Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei

14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei

Kecskeméti Valéria, Rónai András

Perifériás és cerebralis keringésfokozók

A regionális ischaemia kórélettani háttere az egyes területeken eltérő, ezért különböző támadáspontú gyógyszerek alkalmazása képezi a gyógyszeres terápia alapját. A gyógyszeres lokális keringésfokozás a bőr, a vázizmok és az agy területén kerül előtérbe.

A perifériás és cerebralis keringésfokozók felosztása

Hatásmechanizmus szerinti felosztás:

Értágítók.

A vér reológiai tulajdonságaira (viszkozitás, súrlódás stb.) ható szerek (áttételesen így hatnak az alvadásgátlók, az arteriosclerosisban alkalmazott szerek).

A vér alakos elemeire ható szerek (thrombocytaaggregációt gátló, valamint a vörösvérsejtek alakváltozását befolyásoló szerek).

Bár a különböző területek regionális ischaemiájában más-más szerek lehetnek hatásosak, egyes szerek, például a Ca++-csatorna-gátlók (cinnarizin, flunarizin) többféle hatásmechanizmussal rendelkezve több területen is hathatnak.

Szerkezet szerinti felosztás:

Imidazolinszármazékok

– phentolamin

Nikotinsav-származékok

– nikotinsav (Acidum nicotinicum)

– xantinolnicotinat

Ergotalkaloidok

– nicergolin

Xantinszármazékok

– pentoxifyllin

Ca++-csatorna-gátlók

– cinnarizin

– flunarizin

Vinca-alkaloidok

– vinpocetin

Egyéb szerkezetű vegyületek

– bencyclan

– naftidrofuryl

– nátrium pentosapoliszulfát – SP-54

A jelenleg rendelkezésre álló értágító gyógyszerekkel a lokális keringést csak akkor tudjuk jelentősen növelni, ha az ischaemia funkcionális eredetű; minél jobban dominál az ereken a morfológiai elváltozás, annál kevésbé befolyásolható a folyamat, hiszen az ischaemiás terület erei már maximálisan tágultak, ezt tovább fokozni gyógyszeresen egyáltalán nem, illetve alig lehet.

Terápiás indikációk

A bőrkeringés lokális fokozása. Erre van szükség különböző fekélyes, gangraenás folyamatokban, Raynaud-kór esetén stb. A verőerek beidegzésében a szimpatikus vasoconstrictio igen jelentős, ezért a kezelésben szimpatikusbénítók, α-szimpatolitikumok jöhetnek szóba. Ezek a szerek általában hatásosabbak Raynaud-kórban, míg a már kialakult fekélyeket nem befolyásolják.

A vázizomkeringés fokozása. Erre elsősorban claudicatio intermittens esetén van szükség, azonban az erre specifikus hatású, terápiás értékű vegyület még hiányzik.

Cerebralis keringés. A cerebralis keringést jelenleg ismert szereinkkel nem tudjuk fokozni, ezek értágító hatása elmarad az agyi hypoxiában felszaporodó CO2 dilatáló hatása mögött. Ez magyarázza azt is, hogy az agyi ischaemiák kezelésében a bevált (hemodilúció, heparin, thrombolysis) eljárásokon kívül az összes, különböző támadáspontra irányuló gyógyszeres próbálkozás (szteroidok, indomethacin, prostacyclin, értágítók, Ca-antagonisták) eredménytelen volt. Ugyanakkor subarachnoidalis vérzést követő agyi érszűkületben és az akut agyi ischaemia károsító hatásainak kivédésére fontos gyógyszer a dihydropiridin-csoportba tartozó Ca-csatorna-gátlók közül a nimodipin. A nimodipin jó terápiás hatása migrénben szenvedőknél is kihasználható.

A legfontosabb lokális keringésfokozók

Nicergolin•. Ergolinszármazék; α-receptor- és thrombocytaggregációt gátló hatásán kívül, az agyban fokozza a dopamin-anyagcserét és a fehérjeszintézist. Az agyműködésre kifejtett hatását EEG-n megjelenő változások is igazolják. Elsősorban agyi anyagcsere- és vérellátási zavarok, dementiával járó kórállapotok, továbbá funkcionális és organikus perifériás keringési zavarok kezelésére alkalmazzák. Adható még a szem és a belső fül metabolikus vascularis eredetű betegségeiben és ischaemiás stroke-ot követő rehabilitációban. Per os adagolva gyorsan és jól felszívódik. A májban rövid időn belül metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. Napi egyszeri 30 mg-os adagját hosszú időn keresztül célszerű alkalmazni. Nem tanácsos együtt adni más ergotalkaloidok-kal, kerülendő továbbá infarctus, ritmuszavarok, vérzés, collapsusra való hajlam, terhesség és szoptatás esetén.

Cinnarizin• és fluorozott származéka, a flunarizin•. E vegyületek a simaizomrostok és egyéb sejtek Ca++-csatornáit bénítják, míg a szívizomra és az ingerületvezető rendszerre nem hatnak. Értágító hatásukon kívül a thrombocyták aggregációját is gátolják, és csökkentik a vörösvérsejtek rigiditását. Ezt a vörösvérsejtek reverzibilis alakváltoztatását elősegítő hatást jelentős faktornak tekintik a perifériás érszűkületek, trophicus zavarok és agyérbántalmak, Ménière-kór, kinetosisok kezelésében. Erős hisztaminantagonista hatással is rendelkeznek, a vestibularis rendszer működését is gátolják. A cinnarizin napi adagja 3-szor 1–2 tabl., 75–150 mg.

Mellékhatásai között gyakoriak a központi idegrendszeri tünetek (aluszékonyság, reflexaktivitás-csökkenés, depresszió, álmatlanság), valamint hányás, epigastrialis fájdalmak, súlynövekedés.

A flunarizin jelentősen kötődik a plazmafehérjéhez, a vérszintje 5–6 heti szedés után állandósul. Napi 1 tabl. (10 mg) adható. Indikációja a cinnarizinéhez hasonló. Ellenjavallt extrapyramidalis zavar, depresszió, szoptatás esetén.

Vinpocetin•

A Vinca minor egyik alkaloidját, a kristályosan előállított vincamint, melynek kémiai szerkezete nagyon hasonlít a reserpinéhez, 1954-ben vérnyomáscsökkentő hatásúnak találták, de nem volt olyan hatékony, hogy a hypertonia gyógyszereként elterjedhessen. 1965-ben Votchal észlelte agyi értágító hatását. Ennek alapján a vincaminból kiindulva szerkezeti módosítással agyi értágító hatású vegyületeket állítottak elő, melyek közül agyi értágítóként alkalmazzák a vincamin egyik származékát, a vinpocetint.

Növeli az agyi perfúziót, az agyszövet mikrocirkulációjának javításával elősegíti az oxigénellátottságot. Különböző eredetű agyi keringészavarok, emlékezetzavarok, mozgászavarok, klimaxhoz kapcsolódó zavarok, szédülés, fejfájás csökkentésére alkalmazzák. Szemészetben a másodlagos zöldhályog, fülészetben a vascularis és gyógyszer okozta halláscsökkenés és a fülzúgás mérséklésére adják. Általában napi 3-szor 5–10 mg az adagja.

Kevés mellékhatása van: kismértékű vérnyomáscsökkenés, tachycardia, extrasystolék.

Pentoxifyllin•. Szerkezete hasonlít a methylxantin-származékokhoz, de hatása és alkalmazási területe eltér ezekétől. Növeli a szövetek vérátáramlását, elsősorban nem értágítás révén, hanem a vér kóros folyadékáramlási tulajdonságainak előnyös befolyásolásával. Javítja a vörösvérsejt alakjában beállott kóros változásokat, gátolja a thrombocytaaggregációt és csökkenti a vér viszkozitását. Így a makro- és mikrocirkuláció javításával növeli az ischaemiás szövetek oxigén- és tápanyagellátását. Oralisan jól felszívódik, felezési ideje 4–6 óra. A vörösvérsejtekhez kötődve alakul ki első metabolitja, majd a májban tovább metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül.

Indikáció. Adják arterioscleroticus, diabeteses, gyulladásos eredetű perifériás keringési zavarokban. Szem- és fül-, valamint agyi keringési zavarok (szédülés, fülzúgás, koncentrációs problémák), postapoplexiás tünetek kezelésére alkalmazzák. Drazséban 800–1200 mg a napi dózisa 2–3 részre elosztva, akut esetekben iv. injekció vagy infúzió formájában is lehet adni napi 2-szer 200–300 mg adagban.

Mellékhatásként gyomor–bél panaszok, kipirulás, forróságérzés, paroxysmalis tachycardia, angina pectoris, allergiás reakciók jelentkeznek. Óvatosan adható vérnyomáscsökkentőkkel és oralis antidiabetikumokkal.

Nikotinsav és észterei. Elsősorban arterioscleroticus keringési zavarokban alkalmazhatók. A nikotinsav (Acidum nicotinicum) és számos észtere triglyceridszintet csökkentő hatásán kívül értágító hatással is rendelkezik. A nikotinsav 20–50 mg-os adagban főleg lokális érgörcsökben, tartós érszűkületekben önmagában vagy papaverinnel kombinálva, oralisan és parenteralisan adva egyaránt terápiás értékű.

Hasonló hatású a xantinolnicotinat, melyet főleg thrombosis, embolia után, gangraena diabetica, agyi áramlászavarok kezelésére alkalmaznak. Napi 3-szor 1–2 tabl az adagja. Ellenjavallatai: infarctus, vérzésre való hajlam, májbetegség, ulcus.

Bencyclan•.Cikloalkanoléter-származék, mely hidrogén-fumarát só formájában van forgalomban. Keringésfokozó hatását értágító, thrombocytaaggregációt gátló és a vörösvérsejtek flexibilitását fokozó hatása adja. A perifériás és az agyi erekre és a coronariákon kifejtett hatásán kívül spazmolitikus hatást fejt ki a visceralis simaizmokban (gyomor–bél rendszer, húgy-ivari szervek, légutak) is. Mindezen hatásokat a Ca++-csatornák és kisebb mértékben a szimpatikus ganglionok blokkolása révén fejti ki. Gyenge szedatív és kismértékű tachycardizáló hatással is rendelkezik.

Indikációk. Perifériás (Raynaud-kór és egyéb acrocyanoticus állapotok, occlusiv verőérbetegségek) és agyi vascularis kórképek kezelésére, továbbá visceralis görcsoldás (különböző etiológiájú gastrointestinalis és urológiai kórképek) céljából alkalmazzák. A béltraktusból jól felszívódik. Oralis biohasznosulása 20–25%. A májban metabolizálódik, és elsősorban metabolitok formájában a vizelettel választódik ki. 100 mg-os tablettájából napi 3-szor 1–2 tablettátt adnak, 50 mg-os injekciója im. vagy hígítva iv., infúzió formában is adható.

Mellékhatásként gastrointestinalis (szájszárazság, gyomorfájdalom, hányás), központi idegrendszeri (fejfájás, szédülés, nyugtalanság, álmosság, memóriazavar, járászavar, tremor, görcsök) és ritkán pitvari és kamrai ritmuszavarok, valamint allergiás bőrjelenségek jelentkeznek.

Gyógyszerkölcsönhatásai közül hatásfokozódás figyelhető meg a vérnyomáscsökkentők (különösen a Ca++-csatorna-gátlók) és a görcsokozó mellékhatással rendelkező gyógyszerekkel való együttadáskor; ritmuszavarok jelentkezhetnek digitaliskészítmények, szimpatomimetikumok és hypokalaemiát okozó gyógyszerek alkamazása esetén.

Ellenjavallatai. Túlérzékenység, súlyos légzési, vese-, máj-, szívelégtelenség, AV-blokk, infarctus, epilepsia, agyi trauma és apoplexia, továbbá óvatosság terhesség és szoptatás esetében.

Naftidrofuryl•. Vasoactiv anyag, mely perifériás keringésfokozó hatását feltehetően több támadásponton fejti ki. Perifériás keringési zavarokban, jó vérátáramlási rezervvel rendelkező betegségekben (Raynaud-szindróma) alkalmazzák. A májban hidrolizálódik, majd konjugálódva az epével választódik ki. Napi 3×100 mg-os adagban adják.

Ellenjavallt dekompenzáció, ritmuszavar, hypotonia, vérzés esetében.

Mellékhatásként angina pectoris rohamot, ritmuszavarokat, vérnyomásesést válthat ki, fokozhatja az oedemaképződést, nyugtalanságot, alvászavart és szédülést okozhat.

Nátrium pentosapoliszulfát•, SP-54. Keringésfokozó hatását a vér kóros folyadékáramlási (reológiai) tulajdonságainak (viszkozitás, surlódás) előnyös befolyásolásával fejti ki. Ez részben thrombininaktiváló, fibrinolysist elősegítő hatásának is tulajdonítható, de endothelregenerációt elősegítő, érsimaizom-proliferációt gátló, antilipaemiás és gyulladásgátló hatásokkal is rendelkezik.

Széles körű indikációs területe van. Alkalmazható akut arteriás és vénás thrombosis, embolia, szubakut és krónikus thrombophlebitis, varicophlebitis esetében. Thromboemboliás folyamatok megelőzése műtét előtt, műtét után. Alkalmas diabetes és degeneratív betegségek verőér-keringési zavarainak kezelésére és megelőzésére, transluminalis angioplastica, thrombolysis elő- és utókezelésére.

Ellenjavallt vérzés, vérző gyomor–bél fekély, agyi, gerinvelői, szemműtét, máj-, vese- és pancreasbetegség, abortushajlam, placentaleválás veszélye esetén. Terhességben óvatosság ajánlatos. A szervezetben a heparinhoz hasonlóan oszlik el és bomlik, de a heparintól eltérően szájon át is felszívódik. Ilyenkor a plazmakoncentráció maximumát 4 óra múlva éri el. Kiválasztása a vesén keresztül történik, ennek féléletideje 25 óra. Adagolás: a dózis függ a betegségtől. Súlyos, akut esetben napi 2–3-szor 100 mg im. inj. Per os napi 3-szor 75–100 mg.

Mellékhatásként émelygés, hasmenés, túlérzékenységi reakciók (parenteralis adásnál thrombocytopenia) jelentkezhetnek. Tilos együtt adni diuretikumokkal és óvatosság ajánlatos heparin és más alvadásgátlók esetében.

Ticlopidin•.A lokális keringésre thrombocytaaggregációt gátló hatása révén hat. Felhasználják az agy és a végtagok artériás keringési zavaraiban, agyi és cardiovascularis ischaemiás komplikációk kivédésére. Krónikus haemodialysis és extracorporalis keringés okozta thrombocyta-rendellenességek kivédésére is alkalmazzák. Ellenjavallt agranulocytosis, thrombocytopenia, haemorrhagiás diathesis, ulcus, agyvérzés, terhesség és szoptatás esetében. Napi adagja 500 mg, két részletben, filmtabletta formájában.

Vénás és kapilláris keringési zavarokban alkalmazott szerek

A vénás keringés javítására használják a dihydroergotoxint. A hidrálással az ergotalkaloidok közvetlen érösszehúzó hatása sokkal erősebben csökken az arteriolákon, mint a vénákon. A vénák tónusának növelése javítja a keringést, ezáltal csökken az alvadás veszélye.

A vénás pangást csökkentik és így a thrombusképződést is megelőzhetik a flavinszármazékok, a rutosid•-ot, továbbá a dosmint tartalmazó készítmények. Nagyon sok, főleg növényi eredetű készítmény van még forgalomban, melyekkel a perifériás kiserek, kapillárisok keringési zavarait próbálják javítani. Ilyen növényi eredetű készítmények a Ginkgo biloba kivonatai (Gingium, Ginkgold), amelyek ginkgo-flavonglikozidokat és ginkgolid bilobalidokat tartalmaznak. A kivonatokban előforduló vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) antagonista hatású vegyületcsalád (BN-52020-22) magyarázatul szolgál thrombocytaaggregációt gátló hatásáért. A vegyület csökkenti a vörösvérsejtek aggregációs hajlamát, gyorsítja a vér áramlási sebességét, stabilizálja a kapillárisok permeabilitását. Késlelteti az ischaemia által kiváltott citotoxikus oedema kialakulását, javítja az oxigén és a glukóz szövetekbe való felvételét és a szabad gyökök semlegesítése révén gátolja a kóros lipidperoxidáció kialakulását. Mindezek alapján a perifériás keringési zavarok mellett alkalmazzák még fülzúgás, fejfájás, hangulati labilitás, memóriazavarok, csökkenő intellektuális teljesítőképesség és koncentrációképesség tüneteinek javítására is. Hatóanyagai oralisan jól felszívódnak. felezési ideje kb. 4 óra. Adagolása: napi 3-szor 40–80 mg.

A calcium dobesilat• csökkenti az érfal permeabilitását, gátolja a vazoaktív anyagok hatását az endothelre és megelőzi az endothelsejtek leválását. Microangiopathiák, kapilláriskárosodások, diabetes mellitus okozta retinopathiák kezelésére alkalmas. Tabletta és kapszula formájában napi 0,5–2 g-os dózisban adják.

Értágító szöveti anyagok

A szervezeten belül számos erős hatású vérnyomáscsökkentő anyagot ismerünk. Ilyen az acetilkolin, amely alapvető fontosságú mediátor; a hisztamin, amely ubikviter szöveti hormon, és az endogén polipeptiddel, a bradykininnel együtt a gyulladásos folyamatokban játszik szerepet. Számos endogén anyag értágító hatásáért az endothelből felszabaduló NO felelős. Értágító hatású az aktív ferritin, amelynek talán a shock kialakulásában jut szerep. Ezeken kívül ismerünk néhány szöveti vérnyomáscsökkentő hatású anyagot, amely nem toxikus, és értágító hatását terápiásan felhasználják. A legismertebbek az adenozinszármazékok, a kallikrein, illetve a kallidin és a P-anyag. Egyes prosztaglandinok (PGE, prostacyclin) szintén értágító hatásúak. Gyógyszerként alprostadil•-t alkalmaznak injekció, infúzió formájában krónikus, III., IV. stádiumú verőérszűkület, illetve congenitalis szívbetegség kezelésére, illetve sildenafilra nem reagáló erekciózavarban intracavernosalis injekcióban is adható. Újabban felismertek a szív pitvari sejtjeiben és az agyban termelődő peptideket (atrialis natriureticus peptid), melyek erős diuretikus és értágító hatással rendelkeznek.

A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei

Az orvoshoz forduló betegek körében a fejfájás igen gyakran előforduló, elsődleges vagy kísérő panasz. Egy 1988-as világszintű statisztikai felmérés szerint 100 ezer ember közül 80 ezer tapasztalt legalább egyszer fejfájást a vizsgálati évben. A nők 36%-a, a férfiak 19%-a szenved visszatérő fejfájásban. Az Amerikai Egyesült Államokban évente mintegy 40 millió beteg keresi fel orvosát fejfájási probléma miatt. Számos betegség és mérgezés tüneteként, valamint gyógyszerelés mellékhatásaként jelentkezhet fejfájás; ezek rövid áttekintését a következő szekcióban adjuk meg.

A fejezet tárgya a nem tüneti, primer fejfájások gyógyszerelése; így a következő fejfájások kezelési elvei:

A migrén-csoport.

A cluster típusú fejfájás.

Ismeretlen etiológiájú krónikus paroxysmalis hemicrania.

Tenziós (izomkontrakciós) fejfájás (különböző patomechanizmus).

A fejfájás terápiájában alkalmazott szerek „túlhasználatából” eredő fejfájás.

Az agyszövet maga érzéketlen a fájdalommal szemben. Számos fájdalomérző idegvégződés van azonban az extracranialis lágyrészekben, a koponyaüregen belül az agyalapi kemény- és lágyburkokban, a vénás sinusokban és a beléjük torkolló vénáknak közvetlenül a sinus melletti szakaszán, a dura mater artériáiban és az agyalap cerebralis artériáiban; fájdalomérzet forrásai lehetnek maguk az érzőidegek is. Bármely általános vagy helyi kórfolyamat kapcsán fájdalomérzet keletkezhet a fejen, a fejben és az arctájakon a felsorolt fájdalomérző struktúrák nyomása, feszülése vagy az idegelemeken belül zajló folyamatok következtében.

A nem tüneti fejfájások, bár erősen megkínozzák a beteget, az életet alapvetően nem veszélyeztetik.

A tüneti fejfájások közül viszont számos esetben lehetséges, hogy a fájdalom életet veszélyeztető kórfolyamat jelzője – gyakran az első tünete –, s így fejfájás esetén az első teendő a differenciáldiagnosztikai döntés. A fejfájás hátterében állhatnak intracranialis történések/állapotok (vérzés, intracerebralis keringészavar, liquornyomás-változások, térszűkítő folyamatok, például daganat, haematoma stb., infekciók), pszichiátriai kórképek (például depresszió), általános keringési kórképek (hypertonia, hypertoniás krízis, hypotensio).

A fejfájások ma is használatos osztályozását és diagnosztikai kritériumait az International Headache Society (IHS) 1988-ban állította fel, legutóbbi revízióját 2004-ben közölték (Headache Classification Committee, 2004).

Migrén

A migrén diagnosztikus kritériumai és típusai tekintetében az IHS 2004-es revíziója az irányadó, melynek alapján 7 típust különítünk el. Kiemelendő az aurával járó, illetve az aurával nem járó két főtípus, melyek közül az utóbbi a gyakoribb. A migrén olyan, nem tüneti jellegű, többnyire epizodikusan ismétlődő fejfájás, melyet az erős, lüktető féloldali fájdalom (az esetek mintegy 65%-ában) és egy sajátos menetrendű kísérő tünetegyüttes (pszichomotoros és neurológiai bevezető és utótünetek, hányinger, hányás, fény-, hangkerülés, sápadt arcbőr) tesz felismerhetővé. A klasszikus, teljes tünetsorú migrén fázisai az előfázis (prodroma), az aura, a fájdalmi fázis és az utófázis. Mivel a fájdalmas szakaszban a vascularis szerveződésű komponensek a legfeltűnőbbek, korábban – egyszerűsítő módon – a migrénjelenséget egészében vascularis hátterűnek tekintettük (l. később).

Az Egyesült Államok-beli felmérés szerint (melyhez hasonlóak a nyugat-európai adatok is) a megkérdezett nők mintegy 18%-a, a férfiak 6%-a szenvedett legalább egyszer a megelőző év során migrénben, azaz a migrén közelítőleg háromszoros női prevalenciát mutatott. Bármely életkorban (így gyermekkorban is) jelentkezhet, a legjellegzetesebb „induló” kortartomány 25–34 év.

A migréncsoporthoz tartozó fejfájások mindegyikének van valamilyen genetikus komponense. Az ún. „familiáris hemiplegiás” migréntípus autoszomális, domináns öröklésmenetű kórkép. Az egyik érintett gén az esetek mintegy kétharmadában a 19p3 kromoszómára lokalizálható, és a defektusért a CACNA1A gén legalább tíz fajta misszenz mutációja lehet felelős. A gén kódolja a P/Q típusú Ca++-csatornák α1-alegységét; ezek a Ca++-csatorna-típusok részt vesznek a szerotonin, valamint az izgató aminosav-transzmitter glutamát felszabadulásának szabályozásában.

A migrén patomechanizmusa

A jelenlegi besorolás szerint a migrént az ún. neuropathiás fájdalomtípusok egyikének tartjuk. Alapvetően két fájdalmi típust különíthetünk el, a nociceptiv és a neuropathiás típust, a krónikus, valós fájdalmi „bemenethez” kapcsolódó fájdalmi kvalitás mintegy átmenetet képez.

A nociceptiv fájdalom fiziológiás működésű nociceptorok, jelzéstovábbító és értékelő neuronalis rendszerek mellett képződik, potenciális veszélyhelyzetet jelentő környezeti hatásra, és a fájdalomérzet erőssége a hatás intenzitásával arányos.

A neuropathiás fájdalom (például diabeteses neuropathia, traumás neuropathia) forrásai elsődlegesen a kórosan működő/károsult neuronok a periférián, illetve a fájdalomjelet továbbító/értékelő neuronalis lánc bármely szegmensében (lásd még az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet).

A neuropathiás fájdalom egyik nevezetes jelensége az allodynia, amely nem fájdalmi kvalitású inger (például taktilis) fájdalomként történő percepcióját és a receptív mező bizonytalan mértékű kiterjedését jelenti. Hátterében a spinalis ganglionok (illetve az analóg trigeminus-dúc) egyes sejtpopulációinak kóros, szimpatikus idegelemek általi „meghajtása” és az Aβ-rostok terminálisainak a hátsó szarvi (illetve analóg trigeminalis terület) marginális zónába történő „átnövése” áll; lehetséges kiváltói citokinek, növekedési faktorok. További tényező az ingerületvezetésben kulcsszerepet játszó Na+-csatornák kóros fenotípus-eltolódása.

A hyperalgesialényege a perifériás nociszenzorok és a gerincvelő hátsó szarvi nociceptiv transzmisszió hatékonyságának kóros fokozása.

Az elsőrendű nociceptiv neuron (sejttest spinalis ganglionban, illetve trigeminus-érződúcban) mediátoranyagai a tachikininek (P-anyag, neurokinin A), calcitonin gene-related peptide (CGRP), azaz az ún. szenzoros neuropeptidek, valamint az izgató aminosav-transzmitter glutamát. A hátsó szarvi (centrális) szenzitizációban az NMDA-receptor stimulációja következtében indukált NO-szintáz és ciklooxigenáz („COX-2”) és ezek produktumai játsszák a vezető szerepet, de a prosztanoidoknak és a nitrogén-monoxidnak kiemelkedő a jelentősége a perifériás érzékenyítésben is.

Hyperalgesia jelensége észlelhető krónikus csont-ízületi kórfolyamatokban, illetve ezek állatkísérletes modelljeiben, a karrageninnel vagy Freund-adjuvánssal előidézett arthritisben is. A folyamatot „C-rost-mediált wind-up”-ként is szoktuk említeni. Nem nehéz az epilepsiában ismert „kindling” és a hátsó szarvi „wind-up” közötti lehetséges analógia felismerése (lásd például NMDA-receptor szerepe). Ez és egyéb analógiák (lásd például Na+-csatornák szerepe) vezettek antiepileptikumok (sikeres) alkalmazására neuropathiás fájdalmakban, így migrénben is (lásd alább). A migrén és az epilepsia lehetséges összefüggéseire utal az epilepsia nagymértékű előfordulása (közelítőleg 6%, átlagpopulációban <1%) migréneseken, illetve az a tény, hogy családon belül az epilepsiás családtagokon a migrén előfordulása 2,4-szer gyakoribb.

A vascularis és a neuralis teória. A migrén patomechanizmus-elméleteiben jelenleg is vitában áll e két teória. Jobban elfogadható az az átmeneti közelítés, miszerint a migrénes fájdalom abban a neuronalis hálózatban keletkezik, melynek receptív területe az agyburkokban és az extracerebralis cranialis artériák falában található (trigeminusdominancia) és egy kóros centrális neuralis háttér mellett az aktuális epizód kezdeményezése történhet a periféria felől is és egy központi generátor felől is. Centrális háttérre utal a féloldali lokalizáció és a migrénesek jelentős részére jellemző személyiségjegyek. A „migrénes személyiség” tökéletességre törő, ambiciózus, kompulzív és többnyire kiemelkedően intelligens. Emellett azonban feszült, érzékeny, frusztrációt erősen megélő és obszesszív magatartásformák kialakítására hajlamos.

Az aura hátterében szintén centrális neuralis funkciózavar áll, amely szorosan összefügg a „kúszó kérgi depresszió” néven ismert jelenséggel.

A jelenséget a kérgi egyensúlyi potenciál eltolódásai, átmeneti extracelluláris K+-szint-növekedés, szintén átmeneti módon fokozott glutamát- és nitrogén-monoxid-felszabadulás és rövid ideig tartó hyperaemiát követő tartósan csökkent corticalis vérátáramlás jellemzi. Az occipitalis kéregterületen induló eseménysor 2–3 mm/min sebességgel terjed rostralis irányba; az előfázis vizuális tünetei valószínűleg összefüggenek e jelenséggel. Számos más, későbbi fázis (lásd később) felé vezető történés is összefügghet a „kúszó kérgi depresszióval”. A dura materben az a. meningea media területén vasodilatatio, extravasatio és neurogen gyulladás jelentkezik. A kapcsolatot teremtő mechanizmus az indukálható NO-szintáz működésének és a gyulladáskeltő citokinek termelésének fokozódása az érintett területen. Mivel a nagyobb migrén-főcsoportban az aura nincs jelen, így általános oki összefüggés nem mondható ki.

A mediátoranyagok szerepe:

Vitathatatlan a szerotonin szerepe, mégpedig összetett módon. Erre utal a szerotonerg aktivitást fokozó szerek (például fenfluramin) rohamot provokáló hatása, szerotoninreceptor-antagonisták terápiás hatása a profilaktikus kezelésben, agonisták terápiás hatékonysága a rohamoldásban (lásd később).

Jelentős tényező a nitrogén-monoxid is; NO-donor hatóanyagok (értágító nitritek-nitrátok) vagy az endogén NO szintetikus út serkentői (például az endothelen is jelen lévő 5-HT2B-, H1- és m3ACh-receptorok agonistái) szintén kiválthatnak migrénes rohamot. Jelentős a prosztanoidok (főként a PGE2, kevésbé a PGI2, a prostacyclin), kisebb mértékben a leukotriének szerepe.

Szintén szerepe van a bradykininnek és a szenzoros neuropeptid CGRP-nek (ennek felszabadításával a kapszaicin rohamot indíthat).

Egyéb, összetettebb mechanizmusú provokáló ágensek az etanol és az ösztrogének.

Az érintett erek és a perifériás nociceptiv szenzorok szintjén lezajló eseménysor egy lehetséges forgatókönyvét a 14.1. ábra mutatja be.

A nifedipin (N), a diltiazem (D) és a verapamil (V) feltételezett kötőhelye

A migrén fázisai

Előfázis. A migrén előfázisában, a prodromában szerotonerg hiperaktivitás a jellemző. A szerotonin forrása lehet vérlemezke (erre is van adat), de valószínűbb a perivascularis szerotonerg idegelemek fokozott aktivitása. Ez utóbbiak származhatnak a ganglion cervicale superiusból, a n. raphe dorsalisból vagy medianusból. A szerotonin endothelialis 5-HT2B receptorok izgatásával NO-felszabadulást indukál (az NO valószínűleg idegelemekből is származhat). Az NO az érző idegvégződések izgatásával neuropeptideket, CGRP-t, P-anyagot és neurokinin-A-t szabadít fel. Ezek az események átvezetnek a következő fázisba.

Fájdalmi fázis. Neurogen gyulladás alakul ki, ahol a perivascularis gyulladásos elegyben az előbbi mediátorok mellett prosztanoidok, bradykinin és hisztamin is jelen van. A kialakult jelenség jellemzői a vasodilatatio és extravasatio (CGRP, bradykinin, PGE2, PGI2, hisztamin) és a fájdalom (direkt algogén a bradykinin, valószínűleg maga az NO is, szenzitizál a PGE2). A perifériás nociszenzoros up-reguláció mellett centrális szenzitizáció (wind-up) okozza a hyperalgesia jellegű fájdalmat, melyhez allodyniás komponens is társul. Egy trigeminoparaszimpatikus reflexpálya pedig a migrén további kísérő tüneteiért felelős.

A migrén terápiája

A migrén kezelésében alkalmazott hatóanyagokat a 14.1., 14.2. táblázat mutatja be. Megkülönböztetünk rohamoldó szereket, az akut fázis gyógyszerelésére (ezen belül specifikus és általános ágenseket), valamint profilaktikumokat. Az akut fázis gyógyszerelésének stratégiája a minél előbbi beavatkozás adekvát (teljes) induló dózissal, a legalkalmasabb beviteli módon. A profilaktikus terápiát többnyire fokozatosan építjük fel, az optimális feltételek „kititrálásával”.

3.5. táblázat - 14.1. táblázat A migrén kezelésére alkalmas gyógyszerek (Silberstein, 2004, alapján)

Akut migrén

Kontraindikáció

Társindikáció

Specifikus szerek

Dihydroergotamin (DHE)

koszorúsér-betegség,

erős nausea, hányás

perifériás artériás keringési zavar,

(injekciós vagy intranasalis alkalmazás)

nem beállított hypertonia

Ergotamin

erős nausea, hányás ugyanaz, mint DHE

Triptánok

ugyanaz, mint DHE

Általános szerek

Paracetamol

májbetegség

terhesség*

Aspirin

vesebetegség, GI fekély, gastritis, (< 15 éves kor)

koszorúsér-betegség, TIA

Egyéb NSAID

lásd tankönyv adott fejezete

arthritis

NSAID, koffein,

lásd tankönyv adott fejezete

barbiturát kombinációk

? Opioidok

lásd tankönyv adott fejezete

„menekítő” kezelés

Neuroleptikumok

lásd tankönyv adott fejezete

nausea, hányás, „menekítő” kezelés


* Amennyiben a terhes migrénje feltétlen kezelést igényel

3.6. táblázat - 14.2. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján)

Migrénprofilaxis

Kontraindikáció

Társindikáció

β-adrenoceptor-antagonisták

– propranolol

lásd tankönyv

hypertonia, angina

Szerotoninantagonisták

– pizotifen

elhízás

– methysergid

angina, perifériás artériás keringési zavar

Ca ++ -csatorna-gátlók

– verapamil

obstipatio, hypotensio

klasszikus migrén (aurával), hypertonia, angina, asthma

– flunarizin

Parkinson-kór

hypertonia, FHM

Antidepresszánsok

– triciklikus szerek

lásd tankönyv

más típusú, együttesen jelen lévő fájdalmak, depresszió, szorongás, álmatlanság

– SSRI-k

lásd tankönyv

depresszió, kényszeres kórképek

– MAO-inhibitorok

lásd tankönyv

refrakter depresszió

Antiepileptikumok

– valproat

lásd tankönyv

mania, epilepsia, szorongás

– gabapentin

lásd tankönyv

mint fent

NSAID-ok

lásd tankönyv

arthritis, egyéb fájdalmak


Rohamoldó gyógyszerelés

A specifikus szerek, a triptánok és a két ergotszármazék, az 5-HT1B/D és részben az 5-HT1F szerotoninreceptor-altípusok agonistái.

Farmakodinámia. A migrénben érintett struktúrák közül az 5-HT1B-receptorok az intracranialis erek simaizmain (összehúzó hatás) és CNS neuronokon lokalizálódnak. Az 5-HT1D-receptorok CNS neuronokon és trigeminalis idegvégződéseken, az 5-HT1F-receptorok pedig csak a trigeminalis idegvégződéseken találhatók. A releváns hatások: az extracerebralis intracranialis erek összehúzása, a trigeminalis neuronok gátlása, a transzmisszió gátlása a trigeminus-érzőmagban, a plazmaprotein-extravasatio gátlása elsősorban a szenzoros neuropeptidek (legrelevánsabb a CGRP) felszabadulásának gátlása révén.

Alapvető farmakodinámiai szempontból valamennyi triptán egyenértékű, mind a kitűzött terápiás cél elérése, mind a nemkívánatos hatások szempontjából. Empirikus módon választjuk meg a betegnek megfelelő szert; az egyik triptán nem megfelelő hatása esetén más származék még hatékony lehet (nem ugyanazon epizódban adva, és legalább két sikertelen, adekvát dozírozás melletti „kudarc” után váltva).

Farmakokinetikai szemponból viszont jelentősek a különbségek a triptánok között. A sumatriptan• után előállított valamennyi szer kedvezőbb oralis biológiai hasznosulás és penetrációs tulajdonságok tekintetében, mint az alapvegyület. Több triptán (így a sumatriptan) esetén a MAO-A jelentős mértékben részt vesz a metabolizációban.

A mellékhatások közül legkiemelkedőbb a koszorúserek lehetséges szűkítése, mivel itt az értónus szabályozásában 5-HT1B-receptorok is részt vesznek. A triptánok szelektivitása lényegesen kedvezőbb e tekintetben, mint az ergotoké, de nevesített koszorúsérzavarok esetén a kontraindikáció a triptánokra is érvényes.

Készítmények. Jelenleg 7 triptán van törzsönyvezve az Egyesült Államokban és Európában. Magyarországon forgalomban lévő vegyületek a sumatriptan• zolmitriptan•, rizatriptan• és eletriptan• (lásd még a Helyi hormonok című fejezetet).

Az általános szerek közül a leggyakrabban a NSAID csoport hatóanyagait alkalmazzuk, többnyire kombinációs készítmény formájában. A 14.1. táblázatban nem nevesített, de gyakran használt NSAID szer az ibuprofen, a naproxen és a tolfenamat. A lehetséges kombinációs összetevők közül a barbiturát hasznossága nem egyértelműen bizonyított. Magyarországon hagyományos az ergotamin–NSAID–belladonna kombináció, koffeinnel vagy anélkül. Megjegyzendő, hogy migrén esetén a simaizomgörcs-oldót (papaverin, drotaverin) tartalmazó kombináció nem célravezető. Kortikoszteroidok alkalmazása „menekítő” gyógyszerelésként vetődhet fel. Hányáscsillapítóként a táblázatban említett szerek mellett metoclopramidot is használhatunk.

Profilaktikus kezelés. A profilaktikus kezelés inditása önmagában is alapos szakértői mérlegelést igényel. A lehetséges szerválasztást az együttesen jelen lévő más betegségek, a tolerálhatóság, valamint a beteg életvezetéséből adódó preferenciák határozzák meg.A migrén profilaxisában alkalmazott szereket (β-adrenoceptor-, szerotoninantagonisták, Ca++-csatorna-blokkolók, antidepresszív szerek, NSAID) a 14.2. táblázat foglalja össze.

Természetes hatóanyagok. A riboflavin, koenzim Q10, valamint a Petasites hybridus standard kivonatának kedvező hatása klinikailag bizonyított, a Tanacetum parthenium esetén bizonyítandó.

Új típusú gyógymódok, perspektívák . Az A típusú botulinustoxin kis dózisainak mikroinjektálása a glabellaris, frontalis és temporalis izomzatba klinikailag bizonyítottan kedvező profilaktikus eljárás lehet. Ígéretesnek látszik CGRP-receptor-antagonisták fejlesztése, akut fázisbeli alkalmazásra.

Cluster típusú fejfájás

A cluster a migrénnél kisebb gyakoriságú (0,4%) elsődleges fejfájás, melyet a migrénnel ellentétben hímnemű prevalencia (5:1, az arány csökkenőben), féloldali fájdalom, azonos oldali cranialis paraszimpatikus túlműködés és szimpatikus funkciózavar (könnyezés, orrnyálkahártya-congestio, rhinorrhoea, miosis, ptosis, szemhéjoedema, conjunctivabelövelltség) és halmozottan előforduló (lásd az elnevezést) epizódok jellemeznek.

A migrénhez hasonlóan korábban a clustert is vascularis fejfájásként kategorizáltuk. Jelenlegi álláspont az, hogy a trigeminovascularis rendszer kóros aktivációja ez esetben is központi idegrendszeri indíttatású. A szembetűnő periodicitás lehetséges magyarázata egy azonos oldali, hypothalamicus generátor (VP régió).

A cluster gyógyszerelési lehetőségeit a 14.3. táblázat foglalja össze. Itt is alapvetően akut és profilaktikus kezelésmeneteket különíthetünk el. Az akut fázisban a táblázatban említett hatóanyagok mellett intranasalis lidocaint is alkalmazhatunk; ez ugyan hatékonyságban nem ér fel a felsoroltakkal, de súlyos esetben bármely szer kiegészítőjeként szóba jöhet.

3.7. táblázat - 14.3. táblázat A migrén profilaxisa (SILBERSTEIN, 2004, alapján)

Kezelési típus/ Hatóanyag

Javasolt beviteli mód

Dózis

Megjegyzés

Akutcluster

100% oxigén

nem visszalégzős maszk

> 7 L/min 15 percig

hatékony, de nem mindig elérhető

Sumatriptan

se.

6 mg

igen hatékony

Dihydroergotamin

iv.

1 mg

otthon nem elérhető

Átmeneti profilaxis

Prednison

orális

60 mg/nap,

fokozatos csökken és

számos nemkívánatos hatás

Ergotamin

orális

2 mg/nap

nem adható triptánokkal

Fenntartó profilaxis

Verapamil

orális

240–720 mg/nap

EKG-ellenőrzés

Lítium-karbonát

orális

600–900 mg/nap

szérumszint-monitorozás, vese, pajzsmirigy

Methysergid

orális

2–12 mg/nap

ergotokkal nem adható; fibrosis

Valproat

orális

500–2000 mg/nap

lásd tankönyv

Topiramat

orális

50–125 mg/nap

lehetséges kognitív funkciózavar, vesekő

Melatonin

orális

10 mg

kevés ismert mellékhatás


Krónikus paroxysmalis hemicrania

Ritka kórkép, szinte kizárólag nőkön fordul elő. Tünettana a cluster-fejfájáshoz hasonló. A rohamok rövidek (12 perc) és gyakoribbak (napi >10). Felismerése és ellátása szakorvosi feladat.

Tensiós típusú fejfájás

A leggyakoribb primer fejfájástípus, patomechanizmusa kevéssé ismert. Sem prevalencia, sem a történések menetrendje szempontjából nem tekinthető karakteresnek. A fájdalom intenzitása az enyhétől a közepes erősségig változó. Lehetséges a tensiós fejfájás együttes előfordulása migrénnel, tisztán koincidencia alapján. Az enyhe-középsúlyos fájdalmas epizódokat paracetamollal, aspirinnel és egyéb NSAID szerrel (ibuprofen, naproxen, diclofenac) kezelhetjük; coffeintartalmú kombinációk előnyösek lehetnek. Profilaktikus gyógyszerelésként leggyakrabban a triciklusos antidepresszáns amitriptylint használják.

Fejfájás-csillapító szerek „túlhasználatából” eredő fejfájás

Igen gyakori forrása a fejfájásoknak, a jelenség korábbi szinonimái a „rebound fejfájás” vagy „gyógyszer indukálta fejfájás”. Mind a fejfájás típusa, mind az állapothoz vezető kritikus gyógyszerszedési frekvencia- és időtartam nagymértékben függ a kiváltó fejfájás-csillapító fajtájától. Többnyire kétoldali, nyomó-szorító jellegű a fejfájás NSAID vagy ergotamin kiváltó esetén, féloldali és pulzáló triptánoknál, intenzitása az enyhétől a súlyosig terjedhet. A kritikus havi gyógyszerhasználati frekvencia a legkisebb a triptánoknál (18 dózis/hónap), legnagyobb a minor analgetikum/NSAID csoportban (114 dózis/hónap), a kritikus használati időtartam átlagosan 1,7 év triptánoknál, 2,7 év ergotoknál és 4,8 év a minor analgetikum/NSAID csoportnál.

A megoldás a kiváltó ágens elhagyása fokozatosan vagy azonnal, és áthidaló helyettesítő gyógyszerelés bevezetése. A „kimosási” időszakban a tünetek valószínűleg átmeneti romlást mutatnak; ez az időszak 3–6 hétig tart. Az átmeneti helyettesítő gyógyszerelés lehet hosszú hatástartamú NSAID (legtöbbször naproxen) vagy prednison, dihydroergotamin, illetve NSAID és tizanidin kombinációja. Ha a kiváltó gyógyszer-kombináció rövid-közepes hatástartamú barbiturátot tartalmazott, a javasolt átmeneti helyettesítő a phenobarbital. Az akut epizódok esetén „menekítő” gyógyszerelést végzünk, melynek különböznie kell a kiváltó ágenstől. Ezek lehetnek neuroleptikumok és egyéb nauseacsökkentő szerek, opioidok, hospitalizált körülmények között intravénás dihydroergotamin mellett adott metoclopramid. Ha a dihydroergotamin kontraindikált, vagy a beteg nem tolerálja, a lehetséges alternatíva chlorpromazin, methylprednison, valproat vagy lidocain.

Irodalom

Perifériás és cerebralis keringésfokozók

Braquet, P. (ed.): Ginkgolides-Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives Vol. 2. JR Prous Science Publishers, Barcelona, 1989.

Kecskeméti V., Rónai A.: Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei. In: Gyires K., Fürst Zs.(szerk.): Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia I.), 214–223. old., Medicina, Budapest, 2007.

Nagy Z.: Neuroprotektiv gyógyszeres kezelés. In: Vizi E. Sz. (szerk.): Humán farmakológia. 466–473. old. Medicina, Budapest, 2002.

A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei

Ashkenazi, A., Silberstein, S. D.: Headache management for the pain specialist. Regional Anesthesia and Pain Medicine 29:462–475, 2004.

Fozard, J. R.: The 5-hydroxytryptamine-nitric oxide connection: The key link in the initiation of migraine? Arch. int. Pharmacodyn. 329:111–119, 1995.

Headache Classification Committee. The International Classification of Headache Disorders. 2nd Ed. Cephalgia 24:1–160, 2004.

Levin, M.: A fejfájás különféle okai. Orvostovábbképző Szemle 4:62–71, 2003.

Papagallo, M.: Newer antiepileptic drugs: possible uses in the treatment of neuropathic pain and migraine. Clinical Therapeutics 25:2506–2538, 2003.

Silberstein, S. D.: Migraine. The Lancet 363, 381–391, 2004.

Szendi G. (szerk.): Migrén. Ami tudható kialakulásának okairól és amit tudni kell kezelésének lehetőségeiről. Magatartástudományi Füzetek 5:1–151, 1997.

Tajti J., Vécsei L.: A migrén farmakoterápiája: 1999. MOTESZ Magazin 4–5:17–26, 1999.

Yaksh, T. L.: Spinal systems and pain processing: development of novel analgesic drugs with mechanistically defined models. Trends in Pharmacol. Sci. 20:329–337, 1999.