Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

6. fejezet - VI. A központi idegrendszer gyógyszertana

6. fejezet - VI. A központi idegrendszer gyógyszertana

Tartalom

24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába
A központi idegrendszer transzmitterei
25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol
Szorongásoldók, nyugtatók, altatók (anxiolitikumok, szedatohipnotikumok)
Alkohol
26. Antiepileptikumok
Az epilepszia jellemzői és fajtái
Az antiepileptikumok csoportosítása
27. Általános érzéstelenítők
Az általános érzéstelenítők csoportosítása
A narkózis stádiumai
Narkotikumok
28. Helyi érzéstelenítők
Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések
Farmakodinámia
Farmakokinetika
A helyi érzéstelenítők klinikai alkalmazása
29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana
Az idegrendszeri károsodás mechanizmusai
Neurodegeneratív kórképek
30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok)
A schizophrenia patomechanizmusa
Az antipszichotikumok hatásmechanizmusa
31. Antidepresszív és antimániás vegyületek
A depresszió patogenezise
Az antidepresszív vegyületek csoportjai
32. Opioidagonisták és opioidantagonisták
A fájdalom
A fájdalomcsillapító gyógyszerek felosztása
Az opioidreceptorokon ható legfontosabb természetes, félszintetikus és szintetikus vegyületek
Tiszta opioidantagonisták
Perspektívák a fájdalomcsillapításban
33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek
A kábítószer-abúzus általános kérdései
Opioidok
Központi idegrendszeri depresszánsok
Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok
A nikotin és a dohányzás
Pszichedelikumok (hallucinogének, pszichotomimetikumok)
Egyéb drogok, „prescribing” szerek
34. A táplálékfelvétel szabályozása
Az energiaháztartás szabályozása
A táplálékfelvétel gyógyszeres befolyásolása. Étvágycsökkentők (fogyasztószerek, anorexigének)

24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába

25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol

26. Antiepileptikumok

27. Általános érzéstelenítők

28. Helyi érzéstelenítők

29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana

30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok)

31. Antidepresszív és antimániás vegyületek

32. Opioidagonisták és opioidantagonisták

33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek

34. A táplálékfelvétel szabályozása

24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába

Sperlágh Beáta, Vizi E. Szilveszter, Timár Júlia, Kiss János, Zelles Tibor

Az agy az élettani funkciók centrális szabályozásában, a motoros, emocionális és kognitív funkciók irányításában és összehangolásában létfontosságú szerepet játszó bonyolult idegi hálózatok rendszere, amely a test egészét és saját aktivitását is komplex, dinamikus módon irányítja.

A központi idegrendszer (KIR) működését befolyásoló szerek mindennapi életünk részei, amelyekkel szinte minden ember kapcsolatba kerül. A pszichiátriai (schizophrenia, depresszió) vagy neurológiai (Parkinson-kór, epilepszia) megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszereken kívül az „egészséges” emberek által használt nyugtatók, szorongásgátlók, altatók is idetartoznak. A központi idegrendszerre hatnak a sebészeti műtétek során alkalmazott általános érzéstelenítők, valamint az erős, opioid típusú fájdalomcsillapítók is. Ebbe a csoportba sorolhatók az olyan központi idegrendszeri izgatószerek is, mint például a coffein vagy az alkohol, és nem utolsósorban a kábítószerek.

Bár a KIR-re ható vegyületek ismerete egyidős az emberiség történetével, a központi idegrendszerre ható szerek szisztematikus kutatása csupán az ötvenes évek végén indult el, és ezzel párhuzamosan bővültek ismereteink az agy funkcióját, működését illetően is.

A KIR működését számos különböző, nagyobbrészt a környéki idegrendszer transzmittereivel azonos ingerületátvivő anyag szabályozza, amelyek bonyolult, egymás hatását is jelentősen befolyásoló, többszintű rendszert alkotnak (24.1. ábra).

24.1. ábra. A központi idegrendszeri neuronhálózat egyszerűsített sémája

A centrális támadáspontú gyógyszerek a szinaptikus ingerületátvitel, illetve a különböző transzmitterrendszerek kölcsönhatásának befolyásolása (erősítése vagy gátlása) révén fejtik ki hatásukat. Éppen a rendszer bonyolultságából következően azonban egy-egy transzmitterrendszer (akár egészen szelektív) befolyásolása is az adaptív mechanizmusok egész sorát indíthatja el, amelyekkel a centrálisan ható vegyületek tartós adagolása során, akár a terápiás, akár a mellékhatások szempontjából feltétlenül számolni kell.

A központi idegrendszer szinapszisai a környéki idegrendszer szinapszisaival megegyező módon működnek, a szinaptikus működés és az azonos transzmitterek részletes tárgyalása helyett utalunk a megfelelő fejezetre (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet).

A központi idegrendszerben ugyanakkor a klasszikus szinaptikus transzmisszió mellett a nem-szinaptikus ingerületátvitel is fontos szerepet játszik a normális és kóros információfeldolgozásban és különösképpen a gyógyszerhatások közvetítésében. Így a centrális idegvégződéseknek jelentős része nem képez szinapszist posztszinaptikus dendritekkel vagy sejttestekkel. A nem-szinaptikus varicositasokból felszabaduló transzmitterek és modulátorok szabadon diffundálnak az extracelluláris térben, és hatásukat felszabadulási helyüktől távol, nem-szinaptikus receptorok aktivációjával fejtik ki. Ily módon hatnak a monoamin transzmitterek (noradrenalin, szerotonin, dopamin), sőt feltehetően az acetilkolin is. Ugyanakkor a nem-szinaptikusan elhelyezkedő receptorok és egyéb transzmittert érzékelő sejtfelszíni molekulák (pl. transzporterek) érzékenysége lényegesen nagyobb, mint a szinapszisban lévő társaiké. Ez azt is jelenti, hogy a gyógyszerek ezeken a receptorokon és transzportereken lényegesen kisebb koncentrációban is hatékonyak és általuk az idegi működések finomabban szabályozhatóak. Újabban ismertté váltak olyan elképzelések, hogy a központi idegrendszeri betegségekben használt gyógyszerek egy része feltehetően nem-szinaptikus receptorokon és transzportereken keresztül fejti ki hatását.

A központi idegrendszer transzmitterei

Gátló transzmitterek. Neutrális (monokarboxil-) aminosavak: GABA és glicin

Egy bizonyos neurotranszmitter serkentő vagy gátló hatása valójában nem a transzmittertől, hanem az adott receptortól függ, hiszen például a gerincagy glicinreceptorain kifejtett gátló hatásaival szemben a glicin a központi idegrendszeri excitátoros NMDA-receptort aktiválja. Tekintettel azonban arra, hogy a GABA és a glicin hatásai túlnyomó többségükben gátló jellegűek, szokás ezen aminosavakat gátló neurotranszmittereknek nevezni.

A GABA-erg transzmisszió jellemzőit foglalja össze a 24.2. ábra.

1, 2, 3: neuronok, amelyekből a, b, c transzmitter szabadul fel; d, e: egyéb neuronból felszabaduló transzmitterek

GABA (gamma-aminovajsav)

A GABA a központi idegrendszer fő gátló transzmittere. Döntően a helyi rövid interneuronokban található; hosszú lefutású GABA-erg rostokat csupán a kisagy, a striatum és a hippocampus területén mutattak ki. A gerincvelőben a GABA elsősorban a preszinaptikus gátló folyamatokban vesz részt.

A GABA felszabadulása. A GABA-nak a glutamátból való szintézisében a GABA-erg terminálisok citoplazmájában jelen lévő glutamát-dekarboxiláz enzim (GAD) játszik szerepet. A felszabadulás történhet a vezikulákból kalciumfüggő exocitózissal, illetve kalciumtól független módon, a citoplazmából a plazmamembrán GABA-visszavevő (reuptake) rendszerének megfordult irányú működésével. Ez utóbbira sor kerülhet például a Na+ nyugalmi koncentrációgradiensének csökkenése esetén.

A GABA lebomlása. A GABA szintézise és lebontása a citromsavciklus egyik, kizárólag a GABA-erg neuronokban létező shuntjén keresztül valósul meg. Az agy glukóztartalmának mintegy 10%-a áthalad ezen a shuntön, ami a GABA központi idegrendszeri funkciókban betöltött jelentős szerepére utal. A GABA lebontásáért a terminálisokban és a gliasejtekben egyaránt jelen lévő mitokondriális enzim, a piridoxál-foszfát kofaktorral működő GABA-transzamináz felelős. Ezt az enzimet gátolja például az antiepileptikumként alkalmazott GABA-analóg vigabatrin.

A GABA hatásának felfüggesztése. E folyamatban fő szerepet a szinapszisból történő diffúzió és a reuptake-folyamatok játszanak. A GABA-erg terminálisok plazmamembránja nagy affinitású, Na+-hoz kapcsolt GABA-kotranszportert tartalmaz, amely a kiürült GABA nagy részét Na+ és Cl kíséretében visszaveszi a terminálisokba. Hasonló carrier a gliasejtek plazmamembránján is van, ez utóbbi GABA-transzporter fiziológiai jelentősége kevéssé ismert. A GABA-erg idegsejtek és a gliasejtek Na+-kotranszporterei egymással közeli rokonságban állnak, s csupán bizonyos gátlószerek iránti eltérő érzékenységük alapján különböztethetők meg: a neuronalis carrier kompetitíve gátolható például a GABA-analóg diaminobutiráttal (DABA) és nipekotinsavval, míg a glialis carrier β-alaninra érzékeny.

GABA-receptorok

Jelenleg háromféle GABA-receptort ismerünk, ezeket részletezi a 24.1. táblázat. A GABAA- és GABAC-receptor több alegységből felépülő ionotrop receptor. A GABAB ezzel szemben a hét transzmembránszakaszt tartalmazó, G-fehérje-függő receptorok családjába tartozik.

6.1. táblázat - 24.1. táblázat GABA- és glicinreceptorok

GABA A

GABA B

GABA C

Glicin R

Receptortípus

ionotrop

metabotrop

ionotrop

ionotrop

Jelátviteli mód

Cl

K+*

Ca++**

cAMP ↓

Agonista

GABA

izoguvacin

muscimol

GABA

baclofen

GABA

izoguvacin (PA)

muscimol (PA)

glicin

β-alanin

taurin

Antagonista

bicucullin

saclofen

phaclofen

pikrotoxin

sztrichnin

GABA-transzporter-gátló

neuron: nipekotinsav, guvacin

glia: β-alanin


* posztszinaptikus receptorokon

** preszinaptikus receptorokon

(Rövidítés – PA: parciális agonista)

GABA A -receptor.

A GABA bekötődése a GABAA-receptorhoz konformációváltozást hoz létre a receptor kvaterner szerkezetében, aktiválja (azaz megnyitja) a Cl-csatornát, lehetővé téve a Cl szabad vándorlását a sejtmembránon keresztül. A továbbiakban a Cl áramlásának irányát az elektrokémiai gradiens szabja meg. Ez a Cl esetében, fiziológiás körülmények között, általában kívülről a sejtbe irányuló áramlást eredményez. A membránpotenciál a Cl ekvilibriumpotenciálja felé mozdul el. Ez általában 60 és 80 mV között van, a sejt kissé hiperpolarizálódik, potenciálja stabilizálódik egy, a nyugalmi potenciálhoz közeli, annál valamivel kisebb értéken. A folyamat végeredményben antagonizálja a sejten jelen lévő egyéb serkentő receptorokat, így csökken annak az esélye, hogy a sejt más, serkentő impulzusok hatására elérje az akciós potenciál keletkezéséhez szükséges küszöbpotenciált.

A GABAA meglehetősen komplex receptor. A GABA és más direkt GABA-agonisták (mint például az Amanita muscaria nevű, hallucinációt okozó gomba egyik alkaloidja, a muszcimol), illetve antagonisták (mint például a bicucullin) kötőhelye mellett több alloszterikus (modulátoros) kötőhelyet(24.3. ábra) tartalmaz.

24.3. ábra. A GABAA-receptor modellje és ismert kötőhelyei, valamint ezek ligandumai (Rövidítés – THIP: (4,5,6,7-tetrahydroisoxazol[5,4-c]pyridin-3-ol)

Az alloszterikus helyekre bekötődő endogén és exogén ligandumok a GABA-kötőhely agonistái által kiváltott Cl-áramot pozitív vagy negatív irányba egyaránt modulálhatják. Ennek megfelelően ezeken a kötőhelyeken az agonistákon kívül azokkal ellentétes hatású ún. inverz agonisták is ismeretesek (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). A benzodiazepin-receptorok (benzodiazepin – BZ – kötőhely) agonistáinak hagyományosan azokat a ligandumokat nevezzük, amelyek a GABA-erg neurotranszmissziót, azaz a Cl-áramot növelik; a pikrotoxin-kötőhely esetében az elnevezés ezzel ellentétes (az agonista pikrotoxin a GABA-transzmissziót csökkenti). A kompetitív antagonisták mindkét típusú agonista hatását képesek felfüggeszteni. A receptoron megnyilvánuló hatásosságuk alapján mind az agonisták, mind az inverz agonisták között találunk teljes és parciális (részleges) agonistákat. Az alloszterikus kötőhelyek ligandumai egymás kötődését is befolyásolhatják (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet).

Abenzodiazepin-kötőhely agonistáit a terápiában igen elterjedten alkalmazzák (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A parciális inverz agonisták kognitív funkciót, memóriát javító, vigilancianövelő hatásuk révén talán a közeljövő ígéretes gyógyszerei lehetnek. Az ún. endogén benzodiazepin-ligandok (endozepinek) ugyancsak pozitívan modulálják a GABA-hatást, élettani szerepükről jelenleg még keveset tudunk.

A barbiturát-kötőhely agonistái a barbiturátok, amelyek a GABAA-receptoron ható szerek közül a legrégebben ismertek, altatóként, illetve antiepileptikumként közel kilenc évtizede használják őket a klinikumban (lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet).

A szteroidkötőhelyhez kapcsolódó szteroid vegyületek (például alfaxalon) a barbiturátokhoz igen hasonlóan hatnak.

A pikrotoxin-kötőhelyhez kapcsolódó görcskeltő agonista, a pikrotoxin mellett inverz agonisták is ismeretesek, amelyek a GABA-erg neurotranszmissziót növelik; ezáltal a pikrotoxin-kötőhely a jövőben egy esetleges új hatásmechanizmusú antiepileptikus terápia célpontjává válhat.

A GABAA-receptornak ötféle alegységét (α, β, γ, δ, és ρ) és ezeknek számos izoformáját (6-féle α-, 4-féle β-, 3-féle γ -, 1 δ-, illetve 2-féle ρ-alegység) ismerték fel napjainkig (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). A különböző benzodiazepin-vegyületek a GABAA-receptor BZ kötőhelyéhez való relatív affinitásuk alapján I., illetve II. típusú csoportra oszthatók. Úgy tűnik, hogy az I-es típusú (újabb elnevezés szerint ω1) kötésért, ami például a zolpidemre (lásd később) jellemző, az α1-, míg a II-es típusú kötésért az α2-, α3- és α5-alegység felelős. A jól ismert benzodiazepinreceptor-agonistáknak (például diazepam) szokatlanul kicsi az affinitása az α4- vagy α6-alegységet tartalmazó receptorokhoz.

A GABAA-receptoron ható, a GABA-erg neurotranszmissziót serkentőszerek hatásai:

anxiolitikus

szedatohipnotikus

görcsgátló

izomrelaxáns

anesztetikus

A GABA-erg neurotranszmissziót gátló vegyületek hatásai:

anxiogen

görcskeltő

GABA B receptor. A G-fehérje-kapcsolt metabotrop GABAB-receptorok K+-csatornák nyitásán, Ca++-csatornák zárásán és az adenilát-cikláz működésének befolyásolásán keresztül fejtik ki hatásukat (lásd 24.1. táblázat). Aktiválásuk lassú IPSP-t vált ki, szemben a GABAA/C-receptorok által létrehozott gyors IPSP-vel. A GABAB-receptorok nem csak posztszinaptikusan, hanem preszinaptikusan is megtalálhatók, ez utóbbiak ingerlése az adott neurotranszmitter felszabadulását befolyásolja; egyes feltételezések szerint a GABA felszabadulását szabályozó autoreceptorok kizárólag a GABAB-receptortípusba tartoznak. A preszinaptikus hatás egyértelműen bizonyított a gerincvelőben, ahol a primer afferensek terminálisain lévő receptoroknak a nociceptív bemenet modulálásában, míg a motoneuronokhoz futó monoszinaptikus bemenetek terminálisain elhelyezkedő GABAB-receptoroknak az izomrelaxáció kiváltásában van szerepük. A terápiában alkalmazott GABAB-agonista baclofen fontos szer a spasticitas kezelésében.

Feltehetőleg több GABAB-receptor-altípus létezik, de ennek egyértelmű igazolása még várat magára.

GABA C -receptor. A GABAC-receptor létezését először egy bicucullin- és baclofeninszenzitív [3H]GABA-kötőhely észlelése kapcsán vetették fel. Ezt a receptort sem a GABAA-receptor-antagonista bicucullin, sem a GABAB-receptor-antagonista saclofen, illetve phaclofen nem gátolja.

Glicin

A gerincagy és az agytörzs jellegzetes gátló transzmittere, amely hatását a GABAA-receptorhoz hasonló glicinreceptorokon, a Cl-csatorna befolyásolásán keresztül fejti ki. A glicin az általánosan ismert metabolikus utakon keresztül szintetizálódik. A glicinen kívül a receptor agonistája a β-alanin és a taurin is; antagonistája a sztrichnin (lásd 24.1. táblázat). A tetanusztoxin a glicinfelszabadulás gátlásán keresztül vált ki görcsöket. Az ismertetett gátló hatással ellentétben a glicin egy alloszterikus kötőhelyhez kapcsolódva aktiválja a központi idegrendszerben igen elterjedten jelen lévő, serkentő NMDA glutamátreceptort (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). A sztrichnin a glicinnek ezt a hatását nem antagonizálja (lásd később).

Excitátoros savas (dikarboxil) aminosavak: glutamát és aszpartát

A központi idegrendszerben nagy koncentrációban jelen lévő savas aminosavak, mint a glutaminsav, az aszparaginsav és esetleg a homocisztein (24.4. ábra) az excitátoros szinaptikus ingerületvitelben játszanak szerepet, az általuk ingerelhető receptorokat összefoglalóan glutamátreceptoroknak nevezzük (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet is).

24.4. ábra. Excitátoros aminosav-transzmitterek; specifikus agonisták

Jelentőségüket már az ötvenes években felismerték, intenzív kutatásuk azonban csupán az elmúlt 20–25 évben kezdődött meg. Bár ez ideig nem rendelkezünk olyan gyógyszerrel, amely hatását alapvetően a glutamáttranszmisszió befolyásolása útján fejtené ki, az elmúlt évek vizsgálatai során több görcsgátló vegyületről (például barbiturátok, lamotrigil) kiderült, hogy hatásukban a glutamátrendszer gátlása is szerepet játszhat.

A glutaminsav számos fontos centrális pályarendszer transzmittere, becslések szerint a központi idegrendszerben az összes szinapszis mintegy 50%-a, ezen belül az excitátoros szinapszisok 90%-a glutamáttal működik.

A glutaminsav és az aszparaginsav kisebb részben a glutaminból, nagyobb részben a Krebs-ciklus intermedier termékeként keletkezik, a többi transzmitterhez hasonlóan vezikulákban tárolódik, melyekből Ca++-függő exocitózis során szabadul fel. A szinaptikus résből történő eliminációban és így a hatás befejeződésében döntő jelentősége van a preszinaptikus visszavételi mechanizmusnak.

Bizonyos patológiás körülmények között, mint például ischaemia, hypoglykaemia, amikor az intracelluláris Na+-tartalom a tartós depolarizáció hatására megnövekszik, a transzporter megfordulhat, és ez önerősítő jellegű glutamátfelszabaduláshoz vezethet, amely a sejtek kalciummal való túltelítése útján az ún. excitotoxikus típusú sejthalál (apoptózis) fő oki tényezőjének tekinthető (lásd később).

A glutamátreceptorok

Az endogén excitátoros aminosavak ionotrop és metabotrop receptorcsaládja farmakológiai és molekuláris biológiai szempontból jól megkülönböztethető további alcsoportokba sorolható.

Ionotrop receptorok

Az ionotrop receptorok feloszthatók az N-metil-D-aszpartáttal szelektíven aktiválható NMDA-receptorokra és az α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolopropionsav (AMPA), illetve a kainsav (KA) iránt szelektíven érzékeny, ún. nem-NMDA-receptorokra (lásd 24.4. ábra, 24.2.táblázat).

6.2. táblázat - 24.2. táblázat Glutamátreceptorok

Receptorcsalád

Ionotrop

Metabotrop

Receptortípus

NMDA

AMPA

kainát

I-es alcsoport

II/III-as alcsoport

Jelátviteli mód

Na+, K+

Ca++

Na+, K+

IP3/DAG ↑

cAMP ↓

Agonista

NMDA

aszpartát

AMPA

kainát

domoát

kviszkalát

DCG-IV (II)

AP-4 (III)

Csatornablokkoló

dizocilpin

Mg++

PCP

ketamin

memantin


(Rövidítések – AP-4: 2-amino-4-foszfonium-butirát; DCG-IV: 3-dikarboxi-ciklopropilglicin; PCP: phencyclidin)

NMDA-receptor. Alegységei kationok számára átjárható csatornát zárnak közre. A receptor glutamáttal, illetve NMDA-val való aktiválásakor a csatornán át befelé irányuló Ca++- és Na+-áram, valamint kifelé irányuló K+-áram folyik, mely Mg++, illetve Zn++ jelenlétében gátolható (24.5. ábra). A csatorna nyugalmi membránpotenciálnál Mg++ által blokkolt állapotban van, amely blokád feszültségfüggő, és depolarizáció hatására feloldódik.

24.5. ábra. NMDA glutamátreceptor kompetitív és alloszterikus (nem-kompetitív) kötőhelyei (Rövidítés – PCP: phencyclidin)

Az NMDA-receptoron található kötő/felismerő helyek (24.5. ábra):

Glutamát-felismerőhely.

Glicinnel aktiválható, ún. koagonista kötőhely. Az NMDA-receptorok aktiválásához a glutamát-felismerőhely stimulálásán és a feszültségfüggő Mg++-blokk feloldásán kívül szükséges még a glicinnel aktiválható kötőhely folyamatosan aktivált állapota is (lásd 24.5 ábra).Az NMDA-receptorhoz kapcsolt glicin-felismerőhely tehát excitátoros glicinreceptornak tekinthető, melyet a gátló glicinreceptoroktól való megkülönböztetés érdekében sztrichnin-szenzitív glicinreceptornak vagy – újabban – glicin-B-receptornak is neveznek.

Phencyclidin- és MK-801 kötőhely. Az NMDA-csatorna aktivált, „nyitott” állapotában hozzáférhető kötőhelyet specifikus blokkolóiról phencyclidin-(PCP), illetve MK-801 kötőhelynek nevezik. E vegyületeket és a további, azonos támadásponttal ható glutamátantagonistákat NMDA-csatorna-blokkolóknak nevezzük.

Alloszterikus kötőhely. Az endogén poliaminokkal (spermidin, spermin, putreszcin) aktiválható alloszterikus kötőhelyen keresztül a glutamát, illetve az NMDA hatása fokozható. Az endogén poliaminoknak élettani modulátor szerepet tulajdonítanak az NMDA-receptorok szabályozásában.

Nem-NMDA-receptorok. Az ionotrop excitátoros aminosav-receptorok másik jelentős csoportját képező nem-NMDA-receptorok elsősorban molekuláris biológiai szempontból különböznek; farmakológiailag az AMPA- és a KA-receptorok sok átfedést mutatnak. Közösek az agonistáik és az antagonistáik, csupán affinitási soruk tér el receptoraltípusonként.

A nem-NMDA-receptor csatorna nyitásakor általában Na+-áram irányul befelé és K+-áram kifelé, az alegységek bizonyos kombinációi esetén azonban a nem-NMDA csatorna Ca++ számára is átjárható. A nem-NMDA-receptorok farmakológiája kevésbé kidolgozott, mint az NMDA-receptoroké. Az endogén agonista kötőhelyen kívül, mely a glutamátot, valamint a vele kompetitíven ható AMPA-t, illetve kainátot köti, egyetlen alloszterikus modulátorhelyet azonosítottak, melyet a Gyógyszerkutató Intézet (Budapest) munkatársai által felfedezett, 2,3-benzodiazepin-származék, a GYKI52466 jelzésű antagonista után újabban GYKI-kötőhely néven említ a szakirodalom.

Metabotrop receptorok

A metabotrop glutamátreceptoroknak ugyancsak több altípusát sikerült azonosítani, melyeket a kódoló gének alapján mGluR1-től mGluR8-ig jelölnek. A metabotrop receptorok nagyfokú molekuláris heterogenitására jellemző, hogy az említett típusok további altípusokba sorolhatók, például az mGluR1-nek a, b és c változata ismert.

A számos metabotrop receptoraltípus funkcionálisan két nagy csoportba sorolható. Az I. típusba tartozó receptorok (mGluR1 és 5) stimulálása a G-proteinen, illetve foszfolipáz-C-n keresztül a foszfoinozitid-hidrolízis fokozódását, a intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növekedését, a proteinkináz-C aktiválódását, illetve a proteinfoszforiláció fokozódását eredményezi. A metabotrop receptorok újabban II. és III. típusra osztott másik csoportjának (mGluR2, 3, 4, 6, 7 és 8) a stimulálása az adenilát-cikláz aktivitás csökkenéséhez vezet (24.2. táblázat).

A metabotrop receptorok élettani, illetve patológiás jelentősége még kevéssé ismert. Fontos szerepük lehet a glutamát-, illetve egyéb transzmisszió szabályozásában mint preszinaptikusan lokalizált auto-, illetve heteroreceptoroknak. Az I-es típusú receptorok facilitáló, a II/III-as típusú receptorok gátló hatásúak.

Az NMDA-receptorok fiziológiai és patofiziológiai jelentősége

Bár még számos kérdés tisztázatlan, feltételezhető, hogy a glutamáttranszmissziónak szerepe van a következőkben:

Tanulási és memóriafunkciók.

Neurodegeneratív folyamatok.

Centrális görcsök, epilepszia kialakulása.

Állatkísérletek tanúsága szerint még további folyamatokban is szerepet játszhatnak:

Anxietás.

Izomrelaxáció.

Analgézia.

A cardiovascularis funkciók központi szabályozása.

Tanulási és memóriafolyamatok. Az NMDA-receptorok gyakran együtt találhatók az AMPA- vagy a kainátreceptorok valamelyikével; míg az előbbi stimulálása lassú depolarizációt eredményez, és megnöveli a Ca++-permeabilitást, az utóbbiak gyors depolarizációt váltanak ki, és a Ca++-permeabilitás kicsi marad. Az AMPA/kainát receptorok tehát elsősorban a gyors szinaptikus transzmisszióban, míg az NMDA-receptorok az idegrendszer plaszticitási folyamataiban vesznek részt. Az NMDA-receptorok aktivitását védő feszültségfüggő Mg++-blokk felfüggesztődésére ugyanis csak akkor nyílik mód, ha a posztszinaptikus membránt kellően intenzív depolarizációs stimulus éri. Ez történik például a vele együtt expresszálódó AMPA/kainát típusú receptorok tartós ingerlésekor, az ún. „hosszú távú ingerületi állapot” (long term potentiation, LTP) során, amikor a preszinaptikus rost magas frekvenciájú ingerlése a posztszinaptikus membrán tartósan fennmaradó potencírozódását idézi elő; ez mai tudásunk szerint a memórianyom bevésődésével (tanulás és memóriatárolás) analóg mechanizmus. Az NMDA-receptorok a csatornán keresztül beáramló Ca++-szignál, a proteinkináz-C aktivációja, valamint NO-felszabadulás közvetítésével maguk is hozzájárulnak a tartósan potencírozódott ingerületi állapothoz.

Neurodegeneratív folyamatok. Az akut neurodegeneratív kórképek közül a stroke, a mechanikus fejsérülések, convulsiók kapcsán kialakuló hypoxiás, ischaemiás állapotok, valamint az akut hypoglykaemiás krízisek; a krónikus betegségek közül a jelentős tömegeket érintő Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az AIDS-dementia, az amyotrophiás lateralsclerosis (ALS), valamint néhány ritkábban előforduló kórkép, mint például a Huntington-chorea említhetők (lásd Neurodegeneratív betegségek című fejezetet), amelyekben NMDA-receptorok szerepet játszhatnak.

Sejthalál. Az NMDA-receptorok túlzott aktiválása (glutaminsav nagy koncentrációja) fokozza a Ca++-beáramlást, és sejthalálhoz vezethet.

A glutamáttranszmissziót befolyásoló vegyületek terápiás jelentősége

Ionotrop receptor agonisták

Az ionotrop receptorok agonistáinak farmakológiai hasznosíthatósága az ingerületátvitel fokozódása miatt meglehetősen korlátozott. Az ionotrop receptorokat aktiváló endogén és exogén agonisták toxikusak, görcsöket, valamint jellegzetes excitotoxikus mechanizmussal létrejövő neurotoxikus léziót idéznek elő.

NMDA-csatorna-blokkolók

A neuroprotektív hatás az ionotrop antagonisták közös jellemzője. Mivel az NMDA-receptorok központi szerepet játszanak az akut és krónikus neurodegeneratív kórképekben, a gyógyszerfejlesztők ígéretes iránynak tartották az NMDA-antagonisták, ezen belül elsősorban az NMDA-csatorna-blokkolók neuroprotektív szerként való alkalmazását. Meglepő módon ezek a szerek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Noha az egyik kisebb affinitású NMDA-csatorna-blokkoló vegyület, a memantin terápiás felhasználásra került Alzheimer-kórban, az eddig kifejlesztett leghatékonyabb vegyület, a dizocilpin (MK-801)végül is alkalmatlannak bizonyult. Egyes vizsgálatokban erős neuroprotektív hatást mutatott, más kísérletekben azonban nem, sőt neurotoxikus hatásokat is megfigyeltek a szerrel kapcsolatban. Emellett klinikai vizsgálatokban súlyos mellékhatásokat tapasztaltak (phencyclidinszerű pszichomimetikus tünetcsoport), emiatt fejlesztését a klinikai fázisban felfüggesztették.

Az elmúlt évtized eredményei magyarázatot szolgáltatnak a jelenségre. Kiderült, hogy az NMDA-receptorok alegység-összetételük alapján két, funkcionálisan igen eltérő csoportra oszthatók. Az NR2A-alegységet tartalmazó NMDA-receptorok elsősorban szinaptikusan helyezkednek el, fontos szerepük van a szinaptikus plaszticitásban és ebből következően a tanulási és a memóriafunkciókban, emellett különböző neuroprotektív mechanizmusok aktiválódásáért felelősek. Ezzel szemben az NR2B-alegységet tartalmazó NMDA-receptorok elsősorban extraszinaptikusan helyezkednek el, és e receptorok túlingerlődése váltja ki elsődlegesen a sejtpusztulást. A korábban használt NMDA-receptor-antagonisták azért bizonyultak hatástalannak, mert mindkét altípust egyformán gátolták, így a hatások eredője nem mindig bizonyult klinikailag hasznosnak. Az elmúlt néhány évben több gyógyszergyár is megkezdte szelektív NR2B-antagonisták fejlesztését, melyek közül bizonyos anyagok már klinikai fázisban tartanak, és hatékony neuroprotektív hatásuk mellett klinikailag jól tolerálhatók, mivel nem rendelkeznek kedvezőtlen mellékhatásokkal. Az altípusszelektív antagonisták így ígéretes új alternatívát jelentenek a neuroprotektív vegyületek piacán.

A görcsgátló hatás az antagonista vegyületek másik közös sajátossága. Állatkísérletben az NMDA-antagonisták legerősebben az audiogen görcsöket és a maximális elektrosokk útján kiváltott görcsöket antagonizálják, a kémiai görcskeltőkkel szemben kevéssé hatékonyak. Az AMPA-antagonisták a kísérletes epileptogenesist (kindling) is gátolni képesek.

Egyéb hatások. Egyes ionotropantagonisták állatkísérletben számottevő anxiolitikus, illetve markáns izomrelaxáns hatással rendelkeznek. Számos ionotropantagonistának van analgetikus hatása. Állatkísérletes adatok alapján elképzelhető az ionotrop receptor antagonisták terápiás alkalmazása opioid kábítószer-, illetve alkoholelvonás centrális izgalmi tüneteinek mérséklésére. A hiperexcitabilitással járó betegségekben kezdetben ígéretesnek tűnő NMDA-antagonisták hasznosítását azonban korlátozza néhány, a hatásmechanizmusból adódó mellékhatásuk.

Glicinantagonisták, illetve parciális agonisták

Terápiás szempontból reménykeltőnek tűnik glicinkötőhelyen ható antagonisták kifejlesztése. Az alloszterikus gátlásból adódó, kedvezőbb mellékhatásspektrumnak köszönhetően az izomtónus csökkenése, valamint a mozgáskoordináció és a kognitív funkciók romlása csupán a görcsgátló, illetve neuroprotektív dózist többszörösen meghaladó adagok esetén jelentkezik. Neuroprotektív hatásuk szempontjából további előnyt jelent, hogy – nem-kompetitív jellegű kölcsönhatásukból adódóan – az excitotoxikus epizód során hatékonyságuk a glutamátszinttől független. Még kedvezőbb terápiás index, illetve még kevesebb mellékhatás várható a glicinfelismerőhely parciális agonistáitól, melyek, nagy affinitással bekötődve elfoglalják a glicinkötőhelyet, és a glicinnél lényegesen gyengébb agonista hatást fejtenek ki. Ennek eredményeként az NMDA-receptorok aktivitásának finom szabályozása, jól tolerálható csökkenése várható.

Acetilkolin (ACh)

A centrális kolinerg szinapszisok működése, a receptorok típusai megegyeznek a környéki idegrendszer receptoraival (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). Itt az ACh-transzmisszió centrális jellemzőit tárgyaljuk.

A központi idegrendszerben nikotin- és muszkarinreceptorok egyaránt megtalálhatók.

Nikotinreceptorok

Az excitátoros ingerületátvitelben szerepet játszó nikotinreceptorok funkcionális jelentőségét ez ideig csupán a gerincvelőben, a Renshaw-sejtek és a motoros neuronok átkapcsolódásánál, illetve a hippocampusban sikerült kimutatni; az agy egyéb területein lokalizálható nikotinreceptorok szerepe jelenleg még kevéssé ismert.

Ezeknek a receptoroknak szerepe lehet a neurotranszmisszió preszinaptikus szabályozásában. A transzmitterfelszabadulás nikotinreceptorokon keresztül a monoaminerg-, glutamáterg-, GABA-erg-, kolinerg- és más rendszereken egyaránt modulálható. Ezen túlmenően kimutatták a nikotinreceptorok szerepét az axonnövekedés szabályozásában. Feltételezhető, hogy a szinapszisképzésben, a szinaptikus plaszticitásban, illetve az éberségi szint („arousal”) kialakításában, valamint a kognitív folyamatokban is szerepet játszanak.

A nikotin memóriára gyakorolt serkentő, valamint anxiolitikus hatása alapján a nikotinreceptorok terápiás célpontok lehetnek neurodegeneratív kórképekben, memóriazavarokban.

Muszkarinreceptorok

Az agy számos területén megtalálható muszkarinos kolinerg receptorok többnyire az excitátoros ingerület továbbításában vesznek részt, egyes M2-receptoroknak azonban a lassú gátlás továbbításában van szerepe. A muszkarinerg receptorokon a válasz sokkal lassabban jön létre, mint a nikotin-, GABA- vagy glutamátreceptorokon. A muszkarinos válasz jellegzetessége továbbá, hogy az excitáció a K+-permeabilitás csökkenése útján valósul meg.

Kolinerg neuronok indulnak ki az előagy magnocellularis magjából és a septumból, amelyek elsősorban a kéregbe, a hippocampusba és a bulbus olfactoriusba küldenek rostokat; a formatio reticularis területéről kiinduló rostok pedig az agytörzs és a középagy területét hálózzák be. Különösen sok kolinerg neuron található a basalis ganglionokban. A neostriatum és a n. accumbens rövid, kolinerg interneuronjai szoros kölcsönhatásban állnak e terület dopaminerg neuronjaival.

Az agyi kolinerg transzmisszió szerepet játszik a következő folyamatokban:

A kognitív funkciók, különösen a rövid távú memória fenntartásában. A centrális kolinerg receptorok erős gátlása zavart tudati állapotot, deliriumot válthat ki. Alzheimer-kórban kimutatható a kérgi és a hippocampalis kolinerg pályák atrófiája, ennek patológiás jelentősége azonban még kérdéses.

A motoros folyamatok kontrollálásában. A striatalis dopamin–acetilkolin egyensúly megbomlása a motoros funkció zavarához (parkinsonos rigiditás, choreiform mozgás) vezet.

A centrális kolinerg rendszerre ható szerek terápiás jelentősége

Centrális hatású kolinolitikus vegyületeket műtéti premedikációban, tengeribetegségben és a Parkinson-kór kezelésében alkalmazunk. A centrális kolinomimetikus vegyületeknek (elsősorban a kolinészteráz gátlóknak) Alzheimer-kórban van jelentősége (lásd A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana című fejezetet).

Monoaminok

Noradrenalin (NA) és adrenalin

A centrális adrenerg szinapszisok működése, a receptorok típusai megegyeznek a környéki idegrendszer receptoraival (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet), jelen fejezetben a centrális jellemzőket tárgyaljuk.

Az adrenerg transzmisszió

A noradrenerg rendszer az agyban jellegzetes diffúz beidegzési területtel rendelkezik. Bár a katekolaminerg neuronok csak kb. 0,5%-át képezik az agy összneurontartalmának, axonjaik sokszorosan elágazódnak, és az egyes rostok több ezer varicositast tartalmaznak. Így nem meglepő, hogy a noradrenerg rendszernek markáns befolyása van a neuronalis funkciókra. Adrenalintartalmú idegsejtek találhatók a nyúltvelői formatio reticularisban, az innen kiinduló rostok feltehetően a vérnyomás szabályozásában játszanak szerepet. NA-tartalmú sejttestek legnagyobb számban az agytörzsben mutathatók ki, az agytörzsi NA-erg magok közül a legjelentősebb a hídban található locus coeruleus. Az innen kiinduló pályák a dorsalis előagy, a hippocampus, a kéreg, a hypothalamus, a limbicus előagy és a kisagy felé haladnak, egyes rostok visszafordulnak a gerincvelő irányába. Az idegvégződésből felszabaduló transzmitter valószínűleg nemcsak a szinapszisban hat, hanem – bizonyos távolságon belül – egyéb célsejtek felé is eljuthat.

Adrenerg receptorok

A központi idegrendszerben α- és β-receptorok egyaránt kimutathatók.

Alfa-receptorok. Az α1-receptor stimulálása a K+-konduktancia csökkentése révén az excitátoros, míg az α2-receptor stimulálása a K+-konduktancia növelése révén inkább az inhibitoros ingerületátvitelben játszik szerepet. A centrális α1-receptorok gátlása szedációt, álmosságérzést okozhat. Hasonló tüneteket eredményezhet az α2-receptorok stimulálása (ezért szedálnak a centrális α2-izgatóantihipertenzív vegyületek). Az α2-receptor gátlásának ugyanakkor szerepe lehet néhány antidepresszáns vegyület (például mianserin, mirtazapin) hatásában is.

Béta-receptorok. A β-receptorok közül a neuronokon elsősorban β1-receptor található, a β2-receptorok jellegzetes előfordulási helye a glia és az érrendszer.

A centrális NA-erg receptorok érzékenysége a különböző agonista és antagonista vegyületek iránt (amennyiben azok átjutnak a vér-agy gáton) hasonló, mint a periférián.

A centrális noradrenerg transzmisszió szerepe

„Jutalmazási/büntetési rendszer” és a hangulat szabályozása. A „jutalmazási rendszer” ingerlése által gerjesztett„motiváció”szerepet játszhat a gyógyszerfüggőség kialakulásában. (Erre utal az a tény, hogy a locus coeruleus NA-erg sejtjein α2-receptorok opiátreceptorokkal együtt találhatók, valamint azok az újabb klinikai tapasztalatok, amelyek szerint az α2-agonisták mérsékelhetik a morphinelvonás tüneteit (lásd Kábítószerabúzus című fejezetet). A rendszer csökkent működésének ugyanakkor szerepe lehet affektív kórképek, például depresszió kialakulásában.

A táplálékfelvétel szabályozása.

A vérnyomás szabályozása.

Egyes neuroendokrin folyamatok (például növekedési hormon szekréció) szabályozása.

Fájdalomcsillapítás. Újabb eredmények szerint az α2-receptorok stimulálása fájdalomcsillapító hatású. A NA által kiváltott α2-receptor-izgalomnak szerepe lehet a stressz által előidézett analgéziában.

A centrális noradrenerg transzmisszió befolyásolása útján ható szerek

A noradrenerg transzmisszió befolyásolása útján hat számos antidepresszáns, a NA-erg rendszer működését befolyásolja továbbá az amphetamin, az amphetaminszerű kábítószerek és a cocain. A centrális, posztszinaptikus α2-receptorok stimulálása révén csökkentik a vérnyomást egyes antihipertenzív gyógyszerek (például clonidin), ez utóbbiakat újabban (opiátokkal és helyi érzéstelenítőkkel együtt adva) felhasználják a perioperatív fájdalomcsillapításban is.

Dopamin (DA)

A DA a központi idegrendszerben igen fontos transzmitterszerepet tölt be. A DA-transzmisszió a NA-transzmisszióhoz hasonló módon működik (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet), de a DA-erg idegvégződésekből hiányzik a dopamin-β-hidroxiláz, és így a tirozinból kiinduló szintézis a DA-képződésnél megáll. A DA szinaptikus résből történő eliminációjában és így a hatás befejezésében a NA-éhoz hasonlóan döntő jelentősége van a visszavételi mechanizmusnak. A DA-transzporter molekula, bár hasonló, de nem azonos a NA-transzportfehérjével. A DA-t, a NA-hoz hasonlóan a MAO és a COMT metabolizálja, legfontosabb metabolikus végtermék a DOPAC (dihidrofenilecetsav) és a HVA (homovanilinsav).

Dopaminpályák

A központi idegrendszer DA-erg pályái különbözők.

Hosszú lefutású pályák:

Nigrostriatalis DA-pálya, amely a DA-erg rostok mintegy 70–75%-át tartalmazza; a substantia nigrából indul ki, és axonjai a corpus striatumban végződnek. Ezek a rostok a medialis előagyi kötegben a NA-erg és 5-HT-erg rostokkal együtt futnak.

Mesolimbicus/mesocorticalis DA-pálya, amelynek a középagyi ventralis tegmentumból kiinduló, ugyancsak a medialis előagyi kötegben haladó rostjai a limbicus rendszerben, különösen a n. accumbensben és a tuberculum olfactoriumban, illetve az agykéregben végződnek.

Közepes hosszúságú pályák:

Tuberoinfundibularis DA-pálya, amelynek neuronjai a hypothalamusban a n. arcuatusból indulnak, és az eminentia mediana külső kérgében, illetve a hypophysisben végződnek.

Medullaris-paraventricularis DA-pálya, amelynek neuronjai a III. és a IV. agykamra körül találhatók.

Ultrarövid DA-sejtek, melyek a retinában és a bulbus olfactoriusban találhatók.

Dopaminreceptorok

A DA-receptorok általában lassú, inhibitoros hatásokat közvetítenek. Alapvetően 2 nagy csoportra, D1-receptor-szerű és D2-receptor-szerű családra oszthatók, melyeken belül további altípusokat különítünk el. A receptoriális mechanizmus mindegyik receptoron G-proteinhez kapcsolt. A DA-receptorok jellemzőit foglalja össze a 24.3. táblázat. A mesolimbicus DA-erg rendszerben D1-, D2-, D3-, D4-receptorok egyaránt megtalálhatók. A striatalis rendszerben elsősorban D1, D2 és – valószínűleg preszinaptikusan lokalizált – D3 típusú receptort találunk (D4 kevés vagy nincs). A praefrontalis kéregben posztszinaptikusan elsősorban D1-receptorokat találunk, ezek stimulálása jelentős szerepet játszik a kognitív funciókban. A praefrontalis kéregben ugyanakkor a D2-, D3-receptorok elsősorban preszinaptikusan lokalizáltak.

6.3. táblázat - 24.3. táblázat DA-receptorok

D 1 -szerű család *

D 2 -szerű család *

Receptortípus

D1

D5

D2**

D3***

D4

Jelátviteli mód

cAMP ↑

cAMP ↓

K+

Ca++

cAMP ↓ ?

Lokalizáció

striatum,

n. accumbens,

tuberculum olfactorium

hippocampus, hypothalamus

striatum,

n. accumbens,

tuberculum olfactorium

tuberculum olfactorium,

n. accumbens

frontalis kéreg,

középagy,

mesolimbicus rendszer,

amygdala

Agonista

apomorfin

apomorfin

spiperon

apomorfin

bromocriptin

fenoldopam

spiperon

bromocriptin

apomorfin

spiperon

apomorfina

Antagonista

fenotiazinok

fenotiazinok

butirofenonok

amisulpirid

amisulpirid

clozapin

DA-transzport--gátlók

cocain

mazindol


* A D1- és D2-receptorcsalád DA iránti érzékenysége eltérô, a D2-receptorokon a DA nanomoláris, a D1-receptorokon mikromoláris nagyságrendben hatékony.

** A D2-alreceptornak még további két rövid és hosszú izoform változatát különítjük el.

*** A D3-receptorok affinitása az agonisták iránt nagyobb, mint a D2-receptoroké (az antagonista vegyületek iránt viszont azonos vagy éppenséggel kisebb).

A centrális dopaminerg transzmisszió szerepe

Mozgáskoordináció. A nigrostriatalis pálya funkciózavara hypokinesiát (Parkinson-kór), illetve hiperkinetikus tüneteket (chorea, ballismus) eredményez.

„Jutalmazási/büntetési” rendszer. Az emocionális válaszok, motiváció kialakítása a mesolimbicus pályához kötött.

–Kábítószer-abúzusban, úgy tűnik, központi szerepe van a mesolimbicus DA-pályának. Egyre több adat bizonyítja, hogy a DA-erg transzmissziót közvetlenül növelő pszichomotoros stimuláns kábítószerek mellett a DA-rendszeren keresztül megvalósuló DA-reward és megerősítés szerepet játszhat az opioid-, a nikotin-, sőt esetleg az etanolfüggés kialakulásában is (lásd Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek című fejezetet).

–A schizophrenia feltételezett kóroki tényezői közül a leginkább elfogadott a „dopamin-hiperfunkció” teória. A DA-erg hiperfunkció pszichotikus tünetekhez, pszichózishoz vezethet.

A táplálékfelvétel szabályozása (medullaris-paraventricularis pálya).

A prolaktinfelszabadulás szabályozása (tuberoinfundibularis pálya). A DA-stimuláció a prolaktinszekréciót (és így például a tejelválasztást) csökkenti, a rendszer gátlása hyperprolactinaemiához vezet. A DA-rendszer befolyásolása a növekedési hormon szekréciójára is hatással lehet (lásd Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok című fejezetet).

A hányásreflex kialakítása (kemoszenzitív triggerzóna). A centrálisan ható DA-antagonisták hányáscsillapító hatásúak.

24.6. ábra. 5-HT1A-receptorok a raphe–hippocampalis rendszerben

A centrális dopaminerg transzmisszió befolyásolása útján ható szerek

A DA-erg rendszer működésének fokozása útján ható vegyületeket alkalmazunk Parkinson-kór kezelésében. A DA-erg rendszer befolyásolása útján hat számos, függőséget okozó vegyület, például a cocain és az amphetaminok.

A DA-erg rendszer működésének gátlása útján ható vegyületeket alkalmazunk schizophrenia, pszichózis kezelésére. A centrálisan ható DA-antagonistákat felhasználjuk továbbá műtéti premedikációban, valamint hányáscsillapításra.

Szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT)

A központi idegrendszerben jelentős transzmitterszerepet betöltő szerotonin szintézise, raktározása és felszabadulása hasonló a katekolaminokéhoz.

A szinaptikus résből a szerotonin aktív transzportmechanizmussal jut vissza az idegvégződésbe, ez a folyamat itt is, akárcsak a katekolaminoknál, döntő jelentőségű a hatás megszűnésében.

A szerotonin lebontásában a fő szerepet a MAO enzim (elsősorban annak A típusú változata) játssza, a végső, vesén át ürülő metabolit az 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA).

A centrális 5-HT-erg pályák a középagyi raphemagvakból indulnak ki, és diffúz módon (az NA-pályákhoz hasonlóan) szinte az egész központi idegrendszert behálózzák. Rostok haladnak többek között a nagyagyi és a limbicus kéreghez, a hippocampushoz és a hypothalamushoz. A raphemagok caudalis részéből kiinduló rostok a nyúltvelő és a gerincvelő irányába haladnak.

Szerotoninreceptorok

Jelenleg – a receptor génszerkezeti különbsége alapján – 7 szerotoninreceptor-csoportot és ezen belül számos altípust különítünk el, ezek közül az 5-HT1, 5-HT2 és 5-HT4–7 receptor működése G-proteinhez kapcsolt, az 5-HT3-receptor az egyetlen eddig ismert monoamin-receptor, amely ligandfüggő kationcsatorna. A fontosabb, már igazoltan élettani jelentőséggel bíró 5-HT-receptorokat foglalja össze a 24.4. táblázat (lásd részletesen a Helyi hormonok című fejezetben).

6.4. táblázat - 24.4. táblázat 5-HT-receptorok

Receptor--típus

5-HT 1 *

5-HT 2

5-HT 3

5-HT 4

Receptor--altípus

1A

1B

1D

2A

2B

2C

Jelátviteli mód

cAMP ↓ K+ ↑

IP3/DAG

Na+, K+

cAMP ↑

Agonista

buspiron

(PA)

suma

triptan

suma-

triptan

α-metil-5-HT, LSD, DOM, DOI, MCPP(PA)

2-me til-5HT

renzaprid

Antagonista

pindolol cyano-pindolol

pindolol cyano-pindolol

ketanserin ritanseri

ondan setron granisetron tropisetron

5-HT-transzport-gátlók

clomipamin, fluoxetin, fluvoxamin stb.


* Az 5-HT1-receptor-családon belül elkülönítünk még 5-HT1E, F altípusokat, ezek funkcionális jelentôsége jelenleg kevéssé ismert.

További, újabban azonosított 5-HT-receptor az 5-HT5A és B receptor, ezek a cAMP-szintet negatív irányba modulálják, valamint az

5-HT6 és 7 receptorok, melyek stimulálása a cAMP-aktivitás növekedését eredményezi.

(Rövidítések – DOI: 2,5-dimetoxi-4-iodofenilisopropilamin; DOM: 2,5-dimetoxi-4-iodoamfetamin; LSD: lizergsavas dietilamid;

MCPP: metakloro-fenil-piperazin; PA: parciális agonista)

Állatkísérletes adatok és az 5-HT-erg rendszert befolyásoló gyógyszerek terápiás hatékonysága alapján nyilvánvaló, hogy az 5-HT számos központi idegrendszeri funkcióban vesz részt; ugyanakkor nem világos még, hogy a különböző receptorcsoportok közül melyiknek milyen folyamatban, milyen jelentősége van. A mechanizmusok pontos felderítését nehezíti az is, hogy egy rendszerben, de akár egy adott idegsejt különböző részein is többféle hasonló vagy ellentétes hatású 5-HT-receptor is expresszálódhat. A 24.6. ábrán például látható, hogy a raphe mag területén a szomatodentrikus 5-HT1A-receptorok stimulálása az 5-HT-felszabadulás csökkentése révén a transzmissziót negatív irányba befolyásolja, a posztszinaptikus hippocampalis 5-HT1A-receptorok aktiválása ezzel ellentétes hatású. Míg az előbbi receptorok stimulálása anxiolitikus, az utóbbi receptorok stimulálása anxiogén hatású.

A centrális szerotonerg transzmisszió szerepe

A központi idegrendszeri 5-HT-transzmisszióval öszszefüggésbe hozható funkciók:

Szorongás (állatkísérletek és humán klinikai tapasztalatok szerint az 5-HT1A parciális agonistái, valamint az 5-HT2- és az 5-HT3-antagonisták egyaránt anxiolitikus hatásúak).

Pszichózis, hallucináció. Számos hallucinogén anyag (például LSD, meszkalin, pszilocibin és néhány amphetaminszármazék kábítószer) az 5-HT-rendszeren keresztül fejti ki hatását; emberen az 5-HT-rendszer stimulálása pszichózishoz hasonló állapotot hozhat létre, egyes antipszichotikus vegyületek klinikai hatékonyságában az 5-HT-receptorok gátlása is szerepet játszhat. Az 5-HT-szint hirtelen növekedése a szinaptikus résben (például szerotonin-visszavételt gátló és monoaminoxidáz-gátló antidepresszáns vegyületek egyidejű alkalmazása) a szerotonin-szindrómának nevezett, hyperthermiával, izomrigiditással, myoclonusszal és mentális zavarral járó életveszélyes állapotot idézheti elő (lásd Antidepresszív és antimániás vegyületek című fejezetet).

Hangulat/érzelem (antidepresszáns hatás).

Agresszivitás (bizonyos korreláció mutatható ki a szerotonerg diszfunkció és az öngyilkosság – elsősorban az erőszakos típusú öngyilkossági késztetés – között).

Alvás–ébrenlét (esetleg napszaki ritmus) szabályozása.

Szenzoros ingerületátvitel (hátsó szarvi szenzoros pálya), többek között a nociceptio befolyásolása.

Táplálékfelvétel szabályozása.

Hányás.

Migrén.

Neuroendokrin funkciók szabályozása (a hypothalamus CRH-termelő neuronjainak stimulálása mellett a szerotonin valószínűleg közvetlen módon is növeli a hypophysis ACTH- és a mellékvese kortizolelválasztását; fokozza továbbá a prolaktin-, β-endorfin-, oxytocin- és vazopresszinszekréciót is).

Testhőmérséklet-szabályozás (állatkísérletes adat, emberen nem bizonyított).

(Lásd még a Helyi hormonok című fejezetben.)

A központi idegrendszerre ható szerotonerg szerek elsődleges hatását és klinikai alkalmazását mutatja a 24.5. táblázat.

6.5. táblázat - 24.5. táblázat A központi idegrendszerre ható szerotonerg szerek és klinikai alkalmazásuk

Receptor

Hatás

Gyógyszer

Betegség

5-HT1A

parciális agonista

buspiron

ipsapiron

anxietás

5-HT1D

agonista

sumatriptan

migrén

5-HT2A/2C

antagonista

methysergid

mianserin

nefazodon

risperidon

clozapin

migrén

depresszió

schizophrenia

5-HT3

antagonista

ondansetron

hányás

5-HT transzporter

gátló

fluoxetin, sertralin

depresszió


Hisztamin

A hisztamin centrális neurotranszmitter szerepe kérdéses, a központi idegrendszerben legnagyobb menynyiségben a hízósejtekben mutatható ki. Hisztamintartalmú neuronok találhatók a hypothalamusban, ahonnan a rostok a középagy és a kéreg felé haladnak.

Antagonistákkal végzett vizsgálatok szerint H1-, H2- és H3-receptor jelenléte egyaránt kimutatható. A H1-receptorok elsősorban a Ca++-mobilizációban vesznek részt és általában excitátoros stimulusokat közvetítenek, míg a H2-receptorok a cAMP-t aktiválják és inkább inhibitoros hatásúak. A H1-receptorok gátlása szedációt, álmosságérzést és egyéb szubjektív centrális tünetet okozhat. A H1-receptor antagonistái potencírozzák a depresszáns vegyületek hatását. A hisztaminnak valószínűleg szerepe van a hányásreflex kialakításában; néhány centrális hatással rendelkező H1-blokkoló vegyület hányáscsillapítóként alkalmazható. A H3-receptor elsősorban preszinaptikusan lokalizált; feltehetően a hisztamin és egyéb transzmitterek felszabadulását gátolja.

Egyéb neuromodulátor/transzmitter anyagok

A transzmitteranyagok mellett a központi idegrendszerben igen sok egyéb, a „klasszikus” transzmitterektől bizonyos vonatkozásban eltérő endogén, neuromodulátor (esetleg neurotranszmitter) szerepet betöltő anyagot ismerünk, amelyek fiziológiás és patológiás jelentősége nem vagy csak részben tisztázott. Ezek az anyagok az ingerületátvitelben fontos szabályzó szerepet töltenek be, és ily módon újabb, az eddig ismertektől eltérő hatásmódú gyógyszerek kifejlesztését teszik lehetővé.

Endogén opioid peptidek

Az endogén opioid peptideket az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezet részletesen tárgyalja.

Nukleotidok és nukleozidok

A purin- és pirimidinnukleotidok és -nukleozidok szerepét részletesen a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben tárgyaljuk, itt csak a központi idgrendszeri funkciók szempontjából jelentősebb hatásokkal foglalkozunk.

ATP- vagy nukleotidreceptorok. Az ATP- vagy nukleotidreceptorok ionotrop (P2X) és G-protein-kapcsolt metabotrop (P2Y) főcsoportra oszthatók, amelyek megtalálhatók a központi idegrendszer számos területén, így többek között a hippocampusban, a hypothalamusban és a köztiagyban.

Az ionotrop receptorok általában gyors, excitátoros válaszokat közvetítenek, elsősorban a Ca++-szignál útján befolyásolják a sejtműködést, neurotranszmitterfelszabadulást eredményezve.

A metabotrop receptorok az IP3/DAG rendszeren keresztül hatnak, többnyire lassúbb válaszokat közvetítenek, és valószínűleg a fejlődési plaszticitási folyamatokban, illetve a neuron–glia kölcsönhatások szabályozásában játszanak szerepet.

Adenozinreceptorok. A központi idegrendszerben található, preszinaptikusan lokalizált adenozinreceptorok stimulálása az acetilkolin-, a noradrenalin-, a dopamin-, a glutamát-, illetve GABA-felszabadulást egyaránt érintheti. Az adenozin által közvetített neuromoduláció lehet gátló vagy serkentő jellegű, az előbbiért az A1 típusú receptorok, az utóbbiért az A2A-receptorok a felelősek. A kétfajta receptor eloszlása és a moduláció erőssége az egyes agyterületeken nem egységes. A legtöbb régióban az A1-receptorok által közvetített gátló moduláció tekinthető dominánsnak, míg az A2A-receptoroknak elsősorban a striatumban van szerepe, ahol a dopaminerg neuronok működését befolyásolják. Emellett az adenozin egyéb gátló jellegű – de nem preszinaptikus – hatásokat is közvetít, így posztszinaptikusan lokalizált adenozinreceptorok stimulálása is csökkentheti a szinaptikus áttevődést, és gátolhatja a neuronalis kisülést (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című részt).

Jelentős szerepe lehet az adenozinnak egyes patológiás szituációkban is, így például ischaemiában, amikor az intracelluláris ATP-tartalék csökkenése adenozinakkumulációt idéz elő. Ilyenkor a nagy mennyiségben felszabaduló és az extracelluláris térbe kerülő adenozin, gátló hatásai révén, endogénneuroprotektív modulátorként funkcionálhat. Gátolja a hypoxiás-hypoglykaemiás sejthalálban kulcsszerepet játszó excitátoros aminosavak felszabadulását. Közvetlen posztszinaptikus hatással fokozza a membrán K+-konduktanciáját, ami hiperpolarizációt okoz, és gátat vet az excitotoxikus aminosavak által okozott depolarizációs hullámnak. (Ezen két hatásért A1-receptorok felelősek.) Közvetlenül az érfalra hatva vasodilatatiót okoz, növeli az agyi véráramlást, illetve gátolja a thrombocytaaggregációt és a neutrophil granulocyták aktivációját, és elősegíti az ischaemia által károsodott terület újrastruktúrálódását (A2). Az adenozin patofiziológiai szerepét egyéb neurológiai kórképekben is felvetették, többek között epilepsziában, mivel az adenozin bizonyos állatkísérletes epilepsziamodellekben mintegy endogén antiepileptikumként hatott. Az antikonvulzív hatásban feltehetőleg a K+- és Cl-konduktanciára kifejtett direkt membránstabilizáló effektus játszik szerepet.

A metilxantin vegyületek az adenozinreceptorok antagonistái, a theophyllin és a coffein centrális stimulatív hatásában az adenozinreceptorok gátlása is szerepet játszik.

Időskorban az endogén adenozintónus feltehetőleg fokozódik, így elképzelhető, hogy a szelektív A1-receptor-antagonisták a preszinaptikus gátló neuromoduláció csökkentésével ellensúlyozhatják a kialakult kolinerg deficitet, és javíthatják Alzheimer-kórban a kognitív funkciókat.

Peptidek és monoaminok

Igen sok peptid, így a P-anyag, enkefalinok, angiotenzin, neurotenzin, szomatosztatin, kolecisztokinin, VIP, neuropeptid Y, TRH (thyreotrop releasing hormon), LHRH (luteinizáló hormon releasing hormon), CGRP (calcitonin génhez kapcsolt peptid) és néhány monoamin (fenil-etil-amin, tiramin) található a centrális neuronokban és idegvégződésekben, amelyek transzmitterként működhetnek, vagy stimulus hatására egyéb transzmitterekkel együtt felszabadulhatnak.

A szenzoros neuronok stimulálása például – többek között – a P-anyag felszabadulásához vezet a gerincvelőben. A P-anyag mint excitátoros transzmitter részt vesz a fájdalmas stimulus mediálásában, és számos más központi idegrendszeri funkcióban is szerepet játszhat. A peptideknek és a felsorolt monoaminoknak a fiziológiás vagy patológiás szerepe, esetleges transzmitter vagy modulátor funkciója azonban még nem kellőképen tisztázott.

Citokinek

Bár a citokinek elsősorban a gyulladásos folyamatok modulálásában vesznek részt, és centrális hatásaik közül is az immunválasz és a hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengely aktiválásában játszott szerepük az, amit részletesen analizáltak (lásd Az adenohypophysis hormonjai című fejezetet), egyre több adat bizonyítja, hogy egyéb fiziológiás, illetve patológiás agyi folyamatokban is szerepet játszhatnak.

Az utóbbi évek vizsgálatai megerősítették a neuronalis növekedési faktor (NGF) jelenlétét a központi idegrendszerben. NGF-receptort találtak számos kolinerg neuronon és néhány GABA-erg neuronon is (legnagyobb mennyiségben a hippocampusban). A kolinerg neuronokon az NGF többek között az acetilkolinszintézisben döntő kolin-acetil-transzferáz aktivitását fokozza. Az NGF-nek a feltételezések szerint elsősorban a központi idegrendszeri neurodegeneratív folyamatok (öregedés, Alzheimer-kór stb.) kivédésében, illetve lassításában lehet jelentősége. Mivel az NGF nem jut át a vér-agy gáton, jelenleg a vizsgálatok döntően az NGF-szintet befolyásoló folyamatok, illetve vegyületek kutatására irányulnak.

Neuroaktív szteroidok

Az elmúlt évek kutatásai kimutatták, hogy a szteroidhormonok szintéziséhez szükséges enzimek megtalálhatók a központi idegrendszerben mind a neuronokban, mind a gliasejtekben. Az idegrendszerben koleszterinből vagy más prekurzorból frissen szintetizált szteroidokat – melyek kísérleti állatokban a mellékvesekéreg és egyéb szteroidtermelő mirigyek kiirtása után is megfelelő mennyiségben kimutathatók – neuroszteroidoknak vagy más néven neuroaktív szteroidoknak nevezzük.

A neuroszteroidok az idegrendszerben konjugálatlan formában, illetve szulfát- vagy zsírsavészter formájában találhatók. Szintézisüket a gonadalis és a corticalis szteroidok mellett valószínűleg a GABAA-receptor benzodiazepin-kötőhely endogén ligandjának tartott endozepin neuropeptidek is befolyásolják. Legjellegzetesebb képviselőik az allopregnenolon, a dihidroepiandroszteron (DHEA) és a pregnenolon, valamint ezek szulfátjai. A neuroszteroidok a szteroidhormonokra jellemző DNS-transzkripciós jelátviteli mód mellett valószínűleg különböző típusú membránreceptoron keresztül is hatnak és számos transzmitterrendszert befolyásolnak. Pozitív alloszterikus szteroidkötőhely található a GABAA-receptoron, emellett a neuroaktív szteroidok az NMDA-receptor, a kolinerg receptorok működését is hasonló módon befolyásolhatják. Feltételezik továbbá, hogy G-protein-kapcsolt membránreceptorokhoz kötődve, second messengerek modulálásával, sőt esetleg membránkötött neuropeptid-receptoron keresztül is hathatnak.

Állatkísérleti adatok szerint a neuroaktív szteroidok szerepet játszhatnak a következő folyamatokban:

Stressz-válasz reakciók.

Alvási folyamatok.

Anxietas.

Kognitív funkciók.

Neurodegeneráció.

Az endogén neuroszteroidok exogénen bejuttatva igen gyorsan metabolizálódnak. Egyes szintetikus származékok tartósabb hatású vegyületeknek bizonyultak. Ilyen szintetikus neuroaktív szteroid például a ganaxolon, amely antiepileptikumként, migrénellenes szerként, illetve agyi vascularis megbetegedések kezelésében jöhet szóba. Mivel az életkor előrehaladtával bizonyos neuroszteroidok (például a DHEA-szulfát) szintjének csökkenése mutatható ki, feltételezések szerint idős korban a lipofil karakterű, a vér-agy gáton könnyen átjutó szteroid-előanyagok alkalmazása terápiás értékű lehet.

Diffuzibilis mediátorok

A diffuzibilis mediátorok a hagyományos értelemben nem tekinthetők transzmitternek, hiszen például nem vezikulákban tárolódnak, hanem ingerület hatására aktuálisan keletkeznek, továbbá nem exocitózissal, hanem diffúzióval jutnak ki a neuronokból.

Gáz halmazállapotú mediátorok

Az elmúlt évtized kutatásai szerint az idegsejtekben keletkező neuronalis nitrogén-monoxidnak (nNO) (illetve a szén-monoxidnak is) jelentős szerepe lehet különböző agyi folyamatokban (részletesen lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet).

Az nNO képződéséért felelős neuronalis nitrogén-monooxid-szintetáz (nNOS) az agyi neuronok kb. 1–2%-ában fordul elő. Az nNO-képződés stimulusa az NMDA-receptorok aktiválása következtében megnövekedett Ca++-permeabilitás, az nNOS ugyanis Ca++/kalmodulin dependens enzim. Mivel az nNOS szorosan kapcsolódik az NMDA-receptor intracelluláris oldalához, egyéb, a Ca++-szintet befolyásoló hatások nem játszanak szerepet az nNO-képződésben.

Az utóbbi évek eredményei alapján úgy tűnik, hogy az nNO a következő jelenségekben játszik szerepet:

A szinaptikus plaszticitást meghatározó jelenségekben, a hosszú távú stimulálásban (LTP – long term potentiation) és a hosszú távú gátlásban (LTD – long term depression).

Tanulási és memóriafolyamatokban.

Centrális görcsrohamok kialakulásában.

Sejthalál (agyi ischaemiát követő, esetleg az NMDA-receptor fokozott stimulálása során kialakuló) bekövetkezésében.

Vasodilatatióban (elképzelhető, hogy például a glutaminsav hatására keletkező NO befolyásolja a lokális keringést).

A fentiekből következően az nNO-nak szerepe lehet a neurotoxicitásban, a vegyületek pedig, amelyek befolyásolják ezeket a rendszereket, felhasználhatók lesznek a neuroprotekcióban (például cerebralis ischaemia következményeinek a kezelésére).

Arachidonsav-metabolitok

A Helyi hormonok című fejezetben tárgyalt arachidonsav-metabolitok központi idegrendszeri hatásairól, eltekintve a PGE2 mediátor szerepéről láz kialakulásában még viszonylag keveset tudunk. Egyre több adat utal azonban arra, hogy ezek az anyagok mint diffuzibilis mediátorok szerepet játszanak különböző agyi folyamatokban, így például a hosszú távú ingerületi állapot kialakulásában vagy fenntartásában.

Érdemes megemlíteni továbbá, hogy a cannabisreceptor endogén ligandja, az anandamid az arachidonsav etanolamid-származéka (lásd Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek című fejezetet).

Irodalom

Nicoll, R. A.: Introduction to the Pharmacology of CNS Drugs. In: Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J. Basic and Clinical Pharmacology. 11th (eds): pp. 357–369. Lange Medical Books, New York, 2009.

Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Moore, P. K. (eds): Antipsychotic drugs in Pharmacology. pp. 525–533. Churchill Livingstone, New York, 2003.

Bloom, F. E.: Neurotransmission and the Central Nervous System. In: Molinoff, P. B., Ruddon, R. W. (eds): Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. pp. 267–293. McGraw-Hill, New York, 2001.