Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

15. Szívelégtelenségben ható szerek

15. Szívelégtelenségben ható szerek

Papp Gyula, Kecskeméti Valéria

A szívelégtelenség és gyógyszeres kezelésének célpontjai

A szívelégtelenség (cardialis dekompenzáció) több okra visszavezethető, komplex klinikai szindróma, mely külön-külön a jobb és a bal kamrát, illetve mindkét kamrát együtt is érintheti. Lényege a perctérfogat olyan mértékű csökkenése, amely már nem elegendő a szervezet megfelelő oxigénellátásához, a normális szöveti perfúzióhoz.

A szívelégtelenség prognózisa rossz; kezelés nélkül a diagnózistól számított mintegy 2 éven belül a betegek közel 40–50%-a, 5 éven belül több mint 60%-a meghal. Progressziója ma már késleltethető, a betegek életminősége drámaian javítható, és ebben igen nagy szerep jut a különböző, cardialis és újabban egyre inkább az extracardialis támadáspontú gyógyszereknek.

A szívelégtelenség kezelésében – az alapbetegség ismeretében – a kórfolyamat több pontján nyílik lehetőség gyógyszeres beavatkozásra.

A krónikus szívelégtelenség és az akut szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének lehetőségei eltérnek egymástól. (Ezek részleteit a Klinikai farmakológia kötet tartalmazza).

A szívelégtelenség kezelésének lehetőségei

Alapvető fontosságúak azok a pozitív inotrop hatású szerek, melyek elsősorban a kontrakciós erőt fokozzák és kevésbé okoznak frekvencianövekedést (régebben ezeket nevezték kardiotonikumoknak).

Az előterhelés (preload), a diastolés telődés csökkentése könnyíti a szív munkáját, mérsékli oxigénigényét. A pulmonalis pangás csökkentése a tüdőedema megszűnéséhez vezet. Így hatnak a vénás értágítók és a diuretikumok.

A kamrai kilökőerővel szemben fennálló ellenállás mérséklése, az utóterhelés (afterload) csökkentése az arteriolás értágítók támadáspontja. Részben így hatnak az angiotenzinkonvertáz enzim gátlók (ACE-gátlók) és az angiotenzin II-receptor-blokkolók is.

A túlzott kompenzatorikus tachycardiát és egyéb, nem kívánt katekolaminhatásokat (például arrhythmiákat) a ß1-adrenerg-receptor gátló szerek mérséklik.

Gyógyszercsoportok a szívelégtelenség kezelésére

A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszerek részben pozitív inotrop hatású ún. kardiotonikumok [szívglikozidok, cAMP-szint-növelő szerek (ß1-adrenerg-agonisták, foszfodieszteráz-gátlók), kalciumérzékenyítők], részben különböző hatástani csoportba tartozó, de erre a célra is mind szélesebb körben használt nem-pozitív inotropsajátságú szerek (ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók, diuretikumok, vazodilatátorok, β-adrenerg receptor blokkolók) (15.1.táblázat).

3.8. táblázat - 15.1. táblázat A szívelégtelenség kezelésére használt gyógyszercsoportok

Pozitív inotrop szerek (kardiotonikumok)

Nem pozitív inotrop szerek

Szívglikozidok

ACE-gátlók és angiotenzinreceptorblokkolók

ß1-adrenerg-agonisták

Diuretikumok

Foszfodiészteráz-gátlók

Vazodilatátorok

Kalciumérzékenyítők

β-adrenerg-receptorblokkolók


Kardiotonikus, pozitív inotrop hatású szerek

Szívglikozidok

Különböző növényekben (Scrophulariaceák, Apocynaceák, Ranunculaceák, Liliaceák) és egyes békafélék bőrében előforduló, egymáshoz hasonló szerkezetű glikozidok, melyek szívhatása jelentős. Közülük a digitalis- és strophantinfélék sokáig egyeduralkodóak voltak a szívelégtelenség kezelésében.

Szívglikozid-tartalmú növényi kivonatokat az orvosok már több mint 3000 évvel ezelőtt is alkalmaztak. Az Urginea maritima (tengeri hagyma) kivonatát már gyógyszerként használták az ősi Egyiptomban, a Római Birodalomban pedig vizelethajtóként, hánytatóként és patkányméregként alkalmazták. A régi kínai orvosok évszázadokon keresztül alkalmazták a varangyos béka szárított bőrének porát, melynek használata a digitalisfélék megjelenéséig néhány európai ország népi gyógyászatában is megfigyelhető volt. Az Afrikában nyílméregként használatos Strophantus kombe mag kivonatának kardioaktív hatását először Fraser írta le 1890-ben.

A digitaliskivonatokat szintén régen ismerték és használták Európában a népi gyógyászatban, azonban a digitalis valódi terápiás jelentőségét William Withering angol orvos fedezte fel. 1785-ben megjelent alapvető könyvében a toxikus mellékhatásokra is felhívta a figyelmet, és az adagolásra is pontos leírást adott. Withering felismerte, hogy nem minden fajta oedema szüntethető meg digitalisszal, de nem értette még meg az összefüggést a digitalis szívhatása és diuretikus hatása között. Ez utóbbi összefüggés felismerése Ferrier nevéhez fűződik 1799-ben.

A Scrophulariaceae családba tartozó piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea), illetve gyapjas gyűszűvirág (Digitalis lanata) levelei tartalmazzák a legfontosabb és a terápiában leginkább használatos glikozidokat. A strophantin és az ouabain a Strophantus kombe, Strophantus gratus magjában fordul elő, de ma már ezeknek csak elméleti, történelmi jelentősége van. A varangyos béka bőre bufodienolid szerkezetű glikozidokat (bufotoxin) tartalmaz, melyek szteroidrésze hasonló a digitalis geninrészéhez.

Hatás–szerkezet összefüggések

Mindegyik szívglikozid egy szteránvázas részből, az ún. geninből és egy ahhoz kapcsolódó cukorrészből áll. A minden szívglikozidra jellemző általános szerkezetet a 15.1. ábra mutatja. A szteroidszerkezet ciklopentanoperhidrofenantrén-váz, melyhez a 17-es helyen egy telítetlen laktongyűrű, a 14-es és a 3-as helyen hidroxilcsoport kötődik. A B és a C gyűrű relatív térbeli helyzete a többi szteroidéhoz hasonlóan transz konfigurációjú, míg a C és D gyűrű minden más, természetben előforduló szteroiddal ellentétben, a kardioaktív geninekben cisz konfigurációban áll.

15.1. ábra. Hatás–szerkezet összefüggés

A piros gyűszűvirág levele (Digitalis purpureae folium) az ún. A-, B- és C-purpurea-glikozidokat, a gyapjas gyűszűvirág levele (Digitalis lanatae folium) az A-, B- és C-lanatozid-glikozidokat tartalmazza. Az A-, B- és C-purpurea-glikozidok a bennük lévő genin szerkezetében különböznek egymástól. A terápiás fontosságú A-glikozid digitoxigenint tartalmaz.

A hatást hordozó geninrész 3-as helyéhez kapcsolódik a cukorrész, mely általában a hatást erősíti. A natív purpurea-glikozidok molekuláiban a geninhez 3 molekula digitoxóz (metilpentóz) és 1 molekula glukóz kapcsolódik. A natív purpurea-glikozid a levél száradása közben egy enzim, a digipurpidáz hatására elhasad, elveszti a glukózt, így képződik a stabil szívglikozid, mely csak a genint és a hozzá kapcsolódó 3 molekula digitoxózt tartalmazza. A terápiában használatos készítmények stabil szívglikozidot tartalmaznak. A purpurea-glikozidból digitoxin• (digitoxigenin + 3 mol digitoxóz) lesz.

A lanatozid-glikozidok szerkezete hasonlít a purpurea-glikozidokéhoz. A különbség köztük elsősorban az, hogy a natív glikozidokban a cukorrész mellett ecetsav is található. A lanatozidok tehát a purpurea-glikozidok acetilszármazékai. A lanatozidból a digipurpidáz glükózt + ecetsavat hasít le. Az aglikonok az A- és a B-lanatozidban azonosak az A- és B-purpurea-glikozidokéval. A C-lanatozidban digoxigenin van, amely abban különbözik a digitoxigenintől, hogy a C12 helyen is tartalmaz egy OH-csoportot. A natív lanata-glikozidokból enzim hatásra tehát egyetlen olyan glikozid képződik, amely nem keletkezik a purpurea-glikozidból, ez a digoxin•. A digoxin a legfontosabb és leggyakrabban alkalmazott szívglikozid. A deslanosid mesterséges glikozid, melyet az acetilcsoportnak a lanatozid-C-ről való lehasításával állítottak elő.

A Strophantus kombéből előállított K-strophantin geninrésze a strofantidin.

A geninre szubsztituált OH-csoportok megváltoztatják a molekula lipidoldékonyságát, polaritását. Minél több OH-csoport kapcsolódik a geninrészhez, annál polárosabb lesz a molekula. Ez magyarázza a különböző glikozidok különböző kinetikai tulajdonságait. A cukorkomponens egyrészt tartósítja a vegyületek hatását azáltal, hogy gátolja az epimeráz enzim okozta változást a hármas helyzetű hidroxil szterikus konfigurációjában, másrészt fokozza a geninek oldékonyságát.

Farmakológiai hatások

A digitalis és minden szívglikozid alapvető farmakológiai hatása a szívizom-kontrakciók erejének fokozása, valamint a szívfrekvencia csökkentése. (A digitalis nevet gyakran használjuk mint az összes szívglikozid gyűjtőelnevezését.) Hatásuk egyedülálló, mivel a többi pozitív inotrop hatású szer általában tachycardizál. Ezért váltak a szívglikozidok a krónikus szívelégtelenség alapgyógyszereivé. Lévén a szívelégtelenség lényege a szívizom erejének gyengülése, a szívglikozidok a szív pumpafunkcióját fokozva csökkentik a szív nagyságát, a vénás pangást, diuresist váltanak ki, megszüntetik az oedemákat.

A digitalis egyrészt közvetlenül hat a szívre és az erek simaizomzatára, másrészt az idegi és a hormonális rendszeren keresztül befolyásolja a szívműködést, a perifériás ellenállást, a veseműködést és a keringést. Az egész keringésre gyakorolt hatás a digitalis komplex, integrált hatásainak eredője, mely nagy különbséget mutat egészséges és dekompenzált egyénen.

Pozitív inotrop hatás. A digitalis a dózistól függően növeli a szívizom kontraktilitását. Pozitív inotrop hatását mind a pitvari, mind a kamrai roston kifejti. Egészséges szívizmon is kialakul a pozitív inotrop hatás. Izolált szívkészítményen, izometriás körülmények között vizsgálva, a digitalis növeli a systolék erejét és tökéletesebbé válik a diastole. Az izometriás feszülésre gyakorolt hatás mértéke függ a szívizom kezdeti állapotától. Ha az erő kifejtéséhez szükséges feszülési képesség súlyosan károsodott, akkor erőteljesebb digitalishatás jelentkezik. A pozitív inotrop hatásért a Na/K-transzport ATP-áz gátlása a felelős.

Hypodinámmá tett emlős szív–tüdő készítményen nagyon jól mérhető a digitalis hatása. A szív kisebb áttételekkel, rövidebb izomrostokkal működik, a szív megkisebbedik, azonos munkához kevesebb oxigént igényel, jobb hatásfokkal dolgozik.

Negatív kronotrop és dromotrop hatás. A szívglikozidok fokozzák a paraszimpatikus tónust. Ez egyrészt a vagusközpont izgatásának, a baroreceptorok érzékenységfokozásának az eredménye, másrészt a szívizom acetilkolin iránti érzékenysége növelésének, illetve a szimpatikus tónus csökkentésének, vagyis direkt hatásának a következménye. A fokozott vagustónus eredménye a negatív kronotrop hatás (bradycardia), az atrioventricularis ingervezetés gátlása, a pitvari refrakter szak rövidülése, mely utóbbi eredményezi a pitvarlebegés pitvarfibrillatióvá való átalakulását. Atropin-előkezelés e hatásokat felfüggeszti. A szívglikozidok az ingervezetést, közvetlenül az ingervezető rostokra is hatva gátolják (negatív dromotrop hatás), mert növelik az atrioventricularis csomó refrakter szakát. Ez a hatás pitvarlebegésben és -fibrillatióban meggátolja a szapora pitvari ingerek kamrára történő átjutását, vagyis védi a kamrát a túl szapora pitvari ingerektől. Az atrioventricularis ingervezetés nagyfokú gátlása azonban teljes AV-blokkot is eredményezhet.

A szimpatikus tónus csökkentése főként a szívelégtelenségben csökkent baroreflex-érzékenység javulásának következménye. Toxikus szívglikozid adagok viszont, direkt központi idegrendszeri hatás révén, növelhetik a szimpatikus tónust.

A szívglikozidok összetett, direkt és indirekt hatást gyakorolnak a szív elektrofiziológiai paramétereire. Hatásuk az alkalmazott koncentrációtól és az időtől függ. Kezdetben az akciós potenciál tartama megnyúlik, majd egy tartósabb akcióspotenciál-tartam rövidülés következik be. Ez utóbbi az intracelluláris Ca++-koncentráció megnövekedésének és az ebből eredő kálium-vezetőképesség (konduktancia) növekedésének a következménye. Az akciós potenciál tartamának rövidülése hozzájárul a pitvari és kamrai munkaizomrostok refrakter periódusának megrövidüléséhez. Purkinje-roston ezen az elektrofiziológiai hatáson kívül még a spontán diastolés depolarizáció sebességének a fokozódása is megfigyelhető, ami hozzájárul a szívglikozidok későbbi, automáciát növelő hatásához. A többi, ingerületvezetésre specializált roston csökken az ingerületvezetés sebessége, nő az effektív refrakter periódus. Nagyobb dózis az AV-vezetés zavarához, blokkjához vezethet. Toxikus koncentráció hatására csökken a nyugalmi potenciál, mely az aktív Na+-K+ transzport gátlásának, az intracelluláris K+-szint csökkenésének az eredménye, továbbá késői utódepolarizációk jelennek meg, melyek a sejten belüli Ca-raktárak túlterhelésének és a szabad Ca++-koncentrációban bekövetkező hirtelen változásnak (oszcilláció) a következményei. A késői utódepolarizációk a küszöbpotenciált elérve akciós potenciált válthatnak ki, korai (premature) ectopiás választ, bigeminiát, majd kamrai tachycardiát, fibrillatiót okoznak.

Az indirekt elektrofiziológiai hatások a szívglikozidok terápiás dózisában paraszimpatikus hatás formájában jelentkeznek, és így atropinnal felfüggeszthetők. Az EKG-n bradycardia, változás az ST-szegmensben, a T-hullám csökkenése, illetve inverziója, a PR-távolság megnyúlása, a QT-tartam rövidülése figyelhető meg. Mivel a kolinerg beidegzés gazdagabb a pitvarban, mint a kamrában, ezek a hatások sokkal erőteljesebben jelentkeznek a pitvaron és az atrioventricularis vezetésben, mint a Purkinje-roston és a kamrán. Így a pitvaron az effektív refrakter periódus és az akciós potenciál tartamának rövidülése következik be, az AV-csomóban a refrakter periódus növelése miatt lassul az ingerületvezetés. A paraszimpatikus izgató hatások képezik a digitalis bizonyos arrhythmiákban való alkalmazásának alapját.

Arrhythmogen hatás. A szívglikozidok fokozzák a heterotrop ingerképzést, az ectopiás fókuszok ingerlékenységét növelik, ami arrhythmiákhoz vezet. Toxikus koncentrációkban a szimpatikus tónus fokozódása is szerepet játszik a szívglikozidok kedvezőtlen szívhatásaiban. A toxikus hatások közé tartoznak az atrioventricularis átvezetés zavarai, másod-harmad fokú AV-blokk, idő előtti kamrai válasz, bigeminia, kamrai tachycardia és fibrillatio, tehát csaknem az összes formája az arrhythmiáknak.

Extracardialis hatások:

Vese. A szívglikozidok csökkentik a vesében a reninfelszabadulást a vese Na-pumpa gátlása révén. Ugyancsak a transzport Na/K-ATP-áz gátlásának következményeként növelik az ingerlékeny rostokon a spontán aktivitást és a tónust.

Simaizom. Az intracelluláris szabad Ca++-szint emelkedése a simaizomtónus növekedését, érszűkületet eredményezhet. Az arteriolák összehúzódása miatt kialakuló utóterhelés-növekedés jelentős részét képezi azoknak a homeosztatikus reflexmechanizmusoknak, amelyek egészséges egyénen megakadályozzák a digitalis perctérfogat-növelő hatását. Így egészséges szervezetben a digitalis kisfokú vérnyomás-emelkedést, bradycardiát, a rezisztenciaerek és bizonyos vénák szűkületét okozza a perctérfogat változása nélkül.

Gastrointestinalis rendszer. A szívglikozidok a gyomor–bél rendszeren hatva émelygést, hányást, hasmenést válthatnak ki. Ezek a hatások részben a kemoszenzitív triggerzóna érzékenyítésén keresztül alakulnak ki.

Központi idegrendszeri hatásként a vagusközpont, a kemoreceptor-zóna ingerlése, dezorientáció, hallucinációk, színlátási zavarok, izgatottság, görcsök jelentkezhetnek.

Hatásmechanizmus

A pozitív inotrop hatás a kontraktilis elemek, az aktin- és a miozinszálak kölcsönhatásának az erősségéből következik. A kontrakcióhoz tehát az szükséges, hogy a kontraktilis filamentumok közvetlen közelében systole alatt megnövekedjen a Ca++-koncentráció, mely főleg az elektromechanikus kapcsolódási folyamat függvénye. Az elektromechanikus kapcsolódási folyamat függ a tubularis membránhoz kötött, szarkoplazmatikus retikulumból (SR) felszabadítható Ca++ mennyiségétől, mely főleg a membrán foszfolipidjeihez kötődik komplex formában, az akciós potenciál platófázisának nagyságától és időtartamától, az izomelernyedés alatt a különböző sejtterekben, SR-ben jelen lévő Ca++ mennyiségétől.

A kölcsönhatásban elméletileg három ponton lehet beavatkozni:

A kontraktilis proteinek Ca++-ellátásában.

A kontraktilis proteinek Ca++ iránti érzékenységében.

A kontraktilis proteinek: az aktin és a miozin interakciójában.

A gyógyszerhatások szempontjából főként az első mechanizmus a jelentős, újabban azonban a második is egyre fontosabb.

Fiziológiás szívciklus alatt a következő folyamatok zajlanak le (15.2. ábra).

15.2. ábra. A kalciumionok szerepe a szívizom működésében

A szívizom sejtmembránján keletkező akciós potenciál platófázisa alatt működő, feszültségfüggő, Ca++-csatornákon keresztül az intracelluláris térbe kerülő Ca-ionok a beindítói (triggerei) a kontrakcióhoz vezető folyamatoknak. Ezek a Ca-ionok felszabadítják a különböző sejten belüli Ca-raktárakból (SR, tubularis) a kötött Ca-ot, amely a citoplazmába kerül, ionos formában, és ez jut a tropomiozin troponinmolekulájához. A tropomiozin–Ca-troponin komplex a miozin-ATPázzal együtt biztosítja a miozin-aktin filamentumok összecsúszását, azaz a kontrakciót. A relaxáció úgy jön létre, hogy a Ca++ visszakerül a raktárakba, az SR-be, egy ATP-függő pumpamechanizmus segítségével. A Ca++ sejten belüli homeosztázisát szabályozza még egy, a sejtmembránban működő, a Ca kiáramlását biztosító ATP-függő Ca-pumpa és egy szintén a plazmamembránban működő Na+–Ca++ cseremechanizmus, mely a sejten belüli Ca++-t a sejten kívül Na+-ra, illetve fordítva, a sejten belüli Na+-t a sejten kívüli Ca++-ra tudja kicserélni. A Na+–Ca++ cseremechanizmus (3 mol Na-1 mol Ca) irányát, tehát az ionok sejten belüli koncentrációja szabja meg, és így ez a mechanizmus a fiziológiai szabályozás [Ca-túltelítés (overload) megakadályozása], illetve gyógyszerek szempontjából jelentős szerepet játszik.

A Ca++ sejten belüli sorsának, szintjének lassú szabályozásában és a kontrakcióhoz szükséges ATP termelésében döntő jelentőségűek a mitokondriumok, melyek a gyógyszerhatások szempontjából még feltáratlan területet jelentenek.

A sejtmembránba ágyazott Ca-csatorna biztosítja a nagy koncentrációkülönbségnek megfelelően a Ca++ passzív beáramlását a sejtbe. A Ca-csatorna működését (lásd az Ischaemiás szívbetegségre ható szerek, kalciumcsatorna-gátlók című részben) feszültségfüggő fehérjerészek szabályozzák. A foszforilációt egy protein-kináz (PKA) végzi, melynek aktiválásához cAMP szükséges. A foszforilációs mechanizmussal befolyásolják a Ca++-csatorna működését mindazok a vegyületek, melyek a cAMP-szintet emelik (béta-receptor-, hisztaminreceptor-serkentők; foszfodiészteráz-gátlók és a defoszforilációt gátló fluorid). Direkt, a Ca-csatorna kapuzó funkcióit ellátó részek működését befolyásolva serkentik a Ca-csatorna működését a dihydropiridin-szerkezetű vegyületek, melyek optikai izomerjei az egyébként Ca-csatorna-gátló dihydropiridineknek (lásd részletesebben a Ca-csatorna-gátlóknál).

A kontrakció, relaxáció folyamatában, a citoplazmatikus Ca++-szint szabályozásában jelentős szerepe van az szarkoplazmatikus retikulumnak (SR). A Ca++ az SR-ban egy fehérjéhez, a calsequestrinhez kötődik. A Ca++ felszabadulása az SR Ca-csatornáján keresztül történik, mely csatorna működését elsősorban a citoplazmában lévő Ca++ szabályozza, és itt hat a rianodin és a coffein. A Ca++ visszavételét az SR-nek egy ATP-függő pumpamechanizmusa végzi. A pumpamechanizmus kapcsolatban van az SR membránjában lévő foszfolamban nevű molekulával, melynek foszforilációját szintén a cAMP-függő protein-kináz biztosítja. Ezen foszforiláció hatására az SR Ca++-pumpa felszabadul a foszfolamban gátló hatása alól. A foszfolamban foszforilációjában azonban még a kalmodulinfüggő proteinkináz és a proteinkináz C is szerepet játszik.

Szívelégtelenségben ezen mechanizmusok komplex károsodása miatt a mioplazma Ca++-koncentrációja nyugalmi állapotban a fiziológiásnál nagyobb (Ca++-túlterhelés), a kontrakció során lassabban és kisebb mértékben emelkedik, a relaxációs fázisban helyreállása elhúzódó. Mindez a kontrakciók erejének, valamint a systole és a diastole sebességének csökkenéséhez vezet (15.3. ábra). A leginkább elfogadott teória szerint a szívglikozidok hatásában a Mg++-függő, K+-nal és Na+-nal aktiválható membrán-ATP-áz gátlása játszik alapvető szerepet. Ez a Na/K transzport (pumpa) ATP-áz enzim felelős a sejtmembrán két oldalán fennálló egyenlőtlen K+- és Na+-koncentráció fenntartásáért. Ez az enzim lenne a szívglikozidok receptora. A szívglikozidok kötődnek a Na/K-ATP-ázhoz és gátolják a működését, így az intracelluláris Na+-koncentráció emelkedése és a K+-koncentráció csökkenése következik be. Nincs azonban egyenes összefüggés a szívglikozid-kötőhelyek telítődésének mértéke és a pozitív inotrop hatás között, sőt a kötőhelyek szaturációjával, az enzimbénítás mértékének növekedésével toxikus hatások jelentkeznek. Ilyenkor a pumparendszer teljes gátlása miatt az intracelluláris ionmiliő helyreállása nem következik be, a nyugalmi potenciál nagymértékben csökken, az arrhythmiakészség fokozódik és irreverzibilis sejthatások (Ca-túltelítettség, contractura) jelentkeznek.

foszfolamban-szabályozás: az SR Ca++-ATPáz működését a foszforilált foszfolamban gátolja

Kimutatták, hogy a szívglikozidok terápiás koncentrációban a Na/K-ATP-áz kötőhelyeinek csak 20–30%-át foglalják el, és ennek megfelelő gátlást okoznak. Az enzim nem bénított részének működése szabja meg a fiziológiai ionegyensúlyt biztosító ionpumpa aktivitásának mértékét, vagyis az ionpumpa rezervkapacitásának egyik összetevője. A rezervkapacitás mértéke különböző az egyes szöveteken és rostokon, így kis rezervkapacitással rendelkező sejtek (például Purkinje-rost) érzékenyebbek az arrhythmogen hatás iránt.

A szívglikozidok hatásmódjáról alkotott jelenlegi elképzelést sematikusan a 15.4. ábra mutatja. Eszerint a digitalis primer receptora a szarkolemmális ATPáz, tehát a Na-pumpa. Ennek a pumpának a működését a digitalis már terápiás adagban csökkenti. Ezáltal nő a Na+ és fokozatosan, kis mértékben csökken a K+ intracelluláris koncentrációja. A változások kicsik, de a Na+-koncentráció változásnak meghatározó jelentősége van, mert a megnövekedett intracelluláris Na+-szint hatására a Na+ Ca++ cseremechanizmus a Ca++ sejtbe történő beáramlásának irányába tolódik el. Ennek következménye, hogy több Ca++ szabadul fel a szarkolemma és a szarkoplazmatikus retikulum membránjából, és így az intracelluláris Ca++-koncentráció megnő. Ha a szívglikozidok hatására megnő az intracelluláris Ca++ mennyisége, akkor ebben a sejtben az akciós potenciál hatására több Ca++ fog felszabadulni a szarkoplazmatikus retikulumból, ami viszont gyorsabb és erőteljesebb kontrakciót eredményez. Ugyanakkor az emelkedett mioplazmatikus Ca++-szint hatására a szarkoplazmatikus raktárak jobban feltöltődnek, ami ugyancsak előnyös a felszabadíthatóság szempontjából. Emellett a szívglikozidok serkenthetik a szarkoplazmatikus retikulum Ca++-ATPáz, tehát a Ca-pumpa aktivitását is, amely a Ca++-t a mioplazmából a szarkoplazmatikus retikulumba visszapumpálja, tehát ez is növeli a Ca-raktárt és egyben biztosítja az elernyedés zavartalanságát.

15.3. ábra. Az intracelluláris Ca++-koncentráció változása a szívciklus során (Ca++-tranziens) egészséges és súlyosan elégtelen működésű kamrai szívizomsejtben

A lényeg végül az, hogy a szívizomsejtekben a digitalis hatására a kontrakció szempontjából előnyösebbé válik a Ca++-anyagcsere, márpedig az akciós potenciál a szívizomban is, akárcsak a harántcsíkolt izomban, Ca++-felszabadítás révén aktiválja a kontrakciós mechanizmust. Bár a szívizomsejtben az ingerület és a kontrakciós folyamat összekapcsolódásának molekuláris lefolyását illetően még számos lényeges probléma vár megoldásra, bizonyos, hogy a Ca++ központi szerepet játszik a folyamatban, és a digitalis inotrop hatása elválaszthatatlan a szívizomsejt Ca++-anyagcseréjére kifejtett specifikus hatásától. A 15.4. ábra azt is mutatja, hogy a toxikus digitalishatás (dig II.) a Na-pumpa túlzott gátlásának következménye.

Mindazonáltal a szívglikozidok molekuláris támadáspontját illetően még számos hatás nem világos. Igy ouabain és más szívglikozidok igen kis koncentrációban serkenthetik a Na+/K+ pumpa működését. Radioimmun-vizsgálatokkal igazolták, hogy a szívglikozidok két különböző affinitású kötési helyen kapcsolódnak a Na/K-ATP-áz enzimhez; továbbá kimutattak egy, a szervezetben keletkező, Na/K-ATP-áz gátló hatással rendelkező anyagot (ouabain-like faktor), melyről feltételezik, hogy a pumpaenzim endogén liganduma lenne. Még megválaszolatlan az a kérdés, hogy milyen kölcsönhatás van a szívglikozidok és ezen endogén anyag között.

Szívpreparátumok egyetlen sejtjében lezajló változások azt mutatják, hogy a digitalis terápiás (pozitív inotrop) hatása az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növekedésével, míg a mechanikai és elektromos aktivitásra kifejtett toxikus hatása (az arrhythmogen utódepolarizációk és utókontrakciók) a túltelődött Ca++-raktárakból időnként a mioplazmába jutó Ca++ szintjének ingadozásaival (oszcillációival) áll összefüggésben (15.5. ábra).

[Rövidítések – SR: szarkoplazmatikus retikulum; T: transzverzális tubularis szisztéma; ATP-áz: szarkolemmális ATP-áz (Na-pumpa); SR ATP-áz: szarkoplazmatikus retikulum ATP-áz (Ca-pumpa)]

A szívglikozidok hatását befolyásoló tényezők. A szívglikozidok hatását befolyásolja a beteg klinikai állapota és nagyon sok egyéb tényező, így például:

Az életkor – az időskorral járó extracelluláris tér változása, vese- és egyéb szervelváltozások és maga a krónikus szívelégtelenség multifaktoriális volta nagymértékben befolyásolja a szívglikozidok kinetikai tulajdonságait.

Egyéb betegségek (lásd digitalistoxicitás).

Elektrolitzavarok (lásd digitalistoxicitás).

Egyéb gyógyszerek (lásd gyógyszer-interakciók).

Farmakokinetika

Felszívódás, eloszlás. A szívglikozidok lipofil (szteroid mag) és hidrofil (laktongyűrű, hidroxilcsoport, cukor) részének az aránya (egyensúlya) jelentős hatást gyakorol az egyes glikozidok felszívódására, metabolizmusára, kiválasztására. A digitoxin felszívódása a gyomor-bél traktusból csaknem 100%-os, a digoxiné 65–75%-os, a deslanatosidé kb. 45%-os, míg a strophantin nem szívódik fel. Így a digitoxin oralis és parenteralis adagja ugyanaz, míg a strophantin csak parenteralisan adagolható. A digoxin esetében a különböző gyógyszer-technológiai eljárások módosíthatják a felszívódást, így eltérés lehet a különböző gyári készítmények biológiai hasznosulásában (bioavailability). A digoxin felszívódását, illetve a terápiás vérszint kialakulását néha bélbaktériumok is gátolhatják azáltal, hogy inaktív, redukált digoxinná alakítják.

A véráramba jutó szívglikozidok általában gyorsan eloszlanak a szervezetben, a legnagyobb koncentrációban a harántcsíkolt izomzatban találhatók. A digoxin „terápiás plazmaszintje” 1–2 ng/ml. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke jelentősen befolyásolja a szívglikozidok eloszlását, metabolizmusát, kiürülését, kumulatív tulajdonságait. A digitoxin nagyon erősen kötődik a szérumfehérjékhez (csendes kötődési hely), míg a digoxin kevésbé, a strophantin pedig egyáltalán nem. Ez magyarázhatja, hogy emberben a digitoxin még iv. adás esetén is csak néhány óra múlva hat, míg a digoxin hatása már 20–30 perc alatt, a strophantiné percek alatt kifejlődik. A digoxin féléletideje 36 óra, a digitoxiné 5–7 nap.

Metabolizmus, kiürülés. A digoxin emberben kevésbé metabolizálódik, nagyrészt változatlan formában, a vesén keresztül ürül. Kiürülését tehát a vese működése szabja meg, így veseelégtelenségben a digoxin félélettartama jelentősen megnyúlhat: ezt az orvosnak az adagolásnál figyelembe kell venni. A digitoxin metabolikus átalakulása a májban történik. A 3-epi-digitoxigenin és ennek glukuronid terméke metabolitként, az epével választódik ki. A digitoxin, valamint kardioaktív metabolitjai a bélből újra felszívódnak, így az enterohepaticus körforgalom hozzájárul a vegyület tartós hatásához és kumulatív tulajdonságához. Veseműködési zavarok nem befolyásolják a digitoxin felezési idejét, így súlyos vagy hirtelen kialakuló veseelégtelenség esetén digitalizálásra ezt a készítményt lehet választani.

Toxicitás

A szívglikozidok hatásszélessége kicsi. Így már a terápiás dózis kis túllépése vagy maga a terápiás dózis is a korábban részletezett hajlamosító tényezők egyidejű fennállása vagy a digitalis iránti nagyfokú individuális érzékenység miatt gyakran igen súlyos, életet veszélyeztető intoxikációt okozhat. A szívglikozidok ma is a gyakran alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak, tehát érthető, hogy a gyakorló orvosnak pontosan ismernie kell a digitalismérgezés tüneteit, hogy egy adott esetben már a kezdeti stádiumban be tudjon avatkozni. A digitalis plazmakoncentrációjának figyelése segít a toxicitás felismerésében, de ez sem abszolút jel, mert például a digoxin esetében a toxikus plazmaszint (2,5 ng/ml) alatt is észleltek intoxikációt.

A digitalisintoxikáció az életet veszélyeztető szívhatásokkal és egyéb szívtünetekkel jelentkezik.

Toxikus szívhatások. Az első jelentős tünet a nagymértékű bradycardia. Az atrioventricularis átvezetés erős gátlása folytán a szívfrekvencia nagyon lecsökkenhet (50/perc), sőt később atrioventricularis blokk jöhet létre. Az EKG-n jellegzetes ST-szakasz-eltérések, QT-távolság-rövidülés, T-hullám-változás és figyelmeztető, ritmuszavarokra utaló jelek észlelhetők. Kamrai eredetű extrasystolék jelentkeznek, melyekre jellemző, hogy minden egyes systolét egy extrasystole követ (bigeminia). Jellemző még az AV-disszociáció, AV junctionalis (nem paroxysmalis) tachycardia, változó fokú AV-blokkal. Az extrasystolék súlyos esetben kamrai tachycardiába és kamrafibrillatióba mennek át.

Extracardialis toxikus hatások. Ezek közül a leggyakrabban, a tünetek kb. 50%-ában gastrointestinalis zavarok, 10–15%-ában látási és neurotoxicus, illetve egyéb zavarok (gynaecomastia) lépnek fel.

Korán jelentkezik az étvágytalanság, hányinger, hányás, fejfájás, gyengeség, szédülés, álmatlanság, szemkáprázás, sárga-zöld színlátászavarok és egyéb látászavarok. Ritkábbak a hasi fájdalmak, hasmenés, neuralgiás fájdalmak, mentális zavartság, dezorientáció, görcsök, hallucinációk, delirium.

A digitalisintoxikáció leggyakoribb oka a túl nagy adag alkalmazása.

Terápiás dózis alkalmazásánál is kialakulhat intoxikáció a következő tényezők fellépésekor:

Hypokalaemia (K+-ot ürítő diuretikumok, kortikoszteroidterápia, hányás, hasmenés, vesebetegség).

Hypercalcaemia (tiazid diuretikumok, dialysis, D-vitamin-túladagolás, tumorok).

Mg++-plazmaszint csökkenése (diuretikumok, dialysis).

A szívizom hypoxiás, ischaemiás (ATP-szint csökkenése) és gyulladásos (intracelluláris pH-eltérés) folyamatai.

Vesemegbetegedés.

Hypothyreosis (szívglikozidok eliminációja csökken és a szívizom glikozidérzékenysége nő).

A digitalisintoxikáció kezelése részletesen a Klinikai farmakológia kötetben található.

Klinikai alkalmazás

A dekompenzációhoz vezető alapbetegség fiziológiai és patofiziológiai tényezőinek alaposabb ismerete volt szükséges ahhoz, hogy a szívglikozidok mai indikációs területe a régebbi, abszolutizált felfogással szemben – miszerint minden dekompenzációban adni kell – kialakuljon. Terápiás értéküket azonban ma már tudományos igényű, nagyszámú betegen végzett, széles körű klinikai vizsgálatok eredményei is megerősítik. Bebizonyosodott az is, hogy a szívglikozidok (például digoxin) a mortalitást, egyéb pozitív inotrop szerekkel (például foszfodiészteráz-gátlókkal) ellentétben, még hosszan tartó adagolás során sem növelik.

A digitaliskezelés fő indikációi:

Szívelégtelenség kialakulása pitvari fibrillatióval.

Pitvari lebegés, fibrillatio (kiegészítő terápiaként).

Akut supraventricularis tachycardia (gyakran kombinálják más szerekkel).

Súlyos krónikus dekompenzáció (NYHA III—IV. stádium, ACE-gátlókkal és diuretikumokkal) (lásd a Farmakoterápia kötetben).

A szívglikozid adásának kontraindikációi (részletesen lásd a Farmakoterápia kötetben):

Hypertrophiás cardiomyopathia (hypertrophiás subaorticus stenosis), mert a digitalis fokozza a kiáramlási obstrukciót, gátolja a relaxációt.

A Wolff–Parkinson–White-szindróma bizonyos formái, mert a digitalis serkenti az anterográd vezetést és kamrai tachycardia keletkezhet.

AV nodalis blokk.

Digitalisintoxikáció gyanúja.

Diastolés működési zavar.

A digitaliskezelés relatív kontraindikációi (részletesen a Farmakoterápia című kötetben):

Akut myocardialis infarctus.

Akut myocardialis ischaemia.

Sinus-bradycardia, sinuscsomó-betegség.

AV-vezetést gátló egyéb gyógyszerek (verapamil, diltiazem, β-receptor-gátlók, amiodaron).

Digitalisérzékenységet fokozó állapotok (hypokalaemia, myxoedema, krónikus tüdőmegbetegedés).

Veseelégtelenség.

Cardioversio.

Adagolás. A kompenzációhoz szükséges, hogy a digitalist a szívizom felhalmozza. A szervezet telítődéséhez szükséges idő az egyes készítmények állandó kis dózisának (általában fenntartó dózis) alkalmazása esetén a készítmény kinetikai tulajdonságaitól függ (digitoxin esetén több mint 3 hét). Telítő adagnak nevezzük azt a teljes dózist, amely ahhoz szükséges, hogy a szívizom felhalmozza a kompenzációhoz szükséges digitalismennyiséget. Fenntartóadag pedig az a napi mennyiség, amellyel ezt a kumulálódott hatást fenn lehet tartani, vagyis ez az eliminációval lépést tartó adag. Ennek alapján meg lehet különböztetni a gyors digitalizálást, amikor sürgős esetben a gyors hatás eléréséhez nagyobb dózist, „telítő adagot” alkalmaznak 1–3 napig napi 3–4 adagra elosztva, majd fenntartó adaggal folytatják. Gyors digitalizálásnál gyakran kell ellenőrizni a plazmaszintet. A másik, a lassúbb digitalizálás, amikor a terápiás hatáshoz szükséges adagot hosszabb idő alatt adjuk be (4–5 nap), ehhez néha elég csak a fenntartó dózis alkalmazása vagy kombinált adagolási mód (az első két nap nagyobb adag, majd fenntartó adag, például digoxin esetében 2-szer 0,5 mg két napig, majd 0,25 mg fenntartó adag).

Minthogy a szívglikozidok terápiás hatásszélessége igen kicsi, azaz a telítő és a toxikus dózis közti hatás bizonytalan, és a betegek glikozidérzékenysége nagyon változó, a szívglikozidok adagolását egyénre szabva kell meghatározni.

A továbbiakban a készítményeket ismertetjük.

Digoxin

A digoxin legfontosabb szívglikozid. A felszívódása kb. 75%-os, a szérumfehérjéhez gyengén kötődik. Terápiás plazmakoncentrációja 0,5–1,5 ng/ml. Hatását gyorsan kifejti. Felezési ideje 36–48 óra. Nem kumulálódik. A vesén keresztül ürül. Telítő dózisa oralisan 1,5–2,0 mg, iv. 1,0–1,5 mg. Telítő dózisát 2–3 nap alatt adják be. Fenntartó dózisa oralisan 0,125–0,5 mg, iv. 0,25 mg.

Digitoxin

A digitoxin kristályos, vízben alig, alkoholban jól oldódó szívglikozid. A bélből tökéletesen felszívódik. Erősen kötődik a szérumfehérjéhez. A májon keresztül eliminálódik. Felezési ideje a plazmában 5–7 nap. Erősen kumulálódik. Terápiás plazmakoncentrációja 10–35 ng/ml. Telítő adagja 0,4–0,6 mg. A telítő dózist 2–3 nap alatt adják be, majd 0,05–0,07 mg a fenntartó adag, mivel a napi elimináció kb. 7%.

Deslanosid

A deslanosid a Digitalis lanata kristályosan előállított glikozidja, dezacetil-lanatozid-C-t tartalmaz. Hatása gyorsan beáll. Felezési ideje 32 óra. Nem kumulálódik. A kompenzáció helyreállítására oralisan napi 1–1,5 mg, parenteralisan (iv., im.) 0,4–0,8 mg. Fenntartó oralis adagja 0,25–0,75 mg, parenteralisan 0,2–0,4 mg.

Gyógyszeres interakciók

A legjelentősebb interakciók a szívglikozidok és bizonyos ionok (Ca++, K+, Mg++) között vannak. Potencírozó szinergizmus van a szívglikozidok és a Ca++-hatás között mind izolált szívkészítményekben, mind intakt szervezetben. A Ca++-szint emelése jelentősen megnöveli a digitalis terápiás, de toxikus hatását is. A kölcsönhatás szempontjából a hypercalcaemiát okozó gyógyszerek (Ca-sók, D-vitamin, tiazid diuretikumok) és állapotok (dialysis, tumor) figyelembevétele fontos.

K+ esetén pont ellenkező, antagonista kölcsönhatás jelentkezik, a digitalis és a K+ között vetélkedés van a transzport-ATP-hez való kötődésért. Így a K+-túlsúly gátolja a szívglikozidok hatásait, a toxikus hatásokat is, míg a hypokalaemia elősegíti a szívglikozidok hatásait, beleértve a toxikus hatásokat is.

Minden gyógyszer, mely katekolaminfelszabadulást okoz, érzékenyíti a szívizmot a digitalis arrhythmogen hatása iránt. Bekövetkezhet kölcsönhatás a felszívódásnál cholestyramin, tumorellenes szerek, antacidok esetében, melyek gátolják a digoxin felszívódását, míg erythromycin, tetraciklinek elősegíthetik (a metabolizmusban szerepet játszó bélflóra elölésével) azt. Legismertebb a kölcsönhatás kinidin és digoxin együttadásakor. A kinidin megváltoztatja a digoxin kiürülését, mindezek eredményeképpen a digoxin vérszintje kétszeresére emelkedhet. Kevésbé hat a kinidin a digitoxin kinetikájára, bár hatására ennek a szívglikozidnak is megnyúlhat a felezési ideje. Megemelkedhet a digoxin vérszintje amiodaron, propafenon és kismértékben verapamil alkalmazásakor.

A metabolizmus serkentésével csökkenti a szérum digoxinszintjét a rifampicin és cimetidin. A vesekiválasztás fokozásával csökkentheti a digoxin vérszintjét a pajzsmirigy-túlműködés és a sulfasalazin.

cAMP-szint növelő pozitív inotrop szerek

A digitalis jelentős toxicitása, kis terápiás szélessége, emiatt alkalmazásának veszélye más, nem-glikozid típusú pozitív inotrop hatású gyógyszerek kifejlesztését is szükségessé tette. A szívglikozidokhoz hasonlóan ezen szerek döntő többsége is végső soron az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növelése révén fokozza a szívizom kontraktilitását. Hatásmechanizmusuk azonban eltér a digitalisétól: az intracelluláris ciklikus adenozin-monofoszfát- (cAMP-) szint emelése útján, annak közvetítésével jön létre (β1-adrenerg receptor izgatók, foszfodiészteráz enzim gátlók) (15.6. ábra). Szívelégtelenségben ugyanis csökken a szívizomsejtek cAMP-szintje, ami többek között összefügg azzal, hogy kevesebb a működő β1-adrenerg receptorok száma, továbbá azzal is, hogy a jelátviteli mechanizmusban szereplő G-proteinek (a stimuláló Gs és az inhibitoros Gi) működését a gátló Gi-protein hatása dominálja. Kézenfekvőnek látszik az a törekvés, hogy a myocardium csökkent cAMP-szintjét és ezáltal kontraktilitását a β1-adrenerg receptor–G protein–adenil-cikláz rendszer serkentésével vagy a képződött cAMP lebomlásának késleltetésével, illetve akár a kettő kombinációjával helyreállítsuk.

A toxikus fázisban a sejt Ca++-tartalma túlságosan megnő, a spontán intracelluláris felszabadulás utókontrakciót és alacsony nyugalmi membránpotenciál mellett arrhythmogen, késői utódepolarizációt okoz

β1-adrenerg receptor izgatók

Az adrenerg receptor izgató szerek egy része viszonylag szelektíven képes aktiválni a szívizom β1-receptorait, és ezáltal úgy idéz elő myocardialis kontraktilitás növekedést, hogy nem vagy alig fejt ki olyan hatásokat (például α1-receptor-izgalom okozta jelentős érellenállás-növekedést, illetve utóterhelés-fokozódást), amelyek a nem szelektív szimpatomimetikus szerekre jellemzőek, és a szív pumpafunkciójának elégtelensége esetén különösen károsak. A két leginkább használatos β1-adrenerg-agonista a dobutamin és dopamin, amelyek alkalmazása azonban gyakorlatilag csak a rövid távú, sürgősségi, intravénás pozitív inotrop terápiára korlátozódik. Kedvező, sokszor életmentő hatásuk mellett e szerek alkalmazása sem veszélytelen; megnövelik a szív oxigénigényét, és akár tachyarrhythmiákat is okozhatnak. Hosszabb adagolásuk csökkenti a szív β1-adrenerg receptorainak sűrűségét, ami tachyphylaxiában is megnyilvánulhat.

Dobutamin•

A dobutamin legáltalánosabban alkalmazott és legszelektívebb β1-adrenerg receptor izgató pozitív inotrop szer. Erősebben hat a szívizom, mint a sinuscsomó β1 típusú receptoraira, és így jelentős kontraktilitásfokozódást képes kiváltani tachycardia nélkül is. Az erek β2 és α-adrenerg receptoraira csak gyengén hat. Csekély értágító hatással rendelkezik ugyan, de terápiás adagban a vérnyomást alig befolyásolja. Szívelégtelenségben növeli a perctérfogatot, mérsékli a szisztémás érellenállást és csökkenti a kamrai töltőnyomást. Emellett terápiás adagban kevésbé arrhythmogen, mint a többi β1-adrenerg-izgató szer, felezési ideje rövid, oralisan nem adható. Alkalmazására intravénás infúzió formájában többek között akut keringési elégtelenség, cardiogen shock, szívinfarctus, szívműtét utáni állapot, β-blokkolók túladagolása esetén, továbbá krónikus szívelégtelenség akut dekompenzálódásakor és más szerekre nem kellően reagáló, illetve refrakter idült szívelégtelenségben kerül sor. Adagja 2,5–10 μg/kg/perc lassú infúzióban; a dózis a terápiás és a nem kívánt mellékhatások (tachycardia, kamrai arrhythmia) jelentkezésétől függően maximum 40 μg/kg/min-ig növelhető, szigorú kontroll mellett. 72 órát meghaladó infúzió esetén, feltehetően a β-adrenerg receptorok számának csökkenése („down”-reguláció folytán), tachyphylaxia fejlődik ki; a hatás jelentősen csökken. Tartós alkalmazását ezért többnyire krónikus szívelégtelenségben intermittáló infúzió formájában kísérlik meg változó sikerrel.

A szívglikozidok a cAMP-től független mechanizmus révén hatnak: a Na+/K+ ATP-áz gátlása intracelluláris Na+-szaporulathoz és a Ca++–Na+ csere következményes csökkenése miatt a Ca++ intracelluláris felhalmozódásához vezet

Dopamin•

Az exogén dopamin a szív β1-adrenerg receptorait ingerelve, dózisfüggő pozitív inotrop és kronotrop hatást fejt ki. Ezért nemcsak mint fontos endogén anyag (neurotranszmitter, noradrenalinprekurzor), hanem mint gyógyszer is jelentős. Kis adagja (0,5–2 μg/kg/min) a dopamin- (D1-) receptorok izgatásával főként a vese, a mesenterialis régió, a szív és az agy ereit tágítja, amely hatásban szerepel mind a posztszinaptikus D1-receptorokra kifejtett direkt befolyás, mind a noradrenalinfelszabadulás gátlása a preszinaptikus D2-receptorok izgatása miatt. A veseerek tágításával fokozza a diuresist, és szívelégtelenségben még alacsony vérnyomás és csökkent vesekeringés esetén is mérsékli az oedemákat. A dopamin nagy adagja (5–10 μg/kg/min) az erek α1-receptorait izgatja és érszűkületet okoz. Ehhez ilyenkor a nagy dopamindózis által kiváltott noradrenalinfelszabadulás is hozzájárul. A β1-adrenerg receptorokat csak a dopamin közepes (2–5 μg/kg/min) vagy annál nagyobb adagjai ingerlik. Akut szívelégtelenség (például infarctus okozta cardiogen shock, szívműtétet követő szívelégtelenség) kezelésére a dopamin nagy adagjait alkalmazzák, főként akkor, ha a szív támogatása (β1-adrenerg receptor izgató hatás) mellett az alacsony perifériás érrezisztencia miatt érszűkítésre (az α1-adrenerg receptorok ingerlésére) is szükség van. A gyomor–bél traktusban inaktiválódik, ezért kizárólag intravénás infúzióban adják. A kezdő adag 0,5–1 μg/kg/min, arrhythmiák általában 10 μg/kg/min-os dózis felett jöhetnek létre. Tachycardizáló, arrhythmogen és a szívizom oxigénfogyasztását növelő (anginás tünetekhez vezető) hatása kifejezettebb, mint a dobutaminé. A túlzott érszűkítő hatás ellensúlyozására a dopamint nitrát típusú értágítókkal kombinálják. Idült szívelégtelenségben krónikus intermittáló dopamininfúziók hosszabb időn keresztül pozitív inotrop hatást fejtenek ki, de növelhetik a mortalitást. A dopamin megszakítás nélküli, hosszan tartó adagolásakor tachyphylaxia észlelhető: a szer hatása fokozatosan csökken, az elégtelen szív működése fokozatosan romlik. MAO-gátló szer adásakor viszont erős hatásfokozódás és hatásidő-megnyúlás észlelhető; ilyenkor a szokásos dopaminadag akár 1/10-e is megfelelő szív- és érrendszeri hatást fejthet ki.

Foszfodiészteráz-gátlók

A foszfodiészteráz enzim gyógyszeres gátlása csökkenti a cAMP lebomlását, és ez – cAMP-függő folyamatok révén – az intracelluláris szabad Ca++-szint növekedéséhez, a szívizomban pozitív inotrop hatáshoz, az erekben dilatációhoz vezet. Ez a kettős, ún. inodilatátor hatás szívelégtelenségben hemodinamikailag nagyon kedvező lehet. Az erek simaizmának a foszfodiészteráz-gátlók hatására létrejövő elernyedése (a szívizomban észlelhető összehúzódással szemben) a cAMP eltérő szerepével magyarázható: az erekben a cAMP többek között gyorsítja a kontrakcióhoz (aktin-miozin interakcióhoz) szükséges miozin könnyű lánc kináz inaktiválódását. A β1-adrenerg-izgató szerekhez hasonlóan a foszfodiészteráz-gátlók is a szívelégtelenség akut kezelésében váltak be, krónikus alkalmazásuk során terápiás hatásuk gyengének bizonyult, mellékhatásaik (a szív oxigénigényének növekedése, veszélyes tachyarrhythmiák fellépése) használatukat jelentősen korlátozzák.

Metilxantinok

Komplex farmakológiai hatásukban a cAMP-specifikus foszfodiészteráz (III. típus) gátlása is szerepel. Ennek következtében a jelentős pozitív inotrop hatású metilxantinokat, a theophyllint és az aminophyllint gyakran használták akut szívelégtelenség, illetve tüdőoedema kezelésére. Az ilyenkor észlelhető kedvező hatásban értágító sajátosságuk nagy szerepet játszik. Krónikus szívelégtelenségben hatásuk nem kielégítő. Farmakológiai tulajdonságaik részletei „A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek” című fejezetben találhatók.

Bipiridinek

Az amrinon (inamrinon) és a milrinon jelentős foszfodiészteráz-gátló bipiridinszármazékok pozitív inotrop és értágító hatással. Ezek a szívelégtelenség akut kezelésére intravénás infúzióban használatos szerek, növelik a perctérfogatot, csökkentik a megnövekedett jobb pitvari töltőnyomást és a perifériás érellenállást.

Amrinon. Először ezt a bipiridint alkalmazták szívelégtelenségben. Kedvező akut hatása, főleg más szerekre (például digitalisra) refrakter és dobutaminnal vagy dopaminnal szemben tachyphylaxia folytán érzéketlenné vált esetekben, továbbá áthidaló kezelésre szívtranszplantációra váró betegeken egyértelműen bizonyított. Intravénás adagja: 0,75 mg/kg bolus (2–3 perc alatt), amit 5–10 μg/kg/min-os infúzió követ. Mellékhatásai jelentősek: thrombocytopenia, májfunkciózavarok, tachyarrhythmia, hypoxiás szívizom-károsodás. Tartós kezelésre nem használják.

Milrinon•. Nemcsak kémiai szerkezete, hanem szívelégtelenségben kifejtett akut hatásai is hasonlóak az amrinonéhoz. Kedvezőbb sajátsága, hogy nem okoz thrombocytopeniát. Főként egyéb szerek iránt rezisztens szívelégtelenség rövid távú kezelésére használják, de hemodinamikai hatása kedvező szívműtétet követően is. Mintegy hússzor hatékonyabb, mint az amrinon. Intravénás adagja: 50 μg/kg bolus, majd 0,375–0,75 μg/kg/min infúzió. Krónikus kezelésre nem alkalmazzák, mivel terápiás hatása ilyenkor nem bizonyult tartósnak, emellett súlyos arrhythmiákat okozott és növelte a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitását.

Kalciumérzékenyítők

Újabban olyan ígéretes, új típusú pozitív inotrop szerek előállítására is sor került, amelyek a szívben, terápiás koncentrációban elsődlegesen a myofibrillumok kalciumérzékenységét fokozzák, ily módon a myocardium kontraktilitását az intracelluláris Ca++-szint növelése nélkül képesek fokozni (15.7., 15.8. ábra). Az intracelluláris szabad Ca++-szint növelése útján ható pozitív inotrop szerek (digitalis, β1-adrenerg-receptor izgatók, foszfodiészteráz-gátlók) a szívizomsejtek kalciummal történő túlterhelésének következtében mind arrhythmogenek („proarrhythmiás” hatásúak). Részben emiatt, részben azért, mert főként az ischaemiás eredetű szívelégtelenségben csökken a kontraktilis szívizomfehérjék kalciumérzékenysége, kiterjedt és ma már sikeresnek tekinthető kutatómunka indult meg olyan szerek kifejlesztése érdekében, amelyek az intracelluláris Ca++-koncentráció emelése nélkül, a myofibrillumok kalciumérzékenységének fokozásával képesek a szívizom kontrakciós erejét fokozni, illetve a szívelégtelenségben csökkent myofibrilláris kalciumérzékenységet helyreállítani. A kalciumérzékenység fokozásától emellett nemcsak arrhythmia nélküli, hanem energiakímélő pozitív inotrop hatást lehetett remélni, szemben a Ca++-szint növelésével kiváltott energiaigényes pozitív inotrop hatással. Az utóbbi esetben ugyanis extraenergiára van szükség a systole alatt a mioplazmában felszaporodott többlet Ca++ visszapumpálására az intracelluláris raktárakba, mindenekelőtt a szarkoplazmatikus retikulumba, annak érdekében, hogy diastole alatt a fiziológiáshoz közel álló, alacsony Ca++-szint létrejöjjön. Az ún. „tiszta” kalciumérzékenyítők hátránya lehet, hogy csökkenthetik a szívizom-relaxáció sebességét, azaz tovább nyújthatják a szívelégtelenségben többnyire amúgy is elhúzódó diastole időtartamát. Ezt azonban egyidejű foszfodiészteráz-gátlás vagy egyéb mechanizmusok ellensúlyozhatják.

15.7. ábra. Kalciumérzékenyítés

A kalciumérzékenyítő szer a szívizomroston a Ca++-koncentráció–kontrakciós hatásgörbét balra tolja; ez azt eredményezi, hogy valamely adott Ca++-koncentráció (x) kontrakciós erőt fokozó hatása megnő

A kalciumérzékenyítők farmakológiai jellegzetessége, hogy a Ca++-koncentráció pozitív inotrop hatásgörbéjét balra tolják, azaz jelenlétükben a Ca++ kontrakciós erőt fokozó hatása megnő (lásd 15.7. ábra). Ilyen hatással rendelkezik az eddig leginkább kivizsgált két kalciumérzékenyítő sajátságú szer, a pimobendan és a levosimendan.

Pimobendan

A pimobendan piridazinon-benzimidazol származék, amely a troponin-C Ca++ iránti affinitásának növelése révén fokozza a kontraktilis fehérjék kalciumérzékenységét. Ez a hatása nem szelektív; a szer már terápiás adagokban gátolja a foszfodiészteráz enzimet is. Mindezek eredményeként növeli a szívizom kontrakciós erejét, és nem befolyásolja a relaxáció sebességét, illetve a diastolés időt. Krónikus szívelégtelenségben, oralisan adagolva növeli a terhelési kapacitást, de terápiás szélessége kicsiny, ami feltehetően foszfodiészteráz-gátló sajátságával függ össze.

Levosimendan

A levosimendan• piridazinon-dinitril származék. A troponin-C-hez kötődik és annak azt a konformációját stabilizálja, amely az aktin-miozin interakcióhoz (kontrakcióhoz) szükséges. A szívizom kontrakciós erejét növeli, de a relaxációt nem befolyásolja. Az utóbbi hatás, a pimobendanéval ellentétben, nem foszfodiészteráz-gátlás következménye, hanem arra vezethető vissza, hogy a levosimendan a troponin-C-hez Ca++-függő módon kötődik; systoléban (magas Ca++-szint esetén) erősen, diastoléban (alacsony Ca++-szint mellett) nem vagy alig kapcsolódik a troponin-C-hez. Végső soron az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció megváltoztatása nélkül is képes az elégtelen szívizomsejtek kontrakcióját fokozni (lásd 15.8. ábra). Egyéb, nem digitalis (nem glikozid) pozitív inotrop szerekkel szemben előnye, hogy nem okoz proarrhyhtmiát és adagolása nem vezet toleranciához (tachyphylaxiához) (15.2. táblázat). Foszfodiészteráz-gátló hatása gyenge, viszont aktiválja az erek ATP-függő K+-csatornáit. Értágító (főként venodilatátor) hatása elsősorban ennek tulajdonítható. Intravénásan adagolva (12–24 μg/kg bolus, majd 0,1–0,2 μg/kg/min infúzió) súlyos krónikus és infarctus okozta akut szívelégtelenségben növeli a perctérfogatot, csökkenti a pulmonalis kapilláris érnyomást, a perifériás érellenállást és a mortalitást. Oralisan adagolva kedvező hemodinamikai hatást fejt ki, de tartós alkalmazásának hosszú távú eredményessége még kivizsgálás alatt áll.

A foszfodiészteráz-gátló milrinon a szívizom kontraktilitását az intracelluláris szabad Ca++-szint növelése révén fokozza, míg a kalciumérzékenyítő levosimendan pozitív inotrop hatása nem jár együtt a Ca++-tranziens növekedésével

3.9. táblázat - 15.2. táblázat Kalciumérzékenyítő és egyéb nem glikozid szerkezetű pozitív inotrop szerek összehasonlítása

Gyógyszerek

Intracelluláris Ca ++ és cAMP növekedése

Proarrhythmia

Tolerancia

β-adrenerg-receptor-agonisták

(dobutamin)

+

+

+

Foszfodiészteráz-gátlók (milrinon)

+

+

Kalciumérzékenyítők

(levosimendan kis adagban)


Nem pozitív inotrop sajátságú, különböző hatástani csoportba tartozó szerek

Széles körű klinikai vizsgálatok is igazolták, hogy számos, pozitív inotrop sajátság nélküli, köztük főként extracardialis támadáspontú szer, illetve szercsoport alkalmazása szívelégtelenségben jelentősen javítja az életminőséget és növeli a túlélést. E gyógyszerek használatának indítéka az, hogy bővülő ismereteink szerint a szívelégtelenség neurohumorális aktivációval és olyan egyéb kóros eltérésekkel jár együtt, amelyek tovább csökkentik a szív teljesítőképességét. A sikeresen alkalmazott nem-pozitív inotrop sajátságú szerek között – a szívelégtelenségben kifejtett hatás mechanizmusa szempontjából – különleges figyelmet érdemelnek az itt következők.

ACE-gátlók (lásd Antihypertensiv szerek fejezet). A krónikus szívelégtelenségben létrejövő kedvező – a morbiditást és a mortalitást is mérséklő, az egész szercsoportra érvényes – hatásukban szereplő tényezők: a perifériás érellenállás és ezáltal az utóterhelés csökkentése, az aldoszteronszekréció gátlása folytán a só- és vízvisszatartás csökkentése, ennek következtében az előterhelés mérséklése, a kötőszöveti proliferáció, illetve a szív és az erek átstrukturálódásának („remodelling”) gátlása, a noradrenalin-felszabadulást elősegítő szöveti angiotenzin szintjének csökkentése révén a szimpatikus aktivitás fékezése.

Az angiotenzin II (AT1-) receptor blokkolók szívelégtelenségben előnyös hatásukat hasonló módon fejtik ki.

Diuretikumok. Különösen a spironolakton (lásd Veseműködésre ható szerek fejezet) szívelégtelenségben előnyös hatása elsősorban azzal függ össze, hogy csökkenti a vénás nyomást és a kamrai előterhelést, ezáltal a vizenyőt és a szív nagyságát, növelve a szív pumpafunkciójának hatékonyságát. A spironolakton aldoszteronantagonista aktivitásának előnye, hogy az aldoszteron okozta szívizom- és érfibrosist is mérsékli; feltehetően ez magyarázza azt, hogy meggyőzően növeli a túlélést krónikus szívelégtelenségben.

A vazodilatátorok (lásd Antihipertenzív szerek és Ischaemiás szívbetegségben ható szerek fejezet) venodilatatio és/vagy az arteriolák tágítása révén nagyon hatékonyak akut szívelégtelenségben. A hydralazin (arteriolatágító) és az isosorbid dinitrat (venodilatátor) tartós kombinált adagolása krónikus szívelégtelenségben nem csak a perctérfogatot növeli és a töltőnyomást csökkenti, hanem mérsékli a szívizom átstrukturálódását („remodelling”) is.

A β-adrenerg receptor gátlók közül a vazodilatátor sajátsággal is rendelkező carvedilol és bisoprolol, továbbá a kardioszelektiv (β1-receptor-blokkoló) metoprolol tartós adagolása krónikus szívelégtelenségben csökkentette a mortalitást. Az észlelt kedvező hatás mechanizmusa még nem teljesen ismert, de a megfelelő esetekben valószínűleg összefüggésbe hozható a β-blokkolók antiischaemiás, antiaritmiás hatásával is. E szerek negatív inotrop hatása – óvatos, emelkedő adagú, hónapokig tartó alkalmazás során – nem érvényesül, sőt az ejekciós frakció mérsékelt növekedése észlelhető. Előnyös hatásukban nyilvánvalóan szerepet játszik a szívelégtelenségben kórosan megnövekedett és tartós, túlzott kompenzatorikus szimpatikus aktiváció ártalmas befolyásának ellensúlyozása. A β-blokkolók mérséklik az ilyenkor észlelhető katekolamin-tachycardiát, növelik a szívelégtelenségben csökkent β-receptor-számot, ezáltal a szív β-receptor-érzékenységét, elősegítik a szív funkcionális egyensúlyának helyreállását. Ezenfelül gátolják a katekolaminok mitogén aktivitását, és ezzel mérséklik a szívizom átstrukturálódását (a „remodelling”-et), illetve a szívizomsejtek „apoptózisát”, programozott pusztulását.

Újabb irányzatok a szív-elégtelenség gyógyszereinek kifejlesztésére

A szívelégtelenség előrehaladt szakaszaiban nemcsak a renin-angiotenzin és a szimpatoadrenális rendszer aktiválódik, hanem egyúttal nagy mennyiségben szabadulnak fel olyan különféle endogén anyagok (hormonok, citokinek), amelyek a kóros állapotot súlyosbíthatják (például az érszűkítő endothelin és az arginin-vazopresszin) vagy enyhíthetik [például az értágító és natriureticus atrialis (A típusú), valamint az agyban és a szívben is termelődő (B típusú) kardiopeptidek (ANP/BNP)]. Ebből kiindulva intenzív kutatás folyik olyan gyógyszerek kifejlesztése érdekében, amelyek a kedvezőtlen hormonok, illetve citokinek hatását szívelégtelenségben gátolhatják [endothelin-1-receptor antagonisták (például bosentan) vagy endothelin-1-konvertáz-enzim gátlók (például phosphoramidon)], illetve a kedvező hatású endogén anyagok hatását növelhetik [például az ANP/BNP lebomlását késleltető neutrális endopeptidáz (NEP) inhibitorok (candoxatril, daglutril), vagy a kombinált ACE+NEP gátlók (omapatrilat)]. Az oralisan aktív endothelin-1-receptor antagonista bosentant pulmonalis hypertonia kezelésére ajánlották, de májkárosító és teratogen hatású. Újabban szintetikus BNP-t tartalmazó intravénás készítmény (nesiritide) előállítására is sor került, amelynek hatására, súlyos akut szívelégtelenségben, illetve pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeken, a hemodinamika és a klinikai tünetek nagymértékű javulását észlelték.

A szívelégtelenség farmakoterápiája szempontjából fontos törekvés az is, hogy a szívizom relaxációjának sebességét új mechanizmus révén fokozó (pozitív luzitrop) szerek kerüljenek előállításra. Az elégtelenül működő szívkamrák funkciózavarának ugyanis egyik fontos tényezője a diastole lassulása. Ezen a téren a legígéretesebb kutatási irány az ún. foszfolambaninhibitorok előállítása. A foszfolamban a szarkoplazmatikus retikulum membránjában található Ca++-ATP-áz enzim (Ca++-pumpa) aktivitását szabályozza, defoszforilált állapotában gátolja. A kifejlesztés alatt álló foszfolambaninhibitorok ezt a gátló hatást függesztik fel, és ezáltal lehetővé teszik, hogy a Ca++-pumpa, aktívabban működve, a mioplazmában a systole alatt felszaporodott Ca++-t hatékonyabban, gyorsabban juttassa vissza a szarkoplazmatikus retikulumba, ami együtt jár a szívizom-relaxáció sebességének növekedésével.

Irodalom

Follath, F., Cleland, J. G. F., Just, H., Papp, J. Gy., Scholz, H., Peuhkurinen, K., Harjola, V. P., Mitrovic, V., Abdalla, M. , Sandell, E. P.: Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study). Lancet 360:196–202, 2002.

Katzung, B. G., Parmley, W. W.: Drugs used in heart failure. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 209–223. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.

Papp Gy., Kecskeméti V.: Szívelégtelenségben ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.) Farmakológia (Farmkológia és Farmakoterapia I), 224-240. old., Medicina, Budapest, 2007.

Papp, J. Gy.: Positive inotropy by calcium sensitization – an evolving approach for the treatment of end-stage heart failure. Am. J. Cardiol.83:1(I) –3(I), 1999.

Rocco T. P., Fang J. C.: Pharmacotherapy of congestive heart failure. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11th Ed. pp. 869–898. Mc Graw-Hill, New York, 2006.