Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

18. A veseműködésre ható szerek

18. A veseműködésre ható szerek

Kecskeméti Valéria

Diuretikumok

A szervezet só- és vízterének, a testnedvek ozmolaritásának szabályozása, a homeosztázis fenntartása az élet meghatározó folyamata. A vízfelvétel és -leadás szigorúan szabályozott mechanizmusában elsősorban a vese, hormonok és endogén modulátoranyagok vesznek részt. A homeosztázist befolyásoló rendszer működésében genetikai és szerzett betegségek, gyógyszerek okozhatnak zavarokat, melyek az életet is veszélyeztethetik.

A víztér csökkentését, a kiválasztott vizelet mennyiségének a növelését eredményezik a húgyhajtók. Az antidiuretikumok elsősorban a vizeletmennyiség csökkentésén keresztül hatnak az extracelluláris térre.

Diuretikum (húgyhajtó) tág értelemben minden olyan vegyület, amely megnöveli a kiválasztott vizelet mennyiségét. Nagyon sok esetben a húgyhajtó hatás a farmakológiai hatás részeként, illetve mellékhatásként jelentkezik. Klinikai célra, terápiásan csak azok a húgyhajtók alkalmazhatók, amelyek nemcsak a kiválasztott vizelet mennyiségét, a víz ürítését fokozzák, hanem a Na+-, illetve leggyakrabban a kloridion kiválasztását is. Ennek alapján csak ezek a vegyületek tekinthetők valódi diuretikumoknak.

Diurézist nagyon sokféle mechanizmus okozhat:

A vér víztartalmának növekedése (hydraemia) vízivással vagy nagy mennyiségű hipo-, illetve izotóniás oldat parenteralis beadásával (ez az antidiuretikus hormon felszabadulásának gátlása révén, közvetett módon gátolja a víz reabszorpcióját a nephronban).

A vér ozmotikus koncentrációjának növelése, mely szintén a reabszorpció gátlásához vezet.

A vesevéráramlás növelése (a glomerulus-szűrőfelszín, a glomerulusfiltráció növelése).

A víz reabszorpciójának direkt gátlása.

A Cl, illetve a Na+ aktív transzportjának direkt gátlása.

A diuretikumok a tubulus Na+-, illetve gyakran Cl-transzportfolyamatát gátolják, de okozhatnak eltérést más szervetlen és szerves vegyületek transzportjában is.

Normális körülmények között a glomerulus-ultrafiltrátum 99%-a visszaszívódik (reabszorbeálódik) a tubulusokban. Az eltérő morfológiájú tubulusszakaszok nagyon különböznek a kationok, az anionok és a víz permeabilitását illetően. A proximalis tubulusban az ultrafiltrátum kb. 65%-a reabszorbeálódik, és mivel ennek a résznek a vízátjárhatósága igen jó, a reabszorpció izotóniás jellegű. A velőállomány külső és belső része között elhelyezkedő Henle-kacs különböző részei: a vékony leszálló, a vékony felszálló és a vastag felszálló szegmensek igen eltérő NaCl- és vízpermeabilitással rendelkeznek.

Az epithelialis transzportfolyamatok különböző mechanizmusokkal valósulhatnak meg. A leggyakoribb epithealis transzportfolyamatok a 18.1. ábrán láthatók és a következők (lásd a Gyógyszerek sorsa a szervezetben című fejezetet):

18.1. ábra. A legyakoribb transzmembrán transzportfolyamatok

Nagy mennyiségű víz transzportja esetén az oldott anyag is átjut („solvent drug”).

Lipofil anyagok transzportja, egyszerű diffúzió.

Póruson vagy csatornán keresztüli transzport.

Carrier által elősegített, facilitált diffúzió.

ATP-függő aktív transzport.

Az egyik anyag (A) aktív transzportját kísérő egy másik anyag (B) egyirányú „symport” kotranszportja.

Az egyik anyag (A) aktív transzportját kísérő egy másik anyag (C) ellen irányuló „antiport” kotranszportja (ez utóbbi kettő az ún. másodlagos aktív transzport).

A különböző diuretikumok hatására ürített vizelet ionösszetételét a 18.1. táblázat foglalja össze.

3.12. táblázat - 18.1. táblázat A vizelet mennyiségének és ionösszetételének változása különböző típusú diuretikumok hatására (weiner és mudge után, módosítva)

Diuretikum

Diuresis (ml/min)

pH

Na +

K +

Cl (mEq/l)

HCO 3

Ca ++

Kontroll

1

6

50

15

60

1

Ozmotikus diuretikumok

10

6,5

90

15

110

4

+

Acetazolamid

3

8,2

70

60

5

120

Benzotiazidok

3

7,4

150

25

150

25

„Csúcshatású” diuretikumok

8

6

140

10

155

1

++

K+-megtakarító diuretikumok

2

7,2

130

5

110

15


A jelenleg használt diuretikumok főleg a NaCl aktív transzportját gátolják a nephron csatornarendszerének különböző helyein (18.2. ábra).

18.2. ábra. A diuretikumok támadáspontjának áttekintése. 1. Ozmotikus húgyhajtók. 2. Karboanhidráz-bénítók. 3. Tiazid húgyhajtók. 4. „Csúcshatású” húgyhajtók. 5. káliummegtakarító húgyhajtók. 6. Aldoszteronantagonisták

A diuretikumok csoportosítása

A diuretikumok felosztása:

Karboanhidráz-bénítók.

„Csúcshatású”, kacsdiuretikumok.

Tiazidvázas és tiazidszerű diuretikumok.

Káliummegtakarító, Na+-csatorna-gátló diuretikumok.

Káliummegtakarító aldoszteron-antagonisták.

Ozmotikus hatású diuretikumok.

Karboanhidráz-bénító diuretikumok

A karboanhidráz-bénító vegyületeket húgyhajtóként már csak igen ritkán használják, viszont egyes képviselői (acetazolamid) bizonyos betegségek kezelésében alkalmazhatók.

A karboanhidráz-bénító diuretikumok közül az acetazolamid a legismertebb.

Acetazolamid•

A karboanhidráz egy Zn-tartalmú enzim, amely a szervezetben számos helyen fordul elő, így a vesekéregben, a központi idegrendszerben, a corpus ciliaréban, a gyomormucosában, a pancreasban és a vörösvértestekben. A vesében a proximalis tubulussejt plazmájában található, a luminalis és a basolateralis membránban. A karboanhidráz a következő reakciót katalizálja:

H 2 O + CO 2 H 2 CO 3 HCO 3 + H +

Az acetazolamid a karboanhidráz reverzibilis, nem kompetitív gátlója. Az acetazolamid gátolja a proximalis tubulusban a citoplazmatikus és a kefeszegélymembránhoz kötött karboanhidráz enzim aktivitását. Az enzimbénítás a Na+–H+ ioncsere gátlásához vezet, és a H+-ürítés a vizeletben csökken (18.3. ábra). A vizelet normálisan acidotikus pH-ja alkalikus irányba tolódik el. A H+-szekréció csökkenése eredményeként a HCO3-reabszorpció csökken, és a vizeletben a HCO3-koncentráció emelkedik. A HCO3-transzport mintegy 80%-ban gátlódik a proximalis tubulusban. Ennek 45%-a a későbbi tubulusszegmensben reabszorpcióra kerülhet karboanhidráztól független transzportmechanizmusok révén. Karboanhidráz-bénító diuretikum hatására a titrálható aciditás és az ammóniaürítés csökken. A HCO3-reabszorpció gátlása következtében az anionok közül a Cl-visszaszívás fokozódik és így a Cl-ürítés csökken.

18.3. ábra. A karboanhidráz-bénítók (KA) hatásmechanizmusa (Rövidítések – CH: ioncsatorna; S: symport)

A Na+–H+ ioncsere gátlásának egyik legfontosabb következménye, hogy a tubularis folyadékban Na+ marad vissza, melyet vízdiurézis kísér. Az acetazolamid a Na+- és vízdiurézisen kívül jelentős K+-ürítést is okoz. A K+-ürítés oka egyrészt a nagyobb mennyiségben jelen lévő Na+ hatására bekövetkező K+-szekréció-fokozódás a distalis tubulusban. Más részről a nagyobb koncentrációban visszamaradó és nem reabszorbeálódó HCO3 anion jelenlétében a negatív potenciálkülönbség növekszik a tubuluslumen mentén, ami a K+ fokozott lumenirányú mozgását eredményezi. A karboanhidráz-bénító diuretikumok egyik legjelentősebb mellékhatása a K+-vesztés. A karboanhidráz-bénítók a foszfátürítést is fokozzák.

Az extracelluláris térből történő HCO3-vesztés, valamint a H+-retenció metabolikus acidosist vált ki, és a fokozott Cl-reabszorpció hyperchloraemiát eredményez. A kialakuló hyperchloraemiás acidosisban a karboanhidráz nélkül is lezajló H+-szekréció azt eredményezi, hogy a diuretikus hatás megszűnik. Fennálló metabolikus acidosisban a karboanhidráz-bénító diuretikumok hatékonyságukat elvesztik, míg metabolikus alkalosisban hatásuk növekszik.

A különböző vegyületek a renalis és az extrarenalis karboanhidrázt nem azonos mértékben gátolják. A karboanhidráz-bénítók hatására csökken a humor aquosus termelése, ezért glaucomában csökkentik az intraocularis nyomást. A karboanhidráz-bénítók csökkentik a gyomor- és pancreasnedv-termelést, és ugyancsak csökkentik a cerebrospinalis folyadék termelődését a plexus chorioideusban található karboanhidráz bénítása útján. Gátolják az epileptikus görcstevékenységet. A keringő vörösvértestekben lévő karboanhidráz bénítása következtében a szöveti pCO2 emelkedik és csökken a CO2 eliminációja.

Farmakokinetika. Az acetazolamid felszívódása oralis adagolás során jó, hatása 1 órán belül alakul ki, és 6–8 óráig tart. A nem metabolizálódó molekulák tubularis szekréció és passzív reabszorpció útján választódnak ki a szervezetből.

Mellékhatások. Az acetazolamid legjelentősebb mellékhatása, hogy metabolikus hyperchloraemiás acidosist és K+-vesztést okoz. Cirrhosisban, hepatitisben dezorientáció alakulhat ki. Ritkán szulfonamidra jellemző hiperszenzitív reakciók, láz, bőrreakciók, csontvelő-károsodás, vesekárosodás fordulhat elő. Vese- és ureterkő-képződés lehetséges, amit az acetazolamid hatására fellépő megnövekedett Ca++- és foszfátürítés magyaráz.

Klinikai alkalmazás. Az acetazolamid legfontosabb alkalmazási területei:

Az akut szembelnyomás-fokozódással járó szekunder glaucoma és zárt zugú glaucoma. Alkalmazható Ménière-szindrómában.

Esetenként epilepsiában is adható.

Használható hegyibetegségben.

Használható a vizelet pH-jának alkalikus irányba való eltolására.

A sav–bázis egyensúly helyreállítására metabolikus alkalosisban.

Terápiás értékű lehet familiáris periodikus paralysis kezelésében.

Kontraindikáció. Nem alkalmazzuk súlyos vese- és májbetegségekben (cirrhosis, hepatitis), mert a vesében keletkező NH4 a szisztémás keringésbe jutva hepaticus encephalopathiát okozhat. Kontraindikált mellékvesekéreg-elégtelenségben, Na+- és K+-hiányban, hyperchloraemiás metabolikus acidosisban, krónikus obstruktív tüdőbetegségben és terhességben.

Adagolás. 8 óránkénti adagolással metabolikus acidosis hozható létre. Glaucomában és epilepsiában 250–1000 mg napi dózis terápiás értékű. Mellékhatásainak elkerülésére intermittálva adjuk, és K+-pótlás szükséges.

„Csúcshatású” kacsdiuretikumok

Az idetartozó vegyületek gyors és rövid ideig tartó diuretikus hatást fejtenek ki. Gátolják a Henle-kacs felszálló szegmensében a Na+-visszaszívást. Tekintve, hogy ez a rész igen nagy NaCl-reabszorpciós kapacitással rendelkezik, az itt ható vegyületek sokkal nagyobb, erőteljesebb diuretikus hatást eredményeznek, mint a többi helyen ható diuretikumok.

Az ide tartozó legismertebb diuretikumok a furosemid•, az etakrinsav (acidum etacrynicum•), a bumetanid, a muzolimin, a piretanid és a torsemid. A furosemid, a bumetanid és a piretanid szulfonamid szerkezetű, az etakrinsav fenoxiecetsav-származék, a torsemid szulfanilurea.

Hatásmechanizmus. A „csúcshatású” diuretikumok a Henle-kacs felszálló vastag szegmensén gátolják a Na+–K+–2Cl-symportert (18.4. ábra). A kacsdiuretikumok gátolják mind a Na+, mind a Cl reabszorpcióját, és csökkentik a transepithelialis lumenpotenciált (fiziológiásan a lumen pozitív), aminek egyidejű Ca++- és Mg++-vesztés a következménye. A felszálló vékony és vastag szegment területen létrejövő Na+- és Cl-reabszorpció biztosítja a velő ozmotikus gradiensének kialakulását, ami a vese koncentráló-hígító funkciójában tölt be lényeges szerepet. A NaCl-reabszorpció gátlása megakadályozza a vese koncentráló, illetve hígító funkcióját hydropeniában, illetve vízdiurézisben. A Na+–K+–2Cl-symportert kódoló gén zavara okozza a Bartter-szindrómát (veleszületett hyperkalaemiával járó alkalosis, melyet sóvesztés és hypotensio kísér). A kacsdiuretikumok növelik a vese vérátáramlását, ami a medullaris ozmotikus gradiens kimosásához vezet, és hozzájárul a vese koncentrálókészségének csökkenéséhez. A „csúcshatású” diuretikumok hatására a K+-kiválasztás nő, amit a megnövekedett tubularis folyadék és Na+ mennyisége, valamint a hatásukra fellépő megnövekedett aldoszteronelválasztás magyaráz. Ez utóbbi hatás azáltal jön létre, hogy a „csúcshatású” diuretikumok az extracelluláris térfogat csökkentését váltják ki, illetve fokozzák a reninelválasztást. Egyszeri alkalmazáskor a K+-vesztés nem jelentős, tartós alkalmazásuk esetén azonban K+-pótlás szükséges. Fokozzák a Ca++-kiválasztást azáltal, hogy gátolják a Ca++-reabszorpciót a Henle-kacs felszálló szakaszán. E hatásuknál fogva alkalmasak szimptomatikus hypercalcaemia kezelésére.

18.4. ábra. A „kacsdiuretikumok” hatásmechanizmusa

A furosemid és a bumetanid a proximalis tubulus területén gyengén gátolja a karboanhidráz aktivitását, lényeges hatásuk a HCO3-ürítésre azonban nincs. A distalis tubulusszakaszra hatva növelik a titrálható aciditást és az ammóniakiválasztást. E hatásuknál fogva metabolikus alkalosist válthatnak ki, illetve tarthatnak fenn. Akutan fokozzák, krónikus alkalmazásuk során csökkentik a húgysavkiválasztást. A húgysavkiválasztás csökkenéséért egyrészt a proximalis tubulusban a volumen csökkenésére bekövetkező megnövekedett húgysavvisszaszívás, másrészt a diuretikum és a húgysav közötti, a szerves savat szekretáló mechanizmusért történő versengés lehet a felelős.

A vese – különösen a cortex – vérátáramlását fokozzák, és serkentik a reninelválasztást is. Mind a veseátáramlás fokozódásában, mind a reninszekréció serkentésében prosztaglandinok játszanak szerepet. A kacsdiuretikumok – különösen a furosemid és kisebb mértékben az etakrinsav – fokozzák a vénás rendszer kapacitását és így csökkentik a tüdőoedemát és a bal kamrai nyomást. Ez a hatásuk gyorsan, a diurézis fellépése előtt már kialakul. Egyéb hatásaik közül a Na+–K+-ATP-áz, a glikolízis, a mitokondriális respirációs folyamatok és a mikroszomális Ca++-pumpa gátlása emelendő ki.

Farmakokinetika. A furosemid jól szívódik fel a gyomor–bél csatornából, oralis adagoláskor diuretikus hatása 30 percen belül kialakul. Hatástartama 6–8 óra. Intravenás bevitelkor hatása 5 percen belül észlelhető és 2–3 óra időtartamú. A bevitt furosemid 95%-a kötődik plazmafehérjékhez. A proximalis tubulusszakaszon szekretálódik, és natriureticus hatását a tubularis folyadékban való koncentrációja szabja meg. Veseelégtelenségben, amikor a tubulus szekréciós kapacitása beszűkült, nagyobb furosemiddózis alkalmazása válik szükségessé. A furosemid 10–15%-a ürül a széklettel, veseelégtelenségben a széklettel ürülő mennyiség 60%-ra is emelkedhet. Az etakrinsav ugyancsak jól szívódik fel a gyomor–bél csatornából, szintén erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a vese és a máj választja ki. Az etakrinsav és a furosemid féléletideje 0,3–3 óra. A bumetanid kinetikai tulajdonságai hasonlóak a furosemidéihez.

Mellékhatások. A leggyakrabban fellépő mellékhatás az extracelluláris folyadéktérfogat depléciója és az elektrolit-összetétel megváltozása. A tiazidokhoz hasonlóan ezek a diuretikumok is okozhatnak hyponatraemiát, hypokalaemiát, hyperurikaemiát, hypomagnesaemiát, metabolikus alkalosist és szénhidrát-intoleranciát. Émelygés, hányinger, hányás előfordulhat. Az etakrinsav szédülést, süketséget, fülzúgást válthat ki nagy dózisban való alkalmazásakor. A furosemid ugyancsak okozhat átmeneti vagy maradandó süketséget, és potencírozhatja az aminoglikozidok ilyen hatását. Az ototoxicus hatást az endolymphának a diuretikum adását követő összetétel-változása magyarázhatja. Növelik a vér LDL- és trigliceridszintjét és csökkentik a HDL-szintet.

Klinikai alkalmazás. A csúcshatású diuretikumok, különösen a furosemid legfontosabb indikációi:

Akut tüdőoedema.

Agyoedema.

Ezekben az esetekben intravénásan alkalmazzák.

Alkalmazhatók cardialis, hepaticus és renalis oedemák kiürítésére.

Adható hypertoniában.

Nephrosisban és krónikus veseelégtelenségben a furosemidet nagy dózisban kell adni, amit a tubulusba filtrálódó fehérje diuretikummegkötő hatása magyarázhat.

Alkalmazható akut veseelégtelenség korai fázisában, anuria fennállása azonban adásukat kontraindikálja.

Felhasználható a szisztémás hypercalcaemia kezelésére.

Az etakrinsav származékai (indacrinon) akutan adhatók hyperurikaemiában.

Készítmények és adagolás

Furosemid injekció és tabletta. Szokásos dózisa per os napi 20 mg vagy másnaponta 40 mg. Tüdőoedemában 40 mg-ot adnak intravénásan, lassan, és ha szükséges, ez 1 óra múlva ismételhető. Krónikus veseelégtelenségben napi adagja 240–2000 mg per os. Akut és krónikus veseelégtelenségben 240–1000 mg ajánlott infúzióban.

Acidum etacrynicum. Diuretikus adagja napi 50– 200 mg per os.

Torsemid. Újabb készítmény, mely inkább hypertoniában alkalmazható, 2,5–5 mg-os napi adagban. Ebben az adagban nem okoz K+-vesztést és a glukózérzékenységet sem érinti. A nagyobb adag (10 mg/nap) már inkább diurézisre szolgál, de ilyenkor már mellékhatásokat okoz. Iv. alkalmazásakor gyors, 10 perc alatt kialakuló diurézis következik be, ezt használják ki szívelégtelenség kezelésében. Veseelégtelenségben, cirrhosisban adják, és terhességben sem kontraindikált.

Gyógyszer-interakciók. Probenicid, illetve a nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazása csökkenti a diuretikus hatást. Aminoglikozidokkal, illetve cisplatinnal együtt adva az ototoxicitás veszélye növekedhet. Növelik a szívglikozidok okozta arrhythmia gyakoriságát. Emelik a propranolol és a litium vérszintjét. Az etakrinsav és a furosemid a warfarinnal és a clofibrattal azonos kötési ponton kapcsolódik a plazma-transzportproteinen, és így gyógyszerinterakció léphet fel. Az amphotericin B és a cefaloridin okozta nephrotoxicitast a furosemid fokozza. Allergiás reakciót furosemidre ugyancsak megfigyeltek.

Tiazidvázas és tiazidszerű diuretikumok

A benzotiadiazidok szintézise annak a kutatási erőfeszítésnek az eredménye, amely arra irányult, hogy minél erősebben ható karboanhidráz-bénító vegyületet találjanak. Bár a tiazidok egy része rendelkezik kaboanhidráz-bénító tulajdonsággal, a diuretikus aktivitás ettől függetlenül alakul ki, és a karboanhidráz-bénítókkal ellentétben főleg NaCl ürül NaHCO3 helyett. A tiazidokat gyűjtőnévként azért használják, mert az első hatásos vegyületek a benzotiadiazin származékai voltak.

Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések. A vegyületek mind szulfonamidok, az 1,2,4-benzothiadizin1,1-dioxid analógjai. A hatás–szerkezet összefüggés szempontjából (18.2.táblázat) a legfontosabb, hogy a C7-es helyen szabad szulfanilgyök legyen.

3.13. táblázat - 18.2. táblázat Tiazidvázas és tiazidszerû diuretikumok szerkezete és farmakokinetikai tulajdonságai

anyag

szerkezet

relatív hatékonyság

felszívódás (per os)

t 1/2

(óra)

elimináció

bendroflumethiazid

R2 = H, R3 = CH2

R2 = H, R3 = CH2

R6 = CF3

10

~100%

3–3,9

30% V, 70% M

chlorothiazid

R2 = H, R3 = H, R6 = Cl

telítetlen C3 és N4

0,1

10–21%

1,5

V

hydrochlorothiazid

R2 = H, R3 = H, R6 = Cl

1

65–75%

2,5

V

hydroflumethiazid

R2 = H, R3 = H, R6 = CF3

1

~50%

12–27

40–80% V,

20–60% M

polythiazid

R2 = CH3, R3 = CH2SCH2CF3, R6 = Cl

25

~100%

25

25% V, 75% I

trichlormethiazid

R2 = H, R3 = CHCl2, R6 = Cl

25

2–7

chlorthalidon

1

60–70%

44

65% V, 10% E,

25% I

indapamid

20

~100%

10–22

M

metolazon

10

~65%

80% V, 10% E,

10% M

quinethazon

1

nincs adat


Nincs határozott összefüggés az in vitro karboanhidráz-bénító hatás és az in vivo húgyhajtó hatáserősség között. A hydrochlorothiazid karboanhidráz-bénító aktivitása kisebb, mint a chlorothiazidé, de natriureticus hatása 5–10-szer nagyobb. Ha a szabad szulfanilcsoportot Cl-ra cserélik, hatástalan tiazidanalóghoz (diazoxid) jutnak, amely a reninszekréció növelésével só- és vízretenciót okoz. A C6-os helyen Cl-szubsztitúció szükséges a diuretikus hatáshoz, amelyet trifluorometánra cserélve a diuretikus hatás növekszik. A C3-as helyre aralkilcsoport bevitele növeli a diuretikus aktivitást. A C2-es helyre metilgyök bevitelével a natriuretikus hatás elnyújtottá válik.

Idesorolhatók a tiazidokhoz hasonló hatásmódú diuretikumok, amelyek szulfonamidok, de a szerkezetük eltér a tiazidokétól (tiazidszerű diuretikumok). Ilyen vegyületek: chlortalidon•,clopamid•,quinethazon,clorexolon,xipamid,indapamid•.

Hatásmechanizmus. A tiazidok a distalis kanyarulatos tubulus luminalis membránjában működő Na+–Cl symportert bénítják (feltehetően vetélkednek a Cl kötőhelyéért), és így gátolják a NaCl-transzportot (18.5. ábra). A tiazidoknak erős affinitása van a vesekéreghez, és másodlagosan hathatnak a proximalis tubulusban is. A tiazidok hatására a filtrált Na+ és víz 3–5%-a kerülhet ürítésre. A tiazidok maximális Na+-ürítő hatása gyengébb más diuretikummal való összehasonlításkor (pl. kacsdiuretikumok), ami jól magyarázható azzal, hogy a tiazidok támadáspontja előtt a filtrált Na+ mennyiségének már 90%-a reabszorpcióra kerül. Probenicid gátolja a natriureticus hatást, ami arra utal, hogy a tiazidoknak hatásuk kifejtéséhez a tubularis folyadékban kell megjelenniük. A tiazidok jelentős mértékű K+-ürítést eredményeznek. A K+-vesztés a distalis tubulus megnövekedett Na+-kínálatának és a fokozott aldoszteronelválasztásnak az eredménye. Míg a tiazidok akut adása növeli a húgysavkiválasztást, addig krónikus alkalmazáskor ellentétes hatás, hiperurikaemia figyelhető meg. Krónikus alkalmazás során a tiazidok csökkentik a Ca++-kiválasztást a distalis kanyarulatos csatorna Ca++-reabszorpciójának fokozása révén. Ez utóbbi az apicalis membrán Ca++-csatornáján, illetve a basolateralis membrán Na+-Ca++ csere mechanizmusán keresztül történik, és a folyamatot a parathormon szabályozza. A Mg++-ürítést fokozzák, a fellépő hypomagnesaemia néha idős betegeknél zavarokat okozhat. A tiazidok a karboanhidráz gyenge bénítói, diuretikus hatásuk valószínűleg nincs direkt kapcsolatban enzimbénító hatásukkal. Az egyes tiazidok karboanhidráz-bénító hatása azonban jelentősen különbözhet: azok a vegyületek, amelyek enzimgátló hatása jelentős, a HCO3-ürítést az acetazolamidhoz hasonlóan növelhetik. A vizelet domináns anionja tiazidok hatására a Cl, és ugyancsak növelik a Br-ürítést: Ez utóbbi hatást felhasználják Br-intoxikáció kezelésére. Ugyancsak növelik a I-ürítést, és krónikus alkalmazásuk I-depléciót válthat ki a szervezetben.

18.5. ábra. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok hatásmechanizmusa

Farmakokinetika. A tiazidok felszívódása a gyomor–bél csatornából gyors, hatásuk 1–2 óra alatt alakul ki, hatástartamuk a vegyület clearance-értékétől függ. A hosszabb hatástartamú vegyületek a metolazon (25 óra), az indapamid (36 óra), a polythiazid (48 óra) és a chlortalidon (72 óra). A legtöbb tiazid hatástalan kis glumorulusfiltráció (20–30 ml/min) esetén. A tiazidok mint savak a vesében filtrálódnak, és tubularis szekrécióval ürülnek, egyes képviselőik kismértékben reabszorbeálódnak. A probenicid gátolhatja a tiazidok szekrécióját és a diuretikus hatást is.

Mellékhatások. A legsúlyosabb mellékhatások a folyadék- és az elektrolitegyensúly megzavarásából keletkeznek.

Legjelentősebb mellékhatásuk a kialakuló hypokalaemia, amely szívglikozidokkal kezelt betegen arrhythmia felléptét válthatja ki, illetve izomgörcsöket okozhat. Májbetegségeknél a hypokalaemia encephalopathiát és comát hozhat létre. Káliumvesztő hatásuknál fogva a tiazidokat K+-pótlással vagy K+-megtakarító diuretikummal együtt rendeljük.

A tiazidok csökkentik a húgysavkiválasztást: a proximalis tubulusban megnövekedett húgysav-visszaszívódás az extracelluláris tér csökkenésével magyarázható, másrészt a húgysav tubularis szekréciója is csökken. A tiazidok arra érzékeny betegben akut köszvényesrohamot provokálhatnak.

A tiazidoknak diabetogenhatásuk van: gyakran növelik a vércukorszintet, csökkentik a glukóztoleranciát és latens diabeteses betegen diabetes mellitust provokálhatnak. A vércukorszint-növekedést a csökkent inzulinszekréció és a foszfodiészteráz-bénítás következtében fellépő szekunder glikogenolízis fokozódása magyarázza. A tiazidok diabetogen hatása független diuretikus hatásuktól. A hyperglykaemia kialakulásában szerepe lehet a K+-vesztésnek, amely az inzulinelválasztást és a proinzulin → inzulin átalakulást csökkenti.

Ismeretlen mechanizmussal növelik az LDL-koleszterin és a trigliceridekkoncentrációját a plazmában.

A megnövekedett Na+- és vízvesztés hyponatraemiát, az intravascularis térfogat csökkenését eredményezi. Gyengeség, szédülés léphet fel.

A tiazidok viszonylag kis eltérést okoznak az extracelluláris folyadék ionösszetételében. Tiazid hatására a szérum ureanitrogén- és kreatininszintje emelkedhet.

A vér ammóniaszint-növekedése hepaticus comát válthat ki májcirrhosis esetén.

Ritkán központi idegrendszeri tüneteket okozhatnak, szédülés, paraesthesia, színlátászavar formájában.

Gyomor–bél rendszeri zavarokat válthatak ki.

Gyógyszer-interakció. Nagyon sok gyógyszer-interakcióban vesznek részt (antikoagulánsok, oralis antidiabetikumok, inzulin, szívglikozidok, D-vitamin stb.). Szteroidok, ösztrogének (fogamzásgátlók) folyadékretenciót okoznak, és így antagonizálják a tiazidok hatását. A nem szteroid gyulladásgátlók mérséklik a tiazidok hatását. Lítium, probenicid gátolja a tiazidkiválasztást, de a tiazidok is gátolhatják a lítium-clearance-t, és így fokozhatják a lítium toxikus hatását. A tiazidok és antiaritmiás IA és III típusú szerek együttadásakor súlyos kamrai arrhythmia léphet fel.

Terápiás indikáció. A tiazidok alkalmazhatók a következő állapotokban:

Oedema kiürítésre decompensatióban, valamint krónikus máj- és vesemegbetegedésekben, kivéve ha a glomerulusfiltráció igen kicsi (30 ml/min), mert akkor a metolazon és az indapamid kivételével a tiazidok hatástalanok.

A diabetes insipidus centrális és renalis formájában egyaránt csökkenthetik a diurézist. A tiazidok e paradox, antidiuretikus hatása ebben a kórképben nem teljesen tisztázott. Feltehetően a tiazidkezelés első napjaiban bekövetkező Na+-, Cl- és vízvesztés és az extracelluláris tér csökkenése magyarázhatja a hatást. A glomerulusfiltráció csökken, és a proximalis tubulusban a csökkent filtrátumból nagyobb mértékben reabszorbeálódik a Na+ és a víz. Renalis diabetes insipidusban megkísérelhető hydrochlorothiazidot adni 50–100 mg-os adagban.

Hypercalciuria esetén, ha a betegnek ismételt kalciumtartalmú vesekőképződése van, tiazid adható.

Hypercalcaemiát okozó hatását használják ki osteoporosis kezelésére.

A tiazidok igen kis adagban csökkentik a vérnyomást, az artériás hypertensio minden formájában felhasználhatók önmagukban vagy egyéb vérnyomáscsökkentő szerrel együtt adva.

A tiaziddal való kezelés megkezdésekor a beteg folyadékot veszít, és a testtömege csökken. A kezelés folytatásakor a diuretikus hatáshoz tolerancia alakul ki, a perifériás ellenállás azonban tartósan alacsony marad.

Készítmények és adagolás. Hydrochlorothiazid•, 25 és 100 mg-os tabletta. Antihipertenzív dózisa 6,25–25 mg, diuretikus dózisa 25–100 mg, diabetes insipidusban 50–150 mg naponta. A chlortalidon 25 és 50 mg-os tabletta, kezdő adagja napi 100, legfeljebb 400 mg per os. Fenntartó dózisa napi 25–50 mg per os vagy hetente háromszor 50–100 mg. Hypertoniában napi 12,5–25 mg-ot alkalmaznak. A clopamid 10 és 20 mg-os tabletta. Oedemás állapotokban napi kezdő adagja 20–40, legfeljebb 80 mg. Fenntartó adagja napi 10 mg, vagy kétnaponta 20 mg per os. Hypertoniában 5–10 mg-os adagban alkalmazzuk.

A tiazidhoz hasonló vegyületek közül a metolazon igen kis glomerulusfiltráció esetén is hatásos: oedemában napi 5–20 mg, hypertoniában 2,5–5 mg az adagja. Az indapamidból hypertoniában napi 1,25–2,5 mg-ot adnak több mint 4 hétig, oedemákban 2,5–5 mg az adagja.

K+-megtakarító diuretikumok
A vese epithelialis Na+-csatornájának a gátlói

Az idetartozó vegyületek közül a triamterennek és amiloridnak van terápiás jelentősége. Mindkét vegyület kismértékű Na+-ürítést okoz, K+-vesztés nélkül. K+-megtakarító húgyhajtóknak is nevezik őket.

Hatásmechanizmus. A késői distalis tubulus és a gyűjtőcsatorna luminalis membránjának Na+-csatornáján keresztüli Na+-belépést gátolják.

Fiziológiás körülmények között a luminalis membrán nagymértékű Na+-permeabilitása következtében a membrán depolarizálódik, és a lumen irányába negatív potenciálkülönbség alakul ki. Ez a transepithelialis feszültség képezi a hajtóerőt a K+-csatornán keresztüli, lumenbe irányuló K+-transzport számára. A distalis tubulusba érkező folyadék Na+-tartalmának megnövekedése (többi diuretikum) serkenti ezt a folyamatot, és így fokozza a K+-szekréciót, a K+-ürítést. A luminalis membránban lévő H+-ATP-áz (protonpumpa) a H+-szekréción keresztül hozzájárul a feszültségkülönbség fennmaradásához, és biztosítja a vizelet acidifikációját.

Az amilorid és a triamteren a Na+-csatorna gátlásával a Na+ tubularis koncentrációjának növekedését és egyidejűleg a K+-szekréció csökkenését idézi elő (18.6. ábra).

18.6. ábra. Káliummegtakarító, Na+-csatorna-gátló diuretikumok hatása

Mivel a késői distalis szakasz reabszorpciós kapacitása igen korlátozott, az itt bekövetkező Na+-reabszorpció-gátlás csak igen kis mértékű Na+- és Cl-ürítést fog eredményezni. A H+-szekréció csökkenése miatt a K+-megtakarító diuretikumok esetében enyhén alkalikus vizelet alakul ki. Hatásukra a Ca++-ürítés csökken.

Farmakokinetika. A triamteren és az amilorid oralisan adható, felszívódásuk mintegy 50%-os. A triamteren kötődik a plazmafehéjékhez, és metabolizmusa során számos biológiailag aktív termék képződik, ezért toxicitása máj- és vesebetegség esetén növekszik. Az amilorid nem kötődik plazmafehérjéhez és nem metabolizálódik. Mindkét vegyület szerves bázis, és a proximalis tubulusba szerves kationszekréciós rendszerrel választódik ki.

Mellékhatások. Kiemelendő a hyperkalaemia, ezért nem ajánlatos együtt adni ezeket más K+-megtakarító diuretikummal, ACE-gátlókkal, angiotenzinreceptor-gátlókkal, β-receptor-blokkolókkal, nem szteroid gyulladásgátlókkal, különösen indometacinnal. Triamteren csökkenti a glukóztoleranciát, fotoszenzibilizációt és vesekövet okoz. Hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás, szédülés fordulhat elő még mellékhatásként.

Klinikai alkalmazás. Oedema kiürítésre, illetve hypertoniában önmagukban ritkán alkalmazzák gyenge Na+-ürítő hatásuk miatt. Igen előnyös hatás jelentkezik K+-ürítő diuretikumokkal való együttadás esetében. Más diuretikummal kombinálva a Na+-ürítő hatás fokozódik, míg a K+-vesztés csökken. K+-megtakarító diuretikumok nem adhatók spironolactonnal együtt, K+-pótlás melléjük nem rendelhető.

Aeroszol formájában adott amilorid jó hatásúnak bizonyult cysticus fibrosisban. Ilyenkor a respirációs epithelsejtek Na+-csatornáját gátolva elősegíti a respirációs szekrétum hidratálódását. Amilorid adható Li+ okozta nephrogen diabetes insipidusban is.

Készítmények és adagolás. A triamteren• szokásos napi dózisa 100–300 mg, per os. Az amilorid• szokásos napi dózisa 5–10 mg, per os.

Aldoszteronantagonisták

Az idetartozó vegyületek a spironolacton• és metabolitjai, a canrenon és a canrenoat, továbbá epoxiszármazéka, az eplerenon•.

Hatásmechanizmus

A késői distalis tubulus epithelialis sejtje és a gyűjtőcsatorna citoplazmája tartalmazza a szteroidreceptorok családjába tartozó mineralokortikoid-receptort. Az aldoszteron kötődik a receptorhoz, és ez az aldoszteron–receptor komplex a magban kötődve a specifikus DNS-szekvenshez, speciális (aldoszteron indukálta) fehérjeképződést indít be. A 18.7. ábra mutatja ennek a fehérjének feltételezett hatásait. A fehérje iontranszportot befolyásoló pontos hatásmechanizmusa még nem ismert, de a hatás lényege mindenképp a luminalis membrán Na+-vezető képességének és a basolateralis membrán Na+-pumpa-aktivitásának a növekedése. Így a NaCl transepithelialis permeabilitása nő, a negatív lumenfeszültség fokozódik, ez utóbbi a K+- és H+-szekréció fokozódását eredményezi.

18.7. ábra. Káliummegtakarító, aldoszteronantagonista diuretikumok hatása

A spironolacton kompetitív módon gátolja az aldoszteron–receptor kapcsolódást, így aldoszteronantagonistaként kerül alkalmazásra. A spironolacton a Na+-csatorna-gátlókhoz hasonlóan Na+-ürítést és K+-megtakarítást eredményez, és a hatása szintén gyenge, azonban a spironolacton klinikai hatékonysága az endogén aldoszteron szintjétől függ. Az aldoszteronreceptoron kívül a többi szteroid- (progeszteron-, androgén-, glukokortikoid-) receptorra is hat. Nagy koncentrációban módosítja a szteroidok bioszintézisét, mert bénítja a 11-, 18-, 21- és 17-hidroxilázt.

Farmakokinetika. A spironolacton felszívódása a gyomor–bél traktusból 60–70%-os. Gyorsan metabolizálódik a májban. Fő metabolitjai a canrenon és a canrenoat, az előző biológiailag aktív, az utóbbinak intrinsic aktivitása nincs, de a szervezetben canrenonná alakulhat. A spironolacton erősen kötődik a plazmafehérjékhez, féléletideje 1,4 óra. Az aktív metabolit canrenon féléletideje 16,5 óra, ez felelős lehet a spironolacton elhúzódó hatásáért. A spironolactonon túlmenőleg metabolitjai is használatosak gyógyszerként.

Mellékhatások. Gátolva a H+-szekréciót metabolikus acidosist okozhat. Hasmenést, gastritist, gyomorvérzést, ulcust is okozhat. Felléphetnek központi idegrendszeri (letargia, ataxia, zavartság, fejfájás) és endokrin (gynaecomastia) mellékhatások is. Megváltoztatja a szívglikozidok clearance-ét. A szalicilátok gátolják diuretikus hatékonyságát. Kerülendő az együttadása más hyperkalaemiára hajlamosító szerrel (lásd triamteren) és a CYP3A4 enzim gátlókkal (például ketoconazol), mert ebben az esetben a szérumszintje nagymértékben megemelkedhet.

Klinikai alkalmazás. Leggyakrabban tiazidokkal vagy csúcshatású diuretikumokkal való kombinációban adják oedemákban és hypertoniában. A spironolacton diuretikumként különösen jó hatású refrakter oedemákban, májcirrhosisban, nephrosisban (szekunder aldosteronismus) és a primer hyperaldosteronismus minden formájában.

Az eplerenon a spironolakton 9,11-α-epoxi-származéka, az aldoszteronreceptor szelektív antagonistája. A többi szteroidreceptor működését nem befolyásolja, így endokrin mellékhatások nélkül fejti ki diuretikus hatását. Az eplerenon a spironolactontól eltérően nem rendelkezik jelentős first pass metabolizmussal, nem serkenti a CYP450-et és metabolitjai nem aktívak, ezért hatása rövidebb ideig tart. Az eplerenont újabban gyakran alkalmazzák szívelégtelenségben, és mivel csökkenti az szívinfarctust követő myocardialis károsodást, használatos szívinfarctust követő szívelégtelenségben is.

Készítmények és adagolás. A spironolacton dózisa oedemás állapotban 25–200 mg, hyperaldosteronismusban 100–400 mg, hypertoniában 50–100 mg naponta per os. A kalium canrenoicum rövid infúzióban, izotóniás NaCl- vagy glukózoldatban adható napi 400–800 mg dózisban.

Ozmotikus diuretikumok

Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrálódnak a glomerulusban, nem vagy csak kismértékben reabszorbeálódnak a tubulusban.

Bár számos elektrolitnak van ozmotikus húgyhajtó hatása, a terápiában leggyakrabban a nem elektrolit természetű anyagokat (mannitol, glycerin, isosorbitol, carbamid) használják. Általában ezeket az anyagokat megfelelő nagy adagban kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma és a tubularis folyadék ozmolaritása megnőjön.

Hatásmechanizmus. Hatásmechanizmusuk lényege elsősorban a proximalis tubulusban és a Henle-kacs leszálló szárában bekövetkező Na+- és vízfelszívódást csökkentő hatás, valamint a járulékos ozmotikus vízmegkötés. A vizelet koncentrálódását a Henle-kacsban az ozmotikus diuretikumok azáltal csökkentik, hogy az extracelluláris víztér expanzióját kiváltva csökkentik a vér viszkozitását, gátolják a reninfelszabadulást, növelik a vese vérátáramlását, a velőkeringést. Az ozmotikus diuretikumok az összes elektrolit és foszfát ürítését fokozzák. A mannitolt és a glycerint intravénásan adják.

Mellékhatások. Mivel az extracelluláris víztér expanzióját hozzák létre, alkalmazásuk veszélyes lehet fennálló cardialis decompensatióban, tüdőoedema léphet fel. Hiperszenzitív reakciók lehetségesek. Fejfájás, hányinger, hányás viszonylag gyakran fordul elő ozmotikus diuretikum alkalmazásakor.

Klinikai alkalmazás. Az ozmotikus diuretikumok legfőbb alkalmazási területe a meglévő vagy fenyegető akut veseelégtelenség (cardiovascularis műtétek, súlyos traumás sérülés, égés, mérgezések, fennálló icterus mellett végzett műtét, haemolyticus transzfúziós szövődmény). Intracranialis nyomás és a liquor cerebrospinalis mennyiségének csökkentésére ugyancsak alkalmazható. Szemészeti műtétek esetén az intraocularis nyomás pre- vagy posztoperatív csökkentésére az ozmotikus diuretikumok ugyancsak alkalmasak.

Kontraindikáció. Alkalmazásuk kontraindikált, ha az anuria oka súlyos vesebetegség. Májbetegségben és koponyaűri vérzésnél mannitol adása nem javallt.

Készítmények és adagolás. A mannitolt intravénás infúzióban alkalmazzuk 10 és 20%-os koncentrációban, 50–200 g adható. Hatására a vizelet mennyisége 30–50 ml/óra lesz, alkalmazásakor a centrális vénás nyomás mérése kívánatos. Nem szívódik fel a gyomor–bél csatornából. A glycerint 10%-os infúziós oldatban intravénásan főleg agyoedemában alkalmazzák.

Minor diuretikumok

Ebbe a csoportba sorolhatók azok a vegyületek, amelyeknek a más típusú farmakológiai hatását kiegészíti egy erős diuretikus hatás. Így hatnak a régebben a diuretikumokhoz sorolt xantinszármazékok, melyek közül elsősorban a theophyllinnek és a theobrominnak van húgyhajtó hatása, mert a veseerek tágításával fokozzák a glomerulusfiltrációt, továbbá adenozinreceptor-antagonista hatással is rendelkeznek. A coffein központi idegrendszeri támadásponttal fokozza az antidiuretikus hormon felszabadulását, mely gátolja a diuretikus hatást. A dopamin azonkívül, hogy a szívműködést erősíti és így indirekt módon fokozza a diurézist, direkt húgyhajtó hatással is rendelkezik. A diuretikus hatásban főleg a vesetubulussejtek D1 típusú receptorai játszanak szerepet, melyek serkentése kivédi az ADH hatását. Néhány újabb megfigyelés arra mutat, hogy a dihydropiridin típusú Ca++-antagonisták a veseértágításon és a glomurulusfiltráció fokozásán kívül direkt diuretikus hatással is rendelkeznek.

Kifejlesztés alatt álló új támadáspontú diuretikumok

Az endogén adenozin A1 receptor gátlása növelve a cAMP-szintet, gátolja a proximalis tubulus basolateralis Na+-HCO3 symport aktivitását, és így gátolhatja a Na+-reabszorpciót. Az adenozin A1 receptor szelektív gátlója, a FK463 K+-vesztés nélkül bekövetkező jelentős Na+-ürítést okozott. Ennek alapján elindították a vegyület szívelégtelenségben való alkalmazását.

A vízcsatornák, aquaporinokra ható specifikus gátló molekulák kutatása a másik kutatási irány, mely potenciális diuretikumokat eredményezhet. Jelenleg a nem peptid szerkezetű, oralisan adható vazopresszin V2 receptor antagonistákhoz (OPC-31260, lásd antidiuretikumok) fűznek nagy reményeket, a bármilyen okból bekövetkező, más diuretikumokra refrakter dilúciós hyponatraemia (szívelégtelenség, cirrhosis, nephrosis) kezelésében.

A diuretikumok klinikai alkalmazása

Oedemák. A diuretikumok alkalmazásának legfontosabb célja az oedemák mobilizációja, illetve újraképződésének gátlása. Szívelégtelenségben az oedemák gyors mobilizációjával a kóros kör visszafordulhat egészséges irányba, és a diuretikum néha más gyógyszerek alkalmazása nélkül, önmagában hatékony lehet. A folyadékretenció kiürítése azonban jelentős többletmunkával terheli a szívet, ezért cardialis decompensatióban a diuretikumokat leggyakrabban ACE-gátlókkal és digitalisszal együtt alkalmazzák.

A diuretikus terápia célja az oedemák mobilizációja oly módon, hogy az extracelluláris folyadék térfogata és összetétele közelítse a normálist. A diuretikumok hatására ürülő ionok aránya azonban nem felel meg az extracelluláris tér ionösszetételének, és az elektrolitegyensúly megbomlik. Ezért tartós diuretikus kezelésnél a húgyhajtókat nem folyamatosan, hanem intermittálva alkalmazzák.

Akut tüdőoedema és akut myocardialis infarctus kezdeti terápiájában intravénás furosemid alkalmazható 40 mg-os adagban.

Nagyfokú és gyorsan végrehajtott oedemamobilizáció hypovolaemiás szindrómát hozhat létre (bővebben lásd a Klinikai farmakológia kötetben). Az oedemakezelés diuretikummal sokszor hatástalannak bizonyulhat („refrakter oedema”). Ennek az okait és kezelési elveit lásd a Klinikai farmakológia kötetben.

Vérnyomáscsökkentés . A diuretikumok gyakran első választandó gyógyszerek a hypertonia kezelésében. Vérnyomáscsökkentő hatásmechanizmusuk még nem teljesen ismert: részben a folyadékmennyiség csökkentésével, részben direkt érhatással magyarázható. Vérnyomáscsökkentő hatásukat a diuretikus dózisnál sokkal kisebb adagban is kifejtik, ezért a mellékhatások elkerülése végett hypertoniában igen kis adagban alkalmazzák (bővebben lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetben).

A diuretikumok ritkább alkalmazási területei a következők:

Hypernatraemia, ha az állapot nem folyadékdepléció következménye.

Krónikus szívelégtelenséghez társuló malignus hypertonia, ilyenkor intravénás furosemidet adnak.

Vesebetegség . Akut vagy krónikus veseelégtelenség esetében nagy adag furosemid adható.

Hypercalcaemia. Kezelésére kacsdiuretikumot adnak nagy dózisban (bővebben lásd A kalcium-anyagcsere gyógyszerei című részben).

Vesekövesség. Idiopathiás hypercalciuriában a vesekövek keletkezésének csökkentésére tiazidokat adnak.

Osteoporosis. Kezelésére tiazidok alkalmazhatók (bővebbet e két utóbbi indikációs területről lásd A kalcium-anyagcsere gyógyszerei című részben).

Diabetes insipidus. Vese eredetű diabetes insipidusban tiazidokat lehet alkalmazni.

A diuretikumok mellékhatásait lásd részletesen az egyes szerek tárgyalásánál.

Terhesség első harmadában kerülendő a tiazid, a furosemid, az etakrinsav és a spironolacton alkalmazása. A hatodik hónaptól kezdve terhességi oedemák kezelésére a furosemid felhasználható.

Antidiuretikumok

Antidiuretikumok azok a vegyületetek, amelyek a vizelet termelését csökkentik, illetve gátolják. A legerősebb specifikus hatású antidiuretikum a vazopresszin (antidiuretikus hormon, ADH), amely centrális szerepet tölt be a vízháztartás, az ozmotikus egyensúly fenntartásában.

Az immunreaktív vazopresszin peptidek a legegyszerűbb állatok, például Hydra attenuata idegszövetében is megtalálhatók. A víz megőrzését biztosító rendszer fő mediátorává akkor vált, amikor az evolúció során megjelentek a szárazföldi állatok.

A vazopresszinreceptor-agonisták és -antagonisták kémiai szerkezete. A természetes vazopresszinszerű peptidek mind 9 aminosavat tartalmaznak. A polipeptid egy ciklikus részből és a hozzákapcsolódó tripeptidláncból tevődik össze. Az 1. és a 6. aminosavat (mindkettő cisztein) diszulfidhíd köti össze, amelynek megnyitása a hatást megszünteti. Hasonlóképpen inaktiválja a szerkezetet a tripszin, amely a C-terminális felől választ le egy aminosavat. A 8. helyen bázikus aminosavként minden emlősben arginin található, kivéve a sertésben, ahol lizin van. Az oxytocin szerkezete hasonló a vazopresszinéhez, így a vazopresszinagonisták és -antagonisták az oxytocinreceptorokhoz is kötődhetnek.

Az argipressin emberben és a legtöbb emlősben a természetes antidiuretikus hormon (ADH). A lypressin a sertés antidiuretikus anyaga, antidiuretikus és vérnyomásemelő hatása kisebb, mint az ADH-é. Az Arg8 vazotocin (18.3. táblázat) gerincesekben a harmadik antidiuretikus anyag. A vazopresszinanalógok szintézisére két okból került sor, egyrészt a hatástartam növelése, másrészt a vazopresszin-szelektív érszűkítő, V1-, illetve antidiuretikus, V2-receptor iránti hatással rendelkező agonisták kifejlesztése volt a cél. Az antidiuretikus és vérnyomásemelő hatáshoz a 8-as helyzetben bázikus aminosav szükséges. Az Arg-t Lys-re cserélve a farmakológiai hatás csökken. A 8-as helyre gyengén bázikus aminosav (His) vagy neutrális aminosav (Leu, Ile, Val) bevitelével a hatékonyság csökken, illetve megszűnik. Az 1. helyen történő dezamináció megnyújtja a hatást és növeli az antidiuretikus aktivitást, a presszorhatás változtatása nélkül. A d-arginin alkalmazása az l-arginin helyett nagymértékben csökkenti a presszoraktivitást anélkül, hogy változna az antidiuretikus hatás. Ilyen módon nyerték az 1-dezamino-8-d-arginin-vazopresszint (desmopressin, dDAVP)t, mely 3000-szer hatékonyabb antidiuretikum, mint az ADH, és gyakorlatilag nincs presszorhatása, ezért ADH-érzékeny diabetes insipidus kezelésére alkalmasabb, mint az ADH. Még ennél is szelektívebb, presszorhatást semmilyen adagban nem okozó, szintetikus ADH-származék az 1-dezamino-4-valin-8-d-arginin-vazopresszin (dVDAVP), amelynél az ADH/presszor arány 11 000-szeresre nőtt.

3.14. táblázat - 18.3. táblázat Természetes és szintetikus vazopresszinanalógok

Hypophysis eredetű polipeptidek

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Cys

Tyr

Ileu

Glu(NH2)

Asp(NH2)

Cys

Pro

Leu

Gly(NH2)

oxytocin

Antidiuretikus polipeptidek

Cys

Ileu

Cys

Arg

Arg8 vazotocin

Cys

Phe

Cys

Arg

Arg8 vazopresszin (argipressin, ADH)

Cys

Phe

Cys

Lys

Lys8 vazopresszin (lypressin)

Szintetikus vazopresszinanalógok

V 1 -szelektív agonisták

Cys

Phe

Ile

Cys

Orn

(Phe2, Ile3, Orn8) AVP ornipressin, V1a szelektív agonista

Cys D3-(3’pyridyl)

Phe

Cys

Arg

Ala

desamino (D3-{3’-pyridyl} Ala) AVP, V1b szelektív agonista

V 2 -szelektív agonisták

Cys

Tyr

Phe

Cys

D-Arg

desmopressin (dDAVD), V2-szelektív agonista

Cys

Tyr

Phe

Val

Cys

D-Arg

desamino (Val4, D-Arg8) AVP, V2 szelektív agonista


(Jelmagyarázat – Cys: cisztein; Tyr: tirozin; Leu: leucin; Ile: izoleucin; Phe: fenilalanin; Glu: glutamin; Asp: aszparagin; Pro: prolin; Lys: lizin; Arg: arginin; Gly: glicin)

A V1-receptorok közvetítik a vazopresszin antidiuretikus hatásán kívüli hatásait. A V1-receptorok további alcsoportokra, a V1a-ra és a V1b-re oszthatók. A szelektív V1-agonisták közül gyakorlatban a szelektív V1a-vazopresszinszármazékot, a 8-l-ornitin-vazopresszint (ornipressin, Por 8) használják, melyet helyi érzéstelenítőkkel együtt adnak műtéti terület vérátáramlásának csökkentésére.

A vazopresszin antagonistái feloszthatók peptid és nem peptid szerkezetűekre. Az utóbbi években sikerült nem peptid szerkezetű vazopresszinantagonistákat előállítani. Mind a szelektív V1a-receptor-antagonista, OPC-21268, mind a szelektív V2-antagonista, OPC-31260 alkalmazható oralisan.

A specifikus vazopresszinantagonisták kifejlesztése azt a célt szolgálta, hogy bizonyos betegségek (megemelkedett perifériás ellenállással járó kórképek, oedemák esetén) kezelésére szelektív hatású V1-, illetve V2-antagonistákat alkalmazhassunk.

A vazopresszin élettani szerepe

Az ADH a hypothalamus elülső részében a nucleus supraopticus és a nucleus paraventricularis idegsejtjeiben termelődik. Szintézise a neuron perikarionjában történik, ahol nagy molekulatömegű, biológiailag inaktív preprohormon (168 aminosav) képződik. A 145 aminosavat tartalmazó prohormon, amely több peptid mellett az ADH-t is tartalmazza, granulumban tárolódik, és így vándorol az axonban (tractus supraopticohypophyseos) az idegsejt végződésébe. Az ADH primer szerepet játszik az ozmoregulációban. A nucleus supraopticus, illetve paraventricularis területén a vér ozmolaritása iránt specifikusan érzékeny ozmoreceptorok helyezkednek el. Az ozmolaritás minimális (2–3%-os) emelkedése már adekvát mennyiségű ADH-ürítést, tehát arányosan fokozott vízvisszaszívást és így kellő vérhígulást okoz, míg az ozmolaritás csökkenése (például vízivás) arányos mértékű ADH-szekréció-gátlást, tehát fokozott vízürülést, kellő vérkoncentrálódást hoz létre, így az izozmózis helyreállítását biztosítja.

A vazopresszinszekréció szabályozásában fontos ingert jelent a hypovolaemia és a hypotensio (vérzés, Na+-depléció, diuretikumok, szívelégtelenség, cirrhosis) is. A vazopresszin a legerősebb érszűkítő anyagok egyike. Szintjének növekedése a szervezet legfontosabb védő válasza a hypovolaemiát kísérő collapsus kivédésére. A hypovolaemia és hypotensio más úton váltja ki a vazopresszinfelszabadulást, mint az ozmolaritás. Ilyenkor az ingert a nyomásra érzékeny baroreceptorok (bal szívfülcse, bal kamra, tüdővéna, aorta, sinus caroticus) közvetítik a n. vagus és n. glossopharyngeus – agytörzs – tractus solitarius – ventrolateralis medullán keresztül a nucleus supraopticus, illetve paraventricularis régióba. Az ADH-szekréciót serkentheti sok endogén anyag (acetilkolin, dopamin, hisztamin, angiotenzin II, neuropeptidek, P-anyag stb.) és gyógyszer (vincristin, triciklikus antidepresszánsok, Li stb.), illetve gátolhatja az alkohol, neuroleptikumok és a kis dózisú morphin. Hidrált állapotban az ADH-elválasztás csekély, és a gyűjtőcsatorna hámja vízzel szemben impermeabilis. Dehidrációban vagy a víztér csökkenésekor az ADH-elválasztás növekszik és a gyűjtőcsatorna corticalis és medullaris szakaszán a víz számára permeabilissá válik. Ez teszi lehetővé a víz koncentrációgradiensnek megfelelő passzív transzportját a tubularis folyadékból a hiperozmotikus velőinterstitium felé, ami a vizelet koncentrálódását eredményezi.

A vazopresszin farmakológiai hatásai. A vazopresszin sejthatásait két különböző receptoron fejti ki. A V1-receptor további, V1a és V1b altípusra osztható. A V1a-típust simaizomsejtekben, májsejtekben, zsírsejtekben, vérlemezkékben, a vese medullaris interstitialis sejtjeiben, a vesekéreg-gyűjtőcsatorna epithelialis sejtjeiben és a hólyagban mutatták ki. V1b-receptor az adenohypophysisben található. A V2 típusú receptorok elsősorban a vese-gyűjtőcsatornák basolateralis membránjában helyezkednek el. A V1a- és a V2-receptor szerkezete, aminosav-összetétele ismert. A V1-receptor serkentése G-proteineken keresztül számos foszfolipáz enzim (PLCβ, PLD, PLA2) aktiválódását okozza. A PLCβ a foszfoinozitol, az inozitoltrifoszfát, a diacilglicerol, a PLD pedig a diacilglicerol szintjének növelésével az intracelluláris Ca++-raktárakból Ca++-t szabadít fel, illetve a proteinek foszforilációját váltja ki. A PLA2 aktiválódása az arachidonsav-rendszer fokozott működését eredményezi. A V1-receptor serkentése érösszehúzódást, glikogenolízist, vérlemezke-aggregációt, ACTH-felszabadulást és késői hatásként érsimaizom-proliferációt okoz. A V2-receptor a ciklikus AMP rendszerhez kapcsolódik. A vazopresszin a basolateralis V2-receptorhoz kötődve aktiválja az adenil-ciklázt, és egy sor intracelluláris történést megindítva, a luminalis membrán vízpermeabilitásának növekedését eredményezi. A vízpermeabilitás fokozásához vezető folyamat lényege röviden a következő: a megnövekedett ciklikus AMP szint elősegíti azoknak a fehérjéknek a foszforilációját, melyek az ún. vízcsatornákat, aquaporinokat tartalmazó vezikulák luminalis membránba való exocitózisához szükségesek. Ezek a csatornák felveszik a vizet, és így megnő a vízpermeabilitás. Az aquaporinokat alkotó fehérjecsaládok közül a vese-gyűjtőcsatornában előforduló 2. típusra hat a vazopresszin. A vazopresszin vesehatásához a V2-receptoriális aktivitás mellett a V1-receptoron kifejtett hatás is hozzájárul. A V1-receptor serkentése a glomerulus efferens arteriolájának kontrakcióját, a prosztaglandinszintézis fokozódását és a gyűjtőcsatorna sejtjeinek proteinkináz-C aktiválódását okozza. A keletkező PGE2 az adenil-cikláz gátlásával módosíthatja, a proteinkináz-C direkt módon gátolhatja a V2-receptoron keresztül bekövetkező antidiuretikus hatást. A vazopresszin legfontosabb hatása, a gyűjtőcsatorna vízpermeabilitásának fokozása, már igen kis koncentrációban (50 fM) bekövetkezik. A vazopresszin ugyancsak fokozza az aktív NaCl-reabszorpciót a Henle-kacs felszálló vékony szegmensének medullaris szakaszán. A vazopresszin antidiuretikus hatását fokozzák a nem szteroid gyulladásgátlók (különösen az indometacin), amelyek hatásáért a prosztaglandinszintézis gátlása a felelős. Ismeretlen hatásmechanizmussal potencírozza a vazopresszin antidiuretikus hatását a carbamazepin és a chlorpropamid. A vazopresszin andidiuretikus hatását gátolja a Li és a demeclocyclin, melyek az adenil-cikláz gátlásával fejtik ki a hatásukat.

A vazopresszin igen erős vasoconstrictor hatást vált ki a harántcsíkolt izomzatban, bőrben, a pancreasban, a pajzsmirigyben, és ugyancsak jelentősen csökkenti a véráramlást a coronariákban és a pulmonalis artériában. Stimuláló hatása van a bélcsatorna és az uterus simaizomsejtjeire is. A vazopresszin serkenti a VII. faktor és az NO felszabadulását a vascularis endotheliumból. Az NO-felszabadulás serkentésével lehet magyarázni azt, hogy a vazopresszin presszorhatása intakt állaton kisebb mértékű és sokkal nagyobb koncentrációban következik be, mint az antidiuretikus hatás. A vazopresszin érszűkítő hatása elősegíti a vérnyomás fenntartását hypovolaemia esetén, de szívelégtelenségben növeli a perifériás rezisztenciát. A vazopresszin coronaria-összehúzó hatásának gyakorlati jelentősége is van.

Coronariaelégtelenségben szenvedő betegeknél igen kis dózisú vazopresszin adásakor súlyos angina léphet fel.

A vazopresszin a központi idegrendszerben transzmitter vagy modulátor szerepet tölthet be. Elősegíti a tanulást, a szocializációt. Az ACTH-szekréció fokozásában a V1-receptorok aktiválása játszik szerepet. A vazopresszin növeli a VIII. véralvadási faktor szintjét.

Farmakokinetika. A vazopresszin és analógjai oralisan nem adhatók, mert ezeket a tripszin gyorsan bontja. A keringésbe bekerült vazopresszin peptideket a máj- és vesepeptidázok bontják. A vazopresszin féléletideje 17–35 perc, a dezmopressziné 1,5–2,5 óra.

Mellékhatások és interakciók. A mellékhatásokért főleg a V1-receptoron bekövetkező hatások felelősek, melyek leggyakrabban a vazopresszin esetében jelentkeznek. Sápadtság, izomgörcs, gastrointestinalis tünetek, hányás, hasmenés, érgörcs és coronariagörcs, arrhythmia jelenetkezhet. Ez utóbbi hatások miatt a vazopresszin és a lypressin coronariabetegségben és perifériás érbántalmakban szenvedő betegeknek csak igen kis adagban és fokozott óvatossággal adható. Olyan esetekben is kerülendők, amikor az extracelluláris tér megnövekedése káros lehet (például anginában, szívelégtelenségben és hypertoniában). Nem adhatók akut veseelégtelenségben sem. A nasalis alkalmazásnál lokális károsító (oedema, gyulladás, fekély) hatások léphetnek fel. Allergiás reakciók is jelentkezhetnek. Antidiuretikus hatását potencírozza a carbamazepin és a chlorpropamid és gátolja a Li és a demeclocyclin.

Diuretikumok

Azok a gyógyszerek, melyek fokozzák a Na+ és vízürítését, anionok (Cl–, HCO3–) kiválasztásával kísérve. A leggyakrabban használt diuretikumok a következôk:

•Kacsdiuretikumok (furosemid, etakrinsav). A kacs vastag felszálló szárán gátolják a Na+/K+/2Cl– kotranszportert. K+- és Ca++-vesztést okoznak. A leghatékonyabb, leggyorsabban ható csoport. Fő mellékhatásuk hypokalemia, metabolikus alkalosis, hypovolaemia. Fő indikációk: tüdőoedema, krónikus szívelégtelenség, ascitesszel társuló cirrhosis, nephrosis és veseelégtelenség. Speciális alkalmazásuk a hypercalcaemia kezelése.

•Tiazidok és hasonló szerkezetű vegyületek (hydrochlorotiazid, chlortalidon). Gyengébb hatásúak, mint az előző csoport. A distalis kanyarulatos csatornában gátolják a Na+/Cl kotranszportert. K+-vesztést okoznak, de a Ca++-ürítést csökkentik. Fő mellékhatásuk hypokalemia és metabolikus alkalosis. A legyakrabban alkalmazott antihipertenzív szer, alkalmazzák krónikus szívelégtelenség, idiopathiás hypecalciuria okozta vesekövesség és nephrogen diabetes insipidus kezelésében, továbbá kiegészítő kezelésként osteoporosisban.

•Káliummegtakarító diuretikumok. Gyenge hatású vegyületek. A gyűjtőcsatornában hatnak a Na+-csatorna gátlásával (amilorid, triamteren) vagy az aldoszteronreceptor gátlásával (spironolacton). Hypokalemiás rizikó (digoxin, amiodaron) esetében alkalmazzák, a spironolactont krónikus szívelégtelenségben, primer hyperaldostreonismusban (Conn-betegség) és májcirrhosis okozta másodlagos hyperaldosteronismusban.

Klinikai alkalmazás. A vazopresszin és főleg a desmopressin a centrális eredetű diabetes insipidus alapgyógyszere. A dozírozás individuális beállítást kíván a fennálló polyuria mértékétől függően. Az intranasalisan alkalmazott desmopressin naponta két alkalommal, 2,5–20 μg dózisban adható. Ha a beteg allergia miatt nem kaphat vazopresszinkészítményt, chlorpropamid 0,125–0,5 mg napi adagját vagy carbamazepint 0,8–1,0 mg napi dózisban lehet alkalmazni. A vazopresszinkészítmények hatástalanok renalis diabetes insipidusban.

Vazopresszin alkalmazható posztoperatív ileusban, oesophagealis varixvérzésben, cirrhosist követő gyomorvérzésben, továbbá különböző eredetű shockokban (septicus, haemorrhagiás), akut kardiológiai állapotokban (cardiopulmonalis újraélesztés, cardiopulmonalis bypass).

Készítmények. Desmopressin orrcsepp naponta 2–3-szor 2,5–5 μg, ornipressin inj.-ban alkalmazható. Érszűkítő hatását használják ki, helyi érzéstelenítőkkel is alkalmazzák.

Irodalom

Garthwaite, S. M., McMahon, E. G.: The evolution of aldosterone antagonists Mol. Cell. Endocrinology 217:27–31, 2004.

Ives, H. E.: Diuretic agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 251–270. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.

Jackson, E. K.: Diuretics. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 737–770. Mc Graw-Hill, New York, 2006.

Jackson, E. K.: Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 771–788. Mc Graw-Hill, New York, 2006.

Kecskeméti V.: A veseműködésre ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.) Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia I.), 275–292. old., Medicina, Budapest, 2007.