Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

20. Köhögéscsillapítók, köptetők

20. Köhögéscsillapítók, köptetők

Friedmann Tamás, Zádori Zoltán

Köhögéscsillapítók

A köhögés bonyolult reflex, mely megtisztítja a légutakat az idegen anyagoktól és a feleslegben termelt váladéktól. A reflexív szenzoros receptorai elsősorban a légutak nyálkahártyájában találhatók, amelyeknek irritálása – egyes feltételezések szerint – bronchusconstrictiót okoz, és ez speciális feszülési receptorokat (köhögési receptorok) izgat. Az afferens rostok (n. vagus, n. laryngeus superius, n. glossopharyngeus, n. trigeminus) közvetítésével jut el az ingerület az agytörzsben elhelyezkedő „köhögési központba”. Az efferens rostok hangolják össze a gége, a rekeszizom, a hasi és a bordaközi izmok működését.

A köhögés rövid, mély belégzés után, zárt hangrés mellett végzett erőltetett kilégzés, amelynek eredményeként a légutakban megnövekedett nyomás hirtelen nyitja a hangrést. A nagy erővel kiáramló levegő magával sodorja a légutakat izgató anyagot. Köhögés alatt a mellkasi negatív nyomás megszűnik, és a jobb szívfél telődése akadályozott.

A köhögést hasznosságától függően lehet gyógyszeresen befolyásolni. A produktívköhögést, amely a légutakból valamilyen idegen anyagot vagy váladékot távolít el, nem kell csökkenteni, mert a visszatartott szekrétum rontja a gázcserét, atelectasiához és másodlagos fertőzéshez vezethet.

A kínzó improduktív, száraz köhögés, melyet gyulladásos folyamat, malignus elváltozás, kémiai és mechanikai inger egyaránt kiválthat, ha a beteget nagyon kifárasztja, gyógyszerekkel csillapítható. Ugyancsak szükség lehet a köhögési reflex csillapítására a légutak műszeres vizsgálatánál. A köhögéscsillapító csökkenti a köhögés gyakoriságát és intenzitását.

A 20.1. ábra néhány köhögéscsillapító szerkezetét mutatja.

20.1. ábra. Néhány ismert köhögéscsillapító szerkezete

Centrális támadásponton ható köhögéscsillapítók

A köhögési reflexet a reflexív különböző pontjain támadhatjuk gyógyszeresen, de mind ez ideig a leghatékonyabbak azok a vegyületek, amelyek a köhögési központ ingerlékenységét csökkentik.

Opioidok

Az opioidok köhögéscsillapító hatását az irodalmi adatok többsége alapján μ-opioid receptorok közvetítik. A hozzászokás veszélye gátat szab alkalmazhatóságuknak. Az ópium alkaloidjai, a morphin és a codein származékai, valamint a szintetikus opioidok közül csak azok használhatók köhögéscsillapítónak, melyek nem tekinthetők kábítószernek. Az ópium természetes alkaloidjai közül a codeinés anarcotin használható köhögéscsillapításra. A félszintetikus származékok közül nálunk az ethylmorphint és a codeinnél valamivel hatékonyabb dihydrocodeint használják.

A köhögés csillapítására használatos opioidok kémiai szerkezetére jellemző, hogy a fenolos hidroxilra alkil- vagy egyéb csoport kerül. E szerkezeti változtatással a köhögéscsillapító hatás a fájdalomcsillapításhoz viszonyítva erősödik.

Jó köhögéscsillapító a dextrometorphan, mely D-izomerként nem kötődik az opioid receptorokhoz, ennek ellenére enyhe dependencia-kapacitással rendelkezik. Analgetikus hatása nincsen. Gátolja az NMDA receptorokat. A köhögéscsillapító hatás 15–30 perc alatt lép fel és 5-6 óráig tart.

Az opioidok köhögéscsillapító hatásában újabb adatok szerint perifériás támadáspont is szerepet játszhat.

Nem opioidok

Hazánkban a központi támadásponttal ható, nem opioidszármazék köhögéscsillapítók közül a butamirat és a pentoxyverin van forgalomban. Az utóbbi gátolja a bronchusok szenzoros receptorait is, így mind centrális, mind perifériás hatással rendelkezik.

Adagolás. A centrális támadáspontú köhögéscsillapítókat naponta 3-4-szer adagoljuk.

Mellékhatások. A központi támadáspontú köhögéscsillapítók közül a codein, a dihydrocodein és az ethylmorphin a légzőközpontot is deprimálhatja, ami komoly gondot jelenthet például krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél. A narcotin, a dextrometorphan és a butamirat nem okoz jelentős légzőközpont-depressziót.

Perifériás támadásponton ható köhögéscsillapítók

A köhögési központ ingerlékenységének csökkentésén kívül köhögéscsillapító hatású lehet a köhögési reflex közvetítésében szereplő receptorok, valamint az afferens neuronok ingerlékenységének csökkentése.

Helyi érzéstelenítők. Bronchoscopiában bevált módszer a helyi érzéstelenítők lokális alkalmazása. A köhögés gátlására 1%-os cocain vagy 2%-os lidocain sprayt adnak.

Receptorok érzékenységének csökkentésével ható szerek. A szisztémásan ható köhögéscsillapítók közül a prenoxdiazin•és alevodopropizin a periférián, a légutak nyálkahártyáján található receptorok érzékenységének csökkentésével hat.

Nem gyógyszeres lehetőségek. A száraz köhögés csillapítására sokszor a levegő páratartalmának növelése is elegendő. A garatnyálkahártyáról kiváltódó száraz köhögés cukorka szopogatásával is megszüntethető. Ez fokozza a nyáltermelést; a nyál a garat mucosájának természetes védőanyaga.

Köptetők. Hasonló mechanizmussal fejtenek ki köhögéscsillapító hatást egyes köptetők is, amelyek a légzőapparátus distalisabb szakaszain fokozzák a nyálkahártyát védő szekrétum termelődését, és ezzel gátolják az izgató anyagok hatását a köhögési reflex receptoraira (lásd később).

Köhögéscsillapítók

A centrálisan ható köhögéscsillapítók a köhögési központ érzékenységét csökkentik. Az opioidok esetében a hozzászokás, illetve a légzésdepresszió veszélyére kell figyelni.

A perifériásan ható köhögéscsillapítók a köhögési reflexben részt vevő afferens neuronokat vagy a bronchusok szenzoros receptorait gátolják.

Köptetők (expectoransok)

Köptetőknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek megkönnyítik, illetve meggyorsítják a köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Ezt elérhetik a szekréció fokozásával (szekretolitikumok), a nyák viszkozitásának csökkentésével (mukolitikumok) és a szekrétum eltávolításának elősegítésével (szekretomotorikumok). Gyakran azonban egy-egy köptető több hatásmóddal is rendelkezik.

Annak ellenére, hogy a köptetők klinikai hasznossága nem bizonyított, nagyon kiterjedten alkalmazzák a sokszor nem is olcsó szereket. A köptetőket aránylag nagy mennyiségű folyadék bevitelével együtt adják. Nem kizárt, hogy a bekerülő folyadék tehető felelőssé a vélt expektoráns hatásért.

Szekretolitikumok

A protektív hatású szekrétum termelésének fokozásával védik a légutak nyálkahártyáján elhelyezkedő receptorokat az izgató anyagoktól, és a mucus hígításával megkönnyítik a szekrétum eltávolítását.

Hatásukat vagy reflexesen, a gyomorból felszálló vagus afferensek ingerlésén keresztül fejtik ki (szaponinok, ipecacuanha-gyökér és emetin, guajacol), vagy – oralis bevétel után a hörgőkben kiválasztódva vagy inhalációval bejuttatva – direkt módon fokozzák a bronchusszekréciót (illóolajok). Reflexes és közvetlen hatással egyaránt rendelkeznek a jódsók és az ammoniumsók. A gyomorból reflexesen ható vegyületek nagyobb adagban hánytató hatásúak.

Ipecacuanha és emetin•. Az emetin a Brazíliában honos Uragoga ipecacuanha gyökerében (Ipecacuanhae radix) előforduló egyik alkaloid. Kis adagban (0,5–1 mg) a gyomornyálkahártya izgatása révén reflektorikusan fokozza a hörgőszekréciót, ezért köptető hatású, nagyobb adagokban hánytat. Amoebaellenes hatással is rendelkezik.

Az ipecacuanha-gyökér pora és alkoholos kivonatai hasznos és gyakran alkalmazott köptetők. Az ipecacuanha-gyökér nemcsak emetint és társalkaloidokat, hanem szaponinokat is tartalmaz.

Illóolajok. Számos növény levelében és virágában találunk illóolajat, amely vízgőzzel ledesztillálható. Az illóolajok terpéneket (C10H16 összetételű szénhidrogének), továbbá jellegzetes szagú terpénalkoholokat, aldehideket, ketonokat, fenolokat és ezek észtereit tartalmazzák. Vízben kevéssé, alkoholban, éterben stb. könnyen oldódnak. Bár forráspontjuk 200 °C körül van, illékonyak, jellegzetes ízűek, és átható, többnyire kellemes szagúak.

Helyileg izgató hatásúak, a nyálkahártyán égető, csípő érzést és nyálfolyást, a bőrön vérbőséget, gyulladást, hólyagképződést idézhetnek elő. Hatékonyságuk azonban igen különböző. Egyesek bőrizgatóként, mások fűszerként, íz- és szagjavítóként használatosak. Vannak olyanok, amelyek az emésztőcsatornában súlyos gyulladást, fájdalmat váltanak ki, hasmenést, nagyfokú alhasi vérbőséget okoznak. A terhes méhben vérzést, összehúzódást és vetélést indíthatnak meg. Főleg a fenolokat tartalmazó illóolajok értékes fertőtlenítők. Gyakran spasmolyticus hatásúak is, például a gyomor-, bélgörcsöt oldják, mivel felszínaktív anyagokat is tartalmaznak.

Az illóolajokat alkalmazhatjuk oralisan, ilyenkor kis részük a hörgőkben választódik ki, ahol direkt izgató hatásuk révén a szekréciót fokozzák. Inhalálással közvetlenül a hörgőkbe is juttathatjuk őket. Legcélszerűbb vízgőzzel vagy levegővel elporlasztott ködöt inhaláltatni, de lehet az olajból 10–20 cseppet kendőről is belélegeztetni, esetleg egy kávéskanálnyit meleg vízre öntve inhaláltatni. A szekréciót fokozó hatáson túl a csillószőrök mozgását is serkentik és felszínaktivitásukkal a váladékot elfolyósítják. Bronchiectasiában, tüdőtályogban, laryngitisben alkalmazhatók. Alkalmazásukat csecsemőknél és kisgyerekeknél sokan nem ajánlják, mivel náluk laryngospasmust és izgatottságot, görcsöket okozhatnak.

Szaponintartalmú köptetők. Számos növény tartalmaz szaponinokat. A szaponinok glikozidok, amelyek módosult szteránvázat tartalmazó szapogeninre és glukózra bonthatók. Minden szaponin sejtpermeabilitást fokozó, a sejtlipoidokat megtámadó anyag (ezért például hemolízist okoznak). Fokozzák a szekréciót.

A köptetőnek használt szaponinok oralisan adva általában kevéssé mérgező vegyületek, mivel nem szívódnak fel a gyomor-bél huzamból. A hörgők szekrécióját reflexesen fokozzák. Nálunk a fehér szappangyökér (Saponariae albae radix) alkoholos kivonata (Tinctura saponariae) és a kankalin gyökere (Primulae radix) használatos.

Guajacol. A guajacol a bükkfakátrány lepárlásával nyert olajnak, a kreozotnak fő alkotórésze. A kreozot a guajacol mellett még krezolt, xilenolt és más anyagokat is tartalmaz. A guajacol, illetve kreozot krónikus bronchitisben csökkenti a szekréciót, és elősegíti a tapadós nyák elfolyósodását.

A guajacolt, illetve kreozotot egyes köhögéscsillapító, köptető szirupok alkotórészeként alkalmazzák.

Jódsók. A jódsók reflexes hatásuk mellett gyorsan kiválasztódnak a hörgőkben és ott lokálisan izgatva a nyálkahártyát, szekréciót fokozó, köptető hatásuk van. Mivel a köptető hatás elérésére igen nagy dózisokat kell adni, ezért gyakoriak a mellékhatások (fémes íz, a nyál- és a könnymirigy fájdalmas duzzanata, gyomorbántalmak, hypothyreosis). A jódsókat egyre ritkábban alkalmazzák köptetőként.

Ammónium-klorid. Az ammónium-klorid részben a gyomornyálkahártya felől reflektorikus hatással, részben a hörgőkben kiválasztódva közvetlen hatással fokozza a bronchusokban a szekréciót és növeli a kis hörgők perisztaltikáját, valamint a csillószőrös hám motoros tevékenységét is. Mindezek alapján köptető hatása van. Köptető kombinációk (például Radipon) alkotórésze.

Mukolitikumok

A mukolitikumok a szekrétum viszkozitásának csökkentésével segítik elő annak eltávolítását a légutakból. Gyakran egyéb köptető hatással is rendelkeznek.

Bromhexin•. A lizoszómák képződésének fokozásával és a hidrolázok serkentésével elősegíti a bronchusnyák savanyú mukopoliszacharidjainak hasítását. Emellett fokozza a serosus mirigyek szekrécióját és a mucociliaris aktivitást. Oralisan tabletta és oldat formájában naponta 2–4-szer 4–8 mg adható, de bejuttatható parenteralisan és inhalációval is.

Ambroxol•. A bromhexin aktív metabolitja. A bromhexin hatásain kívül a surfactant képződését is fokozza, aminek következtében a felületi feszültség, valamint mucus letapadása a bronchusepitheliumhoz csökken. Ez szintén elősegíti a szekrétum könnyebb kiürítését. Adagja oralisan naponta 2-3-szor 15–30 mg (tabletta, oldat). Inhalációval és parenteralisan is adható.

Acetylcystein•. Szabad SH-csoportja által bontja a mucus glucoproteinjének diszulfid hídjait, ezáltal csökkenti a nyák viszkozitását, és megkönnyíti a köpetürítést. Antioxidáns hatása is van. Oralisan adva napi adagja 2–3-szor 100–200 mg. Az antibiotikumok többségével való együttes adása kerülendő, mert egymás hatását csökkentik. Ilyenkor a bevételük között legalább 2 órának kell eltelnie.

Ritkán okoz mellékhatásokat; gyomorpanasz, hányinger, hányás, hasmenés és túlérzékenységi reakció előfordulhat.

A többi köptetőhöz hasonlóan klinikai hatásossága kérdéses. Az újabb vizsgálatok szerint nem befolyásolta a mucociliaris clearence-t bronchitises betegekben. Ráadásul kimutatták, hogy inhalációja során bronchospasmust okozhat.

Az acetylcystein használható paracetamol- és gyilkosgalóca-mérgezésben is (lásd a Méregtan című fejezetet).

Carbocystein•. Az acetylcysteinnel ellentétben nem tartalmaz szabad SH-csoportot. Feltételezik, hogy intracellulárisan hatva a viszkózus nyák termelését csökkenti, miközben a kis viszkozitású nyák képzését növeli. A szekrétum összmennyisége csökken.

Oralis adagja naponta 2–4 × 375 mg. Az acetylcysteinhez hasonlóan a carbocysteint sem szabad az antibiotikumok többségével egy időben adni.

Erdostein•. A mucolyticus hatáshoz szükséges szabad SH-csoportok felszabadításához a vegyület metabolizációja, illetve alkalikus környezet szükséges. Gátolja a szabad gyökök képződését és az elasztáz enzimet. Per os (naponta 2–3 × 300 mg) és inhalációs úton is alkalmazzák.

Dornas α. Géntechnológiával előállított dezoxiribonukleáz, mely elbontja a szekrétum viszkozitását fokozó extracelluláris DNS-t. Az inhalációval bejuttatott oldat (napi 2,5 mg egy, illetve ritkán két részletben) a szétesett leukocytákból felszabadult DNS elbontásával javíthatja a légzésfunkciót cystikus fibrosisban.

Szekretomotorikumok

A csillószőrök mozgásának fokozásával a β-szimpatomimetikumok elősegítik a szekrétum kiürítését. Hasonló hatásúak az illóolajok és a bromhexin is.

Köptetők

A köptetők megkönnyítik a köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Három fő csoportjuk a szekretolitikumok, melyek a bronchialis szekréciót fokozzák, a mukolitikumok, melyek a nyák viszkozitását csökkentik, valamint a szekretomotorikumok, melyek a csillószőrök mozgását fokozzák. Egy-egy köptető gyakran több hatásmóddal is rendelkezik.

Surfactantanyagok

A surfactantok (foszfatidil-kolin, foszfatidil-glicerin, neutrális lipidek és proteinek keveréke) csökkentik az alveolusok felületi feszültségét, ezáltal lehetővé teszik, hogy az alveolusok ne essenek össze a kilégzés végén. Segítik a levegő egyenletes eloszlását, megkönnyítik az oxigén és a szén-dioxid kicserélődését és a nyák transzportját.

Koraszülötteken a surfactantok hiánya a respiratorikus distressz szindrómát okozza, amely nagyon megnehezíti a koraszülött csecsemő légzését. E kórkép mortalitása igen jelentős. A mortalitást csökkenteni lehet a légutakba juttatott surfactantokkal. A természetes surfactantok származéka például a poractant α és a beractant. (További lehetőség a szülés előtt az anyák kezelése glukokortikoidokkal, melyekkel a magzati tüdő érését gyorsíthatjuk.)

Irodalom a 19. és a 20. fejezethez

Adcock, I. M., Caramori, G., Chung, K. F.: New targets for drug development in asthma. Lancet 372:1073–1087, 2008.

Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, 2009.

Bhavsar, P., Ahmad, T., Adcock, I. M.: The role of histone deacetylases in asthma and allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 121:580–584, 2008.

Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006.

Buc, M., Dzurilla, M., Vrlik, M., Bucova, M.: Immunopathogenesis of bronchial asthma. Arch. Immunol. Ther. Exp. 57:331–344, 2009.

Chauhan, A. J., Krishna, M. T., Holgate, S.: Aetiology of asthma. Mol. Med. Today, May, 192–197, 1996.

Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J.: Basic and Clinical Pharmacology 11th Edition, 2009.

Misson, J., Clark, W., Kendall, M.: Therapeutic advances: leukotriene antagonists for the treatment of asthma. J. Clin. Pharm. Ther. 24:17–22, 1999.

Mutschler, E., Geisslinger, G., Kroemer, H. K., Schäfer-Korting, M.: Mutschler Arzneimittelwirkungen 8. Auflage, 2001.

Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower R. J.: Rang and Dale’s Pharmacology 6th Edition, 2007.

Walter, M. J., Holtzman, M. J.: A Centennial History of Research on Asthma Pathogenesis. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 32:483–489, 2005.