Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

26. Antiepileptikumok

26. Antiepileptikumok

Pethő Gábor

Az antiepileptikumok vagy más néven antikonvulzív (görcsgátló) szerek elsősorban az epilepszia kezelésére használt gyógyszerek. Az utóbbi elnevezésnek megfelelően e gyógyszercsoport néhány képviselőjét alkalmazzák nem epilepsziás eredetű vázizomgörcsök kezelésére is. Nem minden epilepsziaforma jár görcsökkel, tehát az antiepileptikum nem mindig görcsgátlóként hat. Egyes antiepileptikumok a mániás depresszió, a neuropathiás fájdalom és a migrén kezelésére is használatosak.

Az epilepszia jellemzői és fajtái

Az epilepszia relatíve gyakori, a populáció 0,5–1%-át érintő, többnyire hosszan tartó megbetegedés, amely az életminőséget jelentős mértékben ronthatja. Klinikai jellegzetessége, hogy alkalomszerűen, ritkábban vagy gyakrabban fellépő rohamok formájában jelentkezik, amelyeknek számos fajtája ismert, osztályozásuk elsősorban a klinikai tünetek alapján történik. Az epilepsziás rohamot általában a corticalis neuronok egy csoportjának kóros, magas frekvenciájú kisülése okozza (kivételt képez az absence roham [lásd később], amelynél a jellegzetes idegi aktivitás 3 Hz frekvenciájú). Ez a kóros idegi aktivitás kisebb-nagyobb mértékben a környező agyterületekre is kiterjedhet. Az epilepszia diagnosztikájában kiemelkedő fontosságú az elektroenkefalográfia (EEG).

Az epilepsziás roham kialakulásának magyarázatára három, egymást nem kizáró mechanizmust tételeznek fel:

Az agyi serkentő (döntően glutamáttal megvalósuló) neurotranszmisszió fokozódása.

A gátló (γ-amino-vajsavval – GABA – működő) transzmisszió gyengülése.

Az idegsejtek membránjának kórosan fokozott excitabilitása.

Az első két mechanizmus valószínűségét támasztják alá azok az állatkísérleti adatok, amelyek szerint a GABAA-receptor antagonistáinak vagy az NMDA, AMPA, illetve kainát típusú glutamátreceptorok agonistáinak agyba történő mikroinjekciója epileptiform görcsöket vált ki.

Az epilepszia fajtái

Az epilepszia lehet primer vagy idiopathiás, amelynek kiváltó oka nem ismert, illetve szekunder vagy szimptomatikus, például fejtrauma, agyi tumor, mérgezés, infekció vagy más egyéb agyi noxa következménye. A hosszú távon fennálló, gyakran ismétlődő epilepsziás rohamok idegsejtpusztulást okozhatnak.

Az epilepsziás rohamok lehetnek parciálisak vagy generalizáltak.

Parciális rohamnál a kóros aktivitás – amelynek hátterében gyakran kimutatható ok (lásd előbb) áll – a cortex meghatározott részéből indul ki, lokalizációjának megfelelő neurológiai tünetekkel (motoros, szenzoros, vegetatív stb.) jár, tovaterjedésének mértéke korlátozott, emiatt csak az egyik félteke érintett. Az egyszerű parciális rohamban tudatzavar nincs, és elemi motoros (izom rángása), szenzoros (paraesthesia) vagy vegetatív tünetek lépnek fel. Komplex parciális rohamban tudatzavar áll fenn, és összetettebb tünetek jelentkeznek, mint például a gondolkodás, az emlékezés, a beszéd, a hangulat és a magatartás zavarai, illetve eltérései. A komplex parciális rohamok leggyakoribb formája a temporalis lebeny gócából kiinduló ún. pszichomotoros epilepszia, amelynél a hangulat és magatartás zavarai dominálnak.

A pszichomotoros epilepszia aurával kezdődhet, amely alatt változatos pszichoszomatikus tünetek („jamais-vu” illetve „déja-vu” érzése, melegség vagy furcsa szagok érzete) léphetnek fel. Ezt követően a tudat zavarttá válik, és gyakran automatizmusok (sztereotip célirányos mozgások) figyelhetők meg, mint például az ajak rágása, zsebkendő gyűrögetése, csámcsogás stb., esetleg vegetatív tünetekkel együtt. A frontalis lebenyben lévő gócból kiinduló komplex parciális rohamnál kóros testtartás, a beszéd gátlása, kényszergondolatok stb. alakulhatnak ki.

A generalizált rohamok mindig kétoldali elektrofiziológiai és klinikai jelekkel járnak, illetve tudatzavarral társulnak, mutatva a teljes agykéreg és a formatio reticularis involváltságát. Tónusos-klónusos (grand mal) generalizált rohamban a beteg hirtelen elveszíti eszméletét, a test izmai tónusosan megfeszülnek, extensor spasmus formáját öltve mintegy 1 percig. Ezalatt a légzőmozgások szünetelnek, és gyakran vizelet- és székletürítés következik be. Ezután szinkronizált, klónusos (rángó) görcsök lépnek fel a végtagok területén 1–2 percig. A roham után a beteg tudata lassan tisztul fel.

A főleg gyermekkorban kezdődő absence (petit mal)rohamban a beteg hirtelen abbahagyja aktuális tevékenységét, tudata zavarttá válik (elréved), esetleg enyhe motoros tünetek jelentkeznek (pislogás, ujjak, karok 3 Hz-es frekvenciájú rángásai), majd 10–20 másodperc múlva hirtelen visszatér a tudat, és a beteg folytatja a megszakított tevékenységét.

A roham alatt speciális, 3 Hz-es ún. tüske-és-hullám jellegű elektromos aktivitás látható az EEG-n. Kimutatták, hogy bizonyos thalamicus neuronok aktivációjának van fontos szerepe az absence roham kialakulásában, amit e neuronok membránjában levő alacsony aktivációs küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornák megnyílása okoz.

A myoclonus típusú rohamban hirtelen nagyon rövid, 1 másodpercig vagy még rövidebb ideig tartó izomkontrakció jelentkezik valamely végtagban vagy testszerte.

Atóniás rohamban hirtelen elvész a posturalis kontroll: a beteg álló helyzetben eleshet, ülő helyzetben előrebukik a feje.

A LennoxGastaut-szindróma az epilepszia gyermekekben előforduló különösen súlyos formája, amelyre többféle típusú roham kialakulása és a progrediáló mentális retardáció jellemző.

Az infantilis spasmus típusosan csecsemőkorban kezdődik, változatos motoros tünetekkel és mentális károsodással jár együtt.

A status epilepticus nem szűnő vagy hamar visszatérő rohamok által jellemzett klinikai állapot. Többféle formája van, leggyakoribb a tónusos-klónusos generalizált típus. Mivel veszélyes állapotról van szó (a nyelv elharapása miatt vérzés, a tartós görcs miatt súlyos légzészavar és következményes hypoxiás agykárosodás alakulhat ki), azonnali orvosi beavatkozásra van szükség.

Az epilepszia jellegzetességei és fajtái

Az epilepszia megjelenési formája a roham, amely többnyire vázizomgörcsökkel jár, de egyéb megnyilvánulási formái is lehetnek.

Az epilepszia lehet idiopathiás vagy szekunder, az utóbbi esetben agyi trauma, tumor, tályog, meningitis/encephalitis, intoxikáció stb. következménye.

A rohamot többnyire bizonyos agyi neuronok nagyfrekvenciájú kisülése okozza, ez a kóros idegi aktivitás változó mértékben terjed át az agy más területeire.

Az epilepsziás roham kialakulásának oka lehet az agyi serkentő (döntően glutamáttal megvalósuló) neurotranszmisszió fokozódása, a gátló (GABA-erg) transzmisszió gyengülése, illetve az idegsejtek membránjának kórosan fokozott excitabilitása.

Az ismétlődő epilepsziás rohamok idegsejtpusztulást okozhatnak.

A parciális rohamok a cortex meghatározott részéből indulnak ki, a lokalizációnak megfelelő tünetekkel járnak. Az egyszerű parciális rohamban tudatzavar nincs, és elemi motoros, szenzoros vagy vegetatív tünetek jelentkeznek. Komplex parciális rohamban tudatzavar áll fenn, és összetettebb tünetek jelentkeznek, mint például a gondolkodás, a beszéd, a hangulat és a magatartás zavarai.

A generalizált rohamok az egész agykérget érintik. Tónusos-klónusos formája (grand mal) eszméletvesztéssel jár, és a törzs- és végtagizmok extensor spasmusát követően a végtagokra kiterjedő rángások jellemzik. Absence (petit mal) formájában hirtelen zavart lesz a tudat, a beteg abbahagyja aktuális tevékenyégét, majd 10–20 másodperc múlva ugyancsak hirtelen megszűnik a roham.

A status epilepticus nem szűnő vagy hamar visszatérő rohamokkal jellemezhető súlyos klinikai állapot, leggyakoribb formája a tónusos-klónusos görcsroham.

Az epilepszia állatkísérletes modelljei

Állatkísérletben az epilepsziát modellező vázizomgörcs váltható ki alumínium-oxid, kobaltsók vagy penicillin agykéregre való applikációjával, ami lokalizált corticalis léziót hoz létre. Kainsav vagy pilocarpin mikroinjekciója az agyba szintén görcsrohamot okoz. Egyes kémiai anyagok, például a pentylentetrazol szisztémás adása szintén görcsöket vált ki; e módszer az absence roham jó állatkísérletes modellje. Az agy elektromos ingerlésén alapuló maximális elektrosokk módszere a tónusos-klónusos generalizált roham és a komplex parciális rohamok gyakran alkalmazott modellje. Az ún. kindling-modell lényege, hogy az amygdalába ültetett elektródok révén alkalmazott kis intenzitású elektromos ingerlés – ami kezdetben nem vált ki görcsöt – naponta ismételve az elektromos görcsküszöb progresszív csökkenéséhez vezet, egészen addig, míg spontán görcsök nem alakulnak ki. Ez a facilitáció kivédhető a glutamát NMDA-receptorának antagonistáival, és mechanizmusa valószínűleg hasonlít a szinaptikus neurotranszmisszió facilitációjának a hippocampusban „long-term potentiation” néven leírt formájához. További lehetőség olyan speciális állattörzsek vizsgálata, amelyek görcsökkel reagálnak különféle hang- vagy egyéb ingerekre. Újabban került előtérbe olyan transzgenikus egerek tanulmányozása, amelyekben genetikailag „kiütötték” valamely receptor, ioncsatorna vagy egyéb fehérje génjét, és amelyekben emiatt spontán görcsrohamok alakulnak ki. Az antiepileptikumok hatásmechanizmusának vizsgálatához kiválóan alkalmasak az izolált agyszelet-preparátumok és az izolált agyi neuronok tenyészetei. Az előbbiben jól elemezhetők a szinaptikus kapcsolatok, az utóbbiban pedig az egyes neuronok elektrofiziológiai sajátosságai.

Az antiepileptikumok hatásmechanizmusa

Az antiepileptikumok három fő mechanizmus révén fejthetik ki terápiás hatásukat.

A feszültségfüggő Na+-csatornák gátlása.

A feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása.

Az endogén GABA gátló hatásának potencírozása.

Egyes szerek hatásában másodlagosan szerepe lehet a glutamátfelszabadulás gátlásának, illetve egyes glutamátreceptor-altípusok blokkolásának is.

A feszültségfüggő Na+-csatornák gátlása

Számos antiepileptikum (phenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, valproat, topiramat, zonisamid, lamotrigin) gátló hatást fejt ki az idegsejtek membránjában levő feszültségfüggő Na+-csatornákra (ebben hasonlítanak a helyi érzéstelenítőkhöz és az antiaritmiás szerek egyik csoportjához; lásd a megfelelő fejezetekben).

Mint ismeretes, a feszültségfüggő Na+-csatornák három különböző állapotot (konformációt) vehetnek fel. Nyugalmi állapotban a csatorna zárva van, de megfelelő nagyságú, az aktivációs küszöböt meghaladó membrándepolarizáció hatására kinyílik. Ebben a nyitott állapotban a Na+-ionok koncentrációgradiensüknek megfelelően beáramlanak az intracelluláris térbe, és az ezáltal létrejövő gyors és jelentős mértékű membrándepolarizáció felelős az akciós potenciál felszálló szárának a kialakulásáért. Az nyitott állapotból a Na+-csatornák spontán, mintegy 1 milliszekundumon belül átalakulnak az inaktív állapotba, amelyben a csatorna zárva van, de a nyugalmi állapottal ellentétben depolarizáció hatására nem képes kinyílni. Az inaktív konformáció csak akkor tud visszaalakulni a nyugalmiba, ha a membrán kellő mértékben repolarizálódik (elsősorban a feszültségfüggő K+-csatornák megnyílása miatti, az extracelluláris térbe irányuló K+-áram révén, amely egyben az akciós potenciál leszálló ágát és az azt követő hiperpolarizációs periódust is létrehozza). Amint a K+-áram révén egyre inkább repolarizálódik a membrán, egyre több Na+-csatorna kerül vissza nyugalmi állapotba, és ezáltal helyreáll a membrán elektromos ingerelhetősége (lásd még az Antiaritmiás szerek és a Helyi érzéstelenítők című fejezeteket).

A Na+-csatornára ható antiepileptikumok elsősorban az inaktív állapotú csatornákhozkötődnek, azaz állapotszelektív affinitást mutatnak. Hatásukra az inaktív állapotban lévő csatornák lassabban alakulnak át a nyugalmi állapotba, ezáltal a refrakter periódus megnyúlik, és az epilepsziás gócban levő neuronok kórosan magas tüzelési frekvenciája csökken. E szerek hatásának fontos jellemzője az aktivitás- vagy más néven frekvenciafüggő gátlás (ún. „use-dependence”). Ez azt jelenti, hogy minél nagyobb frekvenciával működik egy neuron, azaz minél gyakrabban alakulnak ki membránjában akciós potenciálok, annál nagyobb mértékű a szer Na+-csatornára kifejtett gátló hatása. Másként fogalmazva, annál kisebb koncentráció elegendő a Na+-csatorna-gátló hatás kiváltásához. Az aktivitásfüggő gátló hatás valószínű magyarázata, hogy nagyobb frekvenciájú aktivitás esetén a csatornák gyakrabban kerülnek inaktív, azaz gyógyszert kötni képes állapotba. Az aktivitásfüggő gátlás klinikai jelentősége nagy, hiszen ez az alapja annak, hogy míg a magas frekvenciával működő epilepsziás gócban nagyfokú a szerek gátló hatása, addig az agy egyéb területein a normális intenzitású idegi aktivitás nem vagy alig csökken. A Na+-csatorna-gátló szerek elsősorban a parciális rohamokban és a tónusos-klónusos generalizált rohamban hatásosak, absence típusú rohamban – legalábbis ezen mechanizmus révén – nem hatnak.

Az antiepileptikumok hatásmechanizmusa

Az antiepileptikumok három fő hatásmechanizmusa ismert:

A neuronok excitabilitásának csökkentése a sejtmembrán feszültségfüggő Na+-csatornáira kifejtett gátló hatás révén, amely az inaktív állapotú csatornák nyugalmi konformációba való átalakulásának lassítása révén jön létre, aktivitásfüggő gátlást eredményezve.

Az alacsony küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása a thalamicus neuronokban az absence roham ellenes hatás fő mechanizmusa. Egyes antiepileptikumok a magas küszöbű feszültségfüggő Ca++-csatornákat gátolják.

Az endogén GABA hatásának potencírozása a GABAA-receptor alloszterikus modulációja, a GABA neuronalis uptake-mechanizmusának vagy enzimatikus lebomlásának gátlása révén.

Továbbá egyes szereknél jelentősége lehet a glutamátfelszabadulás gátlásának és az AMPA- vagy NMDA-receptorokra kifejtett blokkoló hatásnak is.

A feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása

Az antiepileptikumok egyik csoportjának (ethosuximid, trimethadion, valproat, zonisamid, valószínűleg lamotrigin) jellemzője, hogy képesek gátolni az alacsony aktivációs küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat, amelyeknek fontos szerepük van a thalamicus neuronoknak az absence rohamok kapcsán megfigyelhető ritmikus, 3 Hz-es tüske-és-hullám típusú aktivitásában.

A gabapentin és a pregabalin a magas aktivációs küszöbű (nem T típusú) feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlásával csökkenti a transzmitterfelszabadulást a preszinaptikus idegvégződésekből, illetve módosíthatja a posztszinaptikus membrán excitabilitását is.

Az endogén GABA gátló hatásának potencírozása

Az antiepileptikumok harmadik lehetséges hatásmechanizmusa a GABA közvetítette gátló hatás fokozása. Ez történhet a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulációja révén (benzodiazepinek,barbiturátok) vagy a GABA-erg transzmisszió általános fokozásával a GABA neuronalis szintézisének serkentése, visszavételének vagy lebomlásának gátlása révén (valproat, tiagabin, vigabatrin, topiramat).

Az endogén glutamát serkentő hatásának csökkentése

Egyes antiepileptikumok a glutamát hatását gyengítik. A lamotrigin képes csökkenteni a glutamátfelszabadulást, míg a phenobarbital és a topiramat esetében AMPA-, a felbamat esetében pedig NMDA-receptor-antagonista hatást mutattak ki.

Az antiepileptikumok csoportosítása

A szerek többféle szempont szerint csoportosíthatók. Az alábbiakban egy gyakorlati aspektus, a befolyásolt roham(ok) fajtája szerint osztályozva tárgyaljuk a szereket.

Elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony szerek.

Csak absence típusú generalizált rohamban hatékony szerek.

Széles spektrumú antiepileptikumok.

A status epilepticus és a nem epilepsziás görcsök kezelésére használt szerek.

Elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony szerek

Az ebbe a kategóriába sorolt szerek parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékonyak, absence rohamban hatástalanok. Hatásmechanizmusuk részben Na+-csatorna-gátlást, részben GABA-potencírozást foglal magában.

Állatkísérletekben ezek a szerek csökkentik az agy elektromos ingerlésével kiváltott görcsök intenzitását és időtartamát, de nem befolyásolják a pentylentetrazollal keltett görcsök lefolyását.

Hidantoinszármazékok
Phenytoin (diphenylhydantoin)

Ezt a hidantoinszármazékot (26.1. ábra) 1908-ban szintetizálták, de csak 30 évvel később ismerték fel epilepsziaellenes hatását. A phenytoin• felfedezése mérföldkőnek számított az antiepileptikumok kutatásában, mert ez volt az első olyan szer, amely terápiás dózisban viszonylag mentes volt a szedatív hatástól, mutatva, hogy ez a mellékhatás nem szükségszerű velejárója az antiepileptikus aktivitásnak. Kémiailag hasonlít a barbiturátokhoz, de hatásmechanizmusa eltér azokétól.

26.1. ábra. A hagyományos antiepileptikumok szerkezeti képlete

Hatásmechanizmus. A feszültségfüggő Na+-csatornák működését aktivitásfüggően gátolja (lásd korábban) olyan módon, hogy az inaktív konformációjú csatornákhoz kötődve lassítja azok átalakulását a nyugalmi konformációba. Ezáltal erőteljesen csökkenti az epilepsziás gócok nagyfrekvenciájú kisüléseit, de alig befolyásolja a normális idegi aktivitást. Ez az aktivitásfüggő gátlás hasonló mechanizmussal és következménnyel érvényes a szer antiaritmiás felhasználására is (lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet). Nagyobb koncentrációban gátolja a feszültségfüggő Ca++-csatornákat, és ezáltal csökkenti a neurotranszmitter-felszabadulást.

Farmakokinetika. Per os adva általában jól felszívódik, de a formulázástól függően a hatóanyag abszorpciójának mértéke és üteme egyaránt változik. Intramuscularisan adva felszívódása bizonytalan. Mintegy 90%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Döntően metabolizmus révén eliminálódik a májban a CYP2C9 és kisebb mértékben a CYP2C19 enzim révén. A phenytoin nagyobb terápiás adagjai (> 300 mg/die) telíthetik ezeket az enzimeket, aminek hatására a szer eliminációja zérórendűvé válhat. Ezt a jelenséget úgy is szokták említeni, hogy a phenytoin farmakokinetikája dózisfüggő vagy más néven nem lineáris. Az utóbbi kifejezés arra utal, hogy az adagolási ütem növelésekor a szer egyensúlyi plazmaszintje zérórendű elimináció esetén már nem egyenes arányosság szerint, hanem ennél meredekebben és főleg kiszámíthatatlanul emelkedik. A metabolizáló enzimek telítődése miatt a szer felezési ideje az alacsonyabb terápiás plazmaszinteknél mért 6–24 óráról akár 5 napra is megnyúlhat. Emiatt az adagolás módosításakor az új egyensúlyi plazmakoncentráció sokkal lassabban alakul ki. Mindezek miatt a phenytoin adagjának beállítása nagy óvatosságot igényel, és a plazmaszint ellenőrzését teszi szükségessé. Erős induktor hatást fejt ki a CYP2C, CYP3A4 és az UDP-glükuronil-transzferáz enzimekre.

Mellékhatások. Fejfájást, szédülést, ataxiát, nystagmust, kettős látást okozhat, de előnye, hogy terápiás dózisokban kevésbé szedál, mint a legtöbb antiepileptikum. Alkalmanként zavartság, magatartászavarok is előfordulhatnak. Jellegzetes mellékhatása a gingiva hyperplasiája. A felsoroltakon kívül gastrointestinalis panaszok, hirsutismus, megaloblastos anaemia (valószínűleg a csökkent folsavfelszívódás miatt) és osteomalacia is előfordulhat. Ez utóbbiban szerepet játszhat a D-vitamin megváltozott metabolizmusa, az intestinalis Ca++-felszívódás csökkenése és a csökkent osteonectinképződés. A phenytoin teratogén hatású: a farkastorok, nyúlajak, a csontok, az izomrendszer és a béltraktus fejlődési rendellenességei gyakrabban fordulnak elő (ún. foetalis hydantoin szindróma). A status epilepticusban adott nagyobb adagok intravénás bevitele kapcsán szívritmuszavarok, vérnyomáscsökkenés, vénafal-irritáció és központi idegrendszeri depresszió léphet fel. A cardiovascularis mellékhatásokért részben a phenytoin oldékonyságát elősegítő propilénglikol felelős.

Terápiás indikációk és adagolás. Per os adva parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos. Szokásos adagja 200–500 mg/die több részre elosztva. Egyes országokban lassított hatóanyag-kibocsátású és ezért naponta csak egyszer adandó oralis készítménye is hozzáférhető. Intravénás injekcióját status epilepticus kezelésére használják. Antiaritmiás szerként is alkalmazzák.

Kiemelt interakciók. Szalicilátok, szulfonamidok, phenylbutazon és valproat leszoríthatja a phenytoint a plazmafehérjékről. Phenobarbital, carbamazepin és etanol együttes szedése illetve fogyasztása kezdetben lassítja a phenytoin eliminációját a metabolizáló enzimekért való kompetíció révén, később azonban a szerek enziminduktor hatása miatt gyorsul a metabolizmusa. A phenytoin enziminduktor hatása révén gyorsítja például a warfarin, az ösztrogének (oralis antikoncipiensek!) metabolizmusát, csökkentve hatékonyságukat.

Fosphenytoin

A fosphenytoin a phenytoin foszfátészter prodrugja, amelynek vízoldékonysága jobb, mint a phenytoiné, ezért injekciója az oldékonyságjavító és cardiovascularis mellékhatásokat okozó propilénglikolt nem tartalmazza. A plazmában gyorsan hidrolizálódik, és a felszabaduló phenytoin fejti ki a hatást. Nátriumsója iv. vagy im. injekcióban adható status epilepticus kezelésére; előnye, hogy a phenytoinnál kevésbé károsítja a cardiovascularis rendszert.

Mephenytoin, ethotoin, phenacemid

A mephenytoin, ethotoin és a phenacemid ma már ritkán alkalmazott hidantoinszármazékok, és így a phenytoinnal szerkezeti és hatástani rokonságban állnak. A mephenytoin és az ethotoin metabolizmusa szintén mutatja a telítődés jelenségét már a terápiás dózisoknál. A mephenytoin és a phenacemid toxikusabb, mint a phenytoin; az ethotoin mellékhatásai enyhébbek, de hatékonysága is kisebb.

Iminostilbén-származékok
Carbamazepin

1964 óta használják trigeminus-neuralgia kezelésére, antiepileptikus hatását több mint egy évtizeddel később ismerték fel. A carbamazepin• kémiailag a triciklikus antidepresszánsokhoz, elsősorban az imipraminhoz hasonlít (bár azepinszármazék, nem benzodiazepin, lásd 26.1. ábra).

Hatásmechanizmus. Fő hatásmechanizmusa ugyanaz, mint a phenytoiné: a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlása. Ezenkívül egyéb mechanizmusokat is leírtak, de ezek jelentősége nem világos.

Farmakokinetika. Oralisan adva felszívódásának mértéke kielégítő, de sebessége viszonylag kicsi és egyénileg nagyon változó. Jelentős mértékben metabolizálódik a májban a CYP3A4 és CYP2C9 enzimek révén. A biotranszformációja során keletkező 10,11-epoxidszármazéka farmakológiailag egyenértékű aktív metabolit. A phenytoinhoz hasonlóan a carbamazepin is erős induktor hatást fejt ki a CYP2C, CYP3A és az UDP-glükuronil-transzferáz enzimekre, annak említett következményeivel együtt. Enzimindukció révén saját metabolizmusát is felgyorsítja rendszeres használata során, emiatt plazma felezési ideje a kezdeti 36 óráról 20 óra alá csökkenhet.

Mellékhatások. Szédülés, kettős látás, ataxia jelentkezhet, szedációval csak nagyobb dózisok esetén kell számolni. Gyakran okoz vízretenciót, ami dilúciós hyponatraemiához vezethet. Allergiás reakció eredményeképp bőrkiütések vagy agranulocytosis, ritkán aplasticus anaemia alakulhat ki. Teratogén hatású lehet.

Terápiás indikációk és adagolás. Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos; különösen hatékony pszichomotoros epilepsziában. Átlagos napi dózisa 600–1200 mg három részre elosztva. Retard preparátumai is rendelkezésre állnak, amelyeknél kisebb a plazmaszint ingadozása, és elegendő a napi kétszeri adás. Alkalmazható trigeminus-neuralgiában (és a neuropathiás fájdalom más formáiban is), az akutalkoholelvonás tüneteinek a mérséklésére, valamint mániás depresszióban egyrészt az akut mánia kezelésére, másrészt hangulatstabilizálóként.

Kiemelt interakciók. Enziminduktor hatása révén gyorsítja például a warfarin, az ösztrogének (oralis antikoncipiensek!) metabolizmusát.

Oxcarbazepin

Az oxcarbazepin• a carbamazepin 1990-ben bevezetett ketoanalógja, amely az újabb antiepileptikumok (lásd lejjebb) csoportjába is besorolható (26.2. ábra). Plazma felezési ideje csak 1–2 óra, mivel gyorsan átalakul 10-hidroxi-származékává, amely aktív metabolit 12 órás felezési idővel és hasonló hatásmechanizmussal, mint a carbamazepin. E metabolit glükuronidáció révén eliminálódik, a carbamazepinhez viszonyítva ritkábban okoz allergiás reakciókat, és kevésbé erős, de nem elhanyagolható hatású enziminduktor, elsősorban a CYP3A4 enzimre vonatkozóan. Gátló hatást fejt ki a CYP2C19 és az UDP-glükuronil-transzferáz enzimre. Napi adagja 600–1800 mg, két részletben. Elsősorban parciális rohamok kezelésére használatos.

26.2. ábra. Néhány újabb antiepileptikum és a GABA szerkezeti képlete

Barbiturátszármazékok
Phenobarbital

A phenobarbital• 1912 óta használt antiepileptikum, a hosszú hatású barbiturátok jellegzetes képviselője (lásd 26.1. ábra).

Hatásmechanizmus. A legtöbb barbiturátszármazéknak van görcsgátló hatása, de csak nagyfokú szedációt vagy akár elalvást okozó adagokban; a phenobarbital sajátossága, hogy még tolerálható szedáció mellett hatékony antiepileptikum. Hatásaiban főként a GABAA-receptor alloszterikus modulációja (részletekért lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet), járulékosan glutamátantagonizmus játszik szerepet. Az előbbi mechanizmus minden barbiturátra jellemző, és a GABA GABAA-receptoron kifejtett hatásának potencírozásával a gátló transzmisszió fokozódását eredményezi. Az utóbbi hatás a glutamát AMPA-receptorának blokkolásával a serkentő transzmisszió gyengüléséhez vezet.

Nagyobb koncentrációban a phenytoinéhoz hasonló aktivitásfüggő gátló hatást fejt ki a feszültségfüggő Na+-csatornákra, illetve gátolja a feszültségfüggő Ca++-csatornák bizonyos típusait is.

Farmakokinetika. Per os adva jól, de lassan szívódik fel. Kb. 75%-a metabolizálódik a májban a CYP2C9 és kisebb mértékben a CYP2C19 enzim révén. Erős induktor hatást fejt ki a CYP2C, CYP3A4 és az UDP-glükuronil-transzferáz enzimre. A vesén át natív formában kiürülő 25%-nyi frakció eliminációja serkenthető a vizelet lúgosításával (ez fokozza a gyenge sav jellegű vegyület disszociációját, a keletkező anion hidrofilitása miatt kevésbé tud visszaszívódni a tubulusokból); ez kihasználható a túladagolás kezelésében. Hosszú felezési ideje (100 óra) miatt az egyensúlyi plazmaszint nagyon lassan alakul ki, amit nemcsak a kezelés indításakor hanem az adagolás módosításakor is figyelembe kell venni.

Mellékhatások. Leggyakoribb mellékhatása a szedáció, amely a kezelés megkezdésekor jelentős lehet, de idővel tolerancia alakul ki iránta (néha gyermekekben paradox módon izgatottság, időseknél zavartság alakulhat ki). Megaloblastos anaemia, osteomalacia és allergiás reakciók is előfordulhatnak. Túladagolása légzőközpont-depressziót és keringési elégtelenséget okozhat. Tartós szedése során tolerancia és dependencia kialakulásával kell számolni. Enziminduktor hatása farmakokinetikai interakciókhoz és porphyria fellángolásához vezethet. Teratogén hatású lehet.

Terápiás indikációk és adagolás. Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos. Átlagos adagja 100–200 mg naponta egyszer. Egyes országokban intravénás injekciós készítménye is van a status epilepticus kezelésére.

Kiemelt interakciók. Enziminduktor hatása révén gyorsítja például a warfarin, az ösztrogének metabolizmusát.

Primidon

Kémiailag a primidon• a phenobarbital közeli származéka (2-desoxy-phenobarbital, lásd 26.1. ábra), hatásmechanizmusát illetően viszont a phenytoinhoz hasonlít, mivel a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlója. Per os használatos, felezési ideje 8 óra, és biotranszformációja során két aktív metabolittá alakul át, amelyek közül az egyik a phenobarbital. Ez utóbbi eltérő hatásmódú metabolitként járul hozzá a terápiás hatáshoz. A primidon adagolásának módosításakor figyelembe kell venni, hogy a phenobarbital egyensúlyi plazmaszintje hosszabb felezési ideje miatt jóval lassabban alakul ki, mint az anyavegyületé. Jelentősebb mellékhatásai, amelyek az anyavegyület és az aktív metabolitok együttes hatásaiból erednek: szedáció, szédülés, ataxia, kettős látás, nystagmus, hányás, megaloblastos anaemia, osteomalacia.

Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos, napi adagja 250–1500 mg két részletben. Essentialis tremor kezelésére is használják.

Klasszikus antiepileptikumok

Phenytoin

–a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlása révén hat

–farmakokinetikája nem lineáris a telíthető metabolizmusa miatt

–mellékhatásai: cerebellaris tünetek, zavartság, gingiva-hyperplasia, megaloblastos anaemia, osteomalacia, teratogén hatás

–parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony, status epilepticusban iv. adható, antiaritmiás szerként is használják

Carbamazepin

–a feszültségfüggő Na+-csatornák aktivitásfüggő gátlása révén hat

–kevésbé toxikus, mint a phenytoin: szedáció, vízretenció, allergiás reakciók, teratogén hatás fordulhat elő

–parciális (főleg pszichomotoros) és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony, trigeminus-neuralgiában, mániás depresszióban és az alkoholelvonás tüneteinek mérséklésére is adható

Phenobarbital

–a GABAA-receptorok alloszterikus modulációja révén potencírozza a GABA hatását, AMPA-receptor-blokkoló hatása is van

–lassan metabolizálódik (T1/2: 4 nap)

–erősen szedatív, dependencia alakulhat ki, teratogén hatású, túladagolva légzésdepressziót okoz

–parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony, status epilepticusban iv. adható

Ethosuximid

–a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat gátolja

–kevéssé toxikus: hányingert, anorexiát okozhat, tónusos-klónusos generalizált rohamot provokálhat

–az absence roham fontos gyógyszere

Valproat

–a feszültségfüggő Na+-csatornákat és a T típusú Ca++-csatornákat egyaránt gátolja, és növeli a GABA szintjét az agyban

–mellékhatásai: gastrointestinalis zavarok, tremor, hajhullás, ritkán végzetes hepatotoxicitás allergiás mechanizmussal, teratogén hatás

–széles antiepileptikus hatásspektrumú, mániás depresszióban és migrén profilaxisában is hatásos

Benzodiazepinek

–a GABAA-receptorok alloszterikus modulációja révén fokozzák a GABA-erg gátlást

–szedációt, ataxiát és dependenciát okozhatnak

–a clonazepam, clorazepat, nitrazepam, diazepam és clobazam számos rohamtípusban hatékony, beleértve a status epilepticust is

Sulthiam

A sulthiam• szulfonamidszármazék, amelynek antiepileptikus hatásmechanizmusa nem ismert, talán a karboanhidráz gátlása révén hat (részletesebben lásd később, az acetazolamid leírásánál). Mellékhatásként gastrointestinalis panaszokat, hyperventilatiót okozhat. Elsősorban parciális rohamokban adják, többnyire más szerrel együtt. Önállóan gyermekek speciális epilepsziaformáiban használatos. Ritkán alkalmazott szer.

Újabb – elsősorban parciális rohamokban és tónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony – antiepileptikumok

Ebbe a csoportba azok a szerek tartoznak, amelyek az utóbbi 10–15 évben kerültek forgalomba. Külön kategóriába sorolásukat indokolja, hogy a jóval régebbi, több évtizede használatban levő ún. hagyományos szerekhez képest toxicitásuk kisebb és kevesebb gyógyszeres interakciójuk van. Ez utóbbi nagyrészt annak tudható be, hogy a topiramat kivételével nem hatnak a CYP-enzimekre. Hátrányuk, hogy kevesebb tapasztalat áll rendelkezésre velük kapcsolatban (például a ritka mellékhatások vagy a teratogenitás vonatkozásában), és hogy a hagyományos szereknél jóval drágábbak. Mindezek miatt általában akkor kerül sor alkalmazásukra, ha az elsőként választott hagyományos szer nem hat kellőképpen, vagy nem tolerálható mellékhatásokat vált ki. E szerek közül néhány racionális gyógyszertervezés eredménye. Például egyes szerek gátolják a GABA lebomlását vagy neuronalis visszavételét, ezáltal fokozzák a központi idegrendszeri gátló transzmissziót.

A csoport minden tagjára igaz, hogy parciális rohamokbanés/vagytónusos-klónusos generalizált rohamban hatékony. A lamotrigin, a zonisamid és a levetiracetam absence és más rohamtípusokban is hatásos (leírásukat lásd később, a széles spektrumú szereknél).

Valamennyi jelenleg használt szert oralisan adják; a levetiracetam iv. is adható. Az oxcarbazepint korábban már említettük.

Vigabatrin

A vigabatrin• kémiai szerkezetét a 26.2. ábra mutatja. A GABA-transzamináz irreverzibilis gátlása révén csökkenti a GABA intraneuronalis metabolizmusát, ezáltal megnövelve a felszabadítható GABA mennyiségét. Kismértékben a GABA neuronalis uptake-mechanizmusát is gátolja. Döntően a vesén át eliminálódik változatlan formában.

Mellékhatásként szedációt, zavartságot, depreszsziót, pszichotikus reakciókat és súlygyarapodást okozhat. Hosszú távú alkalmazása során látótérkiesés léphet fel, ami esetenként irreverzibilis lehet; emiatt más szerekkel nem befolyásolható parciális rohamok kezelésére fenntartott tartalékszer.

Tiagabin

A tiagabin• kémiai szerkezetét a 26.2. ábra mutatja.A GABA neuronba való visszavételét gátolja elsősorban az 1-es típusú GABA-transzporterre (GAT-1) hatva, és ezáltal fokozza az agyban a GABA-erg gátló tónust. Jól felszívódik, jelentős mértékben kötődik plazmafehérjékhez, és a CYP3A4 révén metabolizálódik, ezért a phenytoin, carbamazepin és phenobarbital enzimindukció révén csökkenti a plazmaszintjét.

Fontosabb mellékhatásai: szedáció, szédülés, ataxia és zavartság.

Parciális rohamok kiegészítő kezelésére használatos.

Gabapentin

A gabapentin•-t a GABA lipofil és ezért az agyba jól penetráló analógjának fejlesztették ki (lásd 26.2. ábra), azonban nem hat a GABA-receptorokon. Hatásmechanizmusa összetett: feltételezik, hogy a GABA nem vesicularis felszabadulását váltja ki, gátolja a neuronalis GABA-uptake-et, illetve fokozza a neuronok GABA-szintjét. Újabb adatok szerint a magas küszöbű (nem T típusú) feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlásával csökkenti a transzmitterfelszabadulást a preszinaptikus idegvégződésekből, illetve módosíthatja a posztszinaptikus membrán excitabilitását is. Oralis biológiai hasznosíthatósága a többi szeréhez képest alacsony, mintegy 50%-os. A bélben a semleges aminosavak aktív transzportere révén szívódik fel; túladagolás esetén e transzporter telítődése limitálja a keringésbe jutó mennyiséget, így a mérgezés kevésbé veszélyes. Változatlan formában ürül a vesén át, részben emiatt nincsenek interakciói.

Mellékhatásként szedációt, szédülést, ataxiát, tremort, fáradékonyságot és testsúlynövekedést okozhat. Mellékhatásaihoz tolerancia alakul ki, emiatt hosszú távon jól alkalmazható szer.

Klinikai alkalmazás és adagolás: Parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamokban hatékony, adagja 900–2400 mg/die 3 részletben. Hatásos akut mániában is, hangulatstabilizáló hatékonyságát még vizsgálják. Terápiás értékű a neuropathiás fájdalom két formájában, a postherpeticus neuralgiában és a diabeteses neuropathiában. Biztató kezdeti eredmények alapján migrén profilaxisára is alkalmazható lehet a jövőben.

Pregabalin

A pregabalin• szintén GABA-analóg és sok tekintetben hasonlít a gabapentinhez. Szintén a magas küszöbű Ca++-csatornák gátlása révén hat. Oralisan adva jól felszívódik, nem metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül ki.

Mellékhatásai: szedáció, szédülés, ataxia, súlygyarapodás.

Elsősorban parciális rohamok kezelésére használják. A neuropathiás fájdalom két formájában, a postherpeticus neuralgiában és a diabeteses neuropathiában is alkalmazzák.

Topiramat

A topiramat• szubsztituált monoszacharid. Hatásmechanizmusában három komponens – a feszültségfüggő Na+-csatornák gátlása, a GABA hatásának fokozása, az AMPA-receptorok gátlása – játszik szerepet. Indukálja a CYP3A4 enzimet.

Mellékhatásai: szedáció, szédülés, zavartság, memóriazavar, súlycsökkenés és gyenge karboanhidráz-gátló hatása miatt vesekőképződés. Az újabb szerek közül kiemeli, hogy állatokban teratogén hatásúnak találták, ennek humán relevanciája nem ismert.

Parciális valamint tónusos-klónusos generalizált rohamokban használatos. Újabban hatásosnak találták migrén profilaktikus kezelésében is.

Felbamat

A felbamat• kémiai szerkezetét tekintve az anxiolitikumként alkalmazott meprobamathoz hasonlít. Hatásmechanizmusa nem tisztázott, Na+-csatorna-gátló és NMDA-receptor-antagonista hatását tételezik fel.

Nem túl ritka mellékhatása az aplasticus anaemia és a súlyos hepatitis, ezek veszélye miatt tartalékszer. Főleg a más szerekkel nem kezelhető LennoxGastaut-szindróma terápiájában használják.

Rufinamid

A rufinamid• a feszültségfüggő Na+-csatornák modulációja révén fejt ki antiepileptikus hatást. Nagyrészt metabolizmus révén eliminálódik.

Mellékhatásként szedációt és hányást okozhat.

Lennox–Gastaut-szindrómához társuló görcsrohamok kezelésére használatos.

Lacosamid

A lacosamid valószínűleg a Na+-csatornák inaktiválódásának a serkentésével hat. Oralis biohasznosulása közel teljes, metabolizmus révén eliminálódik, de a metabolizmus szintjén nincsenek interakciói.

Mellékhatásként szédülés, fejfájás és kettős látás alakulhat ki.

Parciális rohamok és tónusos-klónusos generalizált rohamok kezelésére használatos.

Csak absence típusú generalizált rohamban hatékony szerek

Az idetartozó szerek közös sajátossága, hogy gátolják az alacsony aktivációs küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat, és csak az absence típusú rohamban hatékonyak, az egyéb formákban nem, sőt esetleg még provokálhatják is például a tónusos-klónusos generalizált rohamot.

Állatkísérletekben ezek a szerek gátolják a pentylentetrazollal kiváltott görcsöket, de nem csökkentik az agy elektromos ingerlésével kiváltott görcsök intenzitását és tartamát, bár ezek küszöbét képesek megemelni.

Szukcinimidszármazékok
Ethosuximid

Az ethosuximid• a szukcinimidszármazékok közül a legjelentősebb; 1960-ban került forgalomba (kémiai szerkezetét a 26.1. ábra mutatja).

Hatásmechanizmus. Gátolja a thalamusbeli neuronok membránjában az alacsony küszöbű, T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat, amelyek aktiválódása az absence típusú roham kifejlődésének fontos eleme.

Farmakokinetika. Oralisan adva jól felszívódik, 75%-a alakul át hidroxiláció révén inaktív metabolitokká, felezési ideje 40 óra. A valproat gátolja a metabolizmusát és ezáltal fokozza a hatását.

Mellékhatások. Epigastrialis fájdalmat, anorexiát, hányást okozhat. Fejfájás, szédülés, csuklás és allergiás reakciók is előfordulhatnak. Tónusos-klónusos generalizált rohamot provokálhat.

Terápiás indikációk és adagolás. Elsőként választandó szer absence rohamban. Átlagos adagja 500–1500 mg/die egy vagy több részletben.

Phensuximid és methsuximid

A phensuximid és a methsuximid kémiailag az ethosuximidhez hasonlítanak, annak bevezetése előtt már forgalomban voltak. Szintén gátolják a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat. A methsuximid toxikusabb, a phensuximid kevésbé hatékony, mint az ethosuximid.

Ma már csak ritkán használatosak.

Trimethadion

A trimethadion nem szukcinimid-, hanem oxazolidindion-származék. Ugyanúgy a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat gátolja, mint az ethosuximid. Felezési ideje 16 óra, de aktív metabolittá (dimethadion) alakul át a májban, amelynek féléletideje rendkívül hosszú (10 nap). Erősen toxikus szer: szedáció, hemeralopia, bőrre és vérképzőszervekre lokalizálódó allergiás reakciók jellemzik. Teratogén hatású. Kedvezőtlen farmakokinetikája és toxicitása miatt ritkán használják: az ethosuximid hatástalansága esetén jöhet szóba alkalmazása absence rohamban.

Széles spektrumú antiepileptikumok

Azok a gyógyszerek tartoznak ebbe a csoportba, amelyek nemcsak parciális rohamokban és a generalizált rohamok tónusos-klónusos formájában, hanem absence illetve egyéb rohamfajtákban is hatásosak.

Valproinsav (Acidum valproicum, valproat)

Az 1969 óta alkalmazott valproinsav• egyszerű szerkezetű karbonsav (lásd 26.1. ábra), amelynek pK-értéke 4,7, ezért a 7,4-es pH-jú plazmában döntően disszociált formában, anionként (valproat) van jelen.

Hatásmechanizmus. A feszültségfüggő Na+-csatornákrakifejtettgátló hatás magyarázhatja a hatékonyságát parciális rohamokban és a tónusos-klónusos generalizált rohamban. Absence rohamban kifejtett terápiás hatásának mechanizmusaa T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlása. Tartós szedésekor megjelenő kései hatása, hogy megemeli az agyban a GABA szintjét a transzmitter szintézisének serkentése és/vagy lebontásának gátlása révén. Gyógyszerként a valproinsav, illetve annak nátrium- vagy magnéziumsója használatos.

Farmakokinetika. Oralis felszívódása jó, 90%-ban plazmafehérjéhez kötődik. Döntően metabolizmus révén eliminálódik a májban az UDP-glükuronil-transzferáz, CYP2C9 és CYP2C19 enzimek révén, felezési ideje 15 óra. A metabolitok egy része aktív.

Mellékhatások. Leggyakrabban gastrointestinalis mellékhatásokat (hányinger, hányás és hasi fájdalom) okoz. Központi idegrendszeri mellékhatásként tremor léphet fel, monoterápia esetén szedatív hatása minimális. Előfordulhat súlygyarapodás, valamint a haj elvékonyodása és megritkulása. Allergiás mechanizmussal thrombocytopeniát és májkárosodást okozhat. A súlyos hepatotoxicitas ritka ugyan, de akár fatális kimenetelű is lehet, főként kisgyermekekben. Ez a mellékhatás limitálja leginkább a szer használatát. Teratogén hatású, elsősorban velőcsőzáródási rendellenességeket okozhat.

Terápiás indikációk és adagolás. Parciális rohamokban, a generalizált rohamok tónusos-klónusos és absence típusában, valamint myoclonusban és atoniás rohamokban is alkalmazzák. Átlagos adagja 1000–2000 mg/die három részre elosztva. Lassított hatóanyag-kibocsátású retard preparátuma is rendelkezésre áll, amely valproinsav és Na-valproat 1:1 arányú keverékét (divalproex-natrium) tartalmazza. Ennél a készítménynél kisebb a plazmaszint ingadozása, és elegendő lehet a napi kétszeri vagy akár egyszeri adás. Intravénás injekciós készítménye is forgalomban van egyes országokban. A valproat hatásos akut mániában, hangulatstabilizáló hatékonyságát még vizsgálják. A natrium-valproatot, illetve a divalproex-natriumot migrénes roham megelőzésére is használják.

Kiemelt interakciók. Nagyfokú plazmafehérje-kötődése és relatíve nagy dózisa miatt képes leszorítani más, szintén erősen kötődő gyógyszereket, mint például a phenytoint. A CYP2C9 enzimre kifejtett gátló hatása révén lassítja a phenytoin, a carbamazepin és a phenobarbital metabolizmusát, míg az UDP-glükuronil-transzferázra kifejtett gátló hatás révén a lamotriginét és az oxcarbazepinét.

Benzodiazepinek

Részletes leírásukat illetően lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet.

Hatásmehanizmus. A benzodiazepinek antiepileptikus hatása elsősorban a GABA-erg gátló transzmisszió fokozásával magyarázható, vagyis azzal, hogy alloszterikus moduláció révénfokozzák a GABA hatását a GABAA-receptoron. Nagyobb koncentrációban egyes szerek, például a diazepam a phenytoinéhoz hasonló gátló hatást fejt ki a feszültségfüggő Na+-csatornákra, ennek relevanciája lehet a status epilepticus kezelésében, amikor nagyobb adagok adására kerül sor.

Mellékhatások. Itt csupán a szedációt, az ataxiát és az elsősorban gyermekekben kialakuló paradox izgalmi állapotot, valamint a tolerancia és dependencia lehetőségét hangsúlyozzuk. Hirtelen megvonás esetén állapotromlásra vagy akár status epilepticus kialakulására kell számítani.

Terápiás indikációk és adagolás. Számos vegyületet alkalmaznak különféle epilepsziaformák kezelésére. A clonazepam• elsősorban absence rohamok, myoclonus és infantilis spasmus, másodsorban parciális és tónusos-klónusos generalizált roham kezelésére használatos 1–10 mg/die dózisban naponta egyszer; status epilepticusban intravénásan adható. A clorazepat komplex parciális rohamok, a nitrazepam• többek között myoclonus és infantilis spasmus kezelésére alkalmas 5–25 mg/die dózisban napi 2–3 részletben adva. A clobazam• többféle rohamfajtában adható más szerrel kombinálva 20–60 mg/die dózisban naponta egyszer. A diazepam• (lásd 26.1. ábra) és a lorazepam elsősorban status epilepticus intravénás kezelésére alkalmazható, az utóbbi előnye a hosszabb hatástartam (a diazepam általában véve a hosszú hatású benzodiazepinek közé tartozik, de a status epilepticus kezelésekor a szöveti redisztribúció miatti gyors agyi koncentrációcsökkenés vezet a hatás megszűnéséhez). Mindezekből látható, hogy egyes benzodiazepinek indikációs területe behatárolt ugyan, de összességükben mint gyógyszercsoport széles antiepileptikus hatásspektrummal bírnak.

Lamotrigin

Az újabb antiepileptikumokhoz tartozó lamotrigin• feniltriazin szerkezetű vegyület (lásd 26.2. ábra).

Hatásmechanizmus. A feszültségfüggő Na+-csatornákat gátolja aktivitásfüggő módon, és képes csökkentenia glutamátfelszabadulást is. Valószínűsíthető, hogy a T típusú feszültségfüggő Ca++-csatornákat is gátolja.

Farmakokinetika. Jól felszívódik a béltraktusból, és elsősorban glükuronidáció révén eliminálódik. A phenytoin, carbamazepin és phenobarbital serkenti, míg a valproat gátolja metabolizmusát.

Mellékhatások. Fejfájás, szédülés, ataxia, kettős látás, hányinger és allergiás bőrreakciók, amelyek szerencsére ritkán ugyan, de súlyosak is lehetnek (Stevens–Johnson-szindróma). Gyakorlatilag nem szedál. Az eddig rendelkezésre álló adatok szerint mentes a teratogén hatástól.

Terápiás indikációk és adagolás. Hatásos parciális, tónusos-klónusos és absence típusú generalizált rohamokban. Hatásos lehet myoclonusban, atóniás rohamban és LennoxGastaut-szindrómában is. Per os alkalmazható monoterápiában vagy más szerrel kombinálva. Átlagos adagja 300–500 mg/die egyszerre vagy két részletben. Mániás depresszióban hangulatstabilizálóként adható.

Zonisamid

A zonisamid• szulfonamid-szerkezetű, újabb antiepileptikum. Gátolja a feszültségfüggő Na+-csatornákat és a T típusú Ca++-csatornákat. Az előbbi mechanizmusnak megfelelően hatékony parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamokban. Újabb adatok alapján absence rohamban is hatékony, ami nem meglepő a hatásmechanizmusa alapján. Metabolizmusában részt vesz a CYP3A4, ennek megfelelően a phenytoin, carbamazepin és phenobarbital enzimindukció révén csökkenti a plazmaszintjét.

Mellékhatásként szedációt, szédülést, súlycsökkenést és a karboanhidráz gyenge gátlása révén vesekőképződést okozhat.

Levetiracetam

A levetiracetam• szintén újabb antiepileptikum, amelyik enantiomerszelektív hatóanyag, szerkezetileg a nootrop szerként alkalmazott piracetamhoz hasonlít. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott; újabban kimutatták, hogy szelektíven kötődik egy szinaptikus vesicularis fehérjéhez. Ezáltal módosíthatja a transzmitter-felszabadulást. Kétharmada változatlanul ürül a vesén át, egyharmada metabolizálódik, de nem CYP-enzimek vagy glükuronidáció révén, így metabolizmusát más szerek nem befolyásolják.

Mellékhatása lehet szédülés és fáradtság.

Parciális rohamok, tónusos-klónusos és újabban absence típusú generalizált rohamok, valamint myoclonusos epilepszia kezelésében is hatékonynak bizonyult. Iv. infúzió formájában is alkalmazható.

Acetazolamid

Az acetazolamid• karboanhidráz-gátló diuretikum, amelynek az antiepileptikus hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott: valószínűleg az általa okozott cerebralis metabolikus acidosis, illetve szén-dioxid-felhalmozódás révén hat. Az epilepszia legtöbb fajtájában hatásos, de diuretikus hatásához hasonlóan epilepsziaellenes hatásával szemben is gyorsan tolerancia alakul ki. Emiatt csak egy speciális kórformában, a menstruáció kapcsán súlyosbodó epilepsziában alkalmazzák. Egyéb tulajdonságait lásd a Veseműködésre ható szerek című fejezetben.

Újabb antiepileptikumok

Kevesebb mellékhatásuk és interakciójuk van, mint a klasszikus szereknek, de kevesebb a tapasztalat velük; mindegyik hatásos parciális és tónusos-klónusos generalizált rohamban, a lamotrigin, zonisamid és levetiracetam absence és egyéb rohamfajtákban is.

Oxcarbazepin

–a carbamazepin analógja, kevésbé allergizál és gyengébb az enziminduktor hatása

Vigabatrin

–a GABA-transzamináz irreverzibilis gátlója, ezáltal növeli a GABA szintjét az agyban

–kevéssé metabolizálódik, a vesén át ürül

–súlyos mellékhatása a látótérkiesés

Tiagabin

–a GABA-uptake gátlásával növeli a neuronokban a felszabadítható GABA mennyiségét

–a CYP3A4 révén metabolizálódik

Gabapentin és pregabalin

–bár GABA-analógok, nem a GABA-receptorokon hatnak, hanem valószínűleg a magas küszöbű feszültségfüggő Ca++-csatornák gátlásával csökkentik az izgató neurotranszmitterek felszabadulását

–nem metabolizálódnak, a vesén át ürülnek változatlan formában

–neuropathiás fájdalomban is hatásosak, a gabapentin akut mániában is

Topiramat

–hatásmódja összetett: Na+-csatorna-gátló, GABA-potencírozó, AMPA-receptor-antagonista hatású

–migrén profilaxisában is használják, lehet hogy teratogén

Felbamat

–Na+-csatorna-gátló és NMDA-receptor-antagonista hatását tételezik fel

–ritkán aplasticus anaemiát és hepatitist okozhat

–a Lennox–Gastaut-szindróma kezelésére fenntartott tartalékszer

Rufinamid

–a feszültségfüggő Na+-csatornák modulációja révén hat

–metabolizmus révén eliminálódik

–Lennox–Gastaut-szindrómában használják

Lacosamid

–a Na+-csatornák inaktiválódásának a serkentésével hat

–metabolizmus révén eliminálódik, de a metabolizmus szintjén nincsenek interakciói

Lamotrigin

–gátolja a feszültségfüggő Na+- és a T típusú Ca++-csatornákat, csökkenti a glutamát-felszabadulást

–minden rohamfajtában hatékony

–nem szedál, és valószínűleg mentes a teratogén hatástól

–mániás depresszióban hangulatstabilizálóként hatékony

Zonisamid

–gátolja a feszültségfüggő Na+- és a T típusú Ca++-csatornákat

–részben a CYP3A4 révén metabolizálódik

–a legtöbb rohamfajtában hatékony

Levetiracetam

–a nootrop hatású piracetam enantioszelektív analógja

–valószínűleg a transzmitter-felszabadulás modulálása révén hat

–főként a vesén át ürül változatlan formában

sokféle rohamfajtában hatékony, iv. infúzióban is adható

A status epilepticus és a nem epilepsziás görcsök kezelésére használt szerek

Status epilepticusban használt szerek

A status epilepticus leggyakoribb tónusos-klónusos formájában elsőként általában benzodiazepint adnak intravénásan: diazepam (egyszeri adag 10 mg, amely többször ismételhető), clonazepam (1–4 mg) vagy a hosszabb hatástartamú lorazepam; ezek egyikét követően a további kezelés részeként adható phenytoin (250 mg) vagy – ahol hozzáférhető – fosphenytoin (375 mg), illetvephenobarbital(100–400 mg), szintén iv. Kezdhető a kezelés phenytoinnal (250 mg, szükség esetén megismételhető) vagy fosphenytoinnal (375 mg) is. Az alkalmazott szerek (elsősorban a phenobarbital és benzodiazepinek) nagyobb dózisainak hatására hypoventilatio jöhet létre, ami intubációt és lélegeztetést tehet szükségessé. Amennyiben e szerek hatástalanok, általános érzéstelenítés alkalmazása jöhet szóba. Az absence típusú status epilepticusban benzodiazepin intravénás adása indokolt, szóba jöhet még a valproat is.

Nem epilepsziás, vázizomgörccsel járó állapotokban használt szerek

Többek között meningitis, encephalitis tüneteként, gyógyszer-túladagolásban, tetanusban, valamint kisgyermekekben láz hatására alakulhatnak ki görcsök, amelyek kezelése akut orvosi teendő. Ezekben az esetekben diazepam, lorazepam vagy phenobarbital intravénás adagolása javasolt; a phenytoin kevésbé hatásos.

Általános megfontolások az antiepileptikumok klinikai alkalmazásával kapcsolatban

A jelenleg rendelkezésre álló szerek a betegek 70–80%-ában eredményeznek rohammentességet. Az antiepileptikumok közül többre jellemző, hogy súlyos mellékhatásai lehetnek, kicsi a terápiás szélessége és más gyógyszerekkel interakcióba léphet. Emiatt ajánlatos az alkalmazott szerek plazmaszintjének rendszeres ellenőrzése, amennyiben ez lehetséges. Hosszú felezési idejű szerek adagjának módosításakor figyelembe kell venni, hogy az egyensúlyi plazmaszint csak lassan alakul ki. Az antiepileptikum megvonása fokozott görcskészséget indukálhat, erre a lehetőségre gondolni kell például más szerre való áttérés megtervezésekor. Az absence roham ellen hatékony szerek megvonása viszonylag problémamentes, ellenben például a barbiturát- és a benzodiazepin-megvonás speciális problémákat okozhat a kifejlődő dependencia miatt. Számos szer a CYP3A4 enzimre gyakorolt induktor hatása révén csökkentheti az oralis fogamzásgátlók hatékonyságát (emiatt nagyobb ösztrogéntartalmú preparátumok, illetve más terhességmegelőző eljárások javallottak).

Terhesség és antiepileptikumok. Számos antiepileptikum teratogén hatása révén a magzati fejlődési rendellenességek kockázatát két–háromszorosára növeli: a phenytoin,carbamazepin,valproat,phenobarbital,trimethadion és az újabb szerek közül a topiramat alkalmazását terhességben lehetőség szerint kerülni kell. Amennyiben egy terhes nő rendszeres és súlyos, magzati hypoxiával járó epilepsziás rohamai más szerrel nem kontrollálhatók, a kisebbik rossz választásának elve alapján teratogén hatású gyógyszer alkalmazására is sor kerülhet, a teratogén hatásnál nagyobb valószínűséggel bekövetkező magzati hypoxiás károsodás elkerülése céljából. Természetesen egy ilyen súlyos döntés meghozatala alapos megfontolást és előzetes kivizsgálást, valamint számos gyógyszer kipróbálását igényli. Terhesség alatt csak monoterápia jöhet szóba a lehető legkisebb dózisban. Kimutatták, hogy a terhesség alatt adott folsav csökkenti a magzatban a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát, ennek adása epilepsziával kezelt terhesekben hangsúlyozottan indokolt. Fontos az esetlegesen enziminduktor hatású szerrel kezelt epilepsziás terhesek K-vitamin-szupplementációja az utolsó hónapban, mivel a szer az újszülöttben e vitamin fokozott lebomlása miatt vérzékenységet okozhat.

Irodalom

Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds): Handbook of experimental pharmacology, Vol. 138: Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Springer, Berlin, 1999.

Hughes, J. R.: Absence seizures: A review of recent reports with new concepts. Epilepsy & Behavior 15: 404–412, 2009.

Löscher, W.: Animal models of epilepsy and epileptic seizures. In: Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds) Vol. 138: Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook of experimental pharmacology, pp. 19–62. Springer, Berlin, 1999.

Macdonald, R. L.: Cellular actions of antiepileptic drugs. In: Eadie, M. J., Vajda, F. J. (eds) Vol. 138: Antiepileptic drugs: pharmacology and therapeutics. Handbook of experimental pharmacology, Berlin, 1999, Springer, pp. 123–150. Springer, Berlin, 1999.

McCorry, D., Chadwick, D., Marson, A.: Current dug treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurology 3(12):729–735, 2004.

Mintzer, S.: Seizure disorders. In: Waldman, S. A., Terzic, A. (eds): Pharmacology and Therapeutics. Principles to practice, 2009, Saunders (Elsevier), pp. 663–683.

Sander, J. W.: The use of antiepileptic drugs – principles and practice. Epilepsia 45(Suppl.6):28–34, 2004.

Stefan, H., Feuerstein, T. J.: Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology & Therapeutics 113(1):165–183, 2007.