Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

17. Antiaritmiás szerek

17. Antiaritmiás szerek

Varró András

A cardiovascularis betegségek következtében fellépő hirtelen szívhalál ma a fejlett ipari országokban, így hazánkban is élen jár a haláloki statisztikákban. Ezek közül kiemelkedő problémát okoznak a malignus szívritmuszavarok. A legsúlyosabb kamrai szívritmuszavar, a kamrafibrillatio évente több mint 400 ezer ember halálát okozza az USA-ban. A leggyakoribb humán szívritmuszavar, a pitvarfibrillatio, közvetett módon (kamrafibrillatióba való átmenet, tartósan magas kamrai frekvencia, agyi embolia) az életet veszélyeztető megbetegedés. A pitvarfibrillatio gyakorisága az életkorral együtt növekszik, 50–59 év között a népesség 0,5%-át, 60–65 év között 2–5%-át érinti. A gyakoriság és a súlyos kimenetel már önmagában is indokolja a gyógyszeres terápia fejlesztésének jelentőségét, az eddig elért eredmények azonban e téren elég szerénynek tekinthetők. Ennek egyik oka valószínűleg az arrhythmiák és a kezelésükre használt gyógyszerek bonyolultsága, amely mind a mai napig komoly gátat szab az antiaritmiás gyógyszeres terápia racionális és eredményes megvalósításának.

A szívizom elektrofiziológiája és a szívritmuszavarok kialakulásának mechanizmusai

Nyugalmi potenciál. Az ingerlékeny szövetekben, így a szívizomban is a transzmembrán potenciál értékét a különféle ionok, elsősorban K+-, Na+-, Ca++- és Cl-ok egyenlőtlen intra- és extracelluláris eloszlása és a sejtmembrán ezekre az ionokra vonatkozó aktuális permeabilitása határozza meg, amelyet a Nernst-, illetve a Goldman–Hodkin–Katz egyenlettel ki is számolhatunk. Az egyenlőtlen ioneloszlás egyrészt a nagy méretű fehérje anionok számára nem átjárható, szemipermeabilis sejtmembrán, illetve a sarcolemma ATP-áz enziméhez kapcsolódó Na/K-pumpa működésének következménye. Ez az energiaigényes pumpamechanizmus gondoskodik arról, hogy az intracelluláris K+-szint sokkal nagyobb, illetve az intracelluláris Na+-szint sokkal kisebb legyen, mint a megfelelő extracelluláris szint.

Mivel a Na/K-pumpa a töltésmozgást tekintve nem neutrális, azaz 3 Na+ sejtből való eltávolításával egyidejűleg 2 K+ lép be az intracelluláris térbe, a pumpa működése maga is hozzájárul a membránpotenciál kialakulásához. A szívizomsejtek intracelluláris tere negatívabb az extracelluláris térnél, ez sejttípustól függően –45 és –95 mV közötti nyugalmi potenciál formájában nyilvánul meg.

Akciós potenciál. A szívizomsejtek, más ingerlékeny szövetekhez hasonlóan, a megfelelő ingerekre sajátos potenciálváltozással válaszolnak, amelyet akciós potenciálnak nevezünk (17.1. ábra).

17.1. ábra. A szív akciós potenciálja és az azt meghatározó transzmembrán ionáramok vázlatos rajza

Az akciós potenciál alakja a szívizom különböző területén eltéréseket mutat, de az ideg, illetve vázizom akciós potenciáloktól bármely szív akciós potenciál típus egy ponton lényegesen eltér. A szívizomsejtek akciós potenciál időtartama ugyanis kb. 100-szor hoszszabb mint a vázizomé, illetve az idegeké. Ennek a szívműködés szempontjából az a legfontosabb következménye, hogy a kontrakció nagyrészt már lejátszódott, mire az akciós potenciál repolarizációja – azaz, az a potenciálváltozás, amely során a membránpotenciál visszatér az eredeti negatív értékhez – befejeződött, és az effektív refrakter periódus (ERP) véget ért. Effektív refrakter periódusnak nevezzük azt a legrövidebb időtartamot, amely után a szívizomsejt az előző akciós potenciált követően újra ingerelhetővé válik. Így lehetséges a szív ritmusos működése, azaz a szívizom nem tetanizálható. Az ERP időtartama az egyik legfontosabb elektrofiziológiai paraméter, amelyet a jelenleg használatos gyógyszerekkel befolyásolni tudunk, így ennek a terápiában különös jelentősége van. Az ERP-t egyrészt a repolarizáció időtartama határozza meg, azaz a membránpotenciálnak kellően negatív értékre kell visszatérni ahhoz, hogy a szívizomsejt újra ingerelhető legyen. Másrészt a szív Na+-csatornáinak (illetve egyes szívizomrégiókban, mint AV- és sinuscsomóban a Ca++-csatornáknak) inaktív állapotból nyugalmi állapotba kell visszatérni ahhoz, hogy a szívizomsejt újra ingerelhető legyen.

Ehhez még kellően negatív membránpotenciálnál is bizonyos idő kell. Ezt a visszatérési sebességet egyes gyógyszerekkel (Na+-, illetve Ca++-csatorna-gátlókkal) lassítani lehet. Ennek eredményeként az ERP időtartama jelentősen meghaladhatja az akciós potenciál időtartamát (API), vagyis az ERP/API arány nő, és ún. posztrepolarizációs refrakteritás jöhet létre. Ez utóbbi az AV- és sinuscsomóban fiziológiásnak tekinthető (17.2. ábra).

If : pacemaker Na+-áram)

A17.1. ábrán látható, hogy a szívizom akciós potenciálja több fázisra különíthető el.

Az ún. 0 fázis, azaz a gyors depolarizáció egy rendkívül gyors potenciálváltozást eredményez, amely során a negatív membránpotenciál átmenetileg pozitívvá válik. Ezután a szívizomsejttípusok többségében egy gyors repolarizációs fázis következik (l. fázis), amelyet a szívizomra jellemző hosszú plató (2. fázis) követ. A platófázist követi egy gyorsabb repolarizáció (3. fázis), amelynek során a membránpotenciál visszatér az eredeti negatív értékhez. Pacemaker-, azaz spontán automáciát mutató szöveteken (sinus-, AV-sejtek, illetve Purkinje-rostok) a repolarizáció befejeződése és az új depolarizáció között spontán lassú diastolés depolarizáció (4. fázis) figyelhető meg, amely ha a küszöbpotenciál-értéket eléri, tovaterjedő akciós potenciált (azaz újabb 0. fázisú depolarizációt) válthat ki.

Az akciós potenciált számos különféle ioncsatorna egyidejű megnyílása és záródása, illetve a szív iontranszport-fehérjéinek a működése hozza létre. Megjegyzendő, hogy míg a transzportfehérjék adott esetben az elektrokémiai hajtóerő ellenében jelentős energiafelhasználás árán képesek az iontranszport-funkcióra, addig az ioncsatornákon az ionok mozgása passzív; azaz az elektrokémiai hajtóerő függvénye.

A gyógyszerhatások szempontjából fontosabb transzmembrán ioncsatornák

Na+-csatorna

Farmakológiai szempontból a legfontosabb ioncsatorna az ingerületvezetést biztosító gyors Na+-csatorna, amely nyitott állapotban lehetővé teszi, hogy keresztülfolyjon rajta a nátriumáram (INa). Ezt a Na+-áramot gátolja az antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többsége.

Az ERP lezajlása előtt a szívizmot érő ingerek nem válthatnak ki tovaterjedő akciós potenciálokat. Ha az ERP időtartama meghaladja a repolarizáció időtartamát, ún. posztrepolarizációs refrakteritásról beszélünk. Ez fiziológiás jelenség a sinus- és az AV-csomó sejtjeiben, de kialakulhat olyan Na+-csatorna-gátló gyógyszerek hatásának eredményeképpen, amelyek lassítják a Na+-csatornák inaktív állapotból való visszatérését a nyugalmi állapotba

A Na+-áramot gátló hatások eltérőek lehetnek. A 17.3. ábrán látható módon, mint a többi transzmembrán ioncsatornák esetében is, a csatornákat a kettős lipidrétegbe ágyazott óriás fehérjemolekulákként képzeljük el, amelyek a vizes fázis számára átjárható pólusokat képeznek. A megfelelő töltésű oldalláncok alkotják a csatornafehérje aktivációs (m) és inaktivációs (h) kapumechanizmusait, amelyek az adott feszültségváltozásokra nyitódással, illetve záródással válaszolnak. A nátriumcsatornák kellően negatív membránpotenciál-értékeknél (diastole alatt) zárva vannak, ugyanis az aktivációs kapu csukott állapota annak ellenére, hogy az inaktivációs kapu nyitva van, megakadályozza a Na+-ionok áramlását (nyugalmi állapot). Ha a membránpotenciál értéke hirtelen a küszöbpotenciál szintjére (–55 mV) vagy annál kevésbé negatív értékre csökken, akkor az aktivációs kapu nagy gyorsasággal kinyílik, míg az inaktivációs kapu a feszültségcsökkenést érzékelve valamivel lassabban záródni kezd. Így átmenetileg rövid ideig (kb. 1–2 ms) mindkét kapu nyitva van (aktív állapot) és a Na+-ok a nagyfokú elektrokémiai hajtóerőnek megfelelően bezúdulnak a sejtbe. Ez eredményezi a gyors depolarizációt (0 fázis), és döntően meghatározza az akciós potenciál amplitúdóját is. Az inaktivációs kapu azonban rövidesen záródik, és zárva is marad mindaddig, amíg a membránpotenciál kellően negatív értékre vissza nem tér (inaktív állapot). Ebben az állapotban sem folyhat azonban áram a Na+-csatornán keresztül, hiszen ekkor az inaktivációs kapu zárt állapotban van. Az akciós potenciál lezajlása után, amikor a membránpotenciál már kellően negatív értékre állt vissza, az aktivációs kapu zárul és az inaktivációs kapu újra kinyílik, így visszatér a diastoléra jellemző nyugalmi állapot. A gyógyszerhatások szempontjából meg kell jegyeznünk, hogy a Na+-csatornák egy nagyon kis hányada viszonylag lassan kerül aktív (nyitott) állapotból inaktív állapotba (néhány száz ms, illetve néhány sc), és így szerepet vállal a platófázis fenntartásában. A Na+-áram ezen ún. lassan inaktiválódó összetevője viszonylag erős a Purkinje-rostokban és relatíve gyengébb a pitvari és kamrai munkaizomrostokon. A lassan inaktiválódó Na+-áram gátlásával magyarázható, hogy a nátriumcsatorna-blokkoló gyógyszerek döntő többsége jelentősen rövidíti a Purkinje-rostok akciós potenciáljának időtartamát, míg a kamrai és pitvari munkaizomrostok repolarizációjára kifejtett hatásuk főként az egyéb csatornákra gyakorolt befolyás következménye.

Ca++-csatorna

A másik fontos, a sejt belseje felé irányuló kationáram a Ca++-csatornákon keresztül folyó Ca++-áram. Szívizomban két típusát (L és T) írták le, amelyek közül farmakológiai szempontból az L típusú Ca++-csatornák jelentősek. A Na+-csatornákhoz nagyon hasonlóan működnek, azaz rendelkeznek aktivációs és inaktivációs kapumechanizmusokkal. Ennek megfelelően e csatornák is a szívciklusnak megfelelően nyugalmi, aktív és inaktív állapotban lehetnek. A Na+-csatornáktól a töltéshordozó kationbeli különbségen kívül főként abban térnek el, hogy e csatornák aktivációja és inaktivációja kevésbé negatív membránpotenciál mellett következik be, és mind az aktiváció, mind az inaktiváció folyamata sokkal lassabb, mint a Na+-csatornáké. A Ca++-csatornák viszonylag lassú inaktivációjuk miatt jelentős szerepet játszanak a platófázis fenntartásában, és döntő fontosságúak a kontrakció szempontjából.

Bizonyos szívizomsejttípusokban, ahol Na+-csatornák nincsenek vagy nem működnek (sinuscsomó, AV-csomó), valamint súlyosan sérült és depolarizált szöveteken a Ca++-áram lehet felelős a depolarizációért és az ingerületvezetésért.

Az L típusú Ca++-csatornák működését az intracelluláris cAMP-szint növekedése β-receptor-stimuláció) nagymértékben fokozza, míg az intracelluláris cAMP csökkenése (paraszimpatikus izgalom) gátolja.

K+-csatornák

A repolarizációért, vagyis az eredeti negatív membránpotenciál visszaállásáért a sejtből az extracelluláris tér felé irányuló káliummozgások felelősek, amelyek a különböző K+-csatornákon keresztül valósulnak meg. A myocardialis K+-csatornák több típusát lehet elkülöníteni (lásd 17.1. ábra). Ezek gátlása farmakológiai szempontból fontos, mert az akciós potenciál időtartam és következményesen az ERP megnyúlását eredményezik.

Ilyen áram a feszültségfüggő, időfüggetlen, befelé egyenirányító K+-áram, amelynek tradicionális rövidítése Ikl (inward rectifier K+-áram).

Befelé egyenirányító K + -áram (inward rectifier K+-áram). Ez a K+-csatorna –40 mV-nál negatívabb feszültségtartományban nyitott állapotban van, így rajta keresztül jelentős kifelé irányuló repolarizáló kationáram folyik. Működését a Na+- és Ca++-csatornákkal ellentétben csak egy kapumechanizmus, az aktivációs kapu kinyílása, illetve bezáródása szabályozza. Így az ilyen típusú csatornák esetében a kapu megnyílása esetén aktivációról, bezáródása esetében nem inaktivációról, hanem deaktivációról beszélünk. Az Ikl-csatorna nyitott állapotának és a többi csatorna többnyire zárt állapotának az az eredménye, hogy nyugalomban a K+ permeabilitása nagy, a többi ioné viszont kicsi. Ez a GHK-egyenlet értelmében azt jelenti, hogy a szívizomsejtek nyugalmi potenciálja a K+ elektrokémiai potenciáljához közel esik, tehát az Ikl csatornáknak döntő szerepe van a nyugalmi potenciál fenntartásában. Fontos sajátossága az Ikl K+-csatornáknak az is, hogy –40 mV nál pozitívabb potenciáltartományban bezáródnak, így a Ca++- és Na+-csatornák működését nem ellensúlyozva hozzájárulnak a szíven több, mint 100 ms-os platófázis fenntartásához. Amikor azonban más ionáramok működésének eredményeképpen megkezdődik a repolarizáció, és a membránpotenciál újra kellően negatívvá válik, az Ikl-csatornák újra megnyílva maguk is fontos szerepet játszanak a repolarizáció befejezésében. E csatornák gátlása tehát csökkenti a nyugalmi membránpotenciált és késlelteti a repolarizációt.

„Tranziens káliumcsatorna”. Egyes szívizomsejttípusokban (Purkinje-rost, pitvari, epicardialis és subepicardialis kamrai munkaizomsejtek) a Na+- és Ca++-csatornákhoz hasonló kétkapus mechanizmusú K+-csatornák találhatók, amelyek depolarizáció hatására aktiválódnak, majd viszonylag gyorsan inaktiválódnak. Az ilyen típusú K+-csatornán („tranziens káliumcsatorna”) azonban csak rövid ideig folyik áram (Ito), amely a Na+-csatornák inaktivációjával közösen a gyors 1. fázisú repolarizációt eredményezi. A pitvarokban azonban ezek a csatornák az akciós potenciálok időtartamának kialakításában is részt vesznek. Így ezen csatornák gátlása (például kinidin) a pitvarsejtekben a repolarizációs idő megnyúlását eredményezi.

Gyors késői egyenirányító (delayed rectifier) K + -csatorna (HERG csatorna). A gyógyszerhatások szempontjából legfontosabb K+-csatorna az ún. gyors késői egyenirányító (delayed rectifier) K+-csatorna(IKr vagy ún. HERG csatorna). Ez a csatorna depolarizáció hatására –20 mV-nál pozitívabb feszültségtartományban (platófázis) 50–100 ms alatt aktiválódik, és negatív feszültségen deaktiválódik (zárul). A rajta keresztül folyó K+-áram (IKr) fontos szerepet játszik a repolarizáció (3. fázis) folyamatában. Újabban tisztázódott, hogy e csatornák a pozitív feszültségtartományban az aktivációnál (csatornanyitás) gyorsabban inaktiválódnak (zárulnak), és a repolarizáció során gyorsan visszatérnek az inaktivációból. Így az IKr-csatornák elsősorban a platófázis végén és gyors 3. fázisú repolarizációban működnek (lásd 17.1. ábra).

Lassú késői egyenirányító K + -áram. A lassú késői egyenirányító K + -áram (I Ks ) a plató fázisa alatt lassan (több száz ms) aktiválódik, és a repolarizáció alatt viszonylag gyorsan deaktiválódik, azaz csukódik inaktivációs mechanizmus nélkül. E csatornatípus működését az intracelluláris cAMP-szint növekedése fokozza, így a repolarizáció szimpatikus befolyás alatt is áll.

Muszkarinreceptorokhoz kapcsolódó K + -csatorna. A muszkarinreceptorokhozkapcsolódó K+-csatorna, amely elsősorban a pitvarokban található meg, az acetilkolin hatására nyílik meg, az Ikl-áramhoz hasonlóan működik, és a repolarizációt segíti elő (IKach).

ATP-függő K + -csatorna. Speciális ligandfüggő ioncsatornának tekinthető az ún. ATP-függő K+-csatorna. E csatorna élettani körülmények között zárva van. Az intracelluláris ATP-szint csökkenése, illetve az ADP-szint emelkedésének hatására (hypoxia, ischaemia) azonban e csatornák megnyílnak, és a rajtuk keresztül a sejtből kiáramló K+ jelentős mértékű repolarizációrövidülést eredményez.

A spontán diastolés depolarizációért/automáciáért felelős fő kationáram az If pacemaker Na+-áram. Ez az ioncsatorna hiperpolarizáció hatására aktiválódik (nyitódik) és depolarizációra deaktiválódik (zárul). A csatornán keresztül depolarizáló jellegű Na+-áram folyik, amelyet a cAMP-szint-növekedés nagymértékben erősít és a cAMP-szint-csökkenés gyengít. Ez az egyik magyarázata a vegetatív idegrendszeri transzmitterek direkt automáciát befolyásoló hatásának. (Lásd még A farmakodinámia alapjai című fejezetet.)

Az arrhythmiák keletkezésének mechanizmusai

Jelenlegi tudásunk szerint az arrhythmiák keletkezését egyrészt az ingerképzés, másrészt az ingerületvezetészavaraival magyarázhatjuk. Az ingerképzés, illetve a szívfrekvencia-fokozódás létrejöhet a szív nomotrop (sinuscsomó) vagy heterotrop (AV-csomó és Purkinje-rostok) ingerképző helyeinek túlzott aktivitása eredményeképpen (normális automácia). Ez leggyakrabban cAMP-függő folyamatok következménye (β-adrenerg izgalom, hyperthyreosis). A normális automáciát a spontán diastolés depolarizáció meredeksége, a küszöbpotenciál értéke, illetve a maximális diastolés potenciál és az akciós potenciál időtartama határozza meg (lásd 17.1. ábra).

A kóros ingerképzés sajátos formája a triggerelt aktivitás. A triggerelt szó arra utal, hogy ezeknek az automáciáknak a beindításához előző akciós potenciálok szükségesek, amelyek kiváltják (triggerelik) az ezután már magától is fennálló ritmuszavart. Ezen triggerelt aktivitásnak két különböző formáját lehet elkülöníteni (17.4. ábra).

17.3. ábra. A szív Na+-csatornájának működése (Részletes magyarázat a szövegben)

Korai utódepolarizáció (EAD)

Az ún. korai utódepolarizáció (early afterdepolarization, EAD) (lásd 17.4. ábra a) akkor jön létre, ha veleszületetten, genetikusan, mutációk eredményeképpen (hosszú QT-szindróma) vagy valamilyen kóros hatás (nagyfokú bradycardia, hypokalaemia, sérült szövet vagy bizonyos gyógyszerek) hatására a szívizomsejtek, különösen a fiziológiásan is hosszabb időtartamú Purkinje-rostok és/vagy a mélyebben elhelyezkedő subepicardialis kamrai sejtek (ún. M-sejtek) repolarizációja túlzott mértékben megnyúlik.

Ekkor ugyanis a repolarizáció teljessé válása előtt újabb depolarizációs potenciálhullám váltódhat ki, amely átterjedve a környező kevésbé megnyúlt repolarizációjú kamrai munkaizomrostokra extrasystolét vagy nagyfrekvenciájú kaotikus kamrai tachycardiát (torsade de pointes) válthat ki. A korai utódepolarizáció hátterében általában a Ca++-áram újraaktiválódását feltételezzük. Ha azonban a repolarizáció már kellően negatív értékre jutott az utódepolarizációk kiváltódásakor, akkor a Na+-csatornák újraaktiválódása is szerepet játszhat e ritmuszavar etiológiájában. Így érthető, hogy a korai utódepolarizáció talaján kialakult arrhythmiák kezelésében azoktól a gyógyszerektől várhatunk kedvező eredményt, amelyek a Ca++-, illetve Na+-csatornákat gátolják, illetve gyorsítják a repolarizációt.

Késői utódepolarizáció (DAD)

A másik triggerelt aktivitástípus az ún. késői utódepolarizáció (delayed afterdepolarization, DAD) talaján létrejövő arrhythmia (lásd 17.4. ábra b). Ebben az esetben az arrhythmogen depolarizációs hullám az előző akciós potenciál repolarizációjának a lezajlása után keletkezik. Ha e késői utódepolarizáció amplitúdója eléri a küszöbpotenciált, akkor extrasystole váltódik ki, tachyarrhythmia alakulhat ki. A késői utódepolarizáció oka a sejtek Ca++-nal való kóros túltelítődése, amely leggyakrabban ischaemiának vagy digitalisintoxikációnak a következménye. A Ca++-nal túltelített sejtekben a szarkoplazmatikus retikulumból Ca++ szabadul fel, és a megemelkedett intracelluláris kalciumtartalom a Na+/Ca++ cseremechanizmuson keresztül depolarizálja a szívizmot. A Na/Ca-pumpamechanizmus működése során ugyanis 1 Ca++ sejtből való kipumpálását 3 Na+ sejtbe való belépése kíséri. Míg a korai utódepolarizáció veszélye bradycardia esetén nagyobb, addig a késői utódepolarizáció kialakulásának a gyorsabb szívműködés kedvez. A késői utódepolarizáció okozta arrhythmiák kezelésében a Ca++-túltelítődés csökkentésétől (Ca++- és Na+-csatorna-gátlók) és a repolarizáló K+-áramok fokozását elősegítő szerektől várhatunk leginkább sikert.

A „reentry” mechanizmus

Az ingerületvezetés zavarán alapuló arrhythmiákat a reentry (körbefutó ingerület) mechanizmussal magyarázhatjuk (17.5. ábra).

b) Késői utódepolarizáció

Anatómiailag a szívben számtalan reentry pálya létezik, hiszen a szívizom elektromos szempontból egybefüggő syncytiumot képez. Normális körülmények között azonban, mivel a szívizomban a refrakter szak kellően hosszú, az ingerület körbeforgása nem jön létre (lásd 17.5. ábra a). Sérült szívizomban előfordul, hogy az ingerületvezetés az egyik ágon anterográd irányban gátlódik, és így a rost retrográd irányból kerül ingerületbe (egyirányú blokk). Ha az ingerületvezetés a retrográd irányból kellően lassú, akkor előfordul, hogy a blokk előtti szívizomrész refrakter szaka már véget ért, és a szívizom újraingerlődik (lásd17.5. ábra b). Így körbefutó ingerület keletkezhet, amely tachycardia kiindulópontjául szolgálhat. Reentry típusú arrhythmia előfordulhat gyors ingerületvezetésű szövetekben (Purkinje-rost, kamra, pitvar), ahol az ingerületvezetés a Na+-csatorna-aktiválódás eredménye, illetve olyan szövetben, ahol az ingerületvezetés a Ca++-csatornák működésén alapul (AV-csomó).

Az elmondottakból következik, hogy a reentry típusú arrhythmiákat egyrészt az ingerületvezetés további gátlásával (lásd 17.5. ábra c), azaz az egyirányú blokk kétirányúra való változtatásával, illetve a refrakter szak megnyújtásával (lásd 17.5. ábra d) lehet megszüntetni. Ha az ERP megnyújtása kellő mértékű, akkor a retrográd módon visszaterjedő ingerület nem lesz képes újraingerelni a blokk előtti szívizomrészeket. Ezeket a hatásokat egyrészt a Na+- és Ca++-csatornák és így következményesen az ingerületvezetés gátlásával, másrészt a K+-csatornák blokkolásával, azaz a repolarizáció megnyújtásával lehet elérni.

A szívfrekvencia jelentősége az antiaritmiás szerek hatásmódjában

Az antiaritmiás szerek hatása függ a szívfrekvenciától. Az antiaritmiás gyógyszerek rutin kísérletes vizsgálata, illetve e gyógyszerek hatásainak EKG-ellenőrzése a kezelt betegeken az esetek döntő többségében fiziológiás szívfrekvenciáknál (60–70/perc) történik. Ismeretes azonban az, hogy az antiaritmiás gyógyszerek hatásai nagymértékben függnek a szívfrekvenciától, amelynek különös jelentősége van, hiszen e szerekkel általában akkor kezeljük a betegeket, amikor a normális szívritmus megváltozik, tachycardia vagy korai extrasystolék lépnek fel.

Use-dependencia modulált receptor teória. Amint arról az előzőkben már szó esett, a szív Na+-csatornái (amelyek működése döntően meghatározza az ingerületvezetést) három lehetséges funkcionális állapotban lehetnek: nyugalmi, aktív és inaktív. A csatornák minden szívciklus során ismétlődően keresztülmennek a megfelelő állapotváltozásokon. A modulált receptor teória szerint a jelenleg ismert antiaritmiás gyógyszerek affinitása a Na+-csatornákon feltételezett receptorokhoz a csatornák funkcionális állapotától függ. Aktív és inaktív állapotban a gyógyszerek affinitása a receptorhoz nagy, és így a gyógyszerkötődés dominál, míg nyugalmi állapotban az affinitás csekély, és így a disszociáció kerül előtérbe. Ennek az lesz a következménye, hogy nagy szívfrekvenciánál, illetve korai extrasystolénál a Na+-csatorna-gátló szerek hatása erősödik („use”-dependencia), lassú szívfrekvenciánál pedig gyengül, illetve megszűnhet (17.6. ábra).

a) A reentry típusú arrhythmia mechanizmusa, b) A reentry gyógyszeres megszüntetése, c) Proarrhythmiás mechanizmus

Jelentős eltérések vannak azonban az egyes Na + -csatorna-gátló gyógyszerek között a frekvenciafüggés jellegét és mértékét illetően. Ennek az a fő oka, hogy az egyes szerek Na+-csatornán feltételezett receptorról való leválási (disszociációs) kinetikája egymástól nagyon eltérő. A leválási kinetika feltehetőleg a gyógyszermolekulák lipidoldékonyságától és molekulatömegétől függ.

Vannak olyan gyógyszerek (például lidocain, mexiletin, amiodaron), amelyek leválási kinetikája a fiziológiás elektromos diastole időtartamához (kb. 500 ms) képest viszonylag gyors (200–400 ms), így fiziológiás szívfrekvenciáknál az a gyógyszermennyiség, amely az akciós potenciál időtartama alatt (aktív + inaktív állapotban) a Na+-csatornákhoz kötődött, a diastole alatt (nyugalmi állapotban) mind le is fog válni a receptorról (17.7. ábra). Ennek az a következménye, hogy az ilyen szerek csak akkor gátolják a Na+-csatornákat és az ingerületvezetést, ha a diastole időtartama lényegesen megrövidül, azaz korai extrasystolékban vagy tachycardia idején. Más típusú Na+-csatorna-gátló szerek (például quinidin, disopyramid, procainamid, flecainid, propafenon) leválási kinetikája sokkal lassúbb (néhány másodperc, esetleg perc), így normális szívfrekvenciánál alig fog csökkenni az akciós potenciálok alatt felhalmozódott gátló hatás (lásd 17.7. ábra). Ez azzal a többnyire kedvezőtlen hatással jár, hogy az ilyen szerek normális élettani frekvenciánál is jelentős mértékben csökkentik az ingerületvezetés sebességét és biztonságát. Az „use”-dependencia jelensége nem korlátozódik a Na+-csatorna-gátló gyógyszerekre, hiszen érvényesülését a Ca++-csatorna-gátlók esetében is bizonyították, így érthető, hogy ez utóbbi szerek használatakor is számolni lehet a frekvenciafüggő gátló hatások fellépésével.

17.6. ábra. A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek modulált receptor teóriájának vázlata (Részletes magyarázat a szövegben)

Fordított (reverz) use-dependencia. Jelenleg ismeretes repolarizációt megnyújtó K+-csatorna-gátló (III. osztályú) antiaritmiás gyógyszerek szinte kivétel nélkül jobban nyújtják a repolarizációt lassabb, mint gyorsabb szívfrekvenciánál (reverz „use”-dependencia) (17.8. ábra). Ennek két hátrányos következménye van. Egyrészt az ilyen jellegű gyógyszerek repolarizációt és refrakter szakot megnyújtó hatása éppen akkor nem érvényesül kellően, amikor szükség van erre, azaz kórosan nagy szívfrekvenciánál (tachycardiában). Másrészt bradycardiánál vagy kamrai pauza után túlzott mértékű repolarizációmegnyúlás következhet be, ami korai utódepolarizációhoz, torsade de pointes (kaotikus) kamrai tachycardiákhoz vezethet.

17.7. ábra. A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek frekvenciafüggő hatásainak kialakulása („use dependencia”) (Részletes magyarázat a szövegben)

Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása

Az antiaritmiás szereket feltételezett hatásmechanizmusuk alapján többféleképpen is osztályozni lehet. A legfontosabb osztályozás Vaughan Williams oxfordi farmakológus nevéhez fűződik, aki 1970-ben az antiaritmiás hatásokat szívelektrofiziológiailag a hatásokat (és nem szereket!) először három, majd utóbb négy osztályba sorolta (17.1. táblázat). Ezt követően a farmakológiai és kardiológiai szakirodalom már nem az antiaritmiás mechanizmusokat, hanem a legjellemzőbbnek vélt tulajdonságuk alapján az antiaritmiás gyógyszereket sorolta be a Vaughan Williams által megállapított osztályokba. Így elterelődött a figyelem arról, hogy a jelenleg használatos antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többségének igen sokrétű szívelektrofiziológiai hatása van, amelynek alapján egy szer egyidejűleg több osztályba is besorolható lenne. A klasszifikáció ilyen értelmezése a meglévő bonyolult helyzet egyszerűsítését szolgálta, de az egyes sajátságok önkényes kiemelésével gyakran akadályozta számos komplex hatású antiaritmiás gyógyszer hatásmechanizmusának megértését. Részben ez a magyarázata annak is, hogy az osztályozás körüli viták még a mai napig sem jutottak nyugvópontra.

3.11. táblázat - 17.1. táblázat Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása VAUGHAN WILLIAMS után

Osztályok

Celluláris hatás

Ioncsatorna-hatás

EKG-hatás

Szerek

I. osztály

Na+-gátlók

I/A

I/B

I/C

a depolarizációs fázis

gátlására már fiziológiás szívfrekvenciánál is a repolarizáció megnyújtása a depolarizációs fázis gátlása csak nagy frekvenciánál és sérült depolarizált szívizomban az akciós potenciál időtartalmának mérsékelt rövidítése

a depolarizációs fázis erős gátlása már fiziológiás szívfrekvenciánál a repolarizáció érdemleges befolyásolása nélkül

Na+-csatorna-gátlás lassú leválási kinetika K+-csatorna-gátlás

Na+-csatorna-gátlás gyors leválási kinetika

Na+-csatorna-gátlás lassú leválási kinetika

a QRS-komplexus kiszélesítése a QT-intervallum megnyújtása

fiziológiás frekvenciánál a QRS és a QT nem változik

a QRS kiszélesítése a QT-távolság mérsékelt megnyújtása, amely a QRS-kiszélesedés következménye

quinidin

procainamid

disopyramid

prajmalin

lidocain

mexiletin

phenytoin

flecainid

propafenon

II. osztály

Szimpatikus tónust csökkentők

cAMP-függő ioncsatornák mûködésének csökkentése

RR-távolság növelése

propanolol

metoprolol

pindolol

esmolol

III. osztály

Repolarizáció-gátlók

az akciós potenciál időtartamának jelentős megnyúlása

a K+-csatornák gátlása

a QT-intervallum megnyújtása

bretylium

sotalol

amiodaron

dofetilid

ibutilid

IV. osztály

Ca++-csatorna-gátlók

a lassú válasz típusú

akciós potenciálok gátlása

a Ca++-csatornák usedependens gátlása

verapamil

diltiazem

adenozin

(indirekt)


I. osztály

A Vaughan Williams-féle csoportosítás első osztályába sorolt antiaritmiás szerek helyi érzéstelenítő, ún. membránstabilizáló hatásúak. Ez a sarcolemmán keresztül folyó Na+-áram csökkenésének az eredménye. Az ilyen módon ható szerek kötődnek a szívizom Na+-csatornáihoz, ez utóbbiak azután a megfelelő ingerek hatására sem lesznek képesek megnyílni. Ez az ingerületvezetési sebesség csökkenését/gátlását eredményezi, és az EKG-n a QRS-komplexus kiszélesedését okozza. Ebbe a csoportba tartozik a jelenleg forgalomban lévő antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többsége. Egyre gyarapodó ismereteink és a forgalomba került nagyszámú új I. osztályú szer azonban nyilvánvalóvá tette, azt hogy a szerek elektrofiziológiai hatásai között gyakran lényeges különbségek tapasztalhatóak. Ez utóbbi felismerés vezetett az I. osztályú antiaritmiás szerek további alcsoportokra (I/A, I/B, I/C) való felosztáshoz.

I/A alcsoport

Az idesorolható antiaritmiás gyógyszerek gátolják a szívizom Na+-csatornáit, és már terápiás szinteken is gátolják a szívizomsejt valamelyik K+-csatornáját. Ennek eredményeként a szívizom tömegének döntő többségét alkotó kamrai munkaizomrostok akciós potenciáljának depolarizációja (0. fázis) lassúbbá válik, és az akciós potenciálok amplitúdója is csökken. Az egyidejű K+-csatorna-gátlás a repolarizáció (3. fázis) megnyújtását eredményezi. Az EKG-görbén ezek a szerek élettani szívfrekvenciáknál kiszélesítik a QRS-komplexust és megnyújtják a QT-intervallumot. A Na+-csatorna-gátló hatás a modulált receptor teória értelmében frekvenciafüggő, azaz nagyobb szívfrekvenciák esetén erősebb a blokk (use-dependencia), de már fiziológiás frekvenciáknál is számottevő. Ennek az a magyarázata, hogy az I/A típusú szerek a Na+-csatornán elhelyezkedő receptorokról a csatorna nyugalmi állapotában, vagyis diastole alatt, a normális szívciklus időtartamához képest viszonylag lassan (5–30 s) válnak le. Így, amint ez a 17.7. ábrán látható, már normális szívfekvenciáknál is a nátriumcsatornák jelentős hányada gátlódik, amely hatás a frekvencia növekedésével tovább erősödik. Ugyancsak jellemző az I/A hatású szerekre, hogy mérsékelten ugyan, de növelik az effektív refrakter szak és az akciós potenciál időtartama arányát, amely szintén e szerek frekvenciafüggő Na+-csatorna-gátló hatásával van összefüggésben. Az alcsoport legjellegzetesebbnek tekintett képviselői a quinidin, a procainamid és a disopyramid.

I/B alcsoport

Az idesorolt antiaritmiás szereknek nincs K+-csatorna-gátló sajátságuk, így a kamrai munkaizomrostok repolarizációját nem változtatják meg, illetve csekély mértékben rövidítik. Ez a repolarizációt gyorsító hatás azonban jelentősnek mondható Purkinje-rostokon és az akciós potenciálok platófázisa (2. fázis) alatt nyitva tartó, lassan inaktiválódó reziduális nátriumcsatornák gátlásával hozható összefüggésbe. Az idetartozó szerek a modulált receptor teória szerint szintén frekvenciafüggő módon gátolják a Na+-csatornákat, a frekvenciafüggés jellege azonban eltér az I/A csoportba sorolt antiaritmiás szerekétől (lásd 17.7.ábra). Az I/B típusú szerek disszociációja a Na+-csatornán elhelyezkedő kötőhelyről nyugalmi állapotban ugyanis viszonylag gyors (100–400 ms), így normális időtartamú diastole alatt az akciós potenciál alatt kötődött gyógyszermulekula szinte teljesen leválik a receptortól. Ez azzal a következménnyel jár, hogy fiziológiás szívfrekvenciánál kellően polarizált (egészségesnek tekinthető) szívizomban nem érvényesül a Na+-csatorna-gátló, ingerületvezetést lassító hatás (lásd 17.7. ábra). Igen kifejezett Na+-csatorna-gátlás keletkezik tachycardia fennállásakor, ilyenkor ugyanis a szívciklus rövidülése döntően a diastole megrövidüléséből származik. Kiemelendő az is, hogy egyrészt részlegesen depolarizált (sérült) szívizomban e szerek disszociációja a diastole alatt is lassúbb, mint normális hiperpolarizált állapotban, másrészt részlegesen depolarizált állapotban a Na+-csatornák jelentéktelen része inaktív állapotban van, és ez kedvez az I/B típusú szerek receptorokhoz kötődésének. Így érthető, hogy az I/B típusú szerek különösen hatásosak a sérült, részlegesen depolarizált szívizomterületeken. Az EKG-t fiziológiás szívfrekvenciánál nem befolyásolják. A Na+-csatornáról való viszonylag gyors disszociációs kinetikával áll összefüggésben e szereknek az a hatása, hogy az akciós potenciál időtartamához képest az effektív refrakter periódus időtartama jelentősen megnő, és így posztrepolarizációs refrakteritás alakulhat ki. Az I/B csoportba tartozó leggyakrabban használt antiaritmikumok a lidocain, a mexiletinés aphenytoin.

I/C alcsoport

Az idetartozó antiaritmiás gyógyszerek már fiziológiás szívfrekvenciánál is igen hatásos gátlói a szívizom Na+-csatornáinak. Ez a sajátságuk az I/A típusú antiaritmikumokéhoz hasonlóan e szerek Na+-csatornáról való lassú (5–180 s), diastole alatti disszociációjával magyarázható. Az I/A típusú szerekkel ellentétben az I/C jellegű gyógyszerek terápiás töménységben nem gátolják számottevő mértékben a repolarizációban legfontosabb szerepet játszó K+-csatornákat. Így az idetartozó szerek elsősorban az akciós potenciál depolarizációját gátolják, míg a repolarizációra gyakorolt hatásuk kamrai munkaizomrostokon nem jelentős. Purkinje-rostokon azonban az I/B szerekhez hasonlóan a Na+-csatorna-gátlás eredményeként jelentős akciós potenciál időtartam rövidülést okoznak, ami a repolarizációs inhomogenitás csökkenése révén hozzájárulhat e szerek antiaritmiás hatásához. Az I/C típusú antiaritmikumok kiszélesítik a QRS-komplexust és mérsékelten megnyújtják a QT-intervallumot. Ez a QT-intervallum-megnyúlás azonban az I/A szerekétől eltérően csekély mértékű, és döntően a QRS-komplexus kiszélesedéséből származik. Az I/C típusú antiaritmiás szerek leggyakrabban alkalmazott képviselői a flecainidés apropafenon.

II. osztály

Az ide sorolható antiaritmiás gyógyszerek hatásukat a szimpatikus tónus csökkentése révén fejtik ki. Bizonyítottnak tekinthető ugyanis, hogy a fokozott szimpatikus izgalom arrhythmiák keletkezését segíti elő. Gyakorlati szempontból az idetartozó jelentősebb gyógyszerek szinte kivétel nélkül a β-adrenerg-receptorok kompetitív gátlói. Ezek antiaritmiás indikációval leggyakrabban alkalmazott képviselői a propranolol, ametoprolol, azesmololés apindolol.

III. osztály

Az idetartozó vegyületek legjellemzőbb hatása a szívizomsejtek repolarizációs fázisának jelentős lassítása és a szívizomsejt valamelyik K+-csatornájának (leggyakrabban a gyors késői egyenirányító IKr) gátlása. Ez az EKG QT-intervallumának megnyúlását eredményezi, a QRS-komplexus kiszélesítése nélkül. Ez a repolarizációt megnyújtó hatás a jelenleg ismert III. osztályú antiaritmiás szerek esetében a szív K+-csatornái gátlásának az eredménye, de elméletileg ez a hatás a szív más ioncsatornáinak, illetve ionpumpa-mechanizmusainak befolyásolásával is elérhető. Leggyakrabban alkalmazott képviselői a sotalol,azamiodaronés abretylium.

IV. osztály

A Vaughan Williams-féle klasszifikáció IV. osztályát a Ca++-csatorna-gátló gyógyszerek alkotják. Ezeknek a gyógyszereknek különös szerepük van azokban a szívizomsejttípusokban (sinuscsomó, AV-csomó), amelyekben a depolarizációt nem a Na+-csatornák, hanem a Ca++-csatornák megnyílása okozza. Ez magyarázza alkalmazásukat supraventricularis arrhythmiákban. Antiaritmiás indikációval alkalmazott a verapamilés adiltiazem.

Az antiaritmiás szerek arrhythmogen (proaritmiás) hatása

Első hallásra talán ellentmondásosnak tűnik, hogy az arrhythmiák leküzdésére használt gyógyszerek kevés kivételével maguk is súlyos arrhythmiákat okozhatnak. Az 1989-ben napvilágot látott CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) tanulmány bizonyította, hogy az I/C típusú flecainid és encainid szignifikánsan növelte a postinfarctusos betegek mortalitását. A mortalitás növekedését a gyakoribbá vált hirtelen szívhalál okozta, amelynek hátterében a tünetmentes állapotban is megnyilvánuló ingerületvezetési gátlás gyanítható. A 17.5. ábrán látható reentry modell értelmében ugyanis, ha egy sérült területen az ingerület lényegesen lassabban, de még át tud jutni, egyirányú blokk és így arrhythmia nem fog kialakulni (lásd 17.5. ábra e). Ha azonban valamilyen hatásra (például Na+-csatorna-gátló gyógyszer) az ingerületvezetés biztonsága tovább romlik, egyirányú blokk és reentry típusú arrhythmia keletkezhet (lásd 17.5. ábra f). Így érthető, hogy azok a szerek, amelyek a fennálló arrhythmiákat képesek megszüntetni, ugyanazzal a mechanizmussal a beteg szívizom tünetmentes állapotában maguk is súlyos arrhythmiák forrásává válhatnak.

A repolarizációt megnyújtó (III. osztály) antiaritmiás gyógyszerek, mint már azt az előzőkben említettük, bizonyos körülmények között a repolarizációt túlzottan is megnyújtják (fordított „use”-dependencia), így korai utódepolarizáció (lásd 17.4. ábra a) és torsade de pointes típusú kamrai tachycardia jöhet létre. Valószínűleg ezzel is összefüggésbe hozható, hogy legújabb ismereteink szerint a „tiszta” III. osztályú d-sotalol (ez az izomer mentes a β-receptor-gátló hatástól) szintén növelte a postinfarctusos arrhythmiás betegek mortalitását (SWORD, Survival With Oral Sotalol, 1995).

Főképpen az antiaritmiás gyógyszerek proaritmiás komplikációi miatt nem sikerült még jelenleg elérni a mindenki által áhított célt; az arrhythmiában szenvedő betegek túlélési esélyének növekedését. Így a gyógyszeres terápia eddigi mérsékelt eredményei egyre inkább előtérbe helyezik az arrhythmiák nem-farmakológiai kezelését (implantabilis eszközökkel való elektromos cardioversio, katéteres ablatio, sebészeti beavatkozás).

Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmusai

Az antiaritmiás gyógyszerek a gyors Na+-csatornákat gátolhatják (I. osztályú). Ez a gátló hatás kifejezettebb a csatorna aktív és inaktív állapotában, mint nyugalmi állapotában (modulált receptor teória).

A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek erősebb hatást fejtenek ki gyors szívfrekvenciánál, mint lassúnál (use-dependencia).

Az antiaritmiás gyógyszerek a szív különféle, elsősorban IKr káliumcsatornáit is gátolhatják. Ez utóbbi hatás a repolarizáció megnyúlását eredményezi (III. osztályú), amely kifejezettebb, lassúbb, mint gyors szívfrekvenciánál (fordított „reverz” frekvenciafüggés).

Antiaritmiás gyógyszerhatás mechanizmust képvisel még a β-receptorok (II. osztályú) és az L típusú kalciumcsatornák (IV. osztályú) gátlása is.

Az antiaritmiás gyógyszerek a depolarizáció és a repolarizáció gátlása következtében nemcsak antiaritmiás, hanem proaritmiás hatással is rendelkezhetnek.

Antiaritmiás gyógyszerek

I. osztály – depolarizációgátlók

I/A csoport
Quinidin

Hatásmechanizmus. A quinidin• lassú típusú leválási kinetikával gátolja a szívizom Na+-csatornáinak a működését. Így lassú, illetve fiziológiás szívfrekvenciánál is jelentősen csökkenti a depolarizáció maximális sebességét és az ingerületvezetést (lásd 17.7. ábra). Pitvari és kamrai munkaizomrostokon megnyújtja az akciós potenciálok időtartamát és az effektív refrakter periódust, azaz azt a minimális időtartamot, amelynek el kell telnie ahhoz, hogy újabb tovaterjedő akciós potenciál jöhessen létre. Ez utóbbi a gyors és lassú késői egyenirányító (IKr, IKs) és tranziens K+-áramok (Ito) gátlásával magyarázható. Ennek megfelelően kiszélesíti az EKG-n a QRS-komplexust és megnyújtja a QT-távolságot. A quinidin csökkenti mind a nomotop (sinus), mind a heterotop (Purkinje-rostok) pacemakersejtek automáciáját, egyrészt a spontán diastolés depolarizáció meredekségének a csökkentése révén, másrészt azzal, hogy a küszöbpotenciál-értéket a pozitív feszültségtartomány felé tolja el. A quinidin közvetlen módon csökkenti a szívizomerőt. Ez a negatív inotrop hatás, amely mind in vitro, mind in vivo létrejön, a szer nem kellően tisztázott Ca++-csatorna-gátló és a jellemző Na+-csatorna-gátló hatásainak a következménye.

Mivel a quinidin gátolja az adrenerg α-receptorokat, nagyobb adagban értágulatot okoz, és így az artériás vérnyomás jelentősen csökkenhet, és ez reflex-tachycardiát eredményezhet. Vagolyticus antimuszkarin hatása révén, amely ellensúlyozhatja gátló jellegű közvetlen szívhatásait is, a quinidin in vivo fokozhatja a sinusfrekvenciát és az AV-átvezetés sebességét. Ez azzal a veszéllyel jár, hogy pitvarlebegésnél az AV-átvezetés javítása túlságosan nagy kamrafrekvenciát, kamrai tachycardiát okozhat. Ezért pitvarlebegés esetén AV-átvezetést gátló szert (verapamil, β-adrenerg-receptor-gátlót vagy digitalist) kell adni.

Farmakokinetika. Noha parenteralisan is alkalmazható, a quinidin elsősorban oralisan használt antiaritmiás szer. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, és hatása általában 1 órán belül jelentkezik. Féléletideje 6 óra, amely lényegesen megnövekedhet szív-, máj- és/vagy veseelégtelenségben. A szer nagy része a májban metabolizálódik, és kb. 20%-a változatlan formában a vizelettel ürül. Savas vizeletben fokozódik a szer ürítése. A terápiás szérumszint 3–5 µg/ml. Szokásos adagja napi 2–4-szer 0,2–0,6 g.

Terápiás indikáció. Használata visszaszorulóban van, elsősorban pitvari tachyarrhythmiában használatos. Pitvarfibrillatio kezelésére újabban főként az elektromos cardioversio támogatására adják.

Mellékhatások. Negatív inotrop hatása miatt veszélyes lehet szívelégtelenségben. Mint ez általában a Na+-csatorna-blokkolókra jellemző, az ingerületvezetés gátlása révén a quinidin maga is reentry típusú arrhythmiát okozhat (proaritmiás hatás). Mivel megnyújtja a kamrai repolarizációt, illetve az EKG-n a QT-intervallumot, bizonyos esetekben kaotikus kamrai tachycardiát (torsade de pointes) okozhat. Nagyobb töménységben a szer vagolyticus hatását a közvetlen gátló hatások felülmúlják, ami bradycardiához, asystoliához vezethet. Ez különösen veszélyes lehet sinuscsomó-betegségben. A quinidintoxicitás előjelének tekinthető a QRS-komplexus 30%-os kiszélesedése. Egyéb mellékhatásként fejfájás, hasmenés, hányás, májkárosodás, láz, angioneuroticus oedema, thrombocytopenia is előfordulhat.

Gyógyszer-interakciók. A legfontosabbnak tartható a quinidin–digitalis gyógyszerinterakció, amelynek eredményeként a quinidin növeli a digoxin vérszintjét. Ennek toxikus következményei is lehetnek. Minden olyan gyógyszer, amely a QT-távolságot megnyújtja (sotalol, amiodaron, erythromycin), fokozhatja a quinidin arrhythmogen hatását (torsade de pointes). A cimetidin csökkenti, a phenobarbital, hydantoinok és rifampicin fokozzák a quinidin eliminációját.

Procainamid

Hatásmechanizmus. Elektrofiziológiai szempontból a procainamid quinidinhez hasonlít, azaz lassú leválási kinetikával gátolja a szív Na+-csatornát. Ennek eredményeképpen már lassú és fiziológiás szívfrekvenciánál is gátolja a depolarizációt és az ingerületvezetést. Terápiás adagban a kamrai és pitvari akciós potenciálok időtartamát és a refrakter periódust a quinidinnél gyengébben nyújtja meg. A szer az EKG-görbén kiszélesíti a QRS-komplexust és mérsékelten megnyújtja a QT-távolságot. A quinidinnél gyengébb direkt gátló hatása van a pacemaker szöveteken, és direkt negatív inotrop hatása is kevésbé kifejezett, mint a quinidiné.

A procainamid ganglionblokkoló is, ezáltal csökkenti a perifériás érellenállást, és így vérnyomásesést okozhat, különösen intravénás adagolás során. A quinidintől eltérően azonban antikolinerg hatása elenyésző.

Farmakokinetika. Intravénásan, intramuscularisan és oralisan egyaránt alkalmazható. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, biológiai hozzáférhetősége (bioavailability) 75%-os. A procainamid féléletideje 3–4 óra, viszonylag rövid. Fő metabolikus útja az acetilálás, melynek mértéke jelentősen eltérhet a lassú és a gyors acetiláló egyénekben. Legjelentősebb metabolitja az N-acetilprocainamid, amelynek gyenge Na+-csatorna-gátló és erős repolarizációt megnyújtó (III. osztályú) hatása van.

Mind a procainamid, mind az N-acetilprocainamid a vesén keresztül a vizelettel ürül, így vese-, illetve szívelégtelenségben adagolása óvatosságot igényel. Terápiás vérszintje 8–10 µg/ml. Mintegy 20%-ban kötődik a plazmafehérjéhez. Miután gyorsan eliminálódik, oralisan 3–6 óránként kell adni. Napi adagja 2–5 g. Intravénásan kezdő adagja 10 mg/kg, öt percen át, melyet 2–5 mg/perc fenntartó infúzió követhet.

Terápiás indikációk. A legtöbb pitvari és kamrai tachyarrhythmiában hatásos. A hosszan tartó kezelést azonban korlátozza rövid féléletideje, valamint gyakori lupusszerű melléhatásai, ezért elhúzódó oralis procainamidkezelést ma már csak nagyon ritkán alkalmazunk. Intravénásan adagolva hatásos postinfarctusos tartós monomorf kamrai tachycardiákban (10 mg/kg/5 perc). Az intravénásan alkalmazott lidocain és mexiletin után választandó második vonalbeli szer intenzív osztályokon akut myocardialis infarctushoz társuló kamrai arrhythmiák kezelésére.

Mellékhatások. Enyhe negatív inotrop hatása miatt óvatosság indokolt szívelégtelenség esetében. Mint a Na+-csatorna-gátló antiaritmiás szerek többsége, a procainamid is okozhat arrhythmiarosszabbodást és/vagy új ritmuszavart (proaritmiás hatás). A legjellegzetesebb mellékhatás a lupus erythematosus-szerű szindróma (SLE) megjelenése tartós procainamid-kezelés során. A tartósan kezelt betegek 60–70%-ában megjelenik az SLE-re jellemző antinukleáris antitest, de ezen eseteknek csak mintegy 20–30%-ában fejlődik ki klinikai SLE, amely a terápia megszüntetésére eltűnik. Egyéb ritkábban előforduló és kevésbé jellegzetes mellékhatások a hányinger, a hasmenés, a kiütések, a láz, a májkárosodás és az agranulocytosis.

Gyógyszer-interakciók. A cimetidin gátolja a vesén keresztüli kiürítését, és így megnyújtja a féléletidejét.

Disopyramid

Hatásmechanizmus. A disopyramid• szívhatásai a quinidinéhez és a procainamidéhoz hasonlítanak. Fiziológiás szívfrekvenciánál is gátolja a depolarizációt, illetve az ingerületvezetést, és megnyújtja a refrakteritást. Ennek megfelelően EKG-n a quinidinhez és a procainamidhoz hasonlóan kiszélesíti a QRS-komplexust és megnyújtja a QT-távolságot. Kiemelendő, hogy a disopyramid negatív inotrop hatása sokkal erőteljesebb, mint a quinidiné, így használata szívelégtelenségben ellenjavallt.

A disopyramid vagolyticus hatása kb. 10%-a az atropin vagolyticus hatásának, tehát sokkal erősebb, mint a quinidiné. Ez olyan erős hatás, hogy gyakran elfedi a depresszív közvetlen szívhatásokat is, és a szer mellékhatásainak tekintélyes részével is összefüggésben van.

Farmakokinetika. Főként oralisan használatos, de indokolt esetben intravénásan is alkalmazható. A gyomor-bél rendszerből jól felszívódik, biológiai felhasználhatósága oralis adagolásnál 50%-os. A szer erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a kötőhelyek azonban telítődnek, és így a szabad szint nem arányos a bevitt adagokkal. Ezért a plazmaszint mérése félrevezető lehet. A terápiásnak tartott vérszint 3–5 µg/ml. Főleg a vesén keresztül választódik ki, és féléletideje hozzávetőleg 6–8 óra. Oralisan adva napi adagja négyszer 200–300 mg. Intravénásan alkalmazva 1–2 mg/kg telítő adagot kell adni (5–10 perc alatt), amelyet 1 mg/kg/óra sebességű fenntartó infúzió követ.

Terápiás indikáció. Hypertrophiás cardiomyopathiához társuló kamrai tachyarrhythmiákban alkalmazható, de vagusexcesszushoz csatlakozó paroxysmalis pitvarremegésben is hatásos.

Mellékhatások. Negatív inotrop hatása erőteljes, különösen beteg szíven. Proaritmiás hatása a quinidinéhez hasonló. Erős antikolinerg hatása miatt vizeletretenciót, szájszárazságot, obstipatiót, látási zavarokat okozhat. Ellenjavallt alkalmazása cardialis decompensatióban, glaucomában, myasthenia gravisban, sick sinus szindrómában. Különös óvatosság indokolt súlyos obstipatióban, prostatahypertrophiában, valamint terhességben.

Egyéb I/A típusú szerek

A quinidinhez hasonló jellegű antiaritmiás szernek tekinthető még az ajmalinés oralis analógja, a prajmalin•.

I/A osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek

Quinidin, disopyramid, procainamid és ajmalin.

Az EKG-n QRS- és QT-megnyúlás.

Depolarizáció- és repolarizációgátlás.

Vagolyticus hatás (quinidin, disopyramid).

Negatív inotrop és proaritmiás mellékhatás.

Elsősorban pitvarfibrillatio kezelésére használatosak.

I/B csoport
Lidocain

Hatásmechanizmus. Viszonylag szelektíven hat az ingerlékeny szövetek, elsősorban a szív (nagyobb koncentrációban az idegek) Na+-csatornáira. A lidocain• által kiváltott Na+-csatorna-gátlás jellege azonban jelentősen eltér a quinidinétől. Míg a quinidin elsősorban az aktív állapotban lévő Na+-csatornákhoz, addig a lidocain mind az aktív, mind pedig az inaktív csatornákhoz kötődik. Ez magyarázza a lidocain erős Na+-csatorna-blokkoló és ingerületvezetést gátló hatását akut ischaemiában, ahol a membránpotenciál értéke az extracelluláris K+-koncentráció megemelkedése miatt kevésbé negatív, és így a Na+-csatornák jelentős hányada a diastole alatt is inaktív állapotban van. Másik fontos különbség a quinidinnel, disopyramiddal és procainamiddal szemben az, hogy a lidocain leválási kinetikája nyugalmi állapotban viszonylag gyors (200–300 ms). Így a normális időtartamú diastole alatt a lidocain leválik a kötőhelyekről, és fiziológiás szívfrekvenciánál nem gátolja sem a depolarizációt, sem az ingerületvezetést (lásd 17.7. ábra). Erőteljes gátló hatás érvényesül azonban tachycardiában vagy korai extrasystolék esetén, amikor is a diastole (nyugalmi periódus) időtartama lényegesen megrövidül. Mivel a lidocain a quinidinnel és a disopyramiddal ellentétben a K+-csatornákat nem befolyásolja, az akciós potenciálok időtartamát nem nyújtja meg, hanem rövidíti. A rövidülés, amely igen kifejezett mértékű lehet a Purkinje-rostokon, a reziduális, lassan inaktiváló Na+-csatornák gátlásának a következménye. Jellegzetes hatás, hogy növeli az effektív refrakter szak és az akciós potenciál időtartam arányát, azaz posztrepolarizációs refrakteritást okoz. Ez a jelenség a szer gyors Na+-csatorna-leválási kinetikájának az eredménye. Mivel a lidocain fiziológiás szívfrekvenciánál nem gátolja a depolarizációért felelős gyors Na+-áramot, és nem befolyásolja a repolarizációért felelős K+-áramot, az EKG-görbén normális szívfrekvenciánál érdemleges változást nem okoz. Az ingerképző pacemaker szövetekre nem hat, az AV-átvezetést nem gátolja. A quinidinnel és a disopyramiddal ellentétben nem befolyásolja a vegetatív idegrendszer működését sem.

Farmakokinetika. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, de a májban erőteljesen metabolizálódik (first pass effektus). Így oralisan csaknem hatástalan, csak parenteralisan alkalmazható. Féléletideje rövid, kb. 2 óra, és a plazmafehérjékhez (α1-acid-glikoprotein) erősen (70%) kötődik. A terápiás plazmaszint 2–6 µg/ml. Előfordul, hogy akut myocardialis infarctusban, amikor az α1-acid-glikoprotein felszaporodik a vérben, magasabb vérszint elérése szükséges. Intravénásan telítő adagként először 1,5 mg/kg/3 perc adása javasolt, amelyet 2–4 mg/perces fenntartó infúziós adag követhet. Májbetegségben adása különös óvatosságot igényel.

Terápiás indikáció. Az intenzív és a szívsebészeti osztályokon a leggyakrabban alkalmazható antiaritmiás gyógyszer. Elsősorban az akut myocardialis ischaemia/infarctus kórházi szakában fellépő kamrai tachyarrhythmiák kezelésére használjuk. Digitalisintoxikáció által kiváltott arrhythmiákban is sikerrel alkalmazható. Supraventricularis arrhythmiák kezelésére nem alkalmas.

Mellékhatások. Az egyik legkevésbé kardiotoxikus antiaritmiás szerünk, a proaritmiás terápiás komplikációk viszonylag ritkák. Negatív inotrop hatása is csak nagy adag után jelentkezik, ilyenkor vérnyomáscsökkenést okozhat. Legjelentősebb mellékhatásai nagyobb adagokban vagy túladagolás esetében a központi idegrendszert érintik: remegés, görcsök, érzészavarok, halláscsökkenés, légzésbénulás léphet fel.

Gyógyszer-interakciók. Viszonylag kevés kölcsönhatás ismeretes. A β-adrenerg-antagonisták csökkentik a májkeringést, és így csökkenthetik a lidocain metabolizmusát. A cimetidin is emeli a lidocain plazmaszintjét. Ismeretes az is, hogy a lidocain fokozza a succinylcholin hatását.

Mexiletin

Hatásmechanizmus. A mexiletin• hatásmechanizmusa csaknem teljesen megegyezik a lidocain hatásaival, azonban oralisan is alkalmazható („oralis lidocain”).

Farmakokinetika. A bélből tökéletesen felszívódik, a maximális vérszintet 2–3 óra alatt éri el. A biológiai felhasználhatósága (bioavailability) kiváló, mintegy 90%-os. A plazmafehérjékhez kötődik, a terápiás vérszint 1–2 µg/ml. Nagy része a májban metabolizálódik, és kb. 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A féléletideje lényegesen hosszabb (10 óra), mint a lidocainé. Szokásos adagja oralisan 600–1200 mg/nap.

Terápiás indikáció. Kamrai extrasystolék, tachycardiák tartós kezelésére ajánlják. Különösen gyakran alkalmazzák myocardialis infarctust követően kamrai tachyarrhythmiák ellen. Nem használatos supraventricularis arrhythmiák terápiájára.

Mellékhatások. Főként központi idegrendszeri mellékhatásai vannak, ilyenkor ataxia, szédülés, zavartság, remegés és görcsök jelentkezhetnek. Mint általában más antiaritmikumoknál is tapasztalható, a terápiás és a toxikus vérszint közel esik egymáshoz. Egyéb mellékhatásként gyomorégés, hányinger, hypotonia is előfordulhat.

Ellenjavallt AV ingerületvezetési zavarokban, bradycardiában és szoptatásban. Májbetegségekben alkalmazása fokozott óvatosságot igényel.

Gyógyszer-interakciók. Rifampicin és phenytoin fokozza, cimetidin csökkenti a mexiletin metabolizmusát.

Phenytoin

A phenytoint• elsősorban epilepsia kezelésére használják. Antiaritmiás hatásmechanizmusa és elektrofiziológiai hatásai megegyeznek a lidocainéval. Elsősorban parenteralis formában adják digitaliskezelés és szívműtétek után előforduló tachyarrhythmiákban. Egyéb arrhythmiákban ma már ritkán használatos. Terápiás vérszintje 8–10 µg/ml. Központi idegrendszeri mellékhatásokat, anaemiát, lupusszerű tüneteket és tüdőinfiltrációt okozhat. Intravénásan általában 100 mg phenytoint adnak 5 percenként, amíg az arrhythmia meg nem szűnik (700–1000 mg). Oralisan az első napon 1000 mg-os telítő, majd a rákövetkező napokban 400–500 mg-os fenntartó adagokat kell adni.

I/B osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek

Lidocain, mexiletin és phenytoin.

Nincs markáns hatásuk az EKG-n.

Depolarizációgátlás csak tachycardiában.

Posztrepolarizációs refrakteritást okoznak.

A lidocain csak intravénásan, a mexiletin oralisan is hatékony.

Központi idegrendszeri mellékhatások (remegés, görcsök).

Kamrai arrhythmiákban használatosak.

I/C csoport
Flecainid

Hatásmechanizmus. A flecainid, mint általában az I/C típusú szerek, igen erőteljesen gátolja a Na+-csatornákat, így következményesen a depolarizáció és az ingerületvezetés sebességét. Ez a hatás a quinidinéhez hasonlóan már lassú, illetve fiziológiás szívfrekvenciánál is megnyilvánul, és a szer Na+-csatornáról való lassú leválási kinetikájával magyarázható (lásd 17.7. ábra). A repolarizációra kifejtett hatása változatos. Purkinje-rostokon erőteljes akciós potenciál rövidülés, míg pitvari és kamrai munkaizomrostokon mérsékelt megnyúlás tapasztalható, amely a K+-áramok gátlását tükrözi. A flecainid késlelteti az AV-átvezetést, amely a szer mérsékelt Ca++-áram-gátló hatásával van összhangban. Az I/A szerekkel (quinidin, disopyramid, procainamid) ellentétben a QT-távolságot csak annyival nyújtja meg, amennyivel a QRS-komplexust kiszélesíti. Ez arra utal, hogy a szív egészét illetően nincs számottevő hatása a repolarizáció időtartamára. A szíven direkt negatív inotrop hatása van.

Farmakokinetika. Csaknem tökéletesen felszívódik a gyomor–bél rendszerből, és a maximális plazmaszintet kb. 3 óra alatt éri el. A plazmafehérjékhez kötődik, a terápiás plazmaszintje 0,2–1 µg/ml. A májban metabolizálódik, de mintegy 40%-ban változatlan formában is ürül a vesén keresztül, így veseelégtelenségben a toxicitás veszélye megnő. A féléletideje kb. 10–20 óra. Oralisan napi kétszeri 100–200 mg javasolt.

Terápiás indikáció. Rendkívül hatásosan gátolja a kamraextrasystolékat, a CAST tanulmány (1989) eredménye azonban azt mutatta, hogy postinfarctusos betegeken a flecainid szignifikánsan fokozta a hirtelen szívhalál gyakoriságát. Alkalmazása elsősorban supraventricularis arrhythmiákban megalapozott, például pitvarfibrillatio konverziója céljából, ekkor ugyanis a proaritmiás komplikáció veszélye kicsi. A CAST eredményeinek közzététele óta postinfarctusos kamrai ritmuszavarokban nem alkalmazható.

Mellékhatások. Legfontosabb mellékhatása a proaritmiás aktivitás. Negatív inotrop hatása miatt szívelégtelenségben veszélyes lehet. A károsodott sinuscsomó működését tovább ronthatja.

Gyógyszer-interakció. A cimetidin emelheti a flecainid plazmaszintjét.

Propafenon

Hatásmechanizmus. A propafenon• szívelektrofiziológiai hatásai csaknem azonosak a flecainidéival, megemlítendő azonban, hogy a propafenonnak gyenge β-adrenerg receptor gátló sajátossága is van.

Farmakokinetika. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, de a biológiai hozzáférhetőségét (bioavailability), amely adagfüggő és 5–40% között mozog, nagymértékben csökkenti a májban végbemenő „first pass” metabolizmus. A szer 97%-ban kötődik a plazmafehérjékhez (α-acid-glikoprotein), és a terápiás vérszint 0,2–1,5 µg/ml. A májban szinte teljesen metabolizálódik, sok metabolitja közül kettőt farmakológiailag aktívnak találtak. A propafenon féléletideje a gyorsan metabolizáló egyéneken (93%) 5–6 óra, a lassan metabolizálókon (7–10%) 15–20 óra is lehet. Szokásos oralis adaja napi 3-szor 150–300 mg, intravénásan 1–2 mg/kg, 3–5 perc alatt bedva.

Terápiás indikáció. Hatásos supraventricularis arrhythmiákban (AV-reentry, pitvarlebegés, pitvarfibrillatio) és súlyos kamrai tachyarrhythmiákban is, de az utóbbi betegcsoportokban ma már adása nem ajánlható.

Mellékhatások. Deprimálhatja a sinuscsomó működését és a szív kontrakciós erejét. Proaritmiás komplikációt is okozhat. A betegek mintegy 15%-ában nem szív eredetű mellékhatások (látási zavarok, gastrointestinalis panaszok, szédülés, impotencia, görcsök) is előfordulhatnak.

I/C osztályú mechanizmussal rendelkező szerek

Flecainid, propafenon.

QRS-megnyúlás. A QT-megnyúlás a QRS-kiszélesedés eredménye.

Erős depolarizációgátlás.

Kamrai proaritmiás mellékhatás (CAST).

Supraventricularis tachycardiában és pitvarfibrillatióban indikáltak.

II. osztály – antiadrenerg hatású szerek

β-receptor-gátlók

Az idesorolható legfontosabb gyógyszerekről, a β-adrenerg receptorok kompetitív gátlóiról az előző fejezetekben már szó esett. Így itt röviden csak azokról a β-receptor-gátlókról, illetve hatásokról szólunk, amelyeknek különös jelentőségük van az arrhythmiák kezelése szempontjából.

Propranolol

Hatásmechanizmus. A propranolol• nem szelektív, intrinsic szimpatomimetikus hatással nem rendelkező kompetitív β-adrenerg receptor gátló. Szokványos adagban a szimpatikus tónus hatását gátolja, a cAMP-szintézis csökkentésén keresztül. Így gátolja a szívfrekvenciát, az AV-átvezetési sebességet és a szívizom kontrakciós erejét. E hatások hátterében a cAMP-függő IV pacemaker ionáram és a Ca++-csatornán keresztülfolyó L típusú Ca++-áram gátlása áll. A β-recepor-gátló szintnél egy nagyságrenddel nagyobb töménységben a propanolol frekvenciafüggő módon gátolja a szív Na+-csatornáit is. Normális körülmények között ennek a „helyi érzéstelenítő” Na+-csatorna-gátlásnak valószínűleg nincs szerepe a szer antiaritmiás hatásában, májfunkciós zavarokban vagy súlyos szívelégtelenségben azonban, amikor a propanolol kiválasztódása nagymértékben csökken, ilyen hatással is számolni kell.

Farmakokinetika. Oralisan és intravénásan is használható. Oralis adagolás után a felszívódás csaknem 100%-os, a májban azonban intenzíven metabolizálódik (first pass effektus), és így a biológiai hozzáférhetősége csak mintegy 30%-os. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez (90%), féléletideje 4 óra. A β-adrenerg-terápiás plazmaszint 50–200 ng/ml, a Na+-csatorna-gátló töménység ennek 10–20 szorosa. Szokásos adagja intravénásan 0,1 mg/kg, lassan beadva, oralisan naponta 4-szer 10–40 mg.

Terápiás indikáció. Fő indikációs területe a supraventricularis arrhythymiák különböző formái. Különösen hatásos olyan esetekben, amikor az arrhythmiáért a fokozott szimpatikus aktivitás tehető felelőssé (thyreotoxicosis, sinustachycardia, phaeochromocytoma, posztoperatív állapotok). Hatásos olyan esetekben is, ahol a supraventricularis arrhythmia AV-csomót érintő reentry pályát használ fel (például Wolff–Parkinson–White-szindróma). Kamrai arrhythmiák ellen kevésbé hatékony, mint a Na+-csatorna-blokkoló szerek, mindazonáltal bizonyítékok vannak arra vonatkozólag, hogy csökkenti a reinfarctus és a postinfarctusos hirtelen szívhalál gyakoriságát.

Mellékhatások. Tartós adagolása után a receptorok up-regulációja miatt a katekolaminokkal szemben túlérzékenység alakulhat ki, amely a terápia hirtelen felfüggesztésekor ischaemiát, infarctust és arrhythmiákat idézhet elő. Egyéb mellékhatásként alvási zavarok és a szexuális élet zavarai jelentkezhetnek.

Kontraindikációk. A szerrel szemben fennálló túlérzékenység, asthma bronchiale, súlyos obstruktív légúti betegség, tüneteket okozó bradycardia és magas fokú AV-blokk, illetve sick sinus szindróma.

Gyógyszer-interakciók. Fokozza a quinidin, a disopyramid és a verapamil cardiodepressiv hatását. Ugyancsak növeli a MAO-bénítók és a lítium toxicitását. A cimetidin gátolja a propranolol hepaticus eliminációját.

Egyéb béta-receptor gátlók

A propranololon kívül számos más β-receptor-gátló is használatos az arrhythmiák kezelésére. Indikációs területük és hatásaik hasonlóak a propranololéhoz. Ilyen gyógyszereink a β1-receptor-szelektív metoprolol•, atenolol• és esmolol•. Az esmolol rendkívül rövid hatásidőtartamú, intravénásan alkalmazható szer, főként intraoperatív vagy egyéb akut arrhythmiákban. Az oxprenololnak intrinsic szimpatomimetikus, a pindololnak• Na+-csatorna-blokkoló hatása is van. A sotalol jelentős repolarizációmegnyújtó, K+-csatorna-gátló hatása is van (1ásd III. osztályú antiaritmiás szerek).

II. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek

Propranolol, metoprolol, pindolol, esmolol.

Az EKG-n az RR-távolság és a PQ-intervallum nő.

A szimpatikus tónus emelkedésével kapcsolatos ritmuszavarokban különösen hatásosak.

Kamrai és supraventricularis arrhythmiákban is hatásosak.

III. osztály – repolarizációgátló szerek
d,l-Sotalol

Hatásmechanizmus. Míg a terápiában használatos racem dl-sotalol• jelentős mértékben gátolja a β-adrenerg receptorokat, és így kevert hatású szernek tekinthető (II–III. osztályú hatások), addig a jobbra forgató izomer, a d-sotalol, „tiszta” III. osztályú antiaritmikum, hiszen jelentős repolarizációt megnyújtó hatása mellett nem befolyásolja a β-adrenerg receptorok működését. A sotalol legjellemzőbb szívelektrofiziológiai sajátossága a szívizom akciós potenciál időtartamának (repolarizációjának) jelentős megnyújtása. Ez a szer hatásmechanizmusának (a β-receptorok blokkolása mellett) a fő tényezője ugyanis reentry típusú arrhythmiákban (lásd 17.5. ábra d) a repolarizáció, és így következményesen az ERP időtartamának meghosszabbodása megakadályozza azt, hogy a visszatérő ingerület elindítsa az impulzus körforgását. A sotalol erősebben nyújtja meg a Purkinje-rostok repolarizációját, mint a kamrai vagy a pitvari munkaizomrostokét. A repolarizációt, illetve az ERP-t megnyújtó hatása kifejezettebb lassú, mint gyors szívfrekvenciánál (reverz „use”-dependencia) (lásd 17.8. ábra). Bizonyos körülmények között (hypokalaemia, bradycardia, hosszú QT-szindróma) a repolarizációgátlás olyan mértékű lehet, hogy korai utódepolarizációt (lásd 17.3. ábra a) és így következményesen torsade de pointes típusú kamrai tachycardiát okozhat. Mivel a Purkinje-rostokon a repolarizáció megnyúlása sotalol eredményeképpen sokkal nagyobb mértékű, mint kamrai munkaizomrostokon, lassú szívfrekvenciánál a repolarizáció és a refrakteritás inhomogenitásának növekedése kamrai arrhythmiák kialakulásához vezethet. Mivel a sotalol ERP-t megnyújtó hatása kizárólag a repolarizációt megnyújtó hatásának a következménye, az ERP és az akciós potenciál időtartam aránya sotalol hatására nem változik meg. A sotalol repolarizációt megnyújtó hatása a késői egyenirányító K+-áram gyors komponensének gátlása révén alakul ki (IKr). Terápiás töménységben nem gátolja sem a Na+-, sem a Ca++-csatornákat. Az automáciát (nomotop és heterotop) némileg csökkenti, ami egyrészt β-receptorok, másrészt az akciós potenciálok repolarizációjának a gátlásából fakad.

Farmakokinetika. A sotalol felszívódása oralis adagolás után kiváló, a biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) csaknem 100%-os. A maximális plazmaszintet oralis adagolás után 2–3 óra elteltével lehet elérni. A szer csak csekély mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A terápiás vérszint 3–5 μg/ml, a féléletidő 10–15 óra. Csaknem kizárólag a vesén keresztül ürül, változatlan formában, így veseelégtelenségben az adagot csökkenteni kell. Intravénás adagja 0,5–1,5 mg/kg 10 perc alatt beadva, oralisan pedig napi kétszer 80 mg.

Terápiás indikáció. Használható mind supraventricularis, mind ventricularis tachyarrhythmiák kezelésére. Így javallt paroxysmalis supraventricularis tachycardiában, pitvarfibrillatióban és reentry típusú kamrai arrhythmiákban.

Mellékhatások. A mellékhatások egy része a szer β-receptor-gátló hatásával áll összefüggésben, pumpagyengeség, bradycardia és hypotensio léphet fel. A túlzott repolarizációmegnyújtó hatás eredményeként, különösen magasabb vérszint esetében, az előzőkben már említettek szerint proaritmiás komplikációkhoz vezethet (torsade de pointes kamrai tachycardia).

Gyógyszer-interakciók. Az oralis antidiabetikumok hatását fokozza, a β2-receptor-agonisták hatását gyengíti. Clonidinnel kölcsönös antagonizmus áll fenn, a quinidin, a verapamil, a disopyramid és a triciklusos antidepresszánsok együtt adása cardiovascularis mellékhatások jelentkezésére hajlamosít.

Bretylium tosylat

Hatásmechanizmus. A bretylium tosylat elektrofiziológiai hatásai csaknem megegyeznek a sotalolnál leírtakkal.

Hatásmechanizmus. Gyengén és kiszámíthatatlanul szívódik fel a gyomor–bél rendszerből, ezért antiaritmiás célra kizárólag parenteralisan használják. A szervezetben nem metabolizálódik, és csaknem teljesen változatlan formában, a vesén keresztül ürül ki. Féléletideje 5–10 óra, amely lényegesen megnőhet vese- és szívelégtelenségben. A terápiás vérszint 3–6 μg/ml. Szokásos adagja 5–10 mg/kg, intravénásan 10–30 perc alatt beadva.

Terápiás indikáció. Elsősorban intenzív osztályokon használják, olyan súlyos kamrai tachyarrhythmiák, illetve fenyegető kamrafibrillatio kezelésére, ahol más antiaritmiás szerek hatástalannak bizonyultak. Használatos kamrafibrillatio kezelésére, olyan esetekben, ahol elektromos defibrillatiós lehetőség nincs, vagy az elektromos defibrillatio eredménytelen volt („kémiai defibrillátor”).

Mellékhatások. A legfőbb mellékhatása a hypotensio. Ezt a mellékhatást triciklikus antidepresszánsok adásával, amelyek meggátolják a bretylium felvételét az adrenerg végkészülékbe, ki lehet védeni. Egyéb mellékhatásként hányinger és hányás jelentkezhet.

Gyógyszer-interakciók. A szimpatomimetikumok hatását, valamint a szívglikozidok toxicitását fokozza.

Amiodaron

Az amiodaron• eredetileg antianginás gyógyszerként került be a terápiába, és csak később vált ismertté antiaritmiás hatása.

Hatásmechanizmus. Tradicionálisan III. osztályú antiaritmiás szer. Az újabb eredmények ismeretében azonban helyesebb, ha kevert típusú komplex hatámechanizmusú antiaritmikumként tartjuk számon.Az amiodaron akut és krónikus hatásai különbözőek.

Akut alkalmazás. A szer frekvenciafüggő módon erőteljesen gátolja a Na+-csatornák működését,a lidocainhoz és a mexiletinhez hasonló gyors leválási kinetikával(I/B típusú hatás), így a depolarizáció és az ingerületvezetési sebesség gátlása csak nagy szívfrekvenciáknál vagy korai extrasystoléknál érvényesül. Mivel nagy affinitással kötődik az inaktív Na+-csatornákhoz, depolarizáció, sérült szívizom esetén erősen gátolja a Na+-csatornákat. Akut hatásként az amiodaron nem befolyásolja a kamrai munkaizomrostok repolarizációját, a Purkinje-rostok akciós potenciál időtartamát pedig mérsékelten rövidíti, valószínűleg a reziduális, lassan inaktiválódó Na+-áram gátlása révén. Szintén akut adagolás mellett az amiodaron gátolja az L típusú Ca++-csatornák működését, és így az AV-átvezetést is lassítja (IV. osztályú hatás), csökkenti a coronaria- és a perifériás érellenállást. Krónikus kezelés során (2–3 hét után) az akut hatások mellett egyéb igen jellegzetes szívhatásokat is mutat. Nem kompetitív módon gátolja az α- és β-adrenerg receptorok működését (II. osztályú hatás), ami a receptorok számának csökkenésével magyarázható. Ez utóbbi és a Ca++-csatorna-gátlás magyarázzák bradycardizáló hatását.

Krónikus alkalmazás.A krónikus amiodaronkezelés legjellegzetesebb hatása azonban a kamrai repolarizáció és az EKG QT-távolságának jelentős megnyújtása (III. osztályú hatás). Ez más III. osztályú szerektől eltérően nem frekvenciafüggő (nincs reverz „use”-dependencia), és nem észlelhető Purkinje rostokon. Vélhetően ez utóbbi sajátságok magyarázzák, hogy a jelentős QT-távolság-megnyújtó hatás ellenére az amiodaron igen ritkán idéz elő torsade de pointes típusú kamrai tachycardiát. Krónikus amiodaronterápia során a molekula jódtartalma miatt befolyásolja a pajzsmirigyműködést, ami a szív K+-csatornáinak csökkenését eredményezi, és ez összefüggésben lehet a szer repolarizációt megnyújtó hatásával.

Farmakokinetika. Felszívódása lassú és inkomplett, a biológiai hozzáférhetősége így 35–65%-os. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez (95%), és átjut a placentán. A terápiás vérszint 1–5 μg/ml, de ami ennél lényegesebb, a különböző szövetekben (szív, máj, tüdő, zsír, bőr) nagymértékben felszaporodik. A májban metabolizálódik, fő metabolitja, a desethylamiodaron, biológiailag aktív. Féléletideje rendkívül lassú, 40–80 nap.Mivel a stabil szöveti és plazmaszint elérése telítő adag alkalmazása nélkül hozzávetőleg 265 napot venne igénybe, telítő adagot, majd fenntartó adagot kell alkalmazni. Ajánlott oralis telítő adagja napi 600–800 mg 1–2 hétig, majd napi 300–600 mg 2–4 hétig. A tartós fenntartó adag 200–400 mg/nap. Intravénás adagja 5–10 mg/kg 20–30 percig adagolva, majd 1 g/nap infúzió néhány napig.

Terápiás indikáció. Szinte mindenféle supraventricularis és ventricularis tachyarrhythmiában használatos. A jelenleg egyik leghatásosabbnak tartott antiaritmiás gyógyszerünk, amelynek használatát csupán a gyakori és időnként súlyos extracardialis mellékhatások korlátozzák.

Mellékhatások. Az 1 évnél tartósabban kezelt betegek 75%-ában valamilyen mellékhatás jelenik meg, és ezért a terápiát a betegek 25–33%-ában fel kell függeszteni. A legjellegzetesebb mellékhatások közé tartozik microdepositumok kialakulása a corneán, a bőr kékes vagy szürkés („gray man”) elszíneződése, fényérzékenység, hyperthyreosis vagy hypothyreosis, májműködési zavar, hányinger, szédülés, idegrendszeri zavarok. Ritka, de rettegett szövődményként (1–2%) tüdőfibrosis fordulhat elő. Éppen ezért amiodaronkezelés alatt ellenőrző röntgenvizsgálat ajánlott, és ha újkeletű légzőrendszeri tünetek észlelhetők, különös figyelem indokolt, és progresszió esetén a terápiát fel kell függeszteni.

Gyógyszer-interakciók. Egyéb antiaritmiás szerek, vérnyomáscsökkentők hatását fokozza. Az oralis antikoagulánsok és a szívglikozidok vérszintjét emeli.

Egyéb szerek

Újabban kifejlesztett, tisztán III. osztályú repolarizációt nyújtó antiaritmiás szerek még a dofetilidés az ibutilid, amelyeket pitvarfibrillatio kezelésére használhatunk.

III. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek

Sotalol, amiodaron, bretylium.

Az EKG-n QT-megnyúlás.

Fordított (reverz) frekvenciafüggő repolarizációmegnyúlás és K+-csatorna-gátlás.

Proaritmiás mellékhatás (torsade de pointes tachycardia).

Az amiodaron elsősorban krónikus adagolás után hat, és hosszú, 40–80 napos féléletidővel rendelkezik. Gyakori extracardialis mellékhatások (hyperthyreosis, cornea- és bőrelszíneződések, tüdőfibrosis) jellemzik.

Az amiodaronnak Na+-csatorna- (I. osztályú), β-receptor- (II. osztályú) és kalciumcsatorna-gátló (IV. osztályú) hatása is van.

Pitvarfibrillatio és kamrai tachycardiák kezelésére használatosak.

IV. osztály – Ca++-csatorna-gátlók

A Ca++-csatorna gátlószereiről részletesebben más fejezetekben szólunk. Itt csupán a verapamil és a diltiazem, az antiaritmiás terápiában is használatos két Ca++-antagonista szer elektrofiziológiai, illetve antiaritmiás hatásait említjük.

A verapamil• és a diltiazem•frekvenciafüggő módon gátolja a szív Ca++-csatornáinak működését („use”-dependencia), amelynek mechanizmusa hasonlít a Na+-csatorna-gátlóknál megismerthez. A Ca++-csatorna-blokkoló hatás eredményeképpen e szerek gátolják a „lassú válasz” típusú akciós potenciálok (sinus- és AV-csomó sejtjei, sérült kamrai sejtek) depolarizációját és ingerületvezetését. Így az AV-átvezetés gátolttá válik, és a sinusfrekvencia csökken. Kísérletesen gátolják mind a korai, mind a késői utódepolarizációt, e hatások terápiás klinikai jelentősége azonban még nem kellően tisztázott. A Ca++-beáramlás csökkentése miatt jelentékeny direkt negatív inotrop hatásuk van, ezt azonban – és a negatív chronotrop hatást is –, az értágulat kiváltotta szimpatikus reflexizgalom részben ellensúlyozza. A verapamil gátolja az α-adrenerg receptorokat is. A verapamil és a diltiazem első vonalbeli szerek az AV-reentry mechanizmusú supraventricularis tachycardiákban. Hatékonyan csökkentik a kamrai frekvenciát pitvarfibrillatióban, kivéve ha ez utóbbi Wolff–Parkinson–White-szindrómához társul.

Főbb mellékhatásaik súlyos hypotensio, székrekedés és hányinger.

Egyéb antiaritmiás szerek
Adenozin

Az adenozin• természetesen is előforduló, endogén anyag. Féléletideje nagyon rövid (5–10 s), ezért csak gyors intravénás bolusban (6–12 mg) alkalmazható. Egyrészt a purinerg receptorokon keresztül fokozza az acetilkolin-függő K+-áramot, ami hiperpolarizációhoz és így következményesen az automácia és a lassú válasz akciós potenciálok terjedésének csökkenéséhez vezet. Az adenozin indirekt úton, a Gi-proteinen keresztül csökkenti a cAMP-szintet, és így következményesen a Ca++áramot. Ez utóbbi hatás deprimálja a lassú válasz által közvetített ingerületvezetést az AV-régióban. Az adenozin hatásmódjából következik, hogy kiválóan hat az AV-csomót érintő paroxysmalis supraventricularis tachycardiában. Rövid hatástartama miatt alkalmazása kevesebb veszéllyel jár, mint a Ca++-csatorna-gátlóké.

Mellékhatásként asystoliát, forróságérzést, fejfájást, émelygést, hypotensiót okozhat.

Magnézium

A magnéziumot• eredetileg digitalisintoxikációban használták hypomagnesiaemiás betegeken, de később kiderült, hogy jótékony hatású normális plazma-magnéziumszint mellett is. Gátolja a Ca++-csatornákat, a korai és késői utódepolarizációt. Elsőként választandó szer, iv. adva, torsade de pointes típusú kamrai tachycardiában.

Digoxin

A digitalisglikozidok hatásait részleteiben lásd a Szívelégtelenségben ható szerek című fejezetben. Erős cardioselectiv paraszimpatikus hatása miatt azonban a digitalist kiterjedten alkalmazzák supraventricularis arrhythmiák kezelésére. A digoxin• vagushatása révén az acetilkolin-érzékeny K+-csatornákat izgatja, és így különösen a pitvaron rövidíti a repolarizációt és a refrakter szakot. Ezáltal a veszélyesebb pitvarlebegést pitvarfibrillatióvá alakítja át. A vagushatás indirekt eredményeképpen a Gi-cAMP rendszeren keresztül gátolja a Ca++-áramot és így az AV-átvezetést, ami supraventricularis arrhythmiában megvédheti a kamrát a nagy pitvari frekvenciák kedvezőtlen hatásaitól. A Ca++-csatorna-blokkolók és az adenozin nagymértékben visszaszorították használatát.

IV. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek

Verapamil, diltiazem, adenozin.

Az EKG-n RR- és PQ-távolság megnyúlás.

L típusú Ca++-csatorna-gátlás.

Negatív inotrop és hypotensiv mellékhatások.

Az adenozin hatásidőtartama nagyon rövid (10 s!), így nincs számottevő mellékhatása.

Supraventricularis reentry típusú tachycardiában használatosak.

Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai

Az antiaritmiás kezelés során egyrészt a betegek élettartamának növelése, másrészt a panaszokat okozó arrhythmiás tünetek kezelése a cél. Az előbbit a β-receptor- blokkolóktól eltekintve eddig még nem sikerült más antiaritmiás gyógyszerrel elérni. Az utóbbi cél elérésére azonban számos gyógyszert lehet alkalmazni, több-kevesebb sikerrel. Figyelembe kell azonban venni, hogy az antiaritmikumok terápiás és toxikus koncentrációi igen közel esnek egymáshoz, tehát veszélyes szerek.

Oki terápia

Az arrhythmiák kezelése során az első lépésben mindig az esetleges kiváltó okokat kell megszüntetni. Ilyen okok lehetnek a különféle szérum-elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesiaema), a hyperthyreosis, a túlzott kávéfogyasztás, az alkohol stb. Különös figyelmet érdemelnek a gyógyszerek okozta ritmuszavarok, amelyeket legegyszerűbben az adott készítmény elhagyásával szüntethetünk meg. Ilyen gyógyszerek lehetnek a digitalisglikozidok, az antiaritmiás szerek döntő többsége, a nem kardiológiai betegségekben használatos erythromycin, tri- és tetraciklikus antidepresszánsok, a cisaprid, az antipszichotikus hatású thioridazin és az újabb nem szedatív hatású antihisztaminok közül a terfenadin és az astemizol. Ez utóbbi nem keringésre ható gyógyszerek a repolarizáció megnyújtása miatt torsade de pointes kamrai tachycardiát okozhatnak.

A pontos diagnózis jelentősége

Fontos szempont, hogy a terápia megkezdése előtt az arrhythmiát pontosan diagnosztizáljuk. Előfordulhat például, hogy a tévesen supraventricularis eredetűnek tartott kamrai tachycardia kezelésére verapamilt adva súlyos vérnyomásesés alakul ki, vagy megáll a szív. Az 1991-ben megjelent, a szakterület legkiválóbbjainak a véleményét tükröző „Sicilian Gambit” tanulmány különösen nagy jelentőséget tulajdonít az arrhythmiák pontos diagnózisának, az arrhythmiák és az antiaritmikumok mechanizmusa ismeretének. Az arrhythmiák és antiaritmiás szerek mechanizmusáról egyre gyarapodó tudásunk ugyanis eddig kevéssé kiaknázott lehetőséget kínál a racionális gyógyszeres terápia megvalósítására.

A korábban már említett CAST-tanulmány tapasztalatai óta alapelvnek tekinthető, hogy a tünetmentes pitvari és kamrai arrhythmiákat nem kell kezelni.

Pitvari extrasystolék

Általában nem igényelnek kezelést. Ha azonban az extrasystolék nagyon gyakoriak és panaszokat okoznak, β-blokkolók adása megkísérelhető.

Pitvari flattern

Csaknem mindig organikus szívbetegség megnyilvánulása: kis energiájú elektromos shockot, propafenont, amiodaront, a kamrai frekvencia csökkentésére verapamilt, diltiazemet, esetleg digitalist alkalmazunk. Vagolyticus hatású szer (quinidin, disopyramid) adása pitvari flatternben ellenjavallt. A gyógyszeres kezelés sikertelensége esetén egyre gyakrabban végeznek transzkatéteres radiófrekvenciás ablatiót is.

Pitvarfibrillatio

Súlyosabb, hemodinamikai rosszabbodással járó esetekben elektromos cardioversio végzendő. A pitvarfibrillatio megszüntetésére egyre népszerűbbé vált az úgynevezett hibrid cardioversio, amely azt jelenti, hogy az elektromos cardioversiót gyógyszerek (amiodaron, sotalol, propafenon, flecainid) adása előzi meg. A kizárólag gyógyszeres cardioversio elsődlegesen választandó szerei pitvarfibrillatióban: flecainid, propafenon, amiodaron, sotalol, quinidin, disopyramid. Mivel a sikeres gyógyszeres és/vagy elektromos cardioversio után a pitvarfibrillatio visszatérése gyakori, legtöbbször szükség van profilaktikus antiaritmiás kezelésre is, melyet elsősorban propafenonnal, sotalollal, flecainiddel, disopyramiddal, illetve amiodaronnal oldunk meg.

A Wolff–Parkinson–White- (WPW-) szindróma

A Wolff–Parkinson–White- (WPW-) szindrómához társuló paroxysmalis pitvarfibrillatióban iv. ajmalin, propafenon, flecainid vagy amiodaron javasolt. Az ismeretlen időtartamú vagy három napnál régebben fennálló pitvarfibrillatio terápiája előtt a thromboemboliás veszély elhárítása végett 2–3 hetes antikoaguláns (Syncumar-) kezelés szükséges. Paroxysmalis junctionalis reentry tachycardiákban ma már, ahol hozzáférhető, a transzkatéteres radiofrekvenciás ablatio az elsőként választandó eljárás. Rohammegszüntetés céljára ilyen esetekben elsősorban iv. verapamilt vagy adenozint érdemes alkalmazni.

Kamrai arrhythmiák

A panaszokat nem okozó kamrai arrhythmiákat általában nem kell kezelni. Az akut myocardialis infarctushoz társuló kamrai tachycardiák kezelésére intenzív osztályokon lidocaint vagy procainamidot szokás rendelni. Súlyos, a kamrafibrillatio veszélyével fenyegető postinfarctusos kamrai tachycardiákban megelőző céllal implantálható kardioverter defibrillátor beültetése nagymértékben javítja a betegek túlélési esélyeit, jelenleg azonban ez még nagyon költséges eljárás. A postinfarctusos kamrai tachycardiák terápiájában alkalmazott gyógyszereknek elsősorban az amiodaront és a sotalolt tekinthetjük. Az I/C antiaritmikumok által előidézett proaritmiás eredetű kamrai tachycardia kezelésére iv. Na+-laktátot lehet ajánlani. A digitalisintoxikációhoz társuló késői utódepolarizáción alapuló kamrai tachycardiát I/B típusú antiaritmikumokkal (lidocain, mexiletin, phenytoin) vagy a gyógyszert fajlagosan megkötő Fab-antitesttel érdemes gyógyítani. A korai utódepolarizációra visszavezethető torsade de pointes kamrai tachycardia, amelyet legtöbbször valamilyen QT-intervallumot megnyújtó gyógyszer (quinidin, sotalol, disopyramid, phenothiazinok, antidepresszánsok, erythromycin, ketanserin stb.) adása idéz elő, leghatásosabban iv. magnéziummal szüntethető meg.

Irodalom

Fazekas T., Csanádi Z.: A szívritmuszavarok kezelése – klinikai bizonyítékkal. Medicina Kiadó, Budapest, 2004.

Kecskeméti Valéria: Antiarrhythmiás szerek. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 473–493. old. Medicina, 2001.

Fazekas T., Papp Gy., Tenczer J.: Klinikai szív-elektrofiziológia és aritmológia. Akadémia Kiadó, Budapest, 1999.

Roden, Dan M.: Antiarrhythmic Drugs. (Chapter 35.), Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996.

Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. Lange Medical Books, New York, 2006.

Brunton, L. L.: Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill, NewYork, 2006.