Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

28. Helyi érzéstelenítők

28. Helyi érzéstelenítők

Kecskeméti Valéria, Kelemen Károly

Helyi érzéstelenítők (lokálanesztetikumok) azok a vegyületek, amelyek lokálisan alkalmazva reverzibilis jelleggel felfüggesztik az ingerlékeny szövetek (gyakorlatban az idegrost) ingerületvezető képességét.

A helyi érzéstelenítés, mint terápiás eljárás, a cocain előállítása (1860) után valósult meg. Anrep 1879-ben igazolta először, hogy intracutan adott cocainnal képzett hólyagcsa (quadli) tűvel szúrható, nem fáj. 1884-ben a cocain hatásait kutatva Siegmund Freud vetette fel helyi érzéstelenítő hatásának klinikai felhasználását a szemészetben, és Koller bécsi szemész volt az első, aki cocainérzéstelenítésben végzett szemműtétet. A rendkívüli felfedezés gyorsan terjedt, és már 1884–1885-ben alkalmazták a fogászatban, illetve a sebészetben, ahol az új eljárás nagy jelentőségűnek bizonyult. Noha nemkívánatos központi idegrendszeri hatásai rövidesen nyilvánvalóvá váltak, a cocaint – jobb szer hiányában – 30 éven át széles körben használták. A kémiai szerkezet és a gyógyszerhatás közti összefüggések felismerésén alapuló tudatos gyógyszerszintézis korai és mesteri példája volt a procain előállítása (Einhorn, 1905): megtartva a cocainmolekulának a helyi érzéstelenítő hatásért felelős szerkezeti elemeit, eliminálták a kábítószer-tulajdonságokat meghatározó komponenseket. A procain 50 éven át az első helyen állt a klinikailag használatos helyi érzéstelenítők között. A lidocaint, mely ma a legáltalánosabban használt képviselője ennek a gyógyszercsoportnak, Löfgren állította elő 1943-ban.

Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések

A klinikailag használatos helyi érzéstelenítők három szerkezeti részből tevődnek össze: a lipofil aromás gyököt alifás intermedier lánc kapcsolja össze a hidrofil aminocsoporttal (28.1.táblázat). Ez utóbbi csoport a benzocain esetében hiányzik, így ez a vegyület vízben oldhatatlan. Az aromás gyök és az intermedier lánc általában észter- vagy amidkötéssel kapcsolódik egymáshoz, de vannak – klinikailag kisebb jelentőségű – más kötéseket tartalmazó helyi érzéstelenítők is, például éterek (pramoxin), ketonok (dyclonin), feneditinszármazékok (phenacain). Az optimális hatáshoz a hidrofil és a lipofil komponens optimális egyensúlya szükséges. A kötés típusától függ a vegyület eliminációjának módja.

6.8. táblázat - 28.1. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítôk szerkezete és néhány tulajdonsága

Név

Lipofil csoport

Intermedier lánc

Hidrofil csoport

Relatív hatékonyság

(procain = 1)

Hatástartam

Észterszármazékok

cocain

2

közepes

benzocain

csak kenőcsben

vagy hintőporban

procain

1

rövid

chloroprocain

2

rövid

tetracain

16

hosszú

Amidszármazékok

lidocain

4

közepes

mepivacain

2

közepes

bupivacain

16

hosszú

ropivacain

kb. 12

hosszú

Amidszármazékok

etidocain

16

hosszú

prilocain

3

közepes

articain

2

hosszú


A fizikokémiai tulajdonságok mellett a molekula sztereokémiai tulajdonságai is fontosak lehetnek. Egyes helyi érzéstelenítők (bupivacain, ropivacain) esetében a sztereoizomerek hatékonysága eltérő.

A helyi érzéstelenítők gyenge bázisok, melyek vízoldékony sóit használjuk gyógyszerként. Mivel a legtöbb helyi érzéstelenítő pKa-értéke 8–9 között van, a Henderson–Hasselbach-egyenlet

p K a pH = kation nem   ionizált   bázis

(pKa: gyenge savak, gyenge bázisok pKd értéke)

értelmében normális szöveti pH-n a bejutó vízoldékony sóból részben felszabadul a biológiai membránokon áthatolni képes, lipoidoldékony, nem-ionizált bázis. A kationnak és az elektromos töltést nem hordozó bázisnak egyaránt szerepe van a helyi érzéstelenítő hatásban.

Az észterszármazékok közül a procainmolekula aromás gyűrűjének halogenálása (chloroprocain•) a hatékonyságot fokozza és a hatástartamot rövidíti (ezzel együtt a toxicitást is csökkentve), míg alkilgyök bevitele a p-aminocsoportba (tetracain•) a hatékonyságot, a hatástartamot és a toxicitást is erősen növeli.

Az amidszármazékok esetében hosszabb alkilgyök szubsztitúciója az intermedier lánchoz (etidocain) vagy a hidrofil aminhoz (bupivacain•) a hatást erősíti és a hatástartamot megnyújtja (ezzel a toxicitást is fokozza), míg a tercier amin helyett szekunder amin jelenléte a hatást kevéssé módosítja. A farmakológiai hatások szempontjából releváns szubsztitúciók részben a vegyület eliminációs sebességét (lásd később), részben lipidoldékonyságát változtatják meg. A tetracain, etidocain és bupivacain szabad bázis formájának lipidoldékonysága jóval nagyobb, mint a lidocain, procain és mepivacain szabad bázisáé. Ez a tulajdonság hozzájárul az előbbi vegyületek hosszabb hatástartamához és ahhoz is, hogy felületi érzéstelenítés esetén könnyebben áthatolnak az ép nyálkahártyákon.

Farmakodinámia

A helyi érzéstelenítők hatásmódja

A helyi érzéstelenítők hatásmódjának lényege, hogy meggátolják az idegszövet membránján az ingerlékenység szempontjából alapvető fontosságú ionmozgásokat.

Az idegsejt és az idegrost normális ingervezető képességének alapja a fiziológiás ioneloszlás: extracellulárisan nagy Na+- és kis K+-, intracellulárisan pedig nagy K+- és kis Na+-koncentráció. Az idegszövet membránja a nyugalom állapotában a K+-nal szemben jóval permeábilisabb, mint a Na+-nal szemben. Az egyenlőtlen ionmegoszlás eredménye, hogy a membránfelület két oldala között potenciáldifferencia van, mégpedig a membrán külső oldala pozitív, belső oldala negatív töltésű, és a feszültségkülönbség, a membránpotenciál vagy nyugalmi potenciál értéke –70 és –90 mV között van.

Amikor inger éri az idegszövetet, a sejtmembrán depolarizálódik, és amikor a membránpotenciál egy kritikus értéket elér, a membrán nátriumcsatornái megnyílnak, és egy befelé, az elektrokémiai gradiens irányába haladó nátriumáram hirtelen tovább depolarizálja a membránt a nátrium egyensúlyi potenciálja (+40 mV) felé. A depolarizáció eredményeként a nátriumcsatornák záródnak (inaktiválódnak) és a káliumcsatornák megnyílnak. A káliumkiáramlás a membránt a kálium egyensúlyi potenciál (–95 mV) közelébe repolarizálja, és a repolarizáció a nátriumcsatornákat a nyugalmi helyzetükbe állítja vissza.

A helyi érzéstelenítők elsősorban a feszültségfüggő Na+-csatornák működését gátolják meg. A nátriumcsatornákat lipidmembránba iktatott vizoldékony fehérjerészek alkotják. Bizonyos fehérjerészek specializált mozgása kapufunkciót („m” aktivációs, „h” inaktivációs) teljesít, nyithatja vagy zárhatja a csatornát (lásd Antiaritmiás szerek, 17.3. ábra).

Újabb vizsgálatok nyomán a nátriumcsatornák biokémiai szerkezetéről is konkrét elképzelést lehet alkotni. Az emlős agyszövet Na+-csatornáit egy három alegységből álló, összességében nagyobb mint 330 kDa molekulaméretű glikoprotein alkotja, melyen belül a legnagyobb, 260 kDa méretű alegység (α) négy homológ szakasza alakítja ki a sejtmembránt áthidaló Na+-szelektív pórust vagy csatornát. Sikerült azonosítani a Na+-csatornát alkotó fehérjekomplexen belül a helyi érzéstelenítő receptor helyét is, ahol a lidocainmolekula hidrofil pólusának egyik etilcsoportja egy fenilalaninhoz, lipofil aromás csoportja pedig egy tirozinhoz illeszkedik, úgy hogy a fenilalanin és a tirozin között 6 más aminosav helyezkedik el. A nátriumcsatorna szerkezetét a fehérjestruktúra figyelembevételével – sematikusan – a 28.1. és a 28.2. ábra szemlélteti.

28.1. ábra. A feszültségfüggő („voltage gated’’) Na+-csatornák fehérjeszerkezeti sémája

b) A csatorna pórusát úgy lehet elképzelni, hogy az ábra a részén kiterítve ábrázolt fehérje összetekeredik oly módon, hogy a négy tartomány (I–IV) S5 és S6 szegmensei (zöld és fehér szegmensek) közrevesznek egy centrális pórust. A pórus falait az S5 és S6 transzmembrán szegmensek és az őket összekapcsoló peptidhurkok (SS1–SS2 a 28.2. ábrán) alkotják. A (ciklámenszínű) S4 szegmensek feszültségérzékelő elemekként irányítják a kapuk nyitását és zárását

A helyi érzéstelenítők receptorhoz való kötődése függ a csatorna állapotától és a vegyületekre jellemző konstansoktól (affinitási/disszociációs). A helyi érzéstelenítők a Na+-csatorna aktív, illetve inaktív állapotát befolyásolják, míg terápiás koncentrációban a nyugalmi állapotú csatornákhoz nem kötődnek. Ez magyarázza a helyi érzéstelenítő hatás frekvenciafüggő jellegét: egy adott helyi érzéstelenítő koncentráció erősebben hat a nagy frekvenciával kisülő axonokra, mint a nyugvó rostokra.

Helyi érzéstelenítők emelkedő koncentrációinak hatására először emelkedik az idegrost ingerküszöbe, lassul az ingerületvezetés, csökken az akciós potenciál felszálló szárának meredeksége, csökken az akciós potenciál amplitúdója, végül az idegrost teljesen elveszíti azt a képességét, hogy akciós potenciált generáljon. Mindez annak a következménye, hogy a helyi érzéstelenítő molekula a nátriumcsatornához kötődik, és gátolja a nátriumáramot. Az ingerületvezetést gátló küszöbkoncentrációban a helyi érzéstelenítők a nyugalmi potenciált (nyugalmi kálium- és nátriumpermeabilitást) érdemben nem befolyásolják.

A gyógyszerként használt vizes oldatokban a helyi érzéstelenítők sói nagyrészt disszociált állapotban vannak jelen, melyek disszociációja a szövetek pufferhatására visszaszorul, és a helyi érzéstelenítő molekulák egy része lipoidoldékony szabad bázissá alakul (28.3. ábra). Ez a folyamat a helyi érzéstelenítő hatás kialakulásának elengedhetetlen feltétele, mivel csak a lipoidoldékony forma képes eljutni a hatás helyére. Amennyiben a szöveti pufferkapacitás nem elegendő ennek a fizikokémia állapotváltozásnak a létrehozásához (például gyulladásos szövetekben, ahol a manifeszt pH-érték akár 6,0 körüli értékre is csökkenhet!), akkor a helyi érzéstelenítő hatás elmarad. Ez összhangban áll azokkal a klinikai (fogászati és sebészeti) megfigyelésekkel, hogy gyulladásos területen a helyi érzéstelenítés gyakran sikertelen.

A 28.1. ábra IV. tartományának S6 szegmense a-hélix formájában ábrázolva a hozzá kapcsolódó rövid SS1 és SS2 szegmensekkel, melyek részt vesznek a pórus extracelluláris szájadékának alkotásában. Mindegyik karika a IVS6 szegmens egy-egy aminosavát jelöli. A helyi érzéstelenítő molekula kötéséért felelős három kritikus aminsavgyök a három rózsaszín karika. A lidocainmolekula a fehérjemolekula 1764-es helyén lévő fenilalaninhoz (F) és az 1771-e helyen lévő tirozinhoz (Y) kapcsolódik. A harmadik érintett gyök az 1760-as helyen lévő izoleucin (I). Ha ez a gyök irányított mutagenezis révén a kisebb térkitöltésű alaninnal szubsztituálódik, akkor a helyi érzéstelenítő a membrán külső oldala felől is elérheti a receptort. Így ez a gyök tekinthető a receptorarea külső határának

A lipidoldékony bázis a molekula penetrációjához szükséges, a csatorna belsejében lévő receptorhoz azonban a bázisok a citoplazma felől jutnak be és kationos formában kötődnek. A helyi érzéstelenítő hatáshoz hozzájárul az is, hogy a lipoidoldékony bázis felhalmozódik a membrán lipoid állományában, és azt jelenlétével deformálja. A csak lipoidoldékony formában előforduló benzocain valószínűleg így fejti ki korlátozott helyi érzéstelenítő hatását, anélkül hogy a nátriumcsatorna specifikus receptorához kötődne.

Két állati eredetű toxin – a tetrodotoxin és a szaxitoxin – sokkal szelektívebben gátolja az idegek ingerelhetőségét, mint a helyi érzéstelenítők. A tetrodotoxin egy japán tengeri halból, a szaxitoxin egy kagylóból származó méreg. E két toxin a nátriumcsatornák működésének leghatékonyabb gátlója, így az akciós potenciált már nanomoláris koncentrációban megszüntetik. Segítségükkel pontosan meghatározható az idegek nátriumcsatornáinak száma. Noha a helyi érzéstelenítőkhöz hasonlóan reverzibilisen gátolják az idegingerület vezetését, hatásukat más receptorokon fejtik ki. Míg a helyi érzéstelenítők receptorai a nátriumcsatorna intracelluláris végén helyezkednek el, a tetrodotoxin és a szaxitoxin a nátriumcsatorna extracelluláris végén lévő receptorokhoz kötődik. E rendkívül mérgező toxinok gyógyszerként nem használhatók, de az általuk képviselt hatás alapját képezheti majd a mainál szelektívebb helyi érzéstelenítők kidolgozásának.

Eltérések a különböző idegrostok vezetésének gátolhatóságában

A különböző idegrostok érzékenysége a helyi érzéstelenítők iránt – a rostok vastagságától és myelinisatiójától függően – nagyon eltérő (28.2. táblázat). Az érzőrostok, különösen a fájdalomérző rostok nagyobb érzékenységéhez az előbbieken kívül hozzájárul ezek nagyobb kisülési frekvenciája is, összhangban a helyi érzéstelenítők frekvenciafüggő hatásával. Ennek megfelelően az idő és az alkalmazott koncentráció függvényében először a fájdalomérzés szűnik meg, ezt követi sorban a hideg-, a meleg-, a tapintás-, a nyomásérzés kiesése, végül a legkevésbé érzékeny mozgatóidegek bénulása. Ez alól a szabály alól kivételt jelenthet – anatómiai okokból – a nagy idegtörzsek érzéstelenítése, melyekben kívül helyezkednek el körkörös rétegekben a motoros rostok, így ezeket előbb érheti el a helyi érzéstelenítő, mint a mélyebben fekvő érzőrostokat.

6.9. táblázat - 28.2. táblázat Különböző idegrostok helyi érzéstelenítők iránti érzékenysége

Rosttípus

Funkció

Átmérő

(μm)

Myelin-

hüvely

Vezetési sebesség (m/s)

Helyi érzéstelenítők iránti érzékenység

A-rostok

– α

proprioceptio, motoros

12–20

vastag

70–120

+

– β

nyomás, tapintás

5–12

vastag

30–70

++

– γ

izomorsók

3–6

vastag

15–30

++

– δ

fájdalom, hô

2–5

vastag

12–30

+++

B-rostok

– vegetatív

praeganglionalis

< 3

vékony

3–15

++++

C-rostok

– hátsó gyök

fájdalom

0,4–1,2

nincs

0,5–2,3

++++

– szimpatikus

postganglionalis

0,3–1,3

nincs

0,7–2,3

++++


A helyi érzéstelenítők hatása egyéb ingerlékeny szövetekre

A helyi érzéstelenítők nemcsak az idegrostokon, hanem más ingerlékeny struktúrákon is gátolják a nátrium beáramlását.

Valamennyi helyi érzéstelenítő központi idegrendszeri izgató hatású. Tremort, nyugtalanságot, extrém esetben klónusos görcsöket okozhatnak. Az izgalmat depresszió követi; mérgezésben a halál oka légzésbénulás. A helyi érzéstelenítők izgató hatásának mechanizmusa valószínűleg bizonyos gátlórendszerek működésének felfüggesztésében áll.

A helyi érzéstelenítők szívhatása a chinidinére emlékeztet. Gátolják a szívízom ingerlékenységét, az ingerületvezetést és az összehúzódások erejét. Ennek nagy terápiás jelentősége van. Egyes helyi érzéstelenítők (például lidocain) szisztémásan adva olyan koncentrációban fejtenek ki antiaritmiás hatást (lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet), amely az idegingerület vezetést nem befolyásolja. Az arteriolákat – a cocain kivételével – tágítják.

A helyi érzéstelenítők a nikotinszerű acetilkolin-receptor area nátriumcsatornáinak bénításával valamelyest a neuromuscularis ingerületátvitelt is gátolják. Az észterszármazékok a pszeudo-kolin-észterázért, a közös bontóenzimért való versengés révén kompetitíven gátolják a suxamethonium metabolizmusát, és ezzel meghosszabbítják hatástartamát.

Helyi érzéstelenítőként való alkalmazás esetén e hatások mellékhatásként vagy toxikus hatásként jelennek meg. Mivel a helyi érzéstelenítők terápiás hatásukkal azonos mechanizmussal gátolják a nátriumcsatornák működését a központi idegrendszerben és a szívben is, e hátrányokat eddig nehezen lehetett elkerülni. Új lehetőségek nyílnak meg az ilyen ártalmak elkerülésére a cardialis toxicitás sztereospecifikus jellegének felismerése révén, alternatív helyi érzéstelenítő hatásmódok felfedezésével (a P-anyag hatásának gátlása) és azzal, hogy helyi érzéstelenítőket a spinalis anesztéziában esetleg más gyógyszerekkel (például α2-agonistákkal) lehet helyettesíteni.

Farmakokinetika

A helyi érzéstelenítők farmakokinetikai viszonyainak különös jelentőséget ad az a körülmény, hogy e vegyületek toxicitását, illetve biztonságát részben szervezeten belüli sorsuk határozza meg. A helyi érzéstelenítők terápiás támadáspontja (vezetési blokk az alkalmazás helyén) és toxikus támadáspontja (központi idegrendszer, szív) nem esik egybe, és a kialakuló vérszinttől csak a toxikus hatások függenek.

Felszívódás

A szisztémás felszívódás a beadás helyéről függ az alkalmazott gyógyszer tulajdonságain kívül a beadás lokalizációjától is: vérbő területekről (például szájnyálkahártya, légúti nyálkahártyák) a felszívódás sokkal gyorsabb, mint rosszul vascularizált szövetekből (például inak).

Helyi érszűkítőkkel (például adrenalin) együtt adva a helyi érzéstelenítők felszívódása lassul, ezáltal egyrészt helyi hatásuk tartósabbá válik, másrészt toxicitásuk csökken, mivel a lassúbb felszívódással az elimináció könnyebben tud lépést tartani, és így kevésbé fenyeget magasabb vérszint kialakulása. Ezzel a kombinációval növelni lehet a beavatkozás során biztonsággal beadható összadagot is (lásd 28.4. táblázatot, később).

A helyi érszűkítők főleg a rövid és közepes hatástartamú helyi érzéstelenítők (procain, lidocain, mepivacain) hatását prolongálják, míg a jó lipidoldékonyságú, tartós hatású, a szövetekhez erősebben kötődő szerek (tetracain, bupivacain, etidocain) hatástartamát kevésbé befolyásolják.

Helyi érszűkítőként általában adrenalint vagy noradrenalint használnak, melyeket a legkisebb hatékony koncentrációban kell alkalmazni (1:50 000–1:300 000 közti hígításban a fogászatban és 1:100 000–1:500 000 közti hígításban a sebészetben, a beadás helyétől és módjától függően). A helyi érszűkítők kerülendők a végartériákkal ellátott területek (kéz- és lábujjak) érzéstelenítésekor, mert nekrózist okozhatnak, és használatuk nagyon megfontolandó a triciklikus antidepresszív szerekkel kezelt betegeken is a veszélyes interakció miatt (lásd Antidepresszánsok). A felszívódó katekolaminok vérnyomás-emelkedést, tachycardiát, szívritmuszavarokat, kamrafibrillatiót okozhatnak, használatuk szív-, érrendszeri betegségben szenvedőkön veszélyes (például agyvérzéses halál a fogorvosi székben helyi érzéstelenítés mellékhatásaként). Különösen érzékenyek a katekolaminok mellékhatásai iránt a hyperthyreoticus betegek.

A katekolaminok bizonyos esetekben helyettesíthetők az ADH-hatástól mentes szintetikus vasopressinanalógokkal, felypressinnel (Phe2-Lys8-vasopressin) vagy ornipressinnel (POR 8, Orn8-vasopressin), melyek hatását a triciklikus antidepresszívumok nem fokozzák, nem hatnak a szív ingerképző és ingervezető rendszerére, de a coronariákat erősen szűkíthetik.

A katekolaminok kontraindikációja a felsorolt esetekben is csak relatív. Egyes számítások szerint ugyanis nem kielégítő fájdalommentesség esetén a fájdalomreakció hatására a mellékvesékből felszabaduló adrenalin magasabb vérszintet eredményezhet és a beteg számára veszélyesebb lehet, mint a helyi érszűkítőként beadott gyógyszer.

Eloszlás

Az amidszármazékok egyes szövetekben (főleg zsírszövet) átmenetileg felhalmozódhatnak, és ez csökkentheti vérszintjüket (lásd Intravénás regionális anesztézia). Az észterszármazékok plazma felezési ideje olyan rövid, hogy eloszlásuk a szervezetben alig határozható meg.

Átalakulás

Az inaktiválás sebessége a helyi érzéstelenítők mérgező hatásának egyik fontos meghatározója.

Gyakorlati célra a legalkalmasabb, legkevésbé veszélyes helyi érzéstelenítő az olyan molekula, amely erős hatású és ugyanakkor gyorsan eliminálódik. Viszonylag gyenge hatású vegyület is használható lehet azonban, ha különösen jó eliminációs viszonyai miatt bátran adható (például procain).

Észterszármazékok. Az észterszármazékokat a pszeudo-kolin-észteráz bontja, ezért például a procainnak a szövetekben és a vérplazmában is végbemenő metabolikus átalakulása gyors. Cl-atom bevitele a 2-helyzetbe a hidrolízist négyszeresére gyorsítja (chlorprocain), a propoxiszubsztitúció viszont lassítja. Alkilszubsztitúció a p-aminocsoportban (tetracain) az enzimatikus lebomlást kb. a harmadára csökkenti, ugyanakkor a 2-chlortetracain még a procainnál is gyorsabban metabolizálódik. A liquornak nincs kolin-észteráz-aktivitása, ezért spinalis érzéstelenítés esetén a hatás mindaddig tart, amíg a vegyület ki nem diffundál a vérbe.

Amidszármazékok. Az amidszármazékokat a máj mikroszomális enzimei alakítják át. A lidocain legalább három mikroszomális lépésben inaktiválódik (N-dezalkilálás, hidrolízis és oxidáció), de a keletkező metabolitok között kis mennyiségben antiaritmiás és emetikus hatású termék (etilglicilinxilidid) is létrejön, aminek a mellékhatásban lehet jelentősége. A használatos amidszármazékok közül leggyorsabban metabolizálódik a prilocain, ezt követi az etidocain, majd a lidocain, a mepivacain és végül a leglassabban inaktiválódó bupivocain. A mikroszomális lebomlás miatt az amidszármazékok toxicitása májbetegekben nagyobb lehet. A lidocain felezési ideje az egészségesekben mért 1,8 óráról májbetegen 6 órára is megnyúlhat. Az anesztéziában használatos egyes gyógyszereket (például alfentanil, midazolam) ugyanaz a P-450 izoenzim metabolizálja, mint a ropivacaint. E gyógyszerek együttes alkalmazása esetén a ropivacain inaktiválódása elhúzódhat. A hepaticus véráramlást csökkentő gyógyszerek (halothan, propranolol) szintén késleltethetik a lidocain inaktiválását.

A helyi érzéstelenítők klinikai alkalmazása

A helyi érzéstelenítés formái

Attól függően, hogy hová juttatjuk a lokálanesztetikumot, a helyi érzéstelenítés következő formáit különböztetjük meg:

Felületi érzéstelenítés.

Infiltrációs érzéstelenítés.

Vezetéses érzéstelenítés.

Subcutan regionális („field block”) anesztézia.

Intravénás regionális anesztézia.

Spinalis érzéstelenítés.

Periduralis érzéstelenítés.

Periduralis és spinalis opioid analgézia.

Felületi érzéstelenítés

Felületi érzéstelenítésről beszélünk, ha a nyálkahártyák érzőideg-végződéseit bénítjuk a helyi érzéstelenítővel oly módon, hogy az érzéstelenítő megfelelő koncentrációjú oldatát az érzésteleníteni kívánt nyálkahártyára cseppentjük vagy permetezzük. A nyálkahártyák felszínéről a molekulák szabadon diffundálva jutnak el a végkészülékekhez és érzéstelenítik azokat. A helyi érzéstelenítésnek ezt a módját fájdalmas diagnosztikai eljárások előtt, valamint a fogászatban, a szemészetben, a gégészetben és az urológiában alkalmazzák.

Infiltrációs (beszűréses) érzéstelenítés

Infiltrációs érzéstelenítést végzünk, ha az érzéstelenítendő területet egy vagy több ponton megszúrva a szövetek közé helyi érzéstelenítőt fecskendezünk be, és a beszűrt területen a fájdalomérző végkészülékeket bénítjuk.

Alkalmas vegyülettel (például a kevéssé mérgező procainnal) dolgozva olyan mennyiségű oldatot lehet a szövetek közé befecskendezni, mely az egyes rétegeket lap szerint elválasztja, ugyanakkor érzésteleníti. (A műtét során a felesleges mennyiség kifolyik.) Főleg kisebb műtétek elvégzésére alkalmazzák ezt az eljárást. Nagyobb műtétek esetén az infiltrációs módszer alkalmazását a beadandó helyi érzéstelenítő összdózisának toxicitása korlátozza (lásd 28.4. táblázat, később).

Vezetéses érzéstelenítés

Vezetéses érzéstelenítéskor a helyi érzéstelenítőt az érzéstelenítendő területet ellátó idegtörzs (vagy törzsek) közé fecskendezzük. Ezzel a módszerrel kevesebb gyógyszer bevitelével nagyobb területet érzésteleníthetünk, mint az előző két eljárás esetében. Akkor alkalmazható, ha az érzéstelenítendő területet ellátó ideg anatómiailag jól megközelíthető, mint például a n. mandibularis a fogászatban, a n. femoralis vagy n. ischiadicus a végtagsebészetben. De jól használható nagyobb idegfonatok (plexus brachialis, plexus cervicalis) blokádjára és az általuk ellátott területek sebészi érzéstelenítésére is. (Vezetéses regionális anesztézia.)

Subcutan regionális („field block”) anesztézia

Esetében a helyi érzéstelenítő oldatot subcutan adjuk be, úgy, hogy az idegingerület vezetését az érzéstelenítendő területtől proximalisan szakítjuk meg. Az alkar tenyéri oldalának subcutan infiltrációja például a könyökárok közelében kiterjedt bőrfelület érzéstelenségét eredményezi, mely az injekció helye alatt 2–3 cm-rel kezdődik. Hasonlóan érzésteleníthető a hasfal és az alsó végtag is. Itt ugyanazokat a gyógyszereket használhatjuk ugyanolyan koncentrációban, mint az infiltrációs érzéstelenítés esetében (lásd 28.4. táblázat, később), de a felhasznált gyógyszerek összdózisa lényegesen csökkenthető.

Intravénás regionális anesztézia

Esmarch-pólyával előzetesen vértelenített és a systolés nyomásnál nagyobb értékre felfújt vérnyomásmérő mandzsettával vértelenül tartott felső végtag egyik vénájába 1,5 mg/ttkg 0,5%-os lidocainoldatot fecskendezünk. A teljes érzéstelenség 2–3 perc múlva áll be, és műtét után a végtag felengedésekor sem kerül ártalmas mennyiségű lidocain a keringésbe. (A szöveti kötődés miatt ez nem több, mint a befecskendezett összdózis 30%-a.)

Spinalis (subarachnoidalis) érzéstelenítés

A gerincagyban a subarachnoidalis térbe juttatjuk a helyi érzéstelenítőt, azonos mennyiségű liquor helyébe.

Az injekciót úgy kell beadni, hogy azok a gerincagyi ideggyökök bénuljanak, amelyekből az érzéstelenítendő terület az érző beidegzést kapja. Olyan helyi érzéstelenítő oldatok, amelyek fajsúlya a liquoréval azonos (normobarikus oldat), azon a helyen hatnak, ahová azokat befecskendezzük. A punkciót azonban főleg a II–III. vagy III–IV. ágyéki csigolya között szokás végezni, ugyanakkor szükséges lehet magasabban vagy mélyebben fekvő struktúrák érzéstelenítése is. E célra a helyi érzéstelenítő fajsúlyát úgy kell megválasztani, hogy az megfelelően könnyebb (hipobarikus) vagy nehezebb (hiperbarikus) legyen, mint a liquor.

A distalis gerincvelői szegmentumokat érintő spinalis érzéstelenítés (kismedence, gáttáj, alsó végtagok) a nőgyógyászati, urológiai és sebészeti érzéstelenítés biztonságos módszere. Magasabb szegmentumok involválása – a thoracolumbalis szimpatikus blokád következtében – súlyos keringési és másodlagos légzési szövődményeket (légzőközpont-ischaemia) okozhat, ezért magasabb hasi műtétek esetében az izomrelaxánsokkal kombinált általános érzéstelenítést tartják biztonságosabbnak.

Periduralis érzéstelenítés

Az injekciót a megfelelő területen a periduralis térbe adjuk: a helyi érzéstelenítő beszűri a gerincagyi idegek gyökét borító duralemezt, azon átjutva a subarachnoidalis térbe kerül, és érzésteleníti az ideggyököket. Ez a forma is a szülészeti-nőgyógyászati, urológiai és sebészeti érzéstelenítés eszköze, főleg lumbalis és caudalis (és csak ritkán thoracalis) beadási móddal. Ilyenkor kiterjedt szimpatikus blokád nem fenyeget, a szövődményeket inkább az okozhatja, hogy nagyobb koncentrációban kerül a helyi érzéstelenítőszer a keringésbe. A helyi érzéstelenítők a placentán is áthatolnak, és szülészeti alkalmazás esetén zavarokat okozhatnak az újszülött életműködéseiben.

Periduralis és spinalis opioid analgézia

Morphin és más opioid fájdalomcsillapítók kis adagban periduralisan vagy spinalisan befecskendezve tartós (12–18 órás) fájdalommentességet okoznak a beadásnak megfelelő gerincvelői szegmentumok ellátási területén. Csak a fájdalomérzés kapcsolódik ki, egyéb szenzoros, vegetatív és motoros működések érintetlenül maradnak. Az opioidok szokásos mellékhatásai sem mutatkoznak, de a beadás után több órával (amikor a gyógyszer a légzőközpont közelébe diffundál) súlyos légzészavarok támadhatnak. Az eljárást nem műtéti érzéstelenítésre, inkább posztoperatív és krónikus fájdalmak kezelésére használják (lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet).

A legfontosabb helyi érzéstelenítési formákban használt gyógyszereket, azok hatásának helyét és indikációit a 28.3. táblázat mutatja.

6.10. táblázat - 28.3. táblázat A legfontosabb helyi érzéstelenítési formák jellemzői

A helyi érzéstelenítés

módja

A hatás helye

Indikáció

Használatos

gyógyszerek

Felületi

a nyálkahártyák

idegvégzôdései

szemészet, fogászat, gégészet,

urológia, diagnosztikai beavatkozások

tetracain

lidocain

Infiltráció

a subcutis

idegvégződései

fogászat, sebészet

procain

lidocain

bupivacain

Vezetéses

kevert idegek

fogászat, sebészet

lidocain

procain

bupivacain

mepivacain

chloroprocain

Spinalis

spinalis gyökök

}

szülészet-nőgyógyászat,

tetracain

lidocain

Periduralis

periduralis tér

urológia, sebészet

lidocain

bupivacain

chloroprocain

prilocain


A helyi érzéstelenítésre használatos gyógyszerek

A hatás–szerkezet összefüggések ismeretében helyi érzéstelenítő hatású vegyületet könnyű előállítani. A több száz ismert vegyület közül mintegy tucatnyi vált az anesztéziológia eszközévé, de a gyakorló orvos a 3–4 legfontosabb szer birtokában is meg tudja oldani a helyi érzéstelenítés mindennapi feladatait.

A leggyakrabban használt szerek gyakorlati alkalmazásának szempontjait a 28.4.táblázat foglalja össze.

6.11. táblázat - 28.4. táblázat A helyi érzéstelenítők gyakorlati alkalmazásának szempontjai

Szempontok

Procain

Lidocain

Tetracain

felületi

Bupivacain

Prilocain

Mepivacain

Articain

inf.

vez.

inf.

vez.

felületi

inf.

vez.

inf.

vez.

felületi

inf.

vez.

inf.

vez.

Koncentráció %

0,5–1

1–4

0,5–1

1–2

2–4

(1–2)

0,125–0,25

0,25–0,75

1

3

4

0,5–1

2–3

1–2

1–2

Beadható maximális adag (mg)

500

(1000)

300

(500)

200

(20)

150

(150)

400

(600)

400

400

A hatás beállta (perc)

5–10

2

2

10

10–20

2–3

2

8–20

Hatástartam (perc)

40

(60)

60–90

(180–240)

60–90

90–120

(180–240)

180–240

60–120

(90–180)

70–110

60–240


Észterszármazékok
Cocain

A Dél-Amerikában honos Erythroxylon coca leveleinek alkaloidja. A cocain kémiailag benzoesavas metilekgonin. Sósavas sója (cocainum hydrochloricum) fehér, vízben jól oldódó kristályos por. Vizes oldata pH 3-nál stabil és sterilezhető, lúgos közegben forraláskor elbomlik, előbb benzoesavas ekgonin képződik belőle, amely már hatástalan, majd a benzoesav is lehasad.

A cocain hatékony helyi érzéstelenítő, de alkalmazását korlátozza, hogy jelentékeny általános, főleg központi idegrendszeri hatásokkal rendelkezik.

Helyi érzéstelenítőként ma már alig használják. A szemészetből pupillatágító és corneakárosító hatása miatt végleg kiszorult. Felületi érzéstelenítőként a garat-gége nyálkahártyáján 5–10%-os, a húgyutakban 2–5%-os, a hörgőkben 1%-os cocainoldat néhány cseppje percek alatt megszünteti a fájdalomérzést. A cocainozott nyálkahártyák a lokális szimpatikus izgalom miatt halványak és szárazak lesznek. A gyomorban a cocain érzéstelenséget okoz, csillapítja az éhségérzést, a fájdalmat, a hányingert. (Az inkák idejében szentnek tartották a kokacserjét, mert leveleinek rágcsálása megszüntette éhség- és szomjúságérzésüket, könnyen tűrővé, nagy erőkifejtésre képessé tette őket, ugyanakkor kellemes pszichés állapotot, eufóriát is eredményezett.)

A cocain helyi érzéstelenítő hatásán kívül gátolja a biogén aminok (noradrenalin, dopamin) visszavételét, minek következtében erős központi idegrendszeri izgató hatásokkal rendelkezik. Az amphetaminhoz hasonló, pszichostimuláns. Ennek megfelelően mérsékelt adagok fokozzák az agykérgi aktivitást, fokozódik a pszichés teljesítőképesség is, csökken a fáradtságérzés (lásd a Kábitószer-abúzus című fejezetet). A gerincagyi izgalom fokozott reflexingerlékenységben nyilvánul meg.

Állatokban erős motoros nyugtalanságot, mozgáskényszert vált ki. Nyúlon 20–30 mg/ttkg, patkányon 10–15 mg/ttkg, kutyán már 2–3 mg/ttkg hatására fellépnek a központi idegrendszeri izgalom tünetei. Magasabb rendű emlősökön cocainnal ugyanolyan központi idegrendszeri zavar idézhető elő, mint a hallucinogénekkel. Kutyák nem ismerik fel gazdájukat, inverz reakciókat adnak ételre vagy feltételes reflexes jelzésekre.

Nagy adagokban a cocain minden állaton epileptiform görcsöket vált ki, majd az izgalmat depresszió váltja fel, és végül légzésbénulásban áll be a halál.

A cocain, mivel gátolja a noradrenalin újrafelvételét a szimpatikus végkészülékekbe, szimpatikus izgató hatású: szűkíti az ereket, emeli a vérnyomást, tachycardiát vált ki, nő a vércukorszint, gyorsul az anyagcsere, emelkedik a testhőmérséklet, tágul a pupilla (lásd a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana című részt). Nagy dózisok bénítják a szimpatikus ingerületátvitelt, mire a vérnyomás süllyed, és a szívműködés is gyengül.

A cocain jól szívódik fel a nyálkahártyákon át is, ezért a helyi érzéstelenítésre adott adagokból bejutó mennyiségek is kifejthetnek általános hatásokat. Jelentékeny mérgező volta és euforizáló hatása miatt (kábítószer!) óvatosan kell vele bánni. Eliminációja viszonylag gyors, bár sokkal lassúbb, mint a procainé. Mindössze 1–5% ürül ki bomlatlanul a vizelettel.

Heveny cocainmérgezés elsősorban kábítószer-túladagolás következménye, de medicinálisan is előfordulhat. A halálos adag sc. 0,2–0,4 g, per os 1 g körül van, de már kisebb adagok is végzetesek lehetnek, ha adrenalinnal együtt kerülnek a keringésbe. A mérgezési tünetek leírása a Kábítószer-abúzus című fejezetben található.

Benzocain

A benzocain• a paraaminobenzoesav egyszerű észtere, melyet 1902-ben állították elő. Vízben oldhatatlan vegyület, csak hintőporban, kenőcsben alkalmas fájdalmas sebek, fekélyek kezelésére és por vagy emulzió formájában a gyomornyálkahártya érzéstelenítésére.

Procain

A procain• a benzocain dietilamino-származéka. Egyik legkiválóbb helyi érzéstelenítőnk. Legnagyobb előnye, hogy eliminációs viszonyai optimálisak. Egy 70 kg-os ember percenként mintegy 50–60 mg procaint eliminál, ami azt jelenti, hogy az infiltrációs érzéstelenítésre alkalmazott 0,5%-os oldatból percenként 10–12 ml válik hatástalanná. A gyors elimináció a máj és a vérszérum észteraktivitásának következménye.

A procain nem diffundál jól, ezért nem alkalmas felületi érzéstelenítésre. A 0,25–0,5%-os oldat infiltrációs, az 1–4%-os pedig vezetéses érzéstelenítés céljára használható.

Ideális lokálanesztetikum volna, ha erősebb lenne a hatása, a procain azonban alapjában véve gyenge hatású vegyület, és tucatjával ismerünk hatékonyabb helyi érzéstelenítőket. Gyors metabolizálódása miatt vezetéses és infiltrációs érzéstelenítést létrehozó dózisai nem váltanak ki általános hatásokat. Az infiltrációs érzéstelenítésre alkalmas koncentrációk tartós infúziójával sem lehet szisztémás procainhatásokat kiváltani. Csak toxikus adagban okoz izgatottságot, epileptiform görcsöket és végül légzésbénulásos halált. Emberben, sc. adagolva, 30 mg/ttkg a halálos dózis.

Chloroprocain

A chloroprocain a procainnál mintegy kétszer hatékonyabb és egyben kevésbé toxikus (gyorsabban metabolizálódó) halogénszármazék. 1–3%-os oldatát infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre használják rövid beavatkozások esetén.

Tetracain

A tetracain a procainnál tízszer hatékonyabb és toxikusabb helyi érzéstelenítő. Eliminációs sebességükben a különbség csak négyszeres, toxicitásához erősebb központi idegrendszeri hatása is hozzájárul (lipidoldékonysága folytán gyorsan felhalmozódik az agyban). A nyálkahártyákon is gyorsan penetrál, ezért a felületi érzéstelenítés fontos eszköze (1–2%-os oldatban, a toxicitás csökkentése céljából helyi érszűkítővel együtt). Spinalis anesztéziában 5–20 mg összdózist alkamaznak.

Amidszármazékok
Lidocain

Kémiailag dietilamino-dimetilacetanilid. A lidocain• procainnál hatékonyabb és jól diffundál (tehát a procainnal ellentétben felületi érzéstelenítésre is alkalmas). Toxicitása a procainét alig haladja meg. Hatása gyorsabban beáll, és tartósabb, mivel lassúbb az eliminációja.

0,5–2%-os oldatban gyakorlatilag mellékhatástól mentesen alkamazható mind felületi, mind infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre. Szövetizgató hatása nincs. Túlérzékenység előfordul. Adrenalin nélkül is használható. Nagy adagokban álmosságot okozhat. Intravénásan adva antiaritmiás hatású. Általános érzéstelenítésnél az intubálás okozta köhögést már kis adag lidocain csökkenti.

Mepivacain

A mepivacain• lidocainhoz hasonló szerkezetű és hatású, hatása gyorsabban áll be és tartósabb. A helyi érzéstelenítés minden formájára használható, 1–2%-os oldatban.

Bupivacain

A bupivacain• a mepivacainhoz hasonló, de N-metil helyett N-butilgyököt tartalmazó szerkezet. Igen hatékony, a tetracainhoz hasonló toxicitású, de annál hosszabb hatástartamú helyi érzéstelenítő; 0,25–0,75%-os oldatban hozzák forgalomba. Adrenalinnal is kombinálják (1:200 000). Különösen erős cardiotoxicitasa óvatosságot igényel (iv. adása kerülendő!) Cardiotoxicus mellékhatásának kiküszöbölése nehéz. Cardiopulmonalis támogatás, az acidosis rendezése hyperventilatióval és bikarbonát alkalmazásával, epinephrin és atropin adása megkísérelhető. Az (S)-enantiomer cardiotoxicitasa kisebb mint a racémé, illetve az (R)-izomeré, így levobupivacain néven ezt alkalmazzák.

Ropivacain

A ropivacain• a bupivacainhoz hasonló szerkezetű, hatékony, hosszú hatású, de kevésbé cardiotoxicus vegyület. A vegyület (S)-izomerje van forgalomban, mert az (R)-izomer nagyon toxikus.

Etidocain

Az etidocain a lidocain tartós hatású származéka. Az érzéstelenség beállásához szükséges idő azonos a lidocainéval, de az érzéstelenség 2–3-szor tovább tart. Infiltrációs, vezetéses és periduralis érzéstelenítésre használják. 1,0%-os és 1,5%-os oldat formájában kerül forgalomba, 1:200 000 hígítású adrenalinnal.

Prilocain

A prilocain a lidocainhoz hasonló hatású helyi érzéstelenítő. Infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre 1–3%-os oldata alkalmas, de mellékhatásai miatt (lásd később) ritkábban használják.

Articain

Az articain• tartós hatású amidszármazék, infiltrációs és vezetéses érzéstelenítésre használják.

Egyéb származékok

Ezek ritkán használt gyógyszerek, jelentőségük főleg abban áll, hogy az észterszármazékokkal vagy – ami ritkább – az amidszármazékokkal szemben túlérzékeny betegeknek is adhatók.

Pramoxin

A pramoxin csak felületi érzéstelenítésre alkalmas észterszármazék, szövetizgató hatása miatt a szemészetben és az orrnyálkahártya érzéstelenítésére nem használható.

Dyclonin

A dyclonin rövid hatástartamú aminoalkilketon-származék, 0,5–1,0%-os oldata felületi érzéstelenítésre alkalmas.

Toxicitás, mellékhatások

A helyi érzéstelenítők nem veszélytelen gyógyszerek, nemzetközi statisztikák évente 100 körüli halálos szövődményt regisztrálnak. Ezek egy része orvosi műhiba, amikor a csak felületi érzéstelenítésre szánt szereket (például tetracain) injekció formájában juttatják a szervezetbe. A halálos mellékhatások támadáspontja a központi idegrendszer vagy a szív.

Központi idegrendszer

A központi idegrendszeri toxicitás szédüléssel, hányással, szorongással, nyugtalansággal kezdődik, majd izomrángások, túlnyomórészt klónusos görcsök jelentkeznek, végül comában, légzésbénulásban áll be a halál. A görcsök kezelésére legalkalmasabb a diazepam 0,1 mg/ttkg iv. Toxikus származékok érdús régióban való alkalmazásakor (például tetracain bronchoscopiában) a diazepam profilaktikusan is szóba jöhet. Rövid hatású barbiturátok is hatékonyak, de a légzésbénulás veszélye miatt kevésbé biztonságosak. Súlyos konvulziók tüneti terápiájára suxamethoniumot is használnak. A hypoxaemia megakadályozására oxigénbelégzés szükséges, légzésbénulás esetén mesterséges légzés (intubáció).

Perifériás idegrendszer

A helyi érzéstelenítők nagy koncentrációban károsíthatják a perifériás idegeket. A lidocain hosszan tartó spinalis anesztézia kapcsán neurotoxicus hatásokat okozhat, aminek mechanizmusa valószínűleg független a nátriumcsatorna bénításától.

Keringés

A cardialis mellékhatások a helyi érzéstelenítők quinidinszerű hatásaiból következnek: szívgyengeség (negatív inotrop hatás), AV-blokk (negatív dromotrop hatás), bradycardia, szívmegállás (negatív chronotrop hatás), melyekhez perifériás értágító hatás is csatlakozik (az érszűkítő hatású cocain kivételével). A cardiotoxicitas szempontjából a bupivacain különösen veszélyes, míg újabb származéka, a ropivacain biztonságosabbnak tűnik.

Methaemoglobinaemia

A prilocain methemoglobinképző metabolitja, az o-toluidin nagy mennyiségben halmozódhat fel, és cyanosist okozhat, ha a prilocaint regionális anesztézia során nagy (10 mg/ttkg feletti) adagokban alkalmazzák. A methaemoglobinaemia szív- és légzőszervi betegek számára különösen veszélyes lehet. A methemoglobin iv. adott metilénkékkel hemoglobinná redukálható (lásd a Méregtan című fejezetet).

Allergia

Az allergiás mellékhatások elsősorban az észterszármazékokra jellemzőek, melyek metabolizmusa során p-aminobenzoesav keletkezik. Mivel az allergiás reakciókért a metabolit felelős, valamennyi észterszármazék között keresztezett allergiával kell számolni. Urticaria, dermatitis, angioneuroticus oedema mellett asthma, sőt anaphylaxiás shock is előfordulhat. Az amidszármazékok ritkábban allergizálnak.

Helyi érzéstelenítők

A helyi érzéstelenítők mint Na+ -csatorna-blokkolók meggátolják az idegszövet akciós potenciáljának keletkezését.

A helyi érzéstelenítők hidrofób aromás gyököt, intermedier láncot és hidrofil amincsoportot tartalmaznak.

Gyenge bázisok, nem ionizált formában jutnak át a membránon, de az ioncsatornában lévő receptorukhoz kation formában kötődnek.

Frekvenciafüggő Na+-csatorna-gátlást okoznak.

A különböző idegrostok vezetésének gátolhatósági sorrendje függ a rostok vastagságától, myelinisatiójától és kisülési frekvenciájától.

A helyi érzéstelenítők farmakokinetikai tulajdonságai határozzák meg az érzéstelenítés különböző formáiban való alkalmazhatóságukat.

Mellékhatásaik a szisztémás keringésbe való bejutásuk következménye.

Fő mellékhatásuk: központi idegrendszeri, szív-, érrendszeri és allergiás hatások.

Irodalom

Catterall, W., Mackie, K.: Local anesthetics. In: Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L. (eds): Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11th Ed. pp. 369–386. McGraw-Hill, New York, 2006.

Katzung, B. G., White, P. F.: Local anesthetics. In: Katzung, G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 439–450. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009.

Kecskeméti V., Kelemen K.: Helyi érzéstelenítők. In: Gyires K., Fürst Zs. Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia I.) 416–429. old, Medicina, Budapest, 2007.