Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek

13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek

Kecskeméti Valéria, Ferdinandy Péter

Az ischaemiás szívbetegség az ipari társadalmakban az egyik legsúlyosabb népbetegség, és a leggyakoribb halálokok közé tartozik. A szöveti ischaemia oka a szívizom oxigénellátása és oxigénigénye közötti egyensúly felborulása, aminek karakterisztikus tünete az angina pectoris (heves mellkasi fájdalommal és az EKG-n az ST-szakasz eltérésével jár). Egyes esetekben a szöveti ischaemiának nincs tünete, ezt nevezzük „silent” anginának. A klasszikus (stabil vagy fizikai terhelésre jelentkező ún effort angina) anginát a coronariák atheroscleroticus szűkülete okozza, a vasospasticus angina (variant vagy Prinzmetal-angina) hátterében pedig a coronariaerek görcsös összehúzódása áll. Az instabil anginát a coronariaerekben az atheroscleroticus plakkok instabilitása, leválása okozza. Ez a súlyos állapot az infarctus kialakulásának kedvez, mely az ischaemiás szívbetegség legsúlyosabb következménye. A szívizom-ischaemia a kontrakció és a relaxáció zavarához, az előterhelés növekedéséhez, a diastolés volumen és a végdiastolés nyomás növekedéséhez vezet. A kamrafal feszülése nő, a kamrai compliance rosszabbodik, és ez utóbbi tényezők az O2-igény növekedését is eredményezik (13.1. ábra). Az ischaemia során a legfontosabb metabolikus változásokat a 13.2. ábra összegzi. A anaerob metabolizmus fokozódása és az ATP-szint lecsökkenése miatt az intracelluláris pH csökken, az aktív transzport folyamatok, elsősorban a Ca-ATP-áz és Na-K-ATP-áz működése elégtelenné válik, a Na-H és a Na-Ca cseretranszport fokozódik, ami együttesen az intracelluláris Ca++-koncentráció növekedéséhez vezet („Ca++-overload”). Növekszik a reaktív oxigén intermedierek (oxidatív stressz) és a gyulladásos mediátorok termelődése, ami a különböző proteázok akitiválásán keresztül a pumpafunkciók zavarát, arrhythmiákat, és végső soron nekrózist és apoptózist (infarctus) okoz a myocardiumban. Enyhe ischaemia azonban a sejprotektív mechanizmusok túlsúlyához vezet, ami védi a myocardiumot egy rákövetkező ischaemiás károsodással szemben.

13.1. ábra. A szívizom-ischaemia kórélettana és a főbb antianginás szerek támadáspontja

13.2. ábra. A szívizom-ischaemia fontosabb celluláris hatásai a szívizomban (Rövidítések – PARP: poli-ADP-ribóz-polimeráz, MMP: mátrix-metalloproteáz)

Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek

Az ischaemiás szívbetegség kezelésére elsősorban azok a gyógyszerek alkalmasak, amelyek képesek az O2-igény és az O2-ellátás között megbomlott egyensúlyt helyreállítani. Az angina kezelésében kiemelt fontosságú gyógyszercsoportok az értágító hatású nitrátszármazékok, a β-receptor-blokkolók, a Ca++-csatorna-blokkolók, továbbá a vérlemezke-aggregációt gátló vegyületek és az antihiperlipidémiás statinok.

Értágítók. A szív elő- és utóterhelésének csökkentésével, illetve a vérellátás fokozásával hatnak az értágítók. Különbséget kell azonban tenni az antianginás/antiischaemiás és az értágító hatás között, mert sok értágító (dipyridamol) ronthatja az ischaemiás állapotot a véreloszlást rossz irányba befolyásoló hatásával, hiszen egyes szerek az ischaemiás szövetben kevésbé tágítják a coronariákat, mint a nem ischaemiás szövetben (ún. „coronaria-steal” jelenség).

Az értágítók a keringésben kifejtett hatásuk helye szerint az alábbi csoportokra oszthatók:

Vénás értágítók (nitrátok, illetve egyéb hatásai mellett a furosemid).

Arteriolás értágítók (Ca++-antagonisták, hydralazin, β2-receptor-serkentők).

Kombinált vénás és arteriolás értágítók (ACE-gátlók, nitroprusszid, α-receptor-gátlók).

A vénás tágítók csökkentik a vénás beáramlást, a szív előterhelését, így ezeket leggyakrabban ischaemiás szívbetegségben, angina pectorisban, tüdőoedemában alkalmazzák.

A perifériás arteriolás rezisztencia csökkentők a szív utóterhelését mérséklik, így ezeket leginkább hypertoniában, szívelégtelenségben adják.

Végül a kombináltvénás és arteriolás értágítókat hypertoniában, szívelégtelenségben, infarctusban, gyakran sürgősségi, krízisállapotokban alkalmazzák.

Az értágítók hatásmechanizmusát a 13.1. ábra szemlélteti. Az értágítók hathatnak sejtfelszíni receptorokon (α-receptor-gátlók, angiotenzinreceptor-gátlók, β2-receptor-serkentők, adenozin), befolyásolhatják ioncsatornák működését (Ca++-csatorna-antagonisták, ATP-függő K+-csatorna-serkentők) és endogén anyagokon (NO) keresztül vagy direkt módon növelhetik a különböző messengerrendszerek aktivitását (cGMP- és cAMP-szint növelése). Bármilyen mechanizmus is vezet azonban értágulathoz, a simaizom-elernyedést biztosító, végső folyamat minden esetben az intracelluláris Ca++-koncentráció csökkenése. Érgörcsök oldására a közvetlenül az érfalra ható, nem túlságosan tartós hatású vegyületek a legalkalmasabbak.

β 1 -receptor-blokkolók. Elsősorban az oxigénigény csökkentésével és a fokozott szimpatikus tónus mérséklésével hatnak a β1-receptor-blokkolók.

Vérlemezkeaggregáció-gátlók és antihiperlipidémiás szerek. A vérlemezkeaggregáció-gátlók, illetve az antihiperlipidémiás szerek jelentősége az ischaemiás szívbetegség kezelésében az atherosclerosis és a thrombusképződés gátlása, mellyel az érszűkület kialakulása megelőzhető. Az antikoagulánsok és fibrinolitikumok jelentősége akut infarctusban mutatkozik meg, hiszen időben alkalmazva az eret elzáró thrombus feloldható.

Citoprotektív szerek. Az ischaemiás szívbetegség kezelésében, továbbá a sejtek túlélését elősegítő, a sejteket az ischaemia során védő ún. „citoprotektív” szereknek van fontos szerepük, melyek a szívizomban az ischaemia által előidézett kóros biokémiai mechanizmusok ellen hatnak, így csökkentik a sejtekben a „Ca++-overload”-ot és az oxidatív stresszt, illetve egységnyi oxigénfogyasztás mellett a szív munkájának hatékonyságát fokozzák.

Vitaminok és táplálékkigészítők. Az ischaemiás szívbetegség megelőzésében és kezelésében egyre nagyobb szerepet játszik az egyes rizikótényezőket csökkentő táplálékkigészítők adagolása (például omega-3 zsírsavak, koenzim Q10), ezek citoprotektív, illetve lipidprofilt javító és thrombusképződést csökkentő hatással bírnak, és klinikai hatékonyságukat multicentrikus vizsgálatok bizonyítják.

Nem gyógyszeres beavatkozások. A gyógyszeres kezelés mellett egyre nagyobb teret kap a percutan coronariaintervenció, mellyel az atheroscleroticus szűkület szüntethető meg ballon-angioplasztikával vagy coronaria stent beültetéssel, illetve a coronaria-bypass műtétek. A műtéti beavatkozás természetesen nem váltja ki a gyógyszeres antiischaemiás kezelést.

Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek hatástani csoportosítása

A szív O 2 -ellátását növelő és O 2 -igényét csökkentő szerek

Nitrátok

Ca++-csatorna-gátlók.

β-blokkolók, illetve β- és α1-antagonisták (carvedilol).

ACE-gátlók.

Thrombusképződést és atherosclerosist gátló szerek

Vérlemezkeaggregáció-gátlók (aspirin).

Antikoagulánsok.

Antihiperlipidémiás szerek (statinok).

Citoprotektív anyagok

Nitrátok.

Ca++-antagonisták.

ATP-szenzitív K+-csatorna-aktivátorok.

Na+-H+ cseretranszport gátlók.

Anyagcsere-modulátorok (zsírsavoxidáció-gátlók).

Antioxidánsok.

Gyulladáscsökkentők.

Vitaminok és táplálékkiegészítők

Ebben a fejezetben részletesen a nitrátok, a Ca++-csatorna-gátlók és egyes citoprotektív szerek farmakológiáját tárgyaljuk, a többi hatástani csoport részletes farmakológiáját egyéb fejezetek ismertetik.

Nitritek és nitrátok

Kémia

A nitritek és nitrátok (a legismertebb vegyületek) kémiai szerkezetét a 13.3. ábra mutatja.

13.3. ábra. A nitrátok és nitritek szerkezete

Farmakodinámia

Farmakológiai hatások. A nitritek és nitrátok rendkívül erős simaizom-ernyesztő, szelektív hatású értágítók, továbbá közvetlen citoprotektív hatással is rendelkeznek. Hatásuk alapja a direkt coronariatágító és a venulákra, illetve a 100 mikrométernél nagyobb átmérőjű arteriolákra kifejtett szisztémás keringési hatás (lásd 13.1. ábra).

Coronariahatás: Ép coronariarendszerben egyaránt dilatálják a nagy epicardialis koszorúsereket és az intramuralis kisereket is. Patológiás körülmények között, amikor egy adott coronariaszakaszon szűkület vagy elzáródás jön létre, az erek tágításával a kollaterális keringést képesek fokozni. Így hatásukra a subendocardialis régió vérellátása javul az epicardialis rész kárára.

Vénás rendszerre gyakorolt hatás: A nitrátok tágítják a venulákat és nagyobb dózisban az arteriolákat. Terápiás adagoknál a vénás rendszerre kifejtett értágító hatásuk a domináns. Ez utóbbi következménye, hogy csökken a jobb pitvari nyomás, a pulmonalis vénás és a bal kamrai diastolés nyomás és volumen. A csökkent bal kamrai diastolés nyomás hatására javul a subendocardialis perfúzió. A felsorolt folyamatok következménye, hogy a kamrafal feszülése mérséklődik, ezen keresztül csökken a szívmunka és a myocardium oxigénigénye.

Artériás rendszerre gyakorolt hatás: Nagyobb dózisok esetében az arteriolák is tágulnak, ilyenkor az utóterhelés csökkenése tovább csökkenti a szívizom oxigénigényét. Nagyobb dózisban a vérnyomás csökken, reflex-tachycardia, sápadtság, gyöngeség következik be. A többi simaizmot (bronchus, gyomor–bél rendszer, uterus) is elernyesztik, és csökkentik a motilitást. Nagyon jól kombinálhatók β-adrenerg receptor gátlókkal és kalciumcsatorna-blokkolókkal.

Hatásmechanizmus. A nitrátok hatását a molekulákról enzimatikusan lehasadó NO fejti ki mind a vascularis simaizomsejteken, mind a myocardiumsejteken (13.4. ábra).

13.4. ábra. A nitrátok hatásmechanizmusa a vascularis simaizomsejtekben, illetve a myocardiumsejtekben (a fekete vonalak a kevésbé jelentős biokémiai utakat mutatják)

Az NO lehasadása feltehetően enzimatikus folyamat, amelyben több enzim szerepét is feltételezik, mint például a mikroszomális citokróm P-450-szerű enzimeket, a glutation-S-transzferázt, a mitokondriális aldehid-dehidrogenázt, de egyes hipotézisek szerint több SH-csoportot tartalmazó, nem specifikus enzim vesz részt az NO felszabadításában.

Az NO a sejtekben az SH-csoporttal kapcsolódva a szolubilis guanilát-cikláz aktiválásával az intracelluláris cGMP felhalmozódását eredményezi, illetve fokozza a ATP-függő K-csatornák aktivitását. A cGMP a simaizomsejtekben a Ca++ beáramlásának gátlásával váltja ki a relaxációt, a myocardiumsejtekben pedig a szarkoplazmás retikulumból a Ca++ felszabadulását gátolja, így védi a szívizomsejteket az ischaemia alatti Ca++-túlterheléstől. Az ATP-függő K-csatornák aktiválása szintén a Ca++-terhelést mérsékli (indirekt módon a Ca++-beáramlás gátlásával), illetve a mitokondriumban a reaktív oxigén intermedierek termelődését csökkenti. A nitrátok hatásmechanizmusa a myocardiumsejtekben leginkább az ATP-függő K-csatornák aktiválásán keresztül történik, és a cGMP mediálta folyamat kevésbé jelentősnek tűnik.

Farmakokinetika

A nitrátszármazékok leginkább farmakokinetikai tulajdonságaikban térnek el egymástól. Az organikus nitrátszármazékokból a glutation-, nitrát-reduktáz enzim nitritionokat hasít le. Ez a fő metabolikus folyamat a májban, de néha a simaizomban is végbemegy. Kivételt képeznek az izoszorbid-mononitrát-készítmények, melyek anélkül, hogy a májban metabolizálódnának, jól felszívódnak, és változatlanul vagy glukuroniddal konjugált formában ürülnek. Igen nagy eltérés van a maximális plazmakoncentrációhoz szükséges idő tekintetében a különböző nitrátok és egy adott nitrát különböző alkalmazási módja között is.

Az alkalmazási mód nagyban meghatározza egy adott nitrátkészítmény hatásának megjelenéséhez szükséges időt és a hatástartamát. A leggyorsabb a hatás megjelenése inhalációs alkalmazásnál (amilnitrit belégzése). Intravénás, sublingualis és oralis spray alkalmazáskor a gyógyszer elkerüli a májat (nincs first-pass metabolizmus), a hatás gyorsan (1–2 perc) megjelenik, de hamar le is zajlik (3–30 perc). Oralis adásnál a májban történő metabolizmus miatt lassabban jelentkezik a hatás, de elhúzódóbb. Transdermalis alkalmazásnál lassan kialakuló, de hosszú hatás figyelhető meg. Nincs mindig szoros összefüggés az optimális plazmaszint, a vascularis hatás és a kialakuló tolerancia között. Ezenkívül az összefüggés megítélését nehezíti még az aktív metabolitok (például isosorbid mononitrát) plazmában történő megjelenése is.

A leggyakrabban alkalmazott nitrátszármazékok farmakokinetikai tulajdonságai

Nitroglycerin•.Bomlékony és robbanékony olaj. Aeroszol, spray és injekció formájában használt oldata már nem robban. A nitroglycerin jól felszívódik a száj nyálkahártyájáról, a gyomorból és a bőrről. A májban metabolizálódik, és az inaktív metabolitok a vesén keresztül ürülnek. Aeroszol, spray szájnyálkahártyára alkalmazva, illetve sublingualis tabletta 2–3 percen belül kifejti erős, fél–1 órán át tartó értágító hatását. Kapszula, tabletta esetében a hatás később kezdődik és kb. 3–5 óráig tart. Kenőcs formájában alkalmazva a hatás lassan alakul ki és kb. 7 óráig tart. Tapaszok esetében a hatás szintén lassan fejlődik ki, 2–24 óráig tartó egyenletes vérszint alakul ki, mely tartós hatást biztosít.

Isosorbid dinitrát•.A száj nyálkahártyájáról, a gyomorból lassabban szívódik fel, mint a nitroglycerin. A májban aktív mononitráttá metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. A hatás lassan alakul ki (2–4 óra) és kb. 8 óráig tart. Sublingualis tabletta és spray formájában a hatás 5–10 perc alatt fellép és kb. 1 óráig tart.

Isosorbid mononitrát.A vegyület biológiai hozzáférhetősége igen jó, mert nem metabolizálódva rögtön mononitrát formájában a célsejtre jut. Hatása fél–2 óra alatt alakul ki és tartós (12–14 óra).Tabletta és kapszula formájában alkalmazzák.

Amylium nitricum. Illékony, gyúlékony, kellemes szagú, édeskés ízű folyadék. Gyógyszerként pólyázott ampullákban alkalmazzák; ezek feltörésekor az elpárolgó folyadékot lélegezik be. Az amil-nitrit gőzei másodpercek alatt kifejtik rendkívül erős értágító hatásukat. A hatás a maximumát fél–1 percen belül eléri, és 5 perc alatt megszűnik. Nagyon ritkán, főleg diagnosztikus célból és elsősegélynyújtásra (agyi anaemia) használják.

Mellékhatások

A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, a szédülés, a hányinger és az arckipirulás. Migrénes tüneteket is előidézhet arra hajlamos egyéneknél. Súlyos vérnyomáscsökkenés, ájulás, tachycardia/bradycardia jelentkezhet. Felléphet nyelvzsibbadás, methaemoglobinaemia. A mellékhatások a dózis mérséklésével legtöbbször megelőzhetők. Kiemelendő, hogy az erekciós zavarokban alkalmazott szerek fokozhatják a súlyos vérnyomáscsökkenés és a cardiovascularis kockázati tényezők megjelenését (lásd Interakciók).

Nitráttolerancia

A nitrátok alkalmazásának legnagyobb korlátja a tartós vagy nagy dózisú nitrátkezelés során a gyógyszerhatás csökkenése, illetve megszűnése, az ún. „nitráttolerancia”. A nitráttolerancia leggyakrabban az anginás rohamok megelőzésére használt, tartós vérszintet biztosító oralis és transdermalis készítmények alkalmazásakor figyelhető meg.

A tolerancia kialakulásának mechanizmusa nem ismert pontosan, feltehetően összetett folyamat következménye, melyben szerepet játszik az NO-felszabadulás csökkenése, az SH-csoportok depléciója miatt a guanilát-cikláz aktivitásának csökkenése, illetve a reaktív oxigén intermedierek, különösképpen a peroxinitrit fokozott képződése a cardiovascularis rendszerben (lásd 13.4. ábra). Ez utóbbi fontosságát bizonyítja, hogy antioxidáns kezeléssel humán vizsgálatokban sikerült a nitráttoleranciát megszüntetni. A nitráttolerancia következtében létrejövő oxidatív stressz a myocardiumsejtekben nem jelentkezik, és a nitrátok direkt citoprotektív hatása vascularis nitráttolerancia során is megfigyelhető. A nitráttolerancia kivédésére SH-csoport-tartalmú készítmények (N-acetilcisztein), ACE-gátlók, diuretikumok (a víz- és Na+-retenció miatt), antioxidánsok (C-vitamin, carvedilol) alkalmazását javasolják egyes szerzők, de több adat szükséges ezen kezelések hatékonyságának igazolására.

A nitráttolerancia kivédése céljából elsősorban az adagolási séma megváltoztatását (például a gyakori alkalmazás helyett napi kétszeri, reggeli és kora délutáni adagolás) javasolják, az adagolási szünetekben egyéb antianginás szer alkalmazásával egyidejűleg, hiszen a nitrátmentes időszakokban az anginás rohamok száma növekedhet.

Terápiás indikációk

A nitrátok a legfontosabb gyógyszerek a különböző anginák (effort, nem stabil, silent, vasospasticus) kezelésében. Effort anginában gyakran kombinálják β-receptor-gátlókkal, kalciumcsatorna-gátlókkal, továbbá használják az infarctushoz társuló halmozott anginás rohamok megszüntetésére. Újabban az infarctus akut szakaszában is alkalmazzák a bal szívfél elégtelenség kezelése, illetve kivédése érdekében. Ilyenkor ACE-gátlókkal is kombinálják. A nitrátok igen hatékony antiischaemiás szerek, azonban meg kell említeni, hogy egyes klinikai vizsgálatok szerint (GISSI-3 és ISIS-4 vizsgálatok) a hosszú távú nitrátkezelés nem csökkentette a cardiovascularis mortalitást, sőt egyes esetekben a mortalitás növekedését figyelték meg, amelynek hátterében a nitráttolerancia kialakulása miatti oxidatív stressz állhat. A nitráttolerancia kivédése ezért elsőrendű feladat nitrátkezelés során.

Kontraindikációk

Ellenjavallt hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia, cardiogen shock, akut hypotoniás állapotok, pericarditis, agyvérzés esetén. Fokozott óvatosság szükséges cor pulmonale, glaucoma, mitralis stenosis, migrén esetén.

Készítmények, adagolás

Nitroglycerin.Sublingualis tabletta 0,5–1 mg adagban, spray, aeroszol 0,4 mg-os adagban, intravénás injekció 5–200 μg/perc, roham, illetve más akut beavatkozás esetén. Retard tabletták, kapszula 2-szer naponta, napi 2,5–13 mg. Kenőcs és tapasz formájában alkalmazzák.

Isosorbid dinitrát. Főleg anginás rohamok megelőzésére használják.

Isosorbid mononitrát.Főleg anginás rohamok megelőzésére adják tabletta és kapszula formájában 40–100 mg-os napi adagban.

Pentaerythritol tetranitrátot• roham megelőzésére adnak, napi 20–120 mg-os adagban.

Interakciók

A gyógyszerkölcsönhatások (vérnyomáscsökkentők, neuroleptikumok, triciklikus antidepresszások) közül kiemelendő, hogy a

nitrátok és az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott szerek (sildenafil, taldalafil stb.) együttes alkalmazása során fokozódhat a súlyos vérnyomáscsökkenés és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők megjelenése. Ennek a magyarázata az, hogy ilyenkor nagyobb mértékben nő a cGMP-szint, mert a sidenafil szelektív gátlója a corpus cavernosumban található cGMP-specifikus foszfodieszteráz 5 (PDE-5) enzimnek, azonkívül más enzim-izoformákat (PDE6 a szemben, PDE-3 a szívben) is gátolhat.

Nitrátokhoz hasonló szerkezetű újabb antiangiás szerek

Molsidomin•. A májban keletkező aktív metabolitja, a SIN-1 felelős az értágító hatásért. A molsidomin úgynevezett spontán NO-donor vegyület, melyből vizes oldatban spontán szabadul fel az NO. Tolerancia kialakulása ritkább, tabletta formájában naponta háromszor adható, napi 2–4 mg adagban.

Nicorandil. Nikotinamid-nitrát szerkezetű. Csökkenti a szív elő- és utóterhelését, és tágítja a nagy coronariákat. Hatásmechanizmusát két támadásponton fejti ki: egyrészt a nitrátokhoz hasonlóan NO-donor mechanizmuson keresztül, másrészt az ATP-függő káliumcsatorna közvetlen aktiválásával. Ez utóbbi hatás miatt kevésbé alakul ki tolerancia, mint a nitrátoknál. Napi 20–40 mg-os adagban 12 óránként adják.

Kalciumcsatorna-gátlók

A simaizmok és a szívizom működésében kulcsfontosságú szerepük van a Ca-ionoknak. A 13.5. ábra sematikusan mutatja az érsimaizom különböző receptorainak az egyes biokémiai folyamatokon keresztüli befolyását a kalcium sejten belüli sorsára, a kontraktilis folyamatokra. Természetesen az egyes erek simaizom-működésének szabályozásában szerepet játszó receptorok és biokémiai folyamatok kölcsönhatásában eltérések lehetnek.

13.5. ábra. A simaizom működését befolyásoló mechanizmusok

Kémia

A gyógyszerként alkalmazott kalciumantagonisták kémiai szerkezetük alapján az alábbi csoportba oszthatók:

Fenilalkilaminok

– verapamil, gallopamil, tiapamil, anipamil

Difenilalkilaminok

– fendilin, bepridil (jelentőségük csökkent)

Dihidropiridinek (DHP)

– nifedipin, nitrendipin, isradipin, amlodipin, felodipin, nicardipin, nimodipin, nisoldipin, lacidipin, darapidin, nilvapidin, manidipin, lercanidipin

Benzothiazepinek

– diltiazem

Difenilpiperazinok

– cinnarizin, flunarizin.

Egyéb szerkezetűek

– pinaverin (kvaterner nitrogén tartalmú), lifarizin.

Farmakodinámia

Támadáspont. A kalciumtranszportot gátló gyógyszerek megkülönböztethetők ahatás helyealapján. (A felsorolt szerek egy része a farmakológia egyéb területén használatos, és a kalciumtranszportra gyakorolt hatásuk nem kerül terápiás felhasználásra.)

(Rövidítés – RGS: a G-protein rendszer szabályozói)

Sejtmembránon hatók:

Ca++-beáramlás-gátlók.

–Szelektív Ca++-csatorna-gátlók (a gyógyszerként alkalmazott Ca++-antagonisták nagy része).

–Nem szelektív Ca++-csatorna gátlók, a Na+-csatornára, illetve más receptorra vagy enzimre is hatnak (például bepridil, fendilin, lidoflazin, pinaverin, fluspirilen).

Na+-Ca++ cseremechanizmus gátlói (amilorid).

Sejten belül hatók:

Szarkoplazmatikus retikulumra ható szerek (gallopamil, anipamil, diltiazem, dantrolen, TMB8).

Mitokondriumokra hatók (gallopamil, anipamil, ruténiumvörös).

Calmodulinantagonisták (fendilin, felodipin, trifluperazin, dibucain, pimozid, haloperidol, calmidazolium).

Ezek közül terápiás szempontból a leglényegesebb csoport a sejtmembrán Ca++-csatornájának szelektív gátlói.

Hatásmechanizmus. A Ca++-csatorna-gátló gyógyszerek hatásukat az L típusú Ca++-csatornák működésének gátlásával fejtik ki. Az L típusú csatornák vezetik simaizmon az ingerületi, depolarizációs Ca++-áramot, és ezek a csatornák fontos szerepet töltenek be a szív pacemaker és ingerületvezető rostjainak a működésében és a kontrakciós folyamatban is. Az egyes szövetek (például idegrendszer) más típusú Ca++-csatornákkal (T, N, P, Q, R) is rendelkezhetnek (elektrofiziológiai jellemzőiket lásd az antiaritmiás szerekkel foglalkozó fejezetben), ezekre azonban a terápiában használatos kalciumantagonisták nem hatnak. Az elmúlt években jelentős előrelépés történt az L típusú Ca-csatorna szerkezetének, működésének, aktiválásának és gátlásának megismerésében.

A Ca ++ -csatornák szerkezete, molekuláris biológiája. Az L típusú Ca++-csatorna 5 alegységből (α1, α2, β, γ, σ) áll (13.6. ábra). Mindegyik Ca++-csatorna-gátló receptora a legnagyobb (150 és 170 kDa), az α1-alegységben található, de néhány adat arra mutat, hogy a többi alegységhez is történhet kötődés, bár ezeknek a szerepe még nem tisztázott. A legújabb génklónozásos kísérletek alapján ismert az α1-alegység felépítése; 4 ismétlődő hidrofób részt tartalmaz, mindegyik 6, sejtmembránon átívelő transzhelikális szegmensből áll. A kapcsolat a három legfontosabb és leginkább vizsgált Ca++-csatorna-gátló (nifedipin, verapamil és diltiazem) kötőhelye között igen szoros, így az egyes vegyületek egymás kötődését és hatását is befolyásolni tudják. Farmakológiai kísérletek alapján ismertek a legfontosabb csatornagátlók kötőhelyei: a nifedipin a könnyen elérhető, extracelluláris felszínhez közeli csatornarészhez kötődik, míg a verapamil kötőhelye az α1-alegység belső, inkább a citoplazmához közeli részén található. A diltiazem a dihidropiridinekhez (DHP) hasonlóan az extracelluláris csatornarészen kötődik.

13.6. ábra. A harántcsíkolt izom L típusú Ca++-csatornájának szerkezete

Farmakológiai és klinikai szempontból a legfontosabb kérdés az, hogy a gyógyszerkötőhelyek hogyan befolyásolják a csatorna működését. A legtöbb információ a dihidropiridinek (DHP-k) kötőhelyére vonatkozik, melyet nagyon sok szöveten sikerült kimutatni. A DHP-k között vannak csatornaműködést serkentő agonista hatású (Bay K 8644) anyagok, modulátor vegyületek (először aktiválnak, majd gátolnak) és antagonisták. A vegyületek jobbra, illetve balra forgató változata (enantiomerpárok) gyakran ellentétes hatást fejt ki. A fenilalkilaminok és a benzothiazepinek azonban a Ca2+-csatornák működését mindig gátolják. A különbség a DHP-k között hatékonyságban, szelektivitásban és hatástartamban jelentkezik. A fenilalkilaminok elsősorban hatáserősségben különböznek egymástól. A Ca++-csatorna-gátlók hatását meghatározza a csatorna aktuális állapota és a receptor–gyógyszer kapcsolat. A gátlók különböző módon jutnak és kötődnek a csatornán belüli receptorukhoz, és ezzel lehet magyarázni a szív iránti szelektivitásban észlelt nagy különbségeket. A verapamil, a többi fenilalkilamin és a diltiazem gátló hatása a csatornaaktivációt előidéző ingerlés frekvenciájával arányosan nő, jelezvén, hogy ezek a vegyületek receptorukhoz a csatorna nyitott állapotában kötődnek. A kutatások arra mutatnak, hogy a fenilalkilaminok átdiffundálnak a sejtmembránon, a citoplazma felől jutnak be a csatornába az intracellularis nyíláshoz közeli receptorukhoz. A DHP-k nagy része hidrofil vegyület, a csatornába az extracelluláris oldal felől jutnak be, és receptoruk is a külső szájadék közelében van. A legtöbb DHP a receptorához gyorsan kötődik, de gyors a receptorról történő leválás is. A csatorna feszültségfüggő állapota szintén befolyást gyakorol a gátló vegyületek kötődésére. DHP esetében a depolarizáció elősegíti a kötődést, míg a polarizált állapot gátolja. DHP esetében a gátlás mértéke nem függ az ismétlődő ingerlésektől, de nő az elhúzódó depolarizáció hatására. A DHP affinitása az inaktivált csatornákhoz igen nagy. A simaizom kisebb nyugalmi potenciál szintje (–60 mV) összehasonlítva a szívizoméval (–85 mV) biztosítja a DHP jó kötődését, és egyben magyarázatot ad a terápiás dózisú nifedipin nagy simaizom iránti szelektivitására.

Farmakológiai hatások. A Ca++-csatorna-gátlók egyik legfontosabb tulajdonsága a szövetszelektivitás, mert ez csökkenti a nemkívánatos mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A harántcsíkolt izom, továbbá a bronchus, a trachealis, a bélsimaizom, az urogenitalis rendszer és az idegszövet relatíve érzéketlen a Ca++-antagonistákra.

A szövetszelektivitás szempontjából nagy eltérés van a különböző szerkezetű vegyületek között.

A dihidropiridinek szelektívebben hatnak az érrendszerre, mint a szívre. A legtöbb DHP az artériás érpályán belül minden eret tágít. Vannak olyan DHP-k, amelyek értágító hatása szelektív, például a nimodipin főleg az agyi ereket tágítja; vagy a nisoldipin, mely 50-szer nagyobb coronariatágító hatással rendelkezik, mint a nifedipin.

A pinaverium szelektíven gátolja a gastrointestinalis simaizmok Ca++-csatornáját, bár a relaxációs hatáshoz paraszimpatolitikus hatása is hozzájárul.

A fenilalkilaminok és a benzothiazepinek egyformán hatékonyak a szívizmon, ingerületvezető rendszerén és az ereken. Így e vegyületek vérnyomáscsökkentő vagy antiischaemiás hatása nemcsak az értágulat következménye, de számos szövet működésváltozásának az eredménye. A Ca++-csatorna-gátlók hatásmechanizmusa magyarázatot ad arra, hogy például a nifedipin miért hat jobban a simaizomra, mint a szív ingerületvezető rendszerére, míg a verapamil iránt egyformán érzékeny mindkét szövet. Így a verapamil egyaránt alkalmazható antiaritmiás és értágító szerként.

Nehezebb magyarázatot találni az egyes DHP-k bizonyos érszakaszok iránti szelektivitására. Az anyag kémiai szerkezete és az illető sejtmembrán lipidösszetétele fontos lehet, miután a DHP-k vagy direkt a külső membránfelszínen keresztül, a sejtmembrán lipidrétege révén, vagy a plazmalipidek által jutnak receptorukhoz. A második generációs DHP-k egyik képviselőjének, a lacidipinnek új típusú, szelektív, fokozatosan kifejlődő, tartós hatása elsősorban a vegyület szerkezetéből adódó nagy lipofilitásával magyarázható. Ez a vegyület nagy zsíroldékonyságának megfelelően felhalmozódik a sejtmembrán lipidrétegében, és ebből a raktárból fokozatosan jut a csatornában lévő receptorhoz, melyhez lassan (nagy affinitási konstans) kötődik, és a receptorról való leválása is igen lassú (nagy disszociációs konstans). Az illető érszakasz lipidtulajdonsága és a DHP kémiai szerkezete szabja meg, hogy mennyi antagonista tud a receptorához kapcsolódni. A különböző érszakaszok polarizáltsági állapota szintén különböző lehet, ami befolyásolja a DHP kötődését.

Minden Ca++-csatorna-gátló gyógyszer jelentős értágító hatást fejt ki az artériás érpályán és kevésbé befolyásolja a vénás erek működését, így a bekövetkező vérnyomáscsökkenés elsősorban az arteriolás rezisztenciaerek tágulatának a következménye. Részben az eltérő szövetszelektivitás miatt a Ca++-csatorna-gátlók hemodinamikai hatásai különbözőek lehetnek. A legnagyobb eltérés a nifedipin és a verapamil hemodinamikai hatásában figyelhető meg. A verapamil és a diltiazem az értágítás mellett negatív kronotrop és inotrop hatással is rendelkezik. Ez utóbbi hatások a diastolés tónus csökkentése révén hozzájárulnak e vegyületek antiischaemiás hatásához. Ugyanakkor a nifedipin in vitro negatív inotrop hatása elhanyagolható, in vivo alkalmazásakor pedig kezdetben szívfrekvencia- és kontrakciófokozódást okoz. A nifedipin pozitív inotrop és kronotrop hatása a szimpatikus idegrendszer reflexes serkentésének a következménye, és kevésbé jelentkezik krónikus alkalmazás során. A DHP egy részénél akut alkalmazáskor szintén felléphet tachycardia.

Farmakokinetika

Az eltérő szerkezetű Ca++-csatorna-gátlók kinetikai tulajdonságai igen különbözőek, ezeket röviden és egységesen nem lehet összefoglalni. Így ez a rész főleg a dihidropiridinek kinetikáját részletezi. A fenilalkilaminok és a diltiazem kinetikai tulajdonságaival az Antiarrhythmia fejezet foglalkozik.

A DHP-k a gyomor–bél traktusból csaknem teljesen felszívódnak, de a biológiai hasznosíthatóságuk kicsi (45–77%), mert a májon keresztüli (first pass) metabolizmusuk jelentős. A rövid hatású DHP-k oralis adagolása esetén a csúcshatás 20 perc–2 óra (nifedipin 20–30 perc, sublingualis nifedipin esetében 5 perc). A hatástartam megnövelésére kifejlesztettek lassan felszabaduló nifedipinformákat (Nifedipin retard), melyeknél a csúcshatás 6 órára nőhet. Erőteljesen (70–98%) kötődnek a plazmafehérjékhez. A rövid hatású DHP-k féléletideje 1,5–7 óra. A második generációs dihidropiridinek közül a közepes hatástartamúakhoz tartozik a felodipin, a nisoldipin, a nitrendipin és az isradipin 8–11 órás féléletidővel, míg a hosszú hatású lacidipin és amlodipin csúcshatása 12 órára, féléletideje 36 órára nőhet. Az új típusú hosszú hatású DHP-k közül az amlodipin elnyújtott hatását a hosszú plazma felezési idejének köszönheti, míg a lacidipin hatásának hátterében más mechanizmus – a hosszú receptor/membrán felezési idő – áll. Ezt a sajátságos hatást a lacidipin igen nagy lipofilitása okozza. Ellentétben a többi DHP-vel, melyek hidrofil tulajdonságuk révén gyorsan kötődnek és válnak le a receptorukról, a lacidipin bediffundál a sejmembrán mélyebb lipidrészéhez, ott koncentrálódik, és ebből a rezervoárból szakaszosan, lassan éri el a receptorát. Ez fokozatosan fellépő csatornagátlást és lassú, elnyújtott hatást eredményez. Mindegyik csoport a májban metabolizálódik. A nifedipin, illetve a többi dihidropiridin metabolitjai inaktívak.

Mellékhatások

A dihidropiridinek és a fenilalkilaminok mellékhatásait és interakcióit más fejezetek (antihipertenzív, antiaritmiás szerek) tartalmazzák. Itt kell megemlíteni, hogy a rövid hatású dihidropiridin Ca-antagonisták egyes klinikai vizsgálatokban (ABCD, FACET vizsgálatok) a cardiovascularis történések rizikóját növelték, ezért ezek alkalmazását ischaemiás szívbetegekben kerülni kell. Ennek a mellékhatásnak a hátterében a vazodilatáció következtében létrejövő relfexes szimpatikus aktivitás növekedés állhat.

Terápiás indikációk

Ischaemiás szívbetegségek. A Ca++-csatorna-gátlók anginában kifejtett terápiás hatásának egyik fontos tényezője az arteriolás rendszer ellenállásának csökkentése, mely a szív utóterhelését mérsékelve javítja a szívmunkát és csökkenti az oxigénigényt. Az ischaemiás szívbetegség különböző fajtáiban az egyes vegyületek nem egyforma erősséggel hatnak, ami eltérő szövetszelektivitásukkal és különböző hemodinamikai hatásukkal magyarázható. Az ischaemiás betegségek hátterében bonyolult kórfolyamatok (a sejtintegritás változása, a permeabilitás növekedése, az ATP-szint csökkenése, reaktív szabad gyökök szintjének növekedése, ionelváltozások, a proteáz-, lipázaktivitás növekedése) állnak, a Ca++ intracelluláris szintje nagymértékben megnő, amit a mitokondriális mechanizmusok sem tudnak kivédeni, és bekövetkezhet a nekrózis, a sejtpusztulás. A Ca-antagonisták több támadásponton fejthetik ki antiischaemiás hatásukat. A koszorúér tágítása, a kollaterálisok megnyitása a redisztribúciót, az ischaemiás terület vérellátását, az oxigénkínálatot fokozza. A szívizom oxigénigényének csökkenését az utóterhelés csökkentése, a szisztémás értágítás, valamint a szíven bekövetkező negatív krono- és inotrop hatás eredményezi.

A Ca++-csatorna-gátlók ezenkívül szövetprotektív hatással (a szabad gyök szint csökkentése, a thrombocytaaggregáció gátlása, a tromboxán A2 szintézis gátlása, az ATP-áz aktivitás gátlása, enzimaktivitás csökkentése stb.) is rendelkeznek.

A Prinzmetal-angina kezelésében gyakorlatilag minden Ca++-csatorna-gátló felhasználható. Az effort anginában a fenilalkilamin és a benzothiazepin szerkezetű antagonisták a leghatásosabbak, mert a perifériás értágító hatásukon kívül a szívfrekvenciát csökkentő hatásuk is elősegíti a szívmunka csökkenését, a diastole megnyúlását, ami a coronaria perfúziós idejének meghosszabbodásához vezet. Negatív inotrop hatásuk hozzájárul a myocardium oxigénfogyasztásának csökkenéséhez. A szívhatások hasonlósága miatt a β-receptor-antagonistákkal való együttadásnál óvatosság szükséges A DHP-k közül a leggyakrabban a nifedipint, a felodipint, az amlodipint és a lacidipint alkalmazzák. A nifedipin jó hatású vasospasticus (Prinzmetal), stabil effort anginában, főleg más gyógyszerekkel való kombinációban, de a legújabb klinikai vizsgálatok alapján instabil anginában való alkalmazása nem tanácsos.

A kalciumantagonisták széles körű cardiovascularis alkalmazását részben szűkítették az utóbbi években megjelent klinikai multicentrikus tanulmányok, melyek bizonyos csatornagátlók (gyors felszívódású, rövid hatású dihidropiridinek) súlyos mellékhatásaira (cardiovascularis mortalitás) hívták fel a figyelmet. Ezért gyakorlatilag a hosszú hatású, illetve a retard készítményeket alkalmazzák.

Ritmuszavarok. A verapamil és a diltiazem a sinus- és az atrioventricularis csomó Ca++-áramát is csökkenti, és így mérséklik vagy megszüntethetik a supraventricularis és reentry arrhythmiákat.

Hypertonia. A legtöbb Ca-csatorna-gátló csökkenti a vérnyomást, különösen hypertoniás és idős betegeken. A vérnyomáscsökkentő és antiischaemiás hatáshoz hozzájárul az érfalvédelem, a szívhypertrophia kivédése, az agyvérzés gyakoriságának csökkentése, a vese működésének megőrzése.

Perifériás érszűkületek. A Ca-csatorna-gátlók jó hatásúak olyan perifériás érszűkületekben, melyeknél a kórfolyamat hátterében funkcionális spasmus és nem az érfal irreverzibilis atherogen, scleroticus elváltozása áll. A terápiás hatás sajnos gyenge, és legtöbbször nem az értágítás, hanem a reológiai hatások eredménye. A vér alakos elemei közül a vörösvérsejtek deformibilitását, rugalmasságát javítják, illetve a thrombocyták aggregációját gátolják. Mindezen hatások a vérviszkozitás csökkenéséhez, a vérátáramlás növekedéséhez vezetnek. Ilyen hatásokkal néhány, egyébként vérnyomáscsökkentőként ritkán alkalmazott Ca-antagonista (cinnarizin) is rendelkezik.

Ischaemiás agyi keringési zavarok. Agyvérzés kezelésére főleg a nimodipint használják.

Arteriosclerosis. A lassan kialakuló kóros folyamatot az első generációs Ca-csatorna-gátlók elsősorban hatástartamuk rövidsége miatt nem tudják érdemben befolyásolni. Az újabb készítmények közül az isradipin növelte a HDL-t és csökkentette az LDL-t és a VLDL-t, így előnyösen változtatta az atherogen indexet. Ennek alapján ez a gyógyszer arteriosclerosisban is alkalmazható. A másik ígéretes, arteriosclerosis ellen ható vegyületnek a tartós hatású lacidipint tartják. A lacidipin felszabadulása a sejtmembrán lipidrétegében lévő raktárából a membrán koleszterintartalmától függ. A koleszterin tehát módosíthatja a lacidipin receptorához jutását, illetve a keringésbe kerülését, ennek következtében tovább nyújthatja a lacidipin hatástartamát.

Vese. A Ca-csatorna-gátlók a vese vérátáramlását a vérnyomáscsökkenés ellenére nem csökkentik, nem okoznak nátrium- és vízretenciót, sőt egyes készítmények (nifedipin, felodipin) natriureticus hatással rendelkeznek. A vegyületek védő hatást gyakorolnak a vesére transzplantáció során is, mert gátolják a thrombocytaaggregációt, a lymphocyták aktivációját és csökkentik a reaktív szabad gyökök szintjét.

Emésztőrendszeri betegségek. A legtöbb Ca-csatorna-gátló az érfalsimaizmon kívüli egyéb simaizmokon elhanyagolható hatással rendelkezik, kivéve a pinaverint, mely szelektív bélsimaizom-relaxációt, a meteorismus csökkenését okozza anélkül, hogy a szívet és az érrendszert befolyásolná. A vegyület a többi Ca-antagonistától eltérően a gyomor–bél rendszerből igen rosszul szívódik fel. Ez a kinetikai tulajdonság biztosítja a bélszelektivitást. E tulajdonság alapján a vegyület az emésztőrendszer motilitászavarainak kezelésére alkalmazható.

Egyéb alkalmazási terület. Scleroderma, migrén, szédülés, epilepsia, zajártalom.

Készítmények

Nifedipin•. Adagja napi 3–4-szer 10–20 mg kapszula vagy filmtabletta formában, de a napi 60 mg-nál nagyobb adag kerülendő. Tablettaként lassabban hat. Retard készítményei filmtabletta formában vannak forgalomban. Sublingualisan és spray formában hatása gyorsan alakul ki, ezért ilyen formákban hypertoniás krízisben adható. Elsősorban hypertoniában, anginában és perifériás érbetegségekben alkalmazzák. Megvonásakor anginák jelentkezése gyakori lehet. Májbetegségben, vesebetegségben óvatos adagolás szükséges.

Kontraindikáció. Túlérzékenység nifedipinre, cardiogen shock, myocardialis infarctus, sick-sinus szindróma, terhesség, szoptatás, aortastenosis, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia (a reflexes szimpatikus túlsúly miatt).

Mellékhatásai jellegzetes, a DHP-kre jellemző tünetek. A legfontosabb mellékhatások (fejfájás, kipirulás, palpitatio) az értágulat következményei. A végtagi oedema a lokális mikrocirkulációra való hatás eredménye.

Kölcsönhatások. ACE-gátlók és H2-receptor-gátlók fokozzák vérnyomáscsökkentő hatását. Digoxin, phenytoin szérumszintje nő, quinidiné csökken. Kinidinnel együtt adva kamrai arrhythmiák jelentkezhetnek. Terbutalin, salbutamol bronchustágító hatása fokozódik.

Nitrendipin•. Hatásában a nifedipinhez hasonló, de kinetikai tulajdonságai különbözőek. Enyhe diuretikus hatása elősegíti a vérnyomáscsökkentő hatást. Hatása lassabban alakul ki és tovább tart. Néha 24 óráig megfigyelhető a vérnyomáscsökkentő hatás, ezért napi egyszeri adása is elegendő. Adagja napi 20–40 mg. Krónikus májbetegség vagy vesebetegség esetén az adagot csökkenteni kell. Főleg hypertoniában alkalmazzák. Terhességben, szoptatás alatt adása ellenjavallt.

Mellékhatások. Főleg a kezelés kezdetén jelentkeznek a DHP-kra jellemző tünetek

Nimodipin•. Az agyi erek iránti nagy érzékenység, illetve hatástartam alapján különbözik a nifedipintől. Agyi keringési zavarokban, agyvérzés, poszttraumás cerebralis vérzések kezelésére infúzió és filmtabletta formájában, a napi adagja 360 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság.

Nisoldipin•. A legnagyobb érszelektivitással rendelkezik. Napi adagja filmtabletta formájában 10–40 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság.

Felodipin•. Igen nagy érszelektivitást mutat, tartósabb hatású és kevesebb mellékhatással rendelkezik, mint a nifedipin. Emeli a digoxin szérumszintjét. Phenytoin és barbiturátok csökkentik, cimetidin növeli a szer szérumszintjét. Napi adagja 5–10 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság.

Isradipin•. Növeli a propranolol biológiai hatékonyságát. Biológiai aktivitását antikoagulánsok, antikonvulzív szerek, kinidin fokozzák, rifampicin, phenytoin, carbamazepin, barbiturátok csökkentik. Más antihipertenzív szerrel együtt adva a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik. Napi 5 mg-os adagban adják, tabletta és retard kapszula formájában.

Amlodipin•. Lassabban kialakuló, de igen tartós hatását kinetikai tulajdonságai (nagy féléletidő), illetve a receptorhoz történő tartósabb kapcsolódása magyarázza. Igen kevés mellékhatása van. Napi adagja 5–10 mg.

Lacidipin•. Nagy receptoraffinitást mutat, melynek az az oka, hogy erősebben kötődik a receptorhoz, mint például az amlodipin. Nagyon jelentős érszelektivitása van (nitrendipinnél, nifedipinnél erősebb), cardiodepressiv hatást (AV-blokkot, negatív inotrop hatást) csak nagy dózis, a vérnyomáscsökkentő dózis 54-szerese okoz. Hatása fokozatosan alakul ki, tartós, egyenletes a vérnyomás, diurnális ritmusa nem változik. Mint vérnyomáscsökkentő, a hatása az ACE-gátlókéval egyenlő erősségű. A coronariákat relaxáló hatása az ischaemiás szívben protektív hatású, elősegíti a hypertoniás szövődmények megelőzését. Kevés mellékhatást okoz. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság Napi adagja 2–4 mg.

β-adrenerg receptor blokkolók

A β-receptor-gátlók egyedül alkalmazva vagy kombinációban adva jelentős antianginás hatással rendelkeznek. Antianginás hatásukat elsősorban a szívizom oxigénigényének csökkentésén keresztül fejtik ki. Gátolják a különböző stressz-stimulusok hatását. Alacsonyabb szimpatikus tónust biztosítva, lassúbb szívfrekvenciával és a kontrakciós erő csökkentésével a szív munkája csökken, ami kisebb myocardialis oxigénigényhez vezet. A különböző anginák közül legkevésbé alkalmazhatók a spasticus eredetű anginákban (Prinzmetal-anginában még károsak is lehetnek a β-receptorok blokkolása eredményeként megnövekedett α-receptor-túlsúly miatt). Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy kis dózisú β-blokkoló kezelés az infarctusos betegek mortalitását is csökkenti (ISIS-1, GISSI-1 vizsgálat). A β-blokkolók nitrátokkal jól kombinálhatók, mert a két típusú gyógyszerhatás kiegészíti egymást (a β-blokkolók kivédik a nitrátok tachycardizáló hatását). Javasolható a kombináció nifedipinnel, ahol szintén kiegészíti egymást a két típusú hatás, míg verapamil és diltiazem esetében bizonyos hatások összeadódnak (negatív inotrop, ingervezetés-gátlás), ezért a kombináció veszélyes. A β-receptor-gátló gyógyszerek farmakológiai hatásáról, kinetikai tulajdonságairól, a közöttük fennálló különbségekről a vegetatív idegrendszerrel foglalkozó fejezetben részletesen írtunk. A készítményeket, adagolásukat, mellékhatásaikat, kölcsönhatásaikat az antiaritmiás és az antihipertenzív szerekről szóló fejezetben tárgyaltuk.

ACE-gátlók

Az ACE-gátlók antiischaemiás hatásának alapja egyrészt az artériák és vénák tágítása, ami az elő- és utóterhelés együttes csökkenését eredményezi. Másrészt az ACE-gátlók a bradykinin B1-receptorokat közvetlenül aktiválják, illetve a bradykinin lebontásának gátlásával annak szintjét emelik, így tovább növelve a bradykininreceptorok aktivitását, ami citoprotektív szignalizációt indít el a myocardiumsejtekben.

Az ACE-gátlók farmakológiáját és az egyes készítményeket az antihipertenzív szerek fejezetében részleteztük.

Anyagcsere-modulátorok

Az anyagcsere-modulátorok a közelmúltban kifejlesztett antiischaemiás szerek, melyek jelenleg is intenzív kutatás és fejlesztés alatt állnak. Az anyagcsere-modulátorokkal növelhető a szívizom munkájának hatékonysága anélkül, hogy az oxigénigénye növekedne. A zsírsavoxidáció-gátlók (trimetazidin, ranolazin) az energiatemelést a glukózoxidáció irányába terelik, így egységnyi oxigénfogyasztás mellett több ATP keletkezik. A glukózoxidáció direkt aktiválásával (például dikloroacetáttal) ugyanez a hatás érhető el.

Trimetazidin•(1-[2,3,4-trimetoxibenzil]piperazin). Zsírsavoxidáció-gátló citoprotektív szer. A szer hatására az intracelluláris acidosis mértéke csökken, és mérséklődik a reaktív szabad gyökök képződése. A vegyület oralisan gyorsan felszívódik. A maximális vérszint 2 óra múlva alakul ki. Bomlatlanul a vesén keresztül ürül. Féléletideje 45 óra. Jól kombinálható egyéb cardiovascularis hatású szerekkel. Ritkán gastrointestinalis mellékhatásokat (émelygés, hányás) okoz. Elsősorban stabil angina pectoris esetén az anginás rohamok megelőzésére javasolható, de a rohamok megszüntetésére nem alkalmas. Ellenjavallatok nem ismertek. Terhesség és szoptatás időszakában alkalmazása kerülendő (elegendő klinikai tapasztalat hiányában). Napi 60 mg adható három részre elosztva.

A ranolazin szintén mint anyagcsere-modulátor ismeretes, újabb adatok szerint a szívizom kontraktilitását csökkenti a késői nátriumáram gátlásával, amely felelős a kalcium belépésért a nátrium–kalcium csere facilitása révén.

Új irányok az ischaemiás szívbetegség gyógyszeres kezelésében

Ivabradin.A vegyület az első képviselője egy új hatástani gyógyszercsoportnak. A szer kizárólag a szívfrekvenciát csökkenti a sinuscsomóra gyakorolt közvetlen hatása révén.

Nem befolyásolja a pitvar-kamrai átvezetést, a kamrai repolarizációt és a szív kontraktilitását. Hatásmechanizmusának hátterében a pacemakeráram (If) csökkentése, az ezen áram vezetését biztosító csatorna gátlása áll. Előnyös hatását elsősorban a lassúbb szívfrekvencia okozta kisebb myocardialis oxigénigénnyel lehet magyarázni. Két nagy, randomizált, kettős vak vizsgálat eredményei igazolták, hogy az ivabradin 2,5–10 mg napi adagban 2–3 hónapig adva a β-blokkolóknak és a Ca-csatorna-blokkolóknak megfelelő antianginás és antiischaemiás hatással rendelkezik.

Vitaminok, antioxidánsok, táplálékkiegészítők. Az ischaemiás szívbetegség megelőzésében rohamosan növekvő szerepet játszik az egyes rizikótényezőket csökkentő vitaminok és egyéb táplálékkigészítők adagolása.

Az omega-3 zsírsavak (eikozapentaénsav, EPA és dokozahexaénsav, DHA) esszenciális zsírsavak, kedvezően befolyásolják a lipidprofilt, csökkentik az atheroscleroticus plakkok kialakulását, kedvezően befolyásolják a vérlemezke-aggregációt, illetve közvetlen citoprotektív hatással is rendelkeznek. Kis dózisú omega-3 zsírsav készítmények mint táplálékkiegészítők széles körben elérhetők, továbbá terápiás dózisban kiszerelt omega-3 zsírsavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények is forgalomba kerültek. Az omega-3 zsírsav készítmények mára az ischaemiás szívbetegség kiegészítő kezelésének és a hypertriglyceridaemia kezelésének fontos gyógyszereivé váltak. Az omega-3 zsírsavak napi adagja 1–2 gramm oralisan adagolva.

A koenzim Q10 (ubikinon, ubidekarenon) fontos antioxidáns, és a mitokondriális energiatermelés folyamatának egyik kulcsmolekulája. A szívizomban a koenzim Q10 szint különösen hyperlipidaemiában csökkent, ami a szív ischaemiás toleranciáját károsan befolyásolja. Szubterápiás adagokban kiszerelt koenzim Q10 készítmények mint táplálékkiegészítők széles körben elterjedtek. Az ubidekarenon készítmények terápiás adagja 100–200 mg naponta oralisan, az elfogadott terápiás indikációja jelenleg a krónikus szívelégtelenség kiegészítő kezelése igazolt koenzim Q10 hiány esetén.

A thromboemboliás cardiovascularis megbetegedések, így az ischaemiás szívbetegség újabban felfedezett független rizikófaktora az emelkedett szérum-homociszteinszint, ami serkenti a thrombusképződést, illetve oxidatív károsodást okoz a sejtekben a reaktív oxigén intermedierek termelődésének fokozódása következtében. Az emelkedett homociszteinszintet hatékonyan lehet csökkenteni a lebontását serkentő B6-, B12- és folsav vitamin kombinációjával. Azonban a klinikai vizsgálatok, amelyek a homocisztencsökkentő terápia thromboemoliás megbetegedések megelőzésére irányultak, ezidáig nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket.

Az ischaemiás stressz adaptáció serkentői és egyéb sejtprotektív szerek. A szívizom-ischaemia igen erős sejt- és szövetszintű adaptációs reakciót indít el, mely a szívizmot ellenállóbbá teszi az ischaemiás károsodással szemben, elsősorban egy adott coronariaelzáródás következtében létrejött infarctus területét drasztikusan csökkenti. Az eddigi bármely gyógyszerkombinációnál erőteljesebb citoprotektív hatást eredményező ischaemiás adaptáció (ún. ischaemiás prekondíció és posztkondíció) hátterében álló biokémiai mechanizmusok feltárása az ischaemiás stressz adaptációt elősegítő, az infarctus területét csökkentő szerek kifejlesztéséhez vezethet, melyeket a veszélyeztetett betegeknek adagolva az ischaemiás szívbetegség és az infarctus kivédhető, illetve súlyossága csökkenthető. Az ischaemia és az ischaemiás stressz adaptáció mechanizmusának kutatása során indult el például a peroxinitrit lebontását elősegítő, illetve a peroxinitrit által patológiásan aktivált enzimek (például a poli-ADP-ribóz-polimeráz, mátrix-metalloproteázok) specifikus gátlószereinek fejlesztése. A specifikus protein-kináz-gátlók és az infarctus területét erőteljesen csökkentő nátrium-hidrogén transzporter gátlók (például cariporid) fejlesztése is ennek köszönhető. E kutatások vezettek továbbá számos endogén anyag citoprotektív hatásának felismeréséhez, mint például adenozin, bradykinin, B típusú natriureticus peptid, endogén opioidok, nitrogén-monoxid, egyes neurotranszmitterek stb. A genomikai és proteomikai módszerek rohamos fejlődésével újabb és újabb potenciális gyógyszeresen befolyásolható biokémiai mechanizmus felfedezése várható, melyek az ischaemiás szívbetegség kezelésére kifejlesztett új hatástani csoportokat életre hívó gyógyszereket eredményezhetnek.

Szerves nitrátok

Leggyakoribb képviselője a nitroglycerin, az isosorbid mononitrát és a hypertoniás krizisben alkalmazható nitroprusszid-nátrium.

Coronariákra, a vénás és arteriolás rendszerre kifejtett erőteljes értágító hatással és közvetlen citoprotektív hatással rendelkeznek.

Hatásukat a molekuláról enzimatikusan lehasadó NO fejti ki mind az érsimaizom, mind a szívsejteken (exogén NO-donátorok). A keletkezett NO a sejtekben SH-csoporttal kapcsolódva növeli a cGMP szintjét és az ATP-függő K+-csatornák aktivitását. Mindezek eredményeképpen a kontraktilis proteinekre való hatással, valamint a Ca++-beáramlás és -felszabadulás gátlásával védelmet biztosítanak az ischaemia alatti Ca++-túlterheléssel szemben.

Antiischaemiás hatásuk főleg a vénás beáramlás csökkenésének, a kollaterális coronariaágak tágulásának és a szívkeringés ezt követő átrendeződésének (epicardiumból az endocardium felé) a következménye. Így az anginák legkülönbözőbb fajtáiban alkalmazhatók.

Hatásuk iránt tolerancia alakul ki, melynek klinikailag a hosszú hatású, illetve a fokozatosan felszívódó készítmények (tapaszok) esetében van jelentősége.

Mellékhatásként fejfájás, arckipirulás, szédülés, hányinger, vérnyomáscsökkenés, brady/tachycardia jelentkezhet. Nagy adagok esetén methaemoglobinaemia alakulhat ki.

Gén- és sejtterápia

A genomika tudományának rohamos fejlődése elindította a génterápia alkalmazásának fejlesztését az ischaemiás szívbetegség területén is. Az előző alfejezetben vázolt új eredményekből kiindulva a citoprotektív anyagok termeléséért felelős gének myocardiumba való bevitelével (például adrenomedullin, nitrogén-monoxid-szintáz, TNF-α-receptor, egyes növekedési faktorok) állatkísérletekben biztató eredményeket értek el infarctus területének csökkentésében. Az elhalt, infarctusos szövet regenerációjának elősegítésére pedig az őssejtterápia kutatása már klinikai fázisokba jutott. Az őssejteket a szívizomba beültetve azok szívizomsejtté differenciálódnak, és így infarctusos terület regenerációja elérhető.

Antiproliferatív szerekkel kezelt coronariastentek

A gyógyszeres kezelés mellett egyre nagyobb teret kap a percutan coronariaintervenció, mellyel az atheroscleroticus szűkület szüntethető meg ballon-angioplasztikával vagy coronariastent beültetéssel, azonban a kitágított coronariaszakasz restenosisa komoly klinikai probléma. Ennek megelőzésére olyan stenteket fejlesztettek ki, melyekből lokálisan a simaizomszövet proliferációját gátló szerek szabadulnak fel, mint például rapamycin, sirolimus, paclitaxel. A restenosis megelőzésére oralisan adható simaizom-proliferáció gátlókkal is komoly eredményeket értek el.

Irodalom

ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation 97:2202–2212, 1998.

Csont, T., Ferdinandy, P.: Direct myocardial protective effect of glyceryl trinitrate: beyond vascular nitrate tolerance. Pharmacol. Therapeut. 105:57–68, 2005. [review]

De Bree, A., Verschuren, W. M., Kromhout, D., Kluijtmans, L. A., Blom, H. J.: Homocysteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease. Pharmacol. Rev. 54:599–561, 2002. [review]

Fattori, R, Piva, T.: Drug-eluting stents in vascular intervention. Lancet 361:247–249, 2003. [review]

Ferdinandy, P., Schulz, R.: Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischemia-reperfusion injury and preconditioning. Br. J. Pharmacol. 138:532–543, 2003. [review]

Ferdinandy, P., Schulz, R. Baxter G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia-reperfusion injury preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418–458, 2007. [review]

Katzung, B. G., Chatterjee K.: Vasodilators and the treatment of angina pectoris. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 191–208, Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.

Kecskeméti V., Ferdinándy P.: Ischaemiás szívbetegségben ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (eds): Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia), 198–213. old, 2007.

Kecskeméti Valéria: Érgörcsoldók, antianginás szerek. Lokális keringésfokozók. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 542–558. old. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2001.

Kris-Etherton, P. M., Harris, W. S., Appel, L. J. (AHA Nutrition Committee): Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23:20–30, 2003. [review]

Lindsey, M. L.: MMP induction and inhibition in myocardial infarction. Heart Fail. Rev. 9:7–19, 2004. [review]

Markkanen, J. E., Rissanen, T. T., Kivela, A., Yla-Herttuala, S.: Growth factor-induced therapeutic angiogenesis and arteriogenesis in the heart-gene therapy. Cardiovasc. Res. 65:656–664, 2005. [review]

Mischel T.: Treatment of myocardial ischemia. In: Brunton L. L., Lazo J.S., Parker K. L. (eds), Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 823–844, Mc Graw-Hill, New York, 2006.

Virag, L., Szabo, C.: The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacol. Rev. 54:375–429, 2002. [review]