Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

31. Antidepresszív és antimániás vegyületek

31. Antidepresszív és antimániás vegyületek

Magyar Kálmán, Szökő Éva

A depresszió az egyik leggyakoribb pszichiátriai kórkép. A lakosság mintegy 5–6%-a szenved a betegségben, de a nemzetközi statisztikák szerint a populáció akár 20%-a legalább egyszer kezelésre szorul élete során. Tünetei: apátia, pesszimizmus, önbizalomhiány, bűntudat, döntésképtelenség, a gondolkodás és a cselekvés gátoltsága, alvászavar, étvágycsökkenés.

A betegségnek két egymástól jól elkülöníthető formája van: a bipoláris és az unipoláris hangulatzavar.

Bipoláris depresszió. Ebben az esetben a beteg hangulata oszcillál a depresszió és a mánia között. A mánia tünetegyüttese lényegében a depresszió ellentéte: túlzott önbizalom, kiugró fizikai aktivitás, grandiózus cselekedetekre való hajlam. A bipoláris kórforma 10–15%-ot képvisel a betegség spektrumában. Egypetéjű ikreken végzett vizsgálatok bizonyították, hogy a bipoláris depresszió genetikusan megalapozott.

Unipoláris depresszió

Endogén depresszió. Az unipoláris betegség kis részének – az endogén depressziónak – is van családi halmozottsága. Az endogén depresszió bármely életkorban előfordulhat, és a depressziót kiváltó esemény nincs arányban a betegség mértékével. Az összes depressziónak kb. 25%-a endogén jellegű.

Reaktív vagy szekunder depresszió. Ez a fajta affektivitási zavar a betegség leggyakoribb formája (60%). Veszteségek (hozzátartozó halála), betegség (rákos megbetegedés, infarctus), gyógyszerek (reserpin, hormonok, alkohol), pszichiátriai megbetegedések mind kiváltó okként szerepelhetnek.

A terápia szempontjából a depresszió unipoláris és bipoláris típusú elkülönítése elégséges, azonban a pszichiátria néhány fontosabb alcsoportot is megkülönböztet. Így az unipoláris kórképhez hasonló, de attól enyhébb tartós hangulati negativitást, a dysthymiát, vagy a bipoláris kórkép egy altípusát, a cyclothymiát, amikor a mániás fázis enyhébb, és ilyenkor az alkotókészség is dominálhat. Írók, művészek soraiban erre számos példa található (Gogol, van Gogh). A depresszió különböző formái nem egyformán jól reagálnak a gyógyszeres terápiára.

A depresszió patogenezise

Leginkább elfogadott a Schildkraut-féle monoamin-hipotézis, miszerint a depresszió a monoaminerg transzmisszió funkcionális deficitjével, míg a mánia annak funkcionális túlsúlyával magyarázható. Schildkraut elsősorban a noradrenalin (NA) szerepét hangsúlyozta, de a szerotonin- (5-HT-) transzmisszió zavara is egyre inkább egyenrangú súlyt kap a kórkép etiológiájában.

A monoamin-teóriát a reserpin gyógyszerként (vérnyomáscsökkentő) való alkalmazása alapozta meg. A vegyület kiüríti a központi idegrendszerben a monoaminraktárakat, amit mellékhatásként depresszió kísér. A monoaminoxidáz- (MAO-) gátló vegyületek növelik a raktárgranulumok monoamintartalmát, és kivédik a reserpin okozta depressziót. A triciklusos antidepresszánsok is felfüggesztik a reserpin hatását, oly módon, hogy gátolják a monoaminok aktív visszavételét (reuptake), azok fő inaktivációs mechanizmusát.

Az utóbbi évek kutatásai egyre több adatot hoztak felszínre a teória ellen, de annyi érv, hogy a kórkép monoamin-teóriája elvethető legyen, nem gyűlt össze. A fő ellenérv az, hogy az antidepresszánsok farmakológiai hatása, a MAO enzim aktivitásának vagy a monoaminok visszavételének gátlása azonnal létrejön a kezelést követően, ugyanakkor a vegyületek antidepresszív klinikai hatása csak két-három hetes latenciaidő után észlelhető. Ugyanakkor a teóriát erősítő újabb ismeret, hogy olyan antidepresszív vegyületek kerültek a terápiába, melyek a preszinaptikus α2-receptor antagonistái, például a mirtazapin, és ezáltal növelik a NA és az 5-HT felszabadulását. A posztszinaptikus β-adrenerg-agonista salbutamol vagy az 5-HT1A-receptor parciális agonistája, a buspiron (aktív metabolitja hat az α2-receptorokon is) szintén rendelkezik némi antidepresszív hatással. A transzmitter aminok szintézisét elősegítő prekurzorok (triptofán, feniletilamin) hangulatemelő hatásúak. Az adatok erősítik a depresszió monoamin-teóriáját, de a patogenezisben biztosan szerepet játszik még a kolinerg transzmisszió, a GABA-erg rendszer és a neuropeptidek is. Egyre inkább elfogadott, hogy nem az akut biokémiai hatások, hanem a kezelésre bekövetkező adaptív változások vezetnek a klinikai hatáshoz. A transzmitterszint tartós növekedése a szinaptikus résben idővel a receptorok érzékenységének és/vagy számának változását hozza létre, ami megfigyelhető a NA- és az 5-HT-felvételt gátlók, sőt az elektrosokk alkalmazása után is. Kisebb mértékben az α2-receptor-antagonisták, a β-receptor-agonisták, a szelektív 5-HT-felvételt gátlók is kiváltják. Ezek a változások időben egybeesnek a klinikai hatás megjelenésével (2–3 hét). Az adaptív változások és a terápiás hatás oki összefüggése azonban még nem teljesen tisztázott. Elsődleges, hogy a transzport- (uptake-) gátlás következtében nő a szinaptikus résben a NA koncentrációja, ami izgatja a preszinaptikus α2-autoreceptort, ezáltal gátolja a NA felszabadulását. Az adagolás során azonban bekövetkezik az α2-autoreceptor érzékenységcsökkenése, vagyis nő a szinaptikus résben a NA koncentrációja. A receptorműködés adaptív változása nem egyformán alakul ki: az α2-autoreceptor deszenzitizációja mellett elsősorban a β-adrenoceptor deszenzitizációját (a receptorkapcsolt adenil-cikláz szubszenzitivitása) és a receptorszám csökkenését (down-reguláció) tapasztalták, míg az α1-receptor érzékenysége változatlan marad. Ugyanakkor az 5-HT1A-receptorok szenzitivitásának fokozódását is megfigyelték. A receptorok változó érzékenysége a tartós gyógyszeradagolás során adhat talán magyarázatot az antidepresszív szerek hatásmódjára.

A 3H-imipramin-kötőhelyek számának csökkenése is konzisztensen tapasztalható az antidepresszív vegyületek, sőt az elektrosokk-terápia hatására is. Ugyanakkor a klinikai hatás és az imipraminkötődés összefüggése ismeretlen.

A legutóbbi kutatási eredmények alapján felállított új hipotézis szerint depresszióban csökken a neuronok száma a hippocampusban és a praefrontalis cortexben. Az antidepresszánsok pedig fokozzák a neurogenesist ezeken a területeken, a trophicus faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor) termelésének növelésével.

Az antidepresszív vegyületek kutatása olyan állatkísérletes teszteket igényel, amelyeken a vegyületek hatása vizsgálható. Ilyen volt a reserpin vagy a neuroleptikumok által kiváltott depresszió állatkísérletes modellje. Jobban megközelíti az emberi depressziót az anya és az újszülött elszakításának hatása majmokon. Használják patkánykísérletekben a tanult, reménytelen menekülési reflexet („learned helplessness”), amikor az állatokat ismételt kellemetlen stimulusoknak teszik ki, miközben megakadályozzák a menekülés útját. Az antidepresszív vegyületek megváltoztatják az így kialakuló „belenyugvást” a menekülési képtelenségbe.

A biokémiai tesztek közül főleg a biogén aminok visszavételének gátlását, vagy a MAO-gátlást vizsgálják. Sajnos egyik teszt sem igazán prediktív a klinikai hatékonyságot illetően.

Az antidepresszív vegyületek csoportjai

Az elmúlt évtizedekben változatos kémiai szerkezetű vegyületek sorát állították elő a depresszió kezelésére. Sajnos a hatás tekintetében bizonyítottan egyik csoport sem rendelkezik átütő klinikai előnnyel a másikhoz viszonyítva. Választásukat ezért elsősorban mellékhatásprofiljuk határozza meg. Az antidepresszáns vegyületeket négy fő csoportban tárgyalhatjuk:

Visszavétel- (reuptake-) gátlók.

Monoaminoxidáz- (MAO-) bénítók.

Preszinaptikus autoreceptor-antagonisták.

Egyéb antidepresszánsok.

Visszavétel- (reuptake-) gátlók

Triciklusos antidepresszánsok (TCA)

A triciklusos antidepresszánsokat (imipramin, amitriptylin, clomipramin, trimipramin, dibenzepin) klasszikus felvételgátlóknak (uptake-gátlók) is nevezik. A farmakológiai tulajdonságai alapján nagyon hasonló tetraciklusos szert, a maprotilint is célszerű ebbe a csoportba sorolni.

A TCA-k kémiai szerkezete a fenotiazinokéra hasonlít, ezért először mint antihisztaminokat, majd mint antipszichotikumokat használták e vegyületeket, és csak véletlenül ismerték fel antidepresszív hatásukat. Bár a MAO-bénítók léteztek, a TCA vegyületek voltak az elsődlegesen választandó szerek bevezetésük idején. Súlyos mellékhatásaik miatt azonban elveszítették elsődlegességüket, és a klinikai gyakorlatban szinte az utolsó helyre kerültek. Hátrányuk a fenotiazin jellegből adódó mellékhatások sokasága (antimuszkarin, antihisztamin, antiadrenerg hatás). Akut toxicitásuk (coma, ritmuszavar, kamrai tachycardia) életveszélyes. A csoport képviselői az imipramin és az amitriptylin, valamint ezek származékai (31.1. ábra).

31.1. ábra. A TCA antidepresszív gyógyszerek kémiai szerkezete

Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. A triciklusos antidepresszánsok különböző szelektivitással és erősséggel gátolják a NA és az 5-HT visszavételét a preszinaptikus idegvégződésbe, aminek következtében a monoaminok tartós és nagy koncentrációját hozzák létre a szinaptikus résben, illetve a posztszinaptikus receptoron. Krónikus adagolásuk hatására megfigyelhető a receptorok érzékenységének adaptív változása (lásd előbb).

A vegyületeknek jelentős antimuszkarin hatásuk is van, sőt α1-receptor-antagonista és antihisztamin hatással is rendelkeznek. A felsorolt multireceptoriális hatásokon alapul a vegyületek számos, gyakran súlyos mellékhatása.

Farmakokinetika. A triciklusos antidepresszánsok felszívódása a belekből nem teljes és a vegyületek jelentős first pass metabolizmust szenvednek. Fehérjekötődésük számottevő. A metabolizmus során a gyűrű hidroxilálódik, és a hidroxilcsoporton glukuronidkonjugátumok képződnek. Az oldallánc demetilációja is intenzív. A demetilált származékok (desipramin, nortriptylin) farmakológiailag hatásosak vagy hatásosabbak, mint az eredeti vegyület, és ezek a metabolitok elsősorban a NA felvételét gátolják. Felezési idejük hosszú (8–25 óra), ezért az egyensúlyi szérumkoncentrációjuk lassan alakul ki (néhány nap, hét).

Mellékhatások. A triciklusos antidepresszánsok számos mellékhatása következik receptorgátló tulajdonságukból. A leginkább kínzó és gyakori az antimuszkarin-hatásból eredő szájszárazság, obstipatio, látászavar, vizeletretenció, tachycardia. Szedatív hatásúak, aminek oka a hisztamin1-receptorok blokkolása. Antihisztamin-hatásuk következményeként okoznak testsúlynövekedést is. Antiadrenerg hatásuk miatt gyakori az orthostaticus hypotonia. Szexuális funkciózavart okoznak. Csökkentik a görcsküszöböt, különösen a maprotilin. Legsúlyosabb mellékhatásuk azonban a ventricularis arrhythmia, ami jellemzően akut túladagolásuk esetén lép fel. Ez a hatásuk feltehetőleg a szív egyik káliumcsatornájának, a HERG-csatornának a blokkolása következtében jön létre.

Nem depressziós egyéneken szedációt, confusiót, mozgáskoordinációs zavart okoznak. Ezek a hatások depressziós betegeknél is megjelenhetnek a terápia első néhány napján, majd az antidepresszív hatás kialakulásával megszűnnek.

Számos és súlyos mellékhatásuk miatt a TCA vegyületek elveszítették elsődlegességüket a klinikumban.

Túladagolás. Akut toxicitás. A triciklusos antidepresszánsok túladagolása életveszélyes. Izgatottság, mánia, confusio, görcsök jönnek létre, ezeket a légzőközpont depressziója és coma követi. Kifejezettek az atropinszerű tünetek: kipirulás, szájszárazság, meleg, száraz bőr, bél- és hólyagparalysis. A súlyos szívritmuszavar kamrafibrillatióhoz, hirtelen szívhalálhoz vezethet. Mivel a depressziós betegek öngyilkossági hajlama nagy, 50 dózisnál többet nem szabad a beteg számára hozzáférhetővé tenni. Szükséges a hozzátartozók kontrollja.

Interakciók. A szedatív hatású triciklusos antidepresszánsok fokozzák az alkohol hatását, együttesen súlyos légzésdepressziót okozhatnak. A MAO-bénítókkal együtt nem adhatók, a súlyos központi idegrendszeri toxicitás, szerotonin-szindróma (hyperpyrexia, görcsök, coma) veszélye miatt. Csökkenthetik egyes antihipertenzív szerek hatását, de az orthostaticus hypotonia veszélye nő. Antikolinerg szerek fokozzák mellékhatásaik súlyosságát.

Terápiás indikáció

A depresszió minden formája. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a vegyületek csak középsúlyos, súlyos depresszióban hatékonyak, és nem alkalmasak a közismert napi rossz hangulat javítására. Sokszor a diagnózis nem pontos, mivel nem annyira a depresszió súlyosságát, az affektivitás zavarát, mint inkább a kísérő vegetatív reakciókat értékeli a kezelő orvos (alvászavar, étvágytalanság, a motoros aktivitás hiánya, a libidó csökkenése).

Pánikbetegség. Az imipramint és a clomipramint alkalmazhatják, de az utóbbi időben a benzodiazepineket és az SSRI szereket részesítik előnyben.

Enuresis nocturna. Az imipramin, a clomipramin és a dibenzepin lehetséges indikációja 5–6 éves kor felett, átmeneti, kiegészítő kezelésként, ha az organikus ok kizárható.

Krónikus fájdalom. Krónikus, nehezen lokalizálható fájdalom, neuropathiás fájdalom, idült szomatikus betegségek miatt fellépő depressziós szindrómák kezelésére alkalmazzák az amitryptilint és a clomipramint.

Migrénes fejfájás profilaxisa. Az amitryptilint alkalmazhatják a TCA-k közül.

A dagolás. Főleg az antimuszkarin mellékhatások rossz tolerálhatósága miatt fokozatosan emelik a gyógyszeradagot a kívánt szintre. Ez sokszor lassú dózistitrálást tesz szükségessé. A hosszú felezési idő miatt a napi egyszeri adagolás elegendő lenne, de a mellékhatások jobb tolerálhatósága miatt célszerű a napi adagot 2–3 részre osztva bevenni. Hozzáférhetők retard készítmények is, melyek lehetővé teszik a napi egyszeri adagolást. A gyógyszeradagot általában az esti órákban tanácsos bevenni, mivel a szedatív mellékhatás ilyenkor még előnyös is lehet a beteg számára.

Triciklusos antidepresszív szerek (TCA)

Kémiai szerkezetük a fenotiazinokéhoz hasonló.

Gyógyszerek: imipramin, desipramin, amitriptylin, clomipramin.

Használatuk mellékhatásaik miatt visszaszorulóban van.

Hatásuk tartós, gyakori az aktív metabolit.

Mellékhatások: szedáció (H1-blokkolás), orthostaticus hypotensio (α1-receptor-gátlás), szájszárazság, szikralátás, obstipatio (antimuszkarin hatás), esetenként mánia, görcs, ventricularis arrhythmia.

Akut nagy dózisuk veszélyes (confusio, mánia, arrhythmia).

Gyakori a gyógyszer-interakció: alkohol és más központi idegrendszeri depresszánsok, hipotenzív szerek, anticholinerg szerek.

Tilos adni MAO-gátlókkal.

Szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI)

Kémiai szerkezetük jelentősen eltér egymástól és a triciklusos vegyületekétől (31.2. ábra). Ez utóbbiaknál nem hatásosabbak, de antimuszkarin mellékhatásaik hiányoznak, ezért jobban tűrik a betegek, és alkalmazásuk is biztonságosabb. Az SSRI vegyületek (fluoxetin, fluvoxamin,paroxetin,sertralin,citalopram,escitalopram) jelenleg első választandó szerek a depresszió terápiájában. Az escitalopram a racém (enantiomerkeverék) citalopramnak csak a hatékony enantiomerjét tartalmazó „tiszta enantiomer” gyógyszer.

31.2. ábra. Az SSRI antidepresszív gyógyszerek kémiai szerkezete

Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. Hatásuk szelektív a szerotonintranszporterre. Az uptake gátlása miatt a szinaptikus résben nő a szerotonin mennyisége, mely az autoreceptorok izgatásával kezdetben csökkenti, majd deszenzitizációjukat követően növeli a szerotonin felszabadulását, a szerotonerg neurotranszmissziót. Az SSRI szerek mentesek a TCA gyógyszerekre jellemző receptorgátló hatásoktól.

Farmakokinetika. Jól felszívódnak a gastrointestinalis traktusból, erősen kötődnek a plazmafehérjékhez. A fluoxetin demetilált metabolitja, a norfluoxetin is hatékony. Felezési ideje többszöröse az eredeti vegyületének, 7–9 nap. A fluoxetin adásakor a steady state állapot eléréséhez 4–6 hétre van szükség, mint ahhoz is, hogy a vegyület kiürüljön a szervezetből. További metabolikus átalakulással inaktiválódik, májbetegek esetén dózisát csökkenteni tanácsos. A sertralin, a paroxetin, a citalopram felezési ideje (25–35 óra) lehetővé teszi napi egyszeri alkalmazásukat. A sertralin intenzíven metabolizálódik, ezért májbetegeknél dózisának csökkentése szükséges. A fluoxetin és a paroxetin jelentősen gátolja a CYP2D6 izoenzimet. A paroxetin ezzel a saját metabolizmusát is gátolja, ami nem lineáris kinetikához vezet. A sertralin gyenge gátlója a CYP2D6 izoenzimnek, amelyet a legkevésbé a citalopram befolyásol, ezért ennél a szernél a legkisebb a gyógyszer-interakciók kialakulásának valószínűsége. A többi szertől eltérően a fluvoxamin a CYP1A2 izoenzimet gátolja erősen, így más gyógyszerekkel léphet kölcsönhatásba.

Mellékhatások. A terápia kezdetén néhány betegnél szorongást, izgatottságot, fejfájást okozhatnak. Ez a dózis csökkentésével, majd fokozatos emelésével megszüntethető. Gyakran okoznak insomniát, ezért tanácsos reggel bevenni őket. Kiegészítésként adott trazodon esti kis dózisa szedatív hatása miatt ilyenkor előnyös lehet. A leginkább aktiváló hatású a fluoxetin, ennél kevésbé a sertralin és a citalopram, míg a paroxetinre nem jellemző az aktiváló hatás. Gyakoriak a gastrointestinalis traktust érintő mellékhatások: hányinger, hányás, hasmenés. A hányinger csökkenthető, ha a gyógyszert étkezés után veszi be a beteg. További mellékhatásuk a betegek jelentős hányadánál jelentkező szexuális dysfunctio: késleltetett ejakuláció férfiaknál, csökkent libido és anorgasmia mindkét nemnél. Az SSRI szerek általában nem okoznak súlygyarapodást, kivéve a paroxetin.

Interakciók. Az SSRI vegyületek és a MAO-bénítók (főleg MAO-A) kombinációja úgy megnövelheti az 5-HT szinaptikus koncentrációját, hogy életveszélyes szerotonin-szindróma alakulhat ki (izommerevség, izomgörcsök, hyperthermia, hypertonia). Ezért együttadásuk kontraindikált. Ezt szigorúan figyelembe kell venni gyógyszerváltáskor is, különösen, ha a nagyon hosszú felezési idejű fluoxetint cserélik MAO-bénítóra. A szerotonin-szindróma kialakulhat más szerotonerg szerekkel (clomipramin, venlafaxin, buspiron, trazodon) való egyidejű alkalmazáskor is.

A CYP2D6 gátlása miatt a fluoxetin és a paroxetin, kisebb mértékben a sertralin (legkevésbé a citalopram) több gyógyszer metabolizmusát gátolja, ami miatt gyakoriak az interakciók. Ez figyelembe veendő a triciklusos antidepresszánsok, valamint az 1C típusú antiarrhythmiás szerek (flecainid, propafenon) együttadásánál. A fluvoxamin CYP1A2 gátló hatása miatt megemelheti többek között, a theophyllin és a methadon szérumkoncentrációját, ami klinikailag jelentős interakcióhoz vezethet.

Terápiás indikáció

A depresszió minden formája.

Szorongásos zavarok: generalizált szorongás, kényszerbetegség (obszesszív-kompulzív betegség), pánikbetegség, agoraphobia, szociális phobia. Kezdetben benzodiazepinekkel kombinálják, mert hatásuk lassan alakul ki.

Étkezési zavarok (bulimia, ritkábban anorexia).

Premenstruális dysphoria.

A dagolás. Hosszú hatástartamuk lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat. Aktiváló, insomniát okozó, illetve gyomorirritáló hatásuk miatt célszerű reggel, étkezés után bevenni őket.

Újabb visszavételgátlók

1980 óta számos, egymástól jelentősen eltérő kémiai szerkezetű és hatásmódú vegyület került a terápiába (31.3. ábra). Terápiás értéküket tekintve hasonlóak az előző vegyületekhez, eltérő mellékhatásprofiljuk következtében gazdagítják a terápiás választékot. Közülük sok elsőként választandó antidepresszívum. Az ide sorolt szerek NA- és/vagy 5-HT-uptake gátló hatással rendelkezik, ami kiegészülhet szerotoninreceptor-antagonista hatásokkal.

31.3. ábra. Az atípusos antidepresszív gyógyszerek kémiai szerkezete

Venlafaxin, duloxetin

A venlafaxin• gátolja mind az 5-HT, mind a NA preszinaptikus visszavételét (SNRI). Ennyiben TCA-szerű hatásokkal rendelkezik, de nem gátolja jelentősen a muszkarin-, a hisztamin-, az adrenerg receptorokat. Emiatt a triciklusos antidepresszánsoknál tapasztalt súlyos mellékhatások elmaradnak, alkalmazása biztonságos. Kis dózisban az 5-HT-visszavételt gátolja, a NA-uptake gátlása csak nagyobb adagok hatására jelentkezik. Mellékhatásprofilja az SSRI szerekéhez hasonló, nagy dózisban emelheti a vérnyomást. A venlafaxin és aktív metabolitja, az O-dezmetil-venlafaxin is rövid felezési idejű (5–11 óra), ezért naponta kétszer kell adni. Programozott, lassú hatóanyag-leadású készítménye naponta egyszer adható. Alig hat a CYP enzimekre, ezért nem okoz jelentős gyógyszerkölcsönhatást.

Hatásmódját tekintve hasonló vegyület a duloxetin, azonban dózistól függetlenül egyaránt gátolja mind a NA, mind a 5-HT preszinaptikus visszavételét.

Mindkét vegyület erős antidepresszáns és az elsőként választandó szerek közé tartozik, különösen súlyos hangulatzavarok és szorongásos zavarok kezelésére. A duloxetint neuropathiás fájdalom kezelésére is alkalmazzák 5-HT és NA visszavételt gátló hatása alapján.

Bupropion

Abupropion• gyengén gátolja a noradrenalin és a dopamin visszavételét (NDRI). Antidepresszív hatásmódja nem tisztázott. Nem gátolja számottevően a muszkarin-, a hisztamin- és a noradrenerg receptorokat, ezért a betegek jól tolerálják. Álmatlanságot, izgatottságot, görcsöt okozhat, ezért kontraindikált epilepsziás személyeknél. Nem befolyásolja a szexuális viselkedést, és nem okoz testsúlynövekedést. Naponta kétszer adják. Gátolja a CYP2D6 izoenzimet. Dohányzásról való leszoktatásnál ugyancsak alkalmazzák, amiben szerepe lehet gyenge centrális nikotin-antagonista hatásának.

Reboxetin

A reboxetin szelektíven gátolja a NA visszavételét (NRI). Álmatlanságot okoz, gyenge antikolinerg hatással is rendelkezik. Nagy dózisban biztonságos, nem okoz ritmuszavart. Mellékhatásai elmaradnak a TCA szerekétől.

Trazodon

A trazodon gátolja az 5-HT visszavételét és az 5-HT2-receptort (SARI). Nem rendelkezik antimuszkarin hatással. Mellékhatásai: szedáció, szédülés, orthostaticus hypotensio, hányinger. α1-receptor-gátló hatása miatt priapismust okozhat. Rövid plazma-félideje miatt naponta kétszer adandó. Az elsőként választandó antidepresszánsok hatástalansága esetén alkalmazzák.

A nefazodon kémiai szerkezete és hatásmódja hasonló a trazodonéhoz. Nem gátolja az α1-receptort, így nem okoz priapismust. Szedatív hatása is gyengébb. Nem okoz súlygyarapodást, szexuális dysfunctiót. Gátolja a CYP3A4 izoenzimet, ami a gyógyszerek mintegy 50%-át metabolizálja. Ez számos gyógyszer-interakciót eredményezhet.

Szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI)és újabb visszavételgátlók

Gyógyszerek: SSRI (paroxetin, fluoxetin, fluvoxamin, sertralin, citalopram, escitalopram), venlafaxin, duloxetin, bupropion.

Terápiás hatásfokuk a TCA-éhoz hasonló.

Akut toxicitásuk kisebb, mint a MAO gátlóké és a TCA-ké (a túladagolás veszélytelenebb).

Mellékhatás: hányinger, álmatlanság, szexuális dysfunctio.

MAO-gátlókkal együtt adva szerotonin-szindróma (hyperthermia, izomrigiditás, collapsus) alakulhat ki.

Gyakran használt antidepresszív szerek.

Monoaminoxidáz-gátlók

Irreverzibilis hatású, nem szelektív hidrazidok, propargilamin-, ciklopropilamin-származékok és a reverzibilis hatású szelektív MAO-A-gátló moclobemidtartozik a csoportba. Az irreverzibilis hatású nem-szelektív MAO-bénítók és a szelektív MAO-A-gátlók szerepe tiraminpotencírozó hatásuk miatt („sajtreakció”, lásd később), kedvező klinikai hatásuk ellenére másodlagos jelentőségű a depresszió kezelésében. Más csoportba tartozó vegyületekre nem reagáló, refrakter depresszió kezelésére diétás megszorítások mellett alkalmazásuk előfordul. A reverzibilis típusú moclobemiddel viszont kedvezők a klinikai tapasztalatok. A B típusú MAO-gátlók antidepresszív hatása szelektív dózisban elhanyagolható.

Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. Az első nem szelektív MAO-gátló vegyületek irreverzibilisen gátolták a MAO enzimet, ami fontos szerepet játszik a biogén aminok preszinaptikus intraneuronalis metabolizmusában. Hatásukra növekszik a preszinaptikus végkészülékekben a monoaminok koncentrációja, és idegingerületkor nagyobb mennyiségű transzmitter kerül a szinaptikus résbe, javítva a szinaptikus transzmisszió esélyeit. A monoaminoxidáz enzim a mitokondrium külső falán rögzülő, heterogén természetű flavoprotein. Szubsztrátpreferenciája és gátlószer iránti érzékenysége alapján két típusát ismerjük. A MAO-A forma preferált szubsztrátja az 5-HT és a NA, míg a MAO-B enzimé a feniletilamin. Közös szubsztrátjuk a tiramin és a dopamin. A MAO-A-t aclorgylin, a MAO-B-t a selegilin•gátolja szelektíven (31.1. táblázat), és természetesen vannak nem szelektív gátlószerek is (phenelzin). Az enzim két formája különböző arányban van jelen a szövetekben. Így az agy- és a májszövetben mindkét izoforma közel azonos arányban található, míg az emberi vérlemezkék kizárólag MAO-B, a humán placenta MAO-A enzimet tartalmaz. A gyomor–bél traktus nyálkahártyájában dominánsan a MAO-A fordul elő. Ha nem szelektív vagy MAO-A-szelektív irreverzibilis gátlószerekkel kezelik a betegeket, gátlódik a gyomor–bél traktus MAO-A-aktivitása. Így a táplálékokban előforduló biogén aminok, elsősorban a tiramin (indirekt szimpatomimetikum) zöme változatlanul jut a szisztémás keringésbe. Tiraminban gazdag táplálék elfogyasztása után (sajt, sózott hering, fermentált táplálékok) a szervezetbe jutó tiramin életveszélyes hypertoniás krízist („sajtreakció”) idézhet elő. A szelektív MAO-B-bénító vegyületek, így a selegilin, nem okoznak sajtreakciót, mivel a MAO-B izoforma szerepe másodlagos a gyomor–bél traktusban a táplálék biogén aminjainak metabolizmusában. Szelektív dózis nagyságrendben a selegilin nem gátolja számottevően sem a NA, sem az 5-HT metabolizmusát, ugyanakkor már szelektív dózisokban is gátolja a dopamin metabolizmusát, emiatt a Parkinson-kór kezelésében van jelentősége (lásd a Neurodegeneratív kórképek című fejezetet). Sajátos hatásspektruma egyben azt is jelenti, hogy a dopamin szerepe csak másodlagos lehet az emberi depresszióban. Ma általánosan elfogadott, hogy a MAO-A enzim irreverzibilis, „suicid” gátlószerei hatékony antidepresszív szerek, de alkalmazásukat korlátozza a sajtreakció előfordulása. A reverzibilis hatású MAO-A-gátló moclobemid klinikai alkalmazásával jók a tapasztalatok. Reverzibilis hatása következtében nem okoz sajtreakciót. Az utóbbi időben transdermalisan adagolva (tapasz), nem szelektív dózisban használják a selegilint is depresszió kezelésére. Ilyen formában az agyban hatékonyan gátolja a MAO-A enzimet is, de a gyomor–bél traktus elkerülésével megelőzhető a sajtreakció kialakulása. A MAO-gátlók tartós alkalmazásakor a többi antidepresszánshoz hasonlóan a receptorok adaptív változása figyelhető meg a központi idegrendszerben.

6.15. táblázat - 31.1. táblázat A monoaminoxidáz enzim specifikus szubsztrátjai és szelektív gátlószerei

Enzim

Specifikus

szubsztrát

Szelektív

gátlószer

MAO-A

szerotonin

noradrenalin

clorgylin

moclobemid

(reverzibilis)

MAO-A + MAO-B

(nem szelektív)

tiramin

dopamin

iproniazid

phenelzin

MAO-B

feniletilamin

dopamin

(humán agyszövetben)

selegilin


Farmakokinetika. A MAO-gátlók jól felszívódnak a gyomor–bél traktusból. A hidrazidok acetilálódnak, ami miatt metabolizmusuk intenzitása függ az egyén fenotípusától (gyors, illetve lassú acetilátor). A vegyületek felezési ideje viszonylag rövid, de mivel irreverzibilisen gátolják a MAO enzimet, hatástartamuk hosszabb (2–3 hét) a vegyületek felezési idejénél. A reverzibilis enzimgátló moclobemid intenzíven metabolizálódik a májban, felezési ideje 2–4 óra. Biológiai hasznosulása nő a terápia elkezdése után néhány nappal, mert a first pass metabolizmusáért felelős metabolikus utak telítődnek.

Mellékhatások. A moclobemid leggyakoribb mellékhatásai: agitatio, insomnia, gastrointestinalis zavar, fejfájás, szédülés. Az irreverzibilis gátlószerek tremort, orthostaticus hypotoniát, ejakulációs zavart, szájszárazságot, fáradtságot és testsúlygyarapodást okozhatnak, a legfontosabb azonban a „sajtreakció” veszélye (lásd előbb).

Interakciók. A MAO-gátlók nemcsak a tiramin, hanem más indirekt szimpatomimetikumok hatását is potencírozzák. TCA, SSRI antidepresszánsokkal vagy venlafaxinnal együtt adva toxikus hatás alakulhat ki (lásd előbb). Pethidinnel együtt adva súlyos légzésdepresszió, izgalom, delirium, hyperpyrexia, görcsök léphetnek fel. Más opioidoknál ezt az interakciót nem figyelték meg.

Terápiás indikáció

Depresszió. A MAO-gátlókra a hypochonder, fóbiás, izgatott depressziós betegek reagálnak jól.

Szociális phobiák kezelése.

Adagolás. Hazánkban csak a reverzibilis MAO-A-gátló (RIMA) moclobemid van forgalomban. Rövid felezési ideje és reverzibilis enzimgátló hatása miatt napi adagját 2–3 részre elosztva kell bevenni. A kezelést kis dózissal kezdik, amit fokozatosan növelnek.

Monoaminoxidáz-gátlók (MAOI)

Gyógyszerek: phenelzin, tranylcypromin, moclobemid, transdermalis selegilin.

A táplálék-interakció miatt (sajtreakció) az irreverzibilis gátlókkiszorultak a terápiából, használatuk újra növekvőben van.

A moclobemid kivételével irreverzibilis enzimgátlók, ezért hatásuk tartós.

Mellékhatások: orthostaticus hypotensio (α-gátlás), atropinszerű hatás, súlygyarapodás, központi idegrendszeri izgalom, nyugtalanság, álmatlanság, májártalom (hidrazidoknál).

Akut túladagolás: központi idegrendszeri izgalom, görcs.

A nem szelektív és a MAO-A-szelektív irreverzibilis hatású vegyületek potencírozzák a tiramin hatásait (sajtreakció), a reverzibilis enzimgátló moclobemid kivétel.

Nem adhatók együtt TCA és SSRI hatású antidepresszánsokkal, pethidinnel.

Preszinaptikus autoreceptor-antagonisták

Két α2-receptor-antagonista vegyület található a csoportban, melyek a preszinaptikus gátlás felfüggesztésével fokozzák az NA- és 5-HT-felszabadulást.

Mirtazapin

A mirtazapin gátolja a preszinaptikus α2-autoreceptort, így fokozza az NA felszabadulását. Indirekt módon az 5-HT felszabadulását is fokozza. Antagonizálja az 5-HT2A-, 5-HT2C-, 5-HT3-receptort (NASSA). Blokkolja a H1-receptort, de alig gátolja a muszkarinerg és az α1-noradrenerg receptorokat. Nem befolyásolja a biogén aminok visszavételét. Mellékhatása súlygyarapodás és szedáció. Nincs jelentős hatással a CYP450 enzimekre. Hosszú felezési ideje és szedatív mellékhatása miatt este célszerű bevenni.

A mianserin a mirtazapinhoz nagyon hasonló kémiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező régebbi szer. Az elsőként választandó antidepresszánsok hatástalansága esetén alkalmazzák.

Egyéb antidepresszánsok

Agomelatin

A melatoninerg rendszeren ható új támadáspontú gyógyszer (MT1- és MT2-receptor-agonista). Fokozza a DA és az NA felszabadulását, és 5-HT2C-receptor-antagonista hatású. Reszinkronizálja a circadian ritmust. Hatékonynak találták major depresszióban. Mellékhatásai enyhék, átmenetiek: leggyakoribb az émelygés, a szédülés. Elsősorban a CYP1A2 izoenzim felelős metabolizmusáért, ezért az enzim gátlószerei jelentősen lassítják metabolizmusát, emelik vérszintjét.

Tianeptin

A tianeptinhatásmódja nem ismert. Nem kötődik biogén amin receptorokon, nincs MAO-gátló hatása, és meglepő módon nem gátolja, hanem serkenti a szerotonin felvételét az agykérgi neuronokba és a hippocampusba. Jelentős anxiolitikus hatása is van. Gyakran alkalmazzák alkoholelvonás szorongásos-depressziós tüneteinek enyhítésére. Mellékhatásprofilja hasonló a TCA szerekéhez, de azokénál enyhébb.

Orbáncfűkivonat (Extractum Hyperici herbae)

A Hypericum perforatum (orbáncfű) kivonata több komponenst is tartalmaz, hatóanyaga a hyperforin. Antidepresszáns hatásuk mechanizmusa nem tisztázott, valószínűleg az NA és az 5-HT neuronalis visszavételét gátolják. Leggyakoribb mellékhatásai gastrointestinalis panaszok, nyugtalanság, fejfájás, szájszárazság, szexuális zavar, nagy dózisban fotoszenzitivitás. Jelentősen indukálja a CYP450 metabolizálóenzimeket, így alkalmazásakor jelentős a gyógyszer-interakciók veszélye (pl. fogamzás-, alvadásgátlók, HIV-ellenes, daganatellenes gyógyszerek). A depresszió enyhe formáiban használhatják.

Az antidepresszív gyógyszerek klinikai alkalmazásának irányelvei

Kontrollált klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az antidepresszív gyógyszerek különböző csoportjai nagyjából egyenértékűek. A betegek egyes gyógyszereket mégis jobban preferálnak, mint másokat. A kedvezőbb mellékhatásprofil és a nagyobb biztonságosság miatt néhány újabb, korszerű antidepresszívum, az SSRI szerek, a RIMA az elsőként választandók. Az egyén számára legjobb gyógyszer kiválasztása empírián alapul. Eligazító a kórtörténet, hiszen a legtöbb beteg vagy közeli rokona már részesült kezelésben. Ilyenkor nagy az esély arra, hogy az illető személynél vagy a rokoni környezetében bevált gyógyszer sikeres lesz. A terápiás hatás objektív értékelését nehezíti, hogy a betegségnek spontán remissziója van, amely az élet folyamán többször ismétlődhet, továbbá jelentős a placebohatás. Remisszió idején túlbecsülhető az antidepresszív terápia értéke. Ugyanakkor a betegek kb. 30–40%-a nem reagál megfelelően a gyógyszeres kezelésre. A depressziós tünetek megszűnését követően, a tünetmentes időben folytatott terápia célja lehet a visszaesés megakadályozása vagy bipoláris kórkép esetén a mánia és a depresszió váltakozásának gátlása.

Az antidepresszív szerek adagját a dózis titrálásával határozzák meg. Fő szempont a hatékonyság és a mellékhatások tolerálhatósága. A betegek tűrőképessége nagyon különböző. A mellékhatásokhoz tolerancia is kialakulhat a kezelés során. Az ambuláns módon kezelt betegeket kezdetben a vegyületek kis dózisával kezelik a nagyobb biztonság érdekében, míg kórházi osztályon általában azonnal a szükséges szokásos dózist adják. A klinikai hatás legalább négy hetes kezelés után ítélhető csak meg. A tünetek remisszióját követően fenntartó kezelést kell alkalmazni (6–9 hónap). A rendkívül súlyos depressziósok esetében – akiknél gyakori a visszaesés, vagy akiknél az affektív zavar gyógyszeresen nehezen befolyásolható – hosszan tartó kezelés szükséges.

Az antidepresszív kezelésre nem jól reagáló betegek esetében a diagnózist felül kell vizsgálni, vagy az adott gyógyszer dózisát, esetleg a kezelés időtartamát meg kell változtatni, sőt más gyógyszert vagy kezelési módot kell választani. Ha a beteg bipoláris típusú depresszióban szenved, lithiumot, ha pszichotikus, antipszichotikumot is célszerű adni. A klinikusok véleménye szerint a beteget hetekig-hónapokig kell kezelni, mielőtt feladnánk, és sikertelennek minősítenénk a terápiát. Hatástani csoporton belüli gyógyszerváltás helyett nagyobb reménnyel kecsegtet a más hatásmódú antidepresszánsra való áttérés. A dózis és a kezelés időtartama a mellékhatásoktól és a klinikai értékeléstől függ. Ha a nagyon súlyos depresszió gyógyszeres kezelésre nem reagál, elektrokonvulzív terápia is – mint végső lehetőség – indokolt. Intravénás narkotikum (propofol), izomrelaxáns (suxamethonium) és oxigénbelégzés mellett az elektrokonvulzív terápia nem számít durva beavatkozásnak. Depresszióban a leggyorsabb hatás ettől várható. Sok múlik a terápiás sikert illetően azon, hogy a beteg hogyan fogadja a kezelést, és hogyan teljesíti az adagolási előírásokat, hiszen a legjobb gyógyszer is csak bevéve hatásos.

Az antidepresszív hatású szerek mellékhatásainak összefoglalását és az akut túladagolás tüneteit ismerteti a 31.2. táblázat.

6.16. táblázat - 31.2. táblázat Az antidepresszív hatású szerek mellékhatásainak összefoglalása és az akut túladagolás tünetei

Gyógyszer-csoport

Gyógy szer

Mellékhatások

Akut túladagolás

Megjegyzés

Anti-musz-karin

Ortho-staticus hypo-tonia

Sze-dá ció

Szexu-ális dys-func tio

In-som-nia

Súly-gya-ra-po-dás

TCA

imipramin

clomipramin

trimipramin

dibenzepin

amitriptylin

maprotilin

+++

+++

+++

++

++

súlyos kamrai

arrhythmia,

KIR görcsök

antidepresszánsként alkalmazásuk visszaszorulóban, más szerre nem reagáló betegeknek neuropathiás fájdalmak kezelése (amitryptilin)

SSRI

citalopram

escitalopram

fluoxetin

fluvoxamin

paroxetin

sertralin

±

+++

+++

±

biztonságosan

alkalmazhatók

elsőként választandó/

leggyakrabban alkalmazott szerek depresszió és szorongásos kórképek kezelésében, MAO-gátlókkal nem kombinálhatók

Egyéb

uptake-gátlók

venlafaxin

duloxetin

±

+++

+++

±

biztonságos

terápiarezisztens esetekben is hatnak, elsőként választhatók

bupropion

+

+

++

biztonságos

görcsöket okozhat, elsőként választható

reboxetin

++

++

biztonságos

ritmuszavar kockázata kicsi, elsőként választható

trazodon

++

+++

+

++

szívritmuszavart

okozhat

MAOI

– irreverzibilis

phenelzin

tranylcy-promin

++

++

++

++

„sajtreakció”,

hypertoniás krízis,

adrenerg, TCA,

SSRI szerekkel

nem biztonságos

– reverzibilis

moclobemid

+

++

++

biztonságos

nem okoz „sajtreakciót”

Preszinaptikus

receptorgátlók

mirtazapin

±

±

++

++

biztonságos

elsőként választható

mianserin

±

+

+ +

+

biztonságos

görcsöt, reverzibilis vérképzési zavart okozhat


Hangulatstabilizáló (antimániás) szerek

A lithium carbonat• specifikus antimániás vegyület, bár némi antidepresszív hatása sem kizárt. Hangulatstabilizáló hatását tartják fontosabbnak, mivel megakadályozza a mánia és a depresszió egymásba csapását bipoláris betegségben, ezért alkalmazása ilyen tekintetben profilaktikus. A lithiumon kívül hatékony hangulatstabilizáló gyógyszer még a görcsgátló carbamazepin•és valproat• (lásd az Antiepileptikumok című fejezetet). A hangulatstabilizáló szerek hatása kb. 3 hét alatt alakul ki. Akut mániás epizódban hatékonyak az antipszichotikumok és a nagy potenciálú benzodiazepinek (clonazepam) is, amelyek kombinálhatók a hangulatstabilizáló szerekkel.

A bipoláris betegség mániás fázisának okai ismeretlenek, de egyértelmű, hogy azok a vegyületek, amelyek fokozzák a noradrenalin és a dopamin szinaptikus transzmisszióját a központi idegrendszerben, súlyosbítják, amelyek gátolják azt, javítják a mániás állapot tüneteit. Nem tudjuk, hogy mi idézi elő a ciklikus betegségben a hangulat két végletének egymásba csapását. Genetikai kutatások a betegség örökletességéről számolnak be.

Lithium carbonat

Hatásmechanizmus. Intenzív kutatások ellenére a lithium hatásmódja nem pontosan ismert. Helyettesíteni tudja a Na+-t az ingerlékeny szövetekben, az akciós potenciál létrejöttében, de a Na+-nál lassabban pumpálódik ki a sejtből, ezzel megzavarja a nyugalmi membránpotenciált, kumulálódik az ingerlékeny szövetekben. Az utóbbi időben a másodlagos messenger rendszerre gyakorolt hatásának vizsgálata került a figyelem középpontjába. A lithium kapcsolódik a G-fehérjékhez, és csökkenti receptor mediálta aktiválódásukat. Emellett a foszfatidil-inozitol-ciklus megszakításával gátolja az IP3 (inozitol-1,4,5-trifoszfát) és a DAG (diacilglicerin) szintézisét, melynek feltehetőleg központi szerepe van a klinikai hatásban. A lithium gátolja az adenilát-cikláz aktivitását is, ami viszont inkább a mellékhatások szempontjából fontos.

Farmakokinetika. A lithium a gyomor–bél traktusból tökéletesen felszívódik, eloszlik a teljes testfolyadékban. Szinte kizárólag a vizelettel ürül, plazma félideje mintegy 24 óra. A vesetubulusokban aktív visszavételre kerül. Az aktív transzportért verseng a Na+-nal, ezért nagy Na+-koncentráció fokozza a Li+ ürülését, míg a Na+-depléció reabszorpciójának kedvez. Ezért diéta (kevés Na+ bevitele), hasmenés vagy fizikai aktivitás (verejtékezéssel) fokozhatja a lithium toxicitását, csakúgy, mint a diuretikumok. A dózis egy része az ingerlékeny szövetekben és a vesében intracelluláris felvételre kerül, ahonnan ürülése lassabb. Rendszeres adagolásának kezdeti szakaszában kumuláció figyelhető meg, ezért az egyensúlyi plazmakoncentrációja 1–2 hét alatt alakul ki. A lithium terápiás vérszintje kis terápiás szélessége miatt kritikus.

Mellékhatások. A mellékhatások arányosak a lithium szérumkoncentrációjával. A kívánt terápiás szint (0,6–1,2 mmol/l) esetén enyhék, ezt meghaladó szérumkoncentráció esetén igen súlyosak lehetnek. Ezért szükséges a betegek lithium szérumszintjének gyakori mérése. Jellemző mellékhatások: hányinger, hányás, abdominalis fájdalom, hasmenés, finom tremor, szedáció, kognitív zavarok, testsúlygyarapodás, polyuria és polydipsia. Ez utóbbi tünetek oka az antidiuretikus hormon hatásának csökkenése, mely nephrogen diabetes insipidushoz vezethet. Krónikus kezelés során a lithium gátolhatja a pajzsmirigy működését (hypothyreosis). Interstitialis nephritis és a glomerulusfiltráció csökkenése is előfordulhat. A lithium súlyos toxicitására utal a confusio, a motoros zavarok (hyperreflexia), majd görcsökhöz, comához és halálhoz vezet szérumszintjének emelkedése.

A lithium potenciálisan teratogén, terhességben egyéni mérlegelés alapján, fokozott óvatossággal adható.

Interakciók. Az interakciók közül megemlítendő, hogy diuretikumok csökkentik a lithium ürülését, hasonlóan hatnak a nem szteroid gyulladásgátlók is, különösen nagy dózisban. A lithium és a típusos antipszichotikumok kombinációja súlyos extrapyramidalis típusú mozgászavarokat idézhet elő (pseudoparkinsonismus).

Terápiás indikáció

Bipoláris depresszió. Súlyos mánia akut kezelésére a lithium mellett – hatásának késleltetett kialakulása miatt – antipszichotikum együttes adására is szükség lehet. Amikor a mánia már kontrollált, ez fokozatosan elhagyható, a lithiumot pedig fenntartó adagolásban tovább kell alkalmazni. A betegség depressziós fázisában antidepresszánsokat is adnak a lithium mellé. A lithiumot a fázisok egymásba csapásának megelőzésére, profilaktikusan is alkalmazzák.

Periodikus unipoláris depresszió. Elsősorban az antidepresszáns szerek hatásának fokozására alkalmazzák, amennyiben a monoterápia hatékonysága nem megfelelő.

Schizoaffektív pszichózis. Más szerek hatástalansága esetén.

Adagolás. A mánia akut fázisában a lithium 1000–1500 mg/nap dózisával a terápiás vérszint 1–2 hét alatt elérhető. A napi dózist táplálékkal együtt, 2–3 alkalomra elosztva tanácsos bevenni, a gyomorirritáció elkerülése érdekében. Profilaktikus kezelésre napi dózisa 750–1000 mg. A lithium szérumkoncentrációja kritikus, ezért az adagolásnál a beteg kora, testtömege, vesefunkciója (kreatinin-clearance) figyelembe veendő. Kis terápiás szélessége miatt a vérszint monitorozása szükséges. A mérésekhez a mintát a lithium bevétele után 12 órával kell venni.

Terhesség alatt intenzívebb a lithium ürülése, ami szülés után hirtelen csökken. A szülés várható időpontja előtt egy héttel az adagot felére kell csökkenteni az újszülött és az anya intoxikációjának elkerülése végett.

Carbamazepin és valproat

A carbamazepin és a valproat a lithium racionális alternatívái a bipoláris affektív zavar kezelésében. Az epilepszia kezelésére alkalmazott dozírozási séma ilyenkor is megfelelő. Terápiás vérszintjük nem olyan kritikus, mint a lithium esetében, és mellékhatásaik is kevésbé súlyosak. Hatékonyak lithiumrezisztens esetekben is. Szükség esetén lithiummal és egymással is kombinálhatók. Hatékonyak akut mániás epizódban és profilaktikusan egyaránt. További antiepileptikumok hangulatstabilizáló hatékonyságát is vizsgálják.

Hangulatstabilizáló gyógyszerek

Leggyakrabban használt a lithium carbonat.

Hatásmódja ismeretlen.

Fő biokémiai lehetőségek:

–az inozitol-trifoszfát-képzés gátlása

–a cAMP-szintézis gátlása

Hatásos mániában és depresszióban, profilaktikusan használják bipoláris depresszióban.

Plazmafélideje hosszú, a terápiás ablak keskeny.

Mellékhatásai miatt a plazmakoncentráció kontrollálandó, különösen vesebetegségben.

Diuretikumok fokozzák a mellékhatásokat.

Fő mellékhatások: hányinger, polyuria, hypothyreosis, tremor, gyengeség, zavartság, teratogenezis, szívritmuszavar, confusio, görcsök.

Alternatív hangulatstabilizáló szerek: carbamazepin, valproat; előnyben részesülhetnek jobb mellékhatásprofiljuk, biztonságosabb alkalmazásuk miatt.

Irodalom

Mann, J. J., Currier, D., Quiroz, J. A., Manji, H. K.: Neurobiology of Severe Mood and Anxiety Disorders. In: Siegel, G. J., Albers, R. W., Brady, S. T., Price, D. L. (eds): Basic Neurochemistry. Molecular, cellular and medical aspects. 7th Ed. Elsevier, Amsterdam, 2006.

Blier, P., Abbott, F. B.: Putative mechanisms of action of antidepressant drugs in affective and anxiety disorders. J. Psychiatry & Neuroscience 26:37–43, 2001.

Tardito, D., Perez, J., Tiraboschi, E., Musazzi, L., Racagni, G., Popoli, M.: Signaling Pathways Regulating Gene Expression, Neuroplasticity, and Neurotrophic Mechanisms in the Action of Antidepressants: A Critical Overview. Pharmacological Reviews 58:115–134, 2006.