Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

16. Antihiperlipidémiás szerek

16. Antihiperlipidémiás szerek

Ferdinandy Péter, Szilvássy Zoltán

A hyperlipidaemia következtében kialakuló atherosclerosis az iparilag fejlett társadalmakban egyike a vezető halálokoknak és a munkaképességet jelentősen csökkentő megbetegedések (szívinfarctus, agyvérzés, stroke) hátterében álló eseményeknek. Míg az elmúlt évek során az akut coronariamegbetegedések morbiditása és mortalitása csökkentése terén figyelemre méltó sikereket értek el, addig a koszorúserek elváltozásainak a hátterében álló betegség, az atherosclerosis kezelése és megelőzése korántsem mondható ilyen sikeresnek. Jelenlegi becslések szerint 2020-ra a társadalmakat sújtó leggyakoribb megbetegedések közül a cardiovascularis rendszer elváltozásai és ezen belül is az atherosclerosis lesz a legjelentősebb. Mindez a gyógyszerkutatás számára óriási követelményeket támaszt.

Az atheroma görög eredetű szó, a nagy és középméretű artériák intimájának fokális elváltozására utal. A betegség kialakulását illetően több évtized is elmúlhat minifeszt klinikai tünetek vagy az atherosclerosis talaján kialakuló thrombosis nélkül. A betegségnek nincs igazán megfelelő állatkísérleti modellje, azonban napjainkban a lipoprotein-metabolizmus kulcsenzimjei és receptorai tekintetében genetikailag módosított állatok megjelenése komoly haladást jelent.

A XX. század első felében állatkísérletek és klinikai megfigyelések bizonyos lipidanyagcsere-változásokat, például a hypercholesterinaemiát igyekeztek az atheroscleroticus események kockázatával összefüggésbe hozni.

Humán epidemiológiai vizsgálatok számos kockázati tényezőt állapítottak meg, melyek egy része módosítható, más részük azonban nem. Nem módosítható például az ischaemiás szívbetegségre hajlamosító genetikai háttér, azonban más kockázati tényezők, például a magasvérnyomás-betegség igen. Nem tisztázott, hogy az epidemiológiai megfigyeléseken alapuló kockázati tényezők valóban ok-okozati összefüggésben állnak az atherosclerosis megbetegedéssel. A farmakoterápián alapuló megfigyelések támogatják az ok-okozati összefüggés fennállásának lehetőségét. Ennek példája, hogy azok a szerek, melyek csökkentették az LDL- (low density lipoprotein) koleszterin koncentrációt, a klinikai kipróbálás során csökkentették a szívinfarctus és az agyvérzés előfordulási gyakoriságát és az ezen betegségekből eredő halálozást is.

Számos kockázati tényező endothelialis diszfunkciót okoz. Ezt példázza az acetilkolinra adott csökkent vasodilatatiós válasz, vagy az ún. „flow-mediated dilatation” (fokozott átáramlás miatti vasodilatatio), ami a nitrogén-monoxid (NO) szintézis gátlóival megakadályozható. Az egészséges endothelium NO-t és egyéb, az atheromával szemben védelmet biztosító mediátorokat termel, úgyhogy valószínűnek tűnik, hogy számos kockázati tényezőnek az endotheliumra gyakorolt nemkívánatos hatása egy közös útvonalat reprezentál, melynek révén ezek a tényezők elősegítik az atheromás károsodás kialakulását.

Manapság úgy vélik, hogy az atheromás plakk kialakulása jól nyomon követhető. Az első lépés lehet a csökkent prostacyclin (PGI2) és NO-bioszintézis következtében kialakuló endothelialis diszfunkció. [Hypercholesterinaemiában az NO-szintáz (NOS) endogén inhibitora, az aszimmetrikus dimetilarginin – vetélkedve a fiziológiás arginin szubsztráttal – csökkentheti az NO-termelést, illetve a fokozottan termelődő szuperoxid az NO-val reagálva a citotoxikus peroxinitrit képződéséhez vezet.]

A csökkent működésű endothelium károsodása elősegíti a monocyták és macrophagokkitapadását. A károsodások predilekciós helyei lehetnek elsősorban azok a régiók, ahol turbulencia alakul ki a véráramlásban, például az ereknek az aortából eredésénél. A monocyták és macrophagok által generált szabad gyökök oxidálják az endothelsejtek által megkötött LDL-t és a lipidperoxidáció tönkreteszi az LDL – receptor közvetítette – clearance-éhez szükséges receptorokat.

A lipidperoxidációval módosult LDL-t macrophagok veszik fel ún. „scavanger receptorok” révén. Majd az oxidált LDL-t tartalmazó macrophagok (habsejtek) subendothelialisan migrálnak és T-lymphocytákkal együtt képezik azt a zsíros réteget (fatty streak lesion), amely a majdani atheroma belső része, magja.
Ezt követően thrombocyták, macrophagok és endothelialis sejtek citokinek és növekedésifaktorok felszabadulását indukálják. Ezek együttesen simaizomsejt-proliferációt és kötőszövet-lerakódást okoznak. A gyulladásos fibroproliferatív válasz következtében kötőszöveti tok zárja körül a lipidet és nekrotikus törmelékeket tartalmazó belső magot. Az így kialakult struktúra nem más, mint az atheromás plakk.

A plakk megrepedhet, és ezzel thrombusképződéshez alkalmas talajul szolgál. Nagyszámú macrophag jelenléte elősegíti a plakk megrepedését, míg érsimaizomsejtek és mátrixfehérjék stabilizálják azt.

A kockázati tényezők közötti szoros összefüggés felismerését reprezentálja a metabolikus szindróma vagy X-szindróma tünetegyüttes:

Hypertonia.

Elhízás (elsősorban abdominalis).

A prediabetikus állapotnak tekinthető inzulinrezisztencia.

Atherosclerosis.

Megállapították, hogy e betegségek kialakulása között szoros összefüggés áll fenn: e betegségek bármelyikének megelőzése vagy kezelése csökkent kockázati tényezőt jelent a társbetegségek kialakulására.

Jelen fejezetben az atherosclerosis és a lipidanyagcsere rendellenességeinek farmakoterápiájával foglalkozunk, a magasvérnyomás-betegség, az elhízás és a diabetes farmakoterápiáját lásd a megfelelő fejezetekben.

Az atherosclerosis talaján kialakuló cardiovascularis betegségek kockázati tényezői

Az életstílus/diéta megváltoztatásával módosítható tényezők

– dohányzás

– elhízás

– fizikai inaktivitás

Az életstílus/diéta megváltoztatásával és/vagy farmakoterápiával befolyásolható tényezők

– magasvérnyomás-betegség,

– a lipidanyagcsere rendellenességei

– cukorbetegség és inzulinrezisztencia

– emelkedett homociszteinszint

Az atherosclerosis megelőzésének lehetőségei

Az atherogenesis folyamatának számos lépése farmakológiai és egyéb beavatkozások célpontja lehet.

Angiotenzinkonvertáz enzim (ACE-) gátlók. Javítják az endothelialis diszfunkciót a bradykininakkumuláció és ennek következményeként a fokozott NO- és prostacyclinszintézis révén.

Statinok. A statinok a lipidcsökkentő szerek közé tartoznak (lásd alább), azonban ezen felül javítják az endothelium diszfunkcióját. Mind a statinok, mind az ACE-gátlók képesek az atherosclerosis talaján kialakuló szív- és érrendszeri betegségek előfordulását és az ebből eredő halálozást csökkenteni.

Rendszeres testedzés. Megállapították, hogy a rendszeres testedzés növeli a HDL- (high density lipoprotein) koncentrációt és vélhetően javítja a túlélést.

Omega-3 zsírsavak (halolaj). Ezek fogyasztása szintén csökkenti a lipidszintet, elsősorban a trigliceridszintet, amit kontrollált klinikai vizsgálatok bizonyítanak. Az omega-3 zsírsavak az eikozapentaénsav (EPA) és a dokozahexaénsav (DHA) esszenciális zsírsav, melyek csökkentik a májban a trigliceridszintézist, mivel az EPA és a DHA nagyon gyenge szubsztrát a triglicerid-szintézisért felelős enzimek számára, és így gátolják más zsírsavak észterifikációját. A zsírsavak béta-oxidációjának a peroxysomákban való fokozódása a májban szintén hozzájárul a trigliceridszint csökkenéséhez, mivel csökkenti a trigliceridszintézishez szükséges szabad zsírsavak mennyiségét. Omega-3 zsírsav készítmények mint táplálékkiegészítők és mint gyógyszerként törzskönyvezett termékek is megtalálhatók. Az omega-3 zsírsav gyógyszerkészítmények a hypertriglyceridaemiák kezelésében monoterápiában, illetve stainnal kombinálva is alkalmazhatók.

Mérsékelt alkoholfogyasztás. Ugyancsak növeli a HDL koncentrációját, de a trigliceridszintet is emeli. Epidemiológiai bizonyítékokat ismerünk idős embereken a mérsékelt alkoholfogyasztás kedvező hatásáról.

Folsav, B 6 - és B 12 -vitamin. Emelkedett homociszteinkoncentráció is az atherosclerosis kockázati tényezőihez sorolható, és a plazma homociszteinkoncentrációja folsav, B6- és B12-vitamin-szupplementációval csökkenthető, bár arra még nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték, hogy ez mérsékli-e az atherothromboticus eredetű betegségek kockázatát.

Antioxidánsok (E-vitamin, C-vitamin). Rizikócsökkentő hatásuk nem egyértelmű. Egyes adatok szerint az antioxidánsok javítják az endothelium funkcióját olyan betegeken, akik fokozott oxidatív stressznek vannak kitéve. Bizonyították továbbá, hogy antioxidánsokban gazdag diéta csökkenti a coronariák elégtelen működése miatti megbetegedéseket. Mindezek ellenére a klinikai kipróbálások az antioxidánsok kedvező hatását a cardiovascularis betegségek halálozásában nem erősítették meg.

Ösztrogén hormon. Ismeretes, hogy a menopauza, továbbá a posztmenopauzális osteoporosis megelőzésére használatos ösztrogén hormon antioxidáns és egyéb jótékony érhatásokkal rendelkezik. Kimutatták, hogy az ösztrogének stimulálják az endothelialis sejtek növekedését a vascularis endothelialis növekedési faktor indukciója révén. A hormon érprotektív hatása az endothelsejt proliferációstimulálásának, valamint az érsimaizomsejt növekedés- és migrációgátlásának tulajdonítható. Epidemiológiai vizsgálatokból arra lehetett következtetni, hogy ösztrogén hormon pótló kezelésben részesült nők kockázata az atherosclerosist illetően csökkent. Nagyobb számú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok ezt azonban nem igazolták.

A plazma-koleszterinszintet csökkentő vegyületek. Bizonyítottnak látszik, hogy e vegyületek a koszorúér-megbetegedések megelőzésében is kedvező hatásúak. A lipid- és lipoprotein-anyagcserét kedvezően befolyásoló vegyületek hatásmódjának megértéséhez a következő fejezetben röviden áttekintjük a lipidek sorsát a szervezetben.

A lipoproteinek

Kémia

A lipidek a vérben lipidből és fehérjéből álló makromolekula komplexek formájában szállítódnak, amelyeket lipoproteineknek nevezünk. A lipoproteinek hidrofób, apoláros lipideket (triglicerideket vagy koleszterinésztert) tartalmazó központi magból és egy külső burokból állnak, mely sokkal hidrofilebb, poláros alkotórészekből, például foszfolipidekből, szabad koleszterinből és az ezekhez kapcsolódó apolipoproteinekből épül fel. Az apoproteinek egyrészt biztosítják a lipoproteinek stabilitását, másrészt a lipoprotein-receptorok ligandumai és a metabolizmusukban szerepet játszó enzimek kofaktorai lehetnek. A központi magban található lipidek relatív arányaitól, mely a sűrűségüket szabja meg, és az apoproteinek típusától függően a lipoproteineknek több tipusát különböztetjük meg.

A lipoproteinek transzportja

Az exogén és endogén lipidek szállítására különböző útvonalak léteznek (lásd 16.1. ábra).

16.1. ábra. Lipoprotein-anyagcsere és az antihiperlipidémiás szerek főbb támadáspontjai

A lipoproteinek főbb típusai és élettani szerepük (16.1. ábra)

Kilomikronok. Az igen kis sűrűségű kilomikronokat, melyek apoB-48, apoA, ApoE és ApoC apoproteineket és a táplálékból származó triglicerideket és koleszterint tartalmaznak, a bél epithelsejtjei termelik és szekretálják a nyirokkeringésbe. A kilomikronokból az endothelsejtek felszínén található lipoprotein-lipáz (melynek aktivátora a heparin) szabad zsírsavakat szabadít fel a szövetek számára. A kilomikron-maradékok az apoE segítségével a májba kerülnek, ahol a koleszterin tárolódhat, epesavakká oxidálódhat, vagy bekerül a nagyon kis sűrűségű (very low density) lipoproteinekbe (VLDL).

VLDL. A VLDL-t a máj termeli, apoB-100, apoE és ApoC apoproteineket, koleszterinésztereket és újonnan szintetizált triglicerideket tartalmaz. A keringésben a lipoprotein-lipáz a VLDL-ből a triglicerideket hidrolizálva szabad zsírsavakat szabadít fel a szövetek számára.

IDL. közepes denzitású lipoprotein (intermedier density lipoprotein), a lipoprotein-lipáz hatására a VLDL-ből keletkezik, melynek trigliceridtartalma tovább csökken a lipoprotein-lipáz aktivitásának következtében, és így az ún. LDL keletkezik. Az IDL egy része az apoE segítségével visszakerül a májba.

LDL. Az alacsony sűrűségű (low density lipoprotein) jelentős koleszterinészter-tartalommal rendelkezik, és apoB-100 apoproteint tartalmaz. Az LDL-t a májsejtek és a perifériás szövetek veszik fel endocitózissal specifikus LDL-receptorok révén, melyek az apoB-100-at ismerik fel. Az LDL fő funkciója a szövetek koleszterinigényének kielégítése.

Lp(a).A lipoprotein (a) az LDL-hez hasonló sűrűségű, koleszterinésztereket, apoB-100-at és a plazminogénhez hasonló szerkezetű apo(a)-t tartalmaz. Funkciója nem tisztázott kellőképpen, feltehetően az atherosclerosis kialakulásában lehet szerepe.

HDL. A high density lipoprotein partikulumokat elsősorban a máj termeli, foszfolipideket és koleszterinésztereket, apoA, apoC, apoE, és apoM apoproteineket tartalmaz. A HDL fő funkciója a szöveti koleszterin megkötése és a koleszterin szállítása a VLDL és az LDL partikulumokhoz.

Exogén útvonal

A koleszterinnek és a triglicerideknek a gastrointestinalis traktusból történő felszívódásával kezdődik.

Ezt követően a koleszterin (észterifikálódva) és a trigliceridek a nyirokkeringés révén transzportálódnak a vérbe.

A vérplazmában mint 100–1000 nm átmérőjű kilomikronok jutnak el az izom- és a zsírszövet kapillárisaiba.

Itt a magot alkotó triglicerideket a lipoprotein-lipáz hidrolizálja, és a szövetek a felszabadult szabad zsírsavakat felveszik.

A már csak 30–50 nm átmérőjű kilomikron-maradékok, melyek még az összes koleszterinésztert tartalmazzák, eljutnak a májhoz, ahol a májsejteken lévő receptorokhoz kötődnek, és endocitózison mennek keresztül (bekebeleződnek). A koleszterin a májsejtekben felszabadul és tárolódhat, vagy epesavakká oxidálódhat, vagy az epébe, változatlan formában, kiválasztódhat. Alternatív lehetőség, hogy a koleszterin a VLDL-ben zajló lipidtranszport endogén útvonalába lép be.

Endogén útvonal

A koleszterin és a májban újonnan szintetizálódott szabad zsírsavak trigliceridek formájában a májból a perifériás szövetekhez, illetve a periféria felől a májba transzportálódnak. A szállítás 30–80 nm átmérőjű VLDL partikulumokban megy végbe.

A partikulumok az izomban és a zsírszövetben lipoprotein-lipáz hatására hidrolizálódnak és a keletkező zsírsavak a szövetekbe kerülnek. Ennek a folyamatnak a során a lipoprotein-partikulumok megkisebbednek (20–30 nm átmérő), de még valamennyi koleszterinésztert tartalmazzák.

Végül LDL-lé válnak, és a belőlük származó, felszabaduló koleszterin a sejtmembránba beépül vagy a szteroid- és epesavszintézis számára koleszterinforrásul szolgál. A sejtek az LDL-t LDL-receptorok révén, endocitózissal veszik fel.

A hypercholesterinaemia leghatékonyabb étrendi és farmakológiai kezelési módjai – nevezetesen a telítetlen zsírsavak és a koleszterinfogyasztás csökkentése, illetve a „statinok”- kal való kezelés egyaránt – a máj LDL-receptorai expressziójának a növekedéséhez vezetnek.

Ha a sejtek koleszterintartalma csökken (például az endogén koleszterinszintézis gátlásával), az ún. Sterol Regulatory Binding Element Proteins (SRBEP) transzkripciós faktorok révén az LDL-receptorok expressziója nő, és a sejtek felveszik az LDL-koleszterint. A koleszterin a szövetekből a plazmába 7–20 nm átmérőjű HDL-partikulumok formájában kerül vissza. A HDL-részecskékben a koleszterin hosszú szénláncú zsírsavakkal észterifikálódik, és az így keletkező koleszterinészterek a VLDL- vagy az LDL-részecskékbe kerülnek át.

Az atheroscleroticus léziókban megtalálható az lipoprotein(a), amely egy különleges apoproteint, az apo(a)-t tartalmaz. Az apo(a) szerkezetében hasonló a plazminogénhez, ezért vetékedik a plazminogénnel, és gátolja annak kötődését az endothelialis sejteken található receptorához. A plazminogén normális körülmények között a plazminogénaktivátor szubsztrátja. A plazminogénaktivátort az endothelialis sejtek szekretálják, majd megkötik és aktiválják a plazmint. A lipoprotein(a) kötődésének az a következménye, hogy kevesebb plazmin termelődik, a fibrinolízis gátolt, és a thrombusképződés nagyobb valószínűséggel következik be. Az LDL a thrombocytákat is képes aktiválni, ami ugyancsak hozzájárulhat a fokozott thrombusképződéshez.

Dyslipidaemiák

A dyslipidaemiák diagnosztizálását szérumlipidek és -lipoproteinek legalább 10 óra éhezés utáni analízisével végzik el.

A plazma összkoleszterinszintje a különböző populációkban nem azonos, ennek megfelelően a még fiziológiásnak tekinthető intervallum is más és más. Az Egyesült Királyságban például a középkorú emberek 25–30%-ában a szérum-koleszterinkoncentráció 6,5 mmol/l-nél nagyobb, szemben a kínai lakosság körében tapasztalt értékekkel.

Minél magasabb az LDL- és alacsonyabb a HDL-szint, annál nagyobb a cardiovascularis megbetegedések kockázata.

A dyslipidaemia elsődleges vagy másodlagos lehet (16.1. táblázat).

3.10. táblázat - 16.1. táblázat Primer hyperlipoproteinaemiák és gyógyszeres kezelésük

Hyperlipoproteinaemia

Emelkedett lipoproteinek

Terápia

Primer chylomicronaemia (familiáris lipoprotein-lipáz, illetve kofaktor hiány)

kilomikron, VLDL

zsírszegény diéta, és niacin vagy fibrátok, esetleg ezek kombinációi

Familiáris hypertriglyceridaemia

– súlyos

– mérsékelten súlyos

VLDL, kilomikron

VLDL, esetleg kilomikron

niacin, fibrátok, esetleg ezek kombinációi

niacin, fibrátok

Familiáris kombinált

hyperlipoproteinaemia

VLDL

LDL

VLDL, LDL

niacin, fibrátok

niacin, ezetimib, HMG-KoA-reduktáz gátló, esetleg ezek kombinációi

niacin, HMG-KoA-reduktáz gátló, esetleg niacin kombinálva rezinnel, HMG-KoA-reduktáz gátlóval, illetve ezetimibbel.

Familiáris dysbetalipoproteinaemia

VLDL, kilomikron remnant

niacin, fibrátok, fibrátok + niacin vagy niacin + HMG-KoA-reduktáz gátló

Familiáris hypercholesterinaemia

– heterozigóta

– homozigóta

LDL

LDL

niacin, ezetimib, HMG-KoA-reduktáz gátló, gyanta, esetleg ezek kombinációi

niacin, HMG-KoA-reduktáz gátló, ezetimib, esetleg ezek kombinációi

Familiáris apo B ligand-hiány

LDL

niacin, ezetimib, HMG-KoA-reduktáz gátló,

esetlen niacin kombinálva HMG-KoAreduktáz gátlóval vagy ezetimibbel

Lp(a) hyperlipoproteinaemia

Lp(a)

niacin


Primer dyslipidaemiák. Az elsődleges dyslipidaemia genetikailag determinált. Ezeket aszerint, hogy melyik lipoprotein koncentrációja emelkedett elsősorban, különböző típusokba sorolhatjuk (lásd 16.1. táblázat). Ez a felosztás prognosztikus értékű, és a farmakoterápiát illetően is ad útmutatást. Különösen nagy a kockázata az ischaemiás szívbetegségeknek az elsődleges familiáris hypercholesterinaemiában, amelyet az LDL-receptor genetikai defektusa okoz. A dyslipidaemiák kezelésében az elsődleges a megfelelő diéta (a zsírbevitel, a koleszterin, a telített zsírsavak és transz zsírsavak bevitelének megszorítása), a gyógyszeres kezelést csak súlyosabb esetekben, a diéta mellett kell fontolóra venni.

Másodlagos dyslipidaemiák. A dyslipidaemiák másodlagos formái egyéb betegségekben, például cukorbetegségben, alkoholizmusban, nephrosis-szindrómában, krónikus veseelégtelenségben, hypothyroidismusban, májbetegségekben, anorexia nervosában, magas kortikoszteroidszinttel járó betegségekben és bizonyos gyógyszerek adása után (ilyen például az isotretinoin, az A-vitamin izomérje, ezt szájon át vagy helyileg súlyos acne kezelésére használják, vagy a HIV-fertőzött betegek kezelésére használt proteázinhibitorok) alakulhatnak ki.

HDL-deficiencia néhány ritka genetikai elváltozás, például a lecitin-koleszterin-acil-transzferáz enzim defektusa következtében alakulhat ki. A familiáris hypoalphalipoproteinaemia szintén öröklődő betegség, amely korai atherosclerosishoz vezet, és az egyetlen kimutatható rizikófaktor a csökkent HDL-szint. Ezekben az esetekben a niacin a választandó gyógyszer, amely a HDL-szintet hatékonyan emeli a legtöbb HDL-deficiens betegben.

Lipidszintcsökkentő szerek

A plazma LDL-koleszterin-szintjének a csökkentésére számos gyógyszert használnak (lásd 16.1. ábra). A plazmalipidszint csökkentésére irányuló gyógyszeres terápia csak az egyik lehetséges kezelési mód, és csupán az étrendi korlátozások, valamint egyéb, módosítható cardiovascularis kockázati tényezők korrekciójának a kiegészítésére használjuk.

A klinikumban használatos gyógyszerek főbb csoportjai:

Statinok, a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A- (HMG-CoA-) reduktáz inhibitorai.

Nikotinsav.

Epesavkötő gyanták.

Koleszterinfelszívódást gátló szerek.

Fibrátok.

Statinok, HMG-CoA-reduktáz gátlók

A koleszterinszintézis sebességmeghatározó lépése a HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulása, melyet a HMG-CoA-reduktáz enzim katalizál. Az ún. „statinok” kompetitív gátlói ennek az enzimnek. A lovastatin•(először a Penicillinum citrinium gombából izolálták, és koleszerinszintézis-gátló hatását 1976-ban bizonyították) és a simvastatin•inaktívlaktonvegyületek, melyek a bélcsatornában aktív β-hidroxi formává alakulnak. A pravastatin• már nyitott laktongyűrűvel rendelkezik. Az atorvastatin•,afluvastatin•és arosuvastatin• fluortartalmú aktív vegyületek (16.2. ábra).

16.2. ábra. A HMG CoA-reduktáz gátlók kémiai szerkezete

Hatásmechanizmus

Hatások a lipidanyagcserére. A statinokat a máj felveszi és metabolizálja, ezért elsődleges hatásukat a májban fejtik ki. A HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulásának gátlása a máj és egyéb szövetek koleszterin-bioszintézisének a csökkenéséhez és következményesen az LDL-receptorok fokozott szintéziséhez, így az LDL vérből történő fokozott felvételéhez vezet. A statinok legfontosabb biokémiai hatása így a plazma LDL-koleszterin-koncentrációjának csökkentése. A statinok az LDL-koleszterin-koncentrációt dózistól függően akár 55%-kal is csökkenteni képesek. A plazma trigliceridszintjét is csökkentik, a HDL-koleszterin koncentrációját enyhén növelik. Az atorvastatin a HMG-CoA-reduktáz enzimet tartósan gátolja. A HMG-CoA-reduktáz inhibitorok morbiditást és mortalitást csökkentő hatását számos, placebokontrollált, randomizált klinikai vizsgálat erősítette meg.

Ilyen klinikai vizsgálat volt például The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Ebben a vizsgálatban 4444 olyan ischaemiás szívbetegségben szenvedő beteg vett részt, akiknek a plazma-koleszterinszintje 5,5–8,0 mmol/l volt. Simvastatinkezelés mind a szérum LDL-koleszterin-szintjét, mind az ischaemiás szívbetegségek miatti halálozás kockázatát szignifikánsan csökkentette. Egy másik, a The HeartProtection Study vizsgálatban a simvastatin napi 40 mg-os adagban ugyancsak kedvező hatásúnak és biztonságosnak bizonyult. A pravastatin hatékonyságát a The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial, továbbá a The West of Scotland Coronary Prevention Sudy (WOSCOPS) klinikai vizsgálatban bizonyították.

Egyéb hatások. Jelenleg rendkívül nagy az érdeklődés a statinok olyan hatásai iránt, melyek nem vagy csak közvetve játszanak szerepet a fő hatásukban, az LDL-koncentráció csökkentésében.

A mevalonát anyagcsere-útvonal végtermékei számos fontos, membránhoz kötött fehérje prenilációjában (például farnezilációjában), illetve a dolichol és az ubikonin szintéziséhez nélkülözhetetlenek. A preniláció/farneziláció miatt az enzimre rákerülő csoportok tulajdonképpen lehorgonyozzák–hozzákötik az enzimet intracelluláris organellumok, illetve a plazma membránjához.

Egyes ilyen hatások nemkívánatosak (például csökkentik a koenzim Q10 szintézisét), számos egyéb hatásuk azonban előnyös lehet, ilyenek például:

Az endothelium funkciójának javulása.

Atheroscleroticus plakk stabilizálása.

Csökkent vascularis gyulladás.

Az LDL-oxidáció gátlása.

A simaizom-proliferáció gátlása.

Antithromboticus hatások.

Fokozott fibrinolízis.

Immunoszuppresszív hatás.

A HMG-CoA-reduktáz inhibitorok, a „statinok” használata a klinikumban

Szívinfarctus és stroke másodlagos prevenciójára olyan betegeken, akik atherothromboticus megbetegedésekben (például, angina, átmeneti ischaemiás rohamok, szívinfarctus vagy agyvérzés utáni állapot) szenvednek.

Artériás megbetegedések primer prevenciójára olyan betegekben, akik a nagy szérum-koleszterinkoncentráció miatt fokozott kockázatnak vannak kitéve, különösen, ha az atherosclerosis egyéb kockázati tényezői is fennállnak.

Azatorvastatin képes csökkenteni a szérum-koleszterinszintet familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő homozigóta betegekben is.

Súlyos gyógyszerrezisztens dyslipidaemiákban a statinokkal való kezelést niacin és epesavkötő gyanták adásával egészítjük ki.

Jelenleg nem ismeretes, hogy a felsorolt hatások milyen mértékben járulhatnak hozzá a statinok jótékony hatásához az atherosclerosis terápiájában.

Farmakokinetika. A HMG-CoA-gátlókat szájon át este, lefekvés előtt adjuk a betegeknek, mivel a koleszterinszintézis főleg éjjel zajlik a májban. A statinok ily módon adva 40–75%-ban (a fluvastatin közel 100%-ban) felszívódnak, és a májban jelentős „first-pass” metabolizmuson mennek át. Főként az epével ürülnek, kisebb részben a vizelettel. Plazma-féléletidejük 1–3 óra, az atorvastatiné 14 óra, a rosuvastatiné pedig 19 óra.

Mellékhatások. A klinikai vizsgálatok bizonyítják, hogy a betegek a statinokat elég jól tolerálják, a biztonságosságuk igen jó. Enyhe nemkívánatos mellékhatások, mint például gastrointestinalis problémák, a májenzimek emelkedett szintje a plazmában, álmatlanság, kiütések előfordulhatnak. Ennél súlyosabb mellékhatásaik is lehetnek, de monoterápiában viszonylag ritkák, mint például myopathiák vagy rhabdomyolysis (amelyek miatt például a cerivastatin visszavonásra került).

Adagolás. A statinokat kezdetben kis dózisban adjuk, melyet fokozatosan kell emelni a megfelelő LDL-koleszterin-érték eléréséig. A lovastatin és pravastatin dózisa 20–80 mg naponta. A sinvanstatin kétszer ilyen hatékony, ennek ajánlott dózisa 5–80 mg naponta. A fluvastatin fele olyan hatékony, mint a lovastatin, ajánlott dózisa 10–80 mg naponta. A leghatékonyabb rosuvastatin dózisa 10–40 mg naponta.

Interakciók. A cerivastatin és a gemfibrozil együttadásakor például megfigyeltek rhabdomyolysist, amelynek a pontos mechanizmusa tisztázatlan, feltehetően a vázizomban a mevalonát-anyagcsereút túlzott mértékű csökkenése miatt jön létre. A statinokat elsősorban a CYP3A4, a fluvastatint a CYP2C9 enzim metabolizálja, míg a pravastatint a CYP enzimek nem metabolizálják. A rhabdomyolysist az ezen enzimekkel metabolizálódó egyéb gyógyszerek (fibrátok, makrolid antibiotikumok, HIV-proteáz-gátlók, amiodaron, verapamil stb.) együttadása fokozhatja.

Kontraindikációk. Terhességben a statinok adása kontraindikált, mivel a mevalonát-anyagcsereút gátlásának hatása a magzat fejlődésére nem tisztázott.

Niacin (nikotinsav)

A niacin• (B3-vitamin, nikotinsav) a legrégebbi szer a dyslipidaemiák kezelésére, és minden lipidparamétert kedvezően befolyásol. A niacin hatékonyan csökkenti a VLDL, az LDL, az Lp(a) szintjét és emeli a HDL szintjét. A nikotinsav a szervezetben nikotinamiddá alakul, és ellátva a vitaminfunkciót, beépül a NAD-ba. A nikotinamid hatástalan a lipoproteinszintekre!

Hatásmechanizmus. A niacin aktiválja a lipoprotein-lipázt, a VLDL szekrécióját gátolja, és így a kilomikron-, a VLDL- és a trigliceridszintet csökkenti. Csökkenti a HDL ApoA által közvetített lebontását, és így emeli a HDL-koleszterin-szintet. Feltehetően a zsírszövetben csökkenti a hormonszenzitív lipáz aktivitását, és így csökkenti a szabad zsírsavak áramlását a májhoz, ami a triglicerid- és a VLDL-szintézis csökkenéséhez vezet.

Farmakokinetika. A niacin szinte teljes mértékben felszívódik, féléletideje a szérumban kb. egy óra, ezért naponta kétszeri-háromszori adagolásra is szükség lehet. A niacint a máj felveszi, de nagyobb dózisnál a nikotinsav egy része a vizelettel változatlan formában ürül.

Mellékhatások. Kellemetlen, de veszélytelen mellékhatás a kipirulás a bőrerek tágulása miatt, amit a fokozatos dózisemeléssel, illetve az első adagoknál aspirin használatával ki lehet védeni. A dyspepsiát az evés közbeni adagolás minimalizálja. A niacin gyomorfekélyben kontraindikált, mert a betegség fellángolhat, illetve kiújulhat. Súlyosabb, de ritkább mellékhatás a májtoxicitás, mely még ritkábban fordul elő, a retard készítményeknél napi 2 g-os dózisig. Diabeteses betegekben a niacin kontraindikált, mert inzulinrezisztenciát okoz. A húgysavszintet emeli, a köszvényt reaktiválhatja. Terhességben a nagy dózisú niacin kontraindikált, mert állatkísérletekben születési rendellenességeket okozott.

Adagolás. A niacin napi 2–6 g adagban a trigliceridszintet akár 50%-kal is csökkentheti, de a maximális hatás eléréséhez 4–7 nap kezelésre van szükség. Napi 4–6 g adagban 3–6 hét alatt az LDL-koleszterin-szintet 25%-kal csökkenti. Epesavkötő gyantával kombinálva az LDL-koleszterin-koncentrációt 60%-kal is képes csökkenti. A terápiás dózist fokozatosan kell elérni, napi 2-szer vagy 3-szor 100 mg induló dózissal.

Epesavkötő gyanták

A cholestyramin és a colestipol ioncserélő gyanták.

Hatásmechanizmus. Szájon át adva a vékonybélben az epesavakat megkötik, ily módon megakadályozva reabszorpciójukat és enterohepaticus cirkulációjukat. Az eredmény az exogén koleszterin csökkent felszívódása és az endogén koleszterin metabolizálódásának fokozódása a májban epesavvá. Mindez a májsejteken az LDL-receptorok megnövekedett expressziójához vezet, emiatt fokozódik a LDL eltávolítása a vérből és csökken a plazma LDL-koncentrációja. A HDL-koleszterin-koncentráció változatlan, a trigliceridszint pedig – nemkívánatosan – nőhet.

A primer hypercholesterinaemiában szenvedő, középkorú férfiakon végzett The American LipidResearch Clinics’Trial azt mutatta, hogy az epesavkötő gyanták és a diéta együttesen mintegy 13%-kal csökentette a plazma-koleszterinszintet és közel 20%-kal csökkentette a koszorúér-megbetegedéseket a mintegy 7 éves megfigyelési periódus során.

Mellékhatások. Mivel az epesavkötő gyanták nem szívódnak fel, szisztémás toxicitásuk csekély, azonban az általuk előidézett gastrointestinalis panaszok (például hányinger, puffadás, székrekedés vagy hasmenés) dózisfüggőek. Az epesavkötő gyanták tömege jelentős, és csökkentik az étvágyat. Ez minimalizálható, ha gyümölcslében szuszpendálva fogyasztják őket. Ritkán a K-vitamin és a folsav felszívódása csökkenhet. Egyes gyógyszerek felszívódását csökkentheti, ezért ezeket (kivéve ha niacinnal kombináljuk) a gyanta bevétele után legalább 2 órával kell adagolni.

Adagolás. Elsősorban az LDL-szint izolált emelkedésekor hatásos monoterápiában. Napi akár 30 g gyantára is szükség lehet a maximális hatás eléréséhez. A gyantát étkezések közben kell bevenni, hiszen az étkezések közötti időszakban adagolva hatástalan lenne. Ártalmatlansága miatt ez az egyetlen antihiperlipidémiás szer, melyet gyermekek is szedhetnek napi maximum 20 g-os adagban.

A koleszterin felszívódását csökkentő szerek. Az ezetimib

Hatásmechanizmus. Az ezetimib• (16.3. ábra) az első képviselője a koleszterin és egyéb növényi szterinek intestinalis felszívódását szelektíven gátló szereknek.

16.3. ábra. Az ezetimib szerkezete

Farmakokinetika. Jól felszívódik, és glukuroniddal konjugálódva aktiválódik. Enterohepaticus körforgása van, plazma-féléletideje 22 óra, 80%-a a széklettel ürül. Fibrátok növelik, epesavkötő gyanták csökkentik a plazmakoncentrációját.

Mellékhatások. Az ezetimib nem metabolizálódik a CYP enzimekkel, ezért potenciális hepatotoxicitása csekély. Statinokkal együtt adva a hepatotoxicitás enyhén növekedhet az előzetes megfigyelések szerint.

Adagolás. Napi 5–20 mg dózisban koleszterinfelszívódást gátló hatása egyforma, ezért napi egyszeri 10 mg az ajánlott adagja. Monoterápiában kb. 18%-kal csökkenti a koleszterinszintet. Statinokkal kombinálva az LDL-koleszerin-szintet további 25%-kal képes csökkenteni.

Fibrátok

A fibrátok első képviselője a clofibrat•, a többihasonló szerkezetű, mint például a fenofibrat•, a gemfibrozil•,a ciprofibrat• és a bezafibrat•.A gemfibrozilon kívül mindegyik halogénezett származék (16.4. ábra).A fibrátok jelentősen csökkentik a keringésben a VLDL- és a trigliceridszintet, mérsékelten, mintegy 10%-kal csökkentik az LDL-szintet és mintegy 10%-kal emelik a HDL-szintet.

16.4. ábra. A fibrátok kémiai szerkezete

A placebokontrollált Helsinki Heart Study vizsgálatban azt tapasztalták, hogy primer hyperlipoproteinaemiában szenvedő férfiakban a gemfibrozil mintegy egyharmadára csökkentette a szívkoszorúér-megbetegedéseket, de a halálozást nem befolyásolta. Egy másik, az US Veterans Affairs Department által végzett vizsgálatban, melyben 2500 olyan koszorúér-megbetegedésben szenvedő férfibeteg vett részt, akik LDL- és HDL-szintje egyaránt alacsony volt, azt tapasztalták, hogy az elkövetkező 5 éves vizsgálati periódus során a gemfibrozil csökkentette a coronariamegbetegedések és az agyvérzés kockázatát. A hatást elsősorban a HDL-szint emelkedésének tulajdonították.

Hatásmechanizmus. A fibrátok a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor α (PPARα) agonistái. A PPARα sejtmagban található receptor, hatására a zsírsavak β-oxidációja fokozódik. A fibrátok stimulálják a lipoprotein-lipázt, ily módon növelve a trigliceridek hidrolízisét a kilomikronokban és a VLDL-részecskékben, és zsírsavakat szabadítanak fel, amelyek azután tárolódhatnak a zsírszövetben vagy metabolizálódhatnak a vázizomban. A zsírszövetben ellenben a hormonszenzitív lipázt gátolják. Egy további hatása a fibrátoknak, hogy csökkenteni képesek a máj VLDL-termelését és növelik a máj LDL-felvételét. Mindezeken a lipoproteinekre gyakorolt hatásokon kívül a fibrátok csökkentik a plazma fibrinogénszintjét, javítják a glukóztoleranciát és gátolják az érsimaizom gyulladását az NF-κB expressziójának csökkentésén keresztül.

Farmakokinetika és adagolás. A fibrátok étkezés közben adagolva a bélből 90%-ot meghaladóan felszívódnak, és 95%-ban albuminhoz kötődve szállítódnak a plazmában. Plazma-féléletidejük különböző, 1 órától (gemfibrozil) egészen 20 óráig (fenofibrat), 60–90% glukuroniddal konjugálódva a vizelettel ürülnek, ezért súlyos veseelégtelenségben adásuk kontraindikált. A clofibrat már igen ritkán használatos, a gemfibrozilt napi 2×600 mg-os oralis dózisban adagolják, manapság leginkább statin mellett mint kiegészítő terápiát.

A fibrátok klinikai alkalmazása

Kevert dyslipidaemiák (emelkedett szérum-triglicerid- és koleszterinszint) kezelésre, amennyiben a dyslipidaemiát nem krónikus alkoholfogyasztás idézte elő. A fenofibrat elősegíti a húgysav ürülését, ami hasznos lehet, ha a dyslipidaemia és hyperurikaemia együttesen áll fenn.

Fibrátok adhatók olyan (gyakran diabeteses) betegeknek, akik plazma-HDL-szintje alacsony és atheroscleroticus megbetegedési kockázatuk nagy.

Súlyos, terápiarezisztens dyslipidaemiában szenvedő betegeken kombinálhatók egyéb lipidszintcsökkentő szerekkel. Ez azonban a rhabdomyolysis kockázatát jelentősen növeli. (A cerivastatint visszavonták a piacról, mert gemfibrozillal együtt adva rhabdomyolysist okozott).

Mellékhatások. Myoglobinuriához és akut veseelégtelenséghez vezető myositis és rhabdomiolysis viszonylag ritka, de súlyos mellékhatás. Különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeken fordul elő a fibrátok csökkent fehérjekötése és csökkent eliminációja miatt. Fibrátok adása kerülendő az ilyen betegeknek, alkoholistáknak úgyszintén, mivel amúgy is nagy valószínűséggel hypertriglyceridaemia jellemző rájuk, és jelentős a rhabdomyolysis-kockázatuk fibrátok nélkül is. Myositist – ritkán ugyan – de a statinok is okozhatnak, így a statinok és fibrátok kombinációja, éppen emiatt, különösen nem tanácsos. A fibrátok enyhe gastrointestinalis panaszokat is okozhatnak. A clofibrat epekőképződésre hajlamosít, ezért használata a cholecystectomián átesett epebetegekre korlátozódik.

Terápiás indikációk. Lásd a keretben.

Egyéb lehetőségek az antihiper-lipidémiás terápiában

Mivel a hyperlipidaemia bizonyítottan fokozza a cardiovascularis mortalitást, az újabb lipidcsökkentő terápiás lehetőségek kutatása igen intenzív.

Az acil-CoA:koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) a koleszterinészterek szintézisét katalizálja. Biztató kísérleteket végeznek az ACAT-1 és ACAT-2 izoenzimeinek a gátlásával, ami a plazma koleszterinszintjének csökkenését eredményezi. ACAT-gátlókkal jelenleg klinikai vizsgálatok folynak.

A megfigyelés, miszerint az alacsony koleszterinészter-transzfer protein (CETP) aktivitás magas HDL-koleszterin-szinttel jár együtt, CETP-gátlók fejlesztését indította el. Klinikai vizsgálatokban CETP-gátlókkal a HDL-koleszterin szintjét 50–100%-kal sikerült emelni.

A mikroszomális trigliceridtranszfer protein (MTP) a triglicerideket szállítja az apoproteinekhez a lipoprotein-szintézis során, ezért MTP-gátlókkal a kilomikron- és a VLDL-szintézist hatékonyan lehet csökkenteni. Az MTP gátlókkal jelenleg klinikai vizsgálatok folynak.

Génterápiás módszerekkel különösen az elsődleges hyperlipoproteinaemiák kezelésével próbálkoznak, jelenleg állatkísérleteket végeznek. LDL elleni immunizálással az atherosclerosis megelőzésére és kezelésére végeztek biztató állatkísérleteket.

Irodalom

Ferdinandy, P., Schulz, R., Baxter, G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia/reperfusion injury, preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418–458, 2007.

Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. 36. Chapter: Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia. McGraw-Hill, New York, 2006.

Harris, J. D., Evans, V.: ApoE gene therapy to treat hyperlipidemia and atherosclerosis. Curr. Opin. Mol. Ther. 8:275–287, 2006.

Hebert, P. R., Gaziano, J. M., Chan, K. S., Hennekens, C. H.: Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. JAMA, 278:313–321, 1997.

Illingworth, D. R., Durrington, P. N.: Dyslipidemia and atherosclerosis: how much more evidence do we need? Curr. Opin. Lipidol. 10:383–386, 1999.

Malloy, Kane: Agens used in hyperlipidemia. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic & Clinical Pharmacology. 9th ed. Lange Medical Books, New York, 2005.

Steinberg, D.: Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy: part II: the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans. J. Lipid Res. 46:179–190, 2005.

von Schacky, C., Angerer, P., Kothny, W., Theisen, K., Mudra, H.: The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 130:554–562, 1999.

Wang, X., Qin, X., Demirtas, H., Li, J., Mao, G., Huo, Y., Sun, N., Liu, L., Xu, X.: Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 369:1876–1882, 2007.

Watts, G. F., Dimmitt, S. B.: Fibrates, dyslipoproteinaemia and cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol. 10:561–574, 1999.

Wierzbicki, A. S., Mikhailidis, D. P., Wray, R.: Drug treatment of combined hyperl