Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

5. fejezet - V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek

5. fejezet - V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek

21. A simaizmok működésére ható szerek

22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok

23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok

21. A simaizmok működésére ható szerek

Barthó Loránd

Simaizom-összehúzódást, illetve -elernyedést kiváltó szerek

Az élettan és más tantárgyak foglalkoztak a simaizmok funkcionális és morfológiai sajátságaival, típusaival (például „egy-egységes, többegységes”) és élettani-kórélettani körülmények közt játszott szerepükkel. Az alábbiakban a simaizmokra ható endogén és exogén anyagok szemszögéből tárgyaljuk a téma fontosabb elemeit.

Simaizom-összehúzódást okozó vegyületek

A simaizmokat (SI) közvetlenül kontraháló szerek mai tudásunk szerint többnyire specifikus receptorokon keresztül hatnak, amelyek általában G-proteinhez kötött, 7 transzmembrán doménnel rendelkező (7-TM) receptorok. A hatásokat közvetítő második messengerek legtöbbször az inozitol-triszfoszfát (IP3, ennek következtében az intracelluláris szabad Ca++-szint emelkedése; ehhez járulhat az ún. Ca++-indukált Ca++-felszabadulás és – depolarizáció esetén – a feszültségfüggő Ca++-csatornák aktiválódása), valamint a diacylglycerin. Előfordul a cAMP szintjének csökkenése is mint közvetítő mechanizmus. Lehetnek azonban a simaizomsejtek membránján közvetlenül kationcsatornához kötött receptorok is, például az extracelluláris ATP ilyen receptorok (P2X purinoceptorok) izgatása révén okoz depolarizációt, ennek következtében összehúzódást például a húgyhólyag és a ductus deferens simaizomzatán és az ereken, aminek élettani-kórélettani jelentősége is van.

Erőteljes relaxációkat számos simaizom-féleségben (különösen a gyomor–bél huzamban) „utókontrakció” követ. Ennek mechanizmusa sokféle lehet (itt most nincs helyünk részletezésükre); regulálódhatnak idegi szinten (többféle transzmitter felszabadulása) vagy akár a simaizomsejt szintjén is (több mechanizmus szekvenciális működése). Egyazon transzmitter (például az ATP) számos receptorféleséget izgathat, amelyek egymással ellentétes hatásokat is közvetíthetnek. Ez nem föltétlenül áll ellentétben a „biológiai célszerűséggel”; erős kontrakciót követő aktív elernyedés vagy a fordítottja beleilleszkedhet az adott szerv normális mozgásmintáiba (pl. egy sphincter rövid idejű megnyílása).

Sok simaizom izgatás nélkül majdnem vagy teljesen elernyedt állapotban van. Mások nem-idegvezérelt (myogen) spontán elektromos és mechanikai aktivitást mutatnak, amely összehangolt is lehet, a szomszédos simaizomsejtek felől szoros membránkapcsolatokon (tight junction) keresztül érkező ingerek alapján (például a gyomor–bél huzam kisebb, szegmentáló mozgásai vagy az ureter perisztaltikája – de már a bél perisztaltikus mozgásai idegi tevékenységet is feltételeznek). Különleges helyzetet foglal el az uterus, amelynek simaizomzata változó mértékben aktív, hormonális, illetve autakoid-hatásoktól függően. Az erek területén több variációra találunk példát: a perifériás keringésben az artériák simaizomzata spontán meglehetősen relaxált állapotot vesz föl, és a noradrenalin, angiotenzin II, endotelinek és számos más anyag biztosítja a kontraháló „tónust” (de folyamatos relaxáló külső tényezők is hatnak). Az agyi erekkel már más lehet a helyzet: adatok utalnak arra, hogy a circulus arteriosus simaizomzatának erősebb a spontán tónusa, mint a perifériás erek izomzatának, és állandó tágító befolyások alatt áll. Kifejezetten erős a (például gastrointestinalis – GI – vagy urogenitalis) sphincterek spontán tónusa, amelyek csak átmeneti időre, többnyire idegekből felszabaduló nitrogén-monoxid (NO) és ATP hatására ernyednek el (az urethra nem-sphincter régiói is hasonlóan viselkednek).

Egy neurotranszmitter, hormon, lokális hormon specifikus antagonizálásától általában csak akkor várhatunk simaizomhatásokat, ha az adott endogén agonista jelen van. Az atropin például valószínűleg relaxálni fogja a GI simaizmokat (bizonyos fokig még a sphinctereket is), a bronchialis simaizmot, de már az urogenitalis területen inkább csak a hólyagot (az ureternek és a vesemedencének kevésbé jelentős vagy éppen nincs kolinerg beidegzése); szintúgy a legtöbb érterületen az atropin nem befolyásolja a simaizomzatot, mert nincs jelen acetil-kolin.

Nagyon sok endogén anyag okoz simaizom-összehúzódást, de mai tudásunk szerint nem mindegyiknek van élettani/kórélettani, illetve farmakológiai jelentősége. A továbbiakban a legfontosabbakat ismertetjük.

Acetil-kolin és aminok
Acetil-kolin

Neurotranszmitter; forrásai: paraszimpatikus idegek, továbbá a plexus myentericus és submucosus. Hatásmechanizmusa: muszkarin M3-receptorok [R] → IP3 vagy M2-R → adenilát-cikláz-gátlás. Minden simaizmot kontrahál, még az endotheltől megfosztott erekét is. Ép endothel mellett azonban NO-mediált vasorelaxatiót okoz: M3-R → IP3 → Ca++ → NO-szintáz-aktiváció.

Noradrenalin, adrenalin

Neurotranszmitter, illetve hormon; forrásuk: szimpatikus postganglionalis rostok, mellékvese. Mechanizmusuk: adrenerg α1-R → IP3. Jelentősebb SI-hatásaik: vasoconstrictio, GI sphincterek és a m. dilatator pupillae összehúzódása. Vitatott jelentőségű a méhsimaizom-kontrakció (stressz indukálta vetélés?). A kiserek szűkítésében a postjunctionalis α2-receptorok is szerepet játszanak.

Szerotonin(5-hidroxitriptamin)

Elsősorban helyi hormon; forrása: vérlemezkék, enterochromaffin sejtek, esetleg agyi neuronok. Érszűkítő hatása van, a GI izomzatot is kontrahálja; mechanizmusa: 5-HT1-R → adenilát-cikláz-gátlás; 5-HT2-R → IP3. Az anyarozs-alkaloidok méhkontraháló hatásában (lásd később) szerepet játszik a szerotoninreceptorok izgatása.

Hisztamin

Helyi hormon; forrása: hízósejtek és basophil sejtek; mechanizmusa: hisztamin H1-R → IP3; hatásai: GI és légúti simaizom-kontrakció – az ember simaizmai mérsékelten érzékenyek.

Lipidek
Prosztanoidok (prosztaglandinok és tromboxán A2)

Lokális hormonok; forrásuk: sokféle ép és gyulladásos szövet; mechanizmusuk: EP1-R, EP3-R, FP-R, TP-R → IP3; hatásaik: számos simaizom-terület kontrakciója (kiemelendő az uterus). E fejezetben részletesebben is tárgyaljuk őket.

Leukotriének

Lokális hormonok; forrásuk: sokféle ép és gyulladásos szövet; mechanizmusuk: cysLT1-R, cysLT2-R → IP3. Hatásaik: számos simaizom (például bronchusok) összehúzódása.

Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF)

J

elentősége például az asthma patomechanizmusában még nincs kellően tisztázva.

Polipeptidek
Oxytocin

Hormon; forrása: az agyalapi mirigy hátsó lebenye. Hatásmechanizmusa: R → IP3; hatásai: az uterus simaizom- és az emlő myoepithelsejtjeinek összehúzódása. E fejezetben részletesebben is tárgyaljuk.

Angiotensin II

Hormonszerű plazmafaktor; forrása: vérplazma, illetve az érbelhártyához horgonyzott konvertáló enzim. Hatásmechanizmusa: AT1-R

→ IP3; fő hatása: arteriolaszűkítés).

Endotelinek

Az endotelin-1 az endothel által termelt, simaizomhatásokat okozó peptid, legnagyobb koncentrációban az érsimaizomzatot éri el, amelyet ETA-R → IP3 mechanizmussal kontrahál (lokális hormon). Valószínűleg élettani/kórélettani érszűkítő. Egyéb funkciói – épp úgy, mint a többi endotelinéi – kutatás tárgyai.

Tachykininek (P-anyag és neurokinin A)

Neuropeptidek; forrásuk a periférián: enteralis és szenzoros neuronok. Simaizmokkal kapcsolatos élettani/kórélettani jelentőségük kutatás tárgya. Valószínűleg részt vesznek a gyomor–bél huzam tónusának szabályozásában. Kontrahálják a GI és a húgyúti simaizomzatot, IP3 közvetítésével.

Y-neuropeptid (NPY)

Az ATP-vel együtt a noradrenalin kotranszmittere a szimpatikus postganglionalis idegrostokban.

Az ATP és származékai

Az extracelluláris ATP ioncsatornához kötött P2X purinoceptorok útján simaizom-kontrakciót okoz (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben). Az adenozin viszont P1-purinoceptorok aktiválásával, de valószínűleg hízósejtek közvetítésével kontrahálja a légúti simaizomzat, aminek antagonizálása hozzájárulhat a teofillin hörgtágító hatásához.

Simaizmokat relaxáló vegyületek

A simaizmokat közvetlenül relaxálóendogén anyagok többsége cAMP-n vagy cGMP-n keresztül hat, bár előfordul a G-protein → K+-csatorna-nyitás, sőt az IP3 → Cai++ → Ca-függő K+-csatorna útvonal is mint mechanizmus.

A fontosabb simaizom-relaxáló anyagok a következők.

Acetil-kolin és aminok
Acetil-kolin

Értágító hatását nagyrészt endothel eredetű NO közvetíti (endothelialis NO-szintáz – eNOS – aktiváció).

Adrenalin

Mechanizmusa: adrenerg β2-R → adenilát-cikláz-stimuláció; hatások: ér-, bronchus- és méhelernyedés.

Hisztamin

A legtöbb éren dilatációt okoz: hisztamin H1-R → eNOS aktiválás; hisztamin H2-R→ adenilát-cikláz-stimuláció. Az utóbbi mechanizmus bizonyos speciesekben a méhsimaizmot is elernyeszti, de ez emberben nem jelentős. Egyes érterületeken a szerotonin is endothelfüggő elernyedést okoz.

Nitrogén-monoxid

Neurotranszmitter, helyi hormon. A test egyik legfontosabb endogén simaizom-relaxánsa, mind élettani, mind bizonyos kórélettani körülmények között. A simaizmokon ható NO forrásai: érendothel (eNOS), neuronok (nNOS, például az enteralis plexusok, a légutak és az urogenitalis rendszer idegelemei) és kórélettani körülmények közt – főleg immunreakciók során – bizonyos aktivált sejtek, például macrophagok (indukálható NOS, iNOS). Az NO az erek tágasságát élettani és kóros körülmények közt szabályozó helyi hormon, illetve faktor; a sphinctereket, a GI és a légúti simaizomzatot, az urethrát, valamint az erekcióért felelős struktúrákat ellazító neurotranszmitter. Simaizom-relaxáló hatásának legfontosabb mechanizmusa a szolubilis guanilát-cikláz közvetlen aktiválása (hatása tehát nem receptoriális). Az NO számos farmakológiai összefüggésben szóba kerül (lásd vegetatív idegrendszer, antianginás szerek, értágítók, szexuális aktivitást befolyásoló szerek). NO-donor intraduodenalis adásával próbálkoznak az Oddi-sphincter elernyesztésére. Megjegyzendő, hogy az atriális natriureticus peptid (ANP) receptora viszont a membránhoz kötött guanilát-cikláz stimulációját váltja ki.

Az NO-éhoz hasonló közvetítő szerepet tulajdonítanak a CO-nak és újabban a H2S-nek is, de a bizonyítékok itt sokkal szerényebbek.

Az ATP és származékai

Forrása: vegetatív és enteralis idegek. Az ATP és ADP simaizom-elernyedést is tud okozni, metabotrop P2Y-receptorokon keresztül, a K+-csatornák egy meghatározott típusának (alacsony konduktanciájú, Ca++-függő, apaminérzékeny K+-csatornák) megnyitásával. Zsigeri simaizmon az NO és az ATP együtt közvetíti a „nem-adrenerg, nem-kolinerg” (NANC) idegek ingerlésével kiváltott elernyedést.

Neuropeptidek

Forrásuk: vegetatív, szenzoros és enteralis idegek. Elsősorban a vasoactiv intestinalispolipeptid (VIP) és rokonai (például PACAP) játszhatnak gátló neurotranszmitter szerepet. Fő mechanizmusuk: az adenilát-cikláz aktiválása. Számos, korábban e peptideknek tulajdonított választ valójában az NO közvetít. A kalcitonin gén rokon peptid (CGRP) a szenzoros idegekből szabadul fel, igen erős értágító; cAMP-n keresztül hat. A tachykininek szenzoros neuropeptidek, értágító hatásukat az endothel közvetíti.

Egyéb polipeptidek
Bradykinin

Endothelfüggő értágító hatása van, ami valószínűleg szerepet játszik az angiotenzinkonvertáz-bénítók vérnyomáscsökkentő hatásában (lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet).

„Általános” simaizom-görcsoldók (spasmolytica)

Ezek a szerek minden fajta simaizom különböző spasmogenek által közvetített vagy velük kiváltott összehúzódásait (spasmusait) gátolni képesek. (Angol nevük „non-specific smooth muscle relaxants”, „antispasmodics”.) Megjegyzendő, hogy egyes forrásmunkák spazmolitikumon, antispazmodikumon a vázizmok relaxánsait (tehát spasticitasban használt, többnyire a centrálisan ható izomrelaxánsokat) értik, így célszerű mindig jól definiálni, hogy miről is van szó. Nem értendők ide a simaizom-relaxálásra használt specifikus receptorantagonisták, szintézisgátlók, receptoragonisták, az NO, az ismert Ca++-csatorna-blokkolók stb. (21.1. táblázat).

5.1. táblázat - 21.1. táblázat Simaizmok elernyesztésére használt gyógyszerek

Hatástani csoport

Vegyület(ek)

Terápiás felhasználás

Paraszimpatikus-bénítók

(többnyire kvaterner N-vegyületek; tercier: atropin)

propanthelin, butyl-

scopolamin, methyl-

homatropin, ipratropium stb.

GI spasmusok, például colon irritabile

(biztos hatáshoz valószínûleg inj. kell);

bronchustágítás (inhaláció)

Ca++-csatorna-blokkolók

nifedipin stb.

pinaverium stb.

érsimaizom relaxálása,

nem-vascularis simaizomspasmusok

(uterus, sphincter Oddi, ureter)

GI dysmotilitas (például dumpingszindróma,

colon irritabile; helyi hatás,

korlátozott felszívódás)

Adrenerg β2-receptor-izgatók

terbutalin stb.

bronchus- és uterus-SI relaxálására

Adrenerg α-receptor-blokkolók

prazosin stb.

vascularis és urogenitalis simaizom

(hólyagalap, prostata,

corpus cavernosum) ellazítására

Ciklooxigenáz-gátlók

naproxen stb.

dysmenorrhoea

Leukotrién-antagonisták

montelukast stb.

antiasztmatikus

5-Lipoxigenáz-gátlók

zileuton

antiasztmatikus

Opioid GI motilitás gátlók

loperamid stb.

diarrhoea kezelésére (összetett GI hatások)

Foszfodieszterázgátló

theophyllin

bronchusrelaxáció

A foszfodiészteráz-V. gátlói

sildenafil stb.

erekciózavarok (a corpus cavernosum erei és simaizomzata)

Prosztaglandinok

alprostadil

erekciózavarok (intracavernosalis injekció)

Nitrovazodilatátorok

gliceril-trinitrát, izoszorbit-

mononitrát stb.

ér- és nem-vascularis simaizom relaxálására (például sphincter Oddi)


Papaverin•

A simaizom-görcsoldók „prototípusa” a papaverin•, a mák régen ismert izokinolin-vázas alkaloidja. Néhány országban használják általános simaizom-görcsoldóként, néhány más országban pedig az agyi vérátáramlás fokozására (akár ia. infúzióban is), lokális injekcióban pedig az erekció elősegítésére (szükség esetén phentolaminnal kombinálva). Hatása valószínűleg nem vezethető vissza egyetlen markáns mechanizmusra, hanem számos összetevője van (Ca++-csatornák gátlása, foszfodiészterázgátlás stb.).

Számos gyógyszert a papaverin szerkezete alapján fejlesztettek ki (verapamil•, drotaverin•). A papaverin tabl., inj., valamint számos kombinált készítmény formájában van forgalomban, vascularis és nem-vascularis simaizmok relaxálására. A per os adott papaverin hatásosságáról megoszlanak a vélemények.

Mellékhatások. A papaverin nagy adagban negatív szívhatásokkal rendelkezik, de a létrejövő vezetési zavarok kapcsán az ectopiás ingerképzés növekedhet is. Süllyeszti a vérnyomást. Májkárosító hatást is leírtak.

A simaizom-görcsoldók mint gyógyszercsoport megítélése régiónként változik. Klinikai hatásosságukkal kapcsolatban kevés az ellenőrzött adat. Sok országban azonban vannak ilyen preparátumok, és piacukat biztosítja az a remény, hogy fokozzák a központi idegrendszer vagy a végtagok vérellátását, csökkentik a gyomor-bél csatorna és az urogenitalis rendszer simaizomspasmusait. Az értágítókkal a tankönyv más fejezete foglalkozik. A nem-vascularis simaizom spasmusait sokszor kombinációkkal kezelik. Bár a modern farmakológia legtöbbször nem támogatja a fix kombinációkat, a gyakorlatban sokan hasznosnak találják az olyan készítményeket, amelyekben a simaizomspasmusokat görcsoldó és paraszimpatikus-bénító, a spasmussal együtt járó fájdalmat pedig codein és nem-kábító fájdalomcsillapító enyhíti – mindez egy ampullában.

A simaizmok farmakológiája

A simaizmok jobban függenek az extracelluláris Ca++-tól, mint a harántcsíkolt izmok, mert intracelluláris Ca++-raktáraik korlátozottabbak. A „Ca++-antagonisták” relaxálják a simaizmokat, a Na+-csatorna-blokkolók viszont alig hatnak rájuk.

Általában simaizom-összehúzódást okoznak azok az ingerületátvivő anyagok, amelyek kationcsatornához kötött receptort izgatnak, vagy amelyek G-proteineken keresztül stimulálják a foszfolipáz C- vagy gátolják az adenilát-cikláz-mediált jelátvitelt.

Általában simaizom-elernyedést okoznak azok a transzmitterek, amelyek megemelik az intracelluláris cAMP- vagy cGMP-szintet, és/vagy a K+-csatornák megnyílását váltják ki.

Az ún. (nemspecifikus) simaizom-görcsoldók, spasmolyticumok (prototípusuk a papaverin) minden fajta simaizomzatot elernyesztenek, de terápiás értékük vitatott. A papaverin foszfodiészteráz-gátló és Ca++-csatorna-blokkoló. A specifikusabb Ca++-csatorna-blokkolók általában túl széles hatásspektrummal rendelkeznek, de farmakokinetikai sajátságok vagy a Ca++-csatornák altípusai iránti specifikusság lehetővé teheti szelektívebb szerek megjelenését.

Simaizmok (ér-, gyomor–bél-, bronchus-, prostata-, hólyagizomzat) relaxálására receptorokon ható szereket is használunk (muszkarinreceptor-, adrenerg α-receptor-antagonisták, adrenerg β-receptor-izgatók). Újabb szerek és mechanizmusok megjelenése várható.

Drotaverin•

A papaverin követőmolekulái közül leginkább a drotaverint• (tabl., inj.) vizsgálták. Valószínűleg hatásos és biztonságos szer a gyomor–bél huzam görcseinek (például a colon irritabilével együtt járó kólikák) és az urogenitalis rendszer spasmusainak kezelésében (például ureterkő). Számos más szert is bemutat e könyv korábbi kiadása.

Az 21.1. táblázatban vázlatosan emlékeztetünk simaizom-relaxálásra használt, de specifikus hatásmódjuk miatt nem simaizom-görcsoldóként kategorizált (más fejezetekbe tartozó) vegyületekre.

Egyéb vegyületek és perspektívák. Theophyllin• (foszfodieszteráz enzim gátlás révén emeli a cAMP-szintet, légutak tágítására használják, lásd Légzőrendszert befolyásoló szerek); oxytocinantagonisták (lásd ebben a fejezetben); neuropeptid- (tachikinin-) antagonisták a GI és a légúti simaizom ellazítására; otilonium• (nem teljesen ismert hatásmechanizmusú simaizom-görcsoldó: kötődés a Cajal-féle interstitialis sejtekhez?).

A méhre ható szerek

Méhkontrakciók kiváltására használt szerek
Oxytocin•

Az oxitocin• a hypophysis hátulsó lebenyéből felszabaduló, a hypothalamusban szintetizálódó, illetve a magzatban is termelődő polipeptidhormon, amelyet szintetikusan előállítva gyógyszerként is alkalmazunk. Nem-terhes méhen, valamint a terhesség első kétharmadában is csekély hatásokat fejt ki. Az oxytocinérzékenység a szülés előtt, alatt és közvetlenül utána a legnagyobb. Az oxytocin specifikus, G-proteinhez kötött receptorokon keresztül hat, amelyeknek kifejeződése a terhesség előrehaladtával fokozódik. Ösztrogének fokozzák, gesztagének csökkentik az uterus oxytocinérzékenységét.

Oxytocinreceptor-antagonista (atosiban•; peptid oxitocinanalóg) gátolja a szülés alatti méhkontrakciókat, sőt a fenyegető koraszülést is, ennél fogva használható a terhesség 24. és 33. hete közt fenyegető koraszülés kezelésére, korlátozott tartamú késleltetésére. Ez a tény arra utal, hogy az oxytocin szerepet játszhat a fenyegető koraszülésben, még ha esetleg nem elsődleges kiváltója is.

Farmakológiai hatások. Az oxytocin helyesen alkalmazva gyakoribbá és erősebbé teszi a koordinált (expulzív) méhkontrakciókat, amelyeket azonban elernyedés követ, így a köldökzsinór erei nincsenek folyamatosan komprimálva. (Optimális esetben 1,5–2-percenként jelentkeznek az összehúzódások.) Nagy adagok azonban tónusos összehúzódást is létrehoznak (ez kihasználható atóniás vérzés kezelésére).

Kinetika. Az oxytocint a máj, a tüdő és a vérplazma bontja le (a plazma oxitocinázaktivitásának egy része a placentából származik). Az oxytocin eliminációs t1/2-e rövid (néhány perc).

Mellékhatásai. Általában enyhék, illetve csak nagy adagokban jelentkeznek: ADH-szerű hatás, illetve hypotensio (praeeclampsiás vagy altatott betegen a mellékhatások kifejezettebbek lehetnek).

Terápiás indikáció. Az oxytocint elsősorban fájástevékenység megindítására vagy erősítésére használják. A cervixre kevéssé hat. A szülés után, illetve a lepényi szakban adható 3–10 NE im. vagy lassan iv. Császármetszés kapcsán direkt a myometriumba is adható.

Az oxytocin kontrahálja az emlő myoepithelsejtjeit, így tejkilövellést okoz. Ebből a célból használható intranasalis oxytocin (általában kb. 4 NE néhány perccel szoptatás előtt).

Adagolás. Injekcióban (iv. vagy im.) vagy leggyakrabban iv. infúzióban (0,004–0,02 NE/perc).

Anyarozs-alkaloidok

Az anyarozs (varjúköröm) a természet legtermékenyebb „vegyi üzemei” közé tartozik. Alkaloidjainak keverékét ergotoxinnak nevezik. Az ergometrin (más neve: ergonovin) mellett ergotamint is tartalmaz.

Ergometrin.Az anyarozs nevű gomba (Claviceps purpurea; francia nevének jelentése: ergot = sarkantyú) által termelt lizergsavvázas vegyület; szerkezete erősen hasonlít az LSD-ére (21.1. ábra), de nem hallucinogén. Hasonlóan hat a félszintetikus methylergometrin. A szokásos adagokban többé-kevésbé tónusos méhösszehúzódást okoznak, ezért csak a magzat megszületése után adhatók injekcióban vagy per os, az atoniás vérzés megelőzésére, az involutio elősegítésére. Hatásmódjuk nem teljes egészében ismert (lásd később). Kevésbé hatnak az összehúzódott uterusra, mint az atoniásra. Az oxytocint és az ergometrint együtt is szokták alkalmazni. Használható az ergotamin• is.

21.1. ábra. Anyarozs-alkaloidok

Mellékhatások. Hányinger, fejfájás, vérnyomás-emelkedés, ritkábban érspasmus (a koszorúsereket is beleértve), látászavarok.

Az anyarozs-alkaloidok számos receptoron hatnak. Többnyire parciális agonisták az adrenerg α-receptorokon és bizonyos szerotoninreceptorokon. A dihidro-származékokban az adrenerg α-receptor-antagonista hatás erősebbé válhat. Az ergotamin az említett indikáción kívülmigrénellenes szerként használatos; a koponyatájék ereinek összehúzódását okozza, továbbá (5-HT1D-receptorok izgatása révén) gátolja a szenzoros neurotranszmitterek fölszabadulását, így a „neurogen” értágulatot és a plazmaexsudatiót. Az ergot-alkaloidok származékait a gyógyszertan számos fejezetében megtaláljuk. Az LSD közismert hallucinogén, de hatásmechanizmusa alig ismert (parciális agonista hatás az 5-HT2A receptorokon?). A szerotoninreceptorok számos más típusához is kötődik. A bromocriptin• dopamin D2-receptor-agonista (lásd a parkinsonismusra, illetve az endokrin rendszerre ható szerek).

Prosztaglandinok és származékaik

A prosztaglandinok húsz szénatomos savas lipoidok (az arachidonsav származékai), amelyek valószínűleg élettani/kórélettani szerepet játszanak a szülésben, illetve a dysmenorrhoeában. Szülés előtt megnő a szintjük az anyai vérben, illetve az amnionfolyadékban. Élettani szerepüket alátámasztja az is, hogy a prosztaglandin-szintézist gátló nem-szteroid gyulladáscsökkentők elhúzódóvá teszik a szülést (ezt azonban terápiásan nem szokták felhasználni a magzati keringésre kifejtett hatások miatt). Ugyanezek a szerek csökkentik a dysmenorrhoeás panaszokat. Számos prosztanoidot (illetve prosztanoidszármazékot) használnak a szülészetben.

A kiaknázott hatások: a cervix „érése” és tágulása; ritmusos vagy tónusos uterus-összehúzódások létrehozása.

Beviteli módok. Vaginalis gél, kúp, pesszárium vagy tabletta; iv. injekció vagy infúzió; extraamnialis injekció. Egyes protokollok per os misoprostolt is hasznosítanak.

Mellékhatások. Rosszullét, kólikás és alhasi fájdalmak, hasmenés, fejfájás, hypotensio, a testhőmérséklet emelkedése, reakció az injekció helyén. A PGF bronchoconstrictiót is okozhat. Általános reakciók helyi adás után is előfordulhatnak.

Terápiás indikációk:

Szülés megindítása.

Szülés előkészítése (cervix).

Intrauterin elhalt magzat megszületésének elősegítése (az oxytocin valószínűleg nem hat eléggé).

Gyógyszeres abortus.

Műszeres terápiás interruptio előkészítése (2. trimeszter).

Atoniás vérzés kezelése vagy megelőzése (abortusz vagy szülés után).

A progeszteronreceptor-antagonista mifepriston•-nal végzett előkezelés növeli az uterus prosztaglandinérzékenységét.

Használatos vegyületek:

–dinoproston• (PGE2; gél, pesszárium, hüvelytabletta)

–sulproston• (PGE2-származék; inj.)

–gemeprost (PGE1-származék)

–dinoprost• (PGF; inj.)

–carboprost (PGF-származék)

A méhkontrakciók gátlására használt szerek (tocolytica)

A méhkontrakciók gátlása terápiás cél lehet fenyegető vetélésben, fenyegető koraszülésben (néhány napos késleltetés is fontos lehet, például a glukokortikoid-kezelés szempontjából), illetve bizonyos sürgősségi helyzetekben a megindult szülés alatt. A használt gyógyszerek tünetiek, és terápiás hatékonyságuk – legalábbis hosszabb távon – legtöbbször messze van az optimálistól. Probléma a szelektivitás hiánya: az oxitocinreceptor-antagonista atosiban (lásd előbb) és a β-izgatók (lásd később) kivételével a potenciális méhrelaxáló szerek sok más szerven is hatásokat fejtenek ki.

Adrenerg β 2 -receptor izgatók. Rövid távú hatásaik (injekciós, infúziós adás) meggyőzőek, de fokozatos tolerancia fejlődik ki, a hosszabb távú per os kezelést sokan nem tartják célravezetőnek. (A tolerancia oka a receptorszám csökkenése mellett valószínűleg a receptor–G-protein „uncoupling” is.) Használatos szerek: fenoterol, terbutalin•, salbutamol•, ritodrin. A ritodrint tocolyticumnak fejlesztették ki, de hatásspektruma valószínűleg nem tér el jelentősen a többi β2-izgatóétól. Per os is adható, bár biológiai hasznosulása nem nagyobb mértékű 30%-nál.

Mellékhatások. E szerek anyai és magzati tachycardiát, tremort és számos más mellékhatást okozhatnak. Ritka, de súlyos mellékhatás az anyai tüdőoedema.

Egyéb szerek. Hatásos lehet a ciklooxigenáz enzim gátlása, de a magzati vesére, illetve keringésre kifejtett hatásai miatt (a ductus arteriosus korai záródása) terheseken csak nagyon válogatott esetekben használják (viszont dysmenorrhoea kezelésére széles körben alkalmazzák például a naproxent). Ritkán használják az etilalkoholt a méh elernyesztésére (lásd később).

A simaizom-görcsoldók, Ca++-csatorna-blokkolók tocolyticumként való használatát egyéb (főleg cardiovascularis) hatásaik korlátozzák, bár egyes vizsgálatok szerint a nifedipin fő- és mellékhatásprofilja kedvezőbb a ritodrinénál.

Számos országban használatos a magnézium-szulfátinfúzió, amely szintén a Ca++-csatornákon keresztül hat.

A méh simaizmaira ható szerek

A méhizomzat kontraktilitása összetett hormonális szabályozás alatt áll, beleértve ebbe a hormonreceptorok kifejeződésének befolyásolását is.

Az oxytocin iránti érzékenység az idő nagy részében általában alacsony, a terhes méhben is csak a szülés körüli periódusban nő meg. Az oxytocint gyógyszerként parenteralisan használják a szülési fájások megindítására és/vagy erősítésére (intranasalisan a tejkilövellés elősegítésére is adják).

Prosztaglandinok valószínűleg szerepet játszanak a szülésben (a corpus uterin propulzív összehúzódásokat, a méhnyakon viszont elernyedést váltanak ki, és elősegítik az „érést”).

A méhizomzat a terhesség hosszabb szakaszában érzékeny prosztaglandinokra, mint oxytocinra. Így prosztaglandinokkal elő lehet segíteni a szülést, intrauterin elhalt magzat megszületését, sőt abortust is. Előkezelés a progeszteronantagonista mifepristonnal fokozza a prosztaglandinok hatását.

Prosztaglandinok valószínűleg szerepet játszanak a havi vérzésben és/vagy a dysmenorrhoeában, amelynek kezelésére ciklooxigenázgátlókat használnak.

Szülés után a méh tónusos összehúzására alkalmasak lehetnek bizonyos anyarozs (ergot-)alkaloidok, prosztaglandinok és nagy adagú oxytocin.

Az uterust elernyesztő szerek többnyire átmeneti hatásúak, így fenyegető koraszülésben több sikerrel alkalmazhatók, mint fenyegető abortusban. Használatosak adrenerg β2-receptor-agonisták, oxytocinantagonista, progesteron, egyes országokban magnézium-szulfát infúzió és Ca++-antagonisták is. Ciklooxigenázgátlók alkalmazása összetettebb kérdés, a magzati hatások miatt. További klinikai farmakológiai vizsgálatok szükségesek a fenti és más szerek szekvenciális, illetve kombinált alkalmazásának optimalizálására.

Több vizsgálat metaanalízise alapján a progesteron is hatásosnak tartható fenyegető koraszülés kezelésére.

Azokban az esetekben, ahol fertőzés áll a háttérben, megfelelő antibiotikum adása indokolt.

Uterus-specifikus ioncsatorna-altípusok, izoenzimek jellemzése a maiaknál specifikusabb tocolyticumok kifejlesztését eredményezheti, a vetélések, koraszülések okainak és patomechanizmusának feltárása pedig más megelőzési és kezelési stratégiákat állíthat előtérbe. Eddig kihasználatlan lehetőségeket kínálhatnak a kombinációk is.

Irodalom

Alexander, S. P. H., Mathie, A., Peters, J. A.: Guide to Receptors and Channels (GRAC). Br. J. Pharmacol. 158, Suppl. 1, 1999.

Barthó, L., Undi, S., Benkó, R., Wolf, M.: Ideg-simaizom transzmitterek a gyomor-bélhuzamban: a motilitászavarok lehetséges háttere. Praxis 14:14–19, 2005.

Dodd, J. M., Crowther, C. A., Cincotta, R., Flenady, V., Robinson, J. S.: Progesterone supplementation for preventing preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 84:526–533, 2005.

Evangelista, S.: Quaternary ammonium derivatives as spasmolytics for irritable bowel syndrome. Current Pharmaceutical Design 10:3561–3568, 2004.

Kelemen K.: A simaizmok működésére ható szerek. Simaizomgörcs-oldók. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 2. kiadás. 465–470. old. Medicina, Budapest, 2004.

Lüllmann, H., Mohr, K., Wehrling, K.: Pharmakologie und Toxikologie. 15. Aufl. G. Thieme: Stuttgart, New York, 2003.

Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, R. J.: Pharmacology. 6th Ed. Churchill Livingstone–Elsevier, 2007