevelőből történő katekolaminfelszabadítás csak bizonyos esetekben (angiotenzin alkalmazása phaeochromocytomás betegen) válik fontossá. Az angiotenzin II-t gyors vérnyomásemelő hatása miatt gyógyszerként is felhasználják. Erre a célra az angiotensinamidot (1-l-aszparagin-5-valinangiotenzin) használják 3–10 μg/ml infúzióban vagy 5–20 μg iv.

12.2. táblázat Az angiotenzin II legfontosabb hatásai és hatásmechanizmusa

(Rövidítések – PLCb: foszfolipáz C b; PLD: foszfolipáz D; PLA2: foszfolipáz A2; IP3: inozitol-trifoszfát; DAG: diacilglicerol; PCK: proteinkináz C; PGs: prosztaglandinok; TXA2: tromboxán A2; AP-1: transzkripciós protoonkogén faktor; PDGF: vérlemezke-növekedési faktor; bFGF: basic fibroblast növekedési faktor; TGFb: transzformációs növekedési faktor b)

A gyors vérnyomás-emelkedést előidéző hatásnál valószínűleg fontosabb az angiotenzin II szerepe a vérnyomás hosszú távú megemelésében és stabilizálásában. Ez a hatás a vesén keresztül létrejövő több irányú mechanizmus következménye (lásd 12.2. táblázat).

Az egyik legfontosabb hatás az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának a serkentése. Az aldoszteronhatás következtében fellépő Na-retenció a reninszekréció csökkenését eredményezi (az angiotenzin II indirekt gátló hatása a reninre). Az indirekt hatáson kívül az angiotenzin II a vese hemodinamikájára hatva (vérnyomás-emelkedés, a vesearteriolák szűkítése, a vese szimpatikus tónusának fokozása) direkt módon is csökkenti a reninfelszabadulást.

Az angiotenzin II vérnyomásemelő hatásán kívül morfológiai változást, átépülést is okoz a cardiovascularis rendszer szerkezetében. Ez a fontos hatás nagymértékben hozzájárul a betegség és a halálozási kockázat növekedéséhez.

Az angiotenzin II a specifikus protoonkogének, a növekedési faktorok működésének serkentésével az érsimaizom-, szívizomsejtek, fibroblastok migrációját, proliferációját, hypertrophiáját okozza. Mindezek eredményeképpen az érfal/lumen arány növekedése (hypertonia), a szív koncentrikus hypertrophiája (hypertonia), a szív excentrikus hypertrophiája és fibrosis (szívelégtelenség, infarctus), valamint az érfal intimájának a megvastagodása (arteriosclerosis) következhet be.

Az angiotenzin II direkt sejthatásai mellett a reni–angiotenzin–aldoszteron rendszer fokozott működése (a megnövekedett előterhelés, folyadékretenció, az arteriolás ellenállás megnövekedése) is hozzájárulhat a szívhypertrophia és az ennek talaján kialakuló cardiovascularis kórképek megjelenéséhez.

A renin–angiotenzin rendszert gátló vegyületek

A renin–angiotenzin rendszer kóroktani szerepe egyértelműen bizonyított a különböző cardiovascularis betegségek kialakulásában. Így a rendszer működésének szelektív gyógyszeres befolyásolása a legkülönbözőbb cardiovascularis betegségek, többek között a hypertonia kezelésében az egyik legfontosabb terápiás lehetőséget jelenti. Három ponton lehet eredményesen gátolni az angiotenzin II, a hatékony presszoranyag vérszintjét, illetve hatását:

Csökkenteni lehet a renin felszabadulását: így hatnak a β-blokkolók.

Gátolni lehet a renin hatását az angiotenzin I képződésére (angiotenzinogén-analógok, kipróbálás alatt).

Gátolni lehet az angiotenzin I → angiotenzin II átalakulást (ACE-gátlók).

Az angiotenzin II-receptoron gátolni lehet kompetitív módon az angiotenzin II hatását (angiotenzin II-receptor antagonisták).

Reningátlók

A renin hatásának kivédésére a gátlóanyagok több típusa különíthető el, így a reninantitestek, a renin előanyagának, a proreninnek az analógjai és az angiotenzinogén-analógok. Ezek közül az angiotenzinogén-analógokat találták érdemesnek a klinikai kipróbálásra. Ezek vetélkednek az angiotenzinogénnel a renin aktív kötőhelyéért. Két vegyület jutott el a klinikai II-III-as fázisba. Az enalakiren (A64662) dipeptid jól gátolja a renin hatását, de csak intravénásan adható. A szájon át adható nem peptid természetű analógok közül a remikiren ígéretesnek látszik, míg az aliskiren már bekerült a terápiába.

Angiotenzinkonvertáló enzim gátlók (ACE-gátlók)

Az első, hatékony, stabil és oralisan adható ACE gátlónak a captopril bizonyult. Ezt követte a kis szerkezeti módosításokkal előállított, a captoprilhez hasonló szerkezetű vegyületek egész sora (lásd később).

Hatásmechanizmus. Az ACE-gátlók igen szelektív vegyületek, hatásukat a karboxipeptidáz-A gátlásával az angiotenzin I→angiotenzin II átalakulás bénításával, a bradykinin lebomlásának gátlásával fejtik ki. Kiemelendő és egyben a széles terápiás indikációt magyarázza az a tény, hogy az ACE-gátló vegyületek nemcsak a vérben keringő angiotenzin II szintjét mérséklik (a krónikus kezelés esetén kialakuló renintúlsúly miatt ez újra emelkedhet), hanem jelentősen csökkentik a szövetekben, sejtekben termelődő angiotenzin II koncentrációját is. Miután a konvertálóenzim-gátlók megemelik a bradykininszintet, a bradykinin pedig serkenti a prosztaglandinok bioszintézisét, az ACE-gátlók farmakológiai hatásaihoz hozzájárulnak a bradykinin és a prosztaglandinok hatásai is.

A konvertálóenzim-gátlók osztályozása. Az ACE-gátlók között farmakológiai hatásuk, terápiás indikációs területük vonatkozásában nincs jelentős eltérés. Bár a legújabb megfigyelések arra mutatnak, hogy az ACE-gátlók különböző szöveti eloszlása befolyásolhatja a lokális angiotenzin I→angiotenzin II átalakulásra való hatást. Az ACE-gátlók elsősorban farmakokinetikai tulajdonságaikban különböznek egymástól, de osztályozhatók kémiai szerkezetük alapján is.

Kémiai szerkezetük alapján a következőképpen különíthetők el (12.3. ábra):

12.3. ábra. Az ACE-gátló vegyületek kémiai szerkezete

SH-csoportot tartalmazókra (captopril•, fentiapril, pivalopril, zofenopril stb.).

Dikarboxi-csoportot tartalmazókra (enalapril, lisinopril•, quinapril•, benazepril•, perindopril•, ramipril•, cilazapril• stb.).

Foszfortartalmú ACE-gátlókra (fosinopril).

Farmakokinetika. A különböző konvertálóenzim-gátlók farmakokinetikai tulajdonságait az 12.3. táblázat mutatja. A captopril és a lisinopril kivételével mindegyik ACE-gátló prodrug, vagyis a felszívódás után a máj eszteráz hatására alakul ki belőlük az aktív metabolit. A vegyületek közül kiemelkedik a lisinopril, amelyik nem prodrug; egyedül ez vízoldékony, nem metabolizálódik a májban, és változatlan formában a vesén keresztül ürül, a féléletideje 12–24 óra. Az ACE-gátlók oralis felszívódása eltérő lehet. A captopril, az enalapril, a quinapril és a ramipril gyorsan és jól (60–70%) feszívódik, míg a benazepril, a fosinopril, a lisinopril felszívódása gyenge (30–35%). A captopril felszívódását, biológiai hozzáférhetőségét a táplálékfogyasztás nagymértékben csökkenti, ezért a szert 1 órával étkezés előtt kell bevenni. A többi ACE-gátló felszívódását a táplálékfogyasztás kevéssé befolyásolja. A gyógyszerek féléletideje igen különböző (lásd 12.3. táblázat). Az ACE-gátlók nagy része a vesén keresztül ürül, kivéve a fosinoprilt és a spiraprilt, amelyek egyenlő mértékben ürülnek a májon és a vesén keresztül. Ennek alapján csökkent veseműködés esetén az ACE-gátlók dózisát csökkenteni kell, vagy az utóbbi készítményeket ajánlatos alkalmazni.

3.2. táblázat - 12.3. táblázat A leggyakoribb ACE-gátlók jellemző tulajdonságai

Capto-

pril

Enalapril

Cilaz - april

Perin- dopril

Benaz- epril

Lisin- opril

Fosin- opril

Spir- april

Quin- april

Rami- pril

Előanyag (prodrug)

+

+

+

+

+

+

+

+

SH-csoport

+

Biológiai hozzáférhetőség

70%

40%

47%

70%

17%

25%

27%

50%

30%

60%

Plazma-félidő (óra)

2

11

7,5

9

11

12,5

4

8

2

15

Elimináció útja

vese

vese

vese

vese

vese, máj

vese

vese, máj

máj, vese

vese, máj

vese

Plazmafehérje-kötődés

30%

50%

10%

15%

95%

10%

95%

90%

20%

55%

Hatás kezdete (óra)

10–20 perc

2–4

1

1–2

0,5

1–2

1

1

1

1–2

Hatás tartama (óra)

4–8

24

24

24

24

24

24

24

24

24

Napi dózis (mg)

hypertonia

2 × 25–50

5–20

2,5-1

4-8

5–40

10–20

10–40

6–50

10–40

1–10

dekompenzáció

3 × 10–50

2 × 5–10

2-8

5–20

2,5–40

5–40

2,5–5


Mellékhatások. Az ACE-gátlókat általában jól tolerálják a betegek, a kezelés során kevés és enyhe mellékhatás jelentkezik. Gyakran jelentkezik száraz, kínzó köhögés, amely a bradykinin és a prosztaglandinok hatásának következménye. Jelentősebb vérnyomáscsökkenés jelentkezhet sóvesztés, más antihipertenzív gyógyszerekkel való kombináció, pangásos szívelégtelenség esetén. Ilyenkor kis dózisokat kell alkalmazni. A hyperkalaemiát figyelembe kell venni. Nagyfokú óvatosság indokolt veseelégtelenség, K+-megtakarító diuretikumok, K+-túlsúly, gyulladásgátlók és β-receptor-gátlók egyidejű alkalmazásakor. Kétoldalú veseartéria-stenosis esetén akut veseelégtelenség alakulhat ki. Állandó alkalmazása a terhesség II. és III. trimeszterében fejlődési rendellenességeket okozhat. Angioneuroticus oedema, proteinuria, captopril adása esetében neutropenia, agranulocytosis, ízérzési zavarok alakulhatnak ki.

Klinikai alkalmazás

Hypertonia. Az ACE-gátlók a legkülönbözőbb hypertoniákban mérséklik a szisztémás érellenállást, csökkentik mind a systolés, mind a diastolés vérnyomást. Különösen jól alkalmazhatók diabetes mellitus és vese eredetű hypertoniában, microalbuminuriában. Hatásuk erőteljesebb magas plazma-renin- és angiotenzin II-szint esetén, fiatal, fehér bőrű betegeken, mint például fekete bőrű és idős egyéneknél, akikben a fenti értékek alacsonyabbak. Az ACE-gátlók csökkentik mindazokat a mechanizmusokat, melyek az angiotenzin II gyors és lassú vérnyomásemelő hatásaiért felelősek (lásd 12.3. táblázat). Ezenkívül megnövelik a nagy artériák compliance-ét. Jelentős értágulat következik be a vesében, melyet nátriumürítés kísér. Ez utóbbi részben az aldoszteronszekréció csökkenésének a következménye. Az aldoszteronszekréció csökkenése a K+-szint emelkedéséhez vezet. Az ACE-gátlók alkalmazása során fellépő hyperkalaemia csak veseműködési zavar, illetve más K+-ürítés-csökkentő (K+-megtakarító diuretikumok, nem szteroid gyulladásgátlók) gyógyszerekkel való együtt adásakor okozhat súlyos zavarokat. Valószínűleg az ACE-gátlók okozta hyperkalaemiával lehet magyarázni azt, hogy az ACE-gátlók növelik az inzulinérzékenységet, mérséklik az inzulinrezisztenciát, és ennek alapján jó hatást fejtenek ki a metabolikus X-szindróma (kövérség + hypertonia + hyperlipidaemia + hyperinsulinismus) kezelésében. Ilyenkor a hyperkalaemia mérsékelheti az inzulin hypokalaemizáló hatását, elősegítheti az izmok glukózfelvételét. A legújabb adatok alapján az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók inzulinérzékenységet növelő hatásának másik magyarázata az lehet, hogy mindkét vegyületcsoport növeli a PPAR-γ-receptor aktivitását (vesd össze: oralisan ható glitazon antidiabetikumok). Mivel az ACE-gátlók a szöveti angiotenzin II-szintet csökkentve gátolják a sejtmigrációt, -proliferációt stb., így különösen alkalmasak szívbetegségekhez, szívhypertrophiához társult hypertoniák kezelésére. Ez azért is fontos, mert a többi antihipertenzív szer általában nem képes befolyásolni a hypertrophiáért/hyperplasiáért felelős folyamatokat.

Az ACE-gátlók nem befolyásolják a plazma húgysav- és koleszterinszintjét, és nem okoznak csökkent glukóztoleranciát. A hypertonia kezelésére monoterápia formájában is alkalmasak (kivéve sötét bőrű betegek), de gyakran alkalmazzák diuretikumokkal (a rezisztens betegek is érzékennyé válnak), kalciumantagonistákkal és β-blokkolókkal együtt.

Krónikus pangásos szívelégtelenség. A szív pumpafunkciójának romlása gyakran a renin–angiotenzin rendszer működésének fokozódásához vezet, és gyorsíthatja a dekompenzációhoz vezető kórfolyamatot. Ennek alapján az ACE-gátlók a kezdeti stádiumban monoterápia formájában is adhatók, de leggyakrabban diuretikumokkal vagy digoxinnal együtt alkalmazzák.

Bal kamrai szívelégtelenség, akut myocardialis infarctus. Az infarctus kiújulásának kivédése. Az ACE-gátlók jó hatásúnak bizonyultak e szívbetegségekben, csökkentették (18–25%-kal) a halálozást. Bár a hatásmechanizmus nem mindig világos, a hemodinamikai hatáson kívül feltehetően az infarctus után bekövetkező káros struktúraátalakulás csökkentése, a bradykinin hatásának elősegítése és a fibrinolízis serkentése játszhat szerepet az ACE-gátlók terápiás hatásában.

A sokféle ACE-gátló terápiás indikációs területe csaknem azonos, bár a captopril SH-tartalma feltehetően közrejátszik abban, hogy kivédi a nitráttoleranciát.

Adagolás, készítmények. A leggyakrabban alkalmazott ACE-gátlók a captopril,az enalapril, az intravénásan alkalmazható enalaprilat, fosinopril, benazepril-HCl, quinapril, cilazapril, ramipril, perindopril-tert-butilamin, trandalapril-HCl, lisinopril, spirapril. Az adagolást a 12.3. táblázat mutatja.

Gyógyszeregyütthatás. A hyperkalemiára hajlamosító gyógyszereken kívül (lásd előbb) a kapszaicin alkalmazása kerülendő (fokozza a köhögést). Az ACE-gátlók növelhetik az allopurinol iránti túlérzékenységi reakciót, a digoxin és a lítium plazmaszintjét. A savkötők csökkentik az ACE-gátlók felszívódását.

Kontraindikáció: kétoldali veseartéria-stenosis, alacsony vérnyomás, terhesség.

Angiotenzin II-receptor antagonisták

Az angiotenzin II első peptidszerkezetű antagonistái közül a saralasin (1-szarkozin, 8-izoleucin) in vivo hatékonyan antagonizálta az angiotenzin II hatását, de mivel csak parenteralisan lehetett alkalmazni és parciális agonista hatása is volt, klinikai felhasználásra nem került.

Jelenleg az angiotenzin II nem peptid szerkezetű antagonistái kerültek előtérbe. Mivel az AT2-receptor farmakológiai szerepe még nem tisztázott, terápiás szempontból az AT1-receptor szelektív antagonistáinak van jelentősége. Az AT1-receptor-blokkolók a szervezetben termelődő összes (ACE és ACE-től független enzimek által szabályozott) angiotenzin II hatását meggátolják az AT1-receptoron. A szelektív AT1-receptor-antagonisták hatásának következményeként a változatlan angiotenzin II szint, a szabad AT2-receptor aktiválásával még nem bizonyított más hatásokat eredményezhet. Ezek alapján a szelektív AT1-antagonisták mind hatás, mind mellékhatás szempontjából különböznek az ACE-gátlóktól. A szelektív AT1-antagonisták legfontosabb képviselői: losartan•, valsartan•, candesartan•, eprosartan•, irbesartan•, telmisartan•. A vegyületek legfontosabb jellemzőit a 12.4. táblázat tartalmazza. A vegyületek mind in vitro, mind in vivo, minden területen gátolják az angiotenzin II hatását. Nem okoznak renin- és angiotenzin II-szint-emelkedést, nem növelik a bradykinin és a prosztaglandinok szintjét, mely egyrészt előnyös lehet – ugyanis mellékhatásként nem lép fel a köhögés, angioneurotikus oedema – ugyanakkor az említett anyagok endothelsejtekre kifejtett és veseértágító hatása mint előnyös hatás nem jelentkezik.

3.3. táblázat - 12.4. táblázat Angiotenzin II-receptor-antagonisták legfontosabb farmakokinetikai jellemzői és adagolása

Készítmény

Biohasznosulás

(%)

Felezési idő

(óra)

Kiválasztás

Napi adag

per os (mg)

Máj (%)

Vese (%)

Candesartan

> 40

9–10

20–30

35

4–16

Eprosartan

15

5–7

90

–10

400–800

Irbesartan

60–80

11–15

75

20

150–300

Losartan

33

2–3

60–70

30–40

25–100

Telmisartan

50

> 20

98

1–2

20–80

Valsartan

25

5–9

85

15

80–160


Mellékhatás. Mellékhatásként jelentkezhet a hyperkalemia, így más K+-túlsúlyt okozó gyógyszerekkel szintén nem tanácsos együtt adni.

Kontraindikációk. Azonosak az ACE-gátlókéval. Kiválasztódhatnak a tejbe is, ezért szoptatás alatt kerülendők.

Losartan. Csökkenti a plazma-koleszterinszintet, és erőteljes húgysavürítő hatást fejt ki, melyet még terápiásan nem használnak ki. A vegyület gyorsan felszívódik, a biológiai hozzáférhetősége 33%, rövid a felezési ideje (2 óra). 5-karboxisavas metabolitja aktív mint nem kompetitív AT1-receptor-antagonista, 10–40-szer hatékonyabb, mint az anyavegyület, és hosszabb a felezési ideje (6–9 óra). Sem a losartan, sem a metabolitja nem jut át a vér–agy gáton. A vesén keresztül ürül. A leggyakrabban hypertoniában és pangásos szívelégtelenségben alkalmazzák, 25–50 mg-os napi adagban egyszer vagy kétszeri elosztásban. Kontraindikációi ugyanazok, mint az ACE-gátlóké.

Valsartan. A vegyület gyorsan felszívódik. Hatása 2 óra múlva jelentkezik, és fennmarad csaknem 24 óráig. Biohasznosulása jó és a tápláléktól független. Nem metabolizálódik. Naponta egyszer 80 mg-os adagban alkalmazzák. Hatástalanság esetén az adag 160 mg-ra növelhető. Alkalmazása kontraindikált terhesség, szoptatás időszakában, valamint gyermekkorban.

Candesartan. Per os bevétel után a csúcskoncentrációt a plazmában 3–5 óra múlva éri el. Hypertoniás betegekben a vérnyomáscsökkenés ellenére javul az agyi vérátáramlás. Feltételezés szerint a vegyület idős betegekben a kognitív funkciót is javítja. Szokásos napi adagja 4–16 mg.

Eprosartan. Biológiai hasznosulása kismértékű. A per os bevitt eprosartan 90%-a széklet útján ürül. Nem a citokróm P450 rendszer útján metabolizálódik, így gyógyszerkölcsönhatások nem fordulnak elő. Bár a májon keresztül választódik ki, májbetegség esetén az adag csökkentése nem szükséges. Szokásos napi adagja (400–800 mg) két részletben is alkalmazható.

Irbesartan. Az eddig klinikai alkalmazásra kerülő AT1-receptor-antagonisták közül ennek a készítménynek a legjobb a biológiai hasznosulása. A felezési ideje hosszú. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás 36 óra múlva következik be. Napi adagja 150–300 mg.

Telmisartan. Nagy affinitással és tartósan kötődik az AT1-receptorhoz. A legújabb vizsgálatok szerint (Ontarget) cardiovascularis rizikófaktorral járó más betegségekben (2. típusú cukorbetegség, a therothrombosis) prevenciós célból is alkalmazható. Igen hosszú felezési ideje van. Az első adag bevételekor a vérnyomáscsökkentő hatás fokozatosan, 3 óra után jelenik meg, és krónikus kezelés során 4–8 hét után éri el a maximumát. Kumarinszármazékokkal, illetve digoxinnal való együttes alkalmazás esetén a fenti vegyületek szérumszintjében változás következhet be. Napi adagja 20–80 mg.

Konvertáló- és neutrális endopeptidáz-enzim- (NEP-) gátló aktivitással rendelkező anyagok

A neutrális endopeptidáz (NEP) az az enzim, amelyik a pitvari (ANP) és agyi nátriumürítő (BNP) peptidet is bontja. Az ANP főleg a pitvarban termelődik, leginkább volumenexpanzió hatására.

Ezek a peptid természetű hormonok erőteljesen növelik a Na+-ürítést, csökkentik a szimpatikus mediátorok, az angiotenzin II hatását, értágító és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek (az érsimaizom cGMP-szintjét növelik). A keringésbe kerülve gyorsan inaktiválódnak a NEP hatására. Az ANP/BNP lebomlását késleltető NEP-inhibitor, a candoxatril(daglutril) vagy a kombinált ACE+NEP gátló omapatrilat különösen hatékony terápiát jelent a nagy volumenexpanzióval és alacsony reninszinttel járó hypertoniákban.

Értágítók

A hypertonia kezelésében jelentős szerepük van azoknak a gyógyszereknek, melyek az érfal simaizomzatára direkt relaxáló hatást gyakorolnak. Hatásmechanizmusuk hátterében állhat az ioncsatornák működésének gátlása (Ca++-gátlók), illetve serkentése (K+-csatorna-serkentők), a cGMP-szint emelése (nitroprusszid-Na), de van olyan vegyület, melynek nem ismerjük még a pontos hatásmechanizmusát (például hydralazin). A Ca++-csatorna-gátlók antihipertenzív hatásához az értágító hatáson kívül még egyéb hatások is hozzájárulnak, ezért ezek a vegyületek önálló csoportként szerepelnek.

Nitroprusszid-nátrium

Kémia. Entacianonitrozil-vas(II)-nátrium, (Na2 [Fe(CN)5NO]×2H2O). Gyorsan bomló, vörösbarna,vízoldékony só.

A nitroprusszid-nátrium mind az artériák, mind a vénák simaizomzatát elernyeszti, a vérnyomást gyorsan (30 s) csökkenti. Az érfal simaizmában metabolizálódik, NO keletkezik, mely a guanil-ciklázt aktiválja, és az így keletkező cGMP eredményezi az elernyedést. Tolerancia nem alakul ki, ami arra mutat, hogy a NO-keletkezést katalizáló folyamat eltérhet a nitroglycerinétől. Ellentétben a többi értágítóval (minoxidil, hydralazin), nem okoz tachycardiát és a szívizom oxigénigényét még inkább csökkenti. Alkalikus közegben és fényre gyorsan bomlik. Hatástartama rövid (3 perc), mert belőle a véráramban nagyon gyorsan előbb cianogén (N=C–C=N), majd cianid (CN) lesz, melyből a máj szulfocianidot (SCN) képez. Ez a metabolit felelős a mellékhatásokért, mert az eliminációja lassú (3 nap).

Mellékhatások. A súlyos hypotonia és tejsavas acidosis formájában jelentkező mellékhatások elkerülésére a nitroprusszid-Na-ot csak állandó monitorozás mellett lehet alkalmazni. A kezelés hirtelen megszakítása rebound hypertoniát válthat ki. Hosszabb alkalmazás (2 nap) során fáradtság, hányás, dezorientációs zavar léphet fel. Veseműködési zavarnál a megnövekedett tiocianátkoncentráció hypothyreosist okozhat.

Adagolás. A kezdeti iv infúzió 0,5–10 μg/min, melyet 10 percenként lehet növelni 75 μg/min adagra.

Kontraindikációk. Alkalmazása kontraindikált megelőző hypotonia, súlyos obstruktív szívbillentyű-betegség (mitralis, aorta- és pulmonalis stenosis) esetén. Infarctusban csak akkor ellenjavallt, ha jelentős a hypotonia.

Klinikai alkalmazás. Hypertoniás krízis, különösen, ha disszekáló aneurysmával vagy hypertoniás encephalopathiával jár együtt. Bal kamrai elégtelenséghez vezető infarctus, súlyos, krónikus dekompenzáció regurgitáló billentyűzavarral, coronaria bypass-műtét utáni reaktív hypertonia.

Ftalazinszármazékok

1950 óta jól ismert értágítók a hydralazin és a dihydralazin•. Hatékony vérnyomáscsökkentők, melyek az arteriolák simaizmait ernyesztik, így erősen csökkentik a perifériás ellenállást, és jobban csökkentik a diastolés, mint a systolés nyomást. A vénákra alig hatnak. Az agyi, a coronaria- és a vesekeringést általában fokozzák. A perifériás ellenállás gyors csökkenése intenzív kompenzációs mechanizmusokat vált ki, a szívfrekvencia és -kontraktilitás fokozódik, a szívizom oxigénigénye nő, a plazma-reninaktivitás nő, folyadékretenció jön létre. Ezek a mellékhatások β-blokkolókkal és diuretikumokkal jól ellensúlyozhatók.

Kinetika. Jól szívódnak fel oralisan is. Jelentős a „first pass” metabolizmus, és így alacsony a biológiai hasznosulásuk (25%) Mivel részben acetilálódnak, a biológiai hasznosulás attól is függ, hogy a beteg a lassú vagy a gyors acetilátor csoportba tartozik-e. A mellékhatások is gyakoribbak a lassú acetilátor csoportban, így az ilyen betegek nem kaphatnak 200 mg-ot, dihydralazin esetében 50 mg-ot meghaladó napi dózist.

Mellékhatások. Terápiás dózisokban, amelyek nagyságrendje hydralazin esetében napi 40 mg-tól kezdve fokozatosan növelhető (napi 400 mg-ig), számos mellékhatásuk van (fejfájás, könnyezés, nyálkahártya-duzzadás, tachycardia, hányás, allergiás reakciók, ritkábban rheumatoid arthritis-szerű állapot és disszeminált lupus erythematosus stb.). Tolerancia (főleg a mellékhatásokhoz) előfordul.

Klinikai alkalmazás. Közepes és súlyos hypertoniákban, különösen eclampsiában. A mellékhatások miatt ma csaknem kizárólag β-blokkolókkal és tiaziddal kombinálva használják. Így kis dózisok tartósan adhatók. Adható hypertoniával járó szívhypertrophiában. Előnyös mitralis regurgitáció és sinus-bradycardia esetében. Hypertoniás krízisállapotban, különösen terhesség esetén javasolható.

Adagolás. A szokásos napi adag oralisan 50–200 mg két részletben, néha a hozzászokás miatt napi 0,4–1,0 g-ra kell emelni az adagot. Hypertoniás krízisben intravénásan, intramuscularisan is alkalmazhatók. Nálunk a dihydralazin használatos két részletben alkalmazott napi 30–50 mg-os oralis adagban. A myocardialis ischaemiát előidéző hatása miatt a hydralazin és a dihydralazin parenteralisan nem adható coronariabetegségben, disszekáló aortaaneurysmában, és nem javasolható agyvérzésben és 40 éven felüli betegnek.

Káliumcsatorna-serkentők

A K+-csatornák alapvető szerepet játszanak a sejtműködésben, biztosítják a sejtek integritását, meghatározzák az egyenlőtlen ionmegoszlást, és különös jelentőségük van az ingerlékenységi folyamatban. Ezt a feladatot többféle K+-csatorna (feszültségfüggő, ATP-függő) látja el. Szív- és izomroston a K+-csatornák aktiválása többek között hiperpolarizációt eredményez, mely a Ca++-csatornák gátlásához és elernyedéshez vezet.

Diazoxid.A tiazidokhoz egészen közel álló szerkezetű diazoxidnak nincs diuretikus hatása, viszont gyorsan és erőteljesen süllyeszti a vérnyomást. Közvetlenül az arteriolákat tágítja, a vénákra nincs hatása. Hatását az ATP-függő K+-csatornák serkentésével fejti ki. A kezdetben javallt 300 mg diazoxid gyors vénás befecskendezése túl erős vérnyomáscsökkenést eredményezett, ez elkerülhető kisebb kezdő dózisok alkalmazásával (50–150 mg), amelyet 5–10 percenként megismételnek, amíg a kívánt vérnyomáscsökkenést elérik. Intravénás infúzióval jóval lassabban kialakuló, de jól kontrollálható vérnyomáscsökkenés érhető el. A jelenség oka, hogy a diazoxid erősen kötődik a plazmafehérjékhez, és így lassabban jut el a simaizmokhoz. Egyetlen injekció hatása 3–14 órán át tart.

Mellékhatások. Legjelentősebb a túl erős vérnyomáscsökkenés és a következményes reflexes tachycardia, ami anginát, infarctust provokálhat, ezért ischaemiás szívbetegeken kerülendő.A tiazidoktól eltérően só- és vízretenciót okoz. Növeli a vércukor- és a húgysavszintet. A hyperglykaemia főleg a nem inzulindependens diabeteseseken okozhat zavarokat. Az uterust ellazítja, a szülés leállhat, ha a terhességi eclampsiát diazoxiddal kezelik. Kerülendő továbbá hypertoniás encephalopathiában, disszekáló aneurysmában és agyvérzésben. Gastroenteralis zavarokat, nyálfolyást, íz- és szagérzési zavarokat okoz. Ritka mellékhatása, hogy a szőrzet növekedését fokozza, például nőknél az arcon nő szőr.

Jelenleg ritkábban alkalmazzák hypertoniás sürgősségi állapotokban, mint régebben.

Minoxidil.A minoxidil a májban alakul aktív, minoxidil-N-O-szulfát formává. Hatékonyan ernyeszti az érsimaizmot, mely hatásért az ATP-függő K+-csatornák aktiválása a felelős. A vénákra nem hat. Másodlagos reflexmechanizmussal növeli a szív kontraktilitását, frekvenciáját a perctérfogatot és az oxigénigényt. A reninszekréciót fokozza. Bár a veseereket tágítja, a hypotonia a veseátáramlás csökkenéséhez, a vesefunkció romlásához vezethet. Jóval tartósabb hatású vegyület, mint a hydralazin. Bár felezési ideje (4 óra) valamivel hosszabb, mint a hydralaziné (3 óra), e különbség nem magyarázza a hatás tartósságát (1–3 nap), ezért feltételezik, hogy a szövetekben kötődve fejti ki a hatását. A májban főleg glukuronsavval konjugálódva a vizelettel választódik ki.

Mellékhatások. Reflexes tachycardiát, ischaemiát, pericarditist okoz, emellett növeli a folyadékretenciót, ezért célszerű β-blokkolóval és húgyhajtóval együtt adni. Nem tanácsos alkalmazni coronariabetegség, bal kamrai hypertrophia, diastolés zavar esetében. Súlyos, más szerekre nem reagáló, különösen vesebetegséghez kapcsolódó magas vérnyomás kezelésére használják.

Hatékony dózistartományban (napi 1×2,5 mg – fokozatosan – 40 mg, maximálisan 100 mg) a szőrzet gyakran erősen nő (hypertrichosis), például a nőkön arcszőrzet jelenik meg. Ez a mellékhatás, mely a diazoxiddal kezelteken is előfordul, valószínűleg független az arteriolák simaizomzatára kifejtett hatástól.

Kalciumcsatorna-gátlók

A kalciumcsatorna-gátló (kalciumantagonista) gyógyszerek olyan szerves anyagok, melyek elsősorban specifikusan a sejtmembrán Ca++-csatornájának működését gátolják meg és ennek következtében csökkentik a Ca++ sejtbe való bejutását. A Ca-csatorna-gátlók hatása eltérő lehet attól függően, hogy milyen affinitással, milyen szelektivitással kötődnek a különböző sejtek Ca-csatornáihoz, milyen a gátlás jellege és mértéke, milyen a vegyületek szerkezete, illetve kinetikai tulajdonsága (lásd az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezetet.

A hypertonia kezelésében leggyakrabban alkalmazott Ca-csatorna-gátlók a következő gyógyszercsoportokba tartoznak:

Dihidropiridinek (DHP) (alapvegyület a nifedipin).

Fenilalkilaminok (alapvegyület a verapamil).

Benzotiazepinek (alapvegyület a diltiazem).

Hatásmechanizmus. A Ca-csatorna-gátlók a csatornafehérje α1-alegységében található receptorhoz kötődnek. A különböző szövetekben található α1-alegységek szerkezete különböző, továbbá az egyes Ca-csatorna-gátlók kötődése a receptorhoz igen eltérő lehet. Mindezek magyarázhatják a Ca-csatorna-gátlók szövetspecificitásában és szelektivitásában észlelt különbséget. A vegyületek egyaránt gátolhatják az érfalsimaizom és a szívizom Ca++-csatornáinak működését, azonban szövetszelektivitás szempontjából az egyes csoportok között igen nagy eltérés található (12.4. táblázat). A fenilalkilaminok egyforma erősséggel hatnak a szív- és az érsimaizom Ca-csatornáira, míg a DHP szívizom Ca-csatornáira való hatása igen gyenge.

A Ca-csatorna-gátlók jelentős értágító hatást fejtenek ki az artériás érpályán, és kevéssé érintik a vénák működését, így a bekövetkező vérnyomáscsökkenés elsősorban az arteriolás rezisztenciaerek tágulatának a következménye. A vérnyomáscsökkenés egyes vegyületek esetében az értágító és a szívmunkát csökkentő hatás következménye (verapamil, diltiazem), másoknál csak az értágításé (DHP). A nifedipin értágító hatása tízszer erősebb, mint a verapamilé. A nifedipin esetében még diuretikus hatás is jelentkezik. A vérnyomáscsökkentő hatáshoz hozzájárul az érfalvédelem, a szívhypertrophia kivédése, az agyvérzés gyakoriságának csökkenése, a vese működésének megőrzése.

A vegyületek hemodinamikai hatásai eltérőek lehetnek; leginkább a nifedipin és a verapamil hemodinamikai hatásai különböznek egymástól. A verapamilnak vérnyomáscsökkentő hatásán kívül negatív inotrop és kronotrop hatása is van.

A nifedipin esetében különbség mutatkozik az in vitro és in vivo hatások között. In vitro, bár csak nagyobb koncentrációban, de kifejthet negatív inotrop hatást, ugyanakkor in vivo alkalmazva kezdetben növeli a szívfrekvenciát és a kontrakciót.

A nifedipin a szimpatikus idegrendszer reflexes serkentésének a következményeként pozitív inotrop és kronotrop hatással rendelkezik. A nifedipin jelentős érsimaizom-szelektivitása következtében gyorsan kialakuló vérnyomáscsökkenést okoz, mely baroreceptorokon keresztül reflexes szimpatikus izgalmat vált ki. Ez a reflexes hatás különösen erősen jelentkezik intravénás adás esetén, és kevésbé észlelhető sublingualis és krónikus oralis alkalmazásnál. A DHP-k egy részénél akut alkalmazáskor szintén felléphet tachycardia. A lassúbb kinetikájú DHP retard készítmények (például Nifedipin retard) esetében szimpatikus reflexfokozódás ritkábban jelentkezik, illetve az újabb hosszú hatású DHP (lacidipin) alkalmazásakor nem lép fel.

Az egyéb dihidropiridin szerkezetű vegyületek speciális érszelektivitásuk (például a nimodipin az agyi erek iránti nagy érzékenység) alapján, illetve hatástartamukban különböznek a nifedipintől. E vegyületek legfontosabb sajátságait a 12.4. táblázat foglalja össze.

Az elnyújtott hatástartamú készítmények jelentősége napjainkban egyre nő, mert az utóbbi évek klinikai vizsgálatai ráirányították a figyelmet a rövid hatású kalciumcsatorna-gátlók, különösen a nifedipinkezelés jelentős kockázati tényezőire.

Elnyújtott hatástartamú készítmény a felodipin, melynek nagy érszelektivitása is van, az isradipin, mely arteriosclerosisban is jó hatású, a nisoldipin, melynek a legnagyobb az érszelektivitása. Az amlodipin kinetikai tulajdonságai, illetve receptorhoz való tartósabb kapcsolódása magyarázza a lassabban kialakuló, de igen tartós hatást. A lacidipin igen nagy lipofilitása, sejtmembránban történő akkumulációja tartós receptoriális kapcsolatot, lassan kialakuló és igen tartós hatást, valamint indikációs területének kiterjedését eredményezi. A lassan kialakuló, elnyújtottabb vérnyomáscsökkenés kedvezőbb a beteg számára, és nem váltja ki az eddigi DHP-k alkalmazásánál jelentkező mellékhatásokat. A lacidipin sejtmembránból való felszabadulását, kidiffundálását a sejtmembrán koleszterintartalma befolyásolja. Kísérletes arteriosclerosisban a többi Ca-csatorna-gátlóhoz képest jelentősebben csökkenti a simaizomsejtek proliferációját és migrációját. Ennek alapján alkalmazzák arteriosclerosishoz társuló hypertoniák kezelésében A lacidipin erősebben kötődik a receptorhoz, mint például az amlodipin. Nagyon jelentős érszelektivitása van (a nitrendipinnél, nifedipinnél erősebb), cardiodepressiv hatást (AV-blokkot, negatív inotrop hatást) csak nagy dózis, a vérnyomáscsökkentő dózis ötvennégyszerese okoz.

Farmakokinetika. A legfontosabb Ca-csatorna-gátlók kinetikai tulajdonságát a 12.5.táblázat, illetve az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezet részletezi.

3.4. táblázat - 12.5. táblázat A Ca-csatorna-gátlók legfontosabb tulajdonságai

Név

Vér-nyo-más-csök-ken-tő cardiode-pressiv dózis

Fél-élet-idő

t1/2 (h)

Dózis

Indikáció

Speciális tulajdonság

Verapamil

1

3–7

napi 3–4×80–120 mg iv. bolus 5–10 mg 0,005 mg/ttkg/min

angina,

arrhythmiák,

hypertonia,

érszűkület

digoxin plazmaszintje nő;

kölcsönhatás kinidinnel,

disopyramiddal; β-blokkolóval

való együttadás esetén

óvatosság

Diltiazem

1

4–7

4×30–90 mg iv.

0,3 mg/ttkg

2-3 percig

angina,

arrhythmiák,

hypertonia

digoxinszint nő; óvatosság

β-blokkolóval, hosszú hatású

nitráttal való együttadásnál

Rövid hatástartamú dihidropiridinek (DHP)

Nifedipin

1/10

6

2–4×10–20 mg

sublingualisan

10 mg/60 spray

hypertonia,

angina

érszűkület

oldata fényérzékeny; sublingualisan és spray formájában

hypertoniás krízisben; terápia hirtelen megszüntetésénél rebound

Nicardipin

1/300

4

3×20–40 mg

angina,

hypertonia

nagy coronariaszelektivitás;

vízoldékony;

nem fényérzékeny

Nimodipin

1/30

5

iv. 1 mg/h

subarachno-

idealis vérzés

nagy cerebrovascularis

szelektivitás

Közepes hatástartamú DHP

Isradipin

1/15

8

2–3×5–7,5 mg

angina,

hypertonia,

arteriosclerosis

nincs digoxinszint-növekedés;

interakció antikoagulánsokkal,

görcsgátlókkal, rifampicinnel

Felodipin

1/118

8

2–3×5–10 mg

angina,

hypertonia

digoxinszint nő;

calmodulinantagonista

Nisoldipin

1/1000

8–11

1–2×5–10 mg

angina,

hypertonia

igen nagy érszelektivitás

Nitrendipin

1/80

7–8

1–2×10–20 mg

angina,

hypertonia

digoxinszint nő

Hosszú hatású DHP

Amlodipin

1/10

35–50

2,5–10 mg

angina,

hypertonia

hatása 24 óráig tarthat,

digoxinszint nem nő

Lacidipin

1/54

7–8

4–6 mg

angina,

hypertonia,

arteriosclerosis

nagy lipofilitás, speciális

membrándepot; fokozatosan

kialakuló tartós hatás;

kevesebb mellékhatás


Mellékhatások. A vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban alkalmazott DHP-k mellékhatásai – kipirulás, szédülés, fejfájás, bokatáji oedema, fáradtság, gyengeség, zsibbadás – főleg az értágító hatás következményei. Extravascularis simaizmokon kifejtett hatásuk eredményeképpen székrekedés és az alsó oesophagealis sphincter tónusának csökkenése miatt gastrooesophagealis reflux léphet fel. Túladagolásnál hypotonia, bradycardia alakulhat ki. A hosszabb hatású DHP-k alkalmazásakor e mellékhatások ritkábban jelentkeznek. A rövid hatású nifedipin alkalmazása során a cardiovascularis halálozás fokozódhat.

Jelentkezhet gingivahyperplasia, ízérzészavar, hepatitis, cataracta. Ritkán agranulocytosis, cerebralis ischaemia, retinaischaemia, látásromlás, depresszió, parotitis, féloldali gynaecomastia fordul elő.

Kontraindikációk. Terhes nőkön az első trimeszterben kerülendők, az uterust relaxálva tocolyticus hatásúak. Perctérfogat-növelő hatásuk miatt nem javallt az alkalmazásuk hypertensiv cardiomyopathiában, bal kamra hypertrophiában, és a rövid hatású kalciumantagonisták (pl. nifedipin) kerülendők ischaemiás szívbetegségben. Alkoholfogyasztás az értágító hatást fokozza. Alkalmazásuk első szakaszában járművet vezetni, baleseti veszéllyel járó munkát végezni csak nagy óvatossággal szabad. A verapamil és a diltiazem mellékhatásainak ismertetése az antiarrhythmiával foglalkozó fejezetben található.

Klinikai alkalmazás. A Ca-csatorna-gátlók a hypertonia minden formájában alkalmazhatók. A hypertonia kezelésében egyik alap gyógyszercsoportként szerepelnek, elsőként javasolhatók alacsony reninszintű, fekete bőrű, idős és intenzív szellemi munkát végző betegeknél.

Nagyon jó hatásúak szövődményes obstruktív légúti megbetegedéssel szövődött, koszorúér-keringési elégtelenséggel, perifériás érbetegséggel, vesebetegséggel, sclerodermával, diabetesszel együtt járó hypertoniában. Ilyenkor a Ca-csatorna-gátlók kismértékű bronchus- és perifériás értágító hatása kedvező lehet a hypertoniához társult betegségre.

Az arteriosclerosishoz társult hypertonia kezelésében főleg az atherogen indexet kedvezően befolyásoló isradipint és az igen tartós hatású lacidipint alkalmazzák.

Terhességi hypertoniában a második és a harmadik trimeszterben általában α-methyldopával kombinálva adják, de fontos szerepük van a terhességi hypertonia sürgősségi ellátásában is.

Bizonyos gyógyszerformáknál és alkalmazási módoknál (nifedipin sublingualis, spray alkalmazása) a vérnyomáscsökkenés igen hamar (5 perc) bekövetkezik. Általában azonban 1–2 hét kell a hatás kialakulásához, a maximum kb. 1 hónap után jelentkezik.

Készítmények és adagolás

Nifedipin. Adagja napi 3–4-szer 10–20 mg. Retard készítményei drazsé, kapszula vagy filmtabletta formában vannak forgalomban. A kockázati tényezők elkerülése végett napi 60 mg-nál nagyobb adag kerülendő. Tablettaként lassabban hat. Sublingualisan és spray formában hatása gyorsan alakul ki.

Nitrendipin•. Napi adagja 20–40 mg, tabletta formájában.

A második generációs dihidropiridinek közül a nimodipint főleg agyi keringési zavarokban alkalmazzák. Elnyújtott hatástartamú készítmény a felodipin• (napi adagja 5–10 mg), melynek nagy érszelektivitása is van, az isradipin• (napi 5 mg-os adag tabletta és kapszula), mely arteriosclerosisban is jó hatású, a nisoldipin• (napi adagja 10–40 mg), melynek legnagyobb az érszelektivitása. Az amlodipin• (napi adagja 5–10 mg) és a lacidipin• (napi adagja 2–4 mg) a legtartósabb hatású készítmények.

A hypertonia kezelése

A hypertoniás krízis kezelése

A súlyos hypertonia akut ellátást igénylő sürgős állapotában intravénásan adható vérnyomáscsökkentőket (nitroglycerin, Na-nitroprusszid, enalaprilát, labetalol, diazoxid, urapidil, esmolol, dihydralazin) kell adni. Mivel az egyes kórképekben a veszélyes vérnyomás-emelkedés kialakulását más-más patomechanizmussal lehet magyarázni, az egyedi kezelési szempontokat maximálisan figyelembe kell venni. Amíg a beteg intézetbe nem kerül, illetve a krízis megelőzésére gyors, átmeneti hatást elérő készítmények (nifedipin, captopril, lacidipin, nitroglycerin) alkalmazása (sublingualisan, szétrágva) javasolható.

A hypertonia gyógyszeres kezelésének szempontjai

A legtöbb hypertoniában egyetlen szer alkalmazása, azaz a monoterápia is jó hatású lehet. Első választandó szerként a diuretikumok (legtöbbször a tiazidok), a β-adrenerg-receptor gátlók, a Ca-csatorna-gátlók, az ACE-gátlók és speciális esetekben (benignus prostatahypertrophia) az α-adrenerg-receptor gátlók jönnek számításba. Ha nincs megfelelő eredmény, akkor e vegyületcsaládokat egymással kombinálják, illetve centrális támadásponton ható vegyületekkel, egyéb értágítókkal való kombináció szükségessége vetődik fel. Malignus hypertoniában, hypertensiv encephalopathiában, agyvérzéssel, akut bal kamra elégtelenséggel járó hypertensiv reakciókban, eclampsiában, heveny noradrenalinkiáramlás (phaeochromocytoma) vagy MAO-bénító okozta „sajteffektus”-t kísérő hypertensiv krízisekben stb., tehát hirtelenül kialakuló súlyos vérnyomás-emelkedésben szükséges drasztikus módon ható, akut vérnyomáscsökkentésre alkalmas vegyületet adni. Erre a célra elsősorban a nitroprusszid-Na, enalaprilát, labetalol és a diazoxid jön szóba. Ganglionblokkolót ma már ritkán használnak. Ha sor kerül rá, a trimethaphant alkalmazzák.

Mivel a hypertonia multifaktoriális eredetű betegség, a különböző támadásponton ható vegyületek együttes adása lehetőséget teremt az optimális kezelésre. Ez utóbbit elősegíti az is, hogy ma már egy támadásponton belül is sokféle szerkezetű, és különböző kinetikájú vegyületekkel rendelkezünk. Ezenkívül azonban az eredményes terápiához feltétlenül szükséges a beteg állapotának figyelembevétele: azt az egyénnek megfelelően kell beállítani. Egyes betegekben a kezelés első hónapjaiban bizonyos vegyületek iránt tolerancia alakulhat ki. A kezelés nem megfelelő voltát részletesen a klinikai fejezet tárgyalja.

Az antihipertenzív szerek hatásmód szerinti felosztása

Nátriumürítést fokozó húgyhajtók (tiazidok, kacsdiuretikumok, káliummegtakarító diuretikumok)

A szimpatikus rendszert gátló szerek:

a központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek (clonidin, guanabenz, methyldopa, moxonidin, rilmenidin

a perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek(ganglionbénítók, adrenerg neuro bénítók, α-receptor-, α- és β-receptor- és β-receptor-blokkolók)

A renin-angiotenzin rendszer gátlói:

az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé konvertáló dipeptidáz- (ACE-) gátlók(captopril, enalapril)

az angiotenzin kompetitív antagonistái (losartan, candesartan)

Értágítók:

direkt módon ernyesztő szerek(nitroprusszid-nátrium, hydralazin)

káliumcsatorna-serkentők (minoxidil, diazoxid)

kalciumcsatorna-gátlók (verapamil, nifedipin, diltiazem)

A hypertonia kezelésében alkalmazott szerek közül az első vonalban használatos gyógyszerek a csoporton belül kiemelten szerepelnek.

Irodalom

Benowitz, N. L.: Antihypertensive agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 167–190. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.

Beril, T., Dendorfer, A., Danser, A. H. J.: Bradykinin, angiotensin-(1–7), and ACE inhibitors: how do they interact? J. Biochem. Cell Biol. 35:792–801, 2003.

Hoffman, B. B.: Therapy of hypertension. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 845–868. Mc Graw-Hill, New York, 2006.

Ignjatovic, T., Tan, F., Brovkovych, V., Skidgel, R. A., Erdos, E. G.: Novel mode of angiotensin I converting enzyme inhibitors: direct activation of bradykinin B1 receptors. J. Biol. Chem. 277:168 47–16 852, 2002.

Jackson, E. K.: Renin and angiotensin. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 789–822. Mc Graw-Hill, New York, 2006.

Kecskeméti V.: Antihypertensiv szerek. In: Gyires K. és Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia és Farmakoterápia I. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 177–197. old. 2007.

The Ontarget Investigators. Telmisartan, ramipril, or the both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med. 358:1547–1559, 2008.

Reid J.A.: Vasoactive peptides. In: Katzung, B.G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp.293-312. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.

Tschope, C., Spillmann, F., Altmann, C., Koch, M., Westermann, D., Dhayat, N., Dhayat, S., Bascands, J. L., Gera, L., Hoffmann, S., Schulteiss, H. P., Walther, T.: The bradykinin B1 receptor contributes to the cardioprotective effects of AT1 blockade after experimental myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 61:559–569, 2004.