Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

27. Általános érzéstelenítők

27. Általános érzéstelenítők

Fürst Zsuzsanna

Általános érzéstelenítésnek, narkózisnak (anaesthesia generalis) nevezzük az érzőműködések és a tudat reverzibilis, gyógyszeres kikapcsolását, amely eljárás elsősorban a sebészeti érzéstelenítés szempontjából nagy jelentőségű; az általános érzéstelenítők felfedezése döntően járult hozzá a modern sebészet kialakulásához.

Tágabb értelemben a narkózis olyan depresszív hatás, amely nemcsak az idegsejten, hanem minden élő sejten – szívizom, sima-, harántcsíkolt izom – is kiváltható.

A valódi sebészi anesztézia korszaka előtt sok mellékhatással és kevés sikerrel járó fizikai módszerekkel (végtagok jeges vízbe mártása), valamint bódító hatásukról ismert anyagokkal (alkohol, ópium, hasis) próbálták a műtétek, beavatkozások okozta fájdalmakat csillapítani.

Az első anyag, amelynek narkotikus hatását megfigyelték, a nitrogénoxydul volt. Davy kémikus már 1799-ben javasolta felhasználását sebészeti műtéteknél. A következő általános érzéstelenítő az éter volt, amely – noha már a 13. században ismerték, és a 16. században felfedezték érzéstelenítő hatását – csak 1818-ban Faraday kísérletei után került medicinális felhasználásra. Már 1824-ben alkalmazták a szén-dioxid-gázt is narkózis kivitelezésére.

Az inhalációs narkózist 1844-ban Wells próbálta alkalmazni fogorvosi praxisában. A nitrogénoxydul nehéz adagolhatósága ma már világossá teszi, hogy Wells próbálkozásai miért mondtak csődöt a sebészeti gyakorlatban. Morton, aki Wells munkatársa volt, tért rá az éter használatára, és 1846-ban az ő közreműködésével Warren sebész végezte az első műtétet éternarkózisban. Ez a sikeres műtét volt a sebészeti anesztézia kezdete.

1847-ben Simpson kloroformot használt szülészeti fájdalom csillapítására olyan sikerrel, hogy Viktória királynő hetedik gyermeke születésénél is ezt a szert alkalmazták. Az éter – majd azt kiszorítva a kloroform – használata világszerte elterjedt, és ezzel megindult a szisztematikus kutatás az általános anesztézia területén. Hazánkban is igen gyorsan ismertté vált az új módszer; a nagy sebész, Balassa, már 1847-ben rendszeresen altatott éterrel.

A modern anesztézia kezdetét 1930-ra tehetjük, amikor először adtak intravénásan barbiturátot, nevezetesen a thiopentalt. Egy évtizeddel később már curarét alkalmaztak harántcsíkolt izom relaxálására. Az első igazán korszerű altatót – az inhaláció útján ható halothant – 1956-ban vezették be a gyakorlatba. Ez az általános érzéstelenítő sokáig szerepelt mint standard narkotikum, amelyhez az újabban kifejlesztett szereket hasonlították.

A narkózis általában olyan, több különböző gyógyszerrel előidézhető állapot, amelyre a következők jellemzők:

Analgézia.

Amnesia.

Öntudatlanság.

A szenzoros és vegetatív reflexek hiánya.

Vázizom-relaxáció.

Az aneszteziológiai gyakorlatban mononarkózist rendszerint nem alkalmaznak, az esetek többségében a kívánatos állapotot nem egyetlen szerrel, hanem gyógyszerek kombinációjával érik el. Ideális narkotikum az volna, amely nagyon gyorsan fejti ki hatását anélkül, hogy a szöveteket izgatná; nincs kellemetlen illata; eliminációja gyors, és nem okoz utóbetegségeket; jó a hatásszélessége, vagyis nagy a különbség a narkotikus és a légzésbénító koncentráció között. Hatékony, kellő sebességgel diffundál, úgy hogy minden időpontban jól szabályozható mélységű narkózist lehet vele fenntartani. Emellett gyorsan jut a beteg a narkózis során a tolerancia stádiumába, tökéletes az izomrelaxáció anélkül, hogy a kapilláris vérzés fokozódna. Az ideális narkotikumtól megkívánható lenne, hogy bomlatlanul ürüljön ki, és semmiféle szöveti károsodást ne okozzon. Szükséges kívánalom továbbá, hogy jól tárolható, robbanás- és gyulladásveszély-mentes anyag legyen, amelyet könnyű tiszta formában előállítani.

Bár számos narkotikumot ismerünk és használunk, az ideális narkotikum valamennyi követelményének jelen ismereteink szerint egyik sem felel meg tökéletesen.

Az általános érzéstelenítők csoportosítása

Az általános érzéstelenítőket alapvetően két nagy csoportra lehet osztani: inhalációs és intravénás narkotikumokra.

Inhalációs narkotikumok. Narkotikus hatású illékony folyadékok: halothan, enfluran, isofluran, desfluran, sevofluran (régebbi, ma már nem használatos szerek: éter, kloroform, methoxyfluran). Gáznarkotikum a nitrogénoxydul.

Intravénás narkotikumok. Számos gyógyszer okoz rövid ideig tartó narkózist önmagában vagy kombinációban iv. adásnál:

Barbiturátok (thiopental, methohexital).

Benzodiazepinek (midazolam, diazepam).

Opioid analgetikumok (morphin, fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil).

Propofol.

Ketamin.

Vegyes típusú szerek (droperidol, etomidat, dexmedetomidin).

A narkózis stádiumai

A klinikai narkózis stádiumok elkülönítése és leírása Guedel (1937) nevéhez fűződik.

A stádiumok elkülönülésének neurofarmakológiai alapja az, hogy a specifikus neuronok és idegpályák narkotikum iránti érzékenysége különböző. Legkevésbé érzékenyek az életfontosságú nyúltagyi légző- és vasomotorcentrumok. Ez a szelektív érzékenység teszi lehetővé, hogy narkózist idézhessünk elő a légzés és a keringés komolyabb veszélyeztetése nélkül. A narkotikum koncentrációja ugyanis minden területen megközelítően azonos. Ez teszi lehetővé a narkózis kivitelezését, ez biztosítja a sebészeti munkához szükséges anesztéziát és izomrelaxációt, intakt légző- és vasomotorközpont-működés mellett.

Újabban komputer vezérelte automatizált rendszerek segítik az aneszteziológus munkáját, elsősorban az agyi funkciók monitorozása terén.

I. stádium (bódulat szaka, stadium analgesiae). A narkózis megkezdésétől az öntudat elvesztéséig tart. A substantia gelatinosa sejtjei már az anesztetikum kis koncentrációjára érzékenyek: a neuronok aktivitásának csökkenése miatt megszakad a szenzoros transzmisszió a tractus spinothalamicusban, és így a fájdalmas ingerület sem halad tovább ezen az úton. Ez magyarázhatja, hogy ebben a szakaszban a beteg fájdalomreakciója nagymértékben csökken, majd megszűnik. Ezt az állapotot követi a tudatvesztés. A beteg nem emlékszik a történtekre (narkotikus gázokkal, például 66–75% nitrogénoxydul + oxigén keverékével ez a stádium szelektív módon elérhető). A bőr kipirul, a pupillák normális tágasságúak, fényre jól reagálnak. A pulzus valamivel szaporább és kissé irreguláris, ami a narkotikum izgató hatásával magyarázható. Ebben a stádiumban nem nagy fájdalommal járó, kisebb sebészeti beavatkozások elvégezhetők.

A narkotikum további adagolása átvezet a következő stádiumba.

II. stádium (izgalmi szak, stadium excitationis). Nagyobb agyi koncentrációban egyes inhibitoros neuronok felszabadulnak a gátlás alól (Golgi II), ezért alakul ki a stadium excitationis. A narkotikum hatása kiterjed az egész agykéregre, és ezáltal megszűnik a kéreg normális gátló hatása a kéreg alatti központokra. Az öntudatlan beteg a legkisebb ingerre is igen hevesen reagál, menekülési reakció, inkoherens beszéd, kiabálás, hallucinációk jelentkeznek. Az izomtónus fokozott, a légzés és a szívverés szapora, az arc kipirult, a pupillák tágak, fényre jól reagálnak, nem ritka a nystagmus. Gyakori ebben a stádiumban a hányás, a csuklás. A garat- és a gégereflexek megtartottak. Gerincagyreflexek kiválthatók.

Mivel ez a szakasz nagyon megviseli a beteg szervezetét, célszerű a narkotikum adagolásának fokozásával gyorsan túljutni rajta, illetve gyógyszeres előkezeléssel (premedikáció) meggyorsítani az izgalmi szak lezajlását, a fenyegető veszélyeket részben csökkenteni. Különösen viharos lehet ez a szak krónikus alkoholistáknál, narkomániásoknál, hyperthyreosisos betegeknél, illetve izmos egyéneknél. Nagyon megterhelő lehet cardiovascularis vagy respiratoricus betegségekben szenvedők számára.

III. stádium (sebészi narkózis szaka, stadium tolerantiae). A nem specifikus aktiváló rendszerre (formatio reticularis) gyakorolt progresszív gátlás vezet el a III. stádiumhoz (sebészi anesztézia), amely a szabályos légzőtevékenység megindulásától a légzés megállásáig tart. Erre a szakaszra jellemző a spinalis reflexaktivitás csökkenése okozta izomrelaxáció is. Akkor alakul ki, amikor a narkotikum hatása ráterjed a kéreg alatti motoros centrumokra, a gerincagyra, az izomtónus fokozatosan csökken (az intercostalis izmoké is). Megszűnik az izgalmi szakra jellemző izomtónus-fokozódás, a decerebratiós izommerevséghez hasonló állapot, a védekező reflexek is kialszanak.

Ez a szakasz további négy fázisra osztható:

III/1. stádium. A légzés szabályos, egyenletes. Erősebb fájdalomingerekre a légvételek mélyülnek. A szemgolyók mozgása megtartott, a szemtekék néha excentrikusan helyezkednek el. A pupillák szűkülnek (közepesen tágak), fényre reagálnak. Conjunctivareflex már nem váltható ki. Gyengül a szaruhártya-, a nyelési, a hányási és a köhögési reflex, a könnyelválasztás viszont fokozódik.

III/2. stádium. A szemmozgás megszűnésétől a mellkasi légzés csökkenéséig tart. A szemtekék középre fixált helyzetben vannak, a pupillák közepesen tágak (tágabbak, mint III/1-ben), fényre reagálnak. A corneareflex megszűnik, csökken a légzés volumene és frekvenciája. A kilégzés dominál. Csökken a vázizomzat tónusa, a fej ellenállás nélkül forgatható jobbra-balra. A sebészi beavatkozásra legalkalmasabb periódus.

III/3. stádium. A mellkasi légzés gyengül, majd megszűnik, és a rekeszi légzés veszi át a szerepet. Ez sokszor nehezíti a sebész tevékenységét. A szakasz mélypontján belégzéskor a bordák behúzódnak. A belégzés egészen megrövidül, ezt légzési szünet követi a kilégzés előtt. Kialakul az ún. háromfázisú légzés (belégzés – szünet – kilégzés). A pupillák tágak, fényre alig reagálnak. A könnyelválasztás megszűnik. Ilyenkor nem mélyíteni kell a narkózist – a sebészi tevékenységet zavaró rekeszi légzés miatt –, hanem a narkotikum adagolásának csökkentésével a mellkasi légzést kell előtérbe helyezni. Ebben a szakban megszűnik a reflektorikus glottiszárás (fokozott aspirációveszély!), ilyenkor az endotrachealis intubálás könnyen, relaxáns adása nélkül is elvégezhető. A simaizmok tónusa csökken.

III/4. stádium. A bordaközi izmok bénulásától a spontán légzés megszűnéséig tart. A toxikus túladagolás tünetei mutatkoznak. A légzési volumen fokozatosan csökken. A bordaközi izmok működése teljesen megszűnik, csak a rekeszizom tart fenn egészen felületes légzést. A háromfázisú légzés egészen kifejezett. A pupillák tágak, fénymerevek. A vérnyomás süllyed, a pulzus szapora, könnyen elnyomható, a beteg cyanoticus, a keringés súlyos zavara áll be.

IV. stádium (túlaltatás, stadium asphyxia; vagy hűdéses szak, stadium paralyticum). Mivel a légző- és vasomotorközpont relatíve érzéketlen a narkotikumok iránt, ezek csak nagy dózisban vezetnek a légzés és a keringés összeomlásához. Még a legnagyobb elővigyázatosság mellett is előfordul a narkózis során gyors átcsapás a hűdéses szakba. Valójában az általános érzéstelenítés egyik szakának sem tekinthető, mert csak túlaltatás következtében jut a beteg ebbe az állapotba. A vérnyomás tovább süllyed, a pulzus szapora, puha, könnyen elnyomható, a bőr halvány, cyanoticus, hideg verítékkel fedett. A beteg tekintete üveges, pupillái tágak, fényre nem reagálnak. A szénsav- és az adrenalinfelhalmozódás következtében hirtelen kialakuló maximális pupillatágulás és fénymerevség életveszélyre, a légzés vagy a szív megállására utal. Teljes légzésbénulás, bradycardia, majd szívmegállás következik be. A beteg élete sürgős beavatkozással esetleg megmenthető. Azonnali teendők: az altatószer adásának felfüggesztése, lélegeztetés 100%-os oxigénnel, a keringés gyógyszeres támogatása és szükség esetén (szívmegálláskor) cardiopulmonalis resustitatio.

Az eredetileg az éternarkózisnál megfigyelt stádiumok klinikai jelei és határai ma a modern, különösen a kombinált narkózisformák alkalmazása esetén csak részben észlelhetők, gyakran elmosódnak, módosulnak vagy kimaradnak (gyorsan jut a beteg az egyik stádiumból a következőbe, és nincs idő a klinikai tünetek kialakulásához).

Perianesztetikus medikáció – az általános érzéstelenítéssel kapcsolatos gyógyszerelés

A műtétre kerülő beteg individuális gyógyszerelését meg kell szervezni. Az aneszteziológiai gyakorlat megkülönböztet pre-, intra- és posztoperatív medikációt.

Az altatott beteg életfunkcióinak ellenőrzése, monitorozása

A narkózis folyamán a vitális funkciókat, a narkózis mélységét folyamatosan ellenőrizni kell.

Az anesztézia mélységét legcélszerűbben a sebészi beavatkozásokra bekövetkező légzési-keringési paraméterek változásával, ill. EEG-vel lehet monitorozni. A vitális jelek értékelésén túl újabb technikák segítik a tájékozódást: az alap EEG-aktivitás mérését komputer-asszisztált indexszámítások egészítik ki: pl. bispectral index (BIS: egy komplex matematikai algoritmus, amelynek segítségével az anesztézia mélysége, az agyi funkciók, a szedáció foka monitorozható, a sebészeti beavatkozás alatt folyamatos EEG-analízis segítségével), auditoros kiváltott potenciál (AEP), cerebral status index (CSI) stb. Ezek a cerebralis monitortechnikák elkerülhetővé teszik a műtét közbeni ébredést, csökkentik a szükséges anesztetikum menynyiségét, az emlékezés valószínűségét.

Preoperatív medikáció

A narkózis előkészítéséhez tartozik a beteg alapos vizsgálata. A beteg állapota, betegségei befolyásolhatják a narkotikum megválasztását. Ha szükséges, a szív és a keringés gyógyszeres támogatásáról gondoskodni kell. A keringés nem megfelelő állapota – elsősorban az ischaemiás szívbetegségek, a hypertonia –, valamint a légzőszervi betegségek jelentenek komoly műtéti kockázatot.

A premedikáció egyik legfőbb célja a beteg anamnézisének, az előzetesen szedett gyógyszereknek az ismeretében a beteg megnyugtatása, félelmének leküzdése, teherbíró képességének fokozása, a pszichés státus stabilizálása, az inhalációs anesztetikum szükséglet csökkentése, ezzel a mellékhatások – salivatio, bradycardia, köhögés, posztoperatív hányás – kivédése.

Anxiolízis. A modern betegorientált premedikáció központjában a szorongás oldása áll. Az anxiolitikumok a legkülönbözőbb gyógyszercsoportokból kerülnek ki: a legalkalmasabb szerek azok, amelyek egyúttal amnesiát is okoznak.

A benzodiazepinek (BDZ) (diazepam, lorazepam, midazolam) a betegek megnyugtatása mellett 60%-ban amnesiát is okoznak, alkalmasak az altatás közben fellépő agitatio kezelésére is. A midazolamot lehet alkalmazni per os, iv, vagy rectalisan is. Amióta felfedezték a benzodiazepinek antagonistáját, a flumazenilt (lásd a Nyugtatók, altatók… című fejezetet), alkalmazásuk biztonságosabb, mint más szedatívumoké, amelyeknek nincs antagonistájuk. Így alkalmazásuk elsődleges fontosságú – „ drug of choice” – a premedikációban.

Antihisztaminok. A H1-blokkolók szedatív mellékhatásait is hasznosítjuk, amelyek a jellemző bronchodilatátor, antiemetikus hatással együtt előnyös adjuváns szerekké teszik ezeket a vegyületeket. A H1-receptor-blokkolók mellett szükség lehet H2-receptor-blokkolók adására is (lásd később).

Fenotiazinok (chlorpromazin, promethazin stb.) szedatív, antihisztamin és antiemetikus hatásaiknál fogva alkalmazhatók premedikációra.

Fájdalomcsillapítás. Ha a betegnek már a műtétet megelőzően fájdalma van, vagy a narkózist gyenge analgetikus hatású általános érzéstelenítővel (halothan, barbiturátok) indukálják, már a premedikációban kell adni analgetikumot.

Opioidok. A sebészeti fájdalom igen intenzív. A leggyakrabban morphint, meperidint, fentanylt alkalmaznak. Mindenkor figyelembe kell venni az opioidok számos mellékhatását (lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet), melyek mélyrehatóan befolyásolják a narkózis indukcióját, szövődményeit, kimenetét.

Nem szteroid gyulladásgátló típusú fájdalomcsillapítókat is alkalmazhatunk.

Hányáscsillapítás

Szedatív hatású vegyületek. Általában elegendő, ha a szedatívumként alkalmazott szerek antiemetikus hatását hasznosítjuk; ritkábban adjuk az erős antiemetikus és bódító hatású vegyületet, a scopolamint vagy a droperidolt. A propofol mint iv. narkotikum alkalmazása csökkenti a hányás incidenciáját.

Ondansetron. Újabban a citosztatikumok által kiváltott hányásra sikerrel alkalmazott, szelektív 5-HT3-antagonista antiemetikumot, az ondansetront is használják.

A nem-szteroid gyulladásgátló ketorolac (iv., im.) csökkenti a hányás valószínűségét.

Mellékhatások prevenciója

Paraszimpatikus bénítók. Alkalmazásukra akkor lehet szükség, amikor vagusizgalmat kiváltó szerekkel (például halothan) narkotizálunk. Az atropint 0,4–0,6 mg dózisban adjuk a bradycardia kivédésére. Asthmásoknál nem jelent komolyabb problémát, hogy hatására a nyák viszkózusabbá válik. Figyelmetlenség azonban atropint adni lázas betegnek, mert az az izzadás gátlásával a hőleadást akadályozza. A scopolamin nyálszekréció-csökkentő hatása kifejezettebb, mint az atropiné, de gyengébben gátolja a reflex-bradycardiát, különösen gyermekeknél. Szedatív hatása kifejezett, viszont posztoperatíve néha nyugtalanságot, dezorientáltságot okoz. A glycopyrrolat – tartós hatású paraszimpatikusbénító kvaterner amin – centrális (szedatív) hatásai gyengébbek, mint a scopolaminéi, szekréciócsökkentő hatása erősebb, mint az atropiné. Tachycardiát ritkábban okoz, mint az atropin, a bradyarrhythmiákat viszont hatékonyabban blokkolja. Iv. 0,1 mg dózisát 2–3 percenként lehet ismételni.

A gyomortartalom mennyiségét/aciditását befolyásoló szerek. A narkózis folyamán a gyomortartalom regurgitálhat. Ha csökkentjük a tartalom volumenét és aciditását (pH>2,5), azzal védelmet biztosítunk az aspiráció, illetve annak tüdőkárosító hatása ellen. Erre a célra H2-receptor-blokkolók (famotidin, ranitidin), illetve antacidok (főleg nátrium-citrát) alkalmazása célszerű a műtét előtti estén. Gastrokineticus ágensek – mint például a dopamin-, illetve 5HT3-receptor-antagonista metoclopramid – gyorsítják a gyomor kiürülését, bár nem hatnak a gyomornedv-elválasztásra vagy a pH-ra. A tapasztalatok azt mutatják, hogy az aspiráció elleni leghatékonyabb védelmet H2-receptor-blokkoló és metoclopramid kombinációja nyújtja.

α2-agonisták. A clonidin, illetve a dexmedetomidin analgetikus, ill. szedatív/anxiolitikus hatása indokolja egyre terjedő alkalmazásukat az aneszteziológiai gyakorlatban. E szerek továbbá csökkentik az anesztetikumszükségletet, potencírozzák a morphin hatását, javítják a perioperativ hemodinamikai (szimpatoadrenális) stabilitást. Stresszoldó hatásuk is van. A clonidin antiischaemiás hatását a keringő noradrenalin mennyiségét csökkentő hatása magyarázza.

Intraoperatív medikáció

Ebben a szakaszban valósul meg a klasszikus hármas hatás – a narkózis, az analgézia, az izomelernyedés – más-más gyógyszerekkel való létrehozása („balanced” anesztézia). Ha intubációra is sor kerül, rövid hatású izomrelaxánst (szukcinilkolint) is adnak. Néha az izomelernyedést más speciális módon – hypotensio, hypothermia – idézik elő.

Posztoperatív medikáció

Neuromuscularis blokkolók hatásának felfüggesztése. A műtét után meg kell győződni arról, hogy a neuromuscularis blokkolók hatása elmúlt: A nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatása (lásd Izomrelaxánsok című fejezetet) ritkán szűnik meg tökéletesen spontán (kivéve a modern, rövid hatású vegyületekét, mint például mivacurium), ezért hatásukat reverzálni kell. Erre rendszerint kolin-észteráz-bénító + antimuszkarin gyógyszert alkalmazunk. Az utóbbi adására azért van szükség, hogy a kolin-észteráz-bénító szívhatásait kivédje. Gyakori kombinációk például neostigmin + glycopyrrolat vagy edrophonium + atropin.

A megfelelő izomfunkció helyreállását perifériás idegingerléssel lehet ellenőrizni. Az adekvát reverzió jele, ha perifériás ingerlés hatására nincs izomfáradás, posttetaniás facilitáció, illetve ha a 100 Hz ingerlésre tetanus jelentkezik, továbbá a beteg képes feje emelésére legalább 5 másodpercen keresztül.

Opioidok hatásának felfüggesztése. Ha nem múlt el az opioidok légzésdepressziós hatása, naloxonnal kell felfüggeszteni.

A keringés és a reflexaktivitás helyreállítása

A bélműködés biztosítása – ha szükséges, gyógyszeresen (neostigmin).

Fájdalomcsillapítás

Opioidok. A műtét utáni fájdalomcsillapítás nagy körültekintést igényel: erősen befolyásolja a preoperatív medikáció (például ha opioidot kapott a beteg, újból nem lehet adni); a műtét természete (bél- és mellkasi műtétek is kontraindikációt jelenthetnek opioidok alkalmazására). Indokolt esetben a hosszú hatástartamú methadont (5–10 mg per os vagy im.) alkalmazzák. Légzésdepresszió, enyhe vérnyomáscsökkenés, hányás, hányinger, elhúzódó ébredés kísérheti beadását. Újabban kevert opioid agonista/antagonistákat (nalbuphin vagy butorphanol) is alkalmaznak a posztoperatív fájdalomcsillapításban.

Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok). Sokszor elégséges lehet nem opioid fájdalomcsillapító, például noraminophenazon vagy acetaminophen, vagy NSAID-ok (mint ibuprophen, diclofenac, ketorolac, naproxen) adása.

Helyi érzéstelenítők. Szükség esetén lokális anesztetikum alkalmazása (infiltráció, idegblokád) is szóba jöhet.

A beteg szokásos, tartósan szedett gyógyszerei és a perimedikáció

Az altatást végző orvosnak pontosan tisztában kell lennie a beteg teljes gyógyszeranamnézisével. Körültekintően kell dönteni arról, hogy a perimedikáció során a beteg megszokott gyógyszerelésén mennyire változtatunk. Ezt elsősorban a gyógyszeres interakciók, illetve az egyes szerek farmakokinetikai viszonyainak ismeretében dönthetjük el.

Gyógyszeres interakciók

Kortikoszteroidok, antidepresszív és antihipertenzív gyógyszerek. Ezek azok a leggyakrabban alkalmazott szerek, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a műtéti narkózis folyamán alkalmazott ágensekkel.

Antibiotikumok. Aminoglikozidok (neomycin, streptomycin) potencírozzák a curare hatását.

Kolin-észteráz-bénítók. A szukcinilkolin hatását fokozzák.

Antikoagulánsok. Interakcióba léphetnek a nem szteroid gyulladásgátlókkal (például szalicilátok), és a vérzékenység nő.

Diuretikumok okozta hypokalaemia potencírozza a neuromuscularis blokkolók hatását.

Narkotikumok

Inhalációs narkotikumok

Farmakodinámia

Bár az anesztézia létrejöttéért felelős agyi régió(k) identifikálása nem sikerült maradéktalanul, valószínűsíthető, hogy a felszálló aktivációs, poliszinaptikus pályarendszer, a formatio reticularis a támadáspont, amely az ébrenlét, az öntudat fenntartásában játszik fontos szerepet. A hippocampus mint a „short term memory”-ban érintett terület lehet felelős az anesztetikumok által okozott amnesia kialakulásában.

Általánosan elfogadott, hogy az inhalációs narkotikumok (illetve a legtöbb intravénás szer is) csökkenti az agyi idegsejtek spontán és kiváltott aktivitását számos agyi régióban. Gátolják a szinaptikus transzmissziót – csökkentve az excitátoros posztszinaptikus potenciált – kevésbé az axonalis vezetést, az akciós potenciál terjedését. A szinaptikus transzmisszió gátlásának hátterében a transzmitter felszabadulásának vagy hatásának gátlása, illetve a posztszinaptikus sejt ingerlékenységének csökkentése állhat. A sebészi anesztézia állapotában a szinaptikus transzmisszió gátlása mellett a perifériás idegek mentén az ingerületvezetés érintetlen.

Mivel az inhalációs narkotikumok szerkezetüket tekintve, a legtöbb gyógyszertől eltérően, nem tartoznak valamilyen kémiailag jól definiálható csoportba, feltehetően a hatásmechanizmusban a molekulák formája, elektronkonfigurációja nem játszik szerepet. A szerkezeti heterogenitás specifikus receptorok létezése ellen szól.

A lipidteória. A narkotikus hatás celluláris szintű mechanizmusát illetően a legrégebbi hipotézis a Meyer (1899) és Overton (1901) nevéhez fűződő ún. lipidteória. Ennek lényege, hogy az inhalációs és az intravénás narkotikumok hatáserőssége jól korrelál lipidoldékonyságukkal. A lipidoldékonyság mértékéül az olaj–víz megoszlási hányados szolgál. Minél nagyobb ez a hányados, annál lipidoldékonyabb az anyag.

A 27.1. ábramutatja emberen néhány inhalációs narkotikum hatékonyságának (minimális alveolaris koncentráció: MAC, lásd később), illetve lipidoldékonyságának korrelációját. Az olaj–víz megoszlási hányadosok 0,1-től 10 ezerig változnak. A MAC-érték fordítottan arányos a hatékonysággal.

27.1. ábra. Az olaj–gáz megoszlási koefficiens (lipidoldékonyság) és a narkotikum hatékonysága (MAC) közötti összefüggés

Amint Meyer írta 1937-ben: „Narkózis akkor jön létre, amikor egy kémiailag indifferens ágens elér egy bizonyos koncentrációt a sejt lipidjében. Ez a koncentráció az állattól, illetve a sejttől függ, de gyakorlatilag független az adott narkotikumtól.” Nemesgázok (hélium, neon, argon, kripton, xenon) is képesek, főleg a szinaptikus átkapcsoláson hatva, anesztetikus hatást kifejteni, sőt a xenon és a kripton narkotikus hatású. A nemesgázok hatása nem mond ellent a Meyer–Overton-elméletnek, mivel közülük a legerősebb hatású kripton és xenon oldódik a legjobban lipidekben. (A nemesgázok narkotikus hatása elméletileg nagyon érdekes, gyakorlati szempontból azonban drágaságuk miatt nem jönnek számításba, amellett alkalmasságuk elmarad a jelenleg használt gáznarkotikumoké mögött.)

Az összefüggést az anesztetikus aktivitás és a lipidoldékonyság között ismételten megerősítették. Bár korábban az inhalációs narkotikumoknak az idegsejt lipidmátrixával való nem specifikus interakcióját gondolták elsődlegesnek, és szekunder következménynek az ionfluxra gyakorolt hatást, a mai felfogás szerint az ionáram-változást az anesztetikumok és az idegsejtmembrán-alkotórészek specifikusabb interakciójával magyarázzák.

Ioncsatornák és receptorok szerepe. A szentjánosbogár fényéért felelős luciferáz segítségével igazolták, hogy az egyes anesztetikumok klinikailag releváns koncentrációkban különböző ligandkapcsolt ioncsatornákkal lépnek kölcsönhatásba.

K + -csatornák. Genetikusan manipulált receptorpopulációkon végzett vizsgálatok szerint az anesztetikumok specifikus modulátoros helyeken keresztül fejtik ki hatásukat a csatornafunkciókra. Egyes vizsgálatok szerint az inhalációs narkotikumok a neuron hiperpolarizációját okozzák a ligandfüggő K-csatorna aktivációja útján, ami az akciós potenciál gyengüléséhez, azaz a küszöb növekedéséhez vezet. Specifikus ún TREK típusú K-csatornák szerepét feltételezik. Ezek a csatornák igen elterjedtek a KIR-ben, és számos neurotranszmitter – mint például ACh, DA, NE, 5-HT -hatásmechanizmusában játszanak szerepet.

GABA-receptorok. Ma már egyre inkább bizonyított, hogy az inhalációs narkotikumok (barbiturátok, BDZ-k, etomidat, propofol) hatásmódjának lényege, hogy facilitálják a GABA mediálta gátlást GABAA-receptorokon keresztül. Ezek a receptorok a klinikailag releváns anesztetikum koncentrációkra érzékenyek és sztereospecifikusak. Ismeretes, hogy a GABAA-receptorok a KIR különböző területein az alegységek – α, β ill. γ – különböző kombinációit (a GABA-receptor szerkezetét l. Nyugtatók, altatók c. fejezet) tartalmazzák. Mind az inhalációs, mind az iv. anesztetikumok direkt aktiválják aGABAA-receptorokat, de kis koncentrációban facilitálják a GABA kloridionáram-növelő hatását.

Molekuláris farmakológiai kisérletekben kimutatták, hogy az anesztetikum nem a GABA-kötőhelyhez kapcsolódik a receptoron, hanem mind az α mind a β alegység specifikus transzmembrán domainjén. Vannak különbségek az egyes anesztetikumok alegységekhez való specifikus kapcsolódásában: pl. egy specifikus aszpartátreziduum szükséges a GABAA-receptor α2-alegységében az etomidat hatásához, de nem szükséges barbiturátok vagy propofol aktivitásához.

nACh receptorok. Sejtkultúrákon végzett elektrofiziológiai vizsgálatok segítségével igazolták, hogy az inhalációs narkotikumok csökkentik az nACh-receptor aktiválta kationcsatornák nyitásának időtartamát, ezzel csökkentve az ACh excitátoros hatását a kolinerg szinapszisokban.A legtöbb inhalációs narkotikum gátolja az nACh-receptorok izoformáit, elsősorban az α4 alegységet tartalmazókat.

NMDA-receptorok. a ketamin, egy speciális „disszociatív” anesztetikum (lásd később) nem hat a GABAA-receptorra, de gátolja az NMDA-receptort a KIR-ben. Egyes feltételezések szerint a nitrogénoxydulnak (N2O; lásd később) ugyancsak az NMDA-receptor lehet a támadáspontja.

Az általános érzéstelenítők hatásmódjáról alkotott teóriák

Lipidteória: az anesztetikumok hatékonysága lipidoldékonyságukkal korrelál (Meyer–Overton-elmélet), a kémiai szerkezetnek nincs jelentősége.

Ligandkapcsolt ioncsatornákra gyakorolt hatás:

Excitátoros transzmisszió gátlása:

–NMDA-receptor

–nACh-receptor

A gátló receptorfunkció fokozása:

–GABAA

Ingerületvezetés: elsősorban a szinaptikus transzmissziót gátolják, az axonális vezetést kevésbé.

Fő támadáspontok: KIR egész területe, thalamus, cortex, hippocampus.

Hatékonyság. Minimális alveolaris koncentráció (MAC). Az inhalációs narkotikumok relatív hatékonyságát az anesztetikumnak azzal a koncentrációjával szokták kifejezni, amelynek alkalmazásakor a fájdalmas stimulus (a sebészi beavatkozás) a páciensek 50%-ában nem vált ki reakciót (1 MAC, 1 atm légköri nyomáson). Tekintettel arra, hogy egyensúlyi állapotban (narkózisban) az anesztetikum koncentrációja az agyban és a tüdőben azonos, ez az érték kifejezi a narkotikum hatékonyságát. MAC-értékét tekintve is a leggyengébb narkotikum a nitrogénoxydul. Kisebb koncentráció elegendő viszont halothanból, enfluranból a narkózis előidézéséhez (27.1. táblázat).

6.6. táblázat - 27.1. táblázat Néhány inhalációs anesztetikum fizikokémiai tulajdonságai

Anesztetikum

MAC

(% v/v)

MAC-ébrenlét

(%)

Vér/gáz

Agy/vér

Metabolizmus

mértéke

(%)

partiticiós koefficiens

(37 °C-on)

halothan

0,75

0,41

2,3

2,9

> 40

isofluran

1,2

0,4

1,4

2,6

< 2,0

enfluran

1,6

0,4

1,9

1,4

8,0

sevofluran

2,0

0,6

0,7

1,7

2-5

desfluran

6,0

2,4

0,42

1,3

0,05

nitrogénoxydul

105,0*

60,0

0,47

1,1

(nincs metabolizmus)


* 100%-nál nagyobb MAC-érték azt jelenti, hogy hiperbarikus körülmények szükségesek az 1 MAC eléréséhez MAC: minimális alveolaris koncentráció százalék

Bizonyos betegségek, a premedikáció gyógyszerei, az adjuváns terápia jelentősen befolyásolhatja az anesztetikumszükségletet (27.2. táblázat): például opioidok vagy szedatohipnotikumok jelenlétében a MAC szignifikánsan csökken.

6.7. táblázat - 27.2. táblázat A MAC-értékeket befolyásoló tényezôk

MAC-érték

Csökkentő tényezők

Növelő tényezők

premedikáció

láz

N2O együttadás

szimpatomimetikumok

hypothyreosis

újszülöttkor

időskor

centrális stimulánsok


Az aneszteziológiai gyakorlatban többféle MAC-értéket definiálnak különböző kritériumok szerint. Például a „MAC-ébrenlét” érték azt az anesztetikumkoncentrációt jelenti, amelynél a beteg már nem engedelmeskedik a felszólításoknak, öntudatát elveszti, és amnesiás erre az időszakra.

A narkózishoz szükséges koncentrációk nagyságát befolyásoló tényezők közül az egyik legfontosabb az életkor (27.2. ábra).

27.2. ábra. Az életkor és a MAC-érték összefüggései

Farmakokinetika
Felvétel és disztribúció

Az anesztézia mélysége az anesztetikum központi idegrendszeri koncentrációjától függ. Valamely gáz koncentrációja egy gázkeverékben arányos a gáz parciális nyomásával (tenziójával).

Az a sebesség, amellyel az egyes ágensek elérik a szükséges agyi koncentrációt – azaz a narkózis indukciójának sebessége –, azoknak a farmakokinetikai faktoroknak a függvénye, melyek az anesztetikum felvételét („uptake”), illetve eloszlását szabályozzák.

Ezek a faktorok határozzák meg az inhalált molekulák transzportját a tüdőből a vérbe, illetve a vérből az agyba és más szövetekbe, és ugyanezek a faktorok felelősek a narkotikum inhalációjának befejeztével az ébredés gyorsaságáért is.

A narkózishoz szükséges agyi koncentráció elérésének sebessége függ az alábbi tényezőktől:

az anesztetikum koncentrációja a belégzett levegőben,

a tüdőventilatio mértéke,

a tüdőn átáramló vér mennyisége,

az anesztetikum koncentrációgradiense az artériás és a vénás vér között.

Az anesztetikum oldékonysága. A gyors elalvás (indukció) és ébredés alapvető követelmény, mert ez előnyös flexibilitást jelent a narkózis mélységének szabályozásában. Az elalvás és ébredés sebessége a vér-, illetve lipidoldékonyság függvénye.

Praktikus szempontból az inhalációs anesztetikumok fizikokémiailag ideális gázoknak tekinthetők. Oldékonyságuk mértéke így a különböző médiákban partitíciós koefficiensükkel jellemezhető. A vér–gáz megoszlási hányados jellemzi a szer affinitását a vérhez, vagyis oldékonyságát a vérben a levegőhöz viszonyítva. Ez a tulajdonság határozza meg lényegében a narkotikum transzportját a tüdőből az artériás vérbe, és ez az a fő faktor, amely befolyásolja a narkózis indukciójának és az ébredésnek a sebességét: minél kisebb a vér–gáz partitíciós koefficiens, annál gyorsabb az elalvás és az ébredés (27.3. ábra).

27.3. ábra. A narkotikumok véroldékonysága és a narkózis sebessége

Bár az olaj–gáz megoszlási hányados elsősorban a hatékonyságot determinálja (lásd korábban), természetesen jelentősen befolyásolja a disztribúciós kinetikát is. Például egy olyan anyag, melynek vér–gáz partitíciós koefficiense 2, equilibrium esetén (azaz amikor a két fázisban azonos a nyomás) a vérfázisban kétszer nagyobb koncentrációt ér el, mint a gázfázisban.

Mivel az agy nagy vérátáramlású szerv, és a vér-agy gát szabadon átjárható a narkotikumok számára, az anesztetikum agyi koncentrációja gyakorlatilag a tüdőt elhagyó artériás vér koncentrációjával van egyensúlyban. Így a narkotikummolekuláknak a belélegzett levegőből a vérbe jutásának a kinetikája határozza meg a farmakológiai hatás kinetikáját is.

Vérben rosszul oldódó szerek. A nitrogénoxydul oldékonysága a vérben rossz, így a vér–gáz oldódási index nagyon kicsi: 0,47. Az éter vagy methoxyfluran (ma már nem használatosak) nagyon jól oldódnak a vérben, így indexük nagy (15, illetve 12; lásd 27.3. ábra). Amikor egy, a vérben rosszul oldódó narkotikum a tüdőből a vérbe diffundál, relatíve kevés molekula elég ahhoz, hogy a „reservoir” telítődjön, a szer parciális nyomása a vérben, valamint agyi koncentrációja gyorsan növekedjen. Tehát minél rosszabb a véroldékonysága egy szernek, annál gyorsabban alakul ki az egyensúly és fordítva. Ilyenkor a narkózis indukciója gyors; sima és kellemes az elalvás, valamint az ébredés.

A vérben rosszul oldódó narkotikum adagolása esetében a vér gyorsan felveszi azt a mennyiséget, amelyre képes volt, ezért a légzésszám vagy a légzési volumen növelése nem juttat több narkotikumot a vérbe, tehát ezen az úton nem tudjuk rövidíteni az ekvilibrációs időt. Ugyanakkor, ha a verőtérfogatot növeljük, nő a narkotikum diffúziója a tüdőből a vérbe, megrövidül az ekvilibrációs idő. Így a rosszul oldódó narkotikumok csoportjában a szívperctérfogata az a tényező, melytől az egyensúly kialakulása elsősorban függ.

Vérben jól oldódó szerek. Éppen a fordítottja igaz a vérben jól oldódószerek (például éter, methoxyfluran) esetében annak, mint amit a rosszul oldódóknál tapasztalunk. Ilyenkor az inhaláció kezdetétől viszonylag sok idő telik el, amíg a vér telítődik az anesztetikum molekuláival, és kialakul az egyensúly, így az elalvás lassú, kellemetlen, és ugyanilyen az ébredés is (lásd 27.3. ábra).Továbbá a vérben jól oldódó narkotikumok minden légzésnél maradéktalanul kiürülnek az alveolusokból, bejutnak a vérbe, ahol az anesztetikum koncentrációja ennek megfelelő ingadozást mutat. Mivel a vér gyakorlatilag kimossa az alveolusokból a narkotikumot, hiába növeljük a verőtérfogatot, az equilibrum nem áll be gyorsabban. Döntően fokozhatja az egyensúly kialakulását viszont, ha gyorsabban juttatjuk a narkotikumot az alveolusokba, azaz ha fokozzuk alégzésszámot vagy a légzés mélységét.

Az anesztetikum koncentrációja a belélegzett levegőben. A belélegzett gázkeverék narkotikumkoncentrációjának növelésével természetesen gyorsabban érhető el a megfelelő narkózis, mert gyorsabb lesz a molekulák átjutása az alveolusokból a vérbe. Ezt a megfigyelést hasznosítják az aneszteziológiai gyakorlatban olyan közepes véroldékonyságú és ezért lassú onsettel indukáló anyagok esetében, mint az enfluran, az isofluran vagy a halothan. A halothan adagolásakor például kezdetben 3–4%-os koncentrációt alkalmaznak, hogy az elalvás sebességét (indukció) növeljék, a narkózis fenntartásához már 1–2% is elegendő.

Tüdőventilatio. A légzés frekvenciája és mélysége is jelentős az artériás gáztenzió kialakulása szempontjából. A ventiláció fokozódása kevéssé befolyásolja a vérben rosszul oldódó, viszont jelentősen megnöveli a közepesen vagy jól oldódó gázok tenzióját az artériás vérben. Morphin használata – az alveolaris ventilatio csökkentése miatt – lassítja az ébredést a narkózisból.

A tüdőn átáramló vér mennyisége. Ha nő a tüdőn átáramló vér mennyisége (a cardialis output nő), lassabban emelkedik a vérben jól oldódó anesztetikumok artériás tenziója, mert így nagyobb vérmennyiséget kell telíteni ahhoz, hogy a megfelelő narkózis létrejöjjön, ezért az indukció korai fázisa lassul. Mivel azonban az anesztetikum szövetekhez szállítása javul, az equilibrium késői fázisa gyorsabban alakul ki. Ellenkező hatást vált ki a tüdőn átáramló vér mennyiségének csökkenése. Keringési shock állapotában a perctérfogat csökkenése és a hyperventilatio együttesen a narkózis kialakulását gyorsítja.

Az anesztetikum koncentrációgradiense az artériás és a vénás vér között. A tüdőbe visszatérő vénás vér jóval kevesebb narkotikumot tartalmaz, mint az artériás: minél nagyobb ez a differencia, annál több idő szükséges az equilibrium eléréséhez. A szövet–vér megoszlási hányados függ a szövet vérátáramlásától, valamint a koncentrációgradienstől. Így az indukciós fázisban a nagy átáramlású szövetek a meghatározók az artériás-vénás koncentrációgradiens kialakulásában (27.4. ábra). A nagy vérátáramlású szövetek – az agy, a szív, a vese, a májjal és a splanchnicus területtel együtt (amelyek perfúziója valamivel kisebb) – a nyugalmi perctérfogatnak mintegy 75%-át kapják.

S: oldékonyság a vérben

A szövetekben jól oldódó szerek esetében a vénás vér koncentrációja kicsi, így az egyensúly lassan alakul ki. Az izom és a bőr, illetve a zsírszövet rosszul perfundált szövetek, lassabban halmozzák fel az anesztetikumokat, mint a jobban vascularizált szövetek. Bár a legtöbb narkotikum jól oldódik lipidekben (nagy a zsír–víz megoszlási koefficiensük), a zsírszövet rossz vérellátása miatt az akkumuláció lassú és nem vezet egyensúly kialakulásához olyan narkotikumok esetében, mint például a halothan vagy az enfluran.

Egy felnőtt férfi testének mintegy 20%-a zsírszövet. A halothan lipidoldékonysága 100-szor nagyobb, mint vízoldékonysága. Komplett equilibrium kialakulásakor az egész testben lévő halothannak kb. 95%-a található a zsírszövetben. A zsírszövet rossz átáramlása miatt – az equilibrium kezdeti gyors fázisa után – egy lassú fázisa is kialakul.

Elimináció

A modern sebészi narkózis egyik alapkövetelménye, hogy amikor a műtét befejeződött, a beteg gyorsan, kellemesen, utóhatások nélkül ébredjen fel. Ez elsősorban a narkotikum eliminációjától függ. Számos olyan tényező is meghatározó jelentőségű az anesztetikumok eliminációjában, amely az indukcióban is szerepet játszik: például a tüdőn átáramló vér mennyisége, a ventilatio, az oldékonyság. Vannak azonban eltérések is; míg az indukció során a belélegzett levegő anesztetikumkoncentrációjának növelésével a tüdőből a vérbe fokozódik a transzport, addig ébredéskor ezt a folyamatot visszafelé nem lehet gyorsítani, vagy például az ébredés kezdetekor az egyes szövetek anesztetikumkoncentrációja jelentősen különbözik, míg az indukciónál minden szövet tenziója egyformán zéró.

A vérben rosszabbul oldódó vegyületek gyorsabban eliminálódnak, mint a jól oldódók. Például a nitrogénoxydul gyorsan „kimosódik” a szervezetből, de már a halothan, amely kb. kétszer olyan jól oldódik az agyszövetben és ötször olyan jól a vérben, mint a nitrogénoxydul (lásd 27.3. ábra), sokkal lassabban eliminálódik, ezért lassúbb az ébredés is a halothannarkózisból. Függ az elimináció a narkózis időtartamától is: rövid narkózisból hamarabb, hosszú narkózisból később ébred fel a beteg (az izom-, zsír-, bőrakkumuláció miatt).

Metabolizmus

Bár az inhalációs narkotikumok fő eltávozási útja a tüdő, bizonyos mértékig számolni kell a májmetabolizmus szerepével is. A nitrogénoxydul gyakorlatilag nem metabolizálódik, a halothannak több mint 20%-a, míg az enflurannak kevesebb mint 10%-a metabolizálódik ugyanannyi idő alatt. Az isofluran és a desfluran metabolizálódik legkevésbé a flurozott anesztetikumok közül.

Az inhalációs anesztetikumok csökkenő metabolizmus alapján felállítható sorrendje:

methoxyfluran > halothan > enfluran > sevofluran > isofluran > desfluran > nitrogénoxydul

Egyes anesztetikumok mellékhatásainak egy része – vese- és májkárosodás – toxikus metabolitokra vezethető vissza. A halothan metabolizmusa során bromid-, illetve kloridionok szabadulnak fel, továbbá trifluorecetsav keletkezik. A fluornak vesekárosító hatása van bizonyos koncentráció felett.

A plazmafluorid normálértéke 2 mmol/l, amely methoxyfluran-narkózis után 5–10 napon keresztül emelkedett lehet (40–80 mmol/l). Ez az oka annak, hogy a methoxyflurant egyre inkább a kevésbé veszélyes enfluran vagy isofluran, vagy az újabb származékok (sevofluran és desfluran) váltják fel.

Az inhalációs anesztetikumok farmakokinetikai tulajdonságai

Az indukció (elalvás) és az ébredés sebességét meghatározó tényezők:

–vízoldékonyság (vér–gáz partitíciós koefficiens)

–lipidoldékonyság

Alacsony vér–gáz partitíciós koefficiens: gyors indukció és ébredés (N2O, desfluran)

Nagy vér–gáz partitíciós koefficiens: lassú indukció és ébredés (halothan)

Egyes halogenált általános érzéstelenítők metabolizmusa során toxikus melléktermékek (például vesetoxicitást okozó fluoridionok) szaporodhatnak fel (a methoxyfluran ezért nem használatos).

Narkotikus hatású illékony folyadékok

Halothan•

Fiziko-kémiai tulajdonságok. A halothant (2-bromo-2-kloro-1,1,1-trifluoroetán) 1951-ben szintetizálták, és 1956-óta használják.

Az éternél jobb hatásszélességű, annál 4–5-ször erősebb hatású, nem gyúlékony narkotikum. Forráspontja 50 °C. A króm, a nikkel és a titánium kivételével a fémeket korrodálja. Gumival és egyes műanyagokkal (kivéve a polietilént) interakcióba lép. Oldódása a gépi altatórendszer gumielemeiben – elméletileg – lassíthatja a narkózis indukcióját, illetve az ébredés fázisát.

Sokáig az erős narkotikum halothan volt a legelterjedtebb altatószer. Ma használata – részben mellékhatásai miatt, részben mert új, biztonságosabb szerek kerültek forgalomba – visszaszorulóban van.

Az indukció sebessége. Az elalvás relatíve gyors, kellemes, és ugyanilyen az ébredés is.

A halothanadagolás abbahagyása után kevesebb mint egy óra szükséges az öntudat teljes visszanyeréséhez.

Mellékhatások

Cardiovascularis rendszer. A halothan – a desfluranhoz, az enfluranhoz, a sevofluranhoz, az isofluranhoz hasonlóan – dózisfüggően süllyeszti a vérnyomást. Az anesztézia mélységét legjobban a vérnyomás alakulása jelzi: a narkózis előrehaladtával progresszíve csökken. A vérnyomássüllyedés részbeni oka a szívizomra kifejtett direkt deprimáló hatás (az output mintegy 20–50%-kal csökken; a kontraktilitás is csökken), a vasodilatatio, illetve a baroreceptorokra kifejtett hatás.

Általában a halothan minden szerv vérátáramlását befolyásolja. A cerebrovascularis, renalis és splanchnicus érhálózat autoregulációja károsodhat: így a vérnyomás jelentős csökkenésével e régiók perfúziója komoly zavart szenvedhet.

Újabb kutatások arra utalnak, hogy ez a hatás elsősorban a vascularis simaizom tónusát reguláló NO-rendszeren keresztül jön létre. A bőr és az agy véráramlása fokozódhat, mivel az erek tágulnak. Az intracranialis nyomás nőhet, ezt állatkísérletekben nitrogén-monoxid-szintáz gátló szerekkel redukálni lehet.

A szívritmus lassulása (bradycardia) a vagustúlsúly miatt jön létre, ezért premedikációban atropint adhatunk. A vagusaktivitás fokozódhat pusztán a narkózis kivitelezése kapcsán szükséges felső légúti manipulációk miatt is. Megfelelő óvatosság szükséges szívbetegségekben, hypoxia, acidosis, elektrolitzavarok esetén. A szívizom katekolaminokkal szemben érzékennyé válhat. Phaeochromocytomában a kamrafibrillatio veszélye nagy, ezért a halothan használata kerülendő.

Légzőrendszer. A halothan a légzést deprimálja, mint általában a narkotikus illékony folyadékok (27.5. ábra). A halothanra jellemző a gyors, felületes légzés. Spontán légző betegnél az artériás vér CO2-tenziója nő, a percvolumen csökken. Ugyancsak nő a differencia az alveolaris gáz és az artériás vér oxigéntenziója között, ami a gázcsere elégtelenségére utal. Ezt kontrollált vagy asszisztált légzéssel, illetve O2-belélegeztetéssel lehet kompenzálni. A halothan okozta légzésdepresszió feltehetően a légzőközpontra, a tractus solitarius belégző neuronjaira gyakorolt gátló hatás következménye. Bronchusrelaxáló hatása asthmásoknál előnyös.

27.4. ábra. A nitrogénoxydul szöveti tenziójának alakulása az inhaláció, illetve az elimináció folyamán

Vázizomrelaxáló hatás. A halothan a harántcsíkolt izmokat centrális támadásponttal kissé relaxálja. Nem depolarizáló izomrelaxánsok (curare) hatását és hatástartamát potencírozza, feltehetően a motoros véglemez – kompetitív neuromuscularis blokkolók iránti – érzékenységének növekedése miatt.

Malignus hyperpyrexia. Ritkán előforduló szindróma halothannarkózisban a vázizom hipermetabolikus reakciója, amely feltehetően a szarkoplazmatikus retikulumból való excesszív Ca++-felszabadulás eredménye, drámai hőmérséklet-emelkedés és izomkontraktura kíséretében. Ezt a reakciót elindíthatják más halogenált anesztetikumok vagy neuromuscularis blokkolók is. A malignus hyperpyrexiát gyorsan emelkedő testhőmérséklet, az oxigénfogyasztás és a CO2-termelés fokozódása jellemzi. Beavatkozás – a narkotikum leállítása, dantrolen (izomrelaxáns) adása – hiányában letális kimenet is lehetséges.

Szerencsére ez a szindróma csak arra fogékony pácienseken jelentkezik. A hyperthermiára való hajlamnak feltehetően genetikai okai vannak, mégpedig egy olyan gén mutációja lehet felelős, amely a szarkoplazmatikus retikulum Ca2+-csatornáit kódolja (ryanodin receptor: nevét a receptort aktiváló alkaloidról kapta). A dantrolen éppen ezeket a Ca++-csatornákat blokkolja. Jelenleg a legmegbízhatóbb eljárás a fogékonyság kimutatására a vázizom biopszia szöveten elvégzett koffein-halothan kontraktura-teszt.

Urogenitalis rendszer

Méhrelaxáció. A halothan a méhet relaxálja, mégpedig olyan mértékben, hogy a magzattal bizonyos intrauterin manipulációk (például lábrafordítás) elvégezhetők. Szüléskor a kontrakciókat gátolja, a vérveszteséget növeli – ezért ilyenkor adása kerülendő.

Vizeletretenció. A vizeletelválasztás csökken, feltehetően azért, mert a keringési hatások szekunder következményeképpen csökken a vesén átáramló vér mennyisége, illetve a glomerulusfiltráció. Idős betegeken a vízretenció hyponatraemiához, a plazmaozmolalitás csökkenéséhez, illetve mentális zavarokhoz vezethet. Ezeket a hatásokat kellő preoperatív hidratációval, illetve a hypotensio prevenciójával lehet kivédeni.

Máj és a gastrointestinalis rendszer

Májtoxicitás. A májperfúzióját csökkentheti, bár valódi ischaemiát nem figyeltek meg. A mikroszomális enzimek aktivitását csökkenti: ezért befolyásolja a vele együtt adott gyógyszerek metabolizmusát. A „halothan-hepatitis” ritka, de súlyos szövődmény. Mivel főleg ismételt narkózis után léphet fel, kerülni kell a halothan halmozott alkalmazását. Alacsony oxigéntenzió mellett a halothanból klorotrifluroetil szabadgyök keletkezik és ez a felelős a viszonylag ritka halothan hepatitis kialakulásáért.

Szerencsére az incidencia alacsony, egy retrospektív tanulmány szerint 850 ezer anesztetizált betegből 9-en haltak meg olyan hepatitisben, melynek nem voltak kimutatható etiológiai előzményei: ebből 7-en részesültek halothannarkózisban. Tipikusan 25 nappal a műtét után láz, anorexia, hányás, hányinger lép fel, melyet esetenként kiütések kísérnek. A vérben eosinophilia és a hepatitisre jellemző megváltozott értékek mutathatók ki. A májkárosodás progressziója esetén e szövődmény 50%-ban halálos kimenetelű.

Gyerekek kevésbé veszélyeztetettek. A hepatitises szövődmény veszélye miatt a halothananesztézia alkalmazása felnőtteken csökkenő tendenciát mutat.

Hányás, hányinger ritka.

Vegyes mellékhatások. Az ébredési szakban gyakori a hidegrázás és a nyugtalanság. A hidegrázás hőveszteség következménye vagy neurológiai tünet lehet. A nyugtalanságot azzal magyarázzák, hogy a halothannak gyenge az analgetikus hatása.

Enfluran

Fiziko-kémiai tulajdonságok. Az enfluran színtelen, édes ízű, nem gyúlékony, kémiailag igen stabil, halogenált éter (2-klór-1,1,2-trifluoroetil-difluorometil éter) típusú narkotikum. 1973 óta használatos.

Az indukció sebessége. Hatása gyorsabban alakul ki, mint a halothané (4%-os enfluran belégzésekor kb. 10 perc), annál kevésbé akkumulálódik a zsírszövetben és kisebb arányban metabolizálódik. A narkózis fenntartásához 1,5–3% szükséges.

Mellékhatások

Cardiovascularis rendszer. A vérnyomást csökkenti, de a pulzus változatlan marad. Nem szenzibilizál katekolaminok iránt. Kisebb az arrhythmia veszélye is.

Légzőrendszer. A légzést koncentrációfüggően deprimálja (lásd 27.5. ábra), ezért asszisztált légzés szükséges. (A hyperventilatiót azonban kerülni kell, mert görcsök léphetnek fel.) A bronchusokat tágítja. A felső légúti szekréciót kissé fokozza.

Vázizomrelaxáló hatás. A harántcsíkolt izmokat jól lazítja, erősebben, mint a halothan. Az enfluran izomrelaxáns hatását centrálisan is és a neuromuscularis posztszinaptikus membránon is kifejti: ez a hatás neostigminnel nem gátolható. Ez a relaxáció néha önmagában is elégséges hasi műtéthez. Kompetitív vázizomrelaxánsok hatását fokozza, ezért nincs szükség a narkózis túlságos elmélyítésére.

Urogenitalis rendszer. Az uterust relaxálja, a vérveszteséget növeli császármetszésnél, szülésnél. A vese vérátáramlására, a GFR-re gyakorolt depresszió, a vizelet mennyiségének csökkenése – azonos narkózismélység esetén – a halothanéhoz hasonló mértékű. Metabolizmusa során keletkezik szabad fluorid, de ez általában nem okoz vesetoxicitási tüneteket.

Máj és a gastrointestinalis rendszer. Májkárosodás ritka, ismételt narkózisnál májnekrózis előfordul. Alkalmazását el kell kerülni, ha májbetegségre utaló ismereteink vannak. Hányást, hányingert a páciensek 3–15%-ánál okoz.

Görcsokozó hatás. Az enfluran fő hátránya, hogy görcsöket okozhat, akár az indukció, akár az ébredés folyamán. Ellentétben más inhalációs narkotikumokkal, az EEG-képen aktivitás, nagy dózisban epileptiform „spike”-ok láthatók. Epilepsziás betegeken – bár nem fokozza a görcsök súlyosságát – kerülni kell használatát. A halothanhoz hasonlóan, bár annál kisebb mértékben, fokozza az intracranialis nyomást.

Isofluran

Fiziko-kémiai tulajdonságok. Az isofluran• nem gyúlékony, drága narkotikum. Az enfluran izomerje (1-klór-2,2,2-trifluoretil-difluoro-metiléter).

Az indukció sebessége. Gyors, kellemes elalvás és ébredés jellemzi (vér–gáz partitíciós koefficiense alacsonyabb, mnt a halothané vagy az enflurané (lásd 27.3.ábra). Hatásai sok tekintetben hasonlók az enfluranéihoz, viszont nem okoz görcsöket, nem prokonvulzív. Fenntartásra kiváló (1,5–2,5%).

Mellékhatások

Cardiovascularis rendszer. Bár keringési hatásai – hypotoniát okoz – hasonlóak a halothanéhoz, enfluranéhoz, mégis lényeges különbség, hogy a cardialis perctérfogat jól megtartott isoflurannarkózisban. A hypotonia feltehetően a vascularis rezisztencia csökkenésével magyarázható az izomszövetben és a bőrben. Bár a coronariákat tágítja, anginás rohamok gyakoribbakká válhatnak isofluran hatására, az ún. „steal”-mechanizmus révén.

Ennek mechanizmusát úgy képzelik el, hogy fennálló ischaemiás szívbetegség esetén a narkotikum okozta coronariadilatatio hatására a vér mintegy „elszökik” (steal), és a szívizom szűk erekkel ellátott területein ischaemia exacerbálódhat.

Általában isoflurannarkózisban kissé szaporább a pulzus, de ez nem vezet arrhythmiához. A katekolaminok iránti érzékenység háromszor gyengébb, mint a halothan esetében. Az agyi keringésre gyakorolt hatásai kevésbé markánsak, mint a halothanéi. Tágítja az agyi ereket , az intracranialis nyomás nőhet, de kevésbé, mint halothan- vagy az enflurannarkózis esetében. Az isofluran továbbá bizonyos fokig védi az agyszövetet hypoxaemia, illetve ischaemiás károsodás ellen, ezért az idegsebészetben preferálják.

Légzőrendszer. A légzést deprimálja, kb. a halothanhoz hasonlóan (lásd27.5. ábra). Bár a bronchusokat relaxálja, laryngospasmus, köhögés, légúti szekréciók fokozódása is kialakul. Ez kifejezettebb, mint halothan esetében.

Vázizom-relaxáló hatás. A harántcsíkolt izmokat elernyeszti, és fokozza mind a depolarizáló, mind a nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatását. Curare dózisát a felére lehet csökkenteni jelenlétében. Az izomrelaxáns hatás részben centrális, részben a neuromuscularis junctión keresztül jön létre, az enfluranhoz hasonlóan.

Malignus hyperthermiát okozhat.

Urogenitalis rendszer. Az uterust relaxálja, tehát nem használható olyan procedurákban, amikor a méhizomzat megfelelő kontrakciójára van szükség a vérveszteség elkerüléséhez. A vesét nem károsítja.

Máj és gastrointestinalis rendszer. Minimális mértékben metabolizálódik, a májat nem károsítja.

Desfluran

Fiziko-kémiai tulajdonságok. A desfluran• kémiailag stabil, az isofluranhoz hasonló (1-fluoro-2,2,2-trifluorometil éter), relatíve új narkotikum. Nem gyúlékony, nem korrodál, nem oldódik gumiban és műanyagokban. Hátrányos, hogy forráspontja közel van a szobahőmérséklethez.

Az indukció sebessége. Mivel a desfluran véroldékonysága kisebb, mint az isoflurané, hasonló a nitrogénoxyduléhoz (0,42; lásd 27.3. ábra, 27.1. táblázat),ezért a narkózis indukciója és az ébredés gyors. Hatékonysága jóval nagyobb, mint a nitrogénoxydulé, bár gyengébb, mint az isoflurané. E tulajdonságai alkalmassá teszik gyors, ambuláns beavatkozások elvégzésére is. A bejuttatott desfluran 80%-a 5 perccel az inhaláció kezdete után az alveolusokba kerül, eltérően a halothantól, isoflurantól vagy enflurantól. Ugyanezen okok miatt amikor az inhalációt felfüggesztjük, csekély vér/szövet oldékonysága miatt a desfluran gyorsan eliminálódik a kilégzett levegővel: az ébredés kétszer olyan gyors, mint isofluran esetében. A páciens 5–10 perccel az inhalálás befejezése után már válaszol a felszólításokra.

Mellékhatások

Cardiovascularis rendszer. A desfluran keringési hatásai az isofluranéihoz hasonlóak. A vérnyomás dózisfüggően süllyed, a perifériás ellenállás csökkenése miatt. A cardialis output jól megtartott. Indukció (vagy az adagolás hirtelen megszakítása) folyamán a pulzus szapora lehet, ilyenkor a vérnyomás emelkedhet, és a vérben keringő katekolaminok koncentrációja nő. Ez utóbbi változások azonban átmenetiek, és a desfluran nem arrhythmogen. Az intracerebralis nyomás fokozódhat az erek rezisztenciájának csökkenése és a metabolizmus megváltozása miatt. Görcsaktivitás nem jellemző.

Légzőrendszer. A légzés erősen deprimált (lásd 27.5. ábra), spontán légző betegnél 2 MAC koncentráció légzésmegálláshoz vezethet. Nagy koncentrációkban belélegezve irritáló hatású (köhögés, laryngospasmus).

Vázizom-relaxáló hatás. A desfluran közvetlenül relaxálja a vázizmokat, és mind a depolarizáló, mind a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását fokozza.

Urogenitalis rendszer. Fontos, hogy nincs vesetoxicitása, vesebetegeknek is adható. Ez azzal magyarázható, hogy igen kis mértékben metabolizálódik (lásd 27.1. táblázat), és így fluorid nem képződik belőle.

Máj és gastrointestinalis rendszer. Nem ismeretesek toxikus hatások, májbetegség sem jelent kontraindikációt.

Sevofluran

Fiziko-kémiai tulajdonságok. A sevofluran (fluorometil-2,2,2-trifluoro-1-[trifluoro-metil]-etiléter) nem gyúlékony, nem irritáló ágens.

Az indukció sebessége. A sevofluran• vér/szövet oldékonysága (0,7; lásd 27.3. ábra) csekély, ezért az anesztézia mélysége kitűnően kontrollálható, és az ébredés igen gyors. Rendkívül hatékony. Sok tekintetben hasonló a desfluranhoz, annak légúti irritáló, illetve tachycardiát okozó hatása nélkül. Ezért gyermeksebészetben ideális. Jelentős különbség, hogy jóval nagyobb mértékben metabolizálódik, mint a desfluran (lásd 27.1. táblázat). A beadott mennyiség mintegy 3%-a hexafluoroisopropanol formájában ürül ki.

Mellékhatások

Cardiovascularis rendszer. A sevofluran a többi halogenált inhalációs anesztetikumhoz hasonlóan süllyeszti a vérnyomást a szisztémás vasodilatatio miatt. A cardialis outputot is csökkenti. Az isoflurantól és a desflurantól eltérően nem okoz tachycardiát, ezért myocardialis ischaemia esetén választandó szer.

Légzőrendszer . A légzési volument csökkenti, a frekvenciát növeli, a nettó hatás légzésdepresszió (lásd 27.5.ábra). Az artériás CO2-tenzió nő. A bronchusokat erőteljesen relaxálja. A légutakat nem irritálja.

Vázizom-relaxáló hatás. Direkt relaxálja a vázizmokat, és mind a depolarizáló, mind a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását fokozza.

Urogenitalis rendszer. A sevofluran nefrotoxicitása tekintetében ellentmondóak a vélemények. Egyes metabolitok vesekárosítók lehetnek, de ezt vesefunkciós vizsgálatok nem támasztják alá.

A sevofluran metabolizmusa során keletkeznek szervetlen fluoridok. A sevofluran szétesésekor keletkező termék, a „compound A” felelős lehet a vesekárosító hatásért.

Máj és gastroinestinalis rendszer. Nem ismeretesek toxicitásra utaló adatok.

Néhány régebbi, már nem használatos narkotikus hatású, illékony folyadék

Az éter, chloroform, methoxyfluran, chlorethyl stb. – mára már kiszorult a gyakorlatból, többnyire gyúlékonyság vagy toxicitás miatt. Ezeket röviden, az éter hatásait pedig, történelmi jelentősége miatt, kissé részletesebben ismertetjük.

Éter

Az éter (Aether ad narcosim, diethylether, C2H5–O–C2H5 ) sokáig a leggyakrabban használt narkotikum volt. Színtelen, jellegzetes szagú, édeskés, égető ízű, igen illékony, gyúlékony folyadék. 35 °C-nál forr. 1 ml = 60 csepp. Az éter vízben (vérben) jól oldódik (lásd 27.3.ábra), ezért a narkózis bevezetése hosszadalmas, kellemetlen, és hasonló az ébredés is.

Az éter előnye, hogy a vérkeringést és a szívet nem károsítja, jól ernyeszti az izmokat és egyszerűen alkalmazható. Kb. 30 ezer narkózisra jut egy halál.

Belégzése kellemetlen, mert a légutakat erősen ingerli, fokozza a szekréciót. Jelentős mellékhatása, hogy hányingert és hányást okoz, főleg a narkózis befejezése után, gyakran azonban annak kezdetén is. Ez a hatás az esetek 57%-ában bekövetkezik. Ez a mellékhatás nitrogénoxydul alkalmazása esetén kb. 23%-ban fordul elő. Az éternek ez a hatása centrális eredetű. Perifériásan is befolyásolja a gyomor–bél traktus működését, csökkenti a gyomortónust, -motilitást, -szekréciót, a béltónust is gátolja, ezért műtét után ileus támadhat.

Gátolja a neuromuscularis junctión az ingerület áttevődését és fokozza a curare hatását. A narkózis kezdeti stádiumában a légzőközpontot ingerli.

Az éter a veseereket szűkíti. A vércukorszintet emeli. Ez adrenalinfelszabadulás következménye. A májat a chloroformmal ellentétben nem károsítja. Elsősorban a tüdőn keresztül eliminálódik, csak kis része választódik ki a vizelettel és egyéb exkrétumokkal.

Légúti és tüdőmegbetegedések, vesebetegségek, acidosis, intracranialis nyomásfokozódás kontraindikációt jelent.

Chloroform

A chloroform (triklór-metán, CHCl3) színtelen, jellegzetes szagú, édeskés, égető ízű, nem gyúlékony folyadék, amelyet sebészeti analgéziára és narkózisra használtak. Légzésbénító koncentrációja 2%. Hatásszélessége kisebb, mint az éteré. Erősen károsítja a szívizomzatot, néha kamrafibrillatiót vált ki. Érdekes módon – az éter narkotikus hatásának felfedezése és alkalmazása után – a kloroform évtizedekre teljesen kiszorította a használatból a veszélytelenebb étert. 2000 chloroformnarkózisra jutott egy halál.

Chloraethyl

A chlorethyl (C2H5Cl) kellemes szagú, édeskés folyadék, amely 12 °C-nál forr, gyúlékony.

Fagyasztásos helyi érzéstelenítésre már 1894-ben használták. A szövet a fecskendezés helyén –20 °C-ig lehűl. Az érzőidegek már 4 °C-nál érzéketlenné válnak (cryoanalgesia). Tartós, erős fagyasztás a szöveteket károsítja és megnyújtja a műtéti seb gyógyulását. Megfelelően használva kis, lokális műtéti beavatkozások elvégzésére jó helyi érzéstelenítő. Különböző fájdalmas állapotokban is szokták használni, így például égésekben, fagyásban, méhszúrás esetén, különböző típusú izomspasmusokban.

Methoxyfluran

A methoxyflurant (1,1-difluoro-2,2-diklóretil-metiléter) a legtöbb országban már nem használják. Színtelen, gyümölcsszagú, nem gyúlékony, nem robbanékony fluorozott éter. Véroldékonysága nagy, az éteréhez hasonló (lásd 27.3. ábra). Erősen oldódik gumiban. Fizikokémiai tulajdonságai miatt a narkózis indukciója lassú, mintegy 20–30 percet vesz igénybe, ugyanezen okok miatt az ébredés is elhúzódó. Néha a stadium excitationis is kialakul. Nagyon hatékony, talán a legerősebb inhalációs narkotikum (MAC = 0,16%). Keringési, légzési hatásai a halothanéhoz hasonlóak. A harántcsíkolt izmokat elernyeszti, ebben mind centrális, mind perifériás hatásai közrejátszanak. Potencírozza a nem depolarizáló neuromuscularis junctio blokkolókat, ezért azok dózisát csökkenteni kell. A méhet nem relaxálja, erős analgetikum. Ezért szülésnél is használható. Az ún. „Penthran-pipa” inhalátor segítségével a szülő nő maga adagolja a narkotikumot. A májat károsítja, de ez enyhe és reverzibilis hatás. A vesében a véráramlást, a glomerulusfiltrációt, a vizeletelválasztást a halothanhoz hasonlóan csökkenti. A metabolizmus során keletkező fluoridionok károsítják a vesét, amely még vazopresszin hatására sem képes koncentrálni a vizeletet. Az eredmény polyuria, dehidráció, hypernatraemia, azotaemia. A mortalitás közel 20%. Ez a „fluorid diabetesinsipidus”-nak nevezett toxikus szindróma limitálta a methoxyfluran alkalmazását, magas árán kívül. Oxalát is megjelenik a vizeletben mint a methoxyfluran metabolizmusának egyik terméke, de valószínű, hogy ez nem játszik szerepet a toxikus hatások kialakulásában. Biotranszformációja során, amely nagyobb mértékű, mint általában az inhalációs narkotikumoké (50–70%-a metabolizálódik), szabad fluoridgyökök, oxálsav, difluor és diklórecetsav keletkezik. Idős, kövér, illetve olyan betegeknél, akiknél a hepaticus mikroszomális enzimrendszer indukált állapotban van, a fluoridkoncentráció és így a vesekárosodás veszélye is nagyobb.

E toxikus hatások miatt az újabb készítmények gyakorlatilag kiszorították a terápiából a methoxyflurant.

Gáznarkotikumok

Nitrogénoxydul (N2O)

Fiziko-kémiai tulajdonságok. A nitrogénoxydul színtelen és gyakorlatilag szagtalan, íztelennek mondható gáz. (N2O; Nitrogenium oxydulatum; dinitrogén-monoxid).

Kritikus hőmérséklete 35,4 °C. A hőmérséklettől függően 3–7,5 MPa (30–75 atm) nyomásnál színtelen folyadék. Acéltartályban komprimálva kerül forgalomba. A gáz kémiai affinitása minimális. Csak narkotikus hatású, semmilyen kémiai kötésbe nem lép a szervezetben.

75% N2O + 25% O2 keveréke (kéjgáz) a legalkalmasabb narkózisra. (A kéjgáz elnevezés onnan származik, hogy ez a gázkeverék gyakran okoz erotikus hallucinációkat.) Maga a gáz narkotikus hatású, és nem az oxigénhiány a narkózis oka, bár az anoxia fokozza hatását. A nitrogénoxydul önmagában nem elég erős narkózis kiváltására.

Szubanesztetikus koncentrációban (35–40%) analgetikus hatású, 20%-ban belélegeztetve fájdalomcsillapító hatása 15 mg morphinéval egyezik meg, amely például szülési fájdalomcsillapításra alkalmas. Gyenge narkotikum, sebészi anesztéziát csak hyperbaricus körülmények között lehet elérni. Nagy töménységben kell alkalmazni a hatás elérésére, mivel az anoxia elkerülésére legalább 21% oxigént is kell adni. 21%-nál kevesebb oxigénnel adva pedig a hypoxia károsíthatja az agyszövetet és a szívet.

Önmagában ezért gyakorlatilag nem is használják sebészi narkózisra, legfeljebb fogorvosi beavatkozások vagy szülési fájdalmak enyhítésére. Sokkal elterjedtebb intravénás narkotikum beadását követően, a narkózis fenntartására, adjuváns szerként alkalmazva.

Az indukció sebessége. A vérben a gáz rosszul oldódik, ezért a narkózis indukciója gyors. Felvételét és eloszlását speciális fizikai tulajdonságai determinálják. Egy normális felnőttben 70% nitrogénoxydul belégzésekor 15 perc alatt 90%-os egyensúly alakul ki. Ha a nitrogénoxydullal egy másik erős inhalációs ágenst adunk együtt, akkor annak egyébként szükséges koncentrációja (MAC-értéke) jelentősen csökkenthető.

A nitrogénoxydul gyors diffúziója miatt az alveolaris gáz térfogata csökken, és így a második narkotikum alveolaris koncentrációja nő. Ennek a nagy gázfelvételnek a következménye az ún. „második gáz effektus”. Klinikailag ez a hatás előnyös a narkózisindukció fázisában: ezáltal ugyanis nő a nitrogénoxydullal együtt adott másik inhalációs narkotikum felvételének sebessége, illetve nő az oxigén alveolaris koncentrációja, ami a hypoxia veszélyét minimalizálja. A fordítottja történik viszont, amikor a narkotikum adagolását hirtelen felfüggesztik. Ilyenkor a gáz a szövetekből és a vérből visszafelé áramlik az alveolusokba, ahonnan kiszorítja a levegőt, és az oxigéntenzió jelentős csökkenését okozza. Ezt nevezzük „diffuzionális hypoxiá”-nak, és ez lehet felelős a posztoperatív hypoxaemiákért. Ezért célszerű a narkózis felfüggesztését oxigénbelélegeztetéssel együtt kivitelezni.

Kis koncentrációkban narkoterápiára használatos. Alkalmas az agyi véráramlás sebességének mérésére. Hatásszélessége igen nagy. A narkózisból a felébredés rendkívül gyors. Eliminációja főleg a tüdőn keresztül megy végbe, kis hányada a bőrön keresztül diffundál.

Mellékhatások

Cardiovascularis rendszer. Bár a nitrogénoxydul in vitro negatív inotrop hatású, a klinikumban mégsem tapasztalható kardiodepresszív hatás, mivel serkenti a szimpatikus idegrendszert. Mivel rendszerint kombinációban adják más halogenált inhalációs szerekkel, ilyenkor a szívfrekvencia, a vérnyomás, a cardialis output nő. Opioidokkal együtt adva viszont csökken az artériás vérnyomás, ill. a szívfrekvencia. Mind a perifériás, mind a pulmonalis erekben nő a vénás nyomás. Pulmonalis hypertensióban alkalmazása nem javasolt. Önmagában növeli az agyi vérátáramlást és az intracranialis nyomást.

Légzőrendszer. A nitrogénoxydul enyhén növeli a légzés frekvenciáját és csökkenti a légzés volumenét. Egészséges emberen hatása nem jelentős, az artériás vér CO2-tenziója normális. Csökken azonban a hypoxiára adott válasz.

Vázizom-relaxáló hatás. Nem relaxálja a vázizmokat és nem fokozza izomrelaxánsok hatását.

A májat, az urogenitalis, illetve gastrointestinalis rendszert nem károsítja.

Vegyes mellékhatások

Zárt testüregekben a légnyomás nő. Nitrogénoxydul hatására zárt testüregekben (has, obstrukciós ileus, belső fül, koponya, pneumothorax) a légnyomás megnőhet, és ez veszélyes lehet. Ennek az a magyarázata, hogy mivel a nitrogénoxydul vér–gáz partitíciós koefficiense 3–4-szer nagyobb, mint a nitrogéné, jóval több nitrogénoxydul áll rendelkezésre a szövetekben, amely kicserélődhet a levegő nitrogénjével. N2-gázcsere a nyomás növekedésével, míg a N2O-gázcsere a nyomás csökkenésével jár. Ezért a fent jelzett körülmények között kerülni kell a nitrogénoxydul használatát

B 12 -vitamin-hiány. Ismételt vagy nagyon hosszú ideig történő expozíció rizikót jelent. Többszöri alkalmazás inaktiválja a B12-vitamin-dependens metionin-szintázt , ami a DNS-szintézis gátlásával a leukocyták, illetve a vörösvérsejtek termelését is zavarja a csontvelőben, és megaloblastos anaemiát okozhat.

A gyakori szubanesztetikus koncentrációknak kitett műtőszemélyzetben (fogorvosoknál is), állandó kontamináció esetén, B12-vitamin-hiányhoz hasonló neuropathiákat okoz. A protein- és a DNS-szintézis károsodása lehet a magyarázata a neuropathiák vagy az abortusok és a fejlődési rendellenességek nagyobb arányú előfordulásának is ebben a foglalkozási körben.

Kellő technikával alkalmazva a N2O gyakorlatilag veszélytelen, 100 ezer narkózisra jut egy halál. Annyira reverzibilis a hatása, hogy kutyákon 3 napig fenntartott állandó narkózis után az éberség néhány perc alatt, tökéletesen visszatér.

A legfontosabb inhalációs általános érzéstelenítők

(halothan, isofluran, enfluran, desfluran, sevofluran, N2O)

Illékony folyadékok

halothan

–hatékony, nem gyúlékony

–hypotensiót, arrythmiát okozhat

–„hangover”

–ismételt használat májkárosító lehet (hepatitis)

–használata visszaszorulóban

enfluran

–halogenált anesztetikum (halothanhoz hasonló)

–kevésbé metabolizálódik és ezért kevésbé toxikus, mint a halothan

–gyorsabb indukció/ébredés, mint halothan esetében

–epileptiform görcsök előfordulhatnak

isofluran

– hasonló az enfluranhoz, de nem okoz epileptiform görcsöket

– coronariabetegekben cardialis ischemiát precipitálhat

– a légzőrendszert irritálhatja (köhögés, bronchospasmus)

desfluran

–hasonló az isofluranhoz

–de: gyorsabb indukció és ébredés

–légzőrendszert irritálhatja (köhögés, bronchospasmus)

–kevéssé metabolizálódik

–aznapi sebészetre alkalmas

sevofluran

–hasonló a desfluranhoz

–de: hatékonyabb és nem irritálja a légzőrendszert

–3% metabolizálódik, fluridot képez (vesekárosodás)

Gáznarkotikum

nitrogénoxydul(N 2 O)

–kis hatékonyságú, ezért kombinálni kell illékony narkotikumokkal

–gyors indukció/ébredés

–analgetikus

–ismételt használata csontvelő-depressziót okozhat

Intravénás narkotikumok

Az utóbbi években az intravénás anesztetikumok alkalmazása gyakoribbá vált, akár az inhalációs narkózisban a narkózis indukciójára, akár önállóan a teljes intravénás anesztézia (TIVA lásd később) technika alkalmazásakor. Az intravénás narkotikumokat önmagukban rövid műtéti beavatkozásokra, illetve diagnosztikus eljárásokban is alkalmazzák.

Az intravénás narkotikumok csoportosítása. Az iv. narkotikumok csoportjába számos különböző kémiai szerkezetű, kismolekulájú, hidrofób, szubsztituált aromás vagy heterociklikus vegyület sorolható – barbiturátok, egyes benzodiazepinek, opioidok, propofol, ketamin , droperidol, etomidat –, amelyek jól szabályozható, rövid ideig (4–40 perc) tartó teljes narkózist indukálnak. Ezek a szerek hozzájárulnak az általános érzéstelenítés flexibilitásához, és jelenlétükben az inhalációs ágensek mennyisége jelentősen csökkenthető.

Farmakodinámia. A legtöbb iv. narkotikum fokozza a gátló neurotransszmissziót – elsősorban a GABAA-receptoron keresztül. A ketamin kivétel, amely az excitátoros transzmissziót gátolja a glutamáterg szinapszisokban.

Farmakokinetika. A legfontosabb különbség az inhalációs és az intravénás narkotikumok között az, hogy bár az utóbbiaknál a narkózis indukciója extrém gyors – akár 20 s is lehet –, valamint az ébredés is elég gyors, az előbbiek tüdőn át történő gyors eliminációjának megfelelő mechanizmust, amelynek segítségével az intravénás narkotikumok is hasonló sebességgel távozhatnának el a szervezetből, nem ismerünk.

A redisztribúció után a vérszintcsökkenés a metabolizmus és a perifériás kompartmentekben akkumulálódó molekulák mennyiségének, lipofilicitásának függvénye. A parenteralis anesztetikum féléletideje tehát „context sensitive” (lásd később) és jelentősen különbözik az egyes vegyületeknél (27.6. ábra).

27.5. ábra. Narkotikus illékony folyadékok légzésdepressziós hatása spontán légző betegeken

Barbiturátok

A barbiturátok előnyös tulajdonsága, hogy egy kar/agy keringési idő alatt narkózist indukálnak. A legelterjedtebben használt barbiturát típusú iv. narkotikum a kéntartalmú thiopental.

Régebben alkalmazták a thiamylalt, valamint a nem kéntartalmú methohexitalt is. Hatásaikat tekintve a barbiturátok egymáshoz teljesen hasonlóak. A thiopental a standard; a thiamylal hasonló; a methohexital erősebb és rövidebb hatástartamú, mint a thiopental. A methohexital eliminációs féléletideje rövidebb, ebben a tekintetben előnyösebb, mint a thiopental. Egyéb hatásai azonban – myoclonus, köhögés, csuklás – nem teszik alkalmassá ambuláns sebészeti beavatkozások céljaira.

A thiopentalt nátriumsója formájában használják, mert a szabad sav oldhatatlan. Az oldat erősen alkalikus, instabil, ezért mindig frissen kell készíteni. A koncentráció nem haladhatja meg a 2,5%-ot. Ha ennél nagyobb töménységű oldatot fecskendezünk be, és ez extravasalisan a szövetekbe jut, kifejezett fájdalom és szövetnekrózis léphet fel.

Még nagyobb veszélyt jelenthet, hogyha az oldat véletlenül artériába jut: ez ugyanis endarteritis, arteriolaris spasmus, majd thrombosis, sőt gangraena kialakulásához vezethet. Ilyenkor sürgős teendő 5–10 ml 1%-os procainoldat fecskendezése az infúzióba, a fájdalom csillapítására, illetve a spasmus oldására. Heparin adása a thrombosis megelőzésére, regionális szimpatikus blokád az artériák tágítása céljából hasznos lehet.

Barbiturátnarkózisban a pupilla rendszerint szűk vagy normális méretű, a szemgolyók centrálisan fixáltak, a reflexek csökkentek. A barbiturátoknak inadekvát dózisban fájdalomcsillapító hatásuk nincs, sőt növelhetik a fájdalom iránti érzékenységet. Antagonistájuk nincs, tehát a túladagolásnak nincs ellenszere.

Egy intravénás szer lehet ultrarövid hatású, egyszeri iv. bolus formájában, de sokkal tartósabb a hatás és lassúbb az elimináció akkor, ha iv. infúzióban alkalmazzuk. Például athiopentalvérkoncentrációja az iv. beadás után gyorsan csökken a redisztribúció miatt a nagy perfúziójú szövetekben (például agy) és lassabban az izomban, a zsírszövetben. A thiopental utáni ébredés a bolus iv. injekció után gyors, a gyors redisztribúció miatt (27.7. ábra).

A bolusban adott iv. narkotikumok hatástartama közel azonos. Intravénás infúzió esetén azonban a féléletidő a redisztribúció, a zsírszövetben történő akkumuláció és a metabolizmus komplex interakciójának függvénye. Így az egyes szerek féléletidői jelentősen különböznek a beadott összmennyiség és az infúzió időtartama szerint („context sensitive„ féléletidő). Az ábra jól személteti, hogy egyes szerek hatástartama – mint például etomidat, propofol, ketamin – csak mérsékelten nő az infúzió időtartamával, másoké viszont – mint például diazepam, thiopenthal – drámaian nő

Ha azonban a thiopenthal iv. injekcióját ismételten beadjuk, amikor a beteg már ébredezni kezd (27.8. ábra), akkor az ismételt injekció hatása elhúzódóbb lesz, mint az előzőé, mert még folyik a zsírszövetben az akkumuláció. Ezért a thiopentalt csak indukcióra használjuk. A thiopenthal metabolizmusa és eliminációja igen lassú (eliminációs t1/2 10–12 óra). Egyszeri dózisnak kb. 12–16%-a metabolizálódik óránként.

27.7. ábra. A thiopental eloszlása iv. bolus adagolásnál

Mellékhatások

Központi idegrendszer. Az agyi metabolizmus, oxigénfogyasztás és agyi vérátáramlás, így az intracranialis nyomás csökken barbiturátok hatására, olyannyira, hogy ez terápiásan hasznosítható idegsebészeti anesztéziában, koponyaűri nyomásfokozódás esetén. Csökken az intraocularis nyomás is. A barbiturátok hatékony antikonvulzánsok.

Cardiovascularis rendszer. Egészséges emberben a keringésre gyakorolt hatás nem jelentős. A vérnyomás dózisfügően csökken, elsősorban venodilatatio és kisebb mértékben a szívizom kontraktilitásának csökkenése miatt. Ilyenkor kompenzatorikus pulzusszaporulat léphet fel. A kompenzatorikus mechanizmusok károsodása esetén – például hypovolaemia, keringési labilitás, sepsis, shock, billentyűhibák, illetve β-receptor-gátló terápia – keringési elégtelenség, szívmegállás léphet fel.

Légzőrendszer. A légzést a barbiturátok dózisfüggően deprimálják; mind a szén-dioxidra, mind a hypoxiára adott válasz csökken. Ez különösen kifejezett opioidok jelenlétében. Bár a légúti nyálkahártyákat nem izgatják, mégis a narkózis kezdetén felléphet köhögés, laryngospasmus. Az anesztézia mélyülésével eltűnnek ezek a tünetek.

Vegyes mellékhatások

Máj-, vese-, gastrointestinalis mellékhatások nem ismertek.

Porphyria. A barbiturátok akut intermittáló porphyriát exacerbálhatnak, mivel indukálják a máj ALA-szintázt.

A porfirinek a delta-amino-levulinsavból (ALA) képződnek, az ALA-szintáz közreműködésével a májban, Barbiturátok indukálják ezt az enzimet, ezért az ALA-termelés nő, a porfirinakkumuláció nő.

Porphyria abszolút kontraindikációt jelent, de csak két speciális típus: a variegate (dél-afrikai) és az akut intermittáló típus. Ilyen esetekben a thiopenthal vagy más barbiturátok súlyos tüneteket precipitálhatnak – a perifériás és az agyi idegek demyelinisatiója, a KIR-ben kialakuló disszeminált léziók következtében fájdalom, gyengeség, bénulás léphet fel. Ezért porphyriások narkózisához benzodiazepinek alkalmasak.

Benzodiazepinek

Diazepam, lorazepam, flunitrazepam, valamint midazolamhasználatos premedikációra, adjuvánsként helyi érzéstelenítésben végzett sebészeti beavatkozásoknál, illetve intravénásan narkózis bevezetésére, önálló szerként pedig fájdalomcsillapítást nem igénylő eljárásoknál: bronchoscopia, szívkatéterezés; cardioversio stb. A diazepam voltaképpen a prototípusa ezeknek a szereknek (lásd a Nyugtatók, altatók… című fejezetet), a csoport többi tagjai csupán néhány vonatkozásban tér el tőle.

A benzodiazepinek alkalmazhatók iv. vagy premedikációban oralisan. Iv. adáskor a diazepam és a lorazepam oldószerük miatt okozhatnak égő érzést, thrombosist. A midazolam vízoldékony, ezért a legalkalmasabb parenteralis alkalmazásra. Fontos tulajdonsága, hogy fiziológiás pH-nál lipidoldékonnyá válik, könnyen átjut a vér-agy gáton és centrális hatásai gyorsan érvényesülnek. A benzodiazepineket a „balanced” anesztézia technikában thiopenthallal együtt alkalmazzák gyors indukcióra, továbbá izomrelaxánsokkal, analgetikumokkal és inhalációs ágensekkel kombinálják. Speciális alkalmazásuk a regionális anaesthesiában használt helyi érzéstelenítők konvulzív hatásának kivédése.

A benzodiazepinek specifikus antagonistája a flumazenil. Rövid hatástartama miatt benzodiazepinek okozta légzésdepresszióban adását ismételni kell.

Farmakodinámia. Lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet.

Farmakokinetika. Az iv. barbiturátokhoz vagy a propofolhoz képest hatásuk kezdete (onsetje) lassúbb, és az alvás mélysége a csúcshatás időpontjában sem elegendő sebészi beavatkozáshoz. Bár a diazepam gyorsan bejut az agyba, az elalvás onsetje mégis lassúbb, mint például a thiopenthal esetében. A plazmakoncentráció gyorsan csökken a redisztribúció (féléletidő: 10–15 perc) miatt. 6–8 óra múlva újból álmosság léphet fel, mert az epével való kiválasztás után a gyomor-bél traktusból ismét felszívódás történik. A placentán könnyen átjut, ezért a foetuson is centrális depresszió alakulhat ki. A lorazepam onsetje még lassúbb (redisztribúciós féléletideje kétszerese a diazepaménak).

A midazolam onsetje gyorsabb, és rövidebb az eliminációs félideje(2–4 óra), mint a diazepamé. A midazolam és aktív metabolitja, az α-hydroxymidazolam 3 óra alatt eliminálódik.

Mellékhatások

Központi idegrendszeri hatások. A szedatív, anxiolitikus hatások mellett (lásd a Nyugtatók, altatók… című fejezetet) az anterogradamnesiát okozó hatás a legfontosabb, amely midazolam alkalmazása esetén a betegek több mint 50%-ánál jelentkezik, és mintegy 6 órán át tart.

Cardiovascularis és légzőrendszer. A légzésre–keringésre gyakorolt hatások nem jelentősek egészséges embereken. A stabil keringési körülmények teszik vonzóvá a benzodiazepinek alkalmazását cardiovascularis betegségekben szenvedőknél. Opioidokkal való kombinációjuk cardiovascularis, illetve légzésdepressziót okozhat. Nagy dózisokban kissé deprimálják az alveolaris légzést, és acidosist okozhatnak, különösen obstruktív tüdőbetegségekben. Ilyen esetekben a vérnyomás csökken és a pulzus szaporább.

Vázizom-relaxáló hatás. Bár a spasticus vázizmot relaxálják, nincs hatásuk a neuromuscularis junctióra, és nem befolyásolják specifikus izomrelaxánsok hatását.

Opioidok

Intravénásan (iv.) adagolva a morphin (1–3 mg),a meperidin (10–25 mg), a fentanyl (100–150 μg/kg), az alfentanil (150–300 μg), a sufentanil (0,25–0,5 μg/kg), a remifentanil (0,025–0,2 μg/kg/min infúzióban) gyakran használatos intravénás vagy inhalációs narkózis szupplementációjára, illetve a rövid és ultrarövid hatásúak a teljes intravénás anesztézia (TIVA) eljárásban szerepelnek (lásd később).

Nagy dózisban az opioidokat általános érzéstelenítőként alkalmazzák szívsebészetben, illetve más nagy műtéteknél, ahol a keringési rezerv minimális. A szívsebészetben a morphin használata előnyös: nitrogénoxydullal együtt alkalmazva, iv. infúzióban nagy dózisok sem deprimálják a szívet, sőt az output nőhet, a perifériás rezisztencia csökken. A szervek vérellátása, a vesefunkció jó. A cardiovascularis stabilitás igen értékes. Kellemetlen tapasztalat a betegek viszonylagos ébersége a műtét alatt és az amnesia hiánya a műtét után. A remifentanil a közelmúltban bevezetett rendkívül hatékony, ultrarövid hatású, szelektív mü-opioid agonista. Hatásai megegyeznek más mü-opioidokéval (lásd az Opioidagonisták és antagonisták című fejezetet). Kémiailag nóvum, hogy észterkötést tartalmaz, így a nem specifikus szöveti észterázok (vér, izom) bontják inaktív metabolitokká. Ez a rapid extrahepaticus metabolizmus a magyarázata a gyors hatáscsökkenésnek. Sajátságos, hogy a remifentanil metabolizmusában genetikus variabilitás nem játszik szerepet, továbbá, hogy nem interferál más, plazma-kolineszterázszubsztrátok (esmolol, mivacurium, succinylcholin) metabolizmusával.

Nagy iv. dózisok mellkas-, ill. laryngealis merevséget okozhatnak, ezzel rontják a légzést, hosszabb posztoperatív légzésdepresszióra kell számítani.

Propofol

A propofol• (2,6-diisopropylphenol) igen népszerű intravénás altatószer, 1989-es bevezetése óta használata terjed. Kémiailag nem hasonlít egyik iv. narkotikumhoz sem. Szobahőmérsékleten olaj. 1%-os vizes emulzióját használják. Infúziós oldatokkal inkompatibilis, kivéve az 5%-os glukózt. Iv. 2 mg/ttkg thiopenthalhoz hasonló onsettel okoz narkózist. Iv. injekciója gyors, kellemes, biztonságos narkózist idéz elő. Igen gyors redisztribúció jellemzi, gyorsan metabolizálódik inaktív metabolitokká. Ezért clearance nagy, az ébredés, a pszichomotoros funkciók is gyorsan helyreállnak („tiszta fej” ébredés). Eliminációs féléletidő: 30–60 perc.

Narkózis indukciójára, fenntartására, folyamatos infúzióban, opioidokkal vagy más inhalációs ágensekkel kombinálva alkalmazzák ambuláns („day-care”) narkózisokra, valamint szedációra a regionális anesztézia vagy intenzív medicina folyamán.

Újabban felfedezett előnyös tulajdonságai – antiemetikus hatása, a posztoperatív nausea–vomitus (PONV) hiánya – fokozzák népszerűségét.

Előnyös, hogy tartós infúzió után is gyors a felébredés, nincs utóhatás, mint például a barbiturátoknál („hangover”).

Mellékhatások

Központi idegrendszer. Csökkenti az agyi véráramlást, az intracerebralis és intraocularis nyomást a thiopenthalhoz hasonlóan. Görcsgátló hatása a thiopenthaltól eltérően nincs.

Cardiovascularis rendszer. Átmeneti cardiorespiratoricus depressziót okoz. A szisztémás artériás vérnyomást csökkenti, elsősorban vasodilatatio, kisebb mértékben a kontraktilitás csökkentése útján (kb. 30%-kal). Ritkán bradycardiát okoz.

Légzőrendszer. A propofol a légzést deprimálja (kissé erőteljesebben, mint a thiopenthal). Folyamatos infúzióban – 600 mg/ttkg/min – e mellékhatás kevésbé jelentkezik.

Vegyes mellékhatások. Az injekció helyén fájdalom léphet fel. Ez a mellékhatás lidocain együttadásával vagy újabban a fospropofol, a vízoldékony pro-drug alkalmazásával kiküszöbölhetőnek látszik. Májat, vesét nem károsít. Hányáscsökkentő hatása különösen olyan betegeknél hasznos, akiknél nausea–hányás rizikója áll fenn. Bár átjut a placentán, terhességben is biztonságos szernek tekintik. Prolongált használata esetén nem akaratlagos izommozgások, izomhipotónus, tremor léphetnek fel.

Etomidat

Az etomidat• erős, ultrarövid hatású, nem-barbiturát típusú, szubsztituált imidazol-származék narkotikum.

Hatásmechanizmus. Hatásmódja nem ismert, kissé hasonlít a barbiturátokhoz. 0,3 mg iv. kb. 5 perces narkózist okoz.

Farmakokinetika. Gyors indukcióra alkalmas, különösen olyan betegeknél, akiknél limitált a cardiovascularis rezerv. Gyors hatását magyarázza a gyors redisztribúció, a gyors metabolizmus, amelynek során inaktív metabolitok képződnek. Analgéziát nem okoz, ezért opioidok adása indikált.

Mellékhatások

Központi idegrendszer. Az agyi keringésre, az intracranialis nyomásra, illetve metabolizmusra, valamint az intraocularis nyomásra gyakorolt hatásai a thiopenthaléhoz hasonlók.

Cardiovascularis és légzőrendszer. Legnagyobb előnye a barbiturátokkal vagy propofollal összehasonlítva a cardiovascularis stabilitás, mivel nem süllyeszti a vérnyomást, nem csökkenti a cardialis outputot, viszont csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, így elsőként választandó szer coronariabetegségben, kardiomiopátiákban, agyérbetegségekben, hypovolemiában. A légzésdepresszió mértéke kisebb, mint thiopenthalnál.

Vegyes mellékhatások. Nem akaratlagos izommozgások felléphetnek (diazepammal kivédhetők). Hányás, hányinger, köhögés, csuklás gyakori. Az injekció helyén fájdalmat, posztoperatíve thrombosist okozhat. Legfontosabb és legveszélyesebb mellékhatása, hogy a mellékvesekéregben csökkenti a kortizon szintézisét, tartós használata fokozza a súlyos betegek mortalitását. Ez a hatása különösen iv. infúzió alkalmazásakor lép fel, rövid indukciós alkalmazásnál nem.

Intravénás anesztetikumok

thiopental

–barbiturátszármazék

–gyors hatás (20–30 s bolusban)

–rövid hatástartam (~5 min a gyors redisztribúció miatt)

–lassú metabolizmus, akkumuláció a zsírszövetben

–ismételt adáskor (infúzióban) a hatástartam megnyúlik

–kis terápiás szélesség (cardiovascularis depresszió)

–véletlen intraartériás adásnál vasospasmus veszélye

etomidat

–gyors onset

–hasonló a thiopentalhoz, de gyorsabban metabolizálódik

–a cardiovascularis/respiratorikus depresszió rizikója kicsi

–nem akaratlagos mozgásokat okozhat az indukció folyamán

–PONV

–mellékvesekéreg-szuppresszió veszélye

–injekció helye fájdalmas

propofol

–gyorsan metabolizálódik

–vérnyomás csökken

–negatív inotrop

–antiemeticus

–igen gyors ébredés

–aznapi sebészetre alkalmas

ketamin

–phencyclidin (kábítószer) analógja

–az NMDA-receptort gátolja (egyedi hatásmód)

–onset lassú (2–5 min)

–„disszociatív” anesztézia

–vérnyomás nő, légzés nem deprimált

–dysphoria, hallucinációk ébredéskor

–gyermekeknél rövid beavatkozásokra, kis dózisát kombinációban rizikóbetegek cardiogen shockos állapotában alkalmazzák

midazolam

–benzodiazepinszármazék

–lassúbb az onset és az offset mint a többi iv. szernél

–rövid hatástartam (2–4 óra)

–kevéssé deprimálja a keringést és a légzést

–amnesiát okoz

–antagonista: flumazenil

opioidok

fentanyl: (droperidollal kombinálva) neurolept analgézia

alfentanil és remifentanil: indukcióra használatos

remifentanil: extrém rövid hatású (vér- és izom-kolin-észteráz bontja)

gyors ébredés (TIVA)

antagonista: naloxon

Ketamin

A ketamin• a hallucinogén hatású kábítószerhez, a phencyclidinhez (PCP) hasonló, aril-cikloalkilamin szerkezetű vegyület (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). Két optikai izomer racem keveréke : S(+) és R(–) ketamin. Újabban izolálták a S(+) izomert , abban a reményben, hogy a pszichotomimetikus hatások eliminálhatók lesznek, azonban ez nem következett be, de a készítmény hatékonyabb a racém módosulatnál. Szintén újabb technológiai formuláció teszi lehetővé lokális alkalmazását ízületi fájdalmakban.

A neurolept analgéziára (lásd később) emlékeztető ún. disszociatív anesztéziát okoz, iv. 30 s, im. pedig 3–4 perc alatt. Az adagolás kezdetén a beteg a környezettől elszakítottnak érzi magát. Az öntudat megtartott.

Farmakodinámia. Hatásmódjaa barbiturátokétól eltérő, nem a formatio reticularisra, hanem elsősorban a kéregre és a limbicus rendszerre hat. Feltehetően gátolja az excitátoros aminosav glutamát hatását az NMDA-receptoron. A σ-opioidreceptorokhoz is kötődik.

Mellékhatások

Központi idegrendszer. A ketamin katatóniát, amnesiát okoz, és jelentős analgetikus hatása van. Ez kiemelkedő az általános érzéstelenítők csoportjában. Fokozza az agy vérátáramlását, növeli az intracranialis és az intraocularis nyomást, de nem befolyásolja az agyi metabolizmust. Ébredéskor delirium, hallucinációk, élénk álmok jelentkezhetnek. Hallucinációk előfordulhatnak sokszor napokkal a narkózis után is. E hatása miatt kábítószerként visszaélnek vele (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). 15 év alatti gyermekeken kevésbé lépnek fel hallucinációk. Diazepam, midazolam vagy propofol-premedikáció csökkenti ezek előfordulását. Kis dózisban kombinálva más iv. és inhalációs narkotikumokkal a légzésdepresszió veszélye csökken, nagy rizikójú geriátriai betegek cardiogen shockos állapotában pedig a cardiostimulatoros hatás miatt népszerűségnek örvend.

Vegyes hatások. A ketaminnal előidézett narkózist katatonia, nystagmus, pupillatágulat, salivatio/lacrimatio, valamint spontán végtagmozgások, izomtónus-fokozódás kíséri.

Cardiovascularis rendszer. Eltérően a többi iv. narkotikumtól, a ketamin növeli a vérnyomást (akár 25%-kal emelkedhet), a szívfrekvenciát és a cardialis outputot, indirekt módon, a katekolamin-reuptake centrális és perifériás gátlása útján.

Légzőrendszer. A légzés kielégítő marad ketaminnarkózisban. A bronchusokat erősen tágítja, feltehetően indirekt szimpatomimetikus, illetve direkt bronchustágító hatása révén. Asthmában előnyös.

Anesztéziaprotokollok

„Balanced” anesztézia

A legáltalánosabban elfogadott és a leggyakrabban alkalmazott kombinált eljárás.

Lényege:

Indukció egy intravénás narkotikummal majd az öntudatlanság fenntartása nitrogénoxydul + illékony folyadék (pl. sevofluran) kombinációjával.

Indukció illékony folyadékkal (pl. sevofluran) és fenntartás iv. anesztetikummal (pl. propofol).

Intravénás opioid szupplementáció az analgézia biztosítására.

Harántcsíkolt izom relaxáció – perifériásan ható, nem depolarizáló izomrelaxánsok segítségével.

Helyi érzéstelenítők alkalmazása perifériás idegblokád céljából.

Cardiovasscularis rendszerre ható szerek (β-blokkolók, α2-agonisták, kalciumcsatorna-blokkolók) az átmeneti autonom válaszok kivédésére.

„Éber szedáció”

Megtartott tudat melletti szedáció, például benzodiazepinek + helyi érzéstelenítők alkalmazásával. Kisebb beavatkozásokhoz elegendő.

„Aznapi sebészet” (same day surgery, ambuláns sebészet)

A páciens a beavatkozás után hazamegy. Erre a célra rendszerint iv. benzodiazepin + propofol kombinációt alkalmaznak. Ma ennek az eljárásnak egyre nagyobb a jelentősége világszerte, költségkímélő hatása, valamint a ritkább posztoperatív komplikációk miatt.

Totális intravénás anesztézia (TIVA)

Csupán iv. ágensek folyamatos adagolásával sebészi anesztéziát létrehozni addig nem lehetett, amíg olyan rövid hatású, nagy clearance-ű, kevés mellékhatással rendelkező iv. anesztetikumot nem fejlesztettek ki, mint a propofol, vagy amíg olyan technikai eszközöket nem állítottak elő, mint a programozható, komputer vezérelte infúziós pumpák. A módszer elterjedéséhez hozzájárult még néhány rövid, illetve ultrarövid hatású opioid (alfentanil, remifentanil), valamint a közepes, illetve rövid hatástartamú, nem kumulálódó izomrelaxánsok (vecuronium, mivacurium) felfedezése és alkalmazása is. Szükség esetén a műtéti előkészítést hányáscsillapító (ondansetron), illetve nem szteroid gyulladásgátlók adása egészíti ki.

A TIVA kivitelezésére a gyakorlatban a következő szereket alkalmazzák:

Rövid hatású iv. narkotikum (propofol, midazolam).

Rövid vagy ultrarövid hatású opioid (alfentanil, remifentanil).

Rövid hatású izomrelaxáns (vecuronium, atracurium).

A TIVA előnyei közé tartozik, hogy a propofolnak antiemetikus hatása is van, az opioidok, a benzodiazepinek, illetve az izomrelaxánsok hatása antagonizálható. Az alkalmazott szerek általában antikonvulzívak (benzodiazepinek, propofol) ezért epilepszia, koponyatrauma esetén előnyösek, az agyi nyomást nem fokozzák.

Korszerű, komputerrel vezérelt infúziós pumpák. Az egyszerű infúziós pumpák használatakor manuálisan változtatható az infúzió sebessége. A komputervezérlésű pumpák esetében az aneszteziológus határozza meg a szükséges plazmakoncentrációt, majd a komputer „kiszámítja” az első bolusadagot és farmakokinetikai alapon, a fenntartáshoz szükséges infúziós sebességet, figyelembe véve az adott gyógyszerre jellemző eloszlást és clearance-t. Az infúziós pumpa a komputer által kiszámított, az idő függvényében csökkenő sebességgel adagolja a gyógyszert.

A remifentanilt ultrarövid hatása különösen alkalmassá teszi a TIVA kivitelezésére. A 27.9. ábra jól demonstrálja, hogy a korábban alkalmazott ágensek (fentanyl, alfentanil, sufentanil) „context sensitive” féléletideje (azaz a plazmakoncentráció 50%-os csökkenéséhez szükséges idő az infúzió befejezése után) és az infúzió időtartama között összefüggés van. Különösen fentanyl esetében jól látható, amely bolusban adva rövid hatású, folyamatos infúzióban azonban a felébredés jóval később kövekezik be. Remifentanil esetében ilyen összefüggés nincs, azaz gyakorlatilag tetszőleges ideig alkalmazható, könnyen befejezhető és jól kontrollálható az iv. infúzió a kumuláció veszélye nélkül.

A plazmakoncentráció a beadás után gyorsan csökken: 120 mmol/l-ről 30 mmol/l-re kb. 15 perc alatt a jó átáramlású szövetekbe történő gyors redisztribúció miatt, majd ezután lassan csökken, amint a molekula a zsírszövetben oszlik el (kék görbe). A zöld görbék mutatják, hogy hogyan jósolható meg előre egy következő injekció plazmakoncentrációja. A második injekció hatástartama hosszabb lesz, mert az elimináció lassú fázisa még tart és még kifejezettebbé válik

Neurolept analgézia

Az intravénás kombinált általános aneszteziológiai technikák egyik típusa. Sajátságos állapot, melyet általában kétféle gyógyszerrel – egy neuroleptikummal és egy analgetikummal – érünk el, és amelyet pszichés indifferencia és motoros nyugalom jellemez. Neuroleptikumként rendszerint droperidolt és analgetikumként fentanylt alkalmaznak.

A beteg nincs ébren, de egyszerű kérdésekre válaszolni képes, a műtét alatt a sebész utasításainak engedelmeskedik. Az emocionális reakciók hiányoznak, olyan a beteg, mintha kőből faragták volna („mineralizáció”). A neurolept analgézia szükség szerint izomrelaxánsokkal kiegészíthető. Általában sem barbiturát, sem párolgó folyadék narkotikum nem szerepel az eljárásban. Olyan típusú beavatkozásoknál alkalmazható, ahol a sebésznek a beteggel kontaktust kell fenntartani a műtét alatt (például egyes idegsebészeti, hallásjavító műtétek) vagy gyakori kisebb beavatkozások, kötésváltások, diagnosztikus eljárások.

Mivel a droperidol hatástartama 3–6 óra, a fentanylé viszont csak 30–60 perc, a fentanylt addicionálisan, ismételten be kell adni, amikor a fájdalom vegetatív jelei – szimpatikus aktivitás (pulzuszaporulat, vérnyomás-emelkedés) – mutatkoznak. A droperidol mellékhatásaként extrapyramidalis mozgászavarok léphetnek fel, kb. a betegek 1%-ában.

A műtét után naloxonnal függesztik fel a fentanyl légzésgátló hatását („remorfinizáció”). A fentanyl okozta mellkasmerevséget izomrelaxánsokkal (szukcinilkolin) el lehet kerülni. A keringésre jellemző lehet a droperidol okozta hypotonia, illetve a fentanyl vagusizgató hatása következtében kialakuló bradycardia. Az utóbbi atropinnal gátolható.

Neurolept anesztézia

A neurolept analgéziában alkalmazott szerek mellett a beteg harántcsíkolt izomrelaxánsokat is kap, majd N2O–O2 3:1 vagy 2:1 arányú keverékével egészítik ki a kezelést. A betegek öntudatlanok, hangingerre nem reagálnak, nem ébreszthetők. Az öntudat visszanyerése a műtét után gyors. A betegek, bár elég sokáig somnolensek, könnyen ébreszthetők.

Előnyös, hogy a posztoperatív szakban hosszú ideig nincs szükség fájdalomcsillapításra: ha ez mégis elkerülhetetlen, akkor enyhe fájdalomcsillapítókat (nem szteroid gyulladásgátló típusú szereket) kell adni. A keringési hatások nem jelentősek, esetleg enyhe hypotonia léphet fel, amely erősödhet a testhelyzet hirtelen változtatásakor. A légzésdepresszió kifejezett lehet, ehhez hozzájárul a fentanyl „mellkasmerevséget” okozó hatása is. Mesterséges légzés, oxigéngazdag gáz belélegeztetése tanácsos.

Irodalom

Barankay, A., Darvas, K. Fürst, Zs., Tassonyi, E. (Eds) Intravénás anesztézia Aesculart,1998.

Glass, P. S. A., Gan, T. J., Hoell, S.: Anesth. Analg. 1999.

Katzung: Basic & Clinical Pharmacology. 11th Ed. (EDS) B:G: Katzung, SB Masters, A.J.Trevor, McGrawHill 2009.

Krasowski, M. D., Harrison N. L.: Cell Mol. Life Sci. 55:1278–1303 (review), 2006

Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower, J (EDS).: Pharmacology. 6th Churchill Livingston, 2008.

White, P. F. (ed.): Textbook of Intravenous Anesthesia. William & Wilkins, 1997.