Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok

22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok

Pethő Gábor

A centrális támadáspontú izomrelaxánsok fogalma, indikációs területei és alapvető hatásmechanizmusai

A centrálisan ható izomrelaxánsok olyan gyógyszerek, amelyek központi idegrendszeri támadásponttal csökkentik a vázizmokkórosan megnövekedettnyugalmi tónusátanélkül, hogy jelentősen befolyásolnák azok akaratlagos összehúzódását. Ily módon hatásuk élesen eltér a perifériás izomrelaxánsokétól, amelyek a neuromuscularis junctióra kifejtett gátló hatásuk révén teljes paralysist hoznak létre. A centrális izomrelaxánsok két fő indikációs területe a spasticitas és az akut izomspasmusok. Ezen kórállapotok – még ma is csak részben tisztázott – patomechanizmusának és a szerek hatásmechanizmusának megértéséhez célszerű röviden áttekinteni az izomtónus szabályozásának élettani alapjait. Az izomtónus alapja az ún. nyújtási, myotaticus vagy proprioceptív reflex, amelynek íve két neuronból és egy szinapszisból áll (monosynapticus reflex), (22.1. ábra). A reflexív receptorai, az Ia típusú primer afferens neuronok perifériás nyúlványának végződései az izomorsókban találhatók, és az izom megnyúlásának hatására aktiválódnak. Az Ia típusú afferensek centrális végződései a gerincvelő mellső szarvában lévő α-motoneuronokkal képeznek serkentő szinapszist, amelyben elsősorban glutamát a neurotranszmitter. Az α-motoneuronok axonjai adják a vázizomzat efferens beidegzését, végződéseikből acetil-kolin szabadul fel, amely az izomrostok összehúzódását okozza a nikotinreceptorok aktivációja révén. Az α-motoneuronok magasabb agyi központokból eredő ún. leszálló pályák ellenőrzése alatt állnak. Ezek között az agytörzsből kiinduló serkentő és agykérgi eredetű gátló hatású pályák egyaránt találhatók.

22.1. ábra. A myotaticus reflex vázlata és néhány centrálisan ható izomrelaxáns támadáspontja

A spasticitas a vázizomtónus szabályozásának olyan zavara, amely az agykéregből a gerincvelői α-motoneuronokhoz leszálló, az izomtónust gátló motoros pályák sérüléséből vagy károsodásából ered. A spasticitas gyakoribb kiváltó okai a központi idegrendszert érintő stroke, trauma, krónikus gyulladásos vagy demyelinisatiós kórképek (például sclerosis multiplex), illetve egyes veleszületett neurológiai betegségek, mint például a Little-kór. Minden esetben krónikus állapotról van szó, amely többnyire nem vagy csak részlegesen gyógyítható. Spasticitasban a myotaticus jellegű ún. mély vagy ínreflexek (például patella-reflex) fokozottak, az antigravitációs izmok (felső végtagi flexorok és alsó végtagi extensorok) tónusa fokozódik, ami mozgáskorlátozottságot és fájdalmat okoz.

Egészen más jellegű és prognózisú állapotok az ún. akut izomspasmusok, amelyek az izmot érintő trauma, gyulladás hatására reflektorikusan alakulnak ki, vagy szorongás, illetve fájdalom következményei. Típusos megnyilvánulási formái a gerincoszlopi discopathiához társuló és a hátsó gyökerek mechanikus irritációja miatt kialakuló reflexes tónusfokozódás a paravertebralis izomzatban vagy a hátsó nyakizmok stressz és szorongás hatására kifejlődő spasmusa. Ezek az állapotok többnyire reverzibilisek.

A centrálisan ható izomrelaxánsok fontosabb képviselőinek szerkezeti képletét a 22.2. ábra mutatja. Néhányuk hatásmechanizmusa részleteiben is ismert; többségüké viszont jórészt felderítetlen. Alkalmazásuknál a terápiás cél a vázizomzat alaptónusának csökkentése, ami az α-motoneuronokgátlásával érhető el. Erre vonatkozóan eddig a szerek kétféle, indirekt hatásmechanizmusát azonosították: az α-motoneuronokkal szinaptizáló, Ia típusú primer afferensek centrális végződéseiből a serkentő transzmitter (elsősorban glutamát) felszabadulásának csökkentése, illetve az Ia típusú afferensek centrális nyúlványának preterminalis axonjával axo-axonalis szinapszist képező, γ-aminovajsavval (GABA) működő gátló interneuronokból felszabaduló GABA hatásának potencírozása (1ásd 22.1. ábra, részletesen lásd lejjebb). Mindkét mechanizmus végeredményben az α-motoneuronok aktivitásának csökkenéséhez vezet. A centrálisan ható izomrelaxánsokat többnyire per os adagolják a tartós kezelés során. Két jellemző mellékhatásuk a szedáció és az izomgyengeség; az utóbbi abból fakad, hogy nemcsak a kórosan fokozott tónusú izmokra hatnak, hanem – kisebb mértékben ugyan, de – a normális tónusúakra is. Klinikai hatékonyságuk alapján három csoportra oszthatók: egyes szerek csak spasticitasban hatékonyak, mások csak az akut izomspasmusokban, míg a harmadik csoport képviselői mindkét formában hatásosak.

22.2. ábra. Centrális támadáspontú izomrelaxánsok kémiai szerkezete

Csak spasticitasban hatékony szerek

Baclofen

Hatásmechanizmus. A baclofen• (lásd 22.2. ábra) a dominánsan preszinaptikus lokalizációjú GABAB-receptorok szelektív agonistája. E receptorok G-proteinhez kapcsoltak, jelátviteli útjuk az adenil-cikláz gátlását, K+-csatornák megnyílását és a feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlását foglalja magába. E hatások eredőjeként a receptor aktivációja csökkenti a neurotranszmitterek felszabadulását a preszinaptikus idegvégződésekből. A baclofen valószínű támadáspontja a gerincvelőben a primer afferens neuronok centrális végződései, ahol gátolja az idegimpulzusok hatására történő transzmitterfelszabadulást (lásd 22.1. ábra). A baclofen a gerincvelőben a monosynapticus (myotaticus) és a polysynapticus (flexor-) reflexeket egyaránt gátolja, mert egyaránt hat a proprioceptív (Ia típusú) és a nociceptív afferensekre. Hatására az előbbiekből csökken a glutamát, utóbbiakból pedig mind a glutamát, mind a neuropeptid jellegű P-anyag felszabadulása. Az Ia típusú afferensekből történő transzmitterfelszabadulás gátlása az α-motoneuronok aktivitásának és így az izomtónusnak a csökkenéséhez vezet.

Farmakokinetika. Oralisan adva jól felszívódik, a vér–agy gáton könnyen átjut, változatlan formában ürül a vesén át.

Mellékhatásként szedációt, fejfájást, izomgyengeséget okozhat. Tartós kezelés megvonása vázizomgörcsöket, hallucinációkat válthat ki.

Adagolás. Speciális beviteli módja a krónikus intrathecalis adás, amely kevesebb mellékhatással jár. Szokásos napi adagja 3 × 10–25 mg.

Kipróbálás alatt álló újabb szerek

Az elsősorban az epilepszia kezelésében használatos gabapentin•-t kezdeti vizsgálatokban hatásosnak találták sclerosis multiplexhez társuló izomtónus-fokozódás kezelésében. A GABAA- és GABAB-receptorokat egyaránt aktiváló progabid, valamint a gátló transzmitter glicin szintén ígéretesnek tűnik spasticitasban.

Elsősorban akut izomspasmusokban hatékony szerek

Az idetartozó szerek csak akut izomspasmusokban hatnak, spasticitasban nem. Hatásmechanizmusuk nem tisztázott. Többnyire csak a polysynapticus gerincvelői reflexeket gátolják.

Cyclobenzaprin

A cyclobenzaprin tekinthető az akut izomspasmusokra ható szerek prototípusának. Kémiai szerkezetét illetően a triciklikus antidepresszánsokhoz hasonlít. Ezzel összhangban muszkarinreceptor-antagonista hatása van. Atropinszerű mellékhatásai mellett szedációt, zavartságot és ritkán hallucinációkat is okozhat.

Mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin

A mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin• közül a nálunk hozzáférhető guaifenesin (lásd 22.2. ábra) elsősorban a hasi, az anorectalis és a végtagizmok tónusát csökkenti. Fájdalmas akut izomspasmusok kezelésére használják, és speciális módon hasi és végtagműtétek során is. Csak im. vagy iv. injekcióban adható. Nagyobb adagjai főleg intravénás adás esetén légzésbénulást okozhatnak.

Chlorzoxazon

A chlorzoxazon• mellékhatásként hányingert, cholestaticus icterust, fejfájást, szedációt, szédülést és allergiás reakciókat okozhat. Szokásos napi adagja 3 × 250 mg (lásd 22.2. ábra).

Spasticitasban és akut izom-spasmusokban egyaránt hatékony szerek

Diazepam

A benzodiazepinek közül ezt a szert (lásd 22.2. ábra) alkalmazzák leginkább izomrelaxánsként. Izomtónus-csökkentő hatást gerincvelői harántléziós betegen is képes kiváltani, mutatva, hogy direkt spinalis támadáspontja (is) van.

Hatásmechanizmus. Izomrelaxáns hatásának valószínű mechanizmusa, hogy a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátoraként növeli a gerincvelői GABA-erg interneuronok Ia típusú izomafferensekre kifejtett preszinaptikus gátló hatását (lásd 22.1. ábra).

A gerincvelői GABA-erg interneuronokaxo-axonalis szinapszist képeznek a primer afferensek centrális axonjának terminális arborisatiójával; a posztszinaptikus membránban GABAA-receptorok találhatók (lásd 22.1. ábra). Bár a GABAA-receptorok aktiválása a legtöbb központi idegrendszeri neuronban Cl-beáramlás révén hiperpolarizációt okoz, a primer afferensek centrális végződéseit depolarizálja. Kimutatták ugyanis, hogy a primer afferensek centrális végződései egy speciális Cl-transzporter révén felhalmozzák ezt az aniont, amely ezáltal intracellulárisan nagyobb koncentrációban van jelen, mint extracellulárisan. Ennek következménye, hogy ha a primer afferens axonján lévő GABAA-receptorok – az interneuronokból felszabaduló GABA hatására – aktiválódnak, a kifelé irányuló kloridáram miatt a membrán depolarizációja jön létre. Ez az ún. primer afferens depolarizáció („primary afferent depolarization”, PAD) a terminális axonokban meggátolja a feszültségfüggő Na+-csatornák inaktív állapotból a nyugalmiba való átalakulását. Ez akadályozza a periféria felől érkező akciós potenciálok bejutását a centrális végződésbe, és csökkenti a transzmitterfelszabadulást, preszinaptikus gátlástokozva(lásd 22.1. ábra). Ezt a gátló hatást erősíti fel a diazepam oly módon, hogy a GABAA-receptorok alloszterikus modulációja révén megnöveli a GABA affinitását a receptor iránt. Ezáltal megnő a primer afferens depolarizáció és a következményes preszinaptikus gátlás, így az α-motoneuronok aktivációja kisebb lesz, ami az izomtónus csökkenéséhez vezet.

Bár a diazepamnak van gerincvelői támadáspontja, a magasabb agyi központokban kialakuló anxiolitikus hatása is hozzájárulhat izomrelaxáns hatékonyságához, hiszen a szorongás is fokozhatja a vázizomtónust.

Mellékhatás. Fő mellékhatása a szedáció, illetve tartós használat esetén tolerancia és dependencia kialakulása.

Adagolás. Szokásos napi adagja 5–20 mg 2–4 részre elosztva (további tulajdonságait illetően lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet).

Tizanidin

A tizanidin• a clonidinhez hasonló szerkezetű (lásd 22.2. ábra) adrenerg α2-receptor-agonista. A clonidinhez képest kevésbé kifejezettek a cardiovascularis hatásai.

Feltételezett hatásmechanizmusa, hogy a baclofenhez hasonlóan preszinaptikus gátló hatást gyakorol az α-motoneuronokra azáltal, hogy a velük szinapszist képező Ia típusú primer afferens neuronok centrális végződéseiből történő transzmitterfelszabadulást csökkenti(lásd 22.1.ábra). Valószínűleg supraspinalis támadáspontja is van.

Enyhe fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik.

Farmakokinetika. Per os adva jól felszívódik, de „first pass” metabolizmus miatt oralis biohasznosulása csak 30% körüli. A májban jelentős mértékben metabolizálódik.

Mellékhatásai. Szedáció, szédülés, fáradékonyság, kisfokú hypotensio, szájszárazság. Nagyobb dózisokban jelentősebb vérnyomáscsökkenést, bradycardiát és ritkán ugyan, de májkárosodást is okozhat.

Indikáció. Elsősorban stroke, sclerosis multiplex, amyotrophiás lateralsclerosis és discopathiához társuló izomspasmusok terápiájában alkalmazzák.

Adagolás. Szokásos napi adagja 3 × 2–4 mg.

Tolperison

A tolperison• pontos mechanizmusa nem ismert (lásd 22.2. ábra). A mono- és a polysynapticus reflexeket egyaránt gátolja. A feszültségfüggőNa+-csatornákat blokkoló vagy másképp fogalmazva helyi érzéstelenítőszerű hatását tételezik fel, amelynek révén akadályozza az akciós potenciálok terjedését a primer afferensek, illetve az α-motoneuronok membránjában. Valószínűleg gátolja a primer afferensekből történő transzmitterfelszabadulást.

Fokozza a perifériás erekben a véráramlást, emiatt obliteratív érbetegségek kezelésére is használják.

Farmakokinetika. Per os adva jól felszívódik, de „first pass” metabolizmus miatt az oralis biohasznosulása csak 20% körüli. A májban és a vesében jelentős mértékben metabolizálódik. Im. vagy iv. injekcióban is adható.

Mellékhatásai. Fejfájás, izomgyengeség, hányinger, vérnyomáscsökkenés.

Átlagos adagja 3 × 50–150 mg.

Előnye, hogy nem okoz szedációt, és emiatt kombinálható szedatív hatású szerekkel.

Carisoprodol, meprobamat

A carisoprodol• (lásd 22.2. ábra) a polysynapticus gerincvelői reflexeket gátolja, pontosabb hatásmechanizmusa nem ismert. Oralisan adva jól felszívódik, a májban metabolizálódik, részben meprobamattá, amely szedatohipnotikumként, illetve szorongáscsökkentőként ismert szer (lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A carisoprodol szedáción kívüli további lehetséges mellékhatásai: fejfájás, depresszió, orthostaticus hypotensio, tachycardia, gastrointestinalis tünetek. Elsősorban akut izomspasmusokban használják, de adható spasticitasban is, átlagos dózisa 3 × 150–300 mg.

A meprobamat• is a polysynapticus gerincvelői reflexeket gátolja, és izomrelaxánsként elsősorban akut izomspasmusok kezelésére alkalmazható. Oralis felszívódása jó, a májban kiterjedten metabolizálódik. Enziminduktor hatása miatt gyógyszer-interakciók léphetnek fel ösztrogénekkel, warfarinnal. Mellékhatásai: szedáció, ataxia, túladagoláskor légzőközpont-depresszió.

Mind a carisoprodol, mind a meprobamat abúzuspotenciállal rendelkező szer.

Spasticitasban használatos perifériás támadáspontú izomrelaxánsok

Az ide sorolt két szer támadáspontját tekintve perifériásan ható izomrelaxáns, de indikációs területük alapján – ami teljesen más, mint a neuromuscularis ingerületátvitelt postjunctionalisan bénító szereké – célszerű őket ebben a fejezetben tárgyalni.

Dantrolen

A dantrolen• phenytoinhoz hasonló szerkezetű hydantoinszármazék, amely a vázizomrostokban csökkenti a szarkoplazmatikus retikulumból történő Ca++-felszabadulást az ún. rianodinreceptorra kifejtett blokkoló hatása révén. A szívizomzatra és a simaizomzatra nem fejt ki számottevő hatást. Per os és intravénásan egyaránt adható.

Mellékhatások. Fontosabb mellékhatásai a szedáció, hasmenés, a jelentős mértékű izomgyengeség és az esetenként akár fatális kimenetelű májkárosító hatás.

Terápiás indikáció. Stroke vagy sclerosis multiplex okozta spasticitas intézeti kezelésén (25–100 mg/die) kívül használatos a gőznarkotikumok és/vagy szukcinil-kolin ritka mellékhatásaként kialakuló malignus hyperthermia, illetve az antipszichotikumok hatására kialakuló neurolepticus malignus szindróma akut ellátásában is, intravénásan adva.

Botulinum toxin

A botulinum toxin• a Clostridium botulinum nevű baktérium által termelt fehérje természetű exotoxin, amely a kolinerg szinapszisokban, illetve junctiókban gátoljaazacetil-kolin exocytosissal történő felszabadulását. E mechanizmussal a neuromuscularis junctióban praejunctionalis blokkot hoz létre. Kovalensen kötődik a szinaptikus vezikulumok membránjához. Ez az alapja annak, hogy gondosan meghatározott, kis adagját az izomba injektálva több hónapig tartó izomtónus-csökkenést okoz, és nem kerül olyan mennyiségben a keringésbe, amely szisztémás mellékhatásokat váltana ki.

A kozmetikai sebészetben ránctalanításra, a szemészetben kancsalság kezelésére használják. Újabban a spasticitas terápiájában is eredményesen alkalmazzák.

Irodalom

Rudomin, P.: Presynaptic selection of afferent inflow in the spinal cord. J. Physiol. (Paris), 93:329–347, 1999.

Centrális támadáspontú izomrelaxánsok

A centrálisan ható izomrelaxánsok központi idegrendszeri támadásponttal csökkentik a kórosan fokozott vázizomtónust, ami a leszálló gátló pályák károsodása (spasticitas) vagy az izmot érintő sérülés, gyulladás következményeként jön létre (akut izomspasmus).

A többnyire per os adott szerek típusos mellékhatása a szedáció és az izomgyengeség.

Spasticitasban alkalmazható szerek:

baclofen, amely a preszinaptikus GABAB-receptorok agonistájaként csökkenti az izomafferensek centrális végződéseiből történő transzmitterfelszabadulást

diazepam, amely a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátoraként növeli a gerincvelői GABA-erg interneuronok izomafferensekre kifejtett preszinaptikus gátló hatását

tizanidin, amely adrenerg α2-receptor-agonistaként a baclofenéhez hasonló gátló hatást fejt ki az izomafferensekből történő transzmitterfelszabadulásra

tolperison, carisoprodol és meprobamat, amelyek pontos hatásmechanizmusa nem ismert

Akut izomspasmusok kezelésére alkalmas szerek:

cyclobenzaprin, mephenesin, chlorphenesin, guaifenesin, chlorzoxazon, amelyek hatásmechanizmusa ismeretlen

diazepam, tizanidin, tolperison, carisoprodol és meprobamat

A fokozott izomtónus csökkentésére használatos további szerek:

dantrolen (spasticitas és malignus hyperthermia kezelésére), perifériás támadáspontú, csökkenti a vázizomrostok szarkoplazmatikus retikulumából történő Ca++-felszabadulást

botulinum-toxin (kancsalság és spasticitas kezelésére), az érintett izomba adva, gátolja az acetil-kolin felszabadulását az α-motoneuronok végződéseiből