Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

4. fejezet - IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek

4. fejezet - IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek

19. Az asthma bronchiale gyógyszertana

20. Köhögéscsillapítók, köptetők

19. Az asthma bronchiale gyógyszertana

Friedmann Tamás, Zádori Zoltán

Az asthma bronchiale a légutak gyulladásos betegsége, mely a fejlett országok felnőtt népességének körülbelül 1–5%-át érinti. Jellemzője a légutak hiperreaktivitása, amelynek következtében különböző fizikai vagy kémiai ingerekre (erős szagok, hideg levegő, terhelés) bronchusszűkület lép fel. A légutak szűkítésében szerepet játszik:

a simaizmok összehúzódása,

a mucosa oedemás megvastagodása és

a hörgők fokozott viscosus váladékképzése.

Az asthmára klinikailag jellemző a rendszerint rohamokban jelentkező sípoló légzés, nehézlégzés (enyhébb esetekben csak a kilégzés, súlyosabbakban a belégzés is nehezített), az improduktív köhögés és a mellkasi feszítettség érzése. A roham az esetek többségében rövid ideig tart, de lehet tartósan elhúzódó is (például status asthmaticus).

A kiváltó októl függően megkülönböztetünk allergiás eredetű (vagy extrinsic), illetve nem allergiás eredetű (intrinsic) asthmát, bár a két forma patomechanizmusában sok közös tényező szerepel, ezért elkülönítésük gyakran igen nehéz.

Az asthma bronchiale patogenezise

Az asthma patomechanizmusában a gyulladásos folyamatok mellett idegi és humorális tényezők egyaránt szerepet játszanak. A gyulladásos eredet mellett szól, hogy az asthmás betegek bronchoalveolaris mosófolyadékában a normálishoz képest emelkedett az eosinophil sejtek, a macrophagok és a lymphocyták száma, valamint az asthmásoknál biopsziával is kimutatható a gyulladásban szerepet játszó sejtek számának növekedése a tüdőszövetben.

Bár a gyulladásos folyamat teljes részleteiben még nem ismert, és a részt vevő sejtek és mediátorok száma egyre bővül, általánosságban elmondhatjuk, hogy két fázisban zajlik. Az asthma első, ún. azonnali reakcióját a bronchusok nyálkahártyájának felszínén található hízósejtekből felszabaduló mediátorok (pl. hisztamin, prosztaglandinok, leukotriének) okozzák. Ebben a fázisban a bronchusok simaizmainak összehúzódása által kiváltott bronchusszűkület dominál, de emellett az erek permeabilitása is fokozódik és a hörgők váladéktermelése is növekszik. Ezt a korai bronchusconstrictiót, mely körülbelül egy óra alatt megszűnik, 4–6 órával később újabb bronchusszűkület követi. Ezt a késői reakcióta kemotaxis révén felszaporodó gyulladásos sejtek (pl. eosinophil granulocyták), illetve a belőlük felszabaduló mediátorok okozzák. Ebben a fázisban a légutak gyulladása és hiperreaktivitása a domináló tényező.

Az alábbiakban a gyulladásos folyamatok fontosabb lépéseit ismertetjük. Egyes allergének (pollen, por, állati szőr, stb.) hatására a bronchialis epithelsejtek citokineket (pl. TSLP – thymic stromal lymphopoetin, GM-CSF) termelnek, melyek aktiválják az epithelsejtek között elhelyezkedő mucosalis dendritikus sejteket. Az utóbbiak hatására a naív T-sejtek Th2-sejtekké differenciálódnak és citokineket (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNFα) termelnek. Ezen citokinek kulcsfontosságúak az allergiás gyulladásos folyamatokban, hatásukra a B-sejtek IgE-szintézise, a hízósejtek felszaporodása, az eosinophil és basophil sejtek érése következik be. (Az IgE antitestek termelésére való hajlam genetikailag determinált, az ilyen betegeket nevezzük atópiás személyeknek.)

Az allergénspecifikus IgE antitestek a különböző sejtek (granulocyták, monocyták, hízósejtek) felszínén található receptoraikhoz (FcεRI) kötődnek. Ismételt antigén-expozíció esetén az allergén két IgE antitest között hidat képezve aktiválja a hízósejteket, melyekből az azonnali reakció során számos mediátor szabadul fel. Ezek vagy a hízósejtek granulumaiból ürülnek ki (hisztamin, proteázok, heparin), vagy de novo szintetizálódnak (prosztaglandin D2, leukotrién B4, C4, D4, E4, thrombocytaaktiváló faktor (PAF)), és a korábban említett korai bronchusconstrictióért, váladéktermelésért és érpermeabilitás-fokozódásért felelősek.

A Th2 lymphocytákból és hízósejtekből felszabaduló citokinek (interleukinek, TNFα), illetve leukotrién B4 és PAF kemotaktikus hatására néhány óra elteltével eosinophil és neutrophil granulocyták, valamint macrophagok felszaporodása és aktivációja következik be, a belőlük felszabaduló mediátorok (pl. fő bázikus fehérje – MBP, eosinofil kationos fehérje – ECP, proteázok) pedig létrehozzák a késői reakciót: fokozódnak a gyulladásos folyamatok és a bronchusconstrictió, valamint fontos szerepük van a krónikus légúti oedema, a simaizom hypertrophia kialakulásában, az epithelium leválásában és a hiperreaktivitás kialakulásában.

A légutak hiperreaktivitása, azaz fokozott érzékenysége a különböző ingerekkel szemben fontos jellemzője az asthmának. A kóros érzékenység szorosan összefügg a légúti gyulladással, mivel azok a károsító faktorok, amelyek hiperreaktivitást okoznak, kiváltják a légutak gyulladását is. A kialakulásában központi szerepet játszik a bronchialis epithelsejtek károsodása. Ennek hátterében számos ok állhat, így például allergének (a háziporatka allergénje az epithelsejtek közötti tight junction proteinjeit bontja), genetikai okok (pl. az epithelialis integritásért felelős filaggrin protein csökkent szintézise), vírusok (pl. rhinovirusok) vagy a szennyezett levegő (pl. ózon). A késői gyulladásos reakció során felszabaduló mediátorok szintén szerepet játszanak az epithelsejtek károsodásában. Ezenfelül asthmásokban a károsodott epithel csökkent regenerációját is megfigyelték. Az epithelsejtek barrier funkciójának károsodása lehetővé teszi, hogy az inhalált allergének, illetve nem allergiás asthmában egyéb, nem specifikus ingerek a mélyebben fekvő szövetekbe hatoljanak, és ott egyrészt gyulladásos folyamatokat indukáljanak, másrészt ingereljék az (egyébként tight junctionok által védett) ún. irritáns receptorokat. Ezen receptorok aktivációja hatására egyrészt axonreflexek révén különböző neuropeptidek (pl. substance-P, CGRP – calcitonin gene-related peptide) szabadulnak fel, melyek képesek a hízósejtek és más sejtek degranulációját előidézni, illetve direkt módon bronchoconstrictiót és szekréciófokozódást előidézni, másrészt fokozódik a kolinerg aktivitás; a n. vagus afferens rostjaiban keletkező ingerület a paraszimpatikus postganglionaris idegvégződésekből reflexesen acetilkolint szabadít fel. A felszabaduló acetilkolin szintén bronchusconstrictiót, szekréció- és kapillárispermeabilitás-fokozódást okoz, illetve degranulálja a hízósejteket. Ez utóbbi által erősíti, ill. elindítja azokat a folyamatokat, amelyeket az allergiás asthmában már tárgyaltunk. A vagusközpont aktivitása pozitív feedback révén fokozódik, mivel az acetilkolin és az általa a hízósejtekből felszabadított hisztamin izgatja az irritáns receptorokat.

A vagus szerepét mindkét típusú (allergiás és nem allergiás) asthmában bizonyítja, hogy emberben az inhalációval bejuttatott ganglionbénító hexamethonium és a muszkarinantagonista atropin mérsékli mind az allergénnel, mind a nem specifikus ingerrel kiváltott bronchusconstrictiót.

A 19.1 ábrán az allergiás és nem allergiás asthma patomechanizmusában szereplő tényezők vannak feltüntetve.

19.1. ábra. Az allergiás és a nem allergiás asthma kialakulásában szerepet játszó sejtek, mediátorok, valamint ezek hatásai (a részletesebb magyarázatot lásd a szövegben) (Rövidítések – ACh: acetilkolin; ggl.: ganglion; SP: Substance P; CGRP: calcitonin gene-related peptid; FEV1: forszírozott kilégzési térfogat 1,0 s-nél; KIR: központi idegrendszer)

Az asthma patogeneziséből látható, hogy igen sok mediátor szerepel a tünetek kialakításában, ezért nem meglepő, hogy azok a szerek (H1-receptor-antagonisták, muszkarinantagonisták) amelyek csak egy-egy mediátort befolyásolnak, nem hoztak átütő sikert a terápiában.

Az asthma kezelésében használt gyógyszerek klasszikusan két nagy csoportra oszthatók: a bronchusspasmus oldására szolgáló bronchodilatátorokra, illetve a gyulladás és a hiperreaktivitás mérséklésére való gyulladáscsökkentőkre. Érdemes azonban megjegyezni, hogy az elkülönítés nem mindig éles, mivel egyes vegyületek (például a theophyllin vagy a leukotriének hatásának gátlói) mindkét hatással rendelkezhetnek. A kezelésre leggyakrabban használt szerek az alábbiak szerint csoportosíthatók:

Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása

Bronchodilatátorok

β2-adrenoceptor-stimulálók.

Xantinszármazékok.

Muszkarinantagonisták.

Gyulladáscsökkentők

Glukokortikoidok.

Cromolyn, nedocromil.

A leukotrién hatásának gátlói.

Anti-IgE-antitest.

H1-receptor-antagonisták.

A gyógyszerek többsége inhalációval is bejuttatható. Ezáltal lehetőség nyílik arra, hogy az alkalmazott szer a légutakban a terápiás hatáshoz elégséges koncentrációban legyen, amíg a szisztémás koncentráció nem éri el azt a szintet, amely jelentős mellékhatásokat okozna. Ez természetesen csak bizonyos határokon belül érvényes, mivel az aeroszolos készítmények hatóanyagából nem több mint 3–10% jut a tüdőbe, a többi a gyomorba kerül. Ha túl gyakran, nagy dózisban alkalmazzák az aeroszolos készítményeket, akkor a lenyelt anyag bélből való felszívódása miatt jelentős szisztémás mellékhatások is előfordulhatnak, de ilyenkor a tüdőből is felszívódhat olyan mennyiség, amely elegendő lehet szisztémás hatás kifejtéséhez. Inhalációs terápia során a szisztémás mellékhatások csökkentése szempontjából előnyös, ha a vegyület a gyomor–bél rendszerből rosszul szívódik fel, vagy ha a máj first pass metabolizmusa által inaktiválódik.

Az asthma gyógyszerei

Az asthma terápiájában használt gyógyszerek két nagy csoportja a bronchodilatátorok és a gyulladáscsökkentők. A bronchodilatátorok elsődleges indikációja az akut rohamok oldása, a legfontosabb szerek a rövid hatású inhalációs β2-receptor-agonisták. A gyulladáscsökkentőket profilaktikusan, a rohamok megelőzése és a légutak hiperreaktivitásának mérséklése céljából alkalmazzák, legfontosabbak az inhalációs glukokortikoidok. Az enyhe, intermittáló asthma kivételével minden esetben szükség van gyulladásgátlók adására. A kezelés során az inhalációs készítményeket részesítjük előnyben.

Az asthma gyógyszerei

Bronchodilatátorok

β2-adrenoceptor-agonisták

A β2-receptor-stimulálók részletes farmakológiája A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben található. Az asthma kezelésére a szelektív β2-adrenoceptor-agonisták alkalmasak, a nem szelektív β-agonisták (pl. adrenalin, isoprenalin, ephedrin) alkalmazása asthmában a β1-receptorok által mediált kifejezett szívhatások miatt mára háttérbe szorult. Az adrenalin és az isoprenalin további hátránya a kifejezetten rövid hatástartamuk.

A β2-receptor-stimulálók legfontosabb hatása a bronchusgörcs oldása. Bár a bronchusok simaizmai nem vagy alig rendelkeznek szimpatikus beidegzéssel, nagy mennyiségű β2-receptorral rendelkeznek. Ezen receptorok izgatása révén emelkedik az intracelluláris cAMP-szint, ami a simaizmok elernyedéséhez, ezáltal pedig a bronchusconstrictio csökkenéséhez vezet.

A β2-receptor-agonisták emellett egyéb hatásokkal is rendelkeznek: a hízósejtek, a granulocyták és a lymphocyták β2-receptorain hatva képesek csökkenteni a bronchoconstrictor anyagok és gyulladásos mediátorok felszabadulását, továbbá ugyancsak β2-receptorok közvetítésével fokozzák a csillószőrök mozgását.

A19.1., 19.2. táblázatnéhány szelektív β2-receptor-agonista szerkezetét mutatja. Közös tulajdonságuk, hogy az aminocsoporton nagyobb a szubsztituens, mint az adrenalin aminocsoportján.

4.1. táblázat - 19.1. táblázat Közepes hatástartamú β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 3–6 óra; maximális hatás: 30 perc)

A vegyület neve

Szerkezet

Adagolási mód

Egyszeri adagja

felnőttnek (mg)

fenoterol

inhaláció

0,2

salbutamol

inhaláció

p. o.

0,1–0,2

2,0–4,0

terbutalin

inhaláció

p. o.

sc.

0,25–0,5

2,5–5,0

0,25


4.2. táblázat - 19.2. táblázat Tartós hatású β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 12 óra)

A vegyület neve

Szerkezet

Adagolási mód

Egyszeri adagja

felnőttnek (mg)

bambuterol

per os

10–20

clenbuterol

per os

0,01–0,04

formoterol

inhaláció

0,012–0,024

procaterol

per os

0,05–0,1

salmeterol

inhaláció

0,05–0,1


Hatástartamuk alapján rövid és hosszú hatásúakat különböztetünk meg.

A rövid hatású szelektív β2-receptor-agonistákra jellemző, hogy hatásuk aránylag gyorsan kifejlődik (1–5 perc alatt lép fel és a maximumot kb. a 30. percben érik el) és 3-6 órán át tart. Ilyen vegyületek a salbutamol• (albuterol),levalbuterol(mely az albuterol (R)-enantiomerje),fenoterol•és terbutalin•, melyekinhalációval (aeroszol, turbuhaler) a légutakba juttathatók. Bár a salbutamol oralisan, a terbutalin pedig oralisan és parenteralisan is adható, az adagolási módok közül az inhalációt részesítik előnyben, mert a szisztémás mellékhatások ilyenkor a legenyhébbek.

A rövid hatású inhalációs β2-receptor-agonisták elsődleges szerek az akut rohamok oldására. Rendszeres alkalmazásuk helyett „szükség szerinti” adagolásuk előnyösebb. Ha a szokásos alkalmi befúvások hatástalannak bizonyulnak, káros lehet, ha a beteg növeli az alkalmankénti befúvások számát és a befúvások napi gyakoriságát. Ilyenkor forduljon a kezelő orvosához, mert szükség van a terápia változtatására. Súlyos asthmában szükség lehet az inhalációs készítmények rendszeres alkalmazására.

Per os adagolásra akkor kerülhet sor, ha pl. gyermekeknél az inhalációs bejuttatást nem lehet kellően kivitelezni, vagy ha a roham olyan súlyos, hogy az inhaláció irritálja a légutakat és a bronchusspasmust tovább fokozza. Igen súlyos roham esetén szükség lehet parenteralis adagolásra is. A mellékhatások súlyosságának enyhítése érdekében legtöbben a sc. adagolást részesítik előnyben az iv. adagolással szemben.

A hosszú hatású készítményekre jellemző, hogy hatástartamuk a 12 órát is meghaladja és hatásuk lassan áll be. A formoterol•-ról és a salmeterol•-ról feltételezik, hogy igen erős lipoidoldékonyságuk révén felhalmozódnak a receptor környékén a membránban, és ennek tulajdonítható tartós hatásuk.

Mindkét vegyületet inhalációs módon adagolják. A hatásuk lassú kialakulása miatt akut roham megszüntetésére alkalmatlanok. Ezért ezeket középsúlyos és súlyos asthmában, elsősorban az éjszaka gyakran előforduló rohamok megelőzésére ajánlják. Gyakran kombinálják őket glukokortikoidokkal (a salmeterolt fluticasonnal, a formoterolt pedig budesoniddal), ugyanis együtt szinergista hatásúak.

Oralisan adható hosszú hatású vegyület a clenbuterol• és procaterol, illetve a bambuterol, mely prodrug, ugyanis a szervezetben terbutalinná alakul át. Indikációjuk ugyanaz, mint inhalációs társaiknak, azonban az oralis alkalmazásnak köszönhetően a mellékhatások gyakrabban és fokozottabb mértékben fordulhatnak elő.

Több vizsgálat folyik az újabb, ultra-hosszú hatású β2-receptor-agonistákkal (például carmoterol, indacaterol), melyek 24 óránál hosszabb hatástartama lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat.

Mellékhatások . Ha a β2-receptor-agonistákat inhalációs módon „szükség esetén”, ritkán alkalmazzák, akkor a mellékhatások előfordulása nem gyakori, és ha megjelennek is, enyhék.

Ha az inhalációs bevitelt túl sűrűn alkalmazzák, vagy per os, esetleg sc. úton juttatják be a β2-izgatókat, akkor a mellékhatások előfordulásának gyakorisága és súlyossága fokozódik.

Mellékhatásokat egyaránt eredményezhet a β2-receptor-szelektivitás viszonylagossága és a β2-receptorok bronchusokon kívüli izgatása.

A β1-adrenoceptor izgatása miatt bekövetkező mellékhatások : a beteg arrhythmiára, palpitatióra és esetleg anginára panaszkodhat. E panaszok létrejöttében a perifériás értágulat (az erek β2-receptorainak izgatása) által kiváltott reflexes szimpatikus tónus növekedés is szerepet játszhat.

Bronchodilatátorok

A szelektív β2-receptor-agonisták rövid (3–6 óra), illetve hosszú hatású (> 12 óra) szerekre oszthatók. A rövid hatású inhalációs vegyületek rohamoldók, míg a hosszú hatású orális és inhalációs vegyületek elsősorban preventív szerek. Mellékhatásként cardiovasculáris hatások, tremor, hypokalémia fordulhatnak elő.

A theophyllin akut asthmás rohamban intravénásan adható, míg retard tabletták formájában középsúlyos, súlyos asthmában a rohamok megelőzésére használjuk. Terápiás szélessége szűk, súlyos mellékhatásokat okozhat.

Az inhalációs antikolinerg vegyületek hörgtágító hatása elmarad a β2-receptor-agonistákétól. Mellékhatásaik enyhék, leggyakrabban szájszárazság fordul elő. COPD-ben hatékonyabbak.

A β2-receptor izgatása miatt bekövetkező mellékhatások: a leggyakrabban előforduló panasz a harántcsíkolt izom β2-receptorainak közvetítésével kiváltott tremor és tónusos izomgörcs.A β2-receptor-izgatók fokozzák a K-felvételt a harántcsíkolt izmokba, ezért hypokalaemiát okozhatnak.Metabolikus eltérések (például hyperglykaemia) előfordulhatnak. A kezelés hatására nagyon ritkán bekövetkezhet az artériás oxigénnyomás (PO2) csökkenése. Ennek feltételezett oka, hogy a β2-receptorok izgatása miatt az alveolusok kapillárisai tágulnak, javítva ezáltal a rosszul ventilált alveolusok perfúzióját. Leginkább akkor okozhat problémát, ha már eleve alacsony volt az artériás PO2, és esetenként oxigén belélegeztetését teheti szükségessé.

Eléggé ellentmondásosak az adatok arról, hogy a β2-receptor-izgatók hatásához a kezelés során kialakul-etolerancia, és ha igen, az milyen mértékű. Egyértelműnek látszik, hogy a tolerancia kialakulása kevésbé valószínű, ha β2-receptor-izgatót csak alkalomszerűen használnak.

Az újabb adatok arra utalnak, hogy a simaizomsejtek β2-receptorai esetében a deszenzitizáció mértéke csekély, a hízósejtek és a lymphocyták β2-receptorai azonban gyorsan deszenzitizálódnak. Ez egyben megmagyarázza, hogy miért nincs a β2-receptor-izgatóknak lényeges gyulladásgátló hatásuk annak ellenére, hogy a gyulladásos mediátorok felszabadulását gátolják.

Xantinszármazékok

A theophyllin hosszú ideig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek az asthma bronchiale kezelésében. Ma, aránylag szűk terápiás szélessége miatt, kevésbé jelentős.

Kémia. A theophyllin• (1,3-dimetilxantin), a coffein• (1,3,7-trimetilxantin) és a theobromin (3,7-dimetilxantin) növényekben előforduló alkaloidok (19.2. ábra). A kávécserje (Coffea arabica) magjában és a tea (Thea sinensis) levelében coffein és kevés theophyllin, a kóladióban (Cola acuminata) coffein, a kakaó (Theobroma cacao) magjában theobromin és coffein található.

19.2. ábra. A xantin és származékai

A bázisok vízben rosszul oldódnak, ezért gyakran a coffein sóit (coffeinum citricum, coffeinum natrium benzoicum) használják. A coffein sói mintegy 50% coffeint tartalmaznak. A theophyllin etiléndiaminnal képzett kompl exe (aminophyllin) vízben jól oldódik. Az aminophyllinben 86% theophyllin van.

Új, klinikai kipróbálás alatt álló propilxantin-származék az enprofyllin, amely erős bronchodilatátor hatással rendelkezik.

Hatásmechanizmus. A xantinok hatásainak magyarázatára több mechanizmust feltételeznek:

A foszfodiészterázok gátlásával emelik az intracelluláris cAMP-szintet.

Antagonisták az adenozinreceptorokon.

Direkt vagy indirekt hatásuk van az intracelluláris Ca++-koncentrációra, illetve az intracelluláris Ca++ funkciójára.

Hatások. Simaizomra gyakorolt hatások. A metilxantinok relaxálják a simaizmokat, különösen a bronchusok simaizomzatát. A bronchusdilatáció a legjelentősebb terápiás hatásuk (theophyllin). A hörgtágítás mértékét tekintve a természetes xantinszármazékok hatékonysági sorrendje: theophyllin >coffein >theobromin.

A hörgtágítás alapját képező mechanizmust nem ismerjük kellően.

A foszfodiészterázra kifejtett gátló hatás révén megemelkedik az intracelluláris cAMP-koncentráció, és ez felelős lehet a simaizom-relaxációért. E mechanizmust azonban kétségessé teszi az, hogy in vivo a bronchusdilatációt létrehozó theophyllin koncentrációja kisebb annál, amely in vitro a foszfodiészteráz gátlásához szükséges.

Egy másik feltételezett mechanizmus szerint a metilxantinok antagonizálják az adenozin bronchusconstrictiót okozó és a hízósejtekből hisztamint felszabadító hatását azáltal, hogy megakadályozzák kötődését a simaizom felszínén és a hízósejten található adenozinreceptorokhoz. Ezt a mechanizmust megkérdőjelezi, hogy a gyengébb adenozinantagonista hatással nem rendelkező xantinszármazék, az enprofyllin, jóval erősebb bronchodilatátor asthmás betegen, mint a theophyllin.

Asthmában a légutak simaizmára kifejtett hatáson kívül a xantinszármazékok gátolják a hízósejtekből és egyéb gyulladásos sejtekből a mediátorok felszabadulását (az adenozinreceptorok, illetve a foszfodiészterázok, különösen a PDE4 gátlása révén), valamint fokozzák a csillószőrök mozgását.

A gyulladásgátló hatáshoz hozzájárulhat a gyulladásos folyamatokban résztvevő gének expressziójának gátlása is. A theophyllin ugyanis direkt gátolja a foszfoinozitid-3-kináz-deltát, aminek következtében a hiszton deacetiláz-2 (HDAC2) működése fokozódik. Ezáltal a magi hisztonok acetilációja csökken, ami több proinflammatorikus gén transzkripciójának csökkenésével jár.

A methylxantinok egyéb hatásai. A coffein és a theophyllin erősen izgatja a központi idegrendszert. A coffein már kis dózisban fokozza a szellemi tevékenységet: gyorsítja a gondolattársítást, javítja az ítéletalkotást és a megfigyelőképességet. Csökkenti az álmosságot és a fáradtságérzést. Hatására csökken a reakcióidő, azonban a finom izomkoordinációt igénylő munkákat rontja (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

A theophyllin kis dózisára nem állnak rendelkezésre adatok. Theophyllinnel kezelt asthmás betegeknél megfigyelték, hogy az ismétlődő feladatok elvégzéséhez szükséges koncentrálóképesség csökkent a kezelés során. (Nehéz kizárni ebben a betegség szerepét.)

A dózist növelve mind a coffein, mind a theophyllin központi idegrendszert stimuláló hatása fokozódik, szorongás, izgatottság, alvászavar, tremor léphet fel. A dózist még tovább növelve görcsöt okoznak. A theophyllin görcsokozó hatása erősebb, mint a coffeiné. Különösen érzékenyek a coffeinre és a theophyllinre a pánikbetegségben szenvedők, akiknél már kis terápiás adagok is kiválthatják a roham tüneteit. Izgatják a vagus-, a vasomotor- és a légzőközpontot. Hányingert és hányást előidéző hatásukban központi idegrendszeri hatások is szerepet játszanak. A coffein tartós szedésekor dependencia alakulhat ki (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

A metilxantinok legfontosabb cardiovascularis hatásai a szív frekvenciájának és kontrakciós erejének a fokozása. Kis dózisban a preszinaptikus szimpatikus idegeken gátolják az adenozinreceptorokat, ezáltal (az adenozin gátló hatását felfüggesztve) fokozzák a noradrenalin felszabadulását. (A metilxantinokat tartalmazó italok szokásos adagjai általában enyhén növelik a perifériás ellenállást és a vérnyomást.) Nagyobb dózisokban a foszfodiészterázok gátlása révén megemelik a cAMP-szintet, ami a szívizomsejtekben fokozott Ca++-beáramláshoz vezet. Közvetlenül a simaizomra kifejtett hatásukkal a periférián az ereket tágítják, az agyi ereket viszont (feltehetően az adenozin vasodilatáló hatásának gátlása révén indirekt módon) szűkítik. Nagy dózisú coffein és theophyllin egyaránt tachycardiát és egyéb tachyarrhythmiát okozhat. A metilxantinok szívre és érrendszerre kifejtett közvetlen hatásai nagymértékben módosulhatnak azáltal, hogy e vegyületek izgatják a vagus- és a vasomotorközpontot. A metilxantinok csökkentik a vér viszkozitását és javítják a véráramlást. A pentoxifyllint perifériás keringési zavarokban gyakran alkalmazzák (lásd a lokális keringés fokozóknál).

A coffein fokozza a harántcsíkolt izomzat munkavégző képességét. A coffein és a theophyllin terápiás koncentrációkban növeli a rekeszizom kontraktilitását, és egészségesekben, valamint krónikus obstrukciós tüdőbetegségben szenvedőkön egyaránt késlelteti a rekeszizom kimerülését.

Hatnak a vesére; enyhe diuretikumok. Kismértékben növelik a glomerulusfiltrációt és csökkentik a nátrium tubularis reabszorpcióját. A klinikumban ma már húgyhajtóként a metilxantinokat nem használják.

A gastrointestinalis rendszerben ametilxantinok fokozzák a sósav és az emésztőnedvek termelését. A feketekávé szekréciót serkentő hatásában a kávéban található egyéb anyagok is szerepet játszanak.

Farmakokinetika. A metilxantinok oralisan adva jól felszívódnak. A nem retard tablettákból a theophyllin gyors felszívódása miatt a plazmaszint átmenetileg meghaladhatja a terápiás szintet, és mellékhatásokat okozhat. Ezért többnyire retard készítményeket alkalmaznak, amelyekből a felszívódás egyenletesebb és a mellékhatások ritkábbak. Asthma kezelésére a theophyllin plazmakoncentrációja 5–20 μg/l. 20 μg/l plazmakoncentrációban már nem ritka az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi panaszok, fejfájás, szorongás. 40 μg/l feletti koncentrációban életet veszélyeztető görcsök és arrhythmiák léphetnek fel. A coffein letális dózisa igen nagy: 5–10 g.

A metilxantinok a májban metabolizálódnak. A vizelettel a theophyllinből kevesebb mint 15%, a coffeinből kevesebb mint 5% ürül változatlan formában. Terápiás dózisokban az elimináció elsőrendű kinetikát követ, nagyobb koncentrációban azonban átmegy nulladrendű kinetikába, amelynek következtében a plazmaszint hirtelen megemelkedik, és a toxicitás fokozódik. A máj betegsége fokozza a theophyllin toxicitását.

Gyógyszeres interakciók. A gyógyszerek közül a cimetidin, az erythromycin, az oralis fogamzásgátlók, a Ca-csatorna-blokkolók, a ciprofloxacin és a fluconazol növelik, az enziminduktorok csökkentik a theophyllin plazmakoncentrációját.

Terápiás indikációk

Asthma bronchiale. A theophyllin az asthma kezelésében ma már csak másodlagos szer. Ennek oka a szűk terápiás szélesség, amely monitorozást tesz szükségessé. Egyik alkalmazási módja az oralis retard készítmények adása középsúlyos, illetve súlyos asthmában, a (főleg éjszakai) rohamok megelőzésére. Ilyenkor általában glukokortikoidokkal és hosszú hatású β2-receptor-agonistákkal kombinálják. Gyerekeknél való alkalmazásukat indokolhatja az a félelem, hogy az inhalációs glukokortikoidok krónikusan adva gátolják a növekedést. A szokásos fenntartó orális dózis felnőttek esetében naponta 2 × 150–300 mg, a maximális adag 800 mg/nap. Másik fontos indikációja a súlyos akut asthmás roham, illetve status asthmaticus, ahol intravénásan adják, telítő adagja 5 mg/ttkg theophyllin (6 mg/ttkg aminophyllin). Ezt lassan, 20–40 perc alatt kell bejuttatni, gyors beadása ugyanis hirtelen halált (arrhythmiák) okozhat. A theophyllint ezeken túlmenően használják krónikus obstruktív tüdőbetegségben is.

Koraszülöttek apnoéja. Koraszülötteknél nem ritkán felléphetnek hosszabb, 15 másodpercet meghaladó apnoés epizódok, melyek agyi károsodást okozhatnak. Oralisan és intravénásan adott coffein és theopyllin csökkentheti az apnoék hosszát és az epizódok gyakoriságát. Mivel aránylag nagy dózisok szükségesek (a theophyllin telítő adagja 5 mg/ttkg, a coffeiné 10 mg/ttkg), és jótékony hatásuk a csecsemő növekedésére és fejlődésére nem bizonyított, a terápiát a lehető legrövidebb ideig (néhány hétig) ajánlatos folytatni.

Egyéb felhasználási területek: Gyógyszer-kombinációk. A coffeint gyakran adják együtt nem opioid fájdalomcsillapítókkal a fejfájás csillapítására annak ellenére, hogy ennek hasznosságát egzakt módon nem bizonyították. Hasonlóan gyakran kombinálják ergotalkaloidokkal migrén kezelésére. Metilxantinokat tartalmazó italok. A központi idegrendszer stimulálására a lakosság körében nagyon elterjedt a coffeintartalmú italok (kávé, tea, cola) fogyasztása. Mérsékelt mennyiségben nem ártalmasak a szervezetre, túlzott fogyasztásuk viszont mérgezés tüneteit okozhatja. Krónikus bevitel során dependencia alakulhat ki.

A múltban gyakran használták a coffeint légző-vasomotor központot izgató (analeptikus) hatása miatt légzésbénulás és collapsus kezelésére. Hasonló indikációval használták a pentetrazolt is. Ma már az analeptikumok használata korszerűtlen.

Muszkarinantagonisták

Az atropint és az azt tartalmazó növényi kivonatokat a múltban gyakran használták az asthmás betegek bronchusgörcsének oldására. A szisztémás mellékhatások (vizelési nehézség, tachycardia, akkomodációs zavar) azonban még akkor is gyakran jelentkeztek, ha az atropint inhalációval juttatták be. Így nem meglepő, hogy a szelektív β2-receptor-izgatók kiszorították az atropint az asthma terápiájából. A vagus fontos szerepének igazolása a bronchusgörcsben irányította ismét a figyelmet az antimuszkarin hatású készítményekre.

Az asthma terápiájában olyan muszkarinantagonistákat alkalmazunk, melyek gyenge lipidoldékonyságuk miatt rosszul szívódnak fel. Így lehetséges, hogy inhalációval aránylag nagy dózist juttassunk be a légutakba anélkül, hogy szisztémás mellékhatások jelentkeznének. Nem szelektíven gátolják a muszkarinreceptorok mindegyik altípusát. Terápiás hatásuk lényege, hogy a bronchusok simaizmain található M3-as receptorokhoz kötődve meggátolják a n. vagus idegvégződéséből felszabaduló acetilkolin bronchusconstrictiót és mucusszekréciót okozó hatását. Hátrányuk, hogy csak olyan asthmás rohamok oldásában eredményesek, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet játszik (pszichés exacerbáció, irritáns receptorok izgalma), az egyéb eredetű bronchusszűkületet (például allergének által kiváltott reakciókat) csak enyhébben gátolják. Krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) gyakrabban használják őket, mivel ebben a kórképben hatékonyabbak a β2-receptor-agonistáknál.

Ipratropium•. Nem altípusszelektív, szintetikus kvaterner vegyület. Bronchustágító hatása valamivel lassabban fejlődik ki és gyengébb, mint a legtöbb β2-receptor-izgatóé, a hatástartam 4–6 óra. Inhalációs alkalmazása következtében mellékhatásra alig van panasz. Nem okoz tapadós váladékképződést és nem károsítja a csillószőrök mozgását. A panaszok közül, lokális lerakódás miatt, a szájszárazság a leggyakoribb.

Előnyösen kombinálható β2-receptor-agonistákkal (Berodual), melyek bronchustágító hatását fokozza. Ipratropium-inhalációt alkalmaznak olyan betegek bronchusgörcsének oldására, akik nem tolerálják a β2-receptor-izgatókat vagy kiegészítő szerként azoknál, akiknél a szimpatomimetikummal nem érhető el kellő bronchusdilatáció. Roham esetén átlagos adagja 20–40 μg, melyet a beteg állapotának stabilizálódásáig ismételhetünk. Fenntartó kezelésre a fenti adagban naponta 3-4-szer alkalmazzák.

Tiotropium•. Az ipratropiumhoz hasonló mechanizmussal okoz bronchustágítást. Disszociációja az M3-receptorról lassú, ezért hatása tartós (24 órás), ami naponta egyszeri alkalmazást tesz lehetővé. További előnye, hogy a preszinaptikus M2-receptorokról gyorsabban disszociál, ezért kevésbé fokozza az acetilkolin felszabadulását az idegvégződésekből, ami a többi antikolinerg vegyületnél a bronchustágító hatást mérsékelheti. A tiotropiumot krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) inhalációval alkalmazzák 5–10 μg dózisban.

Gyulladáscsökkentők

Glukokortikoidok

A glukokortikoidok jelenleg a leghatékonyabb szerek az asthma kezelésében. Nem rendelkeznek közvetlen bronchodilatáló hatással, viszont erélyesen gátolják az asthma patogenezisében szereplő gyulladásos folyamatok többségét (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok című fejezetet). Gátolják az arachidonsav képződését a foszfolipáz A2 gátló fehérje (annexin-1) szintézisének indukálásával, valamint gátolják a ciklooxigenáz-2 expresszióját. Mindezek következtében csökken a prosztaglandinok, a leukotriének és a PAF képződése. A glukokortikoidok az interleukinek szintézisének gátlásával csökkentik a gyulladásban szerepet játszó sejtek proliferációját, differenciálódását, migrációját és aktivitását. E folyamatok befolyásolásával csökkentik a légutak hiperreaktivitását, az exacerbáció gyakoriságát. Csökkentik a mucus képződését, fokozzák a β2-receptor-izgatók iránti érzékenységet (a β-adrenoreceptorok expressziója fokozódik). Hatásuk kifejlődéséhez legalább 4 óra kell, mert elsősorban a génexpressziót szabályozzák.

A glukokortikoidok egyik fontos hatása a (már korábban említett) hiszton-dezacetiláz-2 (HDAC2) aktivitásának fokozása, melynek következtében a proinflammatorikus gének expressziója csökken. Egyes asthmás betegeknél a glukokortikoidok hatástalanok még nagyobb dózisokban is. Ennek oka máig nem tisztázott, de több mechanizmus lehetősége is felvetődött, így például a glukokortikoidreceptorok számának csökkenése vagy a hiszton-dezacetilázok csökkent expressziója.

Inhaláció útján alkalmazható szerek. A glukokortikoidok alkalmazásának legfőbb veszélyét a szisztémás hatások következtében fellépő mellékhatások jelentik (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok című fejezetet). Ezért asthmában elsősorban inhalációs készítményeket alkalmazunk, melyeknél a szisztémás mellékhatások ritkák. Ilyen vegyületek a beclomethason•, afluticason•, a budesonid•, aflunisolid és a ciclesonid•. A hazánkban forgalomban levő készítményeket a 19.3. táblázatmutatja.

4.3. táblázat - 19.3. táblázat Az inhalációs glukokortikoidok szerkezete és napi dózisai

A vegyület neve

Szerkezet

Napi dózis

(a betegség súlyosságától függően)

beclomethason-

dipropionat

200–2000 μg

budesonid

200–1600 μg

fluticason

100–1000 μg

ciclesonid

80–1280 μg


Ha az inhalációs készítményeket kis dózisban (napi 0,5 mg) alkalmazzák, akkor csupán lokális mellékhatások (oropharyngealis candidiasis, dysphonia) léphetnek fel. Az oropharyngealis candidiasis elkerülhető, ha az inhalációhoz holttérnövelő „spacer”-t használnak, mellyel segítségével történik, mellyel a glukokortikoidok szájüregi lerakódása csökkenthető, illetve ha az inhaláció után a szájat és a torkot vízzel jól átöblítik. A ciclesonid esetében a szájüregi mellékhatások ritkábban jelentkeznek, ez a vegyület ugyanis prodrug, mely a bronchialis epithelsejtekben alakul át észterázok hatására aktív metabolittá.

Ha inhalációval tartósan nagyobb dózist alkalmaznak, akkor nőknél megnő az osteoporosis veszélye, gyerekeknél feltételezik a növekedés retardációját. Napi 1,5 mg feletti dózisok hosszan tartó adagolásakor mellékvesekéreg-szuppresszió is előfordulhat. Az inhalációs glukokortikoidokat enyhe, középsúlyos és súlyos asthmában egyaránt használják, a szokásos adagolást a 19.3. táblázat, illetve részletesebben a 2. kötet (Farmakoterápia, 25. fejezet) tartalmazza. Egyesek enyhe asthmában használatukat csak akkor javasolják, ha a beteg hetente négyszer vagy többször kényszerül β2-izgatót alkalmazni az asthmás roham mérséklésére. Mások enyhe asthmában a glukokortikoidokat kezdő terápiaként javasolják, ha szükséges, akkor β2-receptor izgatóval kiegészítve, és 10–12 hét múlva megvizsgálják a kezelés megszüntetésének lehetőségét.

Oralis alkalmazás. Oralis glukokortikoidkezelésre szükség lehet súlyos krónikus asthmában, és akut asthma exacerbatiójakor, amikor az inhalációs kezelés nem kielégítő. Krónikus kezelésnél a még hatékony legkisebb dózist kell alkalmazni. Exacerbatio esetén a kezelés szokásos kezdete napi 30–60 mg prednisolon, és a dózis fokozatos csökkentésével a 10–12. napon fejezhető be. E lökésterápia általában nem okoz jelentős szisztémás mellékhatásokat. A krónikus adagolás során szisztémás mellékhatásokkal számolni kell, de a mellékvesekéreg-szuppresszió csökkenthető, ha másnaponta kisebb és nagyobb dózist felváltva alkalmazunk.

Intravénás adagolás. Igen súlyos asthmás roham esetén szükség lehet glukokortikoid iv. adására (40–150 mg prednisolon vagy 30–130 mg methylprednisolon 6 óránként).

Cromolyn és nedocromil

A cromolyn• (acidum cromoglycicum, dinatrium cromoglycat) és a nedocromil(nedocromil natrium) stabil, nagyon rosszul oldódó, erősen poláros vegyületek. Inhalációs alkalmazásuk során gátolják a légutak gyulladásos folyamatait és csökkentik a hiperreaktivitást, bár hatásuk gyengébb és rövidebb ideig tart, mint a glukokortikoidok hatása, ezért ritkábban alkalmazzák őket. A glukokortikoidokhoz hasonlóan nem rendelkeznek közvetlen bronchodilatáló hatással, és a receptorokon sem antagonizálják a simaizom-stimulánsok okozta kontrakciókat. Akut asthmás roham oldására ezért nem alkalmasak, csak profilaktikusan adják őket.

Hatásmechanizmus. Bár számos hatásukat leírták, a pontos hatásmechanizmus máig nem ismert. Gátolják a hízósejtek degranulációját, ezáltal csökkentik a hisztamin és egyéb anyagok felszabadulását, valamint gátolják a leukotriének képződését („hízósejt-stabilizáló hatás”).

Sokáig úgy gondolták, hogy a hízósejtek stabilizálása megmagyarázza a cromolyn terápiás hatását asthmában. Ez ellen szól, hogy több olyan vegyületet szintetizáltak, melyek in vitro a cromolynnál erősebben gátolták a tüdő hízósejtjeiből a mediátorok felszabadulását, de asthmában ennek ellénére hatástalanok.

A hízósejtek mellett az eosinophil sejtekből is gátolják a mediátorok felszabadulását, így mind az azonnali, mind a késői gyulladásos reakciókat mérséklik. A nedocromilról kimutatták, hogy akkor is gátolja a késői reakciókat, ha az antigén által kiváltott korai reakciók után adják be. További hatásuk az irritáns receptorok izgatásával kiváltott reflexek gátlása, aminek szerepe lehet a nedocromil köhögéscsillapító hatásában. A fenti hatásokat feltehetően azáltal érik el, hogy gátolják a gyulladásos sejtek, valamint egyes szenzoros neuronok késleltetett klorid-csatornáinak működését és ezzel meggátolják a sejtek aktiválását.

Farmakokinetika. Erős polaritásuk miatt a gyomor–bél traktusból gyengén szívódnak fel. Az asthma profilaktikus kezelésére inhalációval, aeroszolban vagy finom por formájában juttatják a légutakba. A belégzett mennyiség 8%-a kerül a tüdőbe. A felszívódott vegyületek változatlan formában ürülnek a vizelettel és az epével.

Mellékhatások. A mellékhatások enyhék, leginkább lokális irritáció és ennek következtében köhögés, ritkán bronchospasmus fordulhat elő. A nedocromil az enyhe irritáló hatáson kívül ritkán hányingert, hányást, étvágytalanságot, hasi fájdalmat, ízérzészavart is okozhat.

Indikációk. Elsősorban enyhe és középsúlyos asthmában alkalmazhatók a rohamok megelőzésére, 4 × 2–4 mg-os adagban. Hatnak az antigénnel, terheléssel és az irritáló anyagokkal kiváltott asthmában egyaránt, különösen gyerekekben. Röviddel a fizikai terhelés vagy az elkerülhetetlen allergénexpozíció előtt adva kivédhetik, illetve csökkenthetik az asthmás tüneteket. Rendszeres alkalmazásuk során a teljes hatás kifejlődéséhez 3-4 hétre van szükség. A nedocromil valamivel hatásosabb, mint a cromolyn.

A cromolynt és nedocromilt lokálisan alkalmazzák még allergiás rhinitisben és conjunctivitisben, továbbá mastocytosisban, ha gastrointestinalis tünetek is fellépnek, mivel a gyomor-bél rendszerben felszaporodott hízósejtek stabilizálásával csökkentik a panaszokat.

Ketotifen•. A cromolynhoz hasonlóan ez is megakadályozza a hízósejtekből a mediátorok felszabadulását. A ketotifen erős antiszerotonin és gyenge H1-receptor-antagonista hatással is rendelkezik. A cromolynnal ellentétben per os adva jól felszívódik. Enyhe asthmában, főleg gyerekekben és allergiás rhinitisben a tüneteket enyhítheti. Kellemetlen tulajdonsága, hogy álmosságot okoz.

A leukotriének hatásának gátlói

A leukotriének az asthma patomechanizmusában szereplő mediátorok közé tartoznak. Hatásukra a gyulladásos sejtek kemotaxisa (LTB4), bronchokonstrikció (LTC4), az erek permeabilitásának fokozódása és a bronchusok mucosájának oedémája (LTD4, LTE4) jön létre. Ezeket a hatásokat csökkenteni lehet a leukotriének receptorának, vagy a leukotriének szintézisének gátlásával.

CysLT 1 -receptor-antagonisták. A cysteinyl leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) nagy affinitású receptorát (CysLT1) gátolja a zafirlukast•és amontelukast•. Alkalmazásukat követően csökken a bronchusok hiperreaktivitása, a mucosa oedemája és a fokozott mucusszekréció. Egyaránt gátolják a gyulladás azonnali és késői reakcióját, bár gyengébben, mint a glukokortikoidok. Akut bronchodilatáló hatásuk enyhe, ezért csak profilaktikusan adják őket. Előnyük, hogy oralisan adható vegyületek, így az inhalációs szerekkel szembeni averzió esetén (például gyerekeknél) is alkalmazhatók. Hátrányuk, hogy nem minden betegnél képesek terápiás hatást kifejteni (nonresponderek).

Farmakokinetika. Oralis adás után mindkét vegyület jól felszívódik. A cytochrom P enzimek (CYP2C9 és CYP3A4) metabolizálják őket, a zafirlukast felezési ideje körülbelül 10 óra, a montelukasté 3–6 óra.

Mellékhatások. Enyhék, általában fejfájás, hasmenés, dyspepsia fordul elő. A betegeknél nagyon ritkán Churg–Strauss-szindróma alakult ki eosinophiliával és vasculitisszel, de feltételezik, hogy a betegséget nem a szerek okozzák, hanem az addig adott glukokortikoidok dózisának csökkentése, ami eddig elfedte a már meglévő betegséget.

Indikációk. A CysLT1-receptor-antagonistákat leginkább enyhe és középsúlyos asthmás betegeknél alkalmazzák, ha a β2-receptor-agonisták, illetve az inhalációs glukokortikoidok önmagukban nem képesek kellő terápiás hatást nyújtani. Egyes vizsgálatok szerint adásuk lehetővé teszi az inhalációs szteroidok dózisának csökkentését. Gátolják a fizikai terhelés által kiváltott rohamokat, a hideg levegő, az allergének, valamint az aspirin által kiváltott asthmát. A zafirlukastot naponta kétszer 20 mg-os adagban adják, a montelukast dózisa napi egyszeri 10 mg.

5-lipoxigenáz-gátlók. A zileuton az 5-lipoxigenáz enzim gátlása révén megakadályozza a leukotriének arachidonsavból való szintézisét. Hatásai nagyrészt megegyeznek a CysLT1-receptor-antagonisták hatásaival. Mivel azonban a cysteinyl leukotriének szintézisének gátlása mellett a kemotaktikus hatású LTB4 szintézise is gátlódik, a zileuton teoretikusan erősebb hatással rendelkezik.

Az erősebb hatás mellett szól az is, hogy a leukotriének szintézisének gátlása révén a CysLT2-receptor által mediált hatások is csökkennek, mely hatásokat CysLT1-receptor-antagonisták nem képesek befolyásolni.

A zileuton hátránya azonban, hogy naponta négyszer kell alkalmazni és a betegek 4-5%-ában hepatotoxicitás (a májenzimek szintjének emelkedése) lép fel.

Terápiás adagja 4 × 600 mg per os.

Anti-IgE-antitest

Az omalizumab• humanizált monoklonális IgE-ellenes antitest. Hatásának lényege, hogy megköti a plazmában keringő szabad IgE-t, így annak szintje a kezelés során több, mint 95%-kal csökken. Az IgE nem tud hozzákötődni a gyulladásos sejtek (hízósejtek, granulocyták) felszínén található receptorához (FcεRI), így elmarad ezen sejtek allergén indukálta aktivációja. További hatása, hogy a gyulladásos sejtek felszínén csökken az FcεRI száma. Csökkenti az antigénnel kiváltott korai és késői bronchusspasmus és gyulladás mértékét, a glukortikoidok szükséges dózisát és az exacerbációk gyakoriságát.

Adása olyan közepesen súlyos és súlyos, allergiás eredetű asthmában szenvedő betegeknél javasolt, akiknél a tartós hatású β2-receptor-agonisták, illetve az inhalációs glukokortikoidok alkalmazása mellett is gyakran jelentkeznek rohamok. Egyéb allergiás kórképekben (például rhinitisben) is hatásos.

Hosszú, 26 napos felezési idővel rendelkezik, 2–4 hetente szubkután injektálják. Egyszeri dózisa a betegek testsúlyától, valamint a plazma IgE-szintjétől függ, általában 75–375 mg.

Mellékhatásként leginkább lokális reakciókat (égő, csípő érzés, bőrpír) okoz.

H1-receptor-antagonisták

Annak ellenére, hogy az asthma patomechanizmusában a hisztaminnak fontos szerepe van, a klasszikus H1-receptor-antagonisták nem váltak be az asthma terápiájában. Ennek egyik oka a szerek gyenge hatáserőssége, másik az erős szedatív hatás. Az újabb, központi idegrendszerbe nem penetráló, illetve eosinophil granulocyták H1-receptorait is gátló antihisztaminok (például cetirizin) azonban hatékonyak lehetnek enyhe allergiás asthmában.

Egyéb, ún. lassan ható gyulladáscsökkentők

Korábbi adatok szerint a rheumathoid arthritis kezelésére használatos methotrexat és az aranykészítmények(auranofin) kedvezően befolyásolják a krónikus, szisztémás kortikoszteroidfüggő asthmás betegek tüneteit, az újabb vizsgálatok ezt azonban nem erősítették meg.

Hatásosnak bizonyult azonban a cyclosporin és a TNFα-antagonista etanercept, melyek tartós kezelés során csökkentették a panaszokat, a bronchusok hiperreaktivitását, és alkalmazásukkor redukálni lehetett a glukokortikoid adagját, ezáltal a szisztémás glukokortikoidkezelés következtében fellépő súlyos mellékhatások gyakoriságát és mértékét.

Gyulladáscsökkentők

Az inhalációs glukokortikoidok erőteljes gyulladásgátló hatásuk révén az asthma kezelésében kiemelt fontosságúak. Kis dózisokban alkalmazva a lokális mellékhatások a leggyakoribbak (rekedtség, oralis candidiasis). Súlyos krónikus asthmában illetve roham esetén szükség lehet szisztémás adásukra, így azonban komoly mellékhatásokra kell számítani.

A cromolyn és a nedocromil a rohamok megelőzésére adható inhalációs szerek. Fő hatásuk, hogy gátolják a gyulladásos sejtek mediátorainak felszabadulását. Mellékhatásaik enyhék, azonban gyulladásgátló hatásuk elmarad a glukokortikoidok hatásától.

A leukotriének hatásának gátlói vagy a leukotriének szintézisét, vagy a receptorukat gátolják. Előnyük, hogy orálisan is adhatók.

Az omalizumabot közepesen súlyos, súlyos allergiás asthmában alkalmazzák. Hatásának lényege a keringő IgE antitestek megkötése.

További lehetőségek az asthma bronchiale gyógyszeres kezelésében

Oki terápia. Egyik lehetőség a kiváltó faktorok elkerülése. Allergiás eredetű asthmában sok esetben javulást lehet elérni azzal, ha a betegek hosszabb-rövidebb időt allergénmentes környezetben (tengerpart, magaslat) töltenek. Ismert allergén esetén munkahely- vagy lakóhely-változtatással szintén elkerülhető az allergénnel való találkozás. Egyes esetekben a bronchusok hiperreaktivitása is megszűnik. Szintén javasolt az egyéb kiváltó tényezőkkel (pl. füst, hideg levegő) való expozíciót minimalizálni.

Másik lehetőség allergiás asthmában a betegek allergénnel szembeni hipo- illetvedeszenzibilizálása. Ilyenkor az ismert antigént fokozatosan emelkedő koncentrációban hosszan, esetenként évekig tartó kezelés során subcutan adjuk a betegeknek.

A hipo- illetve deszenzibilizáció pontos mechanizmusát nem ismerik. Egyik lehetséges magyarázat, hogy az antigén folyamatos bejuttatásával nemcsak az IgE-, hanem az IgG-antitestek termelését is stimulálják. A keringő IgG-antitestek semlegesítik a szervezetbe kerülő antigéneket, ezáltal megakadályozzák azok reakcióját a hízósejtek membránjához kötött IgE-vel. Másik lehetséges magyarázat, hogy a deszenzibilizálás során a T-szuppresszor sejtek száma növekszik, és ezáltal az allergiás reakciók gyengülnek. A hipo-, ill. deszenzibilizálás sikeresebb lehet, ha a betegség korai szakában kezdik el. A kezelés során anaphylaxiás shock léphet fel, ezért csak olyan helyen végezzük, ahol a shock kezelésére a lehetőségek adottak.

Simaizomgörcs-oldó szerek. Intenzív kutatás folyik olyan újabb simaizomgörcs-oldó szerek előállítására, amelyek az asthmás betegek bronchusgörcsét is képesek hatékonyan oldani (Ca-csatorna-blokkolók, K-csatorna-nyitók, NO-képzést fokozók stb.), valamint szelektívebben ható muszkarinos acetilkolinreceptor antagonisták és a hörgőkben található foszfodieszteráz-4 (PDE4) enzimet szelektíven gátló vegyületek (roflumilast, cilomilast) szintetizálására és klinikai alkalmazására.

Antibiotikumok. Krónikus bakteriális fertőzés (például Chlamydia, Mycoplasma, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) is szerepet játszhat az asthma kiváltásában, ezért antibiotikumok is jó hatásúak lehetnek az asthma kezelésében.

Oxigén. Igen súlyos asthmás rohamban szükség lehet oxigén adására is (lásd lentebb).

Súlyos akut asthmás roham (status asthmaticus) kezelése

A status asthmaticus súlyos, elhúzódó légúti obstrukcióval járó, életet veszélyeztető állapot. Kezelése intenzív ellátást igényel, a betegeknek O2-t (2–4 l/perc orrkanülön keresztül), rövid hatású inhalációs β2-receptor-agonistát (pl. salbutamol, szükség esetén rendszeresen ismételve) és szisztémásan glukokortikoidot (prednisolon vagy methylprednisolon per os vagy iv.) kell adni. Ezek mellett szükség lehet salbutamol vagy aminophyllin intravénás adására.

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kezelése

A COPD lassan progrediáló, légúti obstrukcióval járó megbetegedés, melynek hátterében krónikus bronchitis és/vagy emphysema áll. Jellemzői a nehézlégzés, produktív köhögés, emphysema esetén a tüdő parenchymájának, az alveolusok falának destrukciója.

A COPD és az asthma között számos különbség található. A COPD későbbi életkorban lép fel, kialakulásában kiemelten fontos szerepe van a dohányzásnak, a légúti szűkületet pedig általában nem lehet teljesen megszüntetni bronchodilatátorokkal. A légúti gyulladásban részt vevő sejtek nagyobb arányban neutrophil granulocyták és macrophagok, és eltérően az asthmától a glukokortikoidok terápiás hatása sem kielégítő (ennek hátterében feltételezik a COPD-s betegeknél gyakrabban leírt csökkent HDAC-aktivitást). A betegség progressziója a gyógyszeres kezelés hatására nem csökken, a betegek panaszai idővel állandósulnak.

Kezelés. A COPD kezelésére használt gyógyszerek többsége megegyezik az asthmánál leírtakkal, de a terápiás eredmények rosszabbak. Akut légúti szűkület esetén rövid hatású β2-receptor-agonistákat, illetve antikolinerg szereket alkalmazunk inhalációval, esetleg ezek kombinációját. Az antikolinerg szerek COPD-ben hatásosabbak, mint asthmában. Perzisztáló tünetek esetén a fenti vegyületcsoportok hosszú hatású származékait (salmeterol, tiotropium) alkalmazzuk. Állandósult hypoxia mellett szükség lehet a betegek tartós O2-kezelésére.

Súlyosabb akut exacerbáció során szisztémás glukokortikoid és theophyllin adására is sor kerülhet, az utóbbi a bronchodilatáló és gyulladásgátló hatás mellett a rekeszizom kimerülését is késlelteti. Mivel az akut exacerbációk során gyakori az alsó légutak bakteriális fertőzése, gyakran antibiotikumokat is adnak a betegeknek. A nagyobb mennyiségű légúti szekrétum eltávolítását a légutakból megkönnyíthetjük mukolitikumok adásával. A betegek kezelésében alapvetően fontos a dohányzásról való leszoktatás.