Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

32. Opioidagonisták és opioidantagonisták

32. Opioidagonisták és opioidantagonisták

Fürst Zsuzsanna

A fájdalom riasztó, félelmet keltő jel, amely a betegségek és sérülések leggyakoribb, sokszor első tünete lehet. Bár a fájdalom a szervezet természetes figyelmeztető és éppen ezért védekező mechanizmusa – Hippokratész egyenesen az „élet házőrző kutyájának” nevezte –, mégis sokszor csillapítanunk kell. Akut esetekben a fájdalom kontrollja, csillapítása az egyik legfontosabb tüneti kezelés, amely az orvos mindennapi feladatai közé tartozik. Krónikus fájdalmakban vagy gyógyíthatatlan betegségek előrehaladott stádiumában pedig a palliatív kezelés gyakran az egyetlen beavatkozási lehetőség mind az orvos, mind a beteg számára.

A fájdalomcsillapítás iránti igény egyidős az emberiséggel. Az ópiumot az ókori sumérok is ismerték, használták „orvosi” célokra: fájdalomcsillapításra, altatásra, hasmenés ellen. Már ősi konyhai hulladékokban, kőkorszaki cölöpépítmények maradványai között mákgubókat találtak. Alkalmazásának első kétségtelen említése az i. e. 3. században Theophrastus írásaiban, majd az Ebers-papiruszokon található (i.e. 1600–1500).

Ideális fájdalomcsillapítónak volna tekinthető az olyan vegyület, amely szelektív módon csak a fájdalomérzést csökkenti, de a többi érzékelési funkciót (tapintás, vibráció, szaglás stb.) analgetikus adagban nem befolyásolja: nem idéz elő szedációt és eufóriát, a szellemi és testi munkaképességet épen hagyja, nem kábítószer, nagy a hatásszélessége, nincsenek mellékhatásai (nem befolyásolja a légzést, az emésztőszerveket, a keringést) és mindemellett jól szívódik fel oralisan is, kémiailag stabil, olcsón előállítható.

Ma még megközelítőleg sem rendelkezünk olyan fájdalomcsillapítóval, amely ezeknek a követelményeknek megfelelne.

Az opioid fájdalomcsillapítók hatékonyságuknál fogva ma is a gyakorló orvos legfontosabb fegyverei a fájdalom ellen. Farmakológiájukkal foglalkozik ez a fejezet.

Áttekintjük továbbá azokat az új tudományos kutatási irányzatokat, amelyek célja az opioidokhoz hasonlóan hatékony, de azoknál biztonságosabb fájdalomcsillapítók kifejlesztése, előállítása, új molekuláris célpontok, támadáspontok felismerése útján.

A fájdalom

A fájdalomszignál képződése, a fájdalom transzmissziója és percepciója

A felszálló nociceptív pálya

Periféria. A fájdalom keletkezése, transzmissziója és centrális transzformációja, tudatosulása a nocicepció. Fájdalmat felvevő szabad idegvégződéseket – nociceptorokat – minden szövetben találunk. A fájdalom többnyire szövetkárosodás, sérülés eredménye, bár felléphet akkor is, ha nincs szövetkárosodás. Ugyanakkor erős kémiai, mechanikus, termális vagy elektromos stimulusok is – amennyiben elérnek egy bizonyos küszöbértéket (fájdalomküszöb) – fájdalommediátorokat szabadítanak fel, amelyek ingerületbe hozhatják a fájdalomérző receptorokat. Gyulladás növeli a szövetek érzékenységét, csökkenti az ingerküszöböt.

A bőrből, az izmokból, a belső szervekből a fájdalmas ingerületet elsőrendű neuronok – részben kis átmérőjű, myelinhüvelyes, a gyorsan terjedő (12–30 m/s), éles, magas ingerküszöbű, primer (somaticus) fájdalomért felelős Aδ-, részben nagy átmérőjű, myelinhüvely nélküli, lassú (0,5–2,0 m/s), a szekunder (visceralis), diffúz típusú fájdalomért felelős, polimodális (termális, mechanikus, kémiai ingereket is szállító) C-rostok – szállítják a gerincvelő hátsó szarvába, a substantia gelatinosába.

Gerincvelő. Fiziológiás körülmények között a nociceptorokból származó ingerületet szállító elsőrendű fájdalomrostok belépnek a megfelelő gerincvelői szegmentumba (I. neuron). A spinalisnociceptív afferens rostok sejttestjei a dorsal root ganglionokban (DRG) helyezkednek el; a rostok a hátsó gyökön keresztül belépnek a gerincvelői szürkeállományba. A legtöbb nociceptív afferens a hátsó szarv felületi régióiban végződik. A C-rostok, illetve néhány Aδ-rost innerválja a lamina I-II-ben elhelyezkedő sejttesteket. Más A-rostok a hátsó szarv mélyebb rétegeibe (lamina V) penetrálnak. A lamina I és V sejtjei képezik a fő projekciós utat a hátsó szarvtól a thalamusig.

A mélyebb rétegeknek különböző szerepük van: például a lamina V tekinthető a visceralis bemenetnek: sejtjeinek aktivitását nemcsak morphin, de például nitrogénoxydul vagy ketamin (lásd Általános érzéstelenítők) is gátolja. Ez lehet a magyarázata az utóbbi anyagok analgetikus hatásának. A lamina IV–V-ben végződő rostok az intenzív, tartós fájdalmakat közvetítik. Innen a rostok több irányba futnak, a gerincvelő más részeihez, az agytörzshöz, a thalamushoz.

Supraspinalis régió. A hátsó szarvból másodrendű neuronok szállítják tovább a fájdalom- és hőimpulzusokat együtt a lateralis tractus spinothalamicusban a thalamusig, ahol a fájdalom-input integrációja megy végbe (II. neuron).

Az átkapcsolódás után a rostok egy része a kéreg felé halad, más részük ágakat ad le a putamen, a nucleus caudatus és a pallidum felé (subcorticalis fájdalompálya). A harmadik szakasz (III. neuron) a thalamocorticalis idegi kapcsolatok sorozata: a pontos és individuális fájdalomérzet a recipiens kéreg areában keletkezik. Itt megy végbe az információk feldolgozása, tudatosulása. Ez azonban nem azonos a fájdalommal, mert a fájdalmat kísérő affektív emocionális komponens szubjektív tapasztalatokon alapul, és rendkívül nagy individuális különbségeket mutat (felszálló fájdalomérző pálya, 32.5. ábra a, lásd később).

A leszálló fájdalommoduláló (gátló) pálya. A kapu-teória

A felszálló nociceptív pálya mellett működik egy leszálló gátló rendszer („endogén analgetikus rendszer”), amely gátolja a fájdalmas impulzus terjedését a felszálló pályákon (Melzack „kapu”-teóriája).

A periaquaeductalis szürkeállomány (PAG) az opioidok egyik fő anatómiai támadáspontja, itt történik a leszálló gátló pálya aktivációja, amely a μ-receptor által közvetített fájdalomcsillapító hatás egyik fontos komponense (32.5. ábra b, lásd később).

A spinalis szinapszisok aktivitását feltehetően ez az agytörzsből eredő leszálló gátló rendszer szabályozza. Erős szenzoros ingerek, a nucleus raphe magnus (NRM) és a PAG ingerlése útján, a fájdalomhoz hasonlóan aktiválják ezt a rendszert. Kísérletesen a PAG elektromos ingerlése vagy morphin injekciója a PAG régióba erős fájdalomcsillapító hatást eredményez.

A leszálló pálya egyik fő transzmittere az 5-HT. Jelentős szerepük lehet az endogén opioidoknak is, mert mind a PAG, mind a substantia gelatinosa („kapu”) gazdag enkephalintartalmú neuronokban (lásd később). A locus coeruleusból eredő noradrenerg pályák, valamint a GABA is szerepet játszanak a leszálló pálya gátló funkciójában. Feltételezések szerint GABAA-receptorok – melyek jelenlétét autoradiográfiásan igazolták a PAG-ban, az NRM-ben és a n. gigantocellularisban is – tónusos gátló hatást gyakorolnak a leszálló pályára.

Feltételezhető, hogy elektroanalgézia vagy akupunktúra alkalmazásakor a kapukontroll zárja az ingerek útját, feltehetően az endogén opioid rendszer (lásd később) aktiválása útján.

Talán ennek a rendszernek az a feladata, hogy az életet veszélyeztető helyzetekben a szervezetet ne bénítsa meg az elviselhetetlen fájdalom. Ez lehet a magyarázata annak is, hogy bizonyos stresszhelyzetekben az ember miért nem érez fájdalmat – például közlekedési baleseteknél.

A nociceptív (afferens) pálya kémiai mediátorai. Algogen szubsztanciák, „fájdalomanyagok”

A szövetek sérülése, izgatása vagy megváltozott metabolizmusa következtében endogén kémiai anyagok szabadulnak fel, amelyek ingerlik a fájdalomreceptorokat, növelik a primer szenzoros neuronok érzékenységét és fájdalmat váltanak ki. Dinamikus interakció áll fenn e szöveti anyagok és a szenzoros neuronokból felszabaduló neuropeptidek között.

P-anyag. Fontos tachykinin transzmitter, amely az NK1-receptoron, a hozzá hasonló neurokinin-A pedig az NK2-receptorokon hat.

A P-anyag aminosavszekvenciájának megváltoztatásával, d-aminosav inkorporációjával, kifejlesztették a P-anyag kompetitív antagonistáinak első generációját, amelyek szelektíven az NK1-receptoron hatnak. E vegyületek analgetikus, antiemeticus és migrénellenes hatással rendelkeznek, sőt igéretesnek tűnnek depresszió és szorongás kezelésében is.

A P-anyag szerepét nemcsak a nocicepció folyamatában, hanem gyulladással járó megbetegedésekben – mint arthritis, asthma, gyulladásos bélbetegségek, migrén – is kimutatták.

Prosztaglandinok. A PGE1 és a prosztaciklin direkt izgatja a nociceptorokat, PGE2 pedig fokozza a P-anyag felszabadulását a szenzoros idegből, és fokozza az 5-HT és a bradykinin algogen hatását.

E és F típusú PG-k gyulladásban és ischaemiában szabadulnak fel. Ezek az anyagok szenzitizálják az idegvégződéseket, részben a K+-csatorna gátlása, részben pedig a nociceptív ágensek kationcsatorna-nyitó hatásának facilitációja útján (lásd Nem szteroid gyulladásgátlók című fejezetet).

Adenosin. Az adenosinszerepet játszik a nociceptív transzmisszió regulációjában. Míg az A1-receptorok aktivációja analgesiát okoz, feltehetően a leszálló purinerg gátló pálya A1-receptorain keresztül, az A2-receptorok aktivációja nociceptív hatású a nociceptív afferens neuron stimulálása révén, elsősorban a szívben.

Capsaicin és a vanilloid receptor. A capsaicin (a paprika csípős anyaga) szelektíven izgatja a nociceptív terminálokat. Hatását az afferens nociceptív neuronon expresszálódó vanilloid- (VR1) receptorhoz kötődve fejti ki. Hasonló potens VR1-agonista a resiniferatoxin.

A közelmúltban ismerték fel, hogy az anandamid (a cannabinoid receptor lipid természetű endogén ligandja; lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet) szintén kötődik a VR1-receptorhoz.

Excitátoros transzmitterek. Újabb kutatások szerint a transzmitterek közül a primer afferens neuronokból felszabaduló, AMPA-receptorokhoz kötődő glutaminsav játszik szerepet a gyors szinaptikus transzmisszióban a gerincvelői első szinapszisban. ACGRP (calcitonin gene related peptid) gyulladás, szövetsérülés hatására szabadul fel a gerincvelői hátsó szarvban, s szerepet játszhat a centrális szenzitizáció mechanizmusában (lásd később).

Egyéb perifériás fájdalommediátorok. A bradykinin PG-t szabadít fel, és így a nociceptív afferenseken erős „önszenzitizáló” hatása van.

A bradykinin specifikus antagonistáját, a fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású icatibant nemrég fedezték fel. Ilyen típusú vegyületek kifejlesztése új perspektívát jelenthet a gyógyszerkutatásban.

A szerotonin, a hisztamin, a gyulladásban is szerepet játszó anyagok fájdalmat keltenek.

Tejsav, ATP, ADP, K + elsősorban az ischaemiás fájdalom közvetítésében játszik szerepet.

Alacsony pH izgatja a nociceptív neuronokat a savérzékeny ioncsatornák, az ASICs nyitása, illetve a VR1-receptorok izgatása révén.

A szenzoros neuronokon elhelyezkedő egyik ATP-receptor altípus, a P2X3 szintén szerepet játszik a fájdalominger közvetítésében.

Főleg a gyulladásos eredetű fájdalomban játszanak szerepet a citokinek, melyeket az immunrendszer sejtjei termelnek, vagy a közelmúltban felfedezett gáztranszmitter, a nitrogén-monoxid (NO), melyet szenzoros neuronok szintetizálnak.

Fájdalomtípusok

Élettani szempontból beszélhetünk fiziológiás és patológiás fájdalomról.

A fennállás időtartama alapján a fájdalom lehet akut és krónikus. Az akut fájdalom rövid ideig tartó, könynyen lokalizálható, az inger intenzitásával arányos fájdalomtípus. Elsősorban figyelmeztető szignálként funkcionál. A krónikus fájdalom (kritériuma, hogy több mint 6 hónapig tart), lehet konstans, mint például a rákos fájdalom, vagy intermittáló, mint például a migrén vagy az angina pectoris (részletesen lásd a II. Farmakoterápia című kötetben).

Nociceptív fájdalom akkor keletkezik, ha a nociceptorokat sérült vagy gyulladt szövetből felszabaduló algogen anyagok (lásd fent) stimulálják.

Neuropathiás fájdalom keletkezik neurológiai betegségek – például stroke, sclerosis multiplex, perifériás idegkárosodások (mint mechanikus sérülés, diabeteses neuropathia) esetén, továbbá idesorolhatók olyan hétköznapibb esetek is, mint derékfájdalom, tumoros fájdalom, amputációs fájdalom stb., amikor a szenzoros idegek sérültek vagy károsodtak.

A krónikus, ill. neuropathiás fájdalmak többségében a normális fiziológiás folyamatok aberrációjának felfogható kóros fájdalomtípusok – mint hyperalgesia (enyhe inger erős fájdalmat vált ki), allodynia (fájdalmatlan ingerek fájdalmasak) vagy a neurogen fájdalomnak tekinthető „fantom” végtagfájdalom (paraesthesiák) alakulhatnak ki. (Részletesen lásd II. Farmakoterápia című kötetben.)

Krónikus fájdalomban a centrális pályák hiperexcitabilisak, mert az ismételt C-rost-aktiváció facilitálja a transzmissziót a gerincvelői hátsó szarvban, s az ingerek szummálódása következtében az akciós potenciál progresszív növekedése („wind up”) lép fel. A centrális hiperexcitabilitás kritikus tényezői a spinalis NMDA-receptorok, valamint a glutamát és számos neuropeptid szinaptikus és nem-szinaptikus felszabadulása. Ezek specifikus receptorokon keresztül aktiválják a NOS-t, (NO-szintetáz) a ciklooxigenázt, valamint a „wind up” mechanizmust és a génexpressziót. (Részletesen lásd II. Farmakoterápia című kötetben.)

A fokozott ingerlékenységet a nociceptív input preemptív (megelőző) blokádjával – például helyi érzéstelenítőkkel – ki lehet védeni. Ez az eljárás a posztoperatív fájdalomcsillapítás hatékonyságát nagyban növelheti.

Újszerű elképzelés tartós hatású helyi érzéstelenítők és a C-rostokat szelektíven inaktiváló capsaicin kombinációja, amely a capsaicin P-anyag-depletáló hatása miatt tartósan megakadályozhatná a C-rostok izgalmát.

Opioidok, helyi érzéstelenítők és NMDA-antagonisták kombinációja a jövő fájdalomcsillapítója lehet.

A fájdalomcsillapító hatás vizsgálata

Bár valamely anyag fájdalomcsillapító hatásának preklinikai vizsgálatára több állatkísérletes módszert ismerünk, mégsem könnyű egy új vegyület emberi terápiában várható analgetikus hatását meghatározni. Az állatkísérletes módszerek többsége különböző nociceptiv ingereket (termális, hő, mechanikus) alkalmaz és az elhárító reflex reakcióidejének megnyúlásának mértékével jellemzi a fájdalomcsillapító hatást.

Emberen a klinikai farmakológus egy vegyület hatékonyságát általában nem közvetlenül a patológiás fájdalomban (akut műtéti sebfájdalom vagy krónikus fájdalom, például rák) vizsgálja, hanem kísérletesen előidézett fájdalmat próbál csillapítani.

A kísérletekben alkalmazott fájdalomingerek lehetnek: hő- (hideg, meleg), elektromos, mechanikai és kémiai ingerek. Fontos követelmény, hogy mindig ugyanaz a személy végezze a vizsgálatot. A betegnek egy ún. vizuális analóg skálán (VAS: hossza 10–20 cm, 0–100-ig terjedő beosztással) – melynek egyik végpontja a „kibírhatatlan”, másik a „fájdalommentes” – kell értékelni fájdalmának erősségét.

A fájdalom intenzitásának megítélésében igen nagy egyéni különbségek vannak. Ugyanolyan erősségű fájdalmat egyesek kibírhatatlannak tartanak, mások éppen hogy érzékelnek. Hozzájárul ehhez, hogy a fájdalomküszöböt, a percepciót számos emocionális és affektív faktor is befolyásolja. Ez a magyarázata annak is, hogy a fájdalomérzést egyes nem analgetikus hatású pszichoaktív gyógyszerekkel – mint például anxiolitikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok – is csökkenteni lehet (lásd adjuváns szerek).

A fájdalom kezelésének alapelvei

Amennyiben az alapbetegség okait nem sikerült feltárni, illetve megszüntetni, a fájdalmat, mint tünetet, minden lehetséges eszközzel – nem kizárólagosan gyógyszerekkel – csillapítani kell.

A fájdalom csillapítására alkalmazható eljárások:

Gyógyszerek.

Noninvazív eljárások (például tens, transcutan elektromos idegingerlés).

Regionális idegblokádok (perifériás idegek, szimpatikus ganglionok, chemolysis).

Idegsebészeti eljárások (chordotomia, thalamotomia).

Pszichoterápia stb.

A fájdalomcsillapító gyógyszerek felosztása

Opioidok. A fájdalomcsillapítók egyik fő csoportja: az „erős” (major), opioid fájdalomcsillapítók (például morphin) tartoznak ide. Ezeket a szereket régebben „kábító” fájdalomcsillapítóknak is nevezték, jellegzetes mellékhatásuk miatt.

Ez az elnevezés azonban idejét múlta, mert ma már ismeretesek olyan, e csoportba sorolható fájdalomcsillapítók, melyek nem kábítanak, például az agonista/antagonista típusú szerek (lásd később).

Nem opioid fájdalomcsillapítók, nem szteroid gyulladásgátlók. A másik fontos csoport a „gyenge” (minor, nem opioid) fájdalomcsillapítók (pl. paracetamol) – ill. a nem szteroid gyulladásgátlók – csoportja (például aspirin). E gyógyszerekre jellemző, hogy általában erélyes lázcsillapítók és antireumatikumok, és az opioidoktól teljesen eltérő mechanizmussal, a prosztaglandinok (PG-k) szintézisének gátlásával hatnak (lásd a Nem szteroid gyulladásgátlók című fejezetet).

Adjuváns szerek. A fájdalomcsillapító terápiát ún. adjuvánsszerekkel egészíthetjük ki. E gyógyszerek önmagukban rendszerint nem analgetikusak, de kiegészítik, fokozzák a fájdalomcsillapítók hatását (lásd II. kötet, Farmakoterápia).

A fájdalomcsillapító gyógyszerek alapvető felosztása

Opioidok

Nem opioid fájdalomcsillapítók, nem szteroid gyulladásgátlók

Adjuváns szerek. E gyógyszerek önmagukban rendszerint nem analgetikusak, de kiegészítik, fokozzák a fájdalomcsillapítók hatását (anxiolitikumok, antidepresszánsok)

A gyógyszeres beavatkozása fájdalompercepció különböző szintjein valósulhat meg (multimodális fájdalomcsillapítás):

A fájdalomreceptorok szenzitizációjának elkerülése nem szteroid gyulladásgátlókkal.

A fájdalomszignál továbbításának megakadályozása a fájdalomreceptorokban helyi érzéstelenítőkkel (preemptív analgézia).

A fájdalom megszüntetése centrálisan ható opioidokkal vagy általános érzéstelenítőkkel (anesztetikumokkal).

Adjuváns szerek alkalmazása: a fájdalompercepció módosítása pl. pszichoaktív gyógyszerekkel (anxiolitikumok, triciklikus antidepresszánsok stb., antikonvulzívumok: gabapentin, carbamazepin, phenytoin stb.) (32.1. ábra)

32.1. ábra. A fájdalom kezelésének különböző lehetőségei

A tumorok méretének csökkentésével a kompreszsziós tünetek csökkentése pl. szteroidokkal.

Részletesen lásd a Farmakoterápia című II. kötetben.

Az opioidok felosztása

Eredetük alapján:

Természetben előforduló opioid fájdalomcsillapítók a máknövényben (Papaver somniferum: morphin, codein), illetve az emberi/állati szervezetben termelődő endogén opioidok (például enkephalinok, endorphinok, dynorphinok).

Félszintetikus morphinszármazékok. A morphin, codein és a tebain kémiai szerkezetéből kiindulva előállított származékok (például ethylmorphin, heroin, buprenorphin).

Szintetikus opioidok. A morphintól alig vagy jelentősen különböző kémiai szerkezetű, szintetikusan előállított vegyületek (például morphinanok, phenylpiperidinek, diphenylheptanok, benzomorphanok).

Az opioid receptorokhoz való kötődésük alapján:

Teljes („full”) agonisták. Maximális farmakológiai hatás elérésére képesek (morphin, fentanyl).

Kevert agonista/antagonisták. parciális agonisták. Egyik opioid receptortípuson agonista, a másik receptortípuson antagonista hatású vegyületek (nalbuphin, butorphanol). A parciális agonisták a maximális farmakológiai hatást valamennyi receptor elfoglalása esetén sem érik el (például buprenorphin).

Tiszta antagonisták (például naloxon).

Az opioidok felosztása

Terminológia

Opiátoknak nevezzük általában az ópiumból (morphinból, tebainból) származtatható fájdalomcsillapítókat, fenantrénvázas félszintetikus származékokokat.

Opioidoknak nevezzük mindazokat a természetes, félszintetikus és szintetikus agonista, illetve antagonista származékokat, valamint az endogén, morphinszerű peptideket is (lásd később), amelyek opioidreceptorokon hatnak, és hatásuk naloxonnal, a kompetitív opioidantagonistával gátolható.

Az opioidok felosztása eredetük alapján:

Természetben előforduló opioid fájdalomcsillapítók. Idetartoznak a máknövényben(Papaver somniferum) található ópiumalkaloidok (morphin, codein), valamint az emberi és állati szervezetben termelődő endogén opioidok (például enkephalinok, endorphinok, dynorphinok)

Félszintetikus morphinszármazékok. A morphin, a codein és a tebain kémiai szerkezetéből kiindulva előállított származékokat (például ethylmorphin, heroin, buprenorphin) soroljuk ide.

Szintetikus opioidok. A morphintól alig vagy jelentősen különböző kémiai szerkezetű, szintetikusan előállított vegyületek (például morphinanok, phenylpiperidinek, diphenylheptanok, benzomorphánok) tartoznak ide.

Az opioidok felosztása az opioidreceptorokhoz való kötődésük alapján:

Teljes („full”) agonisták. Maximális farmakológiai hatás elérésére képesek.

Kevert agonista/antagonisták, parciális agonisták. Egyik opioid receptortípuson agonista, a másik receptortípuson antagonista hatású vegyületek tartoznak ide A parciális agonisták a. maximális farmakológiai hatást valamennyi receptor elfoglalása esetén sem érik el.

Tiszta antagonisták (például naloxon). Csak antagonista hatásokkal rendelkező vegyületek.

Hatásmechanizmus

Az opioidreceptorok. Ma elfogadottan háromféle – μ (mü), κ (kappa) és δ (delta) – opioidreceptor-típust különböztetünk meg. Ezeket a receptorokat sikerült klónozni. Irodalmi adatok szerint a fő receptorok szubtípusai (μ1, μ2, κ1, κ2, κ3, δ1, δ2) is elkülöníthetők. Az opioidok szerkezeti sajátosságaik függvényében különböző affinitással kötődnek az egyes opioidreceptor-alfajokhoz, és ez határozza meg hatásspektrumukat (32.1 táblázat).

6.17. táblázat - 32.1. táblázat Egyes opioidok szelektivitása a különböző opioidreceptorokhoz

Vegyületek

Opioid receptorok

μ

δ

κ

Tiszta agonisták

morphin

+++

+

+

meperidin

+++

ø

ø

methadon

+++

ø

ø

fentanyl (alfentanil)

+++

ø

ø

Kevert és parciális agonista/antagonisták

pentazocin

(+)

ø

+

nalbuphin

– –

ø

++

sufentanil

+++

+

+

buprenorphin

(+++)

ø

– –

butorphanol

(+)

ø

+++

Tiszta antagonisták

naloxon

– – –

– –

naltrexon

– – –

– – –


+ agonista; – antagonista; (+) parciális agonista; ø nincs hatás vagy nincs humán adat

Celluláris hatásmód. Mindhárom opioidreceptortípusra jellemző, hogy G-proteinekhez kötődnek, és ezen keresztül hatnak az ioncsatornák működésére, modulálják az intracelluláris Ca++-tartalmat, és hatnak a foszforilációra (részletesen lásd az Általános gyógyszertan című fejezetet). Az opioidok G-protein-kapcsolt direkt hatásai:

Zárják a feszültségfüggő Ca++-csatornákat a preszinaptikus idegvégződésben.

A K+-csatorna nyitásának facilitálásával hiperpolarizálják és így gátolják a posztszinaptikus neuronokat.

Mindezek következtében a neuronalis excitabilitás, illetve a transzmitterek – NA, ACh, szerotonin, P-anyag, glutamát – felszabadulása csökken.

Az opioidok hatásmódjában jelentős szerepe van adenil-cikláz-gátló hatásuknak, amelynek következtében az intracelluláris cAMP-szint csökken. Feltehetően ez a mechanizmus a tolerancia, illetve az elvonási tünetek kialakulásában is szerepet játszik (lásd késő

Opioid fájdalomcsillapítók hatásmódja és támadáspontjai

Hatásmód

Általában μ-receptor-agonisták

–teljes agonisták

–parciális agonisták

–kevert agonista/antagonisták

Celluláris hatásmód

–zárják a feszültségfüggő Ca++-csatornákat a preszinaptikus idegvégződésben

–a K+-csatorna nyitásának facilitálásával hiperpolarizálják és így gátolják a posztszinaptikus neuronokat

Transzmitter-felszabadulást (glutamát, ACh, P-anyag stb.) preszinaptikusan gátolják

Támadáspontok

Felszálló fájdalomérző pálya

Centrális

–gerincvelői szürkeállomány hátsó szarv (substantia gelatinosa)

–thalamus

–cortex

Perifériás

–gyulladásban a szenzoros idegek perifériás terminálján kimutatott funkcionális μ-opioid-receptorokat serkentik

Leszálló fájdalomgátló pálya

–aktiválják a periaquaeductalis szürkeállományból (PAG), illetve raphe magvakból kiinduló, enkephalinokat, GABA-t, illetve 5-HT-t tartalmazó leszálló pályákat, melyek gátolják a substantia gelatinosa neuronjait (lásd 32.5. ábra)

Endogén opioid peptidek

A hetvenes évek derekán jelentős felfedezések láttak napvilágot. Autoradiográfiás és immunhisztokémiai módszerekkel sikerült feltérképezni a morphinkötő helyeket (receptorokat) állati agyban, és felfedezték azokat az opioid aktivitású peptideket, melyek e kötőhelyek endogén ligandumainak tekinthetők. Megoszlásukra jellemző, hogy általában ott találhatók, ahol a fájdalom percepciója megy végbe (gerincvelő, lamina I–II, periaquaeductalis szürkeállomány stb.).

Az endogén opioid peptideket három fő csoportra oszthatjuk:

Enkephalinok.

Endorphinok.

Dynorphinok.

Ezek a peptidek genetikusan jól megkülönböztethető – általában 250–260 aminosavból álló – prekurzorokból képződnek, jellegzetes anatómiai megoszlást mutatnak és funkcionálisan különböznek.

Enkephalinok

1975-ben izolálták az első, 5 aminosavból álló opioid peptideket: a leucin-és metionin-enkephalint (Leu-, illetve Met-enkephalin). Az enkephalinok a proenkephalin (proenkephalin A), illetve a prodynorphin (proenkephalin B) prekurzorból képződnek. A Leu-enkephalin és Met-enkephalin, a két pentapeptid csak a terminális aminosavban különbözik. A proenkephalinban a Met-enkephalin szekvenciája hatszor ismétlődik, a Leu-enkephalin szekvencia egyszer fordul elő (32.2. ábra).

32.2. ábra. A három opioid peptidcsalád proteinprekurzorainak sematikus ábrázolása

Endorphinok

Nagyobb molekulák, farmakológiailag legaktívabb a 31 aminosavat tartalmazó béta-endorphin (tartalmaz egy Met-enkephalin-szekvenciát), a hypophysisben proopiomelanocortinból (POMC) képződik. A POMC egyúttal prekurzora a nem opioid aktivitású α-MSH-nak, ACTH-nak, β-LPH-nak is. Ez utóbbinak a szekvenciája a C-terminálison a β-endorphin.

Dynorphinok

A dynorphin Aés dynorphin Ba prodynorphinból képződik. Megoszlásuk hasonló az enkephalinokéhoz, jelentős mennyiséget izoláltak a gerincvelő hátsó szarvából.

A dynorphin A szerepet játszhat a gerincvelői nociceptív transzmisszió szenzitizációjában. Szintje megnő szövetsérüléskor, gyulladásban, ami hozzájárul a hyperalgesia kialakulásához. Feltételezik, hogy ez a mechanizmus az opioid rendszertől függetlenül, NMDA-, ill. bradykininreceptorokon keresztül valósul meg.

Az opioid peptidek fiziológiás szerepe nem teljesen tisztázott. A β-endorphint – mivel főleg a hypophysisben termelődik, hatástartama relatíve hoszszabb, hatását a felszabadulás helyétől távolabb fejti ki – neurohormonnak tekintik, míg az enkephalinokat szélesebb körű megoszlásuk, gyors lebomlásuk, szinaptikus lokalizációjuk miatt neurotranszmittereknek vagy modulátoroknak gondolják. Feltételezések szerint a fájdalomcsillapító hatás az exogén és endogén opioidok együttes hatásának eredménye (32.3. ábra).

Feltételezik továbbá, hogy ezek a peptidek a gerincvelőben és az agytörzsben funkcionáló, leszálló komplex fájdalomgátló rendszer neuromodulátorai vagy neurotranszmitterei.

A β-endorphin egyformán kötődik a μ- és a δ-receptorhoz, de sokkal kevésbé affinis a κ-receptorhoz. A Met- és Leu-enkephalin nagy affinitással kötődik a δ-, tízszer kisebb aktivitással a μ-, és gyakorlatilag egyáltalán nem kötődik a κ-receptorokhoz. A prodynorphin fragmensek, a dynorphin A és dynorphin B nagy affinitással kötődnek a κ-receptorokhoz, de jelentős az affinitásuk a μ- és a δ-receptortípusokhoz is.

Endomorphinok

A közelmúltban felfedezett, analgetikus hatású endomorphin-1ésendomorphin-2, feltehetően a μ-receptorok endogén ligandjai, mivel nagy affinitással kötődnek ehhez a receptortípushoz.

Szerkezetüket tekintve nem hasonlítanak egyik ismert endogén opioid peptidhez sem, mivel amidált tetrapeptidek. Prekurzoraikat még nem ismerjük. Celluláris lokalizációjuk sem teljesen feltárt, de annyi már bizonyosnak látszik, hogy elsősorban olyan diszkrét agyi régiókban fordulnak elő, ahol nagy a μ-receptor-sűrűség. Megtalálhatók a primer szenzoros neuronokban és a gerincvelői hátsó szarvban is.

(Rövidítések – ENK: enkephalinok; DYN: dynorphin; END: endorphin)

Nociceptin

Ugyancsak a közelmúltban azonosítottak rágcsálókon kívül emberen is egy olyan új típusú receptort, amely jelentős aminosav-homológiát mutat a klasszikus opioidreceptorokkal. Ezt a G-protein-kapcsolt receptort opioidszerű (opioid-like) receptornakORL1 – nevezték el.

Érdekes, hogy a szerkezeti hasonlóság ellenére, a klasszikus, nem szelektív opioid receptor ligandok, amelyek egyforma nagy affinitásal kötődnek μ-, κ-, illetve δ-receptorokhoz, rendkívül alacsony affinitást mutatnak az ORL1 receptorhoz. Ezért kezdetben, ligand híján, találóan elnevezték „árva” (orphan) receptornak Bár a szerkezeti hasonlóság alapján „opioid” receptornak lehetne tekinteni, farmakológiai homológiáról mégsem beszélhetünk.

E receptor endogén ligandját azóta sikerült megtalálni, amelyet nociceptinnek(orphanin FQ) neveztek el. Az új rendszer neve N/OFQ rendszer. Ma már az orphanin prekurzorát is sikerült azonosítani: a pro-orphaninból hasad le a nocistatin, az orphanin és az orphanin2. A nociceptin szerkezetileg leginkább a dynorphinokhoz hasonló.

A receptor, illetve endogén ligandjának fiziológiás szerepe még tisztázásra vár. Nehezíti a tisztánlátást, hogy e heptadekapeptid eléggé labilis, és az eddigi szakirodalom egyaránt beszámol antinociceptív, ill. pronociceptív/hyperalgesiás (ezért kapta a nociceptin nevet), illetve allodyniás hatásairól. Feltételezik, hogy az N/OFQ rendszer szerepet játszik többek között a tanulás, a hangulat, a szorongás, köhögés folyamataiban, ill. a Parkinson-kór patomechanizmusában.

Bár a nociceptin jelentőségét ma még nem ismerjük, mint minden ilyen felfedezés, hosszú évekre stimulálhatja a kutatást, és új perspektívákat nyithat új típusú fájdalomcsillapító mechanizmusok megismerésében.

Az ópium (mákony) és alkaloidjai

Az ópiuma máknövény (Papaver somniferum) éretlen gubójának gyantaszerű koncentrátuma, amely összesen mintegy 40 különböző alkaloidot tartalmaz.

Az éretlen mákfejet haránt bemetszik, kifolyó nedvét megszáradás után ópiumkalácsba gyúrják és máklevélbe burkolják. Pora szürkésbarna színű, kábító szagú, vízben zavarosan oldódó, keserű ízű. Az ópiumkivonatokat már az ókorban nagy haszonnal alkalmazták a görög, arab és kínai orvosok egyaránt. Az illegális ópium rendszerint kis téglák vagy kekszek formájában kerül a feldolgozóhelyekre. Apró ópiumdarabkákat pipában elszívnak, vagy alkoholos oldatban feloldva megisznak. A legtöbb illegális morphinderivátum a növényi eredetű alkaloidok származéka.

A nepenthe (görög szó, jelentése: szomorúságtól mentes) – amelyet az Odüsszeiában említenek – valószínűleg ópiumot tartalmazott. Az ópiumszívás egészen a közelmúltig nagyon gyakori volt Kínában és a Közel-Keleten. Az aktív alkaloidok izolálása és az injekciós tű felfedezése után Nyugaton is elterjedt. Az első „epidémia” időszaka az amerikai polgárháború idejére tehető, amikor az ópium szinte kizárólagos gyógyszere volt a harctéren sérült katonáknak. A felnőtt lakosság kb. 4%-a használt rendszeresen opiátokat a háború utáni időszakban.

Ópiumkészítmények. Bár az ópiumkészítményeket – Pulvis opii, Tinctura opii, Pulvis Doveri – elsősorban morphintartalmuk miatt adják, a mellékalkaloidok erősítik és módosítják a morphin hatását. Adagolásuk is morphintartalmuk függvénye. Az ópium különösen a bélmozgásokra hat erősen, gátolja azokat, opstipáló szer. Míg az ópium atoniás obstipatiót okoz a benne lévő papaverin miatt, a morphin okozta obstipatio spasticus jellegű.

A narcotin és a tebain a légzőközpontot izgatva gyengíti a morphin depresszív hatását. A narcotin a codeinnel egyenlő erősségű köhögéscsillapító.

Az ópiumalkaloidok fő csoportjai

Fenantrénvázas alkaloidok: morphin (5–15%), codein (0,5%), tebain (0,2%).

Benzil-izokinolinszármazékok: papaverin (0,5–1%), narcein (0,3%).

Ftalidizokinolin-származékok: narcotin (5–7%).

Farmakológiai szempontból a fenantrénvázas ópiumalkaloidokon kívül a benzil-izokinolinok közül a papaverin a legfontosabb. Míg az előbbiek fájdalomcsillapítók, az izokinolinok simaizomgörcs-oldók, ezek közül a legerősebb a papaverin. A többi alkaloid terápiásan nem jelentős.

Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések

A morphin a fenantrénváz C3 helyén fenolos, a C6 helyen alkoholos OH-csoportot tartalmaz. A C7–C8 helyen kettős kötés van. Jellemző a C13 helyen kvaterner szénatom, vagyis olyan szén, amelynek minden vegyértéke más-más szénatomhoz kötődik, valamint a 17. tercier nitrogén, amely egy N-metil-piperidin gyűrű része. A természetes morphin balra forgató; a jobbra forgató módosulat nem hatékony. (32.2. táblázat, 32.4. ábra).

6.18. táblázat - 32.2. táblázat A legfontosabb természetes és félszintetikus (fenantrénvázas) morphinszármazékok

morphin

név

pozíciók

kettős kötés

C–3

C–6

C–14

N

Természetes alkaloidok

morphin

–OH

–OH

–H

–CH3

C7=C8

tebain

–OCH3

–OCH3

–H

–CH3

C6=C7 és C8=C14

codein

–OCH3

–OH

–H

–CH3

C7=C8

Félszintetikus származékok

ethylmorphin

–OC2H5

–OH

–H

–CH3

C7=C8

heroin

–OCOCH3

–OCOCH3

–H

–CH3

C7=C8

dihydromorphinon

–OH

=0

–H

–CH3

dihydrocodein

–OCH3

–OH

–H

–CH3

oxymorphon

–OH

=0

–OH

–CH3

oxycodon

–OCH3

=0

–OH

–CH3

nalorphin

–OH

–OH

–H

–CH2CH=CH2

C7=C8

nalbuphin

–OH

–OH

–OH

–CH2

naloxon

–OH

=0

–OH

–CH2CH2=CH2

naltrexon

–OH

=0

–OH

–CH2


* a) A morphin konvencionális ábrázolása; az A, B, C gyűrű képezik a fenantrénvázat

b) A morphin térbeli ábrázolása; a C gyűrű „kád” formájú és a papír síkjában helyezkedik el; a D gyűrű „szék” konfigurációjú és merőleges a papír síkjára

Az 5, 6, 9, 13 és 14 szénatom aszimmetriacentrum, ezek határozzák meg a térbeli orientációt

32.4. ábra. A morphinreceptor hipotetikus modellje (Beckett és Casy után)

A természetes fenantrénvázas alkaloidok közül a codein csupán abban különbözik a morfintól, hogy a fenolos hidroxilcsoport helyett metoxicsoportot tartalmaz.

A természetes tebain mindkét hidroxilcsoport helyett metoxicsoportot, valamint a C gyűrűben két kettős kötést (δ 6,7, illetve δ 8,14) tartalmaz. A tebainnak nincs fájdalomcsillapító hatása, azonban prekurzorként alkalmazzák fontos félszintetikus 14-OH-származékok (oxycodon, naloxon) és a morphinnál 1000-szer erősebb etorphin szintézisében.

Viszonylag korán – az ötvenes években – felismerték, hogy a morphinszerű fájdalomcsillapítók szerkezetében bizonyos közös elemi sajátosságok találhatók.

Ezek a szerkezeti sajátosságok a következők: egy lapos aromás gyűrű a lap síkjában; tercier nitrogén, amely egy rövid szénhidrogénlánccal (merőleges a lap síkjára) kapcsolódik Az anionos helyhez kapcsolódik a tercier nitrogén, a kavitáshoz a rövid szénlánc, és a lapos felülethez az aromás gyűrű.

E közös szerkezeti jegyek alapján alkotta meg hipotetikus morphinreceptor-modelljét Beckett és Casy (32.4. ábra). A modell azt is jól demonstrálja, hogy az optikai izomerek közül csak az egyik – a balra forgató – módosulat lehet hatékony, mert a tükörkép – a jobbra forgató izomer – nem tud kötődni ehhez a receptorstruktúrához.

A morphinváz azon része, amely a receptorfelülethez kötődik, kékkel van jelölve

Félszintetikus származékok

A félszintetikus morphinszármazékok hatása és vegyi szerkezete között szoros összefüggés van.

A fenantrénváz 3, illetve 6 pozíciójának szubsztitúciója, illetve a 7–8 kettős kötés felbontása (lásd 32.2. táblázat) mennyiségi változásokat idéz elő, elsősorban az analgetikus hatékonyságot befolyásolja.

A fenolos (C3) hidroxil észterifikálása, valamint éterképzés (például codein, ethylmorphin) csökkenti.

Ugyanilyen változtatás az alkoholos hidroxilon (C6) növeli a hatékonyságot.

A C3, illetve a C6 szubsztitúciók jelentősen befolyásolják a farmakokinetikai tulajdonságokat. A C3 helyen metilcsoport jelenléte (például oxycodon) csökkenti a first pass effektus iránti érzékenységet. Így az ilyen vegyületek oralis:parenteralis hatékonysági aránya jobb.

Mindkét hidroxil észterifikálása általában csökkenti a hatást – kivétel a diacetyl-morphin (heroin), amely erősebb hatású a morphinnál.

Az alkoholos hidroxil oxidációja (például morphinon) és a 7–8. helyen lévő kettős kötés redukálása (például dihydromorphin) a hatást fokozza.

A tercier N-en végzett beavatkozások minőségi változásokat idéznek elő:

Kvaternerezés a centrális hatásokat megszünteti.

Metil helyett nagyobb gyökök (allil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil stb.) szubsztitúciója antagonista hatást eredményez. Bizonyos származékoknál az agonista aktivitás is megtartott.

Szintetikus származékok

A morphinhoz egészen hasonló szerkezetű félszintetikus származékokon kívül számos, kémiailag jelentősen különböző szintetikusvegyület rendelkezik a morphinhoz hasonló farmakológiai hatásokkal. Ezek főbb csoportjai (a morphin kémiai szerkezetétől távolodás sorrendjében): morphinanok, benzomorphanok, phenylpiperidinek (meperidin és származékai) és diphenylheptanok (methadonok) (lásd később).

Mivel az opioidok csoportjában ma is a morphint tekintjük referens vegyületnek, standardnak, amelyhez hasonlítjuk a többi származékot, annak farmakológiai hatásait részletezzük, az egyéb vegyületek esetében csak a különbségeket emeljük ki.

A morphin

A morphint• az ópiumból 1805-ben, Sertürner német gyógyszerész izolálta. Ez volt az első ismert alkaloid.

Első, még nem pontos tapasztalati képletét Liebig határozta meg 1831-ben, és számos téves szerkezeti képlet után a helyes szerkezetet Robinson és Gulland írta le 1925-ben. Gates és Tschudi pedig 1952 és 1956 között szintézissel igazolta a szerkezetet.

Sok helyen máig is ópiumból vonják ki. Olcsóbb ennél a mákfejből és mákszalmából való kivonási eljárás, a magyar Kabay János szabadalma, melynek alapján hazánk a morphinszármazékokat exportáló országok sorában előkelő helyen áll.

A máknövény szárított gubója és szára is jelentős mennyiséget tartalmaz a morphinból és codeinből. Egyes kábítószeres csoportok ezekből készítik a mákteát.

Bár mindkét fő alkaloid totálszintézise ismert, előállításuk szintetikus úton drága és bonyolult.

A morphin sósavas sója (morphinium chloratum) fehér, tű alakú kristályokból álló por, amely vízben (4%) és alkoholban (2%) oldódik. Az oralis, retard készítmények morfinszulfátot tartalmaznak.

Centrális hatások
Fájdalomcsillapító hatás

A morphin legfontosabb gyógyszertani hatása a fájdalomcsillapítás, amely a legkülönbözőbb eredetű és erősségű fájdalmakban érvényesül.

Az opioidok mind a fájdalom percepciójára, mind az egyénnek a fájdalom által kiváltott reakciójára, a fájdalom affektív komponensére is hatnak. A morfin mélyrehatóan megváltoztatja a pszichés állapotot. Csökkenti a szorongást, a fájdalomtól való félelmet. A legmagasabb szintre kifejtett hatásra vall, hogy a morfinnal kezelt beteg másképpen reagál az őt érő fájdalmas ingerekre: nem koncentrál, nem gondol rá, fájdalmát kifejezetten másként éli át. Experimentális és klinikai farmakológiai vizsgálatok tanúsága szerint az opioid analgetikumok emelik a fájdalomküszöböt.

A fájdalomcsillapító hatás mechanizmusára jellemző a centrális jelleg. Az opioidok direkt gátolják az átkapcsolódást a felszálló pályán a gerincvelőben, az opioidreceptorokban gazdag substantia gelatinosában (32.5. ábra a, B), valamint a thalamocorticalis pályákon (32.5. ábra a, C). Gerincvelő közeli adagolási módok (epiduralis, intrathecalis) esetén a spinalis támadáspontot nagy koncentrációban érik el a szerek. Az opioidok aktiválják a periaquaeductalis szürkeállományból (PAG), illetve raphemagvakból (n. raphe magnus, NRM; 32.5. ábra b, A, B) kiinduló, enkephalinokat, GABA-t, illetve 5-HT-t tartalmazó leszállópályákat, melyek gátolják a substantia gelatinosa neuronjait. Az exogén és endogén opioidok által indirekt aktivált fájdalomgátló neuron gátolja a gátló (GABA-erg) interneuront (dezinhibíció), melynek eredménye a nociceptiv folyamat fokozott gátlása a gerincvelő hátsó szarvában (32.6. ábra).

(Rövidítések – PAG: periaquaeductalis szürkeállomány; NRM: nucleus raphe magnus)

A morphin fájdalomcsillapító hatásában szerepet játszanak az endogén opioid peptidek is: feltehetően a μ-receptor serkentése endogén opioid peptidek felszabadulásához vezet (lásd 32.3 ábra), amelyek addicionálisan κ, ill. δ-receptorokon keresztül hozzájárulnak a hatáshoz. Így, még szelektív ligandok esetén is komplex folyamat indul el, amelynek eredményeképpen számos szinapszis, transzmitter és receptortípus vesz részt a nettó fájdalomcsillapításban.

Újabb adatok szerint mind az endogén, mind az exogén opioidok előidézhetnek analgéziát a KIR területén kívül is. Például gyulladásos fájdalomban a morphin perifériás támadásponttal is csillapítja a fájdalmat (32.5. ábra a, A). Funkcionális μ-receptorokat azonosítottak a szenzoros neuronok perifériás terminálján, ezek aktivációja csökkenti a szenzoros neuron akivitását és a transzmitterrelease-t. A sérült/gyulladt szövetben az immunsejtek β-endorphint termelnek, s feltehetően ez a peptid felelős a fiziológiás μ-receptor-aktivációért a periférián. Opioidok perifériás adagolása – pl. térdízületbe, arthroscopos térdműtétek folyamán – 24 óráig tartó fájdalommentességet biztosít.

Szedatív hatás

A morphin fájdalomcsillapító hatásában szerepet játszik anxiolitikus, valamint jelentékeny altató hatása is. Idősebbeken inkább érvényesül ez a hatás, mint egészséges fiatalokban. Alvásban a fájdalomküszöb erősen nő. Más centrális depresszánsokkal együtt adva a szedáció fokozódik. A fenantrénvázas származékok, mint például a morphin inkább szedálnak, mint a szintetikusak, például a meperidin vagy a fentanyl. A morphin megszakítja a normális REM- és NREM-fázisokat. Amnesiát nem okoz.

Erős hipnotikus hatása egyes állatokon (nyúl, kutya) kifejezett, viszont sok fajon (macska, ló, szarvasmarha, sertés, medve, tigris, oroszlán stb.) erős izgatottságot, dühöngést, futáskényszert vált ki. Macskán a morphin órákig tartó dühöngést idéz elő. Az állat úgy viselkedik, mintha kéregirtott lenne, a legkisebb ingerre szélsőséges reakciókkal válaszol. Sok esetben emberen és kutyán is a morphin depresszív hatását megelőzően izgalmi tünetek (nyugtalanság, hányinger, székletürítés) észlelhetők.

Eufória

A fájdalomcsillapító hatású morphinadagok emberen jó közérzetet, kellemes hangulatot okoznak. A morphineufória kezdetben nem nehezíti a szellemi munkát, sőt, inkább megkönnyíti a külvilágtól való elszakadást. A morphinkábulatra gyönyörködtető, színes képzetek jellemzők, majd az eufóriás állapot mély alvásba torkollik („nod” – a fej leesése az álmosságtól). Az eufória feltehetően a limbicus rendszer közvetítésével jön létre. Iv. adáskor mind a morphin, mind a heroin az orgazmushoz hasonló érzetet – „abdominalis orgasmus”-t – idéz elő. Az eufória kialakulása jelentősen függ a körülményektől. Feszült, nyugtalan betegen kifejezett lehet, de például krónikus fájdalomban szenvedőkön nem lép fel, sőt ilyenkor a páciensek inkább nyugtalanná válnak morphin hatására. Fájdalommentes állapotokban első ízben alkalmazva eufória helyett kellemetlen diszkomfortérzést (álmosság, apathia, a fizikai aktivitás csökkenése) is okozhat a morphin.

Légzésdepressziós hatás

A morphin emberen és állaton egyaránt csökkenti a légzőközpont ingerlékenységét. Ekvianalgetikus dózisokban a különböző morphinszármazékok hasonló mértékű légzésdepressziót okoznak. Lipidoldékonyabb ágensek esetén a légzésdepresszió gyorsabban alakul ki. (Az agonista–antagonista típusú szerek kevésbé okoznak légzésdepressziót).

A mophinszármazékok már fájdalomcsillapító adagban csökkentik az agytörzsi légzőközpont érzékenységét a CO2 iránt, ezért gyérül a légzés, csökken a légzésvolumen. Különösen gyermekek érzékenyek erre a hatásra. A hypoxia következtében morphin hatása alatt a glomus caroticum kemoreceptorainak ingerlékenysége fokozott. A fájdalom a légzésdepresszió „fiziológiás” antagonistája. Ha a fájdalom megszűnik – pl. műtét következtében – a légzésdepresszió manifesztálódik.

A morphin légzésdeprimáló hatásának másodlagos következménye, hogy a CO2-felhalmozódást kísérő agyi értágulás miatt már terápiás adagban megnő a liquornyomás. Megfelelő ventilációval ez a hatás meggátolható.

Morphinmérgezésre (túladagolásra) szakaszos (Cheyne–Stokes) légzés jellemző. Nagyobb morphinadagok ugyanis olyan mértékben csökkentik a légzőközpont ingerlékenységét, hogy hosszabb szünetek szükségesek a deprimált légzőközpont ingerléséhez elegendő CO2-felhalmozódáshoz. Ilyenkor másodlagosan felborul a vérben a sav-bázis egyensúly, csökken az O2-telítettség, az alveolaris PCO2 nő, végül légzésbénulásban áll be a halál.

A morphin légzésdepressziós hatása egészséges légzésfunkció esetén jól tolerálható, azonban agynyomásfokozódás, asthma bronchiale, obstruktív tüdőbetegségek, cor pulmonale stb. esetén veszélyes lehet. Asthma bronchialés betegeken a légzőközpont depresszióján túl jelentősen ronthatja az állapotot a morphin bronchusszűkítő (hisztaminfelszabadulás), illetve köhögéscsillapító hatása, ezért adása kontraindikált.

Általános érzéstelenítők, trankvillánsok (neuroleptikumok), alkohol, szedatívumok jelenlétében a légzésdepresszió fokozódik.

Súlyos dyspnoés állapotokban (például asthma cardiale, infarctus, tbc), amikor a nehézlégzés nagy munkatöbbletet ró a szívre, és halálfélelemig fokozódó szorongást érez a beteg, morphin hatására a dyspnoe gyorsan csökken, a légzés gyérül, gazdaságosabbá válik, elmúlik a beteg szorongása. Ilyen állapotokban a morfin életmentő lehet.

Köhögéscsillapító hatás

Bár a morphin erősen csökkenti a köhögési központ ingerlékenységét is, köhögéscsillapítónak a hozzászokás veszélye miatt nem alkalmazzák. Erre a célra codeinszármazékokat használnak. Az opioidok köhögéscsillapító hatása nem mindig kívánatos, mert ennek légúti obstrukció, illetve atelectasia lehet a következménye, amennyiben a szekrétumok nem tudnak eltávozni, és felhalmozódnak a légutakban.

Érdekes, hogy a köhögéscsillapító hatást közvetítő receptorok nem sztereoszelektívek, jobbra forgató enantiomerek is hatékonyak (például dextrometorphan).

Hányinger, hányás

A morphin izgatja a kemoszenzitív triggerzónát (CTZ, area postrema), vagyis a IV. agykamra fenekén elhelyezkedő, kémiai anyagokra érzékeny receptormezőt, amelynek izgalma reflexesen okoz hányást. Az opioidok emetikus hatása részben centrális, részben perifériás. Meg kell jegyezni, hogy a CTZ fiziológiásan a vér-agy gáton (BBB, blood brain barrier), ill. az agy-CSF gáton kívül helyezkedik el (technikailag „perifériás”-nak számít), ezzel magyarázható, hogy perifériásan ható opioidantagonisták (PAMORAs: peripherally acting opioidreceptor-antagonista, lásd később) ezt a hatást gátolni képesek. Az emetikus hatáshoz hozzájárulhatnak az enteralis idegrendszerből érkező afferens impulzusok, az opioidok bémotilitásra gyakorolt hatásai (obstipáció) szintén aktiválhatják a CTZ-t. Az emeticus hatást emberen már fájdalomcsillapító adagok kifejtik. A morphinnak ez a mellékhatása igen gyakori: a betegek 40%-ában jelentkezik émelygés és hányás.

A kemoszenzitív triggerzóna a morphin okozta izgalom után depresszióba jut, és amíg a morphin nem eliminálódik, az ugyanerre a receptormezőre ható apomorphinnal (nem analgetikus, dopaminagonista morphinszármazék) és más hánytatókkal sem lehet hányást kiváltani.

A morphin hánytató hatásában feltehetően vestibularis faktorok is szerepet játszanak. Fekvőbetegeken a terápiás morphinadagok sokkal ritkábban idéznek elő émelygést, mint járóbetegeken. Fenotiazinok, ondansetron hatékony lehet opioidok okozta hányinger csillapításában.

Pupillaszűkítő hatás (miosis)

Az analgetikus hatású opioidok általában szűkítik a pupillát. Más specieseken (majom, macska) mydriasist okoznak (32.3. táblázat).

6.19. táblázat - 32.3. táblázat A fő opioidreceptor-típusok által közvetített farmakológiai hatások

Opioidreceptor-

szubtípus

Funkciók

μ ( mü)

Supraspinalis és spinalis analgézia;

Euphoria,

Szedáció;

Légzésdepresszió;

Gastrointestinalis tranzit lassulása;

Miosis;

Hormon- és neurotranszmitterfelszabadulás modulálása

Fizikális dependencia

δ (delta)

Supraspinalis és spinalis analgézia;

Légzésdepresszió

Hormon-, és neurotranszmitterfelszabadulás modulálása

κ (kappa)

Supraspinalis és spinalis analgézia;

Diszfória/pszichotomimetikus hatás;

Gastrointestinalis tranzit lassulása

Miosis


Mivel ehhez a hatáshoz nincs hozzászokás (32.4. táblázat), az extrém szűk pupilla („tűhegypupilla”) a morphintúladagolás megbízható tünete. A pupillaszűkítő hatást paraszimpatikus pályák mediálják. Atropin és morphinantagonisták gátolják ezt a hatást.

6.20. táblázat - 32.4. táblázat Az opioidok egyes hatásaihoz kialakuló tolerancia mértékének összehasonlítása

A kialakuló tolerancia mértéke

Nagyfokú

Közepes

Minimális vagy semmi

analgézia

bradycardia

miosis

eufória (dysphoria)

hypotensio

obstipatio

szedáció (mentális tünetek)

konvulzív hatás

légzésdepresszió

antagonista hatás

antidiuretikus hatás

emeticus hatás

köhögéscsillapító hatás


Mellkasmerevség

A nagy törzsizmok tónusát több opioid fokozza. Régebben azt gondolták, hogy ez spinalis hatás, újabb vizsgálatok azonban a hatás supraspinalis eredetét látszanak alátámasztani. Veszélye abban áll, hogy rontja a légzőizmok működését. Elsősorban erősen lipidoldékony opioidok (fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil) gyors, iv. adásakor lép fel. Bár opioidantagonisták gátolják ezt a hatást, ilyenkor az analgetikus hatás is megszűnik. Ezért, ha szükséges az analgézia fenntartása, neuromuscularis blokkoló adása javallt.

Egyéb központi idegrendszeri hatások

Neuroendokrin hatások. A morphin gátolja a hypothalamusban a gonadotropin releasing hormon (GnRH) és a „corticotropin releasing factor” (CRF) felszabadulását, ezáltal csökken a keringő LH, FSH, ACTH és β-endorphin mennyisége. Csökken a tesztoszteron és a cortisol plazmakoncentrációja. A morphin fokozza a prolaktin-, szomatotropin- és az ADH-szekréciót.

Görcsokozó hatás. A morphin, illetve a hasonló opioidok nagy dózisokban görcsöket okoznak, feltehetően a hippocampalis pyramidalis sejtek izgalma miatt, a GABA-felszabadulás gátlásán keresztül. Gyerekek érzékenyebbek erre a mellékhatásra. Érdekes, hogy a naloxon egyes származékok esetében hatékonyabban (morphin, methadon), míg mások esetében (meperidin) gyengébben gátolja a görcsöket. Antikonvulzánsok nem mindig hatékonyak.

Cardiovascularis hatások

Ép keringés mellett a morphin cardiovascularis hatásai – vérnyomás, pulzus, EKG – nem jelentősek, különösen fekvő betegen.

Vérnyomás

A morphin deprimálja a vasomotorközpontot, gátolja a baroreceptor-reflexeket. Hisztaminfelszabadulást, artéria- és vénadilatatiót okoz. Mindezek eredményeképpen enyhén csökkenti a vérnyomást. Agyi értágulat és következményes intracranialis nyomásnövekedés léphet fel, amikor a légzésdepresszió kifejezett. Okozhat orthostaticus hypotoniát, amelyhez hozzájárul hisztaminfelszabadító hatása is. A vasodilatatio H1-blokkolókkal parciálisan, naloxonnal teljesen gátolható.

Óvatosan kell opioidterápiát alkalmazni olyan betegeken, akiknek a keringő vérmennyisége valamilyen oknál fogva csökkent (hypovolaemia), mert ilyenkor a vérnyomás jelentősen eshet. Ugyancsak fokozódhat a vérnyomáscsökkentő hatás antihipertenzív terápiában részesülő betegeken.

Pulzus

A vagusközpontot ingerli, ezért bradycardiát okoz. A meperidin a morphintól eltérően tachycardiát okozhat antimuscarin hatásának következtében.

A szív munkája

A morphin tehermentesíti a szívet: 8–15 mg iv. tágítja az ereket, csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását, a bal kamra végdiastolés nyomását és így a szív munkáját is, ami akut cardialis dekompenzációban, valamint a szívsebészetben, coronariabetegségben terápiás értékű.

Az angina pectorisban jelentkező, elviselhetetlennek tartott, halálfélelemmel járó fájdalom csillapítása a sürgősségi orvosi beavatkozások jelentős hányadában szerepel. A súlyos állapot megszüntetésére a morphin a leghatékonyabb eszköz, anxiolitikus, fájdalomcsillapító, illetve kedvező hemodinamikai hatásainak köszönhetően.

Feltételezik, hogy egyes shockos állapotokban (endotoxikus, hypovolaemiás) endogén opioidok szabadulnak fel. Ezen az alapon kerülhet sor opioidantagonista (naloxon) alkalmazására ilyen állapotokban.

Gastrointestinalis rendszer

A morphin az opioidreceptorokban gazdag gastrointestinalis rendszer számos helyén (vékony- és vastagbél) fokozza az izomtónust és csökkenti a motilitást, amely sokszor súlyos obstipációhoz vezethet (opioid induced bowel dysfunction , OBD), amelyhez tolerancia nem alakul ki.

Kísérletesen a morphin és a hozzá hasonló opioid fájdalomcsillapítók meggátolják a kis frekvenciájú ingerlésre létrejövő acetilkolin-felszabadulást a bélből. Ez a nagyon jellegzetes hatás magyarázhatja, hogy a morphin csökkenti a bélfal ingerlékenységét, a normális motilitást és a váladéktermelést. Azonkívül csökkenti a székelési reflexet, egyszersmind fokozza a bélfal simaizomzatának tónusát, periodikusan spasmust vált ki, fokozza a nem propulzív kontrakciókat, viszont a propulziókat gátolja, a sphincterek záródnak. E hatások eredményeként a gyomor- és béltartalom mennyisége csökken (kevesebb gyomor-, pancreas-, bélnedv, valamint epe termelődik), lelassul az előrehaladás a gyomor-bél huzamban (a sphincterek záródása a gyomor ürülését, illetve a béltartalom előrehaladását gátolja, a gyomor lassú kiürülése miatt az oralisan adott más gyógyszerek felszívódása lassul), lassul a passzázs is, mivel a perisztaltika gyengül. Mind a vékony-, mind a vastagbél érintett.

Ez a mellékhatás sok gondot okoz a klinikumban, mert a betegek mintegy 60–90%-ában fordul elő. A hatás elsősorban perifériás (az enteralis idegrendszer érintett), de feltételezhetőek centrális komponensek is. A morphinszármazékok obstipáló hatását a perifériásan ható opioidantagonistával, a metilnaltrexon-bromiddal vagy az alvimopannal (lásd opioidantagonisták) lehet gátolni.

Az opiodok okozta obstipáció kialakulásának okai

A bélfal simaizomtónusa nő

Gyomorürülés és a perisztaltika lassítása

Szekréciócsökkenés

Sphincterek megnövekedett tónusa

Fokozott folyadékabszorpció

Széklet deszikkálódása

Ezt a mellékhatást egyes – centrális hatásokkal nem rendelkező – morphinszármazékok (például loperamid, diphenoxylat) esetében, hasznosítják a terápiában nem bakteriális eredetű hasmenés gátlására.

Az opioidok direkt obstipáló hatásán túl kimutatták, hogy postoperativ ileus (POI) kialakulásában az exogén opioidokon kívül az endogén opioid peptideknek is szerepük van. Ezt POI állatkísérletes modellen mért megnövekedett β-endorfin-szintek támasztották alá.

Biliaris rendszer

Morphin hatására nő az intrabiliaris nyomás, amely kólikához vezethet. Buprenorphin, meperidin, fentanyl kevésbé növelik. A morphin összehúzza az Oddi-sphinctert, ami epe-, és pancreasnedvrefluxot, majd ennek következtében a plazma amiláz- és lipázszintjének emelkedését eredményezi.

Urogenitalis rendszer

Általában a morphin deprimálja a vese működését, részben azért, mert csökken a vesén átáramló vér mennyisége, részben pedig azért,

mert a húgyhólyag simaizomzatának tónusa nő. A sphincterek görcse, a vizeletretenció és a vizelési nehézség morphinmérgezésben katéterezést tehet szükségessé.

A morphin gátolja a vizeletelválasztási reflexet is, ezért a hólyag teltségét ellenőrizni kell, mert az túltöltődhet, és a beteg nem veszi észre. Mivel az ureter simaizomtónusa is nő, ureterkő esetén az állapot romlik morphin hatására. A diuresist a hypophysis ADH-termelésének növelése útján is csökkenti.

Morphin hatására a méh tónusa csökken, feltehetően mind centrális, mind perifériás mechanizmusok útján. A szülés elhúzódóvá válik.

Vegyes hatások
Bőr

A morphin hisztaminfelszabadító hatása következtében a bőr kimelegszik, viszket (pruritus), izzad.

A pruritus naloxonnal gátolható, intraspinalis adáskor is fellép. Morphin és meperidin alkalmazásakor törvényszerű, oxymorphon, methadon, fentanyl adásakor nem.

Felléphetnek allergiás reakciók (csalánkiütés, erythema) is, ezek a reakciók naloxonnal nem gátolhatók.

Immunrendszer

A morphin csökkenti a természetes killer- (NK-) sejtek citolitikus aktivitását, és a mitogének okozta lymphocytaproliferációt, így immunszuppresszív hatású. Ez magyarázza a fertőzések iránti fogékonyságot krónikus alkalmazásnál (abúzus). A szövetkárosodás helyére vándorló leukocyták endogén opioidokat szabadítanak fel, amelyek csökkentik a gyulladásos fájdalmat, így a hatás nagyon komplex.

A morphin farmakológiai hatásai

Centrális

Analgézia

Eufória

Szedáció

Légzésdepresszió

Köhögéscsillapító hatás

Hányás/hányinger

Pupillaszűkület (miosis)

Izomrigiditás (fentanyl)

Perifériás

Obstipatio*

Biliaris nyomás nő

Vizeletretenció

Uterus tónusa csökken*

Cardiovascularis depresszió* (egészséges szív/érrendszer esetén nincs)

Hisztaminfelszabadulás

– bronchusszűkület, hypotensio

– viszketés, bőrkipirulás, izzadás, urticaria

Endokrin hatások (ADH, ST nő, LH csökken)

Immunszuppresszió*

*Centrális hatások is szerepet játszhatnak

Opioidreceptorok és az általuk közvetített farmakológiai hatások

Ma már meglehetősen jól definiált azoknak a farmakológiai hatásoknak a köre, amelyeket az egyes receptortípusok közvetítenek (lásd 32.3. táblázat).

A klinikumban jelenleg használt opioidok többsége μ-receptoron keresztül hat. Ez a receptortípus felelős az analgetikus, az eufóriát okozó, a légzésdeprimáló és a dependenciát okozó hatásokért. A κ- és δ-receptoron keresztül megvalósuló hatások (lásd 32.3. táblázat) kevésbé tisztázottak.

Az opioidérzékenységet befolyásoló tényezők

Bizonyos körülmények megváltoztathatják a beteg érzékenységét az opioid analgetikumok iránt.

A vér-agy gát fejletlensége. A szülő nőnek adott morphin az újszülöttben (ahol a vér-agy gát fejletlen) légzésdepressziót okoz, olyan esetben is, amikor az anyában nem.

Életkor. Idősebbekben a morphin hatástartama hosszabb.

Májbetegség. Mivel az opioidok a májban metabolizálódnak, májbetegségekben a dózisokat óvatosan kell megállapítani, mert megnövekedhet a „bioavailability”, vagy kumulálódik az oralisan beadott szer.

Vesebetegség. Vesebetegségek jelentősen megváltoztathatják az opioidok (morphin, codein, meperidin) farmakokinetikáját. Ilyenkor az aktív metabolitok (például morphin-6-glukuronid, lásd később) felhalmozódhatnak és toxikus tüneteket válthatnak ki. Vesebetegekben a meperidin metabolitja a normeperidin felhalmozódhat, és ez tremort és görcsöket okozhat.

Túladagolás–mérgezés

Öngyilkosság (főleg orvosok, ápolónők), ritkábban összecserélés, illetve kábítószer-túladagolás következtében találkozunk heveny morphinmérgezéssel.

Az opioidok biztosan letális dózisát nehéz meghatározni akár toleráns, akár nem toleráns emberben. A feldolgozott esetek azt mutatják, hogy ez a mennyiség methadon esetében kb. 40–60 mg oralisan, morphin esetében pedig parenteralisan általában 120 mg fölött van, és semmiképpen sincs 30 mg alatt. Irodalmi adatok szerint már 13 g morfin okozta mérgezést is túléltek.

Sokszor fatális kimenetelű lehet az elvonás lezajlása után a visszaesés első adagja is: ugyanis ilyenkor a tolerancia gyorsan, jelentősen csökken, és az addig jól tűrt dózis toxikus légzésdepressziót okoz.

A túladagolás legtöbbször heroinnal történik. Mivel az „utcai” heroin minősége, tisztasága, azaz drogtartalma igen változó, a túladagolás veszélye állandóan fennáll. Hirtelen halált okozhat az iv. alkalmazott illegális heroin anaphylactoid reakciót előidéző ismeretlen szennyezettsége is. Sokszor alkohollal vagy más KIR-depresszánssal való kombinálás növeli a mérgezés súlyosságát.

A kialakuló jelentős tolerancia ellenére a halál oka rendszerint légzésdepresszió.

Klinikai tünetek. A tünetek hányással, fejfájással kezdődnek, kábultság, majd fokozatosan mélyülő narkózis, coma fejlődik ki. A pupilla szűk, a légzés felületes, igen gyér (2–4/perc), szabálytalan, gyakran Cheyne–Stokes típusú, a beteg cyanoticus. A vérnyomás a légzési elégtelenség fokozódásával progresszíven csökken: ilyenkor a pulzus kicsiny és puha. A testhőmérséklet csökken, a bőr hideg, nyirkos. A szimmetrikusan szűk pupilla súlyos hypoxia esetén dilatálhat. A vázizmok flaccidak, az állízület relaxált, a nyelv hátracsúszhat. Ha túlélik a betegek, a felgyógyulás lassú. Gyakoriak a múló remissziók. A halált a 6–12 óra alatt kifejlődő légzésbénulás okozza. Ha ezt elhárítjuk, akkor tüdőgyulladás, tüdőoedema fenyeget.

A heroin- (morphin-) túladagolás jellegzetes triásza

Eszméletvesztés (coma)

Légzésdepresszió

Extrém miosis („tűhegy”-pupilla)

Késleltetett típusú toxicitás léphet fel lehűlt bőrbe injiciálás vagy alacsony vérnyomás, shock esetén. Ilyenkor a szer nem tud azonnal felszívódni, és mivel a hatás nem kielégítő, ezért újabb adag beadására kerül sor. Amikor a keringés helyreáll, a „ráadagolt” nagy mennyiség hirtelen felszívódik.

Utóbetegségek: tartós fej- és gyomorfájások, székrekedés, bőrkiütések, albuminuria, tüdő-, bél- és agyvérzés léphet fel.

Egészen új veszélyt jelentett a meperidin illegális előállításakor keletkező melléktermék, az N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin, MPTP (culprit), egy neurotoxin. 1982-ben Kaliforniában furcsa betegség lépett fel szintetikus opioidhasználók körében. A betegek hirtelen elvesztették érdeklődésüket, akaraterejüket, mozgásuk beszűkült, kommunikációra képtelenné váltak, miközben minden szót értettek. Az orvosok schizophren katatoniát, hysteriát diagnosztizáltak. Egy fiatal orvos a klasszikus Parkinson-kór tüneteit vélte felfedezni, és ennek megfelelő terápiát – l-dopát – alkalmazott, sikerrel (lásd a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet).

A diagnózis felállítását könnyíti tűnyomok felfedezése, az esetleges jellegzetes környezet (szubkultúra), társaság; nehezíti viszont a kevert mérgezés gyanúja. Különös figyelmet érdemel, ha a mérgezés methadonnal történt, mert ennek hatása 24–72 óráig tart.

Az opiáttúladagolás terápiája. A ventilatio biztosítása a legfontosabb feladat: a légutak szabaddá tétele, oxigénbelélegeztetés, intubáció. A specifikus és potens opioidantagonista – naloxon – beadása (iv. 0,2–0,4 mg) azonnal reverzálja a toxikus hatásokat. Kerülni kell egyszerre túl nagy naloxondózisok beadását, mert fizikálisan dependens páciensnél súlyos, heveny absztinencia-szindrómát válthatunk ki (precipitáció) az antagonista beadásával. Ha a naloxon a szokásos dózisban nem hat, adását 3–4 percenként meg kell ismételni: ha 10 mg összdózisig nincs drámai hatás, a diagnózis volt helytelen. (A naloxonnál tartósabban ható tiszta antagonista a naltrexon.) Fontos, hogy csak tiszta antagonista használható mérgezésben, mert a kevert típusú szerek – agonista hatásaiknál fogva – tovább ronthatják a légzést, még a nem opioidok okozta mérgezésekben is.

Bár alapelveit tekintve hasonló eljárást kell követni akkor, ha a mérgezés kevert típusú (agonista–antagonista) szerrel következett be (például buprenorphin), ilyenkor azonban jóval nagyobb dózis – legalább 10–15 mg – naloxont szükséges adni.

Ha a mérgezés más KIR-depresszánsokkal együtt történt, a naloxon akkor is hatásos, sőt vannak olyan bizonyítékok, hogy a naloxon (naltrexon) bizonyos mértékig képes gátolni más centrális depresszánsok hatásait is.

Farmakokinetika

Általában a morphinszármazékok hatástartama 4–6 óra. 10 mg morphin várható hatásmaximuma iv. adásnál 20–30 perc, per os vagy im. 60–90 perc. A lipidoldékonyabb szerek hatása gyorsabban kezdődik, és gyorsabban is cseng le.

Abszorpció

Az opioidok felvételét a különböző szövetekbe és szervekbe számos kémiai és fiziológiai faktor szabályozza. Gyakorlatilag valamennyi opioid kötődik a plazmafehérjékhez, bár különböző mértékben. A legtöbb opioid jól szívódik fel subcutan és intramuscularis adagolásnál, továbbá a száj, az orr és a gyomor–bél traktus nyálkahártyájáról.

A per os hatékonyságban azonban jelentős különbségek vannak az egyes származékok között. Ennek az az oka, hogy dacára az esetleges gyors felszívódásnak a bélcsatornából, az aktuális farmakológiai hatás gyengébb, mint parenteralis adagolásnál, mert a máj közvetlenül felszívódás után „first pass” metabolizmus útján inaktiválja az oralisan bejuttatott molekulákat. Ez indokolja azt is, hogy oralisan mindig jóval nagyobb dózisokat kell adni, mint parenteralisan. A nyálban nem jelenik meg morphin. Az anyatejbe minimális mennyiség jut be, viszont terhességben nem szabad adni, mert a méhlepényen át bejut a magzati keringésbe.

Különlegesek a felszívódási és eloszlási viszonyok, ha epiduralisan vagy intrathecalisan adunk opioidokat.

A morphin, mint relatíve gyenge lipidoldékonyságú vegyület, beadás után rostrad felé terjed, ami a koncentrációtól és a nyomásviszonyoktól függően késői mellékhatásokhoz vezet. A hatás tartósságát nem annyira az eliminációs viszonyok különbözősége (a CSF- és a plazmaelimináció sebessége egyaránt 3–4 óra), hanem a CSF-ben elért igen nagy gyógyszer-koncentráció magyarázza. Ez ugyanis depóként funkcionál, és több mint 24 órás periódusra elegendő hatásos morphint biztosít.

A morphin igen kis adagja erős és tartós (24–36 óra) analgéziát okoz spinalis bejuttatás esetén, gyengébb szedatív és légzésdepresszív hatás mellett. Az aneszteziológiai gyakorlatban az intrathecalisan adott morphin légzésdepressziós hatását úgy kerülik el, hogy a test felső részét megemelik, hogy ezzel megakadályozzák a morphin rostralis terjedését a CSF-ben. Hasonló hatást érhetnek el, ha a morphint dextróz hyperbaricus oldatban adják be. Epiduralis adagoláskor, mivel a dura mater fölé adjuk az oldatot, a nagy vascularis felvétel miatt a vérszint magas, intrathecalis adagoláskor pedig elsősorban a CSF-ben lesz magas, míg a plazmában igen kicsi a hatóanyag-koncentráció.

Erősen lipidoldékony vegyületek spinalis beadásakor – például heroin, hydromorphon stb. – az analgézia jellegzetesen szegmentális, a neuronalis szövetbe való gyors abszorpció miatt. Ilyenkor kell a legkevesebb mellékhatással számolni.

Disztribúció

Az opioid vegyületek viszonylag gyorsan elhagyják a vért, és legnagyobb koncentrációban a jól perfundált parenchymás szövetekben (vese, tüdő, máj, lép) halmozódnak fel. Érdekes módon a fő raktározási hely – nagy tömegénél fogva – a vázizom. A lipofil karakter miatt a legtöbb morphinszármazék a zsírszövetben is felhalmozódik, különösen olyan, lassan metabolizálódó, erősen lipidoldékony ágensek, mint a fentanyl. Nehezebben jutnak be az agyba az olyan amfoter karakterű vegyületek, mint a morphin. A többi szervhez képest az opioidok agyi koncentrációja kicsi. A vér-agy gáton a C3-szubsztituált származékok (codein, heroin) jól penetrálnak.

Újszülöttekben a vér-agy gát hiányzik. Mivel a morphin a placentán is könnyen átjut, szülés körüli alkalmazásakor az újszülöttek légzésdepresszióval születhetnek.

Metabolizmus

Konjugáció. A morphin metabolizmusában a legfontosabb út a fenolos (C3) és az alkoholos (C6) hidroxil konjugációjaglukuronsavval. A folyamat főleg a májban megy végbe. A vérben a morphin főleg konjugált formákban van jelen. A C3 helyen konjugált morphin nem hatékony, sőt egyes megfigyelések szerint antagonizálja a morphin hatását és neuroexcitátoros hatással (görcsök) rendelkezik. Hatását feltételezések szerint nem μ-receptorok közvetítik, hanem a GABA/glycin rendszer. A C3 helyen szubsztituált félszintetikus származékok kevésbé konjugálódnak, így jobban hatnak oralisan is, mert ezáltal elkerülik a máj „first pass” inaktiváló mechanizmusát. Sokáig azt gondolták, hogy a poláros metabolitok farmakológiailag hatástalanok, újabban azonban azt igazolták, hogy a morphin-6-glukuronid(M6G) aktív metabolit, amelynek analgetikus hatékonysága meghaladja a morphinét.

Az aktív metabolitok veseelégtelenség esetén felhalmozódhatnak, és az analgézia elmélyüléséhez, ugyanakkor a mellékhatások felerősödéséhez is vezethetnek. Ezért vesebetegeken a dózis redukciójára van szükség.

Mivel az újszülöttek májának konjugálóképessége kicsi, a morphinszerű gyógyszerek hatástartama nő: ez veszélyes légzésdepressziót okozhat.

A glukuronidok, ha a bélbe jutnak a biliaris exkréció útján, ott hidrolizálnak, és a morphin ismét felszívódik (enterohepaticus keringés).

Hidrolízis. Észtereket (például meperidin, heroin, illetve az ultrarövid hatású remifentanil) közönséges szöveti észterázok hidrolízis útján bontanak. Biotranszformációja során először 6-(mono)-acetylmorphinra (6-MAM) hidrolizál, majd morfinná alakul, amely azután a szokásos módon glükuronálódik. Feltehetően a heroin hatása az aktív metabolitoknak tudható be. A 3-O-metilációval codein képződik.

N-demetilálás. A normorphinképződés nem képvisel jelentős metabolikus utat a morphin esetében. Az így képződött metabolit kissé hatékonyabb, mint a morphin. Voltak olyan elképzelések is, hogy ez a szervezetben hatásos forma felelős a morphinhatásért. Ellene szól, hogy az antagonistákból is keletkezhetnek norszármazékok, ezek mégsem rendelkeznek morphinaktivitással.

Kiválasztás

A morphin már 6 órán belül nagyrészt eliminálódik, a poláros metabolitok elsősorban a vizelettel távoznak el. 24 órán belül 75%-a kiürül. Kis mennyiség a széklettel és a verejtékkel is ürül. A glukuronidált metabolitok az epében is kiválasztódnak, az enterohepaticus cirkuláció azonban csak alárendelt szerepet játszik a kiválasztási folyamatban.

Gyógyszeres interakciók

Szedatohipnotikumok. Együttadáskor a centrális depresszió – különösen a légzésdepresszió – fokozódik

α 2 -adrenerg-agonisták. Fokozhatják a morphin hatását, mint például a clonidin.

Antipszichotikumok (neuroleptikumok). Fokozzák a szedatív hatást, a légzésre gyakorolt hatás változó. A cardiovascularis hatások kifejezettebbé válhatnak. Egyes fenotiazinok – bár fokozzák a morphin szedatív hatását – antianalgetikus hatásuk miatt a morphindózis növelését teszik szükségessé a kielégítő analgézia létrehozására.

Triciklikus antidepresszánsok. Fokozzák a morphin hatását. Ezt elsősorban krónikus, neuropathiás fájdalmakban hasznosítják. Intrinsic analgetikus hatásuk nincsen.

MAO-bénítók. Együttadásuk opioidokkal relatíve kontraindikált – különösen meperidinnel –, mert hypertonia, hyperpyrexiás coma léphet fel.

Amphetamin. Kis dózisokban fokozza a morphin analgetikus és euforizáló hatását, szedatív hatását csökkenti (Brompton-koktél).

Antihisztaminok. Egyes vegyületek fokozhatják a morphin hatását (például hydroxyzin).

Kontraindikációk

Az alább felsorolt állapotok körültekintő és óvatos döntéseket tesznek szükségessé, a kockázatok és haszon gondos mérlegelését kívánják meg.

Légzőszervi megbetegedések. Mindenféle légzőszervi megbetegedés kockázatot jelent, így ezek az állapotok (például asthma bronchiale, emphysema, krónikus cor pulmonale, kyphoscoliosis), valamint súlyos obesitas stb. kontraindikációt jelentenek.

Máj- és veseléziók. A morphin metabolizmusa, kiürülése zavart szenved, ezért a dózist csökkenteni kell ilyen betegeken.

Terhesség. Terhesség alatti krónikus morphinhasználat következtében a foetus fizikálisan dependenssé válik in utero és újszülöttkorban.Az újszülött légzésdepresszióval születhet.

Fejsérülések. Bár a fejsérülések nem jelentenek abszolút kontraindikációt, nagyon felelősségteljesen kell mérlegelni opioidok használatát a légzésdepreszszió, a CSF-nyomás növekedése, valamint a hányás veszélye miatt. A miosis pedig zavarhatja a diagnózis felállítását, illetve a sérülés alakulásának kontrollját.

Vegyes kontraindikációk. A morphin iránti érzékenység nő a következő állapotokban: colitis ulcerosa, pancreatitis, uraemia, hypothyroidismus, Addison-kór.

A krónikus alkalmazás következményei

Az opioidok krónikus adagolásának mindenkori veszélye a tolerancia, valamint a pszichés és fizikális dependencia.

A medicinális alkalmazáson kívül, a morphint euforizáló hatása miatt kábítószerként is fogyasztják: önkezűleg, nem gyógyítási célra alkalmazzák, visszaélnek vele (abúzus). A gyorsan kialakuló tolerancia miatt mind nagyobb mennyiségek bevétele válik szükségessé az eufória eléréséhez. Ezért krónikus morphinmérgezés (morphinismus), dependencia alakul ki.

A statisztikák azt mutatják, hogy az egészségügyiek között sokkal nagyobb mértékű az opiátabúzus aránya, mint más populációban.

Tolerancia

Mind a morphinra, mind a morphin típusú természetes, félszintetikus és szintetikus opioidagonistákra, sőt az endogén opioid peptidekre is jellemző a tolerancia kialakulása, vagyis tartós adagolásuk következtében hatásuk gyengül, és a dózisok növelése szükséges ugyanakkora hatás eléréséhez.

A tolerancia jelentősen befolyásolja az abúzus formáját és valószínűsíti a tovább használatot. Itt ugyanis arról van szó, hogy addig kell növelni az adagot, ameddig az élmény bekövetkezik, illetve az elvonási tünetek nem jelentkeznek.

A tolerancia rendszerint 2–4 hetes folyamatos vagy ismételt adagolás után lép fel. Megfigyeltek azonban már a beadás után 12–24 órán belül is hatásgyengülést.

A morfinista 0,5–2 g-ot is szedhet naponta az eufória elérése céljából, de előfordul 15–20 g-os adagok rendszeres bevétele is. (A morphin átlagos halálos adagja, egyszeri beadáskor 0,12–0,4 g a hozzá nem szokott egyéneken!)

A tolerancia mértéke erősen függ az adás gyakoriságától, a dózisok nagyságától, az egyes dózisok között eltelt időtől. Minél gyakrabban adunk nagy dózisokat, annál hamarabb alakul ki a tolerancia, és minél hosszabb idő telt el az egyes kis dózisok között, annál kevésbé kell rá számítani. A tolerancia igen nagy fokú is lehet. Nem ritka például az olyan eset, hogy 10 napon belül napi 50 mg-ról 500 mg-ra növelik a morphin dózisát, a légzési funkciók változatlanok, ugyanakkor az obstipáció és a miosis jelentős mértékű. A folyamatosan bevitt nagy dózisok, az elvonási tünetektől való állandó félelem növeli a függőséget is.

Érdekes módon nem minden hatáshoz alakul ki tolerancia, illetve a kialakuló tolerancia mértéke nem azonos az egyes hatásokhoz. Megtörténhet, hogy a kábítószer-élvező, aki fokozatosan egyre nagyobb dózisokat szed az élvezet (euphoria, gyönyör, „rush”) megszerzése céljából, ki van téve olyan toxikus hatásoknak, melyekhez nem alakult ki tolerancia. A μ-receptorok által közvetített, az abúzus szempontjából legfontosabb mentális hatásokhoz igen gyorsan alakul ki tolerancia (lásd 32.4. táblázat). Ez teszi szükségessé a dózisok állandó növelését.

Igen fontos annak ismerete, hogy az analgetikus, valamint a légzésdepresszív hatáshoz kialakult tolerancia néhány nap alatt elmúlik.

Néhány napos absztinencia után (például a morphinista őrizetbe került vagy más okból nem jutott a szerhez) azért lehet letális egy olyan morphindózis, amelyhez előzőleg már a szervezet hozzászokott (azaz nem váltott ki légzésdepressziót), mert a tolerancia csökkenésével ez a dózis ismét súlyosan deprimálja a légzőközpontot. Ugyanakkor az emetikus hatáshoz kifejlődött tolerancia az elvonás után hónapokig is fennmaradhat. Természetesen a tolerancia kifejlődésének, illetve megszűnésének mértéke a különböző opioid analgetikumoknál eltérő lehet.

Tolerancia kialakul a kevert agonista/antagonista típusú opioidokhoz is. Elsősorban a hallucinációk (dysphoria), a szedáció, a légzésdepresszió csökkenését figyelték meg az agonista/antagonistákkal való krónikus kezelés hatására. Ez nem jelent szükségszerűen kereszttoleranciát a tiszta agonistákkal.

Az antagonista hatáshoz nem alakul ki hozzászokás sem a kevert típusú szerek, sem a tiszta antagonisták esetében (lásd 32.4. táblázat)

Kereszttolerancia azonos receptoron ható szerek között alakul ki. Ez elsősorban a μ-agonista típusú szerekre jellemző. A kereszttolerancia azonban lehet parciális és inkomplett is. Ez a magyarázata a terápiában alkalmazott opioid „rotáció” elvének. Például ha a beteg már nem reagál jól a morphinra, a hydromorphonra áttérés hatékony lehet, akár a szokásosnál kisebb dózisban is.

A tolerancia és a dependencia kialakulásának lehetséges mechanizmusai

A kiterjedt kutatások ellenére sem sikerült e bonyolulult mechanizmusokokait megnyugtatóan tisztázni. Az is vitatott, hogy e jelenségek kialakulásáért ugyanaz vagy más mechanizmus tehető-e felelőssé.

A tolerancia alapvetően celluláris adaptációnak fogható fel.

Néhány, a tolerancia és dependencia kialakulásának mechanizmusával kapcsolatos, jelenleg is kutatás tárgyát képező elképzelést az alábbiakban vázolunk:

a) A ciklikus AMP szerepét bizonyították neuroblastoma-sejtkultúrákban. Morphin hatására ezen az adenil-cikláz opioidreceptor-expresszióra képes preparátumon a cAMP-termelés csökken. Egy idő után a cAMP mennyisége visszatér az eredeti szintre, annak ellenére, hogy a morphin továbbra is jelen van a preparátumban (tolerancia). A morphin eltávolítása után viszont a cAMP-szint a kiindulási értéknél magasabb szintre emelkedik, ez pedig elvonási tünetként fogható fel (dependencia), 32.7. ábra.

32.7. ábra. A morphintolerancia és a fizikális dependencia (elvonási tünet) kialakulásának lehetséges biokémiai modellje

Az intracelluláris cAMP csökkenése a cAMP-dependens protein-kinázokon keresztül csökkenti a specifikus transzkripciós faktorok foszforilációjának fokát, ezáltal növelve specifikus gének – mint például amelyek az adenil-ciklázt és bizonyos G-proteineket, illetve más regulátoros fehérjéket kódolnak – transzkripcióját.

A cAMP mennyiségének növekedése számos celluláris funkciót befolyásol a cAMP-függő protein-kinázok megnövekedett aktivitása miatt. Ez érinti az ioncsatornák aktivitását (a sejtek excitabilitása nő) vagy különböző enzimek, transzkripciós faktorok működését. Feltehetően ezek a változások csak a rövid tartamú – napok, hetek – toleranciáért, dependenciáért felelősek, míg a valódi krónikus addikció, a sóvárgás és az ismétlődő relapszus mechanizmusait kevéssé magyarázzák.

b) A receptorreaktiváció szerepe. A cAMP-rendszerre gyakorolt hatás nem magyarázza kellőképpen a tolerancia jelenségét. Egy újabb hipotézis szerint a receptor-„recycling” fontos szerepet játszhat. Fiziológiás körülmények között, miután az endogén ligand stimulálta a μ-receptort, endocitózis után a receptor újra érzékennyé és „újrahasznosíthatóvá” válik a plazmamembránon. Genetikailag módosított egereken kimutatták, hogy a morphin hatására nem jön létre endocitózis (receptorinternalizáció), ami nagyban hozzájárulhat toleranciát és dependenciát okozó hatásához. Ezzel szemben a methadon (szintén μ-agonista opioid), amelyet morphindependencia kezelésére használnak – endocitózist vált ki. Ezek alapján feltételezik, hogy a μ-receptorok normális érzékenységének fenntartásához szükséges az endocitózist követő „recycling”, a reaktiváció.

β-arrestin. A deszenzitizáció (tolerancia, tachyphylaxia) a receptorreguláció ismert módja. A deszenzitizáció fő mechanizmusa a receptorfoszforiláció. Agonisták okozta GPCR (G protein-coupled receptors) internalizációt a GRK (G protein-coupled receptor kinase) által közvetített foszforiláció, az ezt követő β-arrestin-kötés jellemzi. A foszforiláció fokozza a receptorok érzékenységét a β-arrestin iránt. Amikor a β-arrestinhez kötődik a receptor, G-protein-aktiváló képessége csökken. Ezt a mechanizmust először az adrenoceptoroknál ismerték fel. A β-arrestin-1 (βarr1) és a β-arrestin2 (βarr2) fontos szerepet játszik a GPCR-k funkciójában (trafficking). A βarr2 szerepét igazolták μ-opioidreceptor regulációjában. A morphin gyenge szubsztrátja a βarr2-kötésnek. βarr2 knock out egereken azt találták, hogy a morphin analgetikus hatása fokozódott és csak limitált tolerancia alakult ki. Érdekes, hogy ezek az állatok nem voltak érzékenyek a morphin olyan toxikus mellékhatásaira, mint az obstipáció vagy a légzésdepresszió.

c) A receptorszétkapcsolódás folyamatának szerepe a tolerancia kialakulásában. E hipotézis szerint a tolerancia kialakulása a μ-receptor és a G-protein strukturális kapcsolódásának, a második messenger rendszernek a zavarára vezethető vissza.

d) Újabban δ-opioidreceptorok szerepét mutatták ki a tolerancia kialakulásában, ill. fenntartásában.

e) NMDA-receptorok szerepére utalnakállatkísérleti adatok. NMDA-antagonisták (például ketamin, dextrometorphan), csökkentik a tolerancia kialakulását a morphinhoz (μ-agonistákhoz). Ebből kiindulva feltételezték, hogy olyan NMDA-antagonisták kifejlesztése, amelyek elősegíthetnék a μ-receptor újrakapcsolódását a target ioncsatornákhoz, klinikailag hasznos eszközök lehetnének az opioid analgetikus tolerancia prevenciójában vagy reverzálásában.

f) Vannak, akik az endogén opioidok szerepét feltételezik a dependencia kialakulásában. Az elmélet lényege, hogy krónikus alkalmazáskor az exogén opioidok – feedback-mechanizmus útján – visszaszorítják az endorphinok termelődését (lásd 32.3. ábra); elvonáskor az endogén opioidok hiánya elvonási szindrómát vált ki. Az elmélet kiterjeszthető más transzmitterrendszerekre is, vagyis az opioidok tartós alkalmazásuk során gátolják a transzmitterek szintézisét, felszabadulását, ami feedback-mechanizmus útján oda hat, hogy a szintetizáló enzimek aktivitása megnő, több transzmittert állítanak elő: ennek gátlásához egyre nagyobb és nagyobb mennyiség szükséges az illető szerből (tolerancia); a szedés abbahagyásakor, elvonáskor pedig a fölös mennyiségben előállított transzmitter (szimpatikus, paraszimpatikus stb.) elvonási tüneteket vált ki (dependencia).

g) Hiperalgézia. Érdekes jelenség, hogy tartós morphin- (fentanyl-, remifentanil-) adagoláskor megnő az érzékenység a fájdalom iránt (hiperalgézia). A spinalis dynorphinrendszer vagy a bradykininreceptor aktivációja játszhat szerepet e jelenség kialakulásában.

Dependencia. Függőség

Az opiátok tartós, krónikus adagolása (abúzusa) mind pszichés, mind fizikai dependenciát kivált.

Általában az opiátabúzus a következő esetekben alakul ki:

Opiátokkal végzett orvosi kezelés után (ez az eseteknek csak igen kis hányadában következik be).

Experimentális, „rekreációs” használat során, amely sokszor intenzív, kényszeres használatba megy át.

Az opiátabúzus diagnózisa egészségügyieknél vagy methadon fenntartó programban résztvevőknél nem könnyű, mert látszólag teljesen normálisan funkcionálnak. Ismeretesek 15 éves heroinhasználat mellett normális, produktív életvitelre képes individuumok is, akik évekig csak alkalomszerűen nyúlnak a droghoz és nem válnak fizikailag dependenssé tőle.

Kezdetben a morphin a szellemi képességeket, az emlékezést, sőt a művészi alkotómunkát sem rontja, esetleg az eufóriás, nyugodt lelkiállapot még elő is segítheti azt. Fokozatosan kialakul azonban egy olyan stádium, amikor a betegek csak addig rendezettek, amíg a morfin hatása alatt állnak, és amint a hatás elmúlt, fokozatosan depresszióba kerülnek, és elvesztik munkaképességüket. A morphindependens egyén jelleme lassanként átalakul. Érzelmi világának középpontjába a morphin megszerzése kerül; ennek érdekében mindenre képessé válik. Idővel a felfogás, az emlékezőképesség és minden intellektuális művelet nehézkes lesz, a kábítószerfüggő elhanyagolja a munkáját, karrierjét, családját. Tovább súlyosbíthatja a helyzetet, hogy idővel hallucinációk, félelemérzés, üldöztetéses téveszmék támadhatnak.

A krónikus mérgezésre jellemző szomatikus tünetek is kialakulnak. A beteg fokozatosan leromlik. Bőre halványsárga színű, száraz, petyhüdt és korpázó lesz. Mindenütt tűszúrások és a számtalan összefolyó injekciós sérülés, fertőzés, gennyedés nyomán hegesedések borítják testét. A haj őszül és csomókban hull. Az emésztőnedvek hiányos termelése étvágytalanságot okoz. Idült bélhurut, tartós obstipáció (időnkénti hasmenés) alakul ki. A pupillák szűkek, a fogak szuvasodnak, a szexuális aktivitás gyengül, majd megszűnik. Végül a beteg csonttá-bőrré soványodva intercurrens betegségben (sepsis stb.) hal meg.

Fizikális dependencia. μ típusú opioidagonisták (pl. morphinon, heroinon kívül oxycodon, hydromorphon, meperidin stb.) tartós adagolásának megszakításakor vagy antagonista beadására pszichés és szomatikus (fizikális) elvonási tünetek lépnek fel (absztinencia-szindróma).

A fizikális dependenciáig mindig fokozatosan jut el az opiátélvező. Eleinte általában úgy érzi, hogy kontrollálni tudja a drog szedését, és kezdetben csak homályos elképzelései vannak arról, hogy függővé válhat. Napi több „rekreációs” dózis heroint (vagy hasonló opiátot) szedő egyén hetek alatt klinikailag manifeszt dependenssé válhat.

Az elvonás időszakában a „rush” pozitív megerősítő („reinforcing”) hatását (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet) még fokozza az elvonási tünetek gyors megszüntetésének vágya.

Sok, fizikailag dependens egyén kénytelen beérni azzal, hogy a szokásos adag már csak az absztinencia-szindróma elkerülésére elegendő. Az absztinencia-szindróma elkerülhetetlenül bekövetkezik az utolsó heroinadag után 8–12 órával vagy antagonista beadására.

Általános szabály, hogy a rövid hatástartamú kábítószerek rövid ideig tartó, de intenzív , a hosszabb hatástartamúak elhúzódóbb, de enyhébb elvonási tüneteket okoznak (32.8. ábra a, b).

A morphin gátolja az adenil-ciklázt, így csökken a cAMP-képződés (fekete vonal); ezt követi egy szekunder adenil-cikláz expresszió növekedés (kék vonal), olyan mértékben, hogy a cAMP-termelés visszatér az eredeti szintre, dacára a morphin jelenlétének, azaz tolerancia (T) fejlődik ki; amikor a morphinexpozíció megszűnik, cAMP-túltermelés van (elvonási tünetek), amely a fizikális dependencia (D) jele; ezek a tünetek addig állnak fenn, ameddig az adenil-cikláz-expresszió visszatér a normális szintre

Az elvonási tünetegyüttest rendkívül heves izgatottság, szorongás, félelemérzés, sírás, remegés vezeti be: gyakoriak a dührohamok, a hallucinációk. Feldúlt állapotban a beteg gyilkosságot, öngyilkosságot követhet el. Minél súlyosabb az addikció, annál súlyosabbak az elvonási tünetek. A pszichés tüneteket jellemző szomatikus elvonási tünetek kísérik. A morphin elhagyása után 5–6 óra múlva erős szekréció indul meg; bő nyáladzás, hasmenés, izzadás, pollutio. Rhinorrhoea, lacrimatio, hányás, gyakori ásítás, borzongás (libabőr), hyperventilatio, hyperthermia, mydriasis, izomfájdalom, súlycsökkenés, hemokoncentráció jellemző.

A morphin (heroin) elvonási tünetei

A tünetek 0–4 súlyossági kategóriákba sorolhatók:

0erős vágy és szorongás

1ásítás, könnyezés, orrfolyás, izzadás

2előző tünetek + mydriasis

libabőr

étvágytalanság

tremor

hőhullám

hidegrázás

általános fájdalmak

3–4előző tünetek erősödése + a hőmérséklet, a vérnyomás és a pulzusszám növekedése

A testi állapot erősen és rohamosan romlik. Fáradékonyság, erős kimerülés jelentkezik. A beteg fájdalmakról, paraesthesiákról panaszkodik. A legsúlyosabb esetekben vasomotor-gyengeség, esetleg életveszélyes szívgyengeség következhet be. A súlyos állapot morphinnal vagy rokon vegyületével megszüntethető (szuppresszió).

Az 1. fokozat elvonási tünetei nem igényelnek kezelést. A kórkép enyhe influenzánál nem súlyosabb. A megvonásos állapot kezelését a 2. fokozat esetén kell elkezdeni.

A tünetek időbeli lefolyása jellemző.

Korai tünetek (primer absztinencia). 12–14 órával az utolsó adag után nyugtalan alvás, rossz ébredés, majd mydriasis, anorexia, libabőr, nyugtalanság, tremor, intenzív ásítás, tüsszögés, lacrimatio, izzadás, hasmenés, pollutio, hányás, coryza, gyengeség, depresszió lép fel. Erre a szakaszra jellemző még, hogy váltakozva fázás, kimelegedés, pilomotorizgalom („hideg pulyka tünet”), csontfájdalom, izomfájdalom jelentkezik. A hát-, illetve a végtagok izomspasmusa akaratlan rúgó mozgást („kicking the habit”) vált ki. A CO2-ra adott légzési válasz eltúlzott („rebound”). Leukocytosis (több mint 14 000/mm3), a táplálékhiány, hányás, izzadás miatt súlyvesztés, dehidráció, ketosis, sav-bázis zavar, cardiovascularis collapsus következik be. Görcs nem jellemző. Az állapot ritkán halálos kimenetelű. A tünetek intenzitása 24 órával az elvonás után a leghevesebb, 7–10 nap alatt ez a fázis elmúlik.

Késői tünetek (szekunder absztinencia). Az ismertetett tünetek lezajlása után a légzőközpont CO2-érzékenysége megint csökken. Ez a fázis 26–30 hétig is eltarthat, de ezt hypotensio, bradycardia, hypothermia, mydriasis jellemzi. Egészséges egyéneken ritkán igényel sürgősségi beavatkozást, és nem jelent életveszélyt. Az ilyenkor jellemző stresszintolerancia, az önbizalom/önértékelés csökkenése, a rossz közérzet rendszerint relapsushoz vezet.

Az elvonási tünetek elmúltával a beteg állapota általában gyorsan javul. A krónikus morphinmérgezés fokozatosan megszűnik, és a beteg teljesen visszanyeri normális testi és lelki egyensúlyát. A visszaesés azonban rendkívül gyakori, amelynek a pszichés dependencia, a gyógyszertől való emocionális függés az oka. Az orvosok félelme ettől a jelenségtől az a tényező, amely alapvetően limitálja az opioid fájdalomcsillapítók klinikai használatát.

Antagonista által kiváltott (precipitált) elvonási szindróma. Igen gyors onset és súlyos tünetek (súlyosabbak, mint spontán elvonás esetén) jellemzik. A hatás csak nagy dózis agonistával (például morphin) ellensúlyozható. Akutan, robbanásszerűen alakul ki az elvonási tünetegyüttes, a tiszta opiátantagonista naloxon beadásakor. Ez a nagy affinitású, kompetitív antagonista azonnal leszorítja a μ-receptorról a morphint (heroint stb.), és ezért már 3 perccel a beadás után igen heves elvonási tünetek jelentkeznek. A hatás maximuma 10–20 perccel a beadás után áll be. Az állapot nagyon súlyos lehet, de kb. 1 óra alatt lecseng. A naloxon által indukált elvonási szindróma az antagonista hatástartamának függvénye és direkt összefüggést mutat a dependencia fokával (32.8. ábra, c).

Opiátdependens egyénnek kis dózis antagonista beadása diagnosztikus értékű, akár az addikció tényét akarjuk tisztázni, akár a farmakoterápia stratégiáját akarjuk felállítani.

Újszülöttek elvonási szindrómája. Az opioidelvonás speciális esete az opioiddependens anya újszülöttjének elvonási szindrómája. Mivel az opiátok átjutnak a placentán, és a szülés folyamán a bevitel szünetel, az újszülöttön 6–10 órával a születés után elvonási tünetek lépnek fel: ingerlékenység, magas hangú sírás, tremor, csuklás, hiperaktív reflexek, szapora légzés, hasmenés, tüsszögés, ásítás, láz.

Heroinaddikt anya esetében már az első napon, methadonszedőnél több nap után léphetnek fel a tünetek. A methadonelvonás az újszülöttön súlyosabb, de jobb prognózisú szindrómát vált ki, mint a heroinelvonás.

Ha az anya morfinista, az adagot fokozatosan csökkenteni és a foetust monitorozni kell, mert az intrauterin elvonás halálos kimenetelű lehet.

A terápia az újszülött kezelése oralis ópiummal (paregoric, alkoholos ópiumoldat 2 ml/3–4 óránként) vagy methadonnal.

A praenatalis ópiumdependencia tartós következményeinek mechanizmusa kevéssé tisztázott. Ajánlatos az anyát methadonon tartani és az újszülöttet kezelni. Az anyát elvonás alá vetni azzal a veszéllyel járhat, hogy újrakezdi az „utcai” opiátabúzust, és így az újszülött nem kapja meg a megfelelő perinatalis ellátást.

Szintetikus morphinszármazékok elvonási tünete. A farmakokinetikai különbségek (elsősorban a hatástartam, lásd később) magyarázzák, hogy például meperidin elvonásakor a szindróma igen hevesen, néhány óra alatt lezajlik. A meperidin utolsó adagja után 3 órával kezdődik és 8–12 óra múlva éri el csúcspontját az elvonási tünetegyüttes, majd 24 óra alatt fokozatosan csökken. Általában a tünetek megegyeznek az előzőkben leírtakkal, kivéve az izomrángást, amely kifejezettebb.

Methadon esetében napok telnek el az elvonási tünetek csúcspontjáig.Az utolsó dózis után 24-48 órával kezdődik az enyhébb primer vagy korai absztinencia-szindróma, amely a 3. napon éri el a maximumát, és a 3. héten kezd csökkenni. Gyógyulás a 6. héttől várható. Methadon esetében is – bár a szer megvonása csak enyhe tüneteket vált ki – az antagonistával precipitált szindróma igen súlyos lehet. A 32.9. ábra mutatja az elvonási tünetek súlyosságát, időbeli lefolyását, morfinnal összehasonlítva.

c) Antagonistával precipitált elvonási tünetek

Kevert agonista/antagonisták, parciális agonisták elvonási tünetei.A kevert opioid agonista/antagonisták, mint például pentazocin, butorphanol, nalbuphin,valamint a parciális agonisták (buprenorphin) lényegesen gyengébb abúzuspotenciállal rendelkeznek, mint a tiszta μ-agonisták. A buprenorphin kivételével egyik sem mutat keresztdependenciát a heroinnal, viszont elvonási tüneteket precipitálhatnak.

Elhagyásuk ugyancsak vezethet elvonási tünetek kialakulásához, de ezek teljesen más jellegűek és természetűek, mint a mü-agonisták esetében. Ezek a tünetek – szorongás, étvágycsökkenés, testsúlycsökkenés, tachycardia, borzongás, a testhőmérséklet növekedése, hasi görcsök – általában nem súlyosak. A pentazocin, a kevert agonista/antagonista analgetikum rendelkezik bizonyos pozitív megerősítő hatással, gyenge abúzuspotenciállal. Nem medicinális használata előfordul. A pentazocin az antihisztamin tripelennaminnal kombinálva a Ts and blues néven egy időben népszerűvé vált a kábítószerélvezők körében. Ezt az abúzusproblémát viszont áthidalták a pentazocin–naloxon kombinációs tabletta formulálásával (lásd később).

Keresztdependencia jellemző a tiszta μ-agonista opiátok között, de nem észlelhető mü-agonisták és parciális agonisták (kivétel a buprenorphin) vagy mü-agonisták és kappa-agonisták között. Még a gyengébb mü-agonisták – mint a kodein vagy dextropropoxifen – és a heroin között is keresztdependencia áll fenn.

Az opiátelvonási tünetegyüttes ritkán jelent valódi életveszélyt. Beavatkozás hiányában is elmúlik, és kevésbé veszélyes, mint például alkohol vagy barbiturátok okozta absztinencia-szindróma, amelyhez sok tekintetben hasonló (lásd Kábítószer-abúzus című fejezet, 33.6. táblázat).

Pszichés dependencia. Az opioidok drogéhséget, drogkereső magatartást kiváltó hatásaiért az általuk okozott eufória, nyugalom, a stressz-szituációk iránti indifferencia, (különösen iv. adáskor) felelős elsősorban. Ehhez hozájárul a szexuális orgazmusra emlékeztető abdominalis tünetegyüttes, valamint az örömszerzés iránti vágy mint motiváció a drog megszerzésére és élvezetére (abúzus).

A pszichés dependencia nagyon bonyolult és sok részletében még ma sem feltárt és ismert jelenség, és sok orvos számára jelenti az opioidok széles körű alkalmazásának legfőbb akadályát.

Mégis az opioidok e tényleges veszélyei ellenére sem létezhet olyan körülmény, amely miatt a megfelelő és szükséges fájdalomcsillapítást meg lehetne tagadni az arra rászoruló betegektől. Az opioidok abúzuspotenciáljától való babonás félelem vagy a kábítószerek felírásával kapcsolatos törvényi előírások szigorúsága sem lehet akadálya az adekvát, opioid alapú fájdalomcsillapításnak. Ma ez különösen igaz, amikor erős hatású, retardált felszívódású oralis készítmények is rendelkezésünkre állnak.

Addikció. A tolerancia, valamint a specifikus elvonási (absztinencia) szindróma (fizikális dependencia) és jellegzetes pszichés dependencia (drogéhség, drogkereső magatartás) együttes fennállását általában addikciónak nevezik, melynek lényege, hogy az életvitel középpontjában a drog megszerzése áll.

A morphin klinikai alkalmazása

Adagolás, készítmények. Akut és krónikus fájdalomcsillapításra 10–15 mg sc., im., 10–60 mg per os; szívsebészeti anesztéziában 2–3

mg iv.; intrathecalisan 0,1–1 mg, epiduralisan 2–6 mg.

A krónikus fájdalomcsillapításban követhető eljárások:

Pro re nata (szükség szerinti adagolás, PRN). A PRN szerint a beteg csak akkor kap fájdalomcsillapító injekciót, amikor az előírt 4–6 óra eltelt, hiába tért már vissza a fájdalom korábban. Így a beteg várakozni kényszerül addig, amíg olyan súlyos lesz a fájdalma, hogy már csak nagy – szedatív, emeticus stb. mellékhatásokkal járó – dózisok hatásosak. Ma már ezt a metódust nem fogadják el, korszerűbb kezelési módok váltották fel.

Óra szerinti adagolás. Mai felfogásunk szerint folyamatos fájdalomban nem szabad megvárni, amíg a beteg igényli a fájdalomcsillapítót, hanem preventíve 3–4 óránként vagy még gyakrabban, az individuális szükséglet szerint oralisan kell adagolni. Ha ugyanis folyamatosan, azaz szigorúan „óra szerint” (legalább 4 óránként) adjuk az oralis készítményt, megfelelő vérkoncentrációt biztosítunk, megkíméljük a beteget az injekció kellemetlenségeitől, és kielégítő fájdalommentességet biztosítunk. Ez a kezelési forma kisebb dózisok alkalmazását teszi lehetővé, így a mellékhatásokkal is kevésbé kell számolni.

A WHO által ajánlott lépcsőzetes kombinatív fájdalomcsillapítás. Tumoros betegek fájdalomcsillapítására a WHO által kidolgozott lépcsőzetes rendszer ajánlott, amely szerint opioidok mellett nem szteroid gyulladásgátlók és adjuváns szerek kombinációját alkalmazzák (lásd II. kötet, Farmakoterápia).

Transdermalis (TDS = transdermal delivery system) bejuttatással (tapasz) is megfelelő szisztémás hatás, stabil vérszint érhető el. Elsősorban fentanylt adagolnak ilyen módon onkológiai betegek tartós fájdalomcsillapítására.

Sublingualisan adagolják például a buprenorphint.

Intranasalis adagolás is célravezető lehet olyan esetekben, amikor másképpen nem lehetséges a beadás.

Regionális (spinalis) analgézia. A spinalis támadáspont, ill. a spinalis opioidreceptorok jelenlétének igazolása indokolta az intrathecalis, ill. epiduralis adagolás bevezetését, mivel így adagolva a szereket, direkt hatásuk van a gerincvelői opioidreceptorokra. Ez az adagolási forma a dózisok csökkentését tette lehetővé, regionális analgéziát eredményezett, ill. a centrális mellékhatások (légzésdepresszió, hányás-hányinger) redukciójával járt.

Bár kezdetben azt remélték, hogy az epiduralis adagolásnál centrális mellékhatások nem lépnek fel, és a motoros, vegetatív vagy egyéb szenzoros funkciók érintetlenek maradnak, a tapasztalatok azt mutatják, hogy „késői”, naloxonnal reverzálható légzésdepresszió ilyenkor is felléphet. Viszketés, hányinger, hányás ugyancsak nem ritka melléktünetek a gerincvelő közeli adagolások következtében. Spinalis adagolásra leggyakrabban használatos szerek a morphinon kívül a fentanyl és származékai.

PCA (patient controlled analgesia). Relatíve új bejuttatási technika a betegvezérelt fájdalomcsillapítás, a PCA (patient controlled analgesia). Rendszerint morphint adagolhat magának a beteg egy pumpa segítségével, amelynek programozása kizárja a túladagolás lehetőségét.

Innovációs adagolási formák

TCI = target controlled infusion (komputerizált pumpa segítségével alakítják ki a kivánt plazmaszintet).

OFFC = oral transmucosal („nyalóka”) fentanyl-citrat áttöréses tumoros fájdalmakban.

OROS = oral osmotic pump (pl. hydromorphon oldatot tartalmaz, az ozmózis miatt az oralis biohasznosulás nő).

DUROS = gyufaszál méretű bőr alatti implantáció (1 éves időtartam).

OXYTREX = oxycodon (10 mg) + ultraalacsony dózis (0,001 mg) naltrexon (antagonista). Tolerancia kialakulása kevésbé várható.

REMOXY = abúzusrezisztens forma: oxycodontartalmú, viszkózus, ragadós kapszula, nem injektálható/szippantható.

AEROLEF = inhalálható (aerosol liposoma) fentanyl. Gyors onset: áttöréses fájdalomban előnyös.

A morphin injekcióban (Morphinum hydrochloricum), illetve oralis retardkapszulában (pl. M-Eslon) és tablettában (MST Continus), morfin-szulfát só formájában van forgalomban. Korszerű fájdalomcsillapításra nyújt lehetőséget a gyógyszer-technológia fejlődése: a kontrollált (retardált) felszívódású tabletták (kapszulák) alkalmazása lehetővé teszi a napi 2–3 adagban való oralis beadást, ami egyenletes vérszintet biztosít, és javítja a compliance-t is.

Egyes retard készítmények a mikrokapszula-technológiának köszönhetően tápszondán keresztül is adhatók, illetve ételbe is keverhetők. E készítmények előnye a tartósabb és stabilabb analgézia.

Készíthető a morphinból magisztrálisan(Morphini hydrochloridum) kúp, oldat, (csepp), bár ma a korszerűbb gyári gyógyszerformákat részesítik előnyben.

Az opioidreceptorokon ható legfontosabb természetes, félszintetikus és szintetikus vegyületek

Természetes vegyületek

Codein

A codein• fájdalomcsillapító hatása 6-szor, de köhögéscsillapító és légzésdepresszív hatása csak 3-szor gyengébb a morphinnál.

Hatásmódja nem egészen tisztázott; gyenge affinitással kötődik az opioidreceptorokhoz. Feltételezhető, hogy köhögéscsillapító hatását nem a sztereospecifikus μ- vagy κ-receptorok közvetítik, mivel jobbra forgató, analgetikus hatással nem rendelkező származékok (például a dextrometorphan) is jó köhögéscsillapítók.

Oralisan 30 mg codein ekvianalgetikus 300–600 mg acetilszalicilsavval: kombinációjuk additív szinergizmust eredményez. A codeint lehet kombinálni nem szteroid gyulladásgátlókkal, simaizomgörcs-oldókkal, ephedrinnel. Köhögéscsillapító hatása 15 mg-ban kifejezett: kínzó száraz, köpetürítéssel nem járó köhögések gyógyszere (lásd Köhögéscsillapítók című fejezetet). A bélmozgásokat gátolja, obstipál. Ez utóbbi hatása enyhe diarrhoeában terápiás értékű. Angina pectorisban adjuváns szer.

Nem kábítószer, enyhe hozzászokást, „codeinismust” leírtak, valódi dependenciát nem.

A szervezetben mintegy 10%-a morphinná alakul. Kvalitatíve különbözik a morphintól abban, hogy nagy dózisban izgatottságot, görcsöket okoz.

Codein, oxycodon esetében a first pass effektus kisebb a C-3 helyen jelen lévő metilszubsztitúció következtében.

Ma egyre ritkábban alkalmazzák a codeinszármazékokat köhögéscsillapításra addiktív természetük és egyéb mellékhatásaik (obstipatio) miatt.

Félszintetikus (fenantrénvázas) származékok

Morphinszármazékok

A dihydromorphinon (hydromorphon•) a morphinnál kb. 8-szor, a 14-OH-származék, azoxymorphon a morphinnál kb. 10-szer erősebb μ-agonista analgetikum. Farmakológiai hatásaik a morphinéival teljesen megegyeznek.

A heroint (diacetylmorphin) a morphin mindkét hidroxilcsoportjának acetilálásával állítják elő. (Az illegálisan előállított heroin intenzív ecetszaga innen ered.) Erős fájdalomcsillapító és kábítószer.

A versenylovakat izgatja, futásukat gyorsítja, légszomjukat csökkenti (tiltott dopping). Angliában alkalmazzák orvosi célra, főleg terminális állapotban, oralisan.

Erősen lipidoldékony vegyület. Biotranszformációja során morphinná alakul, hatása ennek az aktív metabolitnak tulajdonítható. Hatástartama rövidebb, mint a morphiné (2 óra).

Használata a legtöbb országban tiltott, illegális, szigorú nemzetközi kontroll alatt áll (lásd részletesen a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

C-3 helyen szubsztituált morphin- (codein-)származékok

A codein származékai közül a dihydrocodein•(hydrocodin), adihydrocodeinon(hydrocodon) és azoxycodon•tartoznak ide.

Ezek valamennyien gyengébbek a morphinnál (kivéve az oxycodont, amely azzal megegyező hatékonyságú), illetve ekvianalgetikus dózisban adagolva ugyanolyan mellékhatásokkal rendelkeznek. A dihydrocodein a codeinnél erősebb, nem kábító hatású fájdalom- és köhögéscsillapító. Az oxycodon kábítószer, daganatos betegségekkel járó fájdalmak, illetve köhögés csillapítására használják.

A codein, oxycodon, hydrocodon demetilálását a CYPD6 végzi, amelynek hatására aktív metabolitok (pl. codeinből – morphin) képződnek. A CYPD6 genetikai polimorfizmusát kimutatták és összefüggésbe hozták az analgetikus hatások egyéni variációival.

A C-3 helyen etilcsoportot tartalmazó morphinszármazék az ethylmorphin•. A codeinhez hasonló, valamivel erősebb analgetikum. 20–50 mg-ban oralisan hat: köhögést, fulladást csillapít; náthában a szekréciót és a nyálkahártya-duzzanatot csökkenti. A szem nyirokáramlását fokozza. Nem szteroid gyulladásgátlókkal kombinálják.

N-szubsztituált félszintetikus vegyületek

Tulajdonságaikat a kevert agonista/antagonistáknál (nalorphin, buprenorphin, butorphanol stb.), illetve a tiszta antagonistáknál (naloxon, naltrexon) tárgyaljuk részletesen.

Szintetikus opioidok

Morphinanok

Kémiai szerkezet tekintetében a morphinhoz a legközelebb álló csoport.

Legismertebb az agonista levorphanol. A d-izomer, a dextrorphan analgetikus hatással nem rendelkezik. Az N-allil-származék levallorphan antagonista karakterű. A levorphanol metilált jobbra forgató származéka, a dextrometorphan• köhögéscsillapító (lásd később). A butorphanolagonista/antagonista származék (lásd később).

Fenilpiperidinek (meperidin és származékai)
Meperidin (pethidin•)

Nálunk a legismertebb és leggyakrabban alkalmazott szintetikus morphinszármazék a meperidin. Analgetikus hatása 7–10-szer gyengébb a morphinénál im., sc. 75–100 mg meperidin ekvivalens 10 mg morphinnal. Oralisan is jól és gyorsan hat (bioavailability: 40–60%). Hatása 15 perc múlva kezdődik és 2–4 óráig tart. Bár a meperidin szerkezete jelentősen eltér a morphinétól, mégis ahhoz hasonlóan μ-agonista, morphinszerű analgetikum.

A meperidin és morphin hatásai közötti különbségek

A meperidin:

Kevésbé hipnotikus.

Nem csillapítja a köhögést.

Rövidebb a hatástartama (2–4 óra).

Nem okoz obstipációt.

Kevésbé okoz vizeletretenciót.

Kevésbé relaxálja az uterust; nem lassítja a szülés folyamatát.

Biliaris hatása gyengébb (de az Oddi-sphinctert összehúzza).

Mioticus hatása gyengébb.

Toxikus adagokban (vagy vesebetegekben) tremort, görcsöket okoz (valószínűleg metabolitja, a normeperidin felelős ezért).

Légzésdepresszív és emeticus hatása úgy aránylik a fájdalomcsillapító hatáshoz, mint a morphiné. Cardiovascularis hatása im. és per os nem jelentős, iv. növelheti a szívfrekvenciát. (Ezért tachycardiában adása kontraindikált.)

Spasmogen hatása az analgetikus hatáshoz viszonyítva gyengébb, mint a morphiné. Antimuszkarin hatása vitatott, de egyes mellékhatásai – szájszárazság, látászavarok – emellett szólnak. Más gyógyszerek felszívódását késleltetheti a gyomorkiürülés lassítása miatt.

Műtéti premedikációban gyakran alkalmazzák, különösen a mellkas- és a szívsebészetben, mert gátolja a szív- és a bronchusreflexeket.

Farmakokinetika. Mivel ameperidinfőleg a májban metabolizálódik, májcirrhosisban a bioavailability (80%) és a hatástartam nő. Metabolizmusa során először meperidinsavvá hidrolizál, majd részben konjugálódik, illetve normeperidinné demetilálódik, amely hallucinogén és konvulzív metabolit, majd normeperidinsavvá hidrolizál. A normeperidin jelentős mennyiségben felhalmozódhat vesebetegekben, illetve olyan betegekben, akik többszörös, nagy dózisokat kaptak. Nagy koncentrációkban görcsöket okoz, különösen gyerekekben.

Interakciók. MAO-bénítókkal együtt adva súlyos légzésdepresszió, delirium, hyperpyrexia és görcsök jelentkezhetnek. Ennek oka feltehetően az, hogy a MAO-bénítók valamilyen alternatív metabolikus utat gátolnak, melynek következtében a normeperidinképződés fokozódik. Chlorpromazin, triciklikus antidepresszánsok fokozzák a légzésdepressziót, a diazepam nem.

Diphenoxylat

A diphenoxylat• kizárólag obstipáló hatással rendelkező meperidinszármazék, mely Reasec néven atropinnal kombinálva használatos nálunk. Metabolitja, a difenoxin is obstipálószer. A diphenoxylat a legkülönbözőbb eredetű – ételellergiák, diétahibák, utazás/stressz, menstruáció okozta – hasmenésekben használható napi 20 mg dózisban. Nagy adagokban (60 mg) enyhe eufóriát okoz, szupprimálja a morphinabsztinencia-szindrómát. Mivel nem oldódik vízben, abúzusveszély gyakorlatilag nincs.

Loperamid

A loperamid• szintén diarrhoeában használatos, más opiátaktivitással nem rendelkező gyógyszer. Az agyba nehezen jut be. Lassítja a gyomor-bél motilitást, a szekréciókat csökkenti. Dependenciát nem okoz. Kalciumdependens enzimek aktivitását gátolja: nagy dózisban az opioidreceptorokon kívül a calmodulinhoz is kötődik. Szokásos napi dózisa 4–8 mg, maximum napi 16 mg. Legfőbb mellékhatása, hogy hasi görcsöket okozhat.

Mindkét szert hónapokig adagolták; az elvonás az ábrán feltüntetett 0. napon kezdődött; az ordinátán az elvonási tünetek intenzitását tüntettük fel pontrendszer alapján

Fentanyl

A fentanyl• az egyik legerősebb opioid analgetikum, amely klinikai alkalmazást nyert. Mintegy 100-szor erősebb, mint a morphin. A fentanyl analgetikus, valamint légzésdepresszív hatása igen erős, de rövid ideig (30–60 perc) tart. Rövid hatástartamát nagyfokú lipidoldékonysága és a gyors redisztribúció okozza. A P450 izoenzim, a CYP3A4 N-dealkilálja a fentanylt a májban. CYP3A4 a vékonybélben is található, ez felelős a fentanyl „first pass” metabolizmusáért oralis adagolás esetén.

Sovány betegekben elhúzódóbb hatású. Hisztaminfelszabadulást kevésbé okoz, mint a morphin. (Ez általában jellemző a fenilpiperidin-származékokra.) Izomrigiditást okoz (mellkasmerevség), ami tovább nehezíti a légzést. Ez feltehetően a striatalis dopaminerg rendszerre gyakorolt hatás, amely naloxonnal gátolható. Intravénásan kombinálják egy butyrophenonszármazékkal, a droperidollal az ún. neurolept analgéziában, illetve anesztéziában. A droperidol nem fokozza sem analgetikus, sem eufóriás hatását (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). 0,05–0,1 mg fentanyl ekvivalens 1–2 mg morphinnal, illetve 10–20 mg meperidinnel iv. adagolva.

Az erősen lipidoldékony fentanylszármazékok transdermalisan is jól felszívódnak. Tapasz formájában alkalmazzák krónikus (elsősorban tumoros) fájdalomcsillapításra. Hatóanyag-tartalomtól függően egy tapasz 2–3 napig tartó fájdalommentességet biztosít. Előfordulhat, hogy nem minden hatás időtartama azonos: egyes hatások tovább fennmaradnak, mint az analgézia (például légzésdepresszió).

A fentanylt és származékait alkalmazzák epiduralisan és intrathecalisan is.

A fentanyl analógjai az alfentanil•, illetve a sufentanil•, a legújabb pedig a remifentanil. Az alfentanil szelektív és hatékony μ-agonista analgetikum, gyengébb, mint a fentanyl. Hatása gyorsabban kezdődik és még rövidebb ideig tart. A remifentanil ultrarövid hatású μ-opioid, hatása 1–2 perc alatt kezdődik és 8–10 perc alatt el is múlik mivel észter lévén, hatását a szöveti észterázok bontják (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet).

Diphenylheptanok (methadon és származékai)
Methadon

A methadon• hatásspektruma lényegében a morphinéval megegyező, μ-agonista típusú analgetikum. Tablettában és injekcióban van forgalomban.

Újabban a racém (d,l) módosulatról kimutatták, hogy gátolja az NMDA-receptorokat és a monoaminok reuptake-ját. Ezek a nem-opioid tulajdonságok magyarázhatják, hogy morphinra kevéssé reagáló fájdalmakban is hatásos.

Előnyei közé tartozik, hogy oralisan hatékony (2,5–15 mg). A szájnyálkahártyáról is felszívódik. A csúcskoncentrációt az agyban 12 órával a beadás után éri el. Hatásai igen hosszú ideig24–72 órán keresztül – fennállhatnak. Tartósan szupprimálja más opioidok elvonási tüneteit. Mioticus és légzésdepresszív hatásai is hosszú ideig tartanak. Hánytató, gastrointestinalis, valamint biliaris hatásai morphinszerűek. Szedatív hatása gyengébb. Tartós adagolásakor izzadás, lymphocytosis, a plazma prolaktin-, globulin-, albuminszintjének növekedése figyelhető meg. Obstipáló hatásához részleges tolerancia alakul ki.

A methadon erősen kötődik plazmafehérjékhez, szöveti fehérjékhez (mintegy 85%-ban); kumulálódik, ezért elvonáskor ezekről a helyekről lassan szabadul fel. Valószínűleg ez a magyarázata az elhúzódó, enyhe absztinencia-szindrómának, a tolerancia viszonylag lassú kialakulásának, valamint annak a jelenségnek is, hogy methadon jelenlétében a morphin vagy heroin injekciója nem váltja ki a gyors euforizáló hatást.

A methadon biotranszformációja során N-demetilálódik, majd pirrolidineket és pirrolint képez. A vizeletben és az epében ürül. Phenytoin és rifampicin gyorsítja a methadon metabolizmusát.

Fő klinikai alkalmazása a fájdalomcsillapításon túl az opioid- (heroin-) absztinencia kezelése. Relatíve új methadon-származék az 1-α-acetylmethadol (levomethadyl acetát;LAAM), melyet a heroinfüggők kezelésére használnak (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

Propoxyphen

A propoxyphen kémiailag a methadon rokona, de analgetikus aktivitása gyenge. Kombinációkban használják, például paracetamollal.

Kevert agonista/antagonisták. Parciális agonisták

Fenantrénvázas vegyületek
Nalorphin

A nalorphin az első specifikus morphinantagonista volt, amelyet felfedeztek. Később kimutatták kevert agonista/antagonista hatásait. Ma már nem használatos.

Morphinantagonista hatásán (analgézia, légzésdepresszió, izolált szövetpreparátumok) kívül, főleg nagyobb dózisokban, saját analgetikus hatása is van. Ez utóbbi feltehetően κ-receptorokon kifejtett agonista aktivitásának tulajdonítható, míg a μ-receptorokon antagonistaként gátolja a morphin hatásait. A fenantrénvázas nalorphin okozta dysphoria feltehetően a κ- vagy σ-receptoron keresztül jön létre. A nalorphin klinikai használatát sok országban az említett mellékhatása miatt szüntették meg.

Nalbuphin

A nalbuphin• analgetikus hatását főleg κ-receptorok közvetítik (κ-agonista), ugyanakkor erős antagonista a μ-receptoron. Analgetikus hatás tekintetében 10 mg nalbuphin ekvivalens 10 mg morphinnal, a hatás beállása és időtartama – plazma felezési idő 2–3 óra – is a morphinéhoz hasonló. Eltérően a morphintól, a dózis növelése 30 mg-on túl már nem fokozza tovább a légzésdepressziót („ceiling” hatás; 32.10. ábra).

32.10. ábra. A morphin és a nalbuphin légzésdepressziós hatásának összehasonlítása

A keringést viszonylag érintetlenül hagyja. Gastrointestinalis hatásai kvalitatíve morphinszerűek; biliaris hatása kissé gyengébb. Kis dózisban (5–10 mg) enyhe fejfájást, izzadást, álmosságot okoz. Nagyobb dózisokban (70 mg) alkalmazva dysphoria, gondolatrohanás, orientációs zavarok gyakoriak. Légzésdepresszív hatását naloxonnal nehezebben lehet gátolni. Morphinhoz hozzászokottakon elvonási tüneteket precipitál. Dependenciakapacitása a pentazocinéhoz (lásd később) hasonlóan gyenge.

„Posztaddiktok” – kábítószerről leszokottak – kis dózis hatását morphinszerűnek érzik, míg nagyobb dózisban barbiturátnak minősítik.

Nem tekintik kábítószernek. Főleg parenteralisan alkalmazzák.

Buprenorphin

A buprenorphin• tebainszármazék. Parciális μ-agonista. 25–50-szer hatékonyabb a morphinnál. Mellékhatásai (miosis, légzésdepresszió, szedáció, cardiovascularis hatások, hányás stb.) a morphinéhoz hasonlóak. Erősen lipidoldékony, jól felszívódó, tartósan ható vegyület. Sublingualisan, tapasz formában is alkalmazzák.

Im. adva 0,4 mg buprenorphin ekvipotens 10 mg morphinnal. Hatástartama több mint 6 óra, feltehetően a receptorról való lassú disszociáció következtében. Nagy dózis naloxonnal hatásai megelőzhetők, de nehezen gátolhatók, ha már kialakultak.

Túladagolásakor (bár ez ritkán fordul elő) a naloxon gyakorlatilag hatástalan. Ezért ilyenkor doxapramot, légzőközpont-izgatót kell adni.

Morphindependens egyénekben elvonási szindrómát precipitál (μ-antagonista hatás). Általában jól szívódik fel: sublingualisan (0,4–0,8 mg), subcutan (0,2–0,4 mg). Dependenciakapacitása mérsékelt, ez egyik fő előnye. Metabolizmusa során dealkilálódik és glukuronidálódik, a széklettel (67%) és a vizelettel (33%) ürül.

Újabban alkalmazzák opiátdependens egyének detoxifikálására, heroinisták lassú leszoktatására is (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

Morphinanszármazékok
Butorphanol

A butorphanol κ-agonista analgetikum. Szedatív hatása jelentős. Analgetikus hatásának jellege a pentazocinra, illetve buprenorphinra emlékeztet. 2–3 mg ekvivalens 10 mg morphinnal. A μ-agonistáktól eltérően légzésdepresszív hatása csak egy határig növekszik, majd a dózis emelésével tovább nem fokozódik („ceiling”). Pentazocinhoz hasonlóan növeli a pulmonalis artériás nyomást, fokozza a szív munkáját. Mellékhatásai: álmosság, gyengeség, izzadás, hányinger.

Benzomorfán-származékok
Pentazocin

A pentazocin a legrégebben ismert benzomorphan típusú agonista-antagonista analgeticum. A kappa-receptoron agonista, míg a μ-receptoron 1/5 nalorphin erősségű antagonista.

Ma már kevés helyen alkalmazzák, 30–60 mg pentazocin analgetikus hatása ekvivalens 10 mg morphinéval. Oralisan kb. a codeinnel egyenértékű fájdalomcsillapító. Jól szívódik fel oralisan, sc. és im. is.

Mellékhatásai: izzadás, szédülés, hányinger, ritkábban hányás, nalorphinszerű pszichomimetikus hatások (szorongás, rémálmok, hallucinációk); főleg nagyobb (60 mg feletti) dózisokban jelentkeznek. Cardiovascularis hatásai jelentősen eltérnek a morphinéitől: a szisztémás és pulmonalis vérnyomás, a szívfrekvencia, a szív munkája nő. Megnő a plazmában a katekolaminkoncentráció. Gastrointestinalis, illetve légzésdepresszív hatásai morphinszerűek. Túladagoláskor légzésdepresszió és a morphintól eltérően, magasabb vérnyomás és tachycardia lép fel. Sc. vagy im. adva irritatív hatású. Tartós adagoláskor pszichés és fizikai dependenciát okoz. Ugyanakkor morphinhoz hozzászokottakon elvonási tüneteket vált ki (μ-antagonista hatás), ezért nem alkalmas szubsztitúcióra heroin- vagy morphindependenseken. Oralisan abúzuspotenciálja kisebb, mint parenteralisan. Tolerancia is kialakul.

A pentazocintablettákat egyes országokban naloxonnal együtt készítik el (0,5 mg), hogy megakadályozzák használatukat injekciós célra, kábítószerként. Ugyanis per os a naloxon nem hat, de feloldva igen, és ez averzívvá teszi a pentazocin hatását, melyet így már nem kívánnak adagolni. Szokás nem szteroid gyulladásgátló típusú analgetikumokkal (acetilszalicilsav, acetaminophen) is kombinálni. Kezdetben nem minősítették kábítószernek, ma a WHO és más nemzetközi szervezetek kontrollja alá tartozik.

Meptazinol és dezocin

A meptazinol oralisan is hatékony, rövid hatású analgetikum. Jelenleg úgy tűnik, hogy mentes a morphinszerű mellékhatásoktól, nem okoz sem eufóriát, sem dysphoriát, sem légzésdepressziót. Mellékhatásai más jellegűek, mint a morphinéi: nausea, szedáció, izzadás, szédülés, atropinszerű tünetek. Rövid hatástartama és a légzésdepresszió hiánya miatt szülészeti fájdalomcsillapításra látszik alkalmasnak. Opioidokhoz hozzászokottakon elvonási tüneteket precipitálhat. Adezocin szerkezetileg a pentazocinhoz hasonló, parciális μ-agonista vegyület. Analgetikus hatása hasonló a morphinéhoz. Légzésdepressziós hatására „ceiling”-effektus jellemző.

Vegyes hatásmódú és szerkezetű vegyületek

A tramadol• a triciklikus antidepresszáns trazodon származéka, metabolitja. Mérsékelt hatékonyságú, centrális támadáspontú analgetikum: hatékonysága a morphinénak mintegy 10–20%-a. Bár hatásait feltehetően részben μ-opioidreceptorok közvetítik, a légzést-keringést kevésbé deprimálja, és dependencia kialakulásával is jóval kevésbé kell számolni, mint a klasszikus morphinszármazékoknál. Nagy dózisokban görcsöket okoz. Epilepszia kontraindikációt jelent. Jellemző mellékhatásai nausea, szédülés. Vizeletretenciót és obstipációt kevésbé okoz. Gátolja a noradrenalintranszportert (NET). Az újabb kutatások szerint hatásait részben szerotoninreceptorokon keresztül fejti ki, amit az is bizonyít, hogy analgetikus hatását az 5-HT3-antagonista ondansetronnal gátolni lehet. Oralisan alkalmazva – 50–100 mg-ban – 90%-a felszívódik, hatástartama 4–6 óra. Biotranszformációja során oxidatíve dealkilálódik, majd glukuronidálódik. Atípusos – például neuropathiás – fájdalmakban is hatásos lehet.

A tapentadol új analgetikum, gyenge μ-agonista, jelentős noradrenalin-reuptake-gátló hatása van. Naloxonnal kevésbé, de α2-antagonistával gátolni lehet. A NET-et erősebben gátolja, mint a tramadol, de a SERT-re (szerotonintranszporter) annál kevésbé hat.

Tiszta opioidantagonisták

Az agonista hatásoktól gyakorlatilag mentes antagonistákat soroljuk ebbe a csoportba. A tiszta antagonistákra jellemző, hogy csak agonista jelenlétében hatnak, önmagukban nincs karakterisztikus farmakológiai hatásuk (specifikus aktivitásuk).

Jelenleg e szereknek legnagyobb terápiás jelentősége az opioidtúladagolás, -mérgezés leküzdésében van. Újabban perifériásan ható készítményeket opioid mellékhatások kiküszöbölésére használnak.

Kísérleti adatok váltak ismertté arról, hogy opioidantagonisták gerincvelő-sérülés modellekben, valamint cerebrovascularis betegségekben (stroke) javíthatják az állapotot, a regionális ischaemia csökkentésével.

Naloxon•ésnaltrexon•.A naloxon rövid (1–2 óra), a naltrexon hosszabb hatástartamú (féléletidő 10 óra) gyógyszer. A naltrexon oralisan is hat, bár metabolizmusában szintén fontos szerepet játszik a gyors inaktiváció. Metabolikus átalakulásuk döntő része a glukuronidáció. Naltrexon (100 mg) oralisan adva 48 órán keresztül gátolja a parenteralis heroin hatását (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

Mindkét antagonista nagy, bár különböző affinitással kötődik mind a μ-, κ-, illetve δ-receptorokhoz. Legnagyobb az affinitásuk a μ-receptorokhoz (lásd 32.1. táblázat).

Az opioidantagonistáknak fontos szerepük van a kutatásban, az opioidreceptorok differenciálásában, valamint az endogén opioidrendszer fiziológiájának, illetve bizonyos patofiziológiás állapotokban játszott szerepének (keringés, hormonháztartás, étvágyszabályozás stb.) tisztázásában. Az endogén opioidoknak a fájdalom percepciójában játszott fontos szerepe ellen szól, hogy intakt állaton, emberen a naloxon nem okoz hyperalgesiát. Bizonyos körülmények között azonban, amikor feltételezhető az endogén opioidrendszer aktivációja (például stressz vagy akupunktúra), a naloxon gátolja a létrejött analgéziát, illetve hyperalgesiát okoz. Ugyanezen elv alapján az endotoxinok vagy hypovolaemia okozta shockban, vagy cerebralis ischaemiák előidézte hypotoniában a naloxon emeli a vérnyomást a perifériás ellenállás növelése nélkül.

A naloxon 0,4–0,8 mg dózisban, iv. vagy im. adva, 1–2 perccel a beadás után a morphintúladagolás okozta légzésdepressziót teljesen megszünteti. Nagyon lényeges annak szem előtt tartása, hogy rövid hatástartama miatt az adagolás ismétlésére van szükség, még akkor is, ha a páciens állapota látszólag már rendeződött, 1–2 óra múlva ugyanis a visszaesés veszélye fenyeget.

10 mg naloxon elegendő 25 mg heroin komplett antagonizálására is. Néha fellép az ún. „overshoot” (túllövés) fenomén, vagyis az antagonista hatás megszűnése után például a légzésdepresszió erősebb lehet, mint a gátlás előtt volt. Alkalmazzák sebészi anesztéziában vagy szüléskor adott opioidok hatásának felfüggesztésére is.

A tiszta antagonisták drámai terápiás hatásukon kívül diagnosztikus értékűek is opioidmérgezésben (túladagolásban). Ha a légzésdepresszió nem javul gyorsan hatásukra, a diagnózis volt hibás. Latens dependencia felfedésére is lehet használni – ha feltétlenül szükséges (például bírósági eljárás) –, de ez nem humánus eljárás.

A naltrexon naponta (vagy másnaponta) oralisan vagy havi implantatum formájában, kooperálni hajlandó morphinistáknak adagolva, gátolja az eufóriát, detoxifikál, így hozzásegíti a beteget a leszokáshoz. A legújabb kutatások szerint nemcsak opioid-, hanem alkoholdependenciában is hatásos (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

Újabban opioidok iv. vagy epiduralis alkalmazásakor, igen kis dózis naloxon (0,04 mg) óvatos titrálásával sikeresen gátolják az egyes mellékhatásokat, mint pl. viszketés, nausea, anélkül, hogy a fájdalomcsillapító hatást csökkentenék.

PAMORAs (peripherally acting mu opioid receptor antagonists)

Methylnaltrexon bromid (Relistor) (MNTX) kvaterner naltrexonszármazék, mely oralisan adva nem szívódik fel a gyomor-bél traktusból. Fő hatása az opioidok gastrointestinalis tranzit gátló (obstipáló), ill. antiemetikus hatásának kivédése. A centrális hatások (pl. analgézia) változatlanok.

Alvimopan (Entereg). Új szerkezetű vegyület, nem morphinszármazék.

2008-ban az FDA (Food and Drug Administration, USA), majd az EMEA (Európai gyógyszerügynökség) engedélyezte e másik perifériásan ható opioidreceptor-antagonista, az alvimopan forgalmazását. E vegyület kinetikai tulajdonságainak köszönheti perifériás szelektivitását: mérsékelten nagy zvitterion (ikerion) formája és polaritása gátolja gastrointestinalis felszívódását és a vér-agy gáton átjutását. Klinikai alkalmazása szintén az opioidok okozta obstipáció, de indikációja elsősorban a bélrezekciót (vékony- vagy vastagbél) követő posztoperatív ileus (POI). A POI patofiziológiájában fontos szerepet tulajdonítanak a sebészi beavatkozás okozta stressz hatására felszabaduló endogén opioidok a gastrointestinalis rendszer μ-receptorait stimuláló hatásának, vagy a műtétek folyamán gyakran alkalmazott opioid analgetikumok gátló hatásának (a colon simaizomtónusának növelése, a propulsiv aktivitás csökkenése stb., lásd előbb).

Az opioidok osztályozását klinikai szempontból mutatja be a 32.5. táblázat.

6.21. táblázat - 32.5. táblázat Opioid fájdalomcsillapítók és antagonistáik összefoglaló táblázata

Kémiai csoport

Erős agonisták

Gyenge/közepes

agonisták

Agonista/

antagonisták

Tiszta

antagonisták

Fenantrénvázasok

morphin

hydromorphon

oxymorphon

heroin

codein

oxycodon

ethylmorphin

dihydrocodein

hydrocodon

dextrometorphan

nalbuphin

buprenorphin

naloxon

naltrexon

methyl-naltrexon-Br

Diphenylheptanok

methadon

propoxyphen

Phenylpiperidinek

meperidin

fentanyl

sufentanil

alfentanil

remifentanil

diphenoxylat

difenoxin

loperamid

Morphinanok

levorphanol

butorphanol

Benzomorphanok

pentazocin

dezocin

Vegyes származékok

tramadol

tapentadol

alvimopan


Az opioidok terápiás indikációi

Fájdalomcsillapítás

Fájdalomtípusok. Morphin típusú analgetikumot igényelnek a rövid kórházi tartózkodással járó sebészeti beavatkozások okozta fájdalmak, a hosszabb gyógykezelést igénylő égési sérülések és a gyógyíthatatlan tumoros betegségekkel (lásd II. kötet: Farmakoterápia) járó élethosszig tartó fájdalmak. Szülési fájdalomban is alkalmazhatnak opioidokat. Óvatosnak kell azonban lenni alkalmazásuknál, mert ezek a vegyületek átjutnak a placentaris barrieren, és deprimálhatják az újszülött légzőközpontját. Ha ez megtörténik, rögtön naloxoninjekciót kell adni. Vese- és epekőkólika erős analgetikumot igényel, de mivel a morphin fokozza a simaizmok tónusát, paradox módon a fájdalom fokozódhat. Ilyenkor a dózis növelése segíthet. Meperidin előnyösebb alternatíva.

A folyamatos tompafájdalom jobban reagál morphinra, mint az éles, közvetlen fájdalom. (Morphin hatása alatt például a sebfájdalmat jól tűri a beteg, de az injekciós tű szúrására hevesen reagál).

Különösen a tartós, krónikus jellegű fájdalmakat csillapítja kitűnően. A morfin sokkal hatékonyabb a patológiás fájdalmak, mint egészséges emberben, feltétlen ingerekkel kísérletesen létrehozott fájdalom csillapításában. Kevésbé hatásos neuropathiás eredetű fájdalmakban, mint például fantom végtagfájdalom, más típusú deafferentációs fájdalmak, trigeminus-neuralgia stb.

A fantom végtagfájdalom kezelése sok problémát okoz. Az amputált végtagra lokalizált fájdalom lehet causalgiás, neuralgiás, spasticus. A kezelésre az első típusban amitryptilin, propranolol, a második típusban carbamazepin, propranolol, a spasticus formában pedig tizanidin-monoterápia ajánlott. A csonkoló műtétek során nagy a jelentősége a premedikációnak, az intraoperatív antinocicepciónak és a perioperatív gyulladás prevenciójának. Opioidpremedikáció mellett, regionális blokádban elvégzett műtét, diclofenac vagy hasonló NSAID szerek alkalmazása a pre- és posztoperatív fájdalomcsillapításban, általában hatásosnak bizonyul.

Ilyen előkészítés mellett a fantomfájdalom incidenciája 63%-ról 25%-ra csökkent egy ortopédiai betegcsoporton. Az egyéb beavatkozási lehetőségek között érdemes megemlíteni a TENS antinociceptiv technikát, valamint a kémiai simpathectomiát. Újabban calcitonininfúziót is eredménynyel alkalmaztak.

A polyneuropathiás fájdalmak – diabetes mellitus, alkoholizmus, hepatopathia – kezelésében B-vitaminoknak, elsősorban a tyaminnak (B1) van jelentősége. (II. kötet, Farmakoterápia).

Fájdalomcsillapítás és életkor

Gyermekek. Sokszor előfordul, hogy csecsemők, gyermekek posztoperatív fájdalomcsillapítása elégtelen, egyrészt abból a tévhitből fakadóan, hogy nem érzik olyan intenzíven a fájdalmat, mint a felnőttek, másrészt pedig az addikciótól való félelem miatt.

Egy retrospektív tanulmányban arról számolnak be, hogy egy hasonló operáción átesettgyermekkorú páciens összesen 24, míg a felnőtt összesen 671 dózis analgetikumot kapott. Számos vizsgálat bizonyítja azonban, hogy már a koraszülöttek, csecsemők is reagálnak a fájdalomra (tachycardia, mimika stb.), mert a nociceptív pályák neuroanatómiai, illetve neurofiziológiai értelemben elég érettek ehhez. Érzéstelenítők tompítják ezeket a reakciókat.

Csecsemők esetében nagyon erős a félelem a morphin alkalmazásától: ennek elsősorban az a magyarázata, hogy az opioidmetabolizmus kb. 3 hónapos korig igen lassú, így a szervezetből főleg a nagy, intermittáló bolusok lassan ürülnek ki. Azonban az egyenletes hatást biztosító morphininfúziót ajánlják csecsemőknél és gyermekeknél is. 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében 0,015 mg/ttkg/h, idősebb csecsemőknél, gyermekeknél 0,025 mg/ttkg/h a javasolt mennyiség.

Speciális indikáció morphinhoz vagy heroinhoz szokott anyák elvonási tünetekkel született újszülöttjének ópium oralis adása (paregoric: kámforos ópiumtinktúra).

Idősek. Ez a betegcsoport szintén különleges elbírálást igényel, mert az idős emberek fájdalomra érzékenyebbek, és náluk a fájdalomérzés is tartósabb.

Míg fiatalok és középkorúak egy adott sebészi eljárást követően 3–4 nap alatt felépülnek, az időseknél ez lassúbb folyamat, amely hosszabb ideig tartó fájdalomcsillapítást tesz szükségessé.

Általában azonban az idős betegek sem kapnak nagyobb dózisú vagy hosszabb ideig tartó fájdalomcsillapító kezelést, mint fiatalabb társaik, tehát ha erre nem fordítunk figyelmet, szükségtelenül hagyjuk szenvedni az idős korosztályt.

Dyspnoe

Morphin iv. injekciója drámai hatású a balkamra-elégtelenség következtében fellépő pulmonalis oedema egyik vezető tünete, a dyspnoe kezelésében. A hatásmechanizmus feltehetően a légszomj okozta szorongás, valamint a cardialis preload (csökkent vénás tónus), illetve afterload (csökkent perifériás rezisztencia) csökkentésével magyarázható. Az opioidok azonban kontraindikáltak légúti irritánsok által kiváltott pulmonalis oedemában, kivéve ha súlyos fájdalom indokolja adásukat.

Perioperatív medikáció

A morphin indikációja a perianesztetikus medikációban elsőrangú fontosságú (lásd az Általános érzéstelenítők című fejezetet).

Premedikáció. Morphinszármazékokat – szedatív, anxiolitikus és analgetikus hatásaikat hasznosítva – alkalmazhatunk önállóan vagy szedatívumokkal, nem szteroid gyulladásgátlókkal, antidepresszánsokkal stb. együtt.

Intraoperatív medikáció. A műtét folyamán elsősorban a nagyhatású, potens opioidokat – mint például a fentanyl, sufentanil, remifentanil – alkalmazzák. Az opioidokat kombinálhatják általános érzéstelenítőkkel vagy adhatják nagy dózisokban önállóan mint primer anesztetikumokat, újabban infúzióban (remifentanil, lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). Használatuk elsősorban a cardiovascularis sebészetben vagy egyéb nagy rizikófaktorú sebészeti eljárásokban indokolt.

Posztoperatív medikáció. Opioidok alkalmazására csak akkor kerül sor, ha a műtét folyamán nem alkalmaztak ilyen szereket, vagy ha azok hatása már ellenőrzötten elmúlt. A közepes hatáserősségű, kevert agonista/antagonista típusú opioidok, mint például a nalbuphin, ajánlhatók posztoperatív fájdalomcsillapításra, mivel az egyik legkellemetlenebb opioid-mellékhatás – a légzésdepresszió – kevésbé jellemző rájuk. A fentanyl és származékai injekcióban nem megfelelőek posztoperatív, illetve krónikus fájdalomcsillapításra, rövid hatástartamuk (10–45 perc), illetve súlyos légzésdepressziót kiváltó hatásuk miatt.

Diarrhoea

Az opioidok bármilyen eredetű hasmenést effektíven gátolnak. Természetesen infekciós eredetű diarrhoeában nem helyettesíthetik a megfelelő kemoterápiát. Ópiumkészítményeket régóta alkalmaznak erre a célra – mint például a paregoric (oralisan alkalmazható kámforos ópiumoldat). Ma azonban előnyben részesítik azokat a szintetikus morphinszármazékokat, amelyek szelektíven a gastrointestinalis rendszerre hatnak, és gyakorlatilag nincs hatásuk a KIR-re. Ilyenek például a diphenoxylat vagy a loperamid.

Terminális állapot

A terminális állapot általában opioidterápiát igényel, a fájdalom meglététől függetlenül.

Lehetőség szerint arra kell törekedni, hogy a betegeket injekciómentesen lehessen kezelni. Az újabb transdermalis (tapasz), ill. oralis retard készítmények alkalmasak erre a célra. Ezzel a betegek kiszolgáltatottságát jelentősen lehet csökkenteni, illetve otthoni ellátásukat biztosítani, ami általában a legtöbb beteg számára kívánatos. Részletesen lásd II. kötet, Farmakoterápia).

Az opioidaddikció terápiája

Az agonista típusú származékokat detoxifikálásra, illetve fenntartó szubsztituciós terápiára, az antagonistákat elsősorban detoxifikálásra alkalmazzák (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

Opioidok terápiás indikációi

A morphin (illetve hasonló gyógyszerek) terápiás indikációja:

Fájdalom.

Szorongás (életveszélyes állapotokban, például shock, haematemesis, infarctus).

Dyspnoe (akut balkamra-elégtelenségben).

Perioperatív medikáció.

Diarrhoea (súlyos esetek, a béltraktus preoperatív nyugalomba helyezése).

Terminális állapotok.

Opioidaddikció terápiája.

Centrálisan ható (opioid) köhögéscsillapítók
Codein és származékai

A codein, ethylmorphin és a dihydrocodein tartoznak ide (lásd korábban, illetve a Köhögéscsillapítók című fejezetben).

Narcotin

Noscapin néven korábban használatos volt a narcotin is. Természetes ópiumalkaloid. Csak köhögéscsillapító hatása van. Nagy dózisokban hisztaminfelszabadulást, bronchusszűkületet, hypotoniát, toxikus adagban görcsöket okoz. Szokásos dózisa naponta 4–6-szor 15–30 mg.

Dextrometorphan

A dextrometorphan• szintetikus (morphinan-) származék: a codeinanalóg metorphan d-izomerje. Az l-izomertől eltérően sem analgetikus hatással, sem dependenciapotenciállal nem rendelkezik. Nem kötődik az opioidreceptorokhoz, hatását naloxon nem gátolja. Valószínű, hogy centrális támadásponttal növeli a köhögési inger küszöbét. Hatásmechanizmusában NMDA-receptor-gátló hatásának is szerepet tulajdonítanak, bár a pontos hatásmód nem ismert. Kb. a codeinnel ekvipotens, 15–30 mg a szokásos adagja. Gastrointestinalis mellékhatásai nem jelentősek. Nálunk önmagában vagy kombinációkban van forgalomban (például Rhinathiol, Robitussin).

Levopropoxyphen

A levopropoxyphen a gyenge opioidagonista dextropropoxyphen l-sztereoizomerje. Opioid hatásai nincsenek. Szedatív.

Perspektívák a fájdalomcsillapításban

Bár számos gyógyszer áll a klinikum rendelkezésére, a fájdalomcsillapítás kérdése korántsem tekinthető megoldottnak. Ezért a kutatások számos területen folynak tovább hatékonyabb, biztonságosabb analgetikumok előállítása céljából.

Opioidok

μ-agonisták. Bár a μ-ligandok kutatása igen intenzív, és rendkívül nagy számú új molekula vált ismertté az utóbbi évtizedben, fájdalomcsillapítóként ezek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Ennek az a magyarázata, hogy analgetikus hatásuk arányában – kivétel nélkül – rendelkeznek a morphinra jellemző káros mellékhatásokkal. Új elképzelésnek tűnik perifériás μ-receptorokon ható fájdalomcsillapítók kifejlesztése.

κ-receptor-agonisták. Kezdetben igen vonzó alternatívának tűnt szelektív κ-receptor-ligandok előállítása. E receptortípus teljes biokémiai és farmakológiai karakterizálása egy szelektív agonista, az aryl-acetamid U50,488 kódszámú vegyület segítségével történt, amelynek szerkezete egyik ismert opioidhoz sem hasonlít. Származékai közül két vegyület jutott el a klinikai vizsgálat stádiumába: a spiradolin (U62,066) és az enadolin (Cl977). Bár a jellegzetes centrális κ-mellékhatások, a szedáció és a dysphoria limitálják e vegyületek klinikai használatát, felvetődött, hogy roszszul penetráló, elsősorban perifériásan ható származékaik (például asimadolin, EMD61753) jó hatásúak lehetnek gyulladásos fájdalmakban, osteoarthritisben. Szedatív, illetve diuretikus mellékhatásaik előnyösek lehetnek. A κ-agonisták neuroprotektív hatása ígéretes lehet stroke-ban, traumás fejsérülésekben.

δ-receptor-agonisták. Elméletileg nagyon érdekesnek tűnnek a δ-agonista peptidek mint addiktív potenciál nélküli analgetikumok. Ezekből a kutatásokból azonban eddig még nem származott direkt klinikai előny. Célzott kémiai szintézissel szelektív delta-antagonistát – naltrindol – már sikerült előállítani, de hatásos nem peptid agonista eddig még nem vált ismertté.

Kevert agonista/antagonisták. μ-receptor-agonista/δ-receptor-antagonisták. A dependenciapotenciál kutatása közben figyeltek fel μ-receptor-agonista/δ-receptor-antagonista származékokra, amelyek erős μ-fájdalomcsillapító hatás mellett elhanyagolható függőséget és obstipatiót okoztak.

Enkefalinázgátlók. Gátolják az endogén opioid peptidek lebomlását a szervezetben. Ilyen például például a thiorphan, amelynek állatkísérleti adatok szerint analgetikus hatása van és dependenciát nem okoz.

Nociceptinreceptoron ható vegyületek. A ma még kevéssé ismert endogén nociceptin rendszer szintén lehetőséget nyújthat új típusú fájdalomcsillapítók előállítására.

Nem opioidok

Nem opioid neuropeptidek. A szomatosztatin és a kalcitonin szisztematikusan és intrathecalisan adva analgetikus hatású. Analógok kutatása folyik.

A P-anyag nem peptid antagonistái. Potenciálisan jó analgetikumok lehetnek.

Purinerg receptorok. Adenosinanalógokat, illetve adenosin-kináz-antagonistákat vizsgáltak, valamint P2X3 receptorok szerepét valószínűsítették a neuropathiás, illetve krónikus fájdalom transzmissziójában.

Capsaicin- (vanilloid-) receptoron ható vegyületek. Újszerű elképzelés egy tartós hatású helyi érzéstelenítő és a C-rostokat szelektíven inaktiváló capsaicin kombinációja, amely tartósan megakadályozhatná a C-rostok izgalmát.

NMDA-receptoron ható vegyületek. Új perspektívákat jelenthet a fájdalomcsillapításban helyi érzéstelenítők vagy NMDA-antagonisták kombinációja opioidokkal, amelyek együttesen különböző támadáspontokon létrejövő hatékony analgéziát eredményezhetnek.

Acetilkolin-receptoron ható szerek. Epibatidin. Az n-ACh receptoron ható epibatidin (egy bizonyos fajta béka bőréből előállított nikotinagonista) erős fájdalomcsillapító hatású molekula.

Ca ++ -csatorna-blokkolók. Conopeptid. Egy tengeri csiga, a Conus magus neuroaktív mérge, az ω (omega-) conopeptid erős analgetikus hatással rendelkezik. Szintetikus analógja, a ziconotid már forgalomban van, kizárólag intrathecalis adagolás céljára, súlyos, krónikus fájdalomban. Hatásmódja egészen újszerű: gátolja a primer nociceptiv neuronok centrális terminálisán elhelyezkedő, neuronalis, N típusú, feszültségfüggő Ca++-csatornát (N-VSCC). Gátolja pronociceptiv anyagok – glutamát, P-anyag, CGRP stb. – felszabadulását. Jelenleg arra nincs elég adat, hogy a neuraxis centrálisabb helyein is hasonló hatást fejtene ki. Mellékhatásai: nausea, szédülés, ataxia, esetleg hallucinációk, mentális zavarok.

Eddig több mint 2000 emberen tanulmányozták már, súlyos krónikus fájdalmakban, stroke, bypass-műtét, illetve agyi trauma okozta ischaemiás neurodegenerációban.

Préemptív analgézia. A perifériás idegek hiperexcitabilitását a nociceptív input préemptív (megelőző) blokádjával – például helyi érzéstelenítőkkel – ki lehet védeni. Ez az eljárás a posztoperatív fájdalomcsillapítás hatékonyságát nagyban növelheti.

Irodalom

Goodman & Gilman (eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. McGraw Hill, New York, 2006.

Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia, Medicina, Budapest, 2001.

Rang, H., Dale, M. M. Ritter, J. M, Moore, P. K.(eds): Pharmacology. 5th Ed. Churchill Livingstone, New York, 2003.

Waldhoer, M., Bartlett, S. Whistler: Ann. Rev. Biochem. 73:93, 2004.

Sawynok, J.: Can. J. Phyisiol. Pharmacol. 64:1, 1986.

Martin, W. R.: Pharmacol. Rev. 35:283, 1983.

Borgland, S. L.: Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 28:147, 2001

Meldrun, M. L.: Opioids and Pain Relief. Prog. Pain Res. IASP Press, Seattle, 2003