Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek

33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek

Fürst Zsuzsanna

A kábítószerek (pszichotrop, tudatmódosító szerek) közös tulajdonsága, hogy olyan különleges hajtóerővel („drive”) bírnak, amellyel mentálisan többé-kevésbé egészséges személyeket rákényszerítenek arra, hogy a valóság elől „kémiai vakációra” menjenek, drogot szedjenek. Ez a speciális képesség felelős – a farmakológiai szempontból legfontosabb tulajdonság, a dependencia és ennek következtében – az abúzus kialakulásáért.

Az ember történelmének csaknem minden szakában talált magának valamilyen tudatmódosító anyagot a különböző fakérgekben, levelekben, bogyókban, kaktuszokban, gombákban, gyomnövényekben. Ma már legalább 6000 növényről tudjuk, hogy befolyásolják a pszichés magatartást, pszichotróp hatásaik vannak. Ismereteink vannak arról, hogy a késő kőkorszaki ember, évezredekkel a civilizáció hajnala előtt, felfedezte és megtalálta a természetben a legtöbb ma is ismert növényi vagy állati eredetű szedatívumot, narkotikumot, euforikumot, hallucinogént vagy stimulánst – azaz a „pszichotrop” szereket.

A mákgubók jelenléte az ősi konyhai hulladékokban azt jelzi, hogy az ember korán alkalmazta azokat a technikákat és drogokat, amelyek segítségével transzcendentális élményekhez juthatott. Deliriumot okozó szerek, mint az Atropa belladonna vagy a Datura stramonium, az ősi kultúrákban is jól ismertek voltak.

Az ENSZ adatai szerint 48–50 millió rendszeres kábítószer-fogyasztó él a világon.

A marihuána a legnépszerűbb illegális drog az Egyesült Államokban; mintegy 67,7 millió amerikai (33,4%) használt életében legalább egyszer marihuánát. A világon mintegy 300 millió ember él marihuánával.

Az USA-ban mintegy 1,1–1,3 millió ember él intravénás kábítószerekkel, ebből kb. 500 000-en heroinisták. 50 millió nikotinaddiktot, 18 millió alkoholistát („probléma-ivót”) és több millió kokainistát tartanak nyilván. Az amerikaiak évente 9 milliárd dollárt költenek heroinra, 30 milliárd dollárt kokainra, 8 milliárd dollárt marihuánára és 2 milliárd dollárt egyéb tiltott szerekre. Az USA-ban fogyasztott heroin 68%-a Délkelet-Ázsiából, 15%-a Dél-Amerikából, 9%-a Délnyugat-Ázsiából, 8%-a pedig Mexikóból származik.

A legújabb trendekről készített statisztika alapján az USA-ban nőtt a heroin használata, a készítmények tisztasága, az érintett populációban a fiatalabbak aránya, és nőtt a szippantás és a szívás, csökkent viszont az intravénás formában való alkalmazás. A kokain használata kissé csökkent, illetve stabilizálódott. A metamphetaminfogyasztás nőtt.

Az Európai Unió drogügyekkel foglalkozó szervezete, az European Monitoring Centre for Drug and Drug Addiction (EMCDA) az 1999. évben első ízben adott ki jelentést a közép- és kelet-európai országok kábítószer-fogyasztással kapcsolatos adatairól.

Bár a cannabis a leggyakoribb drog Európában, a stimuláns jellegű szerek – az amphetaminszármazékok – fogyasztása ugrásszerűen nő. Európában az összlakosság 5–30%-a, a fiatalok mintegy 40%-a fogyaszt rendszeresen marihuánát.

Magyarországon 35–55 ezer drogfüggőről és mintegy 70–120 ezer alkalmi fogyasztóról tudunk. Sajnálatos, hogy a közelmúltban megkérdezett középiskolás korosztály 70–80%-a kipróbált valamilyen drogot. A kemény drogokkal visszaélők számát mintegy 10 000-re becsülik. Ez utóbbiak 1/3-a cocaint, 2/3-a heroint fogyaszt. Budapesten mintegy 4000 heroinistát tartanak nyilván. Ezek a számok nagyok, de európai összehasonlításban szerencsére nem vagyunk az elsők között az illegális drogfogyasztásban (33.1 ábra).

33.1. ábra. Illegális droghasználat Európában (2007)

Magyarországon közismerten az alkohol a vezető „drog”: hazánkban az alkoholbetegek számát 1 millióra, az alkoholizmus által veszélyeztetett személyek számát 2 millióra becsülik. Ugyancsak riasztó méreteket ölt az alkohol és gyógyszerek együtt fogyasztása nálunk, európai viszonylatban is (33.2. ábra).

33.2. ábra. Gyógyszer és alkohol együtt fogyasztása Európában (2007)

Az alkohol mellett hazánkban „hagyományos” drogozási szokás a csavarlazítók, ragasztók inhalálása („szipuzás”).

Számos egyéb súlyos következmény – mint az AIDS, a hepatitis, a gyógyszerrezisztens tbc terjedése a közös fecskendőhasználat következtében, valamint a bűnözés egy része – mind a drogabúzus számlájára írható. A hazánkban kábítószer-túladagolás következtében regisztrált haláleseteket mutatja a 33.1. táblázat. Figyelemreméltó, hogy a szedativumokkal kapcsolatos visszaélések okozta halálesetek száma felülmúlja a tiltott drogok számlájára írható elhalálozások számát.

6.22. táblázat - 33.1. táblázat Drogszedéssel közvetlenül kapcsolatba hozható halálesetek Magyarországon 1997–2007 között

Év

Kábítószer

1997

1998

1999

2000

2001

2003 *

2007 **

Opiátok

46

23

40

35

39

24

23

Marihuana

1

1

Amphetaminok

1

4

1

2

1

4

1

Szedatívumok

255

210

281

198

214

220

160


* A 2003. évi adatokat a Focal Point, a többi évek adatait a Semmelweis Egyetem Igazságügyi Orvostani Intézete szolgáltatta.

** A 2007. évi adatok a Szociális és Munkaügyi Minisztérium „Jelentés a magyarországi kábítószerhelyzetről 2008” szakmai kiadványsorozatában jelent meg.

A kábítószerekkel kapcsolatosan a következő feladatok kerülnek a gyakorló orvos látóterébe:

Akut túladagolás sürgősségi kezelése.

Az elvonás tüneteinek kezelése.

A visszaesés megakadályozása, tartós rehabilitáció elérése.

A kábítószer-abúzus általános kérdései

Terminológia

Abúzus (visszaélés)

Abúzus a pszichotrop szerek

nem orvosi célú,

az adott kultúra által elfogadott orvosi vagy társadalmi formákkal ellentétes,

önkezű adagolása,

azzal a céllal, hogy a hangulatot, a tudatot, a pszichés státust befolyásolják.

Abban a kontextusban, hogy egy adott droghasználat esetében mi minősül abúzusnak, nem annyira a szer természete, hanem a használat formája a döntő. Például napi 50 mg diazepam alkalmazása arra a célra, hogy fokozza a methadon hatását – abúzus. Ugyanakkor ilyen dózisban való alkalmazása anxiolitikumként – egyszerűen „misuse”, azaz helytelen használat. Így a mezsgye az egyes szerek legitim, társadalmilag elfogadott használata és abúzusa között nagyon keskeny.

Abúzuspotenciál

Egy szernek az a képessége (kapacitása), hogy mennyire képes közvetlen, azonnali kielégülést, örömöt, mámort, jó érzést („well being”, „high”) előidézni. Az amphetamin vagy a heroin például képesek azonnal ilyen hatásokat kiváltani, míg az antidepresszánsok nem.

Sok esetben a legális vagy illegális droghasználók többféle szert fogyasztanak egyszerre (polytoxicomania, polydrugabusus).

Dependencia. A gyógyszer- (drog-) függőség fogalma

Pszichés dependencia. A pszichés függés drogkereső magatartásban, a szer megszerzésére kényszerítő vágyban, sóvárgásban manifesztálódik.

Ebben az állapotban az egyén önmaga kielégülésére, örömére használja ismételten a szert, nem törődve annak kockázataival egészségére, családjára, munkájára, környezetére nézve. (Az erős dohányosok is jó példák erre a magatartásra.)

Fizikai (fizikális, fiziológiai vagy szomatikus) dependencia. Fizikai dependenciáról akkor beszélhetünk, amikor a szerek megvonása (abbahagyása, illetve kompetitív antagonista beadása: precipitáció) jellegzetes elvonási vagy absztinencia-szindrómát idéz elő, amelynek tünetei sokszor ellentétesek az illető drog akut hatásaival („rebound”), és rendszerint annak már csekély dózisaival enyhíthetők (szuppresszió). A fizikális dependencia mértéke szoros összefüggést mutat a toleranciával. A fizikai dependencia általában akkor lép fel, ha a szert hosszú ideig alkalmazzák. Alkalmi droghasználat nem okoz fizikális dependenciát.

Például a KIR-depresszánsok akut adáskor emelik a görcsküszöböt, elvonáskor viszont spontán convulsiókat idézhetnek elő. Hasonlóképpen az amphetaminszerű stimulánsok eleinte csökkentik a fáradtságot, az étvágyat, egyidejűleg élénkséget, emelkedett hangulatot – elvonáskor ezzel ellentétesen fáradtságot, apathiát és hyperphagiát – okoznak.

A pszichés dependencia a legtöbb esetben megelőzi a fizikai dependenciát, de nem vezet szükségszerűen ahhoz.

Meg kell jegyezni, hogy tolerancia és fizikális dependencia nem csak kábító-, illetve élvezeti szerek, hanem számos olyan farmakon fogyasztásakor is kialakulhat, melyeket azután sohasem önadagolnak, és használatuk nem vezet abúzushoz. Ilyenek például egyes antikolinerg szerek, dopaminantagonisták, imipramin stb. Hasonlóképpen – bár rebound jellegű elvonási tüneteket lehet megfigyelni β-adrenerg-antagonisták, Ca++-csatorna-blokkolók vagy α2-adrenerg-agonisták krónikus adagolása után – ezek önadagolása nem alakul ki.

Keresztdependencia. Azonos vagy hasonló hatású gyógyszercsoportok egyes tagjai között keresztdependencia lép fel. Erről akkor beszélhetünk, amikor az egyik szer képes a másik által okozott elvonási tüneteket gátolni, illetve fenntartani a dependens állapotot. Például keresztdependencia áll fenn az opioidok osztályán belül a μ-receptor-agonisták között (ez a racionális alapja az opiátabúzus methadonterápiájának) vagy az alkohol, barbiturátok, benzodiazepinek között. A keresztdependencia lehet parciális vagy teljes, szimmetrikus vagy aszimmetrikus.

Addikció

Kevésbé jól definiált fogalom: általában olyan súlyos függőségi állapotot jelent, amelyben fizikai és pszichés dependencia együttesen van jelen. Az Amerikai Pszichiátriai Társaság (APA) mint pszichiátriai betegséget definiálta az addikciót: kritériumokat (tüneteket) fogalmazott meg, amelyek meghatározott arányú jelenlétét az addikció bizonyítékának kell tekinteni. Ezeket a kritériumokat a Diagnosis Statistical Manual (DSM) IV. ajánlásában fektette le, amely így nemzetközileg egységes szempontrendszer alkalmazását teszi lehetővé az addikció felismerésében és terápiájában.

Egyes szerzők a közelmúltban újradefiniálták a fogalmakat: elválasztják a dependenciát és az addikciót: A régen „fizikális dependencia” néven számontartott jelenséget egyszerűen dependenciának, míg a pszichés dependenciát addikciónak nevezik.

Az addikciót jellemzi az erős motiváció a drog megszerzésére, dacára a negatív konzekvenciáknak. Idővel a droghasználat kényszeressé válik, makacs, krónikus, relapsusokkal járó betegség, amely nehezen gyógyítható. A relapsust előidézheti: a szer újraadagolása, stressz vagy olyan körülmények, amelyek emlékeztetnek a korábbi droghasználatra. Ez a jelenség összefüggésbe hozható a tanulás és memóriatárolási folyamatokban alapvető szerepet játszó szinaptikus plaszticitással (long term potentiation: LTP).

Az addikció kialakulását befolyásoló tényezők

Vulnerabilitás. Számtalan példát ismerünk arra, hogy egyes emberek kipróbálják a kábítószereket, de abba tudják hagyni, és nem válnak rabjává. Mások folytatják a szedését, mégsem lesznek súlyosan dependenssé. Vannak viszont, akiknél leküzdhetetlen kényszer alakul ki a folytatásra, és súlyos függőségbe kerülnek a szerrel.

Általában a kábítószerfüggőt a következő személyiségjegyek jellemzik:

Impulzív, új izgalmakat kereső.

A társadalmi normák tekintetében rebellis.

A frusztrációt nehezen tolerálja.

Veszélykereső.

Életkor. Vannak olyan adatok is, hogy egyes drogok használata és az életkor, illetve bizonyos fejlődési szakaszok között összefüggés van: azaz a viszonylag gyengébb szerek élvezete megelőzi a veszélyesebb illegális drogok fogyasztását (addikciós cseppkő- és stádiumelmélet). E szereket – például nikotin, alkohol, szerves oldószerek, esetleg marihuána a pubertáskorban, illetve ezeken kívül a receptre kapható (ún. „prescribing”), egyébként legális gyógyszerek fiatal felnőttkorban – közvetítő (gateway) drogoknak nevezték el. Kimutatták azt is, hogy minél korábban kerül valaki kapcsolatba a marihuánával, annál nagyobb a valószínűsége a későbbi heroinhasználatnak. A drogszedési szokások változása a generációs életformaváltás jele lehet.

Szociológiai faktorok. Az adott földrajzi, illetve társadalmi környezetnek jelentős a befolyása az abúzus kialakulására: milyen magatartásformákat tolerál: milyen droghasználatot tart elfogadhatónak: mit minősít „rekreációnak”, mely szerek használatát tiltja szigorúan.

Például a nyugati országokban a környezeti stressz, a szorongás kiküszöbölésére, a társadalmi érintkezés megkönnyítésére a koffein, a dohányzás és az alkohol mint az önmedikáció bizonyos fajtái – általánosan elfogadott „nemzeti drogok”. A Közel-Kelet egyes részein a cannabis elfogadható, de például az alkohol tiltott szer. Bizonyos amerikai bennszülött törzseknél hallucinogének (például peyot) használata vallási célokra megengedett. A dél-amerikai Andokban, a ritka magaslati levegőn a cocain, a kokalevél rágcsálása az éhség ellen és a munkavégzés megkönnyítésére általános gyakorlat.

Megállapítható tehát, hogy bármely tudatmódosító (kábító, pszichotrop) szer használata három tényező bonyolult kölcsönhatásán alapul:

A használó személyisége.

Az alkalmazás körülményei, környezete.

Maga a szer.

Epidemiológia

Az addiktív drogfogyasztás prevalenciáját (elterjedtségét) eredendően nehéz mérni, illetve felbecsülni, a drogok illegális jellege és a fogyasztók speciális viselkedésmintái miatt.

A felmérés kérdőíves módszerei objektívek és reprodukálhatók: példák a kábítószer-szedési szokásokkal kapcsolatban feltett kérdésekre:

Fogyasztott-e kábítószert?

– a „lifetime”, azaz az addigi élet folyamán,

– az elmúlt évben,

– az utóbbi 30 napban,

– az előző napon.

Tolerancia

Egyes szerek hatékonysága ismételt adásuk következtében fokozatosan csökken, és egyre nagyobb dózisokra van szükség ugyanannak a hatásnak az eléréséhez. Fizikális dependencia fellépése nem törvényszerű minden olyan esetben, amikor tolerancia kialakul.

A tolerancia lehetséges formái

Metabolikus (diszpozicionális) tolerancia. A krónikus adagolás hatására megváltoznak a farmakokinetikai viszonyok. Ezek következménye lehet, hogy például megnövekszik a metabolizmus, és ezért a hatás helyére kisebb koncentrációban jutnak el az anyagok. A toleranciának ez a típusa nem túl jelentős: 3–4-szeres hatáscsökkenéshez vezet.

Farmakodinámiai (funkcionális) tolerancia. A szer egy adott koncentrációjának hatása csökken, általában a szervezetnek a drog hatását kompenzáló adaptációja következtében. A jelenség elsősorban receptorok, enzimek funkcionális változásaival magyarázható. Az ilyen jellegű tolerancia mértéke jóval nagyobb, a folyamat jóval intenzívebb lehet (lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet).

Az abúzus neurobiológiája. A „reward”-elmélet. „Reinforcing”

A különböző típusú pszichoaktív szerek közös sajátossága hogy valamilyen „reward” (jutalom, ajándék, pozitív élmény, eufória) tulajdonsággal rendelkeznek. Ez az a sajátosság, ami előidézi, megerősíti („reinforcing”) az ismételt használatot, az önadagoló magatartást.

Állatkísérletekben a legtöbb kábítószer – például opiátok, barbiturátok, benzodiazepinek, etanol, anaestheticus gázok, oldószerek, KIR-stimulánsok, phencyclidin, nikotin, koffein – önadagolása kiváltható. Rágcsálók képesek annak felismerésére, hogy egy bizonyos kar lenyomására kábítószert injiciálhatnak maguknak. Például a cocaintartalmú injekciót adagoló kart akár 4000-szer is képesek lenyomni, hogy megszerezzék azt. Állatkísérletekben így prediktíve, indirekt módon mérhető a „reinforcing” (megerősítő) képesség vagy euforigén tendencia. Az állatok önadagoló magatartása meglepő hasonlóságot mutat az emberi viselkedéssel. Ez alátámasztja azt a nézetet, hogy nem szükséges valamilyen különleges pszichés prediszponáltság a drogfogyasztó magatartás elkezdéséhez vagy folytatásához, hanem a drog maga az, amely a szedés kényszerét kiváltja. Patkányok, majmok az egyes drogokat meg is tudják különböztetni egymástól („diszkrimináció”): például a morphint egy pszichostimulánstól (például amphetamin), de meg tudják különböztetni más szerektől (például a naloxontól, a vehikulumtól stb.) is. A diszkriminatív stimulus tulajdonságon alapuló önadagolás az addiktív karakter igen erős bizonyítéka.

Kivételek a cannabis vagy az LSD, amelyek önadagolását állaton eddig nem sikerült kimutatni. Olyan szereket, mint például chlorpromazin az állatok szintén soha nem önadagolnak, mert averzív (kellemetlen, visszataszító) tulajdonságúnak érzékelik. Ez abban nyilvánul meg, hogy megtanulják elkerülni annak a karnak a lenyomását, amely ilyen injekciót juttat a testükbe (negatív reinforcer). A benzodiazepineket önadagolják ugyan, de valószínűleg nem azért, mert pozitív megerősítők, hanem azért, hogy elkerüljék a gyorsan kialakuló elvonási tüneteket, például a szorongást.

A droghasználat tehát olyan magatartásforma, amelyet a droghatás következményei tartanak fenn. Azok a következmények, amelyek megerősítik ezt a viselkedést, a pozitív reinforcerek, amelyek gyengítik, ellene hatnak, a negatív reinforcerek (például a kellemetlen mellékhatások). Pozitív „reinforcement”-nek tekinthető minden olyan – akár környezeti (emberen a társaság, a szubkultúrai környezet, állatkísérletben egy megszokott ketrec), akár magatartásbeli – tényező, amely emberen drogszedéshez, állatkísérletben önadagoláshoz vezet. Az egyes drogok nem egyformán hatékony megerősítők. Az opioidok, a cocain igen erős, a koffein gyenge reinforcer.

Amikor egy reward tulajdonságú szer krónikus adagolásához a szervezet adaptálódott, és az adagolást elhagyjuk, elvonási tünetek jelentkeznek. Ezt az egyed önadagolással tudja elkerülni, tehát az elvonás is reinforcerként funkcionál.

A legelterjedtebb nézetek szerint a reward tulajdonság létrejöttében három fontos agyi transzmitterrendszer – a dopamin (DA)-, a GABA- és az endogén opioid rendszer – játszik szerepet. A legújabb neurofarmakológiai kutatások szerint az agyi reward-szisztéma a különböző típusú kábítószereknél – a specifikus, csak az illető szerre jellemző rendszereken kívül – számos közös neuroanatómiai elemet is érint.

A mesolimbicus dopaminrendszer az addiktív szerek elsődleges támadáspontja.

A rendszer a ventralis tegmentalis areától (VTA) ered, amely rostokat ad le a nucleus accumbens (amygdala, hippocampus, frontalis kéreg) felé. A VTA projekciós neuronjai dopaminergek, izgalom hatására DA szabadul fel belőlük (33.3. ábra).

33.3. ábra. A ventralis tegmentalis areából (VTA) kiinduló és a nucleus accumbensben, a praefrontalis kéregben, az amygdalában és a hippocampusban végződő DA-erg projekciók. Az a ábrán (sagittalis metszet) szaggatott vonalak jelzik a horizontális és korona irányú metszetek helyét

Általános törvény: az addiktív szerek mind aktiválják – bár különböző mechanizmusokkal – a mesolimbicus DA-erg rendszert. Az elektromos ingerlés vagy a „természetes” reward – mint például táplálék – is dopaminfelszabadulást okoz a nucleus accumbensben. Ez a dopaminfelszabadulás játszik feltehetően szerepet a „reward”, illetve „reinforcing” tulajdonságok létrejöttében (33.4. ábra).

Celluláris hatásmechanizmusuk alapján a kábítószerek 3 fő csoportba oszthatók:

III. Gio-protein-kapcsolt receptorokhoz (GPCRs),

III. Ionotrop receptorokhoz vagy ioncsatornákhoz,

III. Dopamintranszporterhez (DAT),

kötődő szerek (33.2. táblázat, 33.4. ábra).

6.23. táblázat - 33.2. táblázat A kábítószerek* felosztása hatásmechanizmusuk szerint

Vegyület

Primer molekuláris target

Farmakológiai jellemzés

DA neuronra

gyakorolt hatás

RR **

G-protein-kapcsolt receptorokat (GPCR) aktiváló szerek

Opioidok

μOR (Gi0)

agonista

dezinhibíció

4

Cannabinoidok

CB,R (Gi0)

agonista

dezinhibíció

2

Y-hidroxivajsav (GHB)

GABABR (Gio)

gyenge agonista

dezinhibíció

?

LSD, mescalin,

5-HT2AR (Gq)

parciális agonista

1

psylocybin

Ionotrop receptorokhoz és ioncsatornákhoz kötődő szerek

Nikotin

nAChR (α22)

agonista

excitáció

4

Alkohol

GABAAR, 5-HT3R, nAChR, NMDAR, Kir3 csatorna

excitáció, dezinhibíció (?)

3

Benzodiazepinek

GABAAR

pozitív modulátor

dezinhibíció

3

Phencyclidin, ketamin

NMDAR

antagonista

1

Biogén amin transzporterekhez kötődő szerek

Cocáin

DAT, SERT, NET

inhibitor

DA-uptake-gátló

5

Amphetamin

DAT, NET, SERT, VMAT

reverzálja a transzportot

DA-uptake-gátló, szinaptikus depléció

5

Ecstasy

SERT > DAT, NET

reverzálja a transzportot

DA-uptake-gátló, szinaptikus depléció

?


* Azok a szerek, melyek a 3 mechanizmus egyikébe esnek

** RR = az addikció relatív rizikója: 1 = nincs addikció; 5 = erős addikció

(Rövidítések – 5-HT 3 R: szerotoninreceptor; CB1R: cannabinoidreceptor; DAT: dopamintranszporter; Kir3 csatorna: befelé irányuló K + -csatorna; NET: norepinephrintranszporter; NMDAR: N-methyl-D-aspartat receptor; SERT: szerotonintranszporter; VMAT: vesicularis monoamin transzporter)

33.4. ábra. Addiktív szerek neurofarmakológiai osztályozása primer targetjük alapján

Amint a 33.2 táblázat adatai és a 33.4. ábra jól szemlélteti:

A GPCR-on ható vegyületek gátolják a neuronokat posztszinaptikus hiperpolarizáció és preszinaptikus transzmitter-release gátlása útján. A VTA-ban ezek a szerek elsősorban a lokális gátló GABA neuronon hatnak (I. osztály).

Az ionotrop receptorokhoz és az ioncsatornákhoz kötődő szerek kombináltan hatnak DA, ill. a GABA neuronon, így váltva ki a DA-felszabadulást (II. osztály).

A monoamin transzporterekhez kötődő szerek vagy gátolják a DA reuptake-jét (cocain), vagy serkentik a DA non-vesicularis felszabadulását (amphetaminok). Bár ezek a kábítószerek érinthetik más transzporterek (SERT, NET) működését is, ez nem olyan jelentős az addikcióban, amit jól bizonyít, hogy az SSRI vagy NET gátló antidepresszánsok nem okoznak addikciót (III. osztály).

A 33.5. ábra jól demonstrálja a cocain és az amphetamin hatásmódja közötti különbséget. A cocain gátolja a DA-transzportert (DAT), csökkenti a DA visszavételét, ezáltal nő a DA extracelluláris koncentrációja. Az amphetamin viszont szubsztrátja a DAT-nak, amely kompetetíve gátolja a DA-transzportot, és maga is belép a sejtbe. Itt interferál a VMAT-tal (vesicular monoamine transporter) és megakadályozza a szinaptikus vezikulák töltődését. Ezért a vezikulák depletálódnak (kiürülnek) és a citoplazmatikus DA-szint megnő. Ez a DAT irányának megfordulásához vezet (reverz transzport), amely folyamat fokozza a DA non-vezikuláris felszabadulását, tovább növelve az extracelluláris DA mennyiségét.

33.5. ábra. Kokain és amphetamin hatásmechanizmusa a dopaminerg neuronon

A legkorszerűbb technikákkal kapott pozitronemissziós (PET) színképek („brain imaging”) elemzése szintén a DA2-receptorok szerepét igazolta, elsősorban stimuláns abúzusban.

CART peptidek. Izgalmas új terület az ún. CART (cocain and amphetamine regulated transcript) peptidek szerepének kutatása az abúzus mechanizmusában. Ezek a feltételezett új bél-agy peptid neurotranszmitterek (kotranszmitterek) az abúzuson (reward és reinforcement mechanizmusok) kívül szerepet játszanak a táplálkozásban, a szenzoros folyamatokban, a stresszben és a fejlődésben.

Nem-addiktív szerek abúzusa

Egyes tudatmódosító szerek abúzusa nem vezet addikció kialakulásához. Elsősorban olyan anyagokról van szó, amelyek nem okoznak eufóriát, nem váltják ki a „reward” (jutalom, pozitív élmény érzését: ilyenek a hallucinogének (pl. az LSD) vagy a „disszociativ” anesztéziát kiváltó szerek (pl. PCP, ketamin, lásd 33.2. táblázat). Ezeknek a szereknek nem a mesolimbicus DA-erg rendszer a primer támadáspontja, hanem kérgi és thalamicus neuronok. Az LSD pl. aktiválja az 5-HT2A-receptorokat a praefrontalis kéregben, fokozza a glutamaterg transzmissziót, és olyan szenzoros információkat szállít, amelyek felelősek lehetnek a fokozott percepcióért.

A PCP és a ketamin a gondolat és a test szeparáltságát (disszociáció) okozza, nagy dózisban pedig stuport és comát vált ki, az NMDA-receptorok gátlása miatt. Bár ez a kábítószercsoport nem okoz dependenciát és addikciót, bizonyos hosszú hatástartamú változásokat előidézhetnek: pl. LSD fogyasztása után évekkel jelentkezhet a „flash back”(a szer hatására emlékeztető hallucinációk, „bad trip” élmények), vagy pl. a PCP krónikus használata irreverzibilis pszichózishoz (schizophrenia) vezethet.

Az abúzusszerek farmakológiai csoportosítása

Bár a kábítószerek a már ismertett számos közös hatással rendelkeznek („reward”), fontos egyedi tulajdonságaik miatt jelentősen különböznek is egymástól, farmakológiailag jól elkülöníthető csoprtokra oszthatók (33.3. táblázat).

6.24. táblázat - 33.3. táblázat A jelenleg legelterjedtebb abúzusszerek farmakológiai osztályozása

Opioidok

morphin

heroin

Központi idegrendszeri depresszánsok

barbiturátok

alkohol

benzodiazepinek

γ-hydroxyvajsav (GHB)

Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok

cocain

amphetaminok (ecstasy)

Koffein és nikotin

Cannabinoidok

marihuána

hasis

Pszichedelikumok

(hallucinogének, pszichotomimetikumok)

LSD

mescalin

phencyclidin (PCP)

Inhalánsok

ipari oldószerek

anesztetikumok

Egyéb drogok; prescribing (receptre írható) szerek


Régebben a felosztás egyik formája szerint kemény és lágy drogokat különítettek el. A drogok ilyenfajta osztályozása vitatható. A kemény drogok általában azok, amelyek tartós használata súlyosan veszélyezteti az egyedet, megakadályozza a társadalomba, a családba való beilleszkedést, képtelenné teszi az érintett személyt a tanulásra, a munkára, nagyfokú pszichés és fizikális dependenciát, súlyos addikciót okozva. Ebbe a csoportba elsősorban a heroin,a cocain,amorphin és analógjaik tartoznak. A lágy drogok kevésbé váltanak ki függőséget. Pszichés dependencia gyakoribb, a fizikális dependencia gyenge, kivéve azokat az eseteket, amikor nagyon nagy adagokat fogyasztanak például barbiturátokból, alkoholból. Ebbe a csoportba tartoznak a szedatívumok, az anxiolitikumok,acannabis stb.

A használat módját is minősíthetjük „kemény”-nek vagy „lágy”-nak, attól függően, hogy a használó élete értelmének, céljának, központi kérdésnek tekinti („kemény” használat) vagy csupán véletlenszerűen, alkalomszerűen (rekreációs droghasználat, „lágy használat”) nyúl hozzá.

Nemzeti és nemzetközi drogkontroll

Nemzetközi kontroll. A pszichotrop szerek kontrollját a WHO által felállított Schedule of Controlled Substances (33.4. táblázat) I–IV. osztályba való sorolása alapján végzik.

6.25. táblázat - 33.4. táblázat A WHO kontrollja alá eső pszichotrop szerek csoportosítása (Schedule of Controlled Substances)

Osztályok

Kritériumok

Példák*

I.

nincs medicinális használat, jelentős addikciós potenciál

flunitrazepam (Rohypnol)

opioidok (heroin)

hallucinogének (LSD, mescalin, PCP)

marihuána

GHB

II.

medicinális használat, jelentős addikciós potenciál

opioidok, ópium, opiátok: morphin és hasonló vegyületek:

oxymorphon, oxycodon, hydromorphon; szintetikus származékok: meperidin, methadon, fentanyl és származékai stimulánsok: cocain, amphetaminok, methylphenidat (Ritalin) carmabinoidok (nabilon) depresszánsok: amobarbital, pentobarbital, secobarbital, glutethimid

III.

medicinális használat, mérsékelt addikciós potenciál

opioidok: buprenorphin, codein, dihydrocodein, ópium: „csekély” mennyiség

stimulánsok: benzphetamin, phendimetrazin

depresszánsok: II. osztályba sorolt szerek + nem kontrollált

szerek (kis mennyiség), butabarbital, ketamin, thiopental

cannabinoidok: dronabinol

anabolikus szteroidok: fluoxymesteron, methyltestosteron,

nandrolon, oxandrolon, testosteron

IV.

medicinális használat, gyenge addikciós potenciál

opioidok: butorphanol, pentazocin, propoxyphen

stimulánsok: mazindol, modafinil, phentermin, sibutramin

depresszánsok: BDZ-k: alprazolam, chlordiazepoxid (Librium), clonazepam (Rivotril) stb.

egyebek: meprobamat, methohexital, phenobarbital, zolpidem stb.


* A lista nem teljes

A felosztás egyik fő alapelve, hogy az adott szert használják-e medicinálisan vagy sem, illetve hogy dependenciakapacitása milyen mértékű.

Jól ismert a kábítószerek elleni küzdelemben aktívan részt vevő szervezetek és szakemberek előtt, hogy ezeket a listákat kijátsszák az ún. „designer” drogok szintézisével. Ezek előállításakor olyan kisebb változtatásokat, modifikációkat eszközölnek az ismert, egyébként a WHO által kontrollált anyagok kémiai szerkezetében, amelyek nem befolyásolják alapvetően a farmakológiai hatásokat, elsősorban a kábító jelleget.

Ezért a listákat folyamatosan kell ellenőrizni, karbantartani, hogy a titkos, földalatti („clandestine”) zuglaboratóriumokban, sokszor igen tehetséges vegyészek által megtervezett és előállított új drogok is ellenőrzés alá kerüljenek. Ilyen szerek például a rendkívül hatékony, heroinszerű fentanylanalógok, mint a „China White” vagy különböző phencyclidinszármazékok. Ezeknek az anyagoknak a gyártása nyugtalanító probléma a jogi gyakorlatban, mivel előállításukkor még nem minősülnek illegális szernek, kimutatásukra még nem fejlesztettek ki megfelelő módszereket, emellett olyan tüneteket is okozhatnak, melyek az orvosok számára ismeretlenek.

Nem minden szer okoz együttesen pszichés és fizikális dependenciát. A 33.2. táblázat tünteti fel a legfőbb szerek dependenciakarakterét – az addikció kialakulásának relatív rizikóját (relative risk of addiction, RR).

Nemzeti kontroll. A „csekély” és a „jelentős” mennyiség fogalma. Magyarországon a Legfelsőbb Bíróság definiálja a „csekély mennyiség” és a „jelentős mennyiség” fogalmát, abból a célból, hogy a droggal kétféle kapcsolatban állókat – kábítószerbirtoklás „csekély mennyiségben” saját célra, illetve kábítószer-birtoklás „jelentős mennyiségben” (33.5. táblázat) kereskedelmi célra – büntetőjogilag biztonsággal el lehessen különíteni. Nagy társadalmi és jogi problémát jelent ugyanis annak meghatározása, hogy ki minősül beteg „narkós”-nak, függőségben szenvedő, gyógyítandó embernek, ki egyszerű „futárnak” vagy pedig a szervezett kábítószer-kereskedelem fontos láncszemének – forgalmazónak („dealer”). A piaci forgalomban lévő különböző minőségű és tisztasági fokú anyagokat az eljáró hatóságnak igazságügyi szakértővel kell megvizsgáltatnia, aki a vélemény elkészítésekor arról is nyilatkozik, hogy az adott koncentrátum milyen mennyiségű tiszta hatóanyagot tartalmaz.

6.26. táblázat - 33.5. táblázat A kábítószerek Magyarországon az 1979. évi 5. törvényerejű rendelet 23. § alapján meghatározott „csekély”, illetve „jelentős” mennyiségei

I. A kábítószer csekély mennyiségű, ha

a)bázis formában megadott tiszta hatóanyagtartalom (g)

LSD

0,001

morphin

0,9

heroin

0,6

methadon

1,0

pethidin

1,0

codein

1,0

dihydrocodein

0,8

amphetamin, metamphetamin

0,5

MDA, MDMA, MDE, MBDB, PIA és PEA

1,0

cocain

2,0

ketamin

1,0

mennyiséget nem haladja meg

b)tetrahydro-cannabinol (THC) esetén a tiszta hatóanyagtartalom az 1,0 gramm mennyiséget nem haladja meg,

c)a cannabisnövény esetén a növényegyedek száma legfeljebb 5.

II. A kábítószer jelentős mennyiségű a törvény szerint akkor, ha az adott kábítószer esetében meghatározott csekély mennyiség felső határának 20-szoros mértékét meghaladja


(Rövidítések – MDA: methylen-dioxy-amphetamin; MBDB: N-methyl-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-butan-amin; MDE: N-ethyl--MDA; MDMA: methylen-dioxy-methamphetamin; PEA: N-methyl-1-phenyl-ethylamin; PIA: 1-N6-(2-phenylisopropyl)adenosin)

A továbbiakban a legfontosabb kábítószerek farmakológiai hatásait, mellékhatásait, toxicitását és a lehetséges terápiát részletezzük.

Opioidok

Az opioidok farmakológiáját, valamint toleranciát és dependenciát (abúzust) okozó hatásait, valamint az elvonási szindróma részletes leírását lásd az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetben. Itt csak a heroin abúzusát részletezzük.

Heroin abúzus. A legszélesebb körben használt illegális opiát a félszintetikus morfinszármazék heroin (diacetilmorfin). A heroin voltaképpen „prodrug”, ugyanis belőle a szervezetben aktív metabolitként morfin képződik. A heroint titkos laboratóriumokban a természetes morfinból szintetizálják igen egyszerű és olcsó eljárással. Hatásainak jellege teljesen azonos a morfinéval, még gyakorlott kábítószerélvező sem tudja iv. ekvipotens adagjaikat megkülönböztetni.

A legismertebb opioid abúzusszerek „utcai” neveket is kapnak: például a heroin „utcai” neve Big H, Harry, Hero stb., a morphiné: M, Miss Emma, Sister M stb.). Általában először a kíváncsiság, a társaság (szubkultúra) befolyása, rábeszélése vezet az opiátok hatásának kipróbálásához.

A heroin használata a hatvanas években terjedt el. Ezt részben a viszonylag könnyű hozzáférhetőséggel, részben azzal a demográfiai robbanással magyarázzák, amely a II. világháború után következett be. 1971-ben a Vietnamban harcoló amerikai katonák 42%-a élt heroinnal.

A környezeti tényezők jelentős szerepére utal, hogy a vietnami háború idején a Vietnamban harcoló, nagy dózis heroinhoz hozzászokott katonákon nem léptek fel komoly elvonási tünetek, amikor hazatértek és abbahagyták a kábítószerezést.

Adagolás

Injektálás és inhalálás. A heroint elsősorban intravénásan vagy szívás (inhalálás) formájában juttatják be a szervezetbe.

Az utcán kapható 1 adag („lövés”) heroin mennyisége általában kevesebb mint 25 mg. Tisztán ritkán árulják, színe is változó. Sokszor a hozzáadott adalékanyagoktól (kakaó, barna cukor) barnás színű. Ára változó, de igen drága. Hatása dózistól függően 3–5 órán át tart. Így napi többszöri adagolás szükséges az elvonási tünetek elkerülésére és a megfelelő élvezet elérésére. Ez azonban örökösen arra készteti a heroindependens egyént, hogy pénzt vagy kapcsolatot szerezzen, amelyek segítségével hozzájuthat a vágyott droghoz.

Délkelet-Ázsiában a heroinszívás epidémiásan elterjedt: heroinport kevernek különböző szívható anyagok – dohány, növények – közé.

A kezdő heroinisták szívással vagy sc. injekcióval („skin popping”, belövés) kezdik, és később térnek rá az iv. adagolásra. A heroin jóval lipidoldékonyabb, mint a morfin, ezért gyorsabban penetrál az agyba. Inhalálás útján is 12 percen belül megjelenik a vérben. Az iv. alkalmazás a leghatékonyabb, mert a legátütőbb hatás így várható: ezért ez a forma vált a legnépszerűbbé a kábítószerélvezők körében. Az iv. bolus olyan nagy koncentrációhoz vezet az agyban, hogy azonnal fellép az általános melegérzet, a szexuális orgazmushoz hasonló állapot, a mámor, a gyönyör („rush”; „kick”; „thrill”), amely az abúzus kialakulásának közvetlen előidézője, oka. Ez az állapot mindössze 45 másodpercig tart, amelyet eufória, majd végtelen nyugalom, álmosság („nod”: a fej leesése, bólintás) követ.

A heroin (morfin) túladagolás tüneteit (lásd Opioidagonisták és antagonisták c. fejezet).

Az iv. adagolás veszélyei:

Túladagolás.

Tályogok, thrombophlebitis a beadás helyén.

Terhességi komplikációk (dependens újszülött).

Igen veszélyes gyakorlat a közös fecskendőhasználat, amely a vér útján terjedő betegségek kialakulásában jelentős tényező.

Másodinfekciók veszélye:

–AIDS

–bakteriális endocarditis, meningitis, osteomyelitis

–hepatitis B

–pneumonia

–septicus pulmonalis embolia

–tetanus

Ismeretesek olyan statisztikák, melyek szerint nagyvárosi AIDS-es férfibetegek 34%-a az abúzus során közösen használt fecskendőtől fertőződött meg. Ugyanebben a csoportban a nőbetegek 80%-a esetében az egyedüli rizikófaktor saját, illetve szexpartnerük közös fecskendőhasználata volt. A heroinhasználat jellegzetes tárgyai: fecskendő, égetett kanál, üvegzáró kupak, borotva, vatta, szemcseppentő, pipa.

A közös tűhasználat veszélyeinek elkerülésére sok országban bevezették a tűcsereprogramot: amennyiben a kábítószerekkel visszaélők leadják a használt tűket, ingyen kapnak steril injekcióstűt egyéni használatra (ártalomcsökkentés).

Az utóbbi években megfigyelték, hogy az USA-ban a heroinszippantás és az -inhalálás (szívás) népszerűsége nő, nyilván az AIDS-től való félelem miatt.

Azok az amerikai és angol kísérletek, amelyekben heroint legálisan juttattak szenvedélybetegeknek, igen vegyes eredményekhez vezettek. Voltak, akik ennek hatására normális életet tudtak élni, tanultak, dolgoztak, gyereket neveltek, ugyanakkor mások így is a bűnözés, a prostitúció áldozatai lettek. A mortalitási arány nagyobb volt a legálisan droghoz juttatottak körében, mint az átlag populációban. Ennek valószínűleg az előzmények, alkoholizmus stb. lehetnek az okai. Maguk az opiátélvezők általában békések, nem agresszívek, de ha a drog megszerzése csak bűnözésen keresztül lehetséges, ettől sem riadnak vissza. Maguk gyakran esnek gyilkosságok áldozatául.

Oralis adagolás. Bevételkor elsősorban az álmosító hatás jellemző. Az egyén relaxálttá, gondtalanná, kissé álmossá válik, de ebben az állapotban képes számos tevékenység, például beszélgetés folytatására. Ez a magatartás elsősorban az opiátokra jellemző: alkohol vagy KIR-depresszánsok hatása például a viselkedésben azonnal észlelhető.

Az opioidaddikció terápiája

Opiátdependens betegek terápiája általában lehet farmakológiai, pszichoszociális vagy mindkettő. Optimális esetben a teljes gyógyulásig, a beteg visszatéréséig a normális életbe (rehabilitáció) tart. Krónikus, megrögzött kábítószeresek számára a farmakoterápiát kell előnyben részesíteni. Rövidebb ideig tartó abúzus esetén a pszichoszociális intervenció önmagában is hatékony lehet.

A pszichoszociális kezelési metódusok ismertetése nem tartozik e könyv profiljába, ezért csak röviden utalunk néhány általánosan elfogadott eljárásra: drogmentes közösségek, egyéni pszichoterápia, közös munkacsoportok, meditatív csoportterápia stb. Ezt a fajta kezelést sokszor hónapokig, évekig kell folytatni a siker reményében.

A legtöbb kezelési eljárás a kemény droghasználatra van kidolgozva. Kívánatos lenne természetesen olyan stratégiák kialakítása is, amelyek megelőznék az alkalomszerű droghasználat átalakulását rendszeres, megrögzött, kényszeres, kábítószeres életvitelbe. Kétségtelen az is, hogy az abúzus kialakulásának ez a korai ciklusa rendszerint nem kerül az egészségügyi szakemberek látókörébe.

Orvosilag nagyon fontos annak a meghatározása, hogy dependens vagy nem dependens egyénről van-e szó, ez határozza meg ugyanis a kezelés stratégiáját.

A farmakológiai kezelés elsősorban a beteg detoxifikálását (az adott szertől mentessé válását) jelenti: ennek elvei az egyes szereknél azonosak.

Detoxifikálás. A farmakoterápia célja elsősorban az adott kábítószer közömbösítése, eltávolítása a szervezetből. Ez lehetséges oly módon is, hogy a beteget először egy gyengébb elvonási tüneteket kiváltó, hasonló hatású kábítószerrel kezeljük – azaz helyettesítjük (szubsztituáljuk), az abúzus eredeti „anyagát” –, majd optimális esetben erről a szerről leszoktatjuk a kábítószer-élvezőt. Olyan betegek detoxifikálása, akik csupán átmenetileg kaptak opioidokat (például fájdalomcsillapításra), az adag fokozatos csökkentéséből áll. A iatrogen dependencia ritkán vezet illegális droghasználathoz.

Az opioiddependens egyén detoxifikálása önmagában ritkán elégséges a relapszus prevenciójához. A legtöbb heroinfüggő többször is átmegy detoxifikáláson, akár medicinálisan, akár azért, mert nem jutott hozzá a szerhez, például börtönbe került stb., azonban a visszaesés gyakori.

Methadonszubsztitúciós terápia. Az opiátdependencia terápiájában legelterjedtebben alkalmazott eljárás.

Kétségtelen, hogy az abúzusterápia folyamán alkalmazott methadon fenntartó programban való részvétel is az abúzus egy formája, de a bevétel folyamatos orvosi ellenőrzés mellett történik (csak orvos jelenlétében, oldott formában lehetséges a kábítószer terápiás adagolása).

A methadon kiválóan alkalmas a detoxifikációra: biológiai hasznosíthatósága jóval nagyobb, mint a morfiné vagy heroiné, így oralisan is használható szubsztitúcióra. A methadon hatásának onsetje gyors: 30 perc, hatástartama 24–48 óra. Ezért az elvonás onsetje 24 óra. Nem kis problémát jelenthet az orvos számára annak mérlegelése, hogy mikor írhat fel opioidot bejáró páciensének: ugyanis a heroinélvezők igen meggyőzően tudnak elvonási tüneteket produkálni, hogy ezáltal megszokott kábítószerükhöz jussanak. Kezdetben 10 mg oralis (hányás esetén parenteralis) methadont kell adni, majd a beteget obszerválni. Ha az elvonási tünetek (lúdbőrzés, mydriasis, cardiovascularis változások) 4–6 óra múlva is fennállnak, további 10 mg adható, majd 4–6 óránként kell a methadont ismételni a tünetek megszűnéséig (ritkán van szükség 40 mg-nál többre 24 óra alatt). Az első 24 órás szükséglet mennyiségét ezután felezni kell, és ezt a dózist kell adagolni 12 óránként. Azután naponta a teljes 24 órás adagot 5–10 mg-mal kell csökkenteni. Így közepes súlyosságú addikció esetén a kezdeti 30–40 mg methadonnal végzett bevezető kezelés után 4–8 nap alatt zajlik le a megvonás. Alapszabály: 1 mg methadon 2 mg heroin, 4 mg morfin vagy 20 mg meperidin szubsztitúciójára elegendő.

Az eljárás lényege a hosszú hatástartamú methadonnal való szubsztitúció. Az elvonás kezelésének alapja a keresztdependencia. Ennek farmakológiai princípiuma az, hogy az iv. adagolt abúzusszert (morfin, heroin) egy tartósan ható, oralisan is aktív ekvivalenssel helyettesítjük.

A methadon szaturálja az opioidreceptorokat, így jelenlétében elmarad az iv. heroin által kiváltott eufóriás komponens („high”) áttörésszerű jelentkezése. Az oralis adagolás előnye az is, hogy ezáltal elkerülhető a társas fecskendőhasználat, így az AIDS veszélye is. A beteget először stabilizáljuk a methadonnal, majd fokozatosan elvonjuk tőle. Az elvonási szindróma nem olyan súlyos a hosszú féléletidő miatt (lásd Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezet, 32.9. ábra)és utána a beteg lassan leszoktatható a methadonról is („methadonprogram”). Egyetlen hátránynak tűnik, hogy az elvonási tünetek viszonylag hosszú ideig perzisztálnak.

A methadon egyik származékának, amelyet 1993-ban vezettek be az USA-ban – az 1-α-acetil-methadolnak (LAAM) – onsetje lassúbb (24 h) és még tartósabban hat (48–72 h), mint a methadon. Ennek magyarázata, hogy a májban aktív bomlástermékekké (norLAAM) hasad.

Fizikálisan dependens egyéneknek oralisan adagolva 72–96 óráig kivédi az elvonási tünetek jelentkezését. Így elegendő lehet 72 óránként 1 dózis a tünetmentességhez. A LAAM-ot kedvelik a páciensek, kellemes szubjektív hatásokról számolnak be. Hirtelen elvonása nem okoz súlyosabb tüneteket, mint a fokozatos leépítés.

Krónikus visszaesés esetén a fenntartó methadonkúra hasznos lehet. Állandó ellenőrzés mellett nagy dózisú methadont (40–120 mg/die) adagolunk. Ez a dózis kielégíti a vágyat, és nagymértékben gátolja a heroin hatásait, amennyiben az a szervezetbe kerül.

Az USA-ban évente átlag 125 ezer ember vesz részt a fenntartó methadonprogramban. Elvileg lehetőség van a beteg otthoni kezelésére methadonnal, de ehhez nagyon szigorú kontroll kell. Ugyanis a methadon abúzuspotenciálja a morphinéhoz hasonló. A páciensnek legalább 3 hónapig heroinmentesnek kell lennie ahhoz, hogy otthoni kezelést kapjon. A gyógyuláshoz szükséges idő igen változó: lehet néhány hónap, de lehet 20 év is vagy még több. Emiatt sokan bírálják a methadonprogramot. Igen nagy előnye viszont a szubsztitúciós terápiának, hogy a betegek legálisan jutnak kezeléshez, nem töltik idejüket a drog illegális megszerzésével, illetve a szükséges anyagi bázis megteremtésével, így családjukkal, életükkel, karrierjükkel tudnak törődni.

Naltrexonterápia. A másik módszer az opioidantagonista naltrexonnal való oralis kezelés. Ezt az eljárást elsősorban olyan addiktokon lehet alkalmazni, akikben erős a motiváció a drogmentességre, a valódi gyógyulásra. A módszer lényege, hogy a betegnek először abba kell hagynia a kábítószer szedését, túl kell jutnia az elvonási szindrómán, és szervezetének drogmentessé kell válnia. Ez heroin után átlagosan 7, methadon után 10 nappal következik be. Ekkor kezdődhet csak a valódi terápia, a tartós hatású antagonista naltrexon oralis (heti 3-szor 100–150 mg), illetve az eredeti kábítószeriv. injekciójának szimultán adagolásával.

A kábítószer elhagyása után az oralis naltrexonterápiát kell folytatni a teljes gyógyulásig.

A naltrexont kezdetben 2–4 óránként 50 mg dózisban oralisan adjuk néhány napig, majd 48–72 óránként 100 mg-ot adagolunk. Ez megakadályozza a heroin-„mámor” kialakulását. Ennek a terápiának a legfontosabb kontraindikációja májbetegség. A betegek nem kedvelik ezt az eljárást, ezért együttműködésük sem kielégítő. Ennek oka, hogy az opiát elhagyását követő diszkomfortérzés, dysphoria sokáig fennáll.

A két terápiás eljárás közötti alapvető különbségre fel kell hívnunk a figyelmet: az első eljárás során, a methadonterápiával végül is egyik opiátot egy másikkal helyettesítünk, és így teljes megvonás, valódi absztinencia nem jön létre. A naltrexonterápia alkalmazásakor viszont a páciensnek teljesen át kell élnie az elvonási szindrómát, meg kell várni ennek kialakulását és lecsengését. Ez előtt nem is szabad elkezdeni az antagonistaterápiát, mert egyébként súlyos elvonási tüneteket provokálunk.

A fő gyakorlati probléma mindkét módszernél, hogy túl gyakran kell gyógyszereket szednie a betegeknek. A módszerek mellett érvelők arra hivatkoznak, hogy az nem hátrány, ha a beteg gyakrabban kénytelen felkeresni a kezelőorvosát. Így ugyanis a pszichológiai támogatás és ráhatás is eredményesebb lehet.

Ultrarövid opioid detoxifikáció (UROD) Lényege, hogy a detoxifikálást narkózisban végzik. Rövid hatású benzodiazepin- vagy barbiturátnarkózisban naltrexonkezelést alkalmaznak. Amikor a páciens ébred, ellenőrzik az elvonási tüneteket. Ha még fennállnak, akkor tovább altatják, egészen addig, amíg a detoxifikáció tünetmentes.

Buprenorphin. Ez a tartós hatású, parciális mu agonista vegyület az utóbbi idők tapasztalatai szerint egyaránt használható az elvonás prevenciójára és terápiájára is. Amikor a buprenorphint krónikus fájdalomcsillapításra használják, nem alakul ki fizikális dependencia, mivel nagyon lassan disszociál le a receptorról, és így a receptorok jelentős frakciója hosszú ideig foglalt marad. A buprenorphinadagolás hirtelen megszakítása csak gyenge fizikális elvonási szindrómát okoz. Heroindependenciában szubsztinensként való alkalmazását hosszú hatástartama miatt az addikt populáció kedvezően fogadja. Ugyanakkor a buprenorphin egyes opiáthatásokat antagonizál. A 33.6. ábra jól demonstrálja, hogy az elvonási tünetek hogyan változnak a másnaponként adott, 8 mg/die sublingualis buprenorphin hatására, a pupillaátmérő változásával párhuzamosan. Amikor az elvonási tünetek (pontrendszerben – score – mérve) csökkennek a buprenorphin hatására, a pupilla szűkül. A buprenorphinmentes napokon a pupilla tágabb és a score is nagyobb.

33.6. ábra. Az elvonási szindróma súlyosságának (score) és a pupilla átmérőjének változása buprenorphin másnaponkénti adásának hatására

Egyes ajánlásokban a buprenorphint mint különböző terápiás eljárások összekötő elemét (hídterápia) javasolják opiátdependencia gyógyítására (33.7. ábra).

Egy-egy pont 10 beteget reprezentál

Kiegészítő terápia. Mivel az elvonási tünetegyüttes legtöbb szimptómája a szimpatikus idegrendszer aktivációjára és stresszállapotra vezethető vissza, az elvonás vegetatív tüneteinek mérséklésére az α2-adrenerg receptor agonisták (clonidin, lofexidin), illetve β-antagonisták adását javasolják. A clonidin 10–17 mg/ttkg/die dózisban jelentősen segíti az elvonás ambulanter kezelését, gyorsítja a detoxifikálást. A clonidin nem hat az elvonás pszichés tüneteire, például a dysphoriát, a drogéhséget nem csillapítja. Nagy előnye, hogy nem kábítószer, és tartós adagolása nem okoz addikciót. A hatás nem specifikus clonidinre, más α2-agonista, például a lofexidin és a guanfacin is alkalmazható erre a célra.

Kórházi elvonás esetén nagyobb dózist is lehet adni: 25 mg/ttkg dózisban már számolni kell a primer mellékhatások – szájszárazság, szedáció, orthostaticus hypotonia stb. – fellépésével.

A terápia eredményessége szempontjából fontos a jó fizikai állapot. Az esetleg egyidejűleg fennálló egyéb betegségek – például angina pectoris, colitis ulcerosa, pulmonalis elégtelenség stb. – kezelésére is figyelmet kell fordítani.

A fizikális dependencia mechanizmusát újabban kutatták locus coeruleuspreparátumon is. A locus coeruleus sejtjeinek kisülési rátáját a morphin gátolja. Toleranciában a kisülés normalizálódik. Morphin eltávolításakor a kisülés mértéke a kontrollszintnél magasabb, naloxon hozzáadására az értékek tovább nőnek. Lényegében ugyanez játszódik le a fizikális dependenciában, vagyis az elvonási tünetek folyamán. Ez lehet a magyarázata annak, hogy a clonidin – az α2-adrenerg receptor agonista, amely ugyancsak gátolja a locus coeruleus neuronjainak kisülését, valamint a cAMP képződését – gátolja az elvonási tüneteket. Még érdekesebb, hogy a clonidinnek van fájdalomcsillapító hatása is.

Tüneti kezelésként anxiolitikumok, altatók adása is tanácsos.

Alternatív új terápiás lehetőségek az opiátabúzus kezelésében. Ideális gyógyszer lehetne az addikció gyógyítására egy tartós hatású, csekély – vagy semmi – abúzuspotenciállal rendelkező, nem opioid vegyület. Jelenleg ilyen gyógyszerrel nem rendelkezünk.

Opioidok. A kutatás kiterjedten folyik többféle irányban. Célpontok az endogén opioidrendszer, illetve különböző opioidreceptorokon ható új típusú ligandok.

Endogén opioid peptidek. Abból a meggondolásból kiindulva, hogy ha az endogén opioid peptidek lebomlását meggátoljuk, azok methadonszerű hatást gyakorolhatnak, mert megnő a receptorra jutó, elsősorban μ-ligandok koncentrációja. Így javasolják például enkefalinázgátlók (lásd Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet) alkalmazását. Kísérletesen egyes dynorphinfragmensek (κ-agonisták) is hatásosan csökkentették az opioidelvonási tüneteket.

δ-agonisták. Újszerű gondolat δ-opioid analgetikumok kifejlesztése azon az alapon, hogy e vegyületek fájdalomcsillapító hatását nem kísérik mellékhatások, mint például az obstipatio, sőt valódi fizikális dependencia sem.

Kevert μ-agonista/δ-antagonisták. Hasonlóan sikeres kutatás eredménye volt az, amely a DIPP [psi]-amid felfedezéséhez vezetett: ez a vegyület az előbbivel ellentétben: μ-agonista és δ-antagonista aktivitással rendelkezik egyszerre. Ez a hatásspektrum azzal a meglepő következménnyel járt, hogy míg a δ-antagonista komponens gátolta a morphinszerű tolerancia és dependencia kialakulását, a μ-komponens által közvetített analgéziát nem befolyásolta.

Kevert μ/δ agonisták. Nemrégiben ismerték fel egy erős fájdalomcsillapító hatású dimer enkephalin analóg, a biphalin (200-szor hatékonyabb, mint a morphin) jellegzetes profilját: μ- és δ-agonista aktivitás (2 az 1-ben stimulátor). Ennek a kombinációnak az az előnye, hogy az analgetikus hatás fokozódik, de a mellékhatások (obstipatio, fizikális dependencia) nem. A probléma jelen pillanatban e vegyületek rossz penetrációja a vér-agy gáton keresztül, ezért a kutatás folyamatos, a jól penetráló, kis molekulák irányában.

Nem opioidok. A nem opioidok közül, egyes adatok szerint az NMDA-antagonisták gátolhatják, sőt visszafordíthatják a μ-agonistákhoz kifejlődő toleranciát, sőt egyes elvonási tüneteket is javíthatnak, mivel a szimpatikus idegrendszert deprimálják.

Kevés adat áll még rendelkezésre az ibogain (12-metoxi-ibogain egy afrikai növény – a Tabernanthe iboga – gyökerében található, pszichoaktív indolalkaloid ) hatásairól. A legújabb kutatások szerint az ibogain emberen enyhíti a heroin elvonás okozta fizikális és a pszichés tüneteket (szuppresszió), s 6–19 mg/ttkg ibogain 6 hónapig hatékonyan gátolja az opioidelvonási szindrómát. Egyes irodalmi adatok szerint hatásosan gátolja a kokaindependenciát is.

Az opiátabúzus terápiája

Detoxifikálás

Methadon (LAAM) oralis szubsztitúciós terápia.

Naltrexon oralis antagonista terápia.

UROD (elvonás intravénás narkózisban).

Buprenorphin („híd”) szubsztitúciós terápia.

Kiegészítő terápia

α2-agonisták (clonidin, lofexidin).

β-blokkolók.

Szorongásoldók.

Központi idegrendszeri depresszánsok

A barbiturátokon és a benzodiazepineken (BDZ) kívül különböző egyéb szedatohipnotikumok, valamint az alkohol tartoznak ide (általános farmakológiai hatásaikat lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetben). Újabban a kábítószerélvezők körében a GHB (γ-hydroxybutyric acid ) használata terjedt el.

A szedatohipnotikumokkal az első kontaktus rendszerint orvosi előírásra jön létre.

Huzamos idejű kezelés folyamán sok esetben sem az orvos, sem a beteg nincs tudatában annak, hogy a szerre dependencia alakult ki. Elfogadják, hogy az abbahagyáskor jelentkező anxietás, tremor, álmatlanság az eredeti betegség visszatérésének következménye. Sokszor valóban nehéz éles határt vonni a helytelen adagolás következményei, a tünetek perzisztálása, valamint a gyógyszer-dependencia között.

Barbiturátok és benzodiazepinek

E vegyületek hatásai sok tekintetben hasonlók, bár nem teljesen azonosak. Például a benzodiazepinek dózis–hatás görbéi laposak, összehasonlítva a barbiturátok jóval meredekebb görbéivel. A teoretikus dózis–hatás görbék jól demonstrálják, hogy a benzodiazepinek a terápiás (anxiolitikus) adagnál csak sokkal nagyobb dózisban okoznak súlyos intoxikációt, mint akár a barbiturátok, akár a szintén centrális depresszáns alkohol (33.8. ábra).

33.7. ábra. A buprenorphin-hídterápia elve

A KIR-depresszáns-abúzus és az azzal kapcsolatba hozható halálesetek előfordulási aránya jóval nagyobb, mint az opiátoké (lásd 33.1. táblázat).

A szedatívumabúzus különféle módokon fejlődhet ki. Az emocionális zavarokban szenvedők a felejtés végett fordulnak ilyen szerek felé. Mások az alkohol hatásához hasonló dezinhibíciót és az azt követő kellemes álmosságot keresik. Vannak, akik felváltva használnak depresszánst és stimulánst, vagy egyik szer hatásának ellensúlyozására alkalmazzák a másikat.

A multidrog-abúzus jellegzetes esetének számít a pszichostimulánsamphetaminés a depresszáns barbiturátok kombinációja. Ez azzal a meglepő következménnyel jár, hogy a kiváltott hangulatemelkedés jóval fokozottabb, mint az egyes komponensek külön-külön használatakor.

Sokszor tapasztalható, hogy heroinfüggők a gyenge illegális heroin hatásának növelésére vagy a herointolerancia csökkentésére barbiturátokat vagy benzodiazepineket alkalmaznak. Így előfordulhat, hogy a methadonprogramban résztvevők egyszerre opiát-, és szedatívumdependensek.

Barbiturátok. Bár a barbiturátok klinikai alkalmazása jelentősen háttérbe szorult, „utcai” használatuk folytatódik. A barbiturátok közül a gyorsan hatókat részesítik előnyben, mint a pentobarbital („yellow jackets”), secobarbital („red devil”) a lassan ható phenobarbitallal szemben.

Benzodiazepinek. A benzodiazepinek a GABAA receptor pozitiv modulátorai (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). A GABAA receptor alegységei (α, β, γ) közül a VTA-ban a DA neuronon található GABA receptorból hiányzik az α1 alegység. Az interneuronban expresszálódó, nagymennyiségű GABAA receptor magyarázhatja a a mezolimbikus DA rendszer dezinhibicióját, és így a „rewarding” hatást.Újabb kutatások szerint az α5 alegység felelős a a BDZ-k szedatív hatásához kifejlődő toleranciáért és feltehetően az alkohol (melynek szintén targetje a GABAA receptor ) dependenciáért is.

A benzodiazepinek közül is a rövidebb hatástartamúak az elterjedtebb abúzusszerek. A lipidoldékonyabb ágenseket – mint például diazepam, alprazolam, lorazepam stb. – prompt hatásaik miatt inkább használják nem medicinális célra. A benzodiazepin-származék flunitrazepam amnesiás hatása miatt kétes hírnévre tett szert: nemi erőszak áldozatait bódítják el vele, mivel az emlékezetkihagyás miatt a sértettek nem emlékeznek arra, mi történt velük.

Egyéb szedatohipnotikumok, anxiolitikumok

Metaquvalon, glutethimid, meprobamat etanolszerű intoxikációt okoznak.

A központi idegrendszeri depresszánsok abúzusának jellemzői

Adagolás. A szedatohipnotikumokat rendszerint oralisan adagolják. Benzodiazepinekből több száz milligramm fogyasztása is előfordul naponta, sőt igen nagy – grammnyi – mennyiségek sem okoznak halálos mérgezést.

Túladagolás. Bár ezeket a szereket többnyire konstans hatóanyag-tartalmú tabletták, kapszulák formájában alkalmazzák, végzetes túladagolások is előfordulnak. Mérgezésnél a pupillák lassúak, szűkek, a légzés deprimált, lassú, felületes. Jellegzetes neurológiai tünetek jelentkeznek: egyes reflexek hiányoznak vagy csökkentek. A páciens ingerekre nem reagál. Nystagmus, diplopia, strabismus, vertigo jellemző (lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet). Antagonista nincs, kivéve a benzodiazepineket (flumazenil).

Tolerancia–dependencia

Tolerancia. A szedatív hatáshoz kialakul, a légzésdepresszióhoz viszont nem. Ez az oka annak, hogyha valamelyik szedatívumot egy másik, hasonlóan légzésdepressziót okozó szerrel együtt veszik be – például alkohollal –, letális légzésbénulás léphet fel.

Dependencia. Mind pszichés, mind fizikai dependencia felléphet tartós használatuk esetén. Az ilyen típusú gyógyszerfüggést „alkohol–barbiturát” típusú dependenciának nevezik. A csoporton belül: barbiturátok, nem-barbiturátok, benzodiazepinek és alkohol között keresztdependencia áll fenn.

Ismeretes a benzodiazepineknél az ún. „terápiás dózisdependencia” jelensége. Ez azt jelenti, hogy átlagos terápiás dózisaik (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet) adagolásának leállítása klasszikus elvonási tünetekhez vezet: súlyveszteség, paraesthesiák, fejfájás. Ezért ügyelni kell arra, hogy a terápiás alkalmazás megszüntetése is fokozatos legyen.

Elvonási szindróma. A szedatívumok és az alkohol elvonási tünetei igen hasonlóak (33.6. táblázat). Ezek gyakran az akut hatásokkal ellentétesek („rebound”): dysphoria, anxietás, nyugtalanság, paraesthesiák, bőrférgesség érzése, hiperreflexia, álmatlanság, EEG-abnormalitások (REM-fázis növekedése), izomgyengeség, tremor. (Ha ez utóbbi két tünet egyszerre van jelen, súlyos fizikai dependenciára utal.) Görcs fellépése sürgősségi beavatkozást tesz szükségessé. A rövid hatású szerek elvonási tünetei az első 8 órában javulást mutathatnak, de a következő 16 órában fokozódó anxietás, tremor, izomgörcsök, nausea, hányás léphet fel.

6.27. táblázat - 33.6. táblázat Opiátok és centrális depresszánsok okozta elvonási tünetegyüttes összehasonlítása

Opiátok

Alkohol/barbiturát

anxietás és dysphoria

sóvárgás és drogkereső

magatartás

alvászavar

nausea és hányás

hyperpyrexia

lacrimatio

orrfolyás

ásítás

piloerekció (libabőr)

izzadás

mydriasis

hasi görcsök

tachycardia és hypertensio

nem akaratlagos mozgások

anxietás és dysphoria

sóvárgás és drogkereső

magatartás

alvászavar

nausea és hányás

hyperpyrexia

tremor

hyperreflexia

hyperacusis

delirium

görcsök

halál


A konvulziók 16–48 órával az elvonás után jelentkezhetnek. Súlyos esetekben delirium, hallucinációk, pszichózisszerű kórképek manifesztálódhatnak. Tartós hatású szerek esetén az elvonási szindróma csak a 4–5. napon jelentkezik. Konvulziók csak a 8–9. napon lépnek fel. Ezt követően a szindróma többnyire kialszik.

Az elvonási szindróma terápiája

Szubsztitúciós terápia. Ha rövid hatású barbiturát – például pentobarbital – volt az abúzusszer, leállítás után phenobarbitallal szubsztituáljuk mint farmakológiailag ekvivalens, de tartós hatású analóggal, hasonlóan, mint az opioidok esetében a methadonnal. A phenobarbital előnye hosszú hatástartamán kívül – plazma felezési idő dependenseken: 90 óra – kitűnő antikonvulzív hatása. Szubsztitúcióra egyébként bármely más barbiturát alkalmas, nemcsak pentobarbital, hanem glutethimid-, chloralhydrat-, meprobamat-, illetve alkoholelvonás szuppressziójára is. Ha tartós hatású szert szedett a páciens, azt kell ismételten adni. Általában meg kell keresni azt a dózist, amely enyhe intoxikációt okoz – ataxia, nystagmus, lassú beszéd –, és ezen kell stabilizálni a betegeket.

A tesztdózis általában 200 mg pentobarbital. A legtöbb beteg számára kielégítő 0,2–0,4 g 6 óránként, de előfordul 2,5 g/24 órás szükséglet is. Az enyhe intoxikációt fenn kell tartani 24–36 órán keresztül, úgy hogy a beteg a súlyosabb tünetektől – tremor, insomnia, irritabilitás – mentes legyen. További dózisokra rendszerint nincs szükség, kivéve azoknál a betegeknél, ahol a felezési idő 40 óránál kevesebb.

Tüneti terápia. Propranolol, clonidin hatásos lehet. Az elvonásnak ezután fokozatosan, a dózis kezdeti 15–25%-os, majd 5–10%-os napi csökkentésével kell végbemennie. A komplett detoxifikációt kb. 2 hét alatt kell elérni.

GHB (γ-hydroxybutyric acid ), „Gina”, „liquid ecstasy„

A GHB a GABA bomlásterméke, a szervezetben kis mennyiségben termelődő, egyenlőre ismeretlen funkciójú endogén anyag. A hatvanas években általános érzéstelenítőként használták, azonban kis hatásszélessége miatt már nem használják. Farmakológiája komplex, mert két különböző kötőhellyel rendelkezik:

Nagy affinitású kötőhely (1 μM/ismeretlen funkció).

Kis affinitású kötőhely (1 mM, GABAB-receptornak felel meg).

A VTA–ban a GABAB-receptorok nagy számban vannak jelen minden neuronon. A GABA neuronok sokal érzékenyebbek GHB-ra, mint a DA neuronok. Mivel a GHB gyenge agonista, csak a rekreációs használat esetén alkalmazott dózisokban befolyásolja a GABA neuronokat és magyarázza a reinforcing hatást. Nagyobb dózisokban azonban hiperpolarizálja a DA neuronokat és gátolja a DA release-t. Ez a gátlás a VTA-ban kizárja más abúzus szerek aktiváló hatását, így felmerülhet hasznosíthatósága más addiktív szerek iránti sóvárgás csökkentésében.

A színtelen, szagtalan, íztelen folyadékot az áldozatok italába csempészik, amelyből a GHB 20–30 perc alatt felszívódik. Feltételezések szerint a GABAB-receptor a felelős a GHB farmakológiai hatásaiért: eufória, a szociális összetartozás érzése („klubdrog”, diszkódrog), fokozott szenzoros érzékelések, amnézia. Röviddel a beadás után szedáció és comatosus állapot lép fel, amelyben az áldozat védekezésre képtelen (nemi erőszak, bűncselekmény áldozata vagy elkövetője lehet), és nem emlékszik vissza semmire.

Alkohol

Az alkohol centrális depresszív hatásmódja az általános érzéstelenítőkhöz hasonló: növeli az idegsejtmembrán fluiditását (lásd Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek és Alkohol című fejezetet). Celluláris szinten az etanol tisztán depresszív, bár növelheti az impulzusaktivitást a KIR egyes részeinek – például a „reward”-ért felelős mesolimbicus dopaminerg pályák – dezinhibíciója útján. Vannak olyan elképzelések is, melyek szerint az alkohol egyes metabolikus termékei μ-opioidreceptorokat serkentenek, β-endorphin-felszabadulást váltanak ki, így eufóriát idéznek elő.

Az alkohol fokozza a GABA-gátlást, a benzodiazepinekhez hasonlóan, a GABAA-receptorokon keresztül. A benzodiazepinekhez hasonló hatásmód miatt megkísérelték az etanol hatásait flumazenillel, a benzodiazepin-antagonistával gátolni. Bár a flumazenil gátolta az alkohol centrális hatásait, ez az antagonizmus inkább fiziológiás, mint receptoriális (farmakológiai), amely a flumazenil és az alkohol ellentétes hatásain alapul. A flumazenil alkalmazása etanolintoxikációban, illetve dependenciában azonban nem vált be, mert fokozza az alkohol fogyasztását és így az intoxikáció veszélyét is.

Újabb kutatások eredményei alapján feltételezik, hogy az alkohol a GABAA receptoron kívül számos egyéb receptort és celluláris funkciót érint: Kir3/GRK csatornák, adenosin reuptake,glycin receptor, 5-HT3 receptor, NMDA receptor.

Az etanol gátolja a feszültségfüggő kalciumcsatornák nyitását. A glutamát excitátoros hatásait az alkohol olyan koncentrációkban gátolja, amelyekben kimutatható KIR-hatásai vannak. Ez a hatás fontos lehet az alkohol okozta memóriazavarok létrejöttében, ugyanis az NMDA-receptorok szerepet játszanak a hosszú távú szinaptikus plaszticitásban, amely mai felfogásunk szerint a memóriafunkció alapja. Ugyancsak az NMDA-receptorok aktivációja felelős az alkohol- és cocainmegvonás során fellépő epilepsziás rohamokért, illetve kapcsolatban lehet azzal a jelenséggel is, hogy az ismételt drogmegvonási epizódok a fizikai dependencia még rapidabb kifejlődését segítik elő, és circulus vitiosus-szerűen még súlyosabb elvonási tüneteket okoznak.

A krónikus alkoholfogyasztás következményeit részletesen a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek és az Alkohol című fejezet tárgyalja. Alkoholizmus növeli más anyagok károsító hatásának rizikóját. Ilyen betegek például érzékenyebbek a dohányzás vagy hepatotoxicus anyagok okozta ártalmakra. Alkoholra speciálisan jellemző, eltérően a többi nyugtatótól, hogy krónikus, nagy mennyiségű fogyasztása súlyos avitaminosisokhoz – különösen a B-vitamin-család – és malnutritióhoz vezet. Gyakori a dehidrálódás a gyakori hányás, az alkoholos gastritis miatt.

Megváltozik továbbá a gyógyszerek metabolizmusa, elsősorban azoké, melyeket a citokróm-P-450 rendszer metabolizál. Az alkohollal kapcsolatba hozható betegségek miatt igen nagy a kórházba kerülési arány.

Adagolás. Az alkoholt oralisan viszik be. Ha molekuláris alapon számolnánk az abúzusszerekből elfogyasztott mennyiségeket, kitűnne, hogy az etanolfogyasztás messze meghaladja az összes többi szerét.

Túladagolás. Az akut alkoholos intoxikáció terápiája. Nem csak nem-toleráns egyéneken, hanem krónikus alkoholistákon is felléphet súlyos alkoholos intoxikáció. A tüneteket lásd a Nyugatatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek és az Alkohol című fejezetben.

Az intoxikáció foka a vér alkoholkoncentrációjától, az alkoholszint növekedésének a sebességétől és az expozíció időtartamától függ. Az ivás módja, a gyomor teltségi állapota, esetleges más gyógyszerek jelenléte erősen befolyásolhatja az állapotot.

A legfontosabb cél a légzésdepresszió és az aspiratio (hányás) kivédése. Anyagcserezavarok, mint például hypoglykaemia, ketosis kiküszöbölésére glukózt, a hányás következtében fellépő dehidráció kezelésére elektrolitoldatokat kell adni. Ha a hányás súlyos, a káliumot is pótolni kell, amennyiben a vesefunkció normális. Fontos a foszfátszint ellenőrzése és szükség szerint pótlása (különösen, ha glukózt is adtunk), mert hiányában a sebgyógyulás zavara, neurológiai károsodások és növekvő fertőzésveszély lép fel.

Tolerancia–dependencia

Tolerancia. Gyorsan kialakul az alkoholhoz. Hatékonysága 2 hét alatt felére-harmadára csökken. Mind a tolerancia, mind a dependencia kialakulása erősen függ az elfogyasztott alkohol mennyiségétől és az alkoholizmus időtartamától.

Az alkohol krónikus fogyasztása a metabolizmus fokozódásához vezet (metabolikus vagy diszpozicionális tolerancia), mivel a farmakokinetikai viszonyok megváltoznak: az etanol eliminációja is meggyorsul. A szöveti (farmakodinámiás) tolerancia jele, hogy toleráns egyedben nagyobb vérkoncentrációk szükségesek egy adott hatás eléréséhez, mint egészséges szervezetben. Ez a tolerancia in vitro is kimutatható, és más centrális depresszánsokkal szemben – mint barbiturátok, benzodiazepinek – is kialakul (kereszttolerancia). Ez az alapja annak, hogy alkoholistákat nehezebb elaltatni. Nincs kereszttolerancia az alkohol és az opiátok között.

Érdekes, hogy a barbiturátokhoz hasonlóan az alkohol letális dózisa sem nő jelentősen tolerancia állapotában, és mérgezéskor súlyos légzésdepresszió léphet fel.

Dependencia. Az alkoholra mind pszichés, mind fizikális dependenciajellemző. Az alkohol jutalmazó (reward) és megerősítő (reinforcing) tulajdonságai hasonlóak más kábítószerekéhez. Az abúzus jellegzetessége viszont, hogy az alkohol hatása egyszerre lehet szorongásoldó (nyugtató), de pszichomotorosan stimuláló is. A krónikus alkoholabúzus az alkoholizmus-szindróma fázisai: a „problémaivás”, a rendszeres („kemény”) ivás és a kialakuló addikció.

A problémaivás a feszültség oldására, az emocionalis problémák csökkentése céljából ismétlődő alkoholfogyasztás. Általában nem alakul ki dependencia a ritkán, de nagy mennyiséget fogyasztók („binge”) esetében. Az alkoholbetegek II. típusa nagy újdonságokat, izgalmakat, eufóriát keres, a veszélyeket nem kerüli, előidézi. Az I. típus kevésbé keresi az újdonságokat, inkább a veszélyek elkerülésére törekszik, és elsősorban a szorongás oldásának céljából iszik. A diagnózist általában a páciens anamnézise alapján lehet csupán felállítani, mivel nincs igazán megbízható és érzékeny marker a krónikus alkoholizmus kimutatására. Mégis néhány vérkomponens jellegzetes megváltozása jelzésnek tekinthető. Ilyenek: hyperurikaemia, megnövekedett gGT (ez az enzim az alkoholisták 80%-ában nagyobb értéket mutat). Nem specifikus, mert egyes gyógyszerek – phenytoin, phenobarbital –, illetve májbetegségek hatására is megnő, azonban igen jól használható az absztinencia monitorozására az emelkedett szérum-trigliceridszint. Ezek mellett jelzésértékű lehet például a transzferrin-izoformák megjelenése (szénhidráthiányos állapotokra jellemző).

Elvonási szindróma

A tünetegyüttes általában napi 3–4 liter sör vagy fél liter tömény ital több hónapon keresztül tartó fogyasztásának beszüntetése után jelentkezik. Jellege igen hasonló a szedatívumokéhoz, és sok vonatkozásban az opiát típusúhoz is.

Az elvonási tünetek 12–72 órával a rendszeres alkoholbevitel megszűnését követően kezdődnek. Sokszor azonban elég a vérkoncentráció relatív csökkenése is – például 300 mg/dl-ről 100 mg/dl-re –, ez precipitálhatja az absztinencia-szindrómát.

Minimális dependenciaszint mellett az elvonás csupán alvászavarokat (REM-fázis nő), nauseát, gyengeséget, szorongást vált ki. Az állapot 5–7 napon belül rendeződhet. Az akut, korai megvonásos tünetegyüttes gyakran teljesen váratlanul lép fel, sokszor olyan esetben, amikor a beteg más ok folytán kórházba kerül. Ilyenkor a tünetegyüttes megjelenése diagnosztikus problémát jelenthet.

Az elvonási szindróma tünetei

Delirium. Erős italozás közben vagy megvonást követően egyaránt jelentkezhet paranoid pszichotikus állapot, a megvonásos tünetegyüttesre jellemző remegés (elsősorban a kéz remegése), zavartság, ködös sensorium nélkül. A beteg egészségesnek tűnhet, eltekintve az akusztikus hallucinációktól, melyek gyakran üldöztetéses jellegűek, és agresszív, valamint paranoid viselkedést is kiválthatnak. Az alkoholmegvonás tünetei a szorongástól, a csökkent kognitív funkcióktól, a remegéstől kezdve a fokozódó irritabilitáson, túlérzékenységen át a jelentős morbiditással és mortalitással járó delirium tremensig fokozódhatnak. A delirium tremens mortalitása a korai diagnózis és a kezelés fejlődése következtében csökkent.

A delirium tremens akut organikus pszichoszindróma, amely többnyire az utolsó alkoholfogyasztást követően 24–72 órával (előfordul az is, hogy csak 7–10 nap múlva) jelentkezik. Zavartság, tremor, szenzoros túlérzékenység, vizuális hallucinációk (kígyó, bogár látása stb.), vegetatív izgalmi jelek, a testhőmérséklet emelkedése, izzadás, dehidráció, elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesaemia), tónusos-klónusos görcsök, cardiovascularis rendellenességek jellemzik.

Minden megmagyarázhatatlan delirium esetén gondolni kell alkoholmegvonásra.

Epileptiform görcsök. Görcsök (amelyek szinte megkülönböztethetetlenek a „grand mal”-tól) korán – rendszerint már az első 24 órában – fellépnek. Ennek valószínűsége nagyobb olyan betegek esetében, akiknek anamnézisében több megvonásos állapot szerepelt már.

Cardiovascularis tünetek. Krónikus alkoholhasználat szívritmuszavarokhoz (supraventricularis tachycardia, pitvarfibrillatio) vezethet. A kamrai tachycardiák állhatnak alkoholdependensek hirtelen halálának hátterében. Elvonáskor a vegetatív (főleg szimpatikus) aktiváció jelei (palpitatio, tachycardia, labilis vérnyomás) dominálnak.

Vegyes tünetek. Tremor, izzadás, mydriasis, hasmenés, hányinger, tachypnoe tapasztalható.

A tünetegyüttes nagyon sok tekintetben emlékeztet az opiátok, ill. barbiturátok elvonási tüneteire (lásd 33.6. táblázat).

Késői tünetek. A korai megvonásos tünetek mellett hosszú időn keresztül fennmaradó alvászavar, szorongás, depresszió, ingerlékenység, kimerültség és emocionális labilitás is jelentkezhet. E tünetek hónapokon át perzisztálhatnak, és néhány esetben krónikussá válnak.

FAS (fetal alcoholic syndrome, magzati alkohol szindróma). Alkoholista anyák gyermekei nemcsak elvonási tüneteket mutatnak a születés után, de fejlődési rendellenességeket – elsősorban mentális retardációt – is gyakran észlelnek náluk.

Az alkoholelvonási szindróma terápiája

Anxiolitikumok. Súlyos megvonásos kórkép esetén hospitalizáció és 5–10 mg oralis és – a klinikai szükséglettől függően 1–4 óránként – intravénásan adott benzodiazepin szükséges. Fontos a vitális funkciók és a folyadék-elektrolit háztartás állapotának monitorozása. A stabilizáció után a szedált állapot fenntartásához oralisan 8–12 óránként alkalmaznak diazepamot. Ha a nyugtalanság, remegés és más megvonásos jelek fennmaradnak, a dózist addig kell emelni, amíg a megfelelő szedáció be nem következik.

Enyhe vagy közepes absztinencia-szindróma ambulanter is megoldható, „kiszárítás”: az alkoholfogyasztás leállítása, rövid oralis benzodiazepin-kúra mellett.

Antikonvulzív szerek – phenytoin, topiramatadása akkor szükséges, ha a kórelőzményben görcsroham szerepel.

Ez esetben per os 500 mg phenytoin adható telítőadagként, majd újabb 500 mg néhány óra múlva (azaz 1 g 4–6 óra alatt). Ezután napi 300 mg-os adaggal kell a kezelést folytatni, melyet a szérumszint meghatározásával követhetünk. 400–800 mg/die oralisan adott carbamazepin a benzodiazepinekhez hasonlóan hatékony.

A chlomethiazol mellett hazánkban a hasonlóan szedatohipnotikus, antikonvulzáns és izomrelaxáns hatásúmeprobamatot is kiterjedten használják.

A szimpatikus idegrendszerre ható szerek. 5 mg/ttkg clonidin per os csökkenti a cardiovascularis tüneteket, és anxiolitikus hatással is rendelkezik. β-adrenoceptor-antagonistákat – például propranololt – is lehet adni.

Disulfiram• (Antaethyl). A disulfiram jelentősen megváltoztatja az alkohol intermedier metabolizmusát, így alkohollal együtt fogyasztva a vér acetaldehid-koncentrációja 5–10-szer nagyobb lesz, mint a kezeletlen egyedekben.

A disulfiramot kezdetben a gumiiparban használták mint antioxidánst, amikor észrevették, hogy a vele dolgozó munkások túlérzékennyé váltak alkoholra.

Az alkohol mintegy 90%-ban metabolizálódik, elsősorban a májban, szukcesszív oxidációk útján:

etanol → acetaldehid → ecetsav

Mintegy 5–10% alkohol távozik változatlan formában. Bár ez a frakció nem jelentős, mégis ez teszi lehetővé a vér etanolkoncentrációjának meghatározását a kilélegzett levegő alkoholtartalma alapján (alkoholszonda). A vér–kilégzett levegő alkoholkoncentrációjának aránya relatíve konstans: például 80 mg/100 ml etanol-vérkoncentráció esetén a kilélegzett levegőben 35 mg/100 ml etanol jelenik meg.

Normális körülmények között a máj alkohol-dehidrogenáz enzimje hatására képződő toxikus és reaktív oxidációs termék, az acetaldehid nem halmozódik fel a szövetekben, mivel az aldehid-dehidrogenáz enzim szinte azonnal továbboxidálja.

A disulfiram az aldehid-dehidrogenáz enzim SH-csoportjaival reakcióba lép, és ezáltal irreverzibilisen – az új enzimszintézisig – inaktiválja azt. A disulfiram fő metabolitja, a dietilditiokarbamát számos metalloenzimmel (többek között a dopamin-β-hidroxilázzal – DBH – vagy az alkohol-dehidrogenázzal) kelátot képez, így inaktiválja azokat. Az utóbbi magyarázhatja az emelkedett véralkoholszintet disulfiramkezelés során. A DBH-gátlás a noradrenalinszintézis csökkenéséhez vezet, ez magyarázza a disulfiram–etanol interakció hipotenzív konzekvenciáját.

Genetikai faktorok jelentőségére utal, hogy ázsiaiak mintegy 50%-ában az aldehid-dehidrogenáz izoformája (ALDH1) expresszálódik: ezekben az egyedekben disulfiramszerű reakció lép fel alkohol hatására, ezért az alkoholizmus nagyon ritka ebben a népcsoportban.

A disulfiram sc. vagy implantátum formájában alkalmazva ellenőrzött alkoholszenzibilizációt vált ki. Jelenlétében az alkoholfogyasztás súlyos tünetekkel – kipirulás, tachycardia, hyperventilatio, pánikreakció – jár, így az alkoholelvonás averzív terápiájának fogható fel. Implantátum formájában 6 hónapig hat.

Érdekes, hogy etanol jelenlétében néhány más gyógyszer is – mint például a szulfonamidszármazék oralis antidiabetikum, a chlorpropamid vagy a protozoonellenes metronidazol, továbbá egyes cephalosporinok vagy a húgyúti fertőtlenítő nitrofurantoin a disulfiramhoz hasonló reakciókat vált ki. A közelmúltban egy kínai növényi kivonatról mutatták ki, hogy daidzintartalma miatt szintén aldehid-dehidrogenáz-gátló hatású.

Kiegészítő terápia. Speciális diétában nagy dózisban vitaminokat (tiamin, piridoxin, folsav, C-vitamin) kell adni.

Az alkoholistáknál gyakori egyéb betegségekre is figyelemmel kell lennünk: májbetegség, alvadási zavarok, sérülések – ezek kombinációja gyakran vezet a sokszor fel nem ismert subduralis haematomához.

Az alkoholos hallucinosis – amely nem típusos megvonásos szindróma – kezelése más pszichózisokéhoz hasonló. Hospitalizáció és megfelelő mennyiségű antipszichotikum szükséges.

Új lehetőségek az alkoholizmus terápiájában

Opiátok. Már régebben ismeretesek voltak olyan elképzelések, elsősorban állatkísérletes adatok alapján, hogy azalkohol „reinforcing” hatásában az endogén opioidrendszer szerepet játszhat.

Kis dózis morfin serkenti, míg nagy dózis gátolja rágcsálók alkoholfogyasztását. Ezek az adatok vezettek oda, hogy emberen is megvizsgálták a naltrexon hatását alkoholelvonási programban résztvevőkön.

Több ezer betegen végzett multicentrikus klinikai vizsgálatok során az alkoholizmus kezelésére, detoxifikálás után adjuváns szerként napi 50 mg naltrexont adtak. Naltrexon hatására alkoholistákon a placebóhoz viszonyítva a májfunkciós próbák bizonyítottan javultak. Csökkent az elfogyasztott alkohol mennyisége és a relapsus veszélye is.

A naltrexonos csoportban egy 6 hónapos follow up vizsgálat kimutatta, hogy az alkohol iránti vágy jelentősen csökkent. A naltrexon legnagyobb előnye a placebóval szemben, a fenti vizsgálatok tanúsága szerint, hogy – mivel a krónikus alkoholistákon okozza a legsúlyosabb szomatikus kellemetlenségeket – a legjobb eredmény éppen azokban a csoportokban várható, amelyekben a relapszus rizikója a legnagyobb.

GABA-receptoron ható neuroszteroidok. Ismeretes, hogy emlősagy képes szteroidok (neuroszteroidok) szintézisére. Gliasejtek például progeszteront és metabolitját, valamint allopregnanolont szintetizálnak. Az utóbbi nagy affinitással kötődik a GABAA-receptorkomplexhez, és ezzel pozitívan modulálja a receptor érzékenységét GABA iránt. Mivel etanolelvonáskor a szorongás és a depresszió kezelésére benzodiazepineket és barbiturátokat – amelyek a GABAA-receptorok pozitív alloszterikus modulátorai – sikerrel alkalmaznak, elképzelhető, hogy a neuroszteroid-bioszintézis deficitje szerepet játszhat azokban a patológiás viselkedési változásokban, amelyeket az alkoholelvonás okoz.

Kis beteglétszámú csoportban elvégzett klinikai vizsgálatok tanúsága szerint indometacinkezelés – amely helyreállítja a csökkent plazma-allopregnanolonszintet – jó hatású volt alkoholos betegek elvonási tüneteinek enyhítésében.

Szerotoninreceptoron ható szerek. A SSRI hatásmódú citalopram, fluoxetin vagy az 5-HT2-receptor-antagonista ritanserineredményességét nem sikerült egyértelműen bizonyítani. Buspiron– egy parciális 5-HT1A-receptor-agonista – csökkentette az alkoholbevitelt egy 3 hónapos vizsgálat során.

Egyéb szerek. Az acamprosat (calcium acethyl-homotaurinat), GABA-analóg, gyenge NMDA-antagonista csökkenti az ivás gyakoriságát, a relapszust. Ondansetron,egy 5-HT3-antagonista hányáscsillapító csökkenti az alkoholfogyasztás frekvenciáját, mennyiségét, az alkohol iránti vágyat.

A monoterápiák viszonylagos sikertelensége miatt javasolják kombinációk – például naltrexon–ondansetron–acamprosat alkalmazását.

Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok

A csoport legismertebb tagjai a cocain és az amphetamin,de számos egyéb stimuláns is rendelkezik abúzuspotenciállal. Fő centrális hatásaik:

A motoros aktivitás fokozódása.

Eufória, centrális izgalom.

Sztereotip viselkedés.

Anorexia.

Amphetaminok

Az amphetamint 1920-ban szintetizálták és 1930-ban használták először orvosi célokra.

Az amphetaminabúzus 1940-ben kezdődött. A II. világháborúban a katonák között igen népszerű volt. Különösen Japánban használtak óriási mennyiséget a háború utáni periódusban, amely gyakorlatnak azután drákói szigorúsággal vetettek véget. Az amphetaminabúzus tanulmányozására Japán kivételesen alkalmas, mivel a második világháborút követő amphetaminepidémia után a jelenleg is tartó második amphetaminhullám sajátossága, hogy – szemben például az USA-val – Japánban az amphetamin használata nem társul más drogok (cocain, heroin, marihuána) fogyasztásával.

Az amphetaminok dopaminerg hatása a neurotranszmitter-release fokozódásának következménye, ami részben a MAO-bénító hatás (az enzimatikus bontás gátlása), részben a reuptake-gátlás, reverz transzport és/vagy direkt posztszinaptikus receptoraktiváció következménye. Az amphetamin és a vele rokon feniletilaminok, a dopamin, a noradrenalin, az 5-HT uptake-ért felelős transzporterekkel lépnek interakcióba a „reinforcement”-folyamatokban fontos szerepet játszó mesolimbicus pályákon (lásd 33.3., 33.4., 33.5. ábra).

A köznyelv az amphetaminokat, az ecstasyt és a GHB-t diszkódrogoknak nevezi. Az amphetaminok közé a dextroamphetamint (d-amphetamin), valamint a metamphetamint (Methedrin, „speed”) sorolják. Ezek a vegyületek a katekolaminokhoz (dopamin, illetve noradrenalin), illetve a feniletilamin típusú hallucinogénekhez hasonló szerkezetű szintetikus anyagok (33.9. ábra). A gyűrűben szubsztituált származék – a fenfluramin – mentes az amphetaminszerű hatásoktól. A phenylpropranolaminnak – bár csökkenti az étvágyat – nincs abúzuspotenciálja. A mazindol sokkal kevésbé „reinforcer”, mint az amphetamin, sőt inkább averzív hatású, ez limitálja abúzuspotenciálját. Más stimulánsok, mint például a methylphenidat (Ritalin), a fenmetrazin (WHO által kontrollált II. osztályú kábítószerek) is abúzusszerek.

33.9. ábra. Néhány pszichotrop szer kémiai szerkezete

Számos pszichoaktív amphetaminhomológ ismeretes, ezek száma nő, mindig újabbakat, erősebbeket szintetizálnak. Fájdalmas paradoxon, hogy míg óriási erőfeszítéseket tesznek világszerte a kábítószer-fogyasztás visszaszorítására, ez a küzdelem sokszor új és még veszélyesebb drogok kifejlesztéséhez vezet.

Ma a stimulánsabúzus meglehetősen elterjedt, a szereket akár önmagukban, akár egyéb szerekkel kombinálva alkalmazzák.

Adagolás. Kezdetben az USA-ban viszonylag kis adagokban, oralisan használták e szereket, a barbiturátokkal felváltva. Veszélyessé akkor kezdtek válni, amikor az illegálisan szintetizált metamphetamint már intravénásan használták. Újabban az amphetaminabúzus a metamphetaminkristályoknak („ice”) a crack cocainhoz hasonló elszívása, inhalálása formájában folyik. A füst gyors bolust juttat az agyba, az iv. injekcióhoz hasonlót. Mivel a metamphetamin hatása tartósabb, mint a cocainé, az intoxikáció órákig fennmaradhat egyetlen szívás után.

Az amphetaminabúzus tipikus formája alkalomszerű öngyógyszerezéssel kezdődik, általában olyan foglalkozásoknál, ahol tartós figyelemösszpontosításra van szükség: például katonák, pilóták, kamionsofőrök, diákok, művészek. Néha depresszánsokat vagy alkoholt használnak a stimulánsok ellensúlyozására, például álmatlanság ellen. Ez ciklikus hangulatváltozásokhoz – fenn és lenn – vezet.

Használatuk közepes dózisban hiperaktivitást, a fizikai és mentális teljesítőképesség növekedésének érzését, a munkabírás fokozódását okozza. Az alvásigény csökken. Az amphetaminabúzus („run”), az iv. önadagolás „rush”-hoz vezet, amely érzést az orgasmushoz szokták hasonlítani. Ezt szellemi élénkség, eufória követi. Perifériás hatásai közül a szimpatikusaktivitás fokozódása (vérnyomás-emelkedés) és a gastrointestinalis motilitás csökkenése jellemző.

Az egyén igyekszik fenntartani az intoxikáció állapotát, részben azért, hogy az öröm érzése minél tovább tartson, részben pedig azért, hogy elkerülje a posztintoxikációs kellemetlenségeket. Leírtak már napi 4000 mg amphetaminbevitelt is.

Túladagolás. Az akut stimulánsintoxikáció klinikai jelei verejtékezés, tachycardia, magas vérnyomás, mydriasis, hiperaktivitás és akut organikus pszichoszindróma – tudatzavarral és dezorientációval.

Ha az amphetamint néhány napon belül ismételten alkalmazzák az eufória fenntartása céljából, az amphetaminpszichózisnak nevezett állapot léphet fel, amely erősen emlékeztet akut schizophreniás rohamra, hallucinációkkal, paranoid szimptómákkal és agresszív magatartással. Ugyanakkor ismétlődő sztereotip viselkedés jelentkezhet (például cipőtisztítás, rózsafüzér-morzsolás.

A stimulánsok krónikus alkalmazása – akár étvágycsökkentésre is – esetenként túlérzékenységet („kindling”), tartós viselkedési szenzitizációt idéz elő az agyban, ami az egyént sebezhetővé teszi újabb pszichotikus epizódok kialakulására. Ezek a pszichotikus epizódok amphetaminadás nélkül is visszatérhetnek, spontán (hasonlóan az LSD- vagy a marihuánaabúzus során megfigyelt „flashback”-hez) vagy alkoholiváshoz társultan.

Ilyen személyekben akár kis mennyiségű és enyhe stimuláns, például koffein is kiválthat paranoid reakciókat, valamint akusztikus hallucinációkat.

A krónikus amphetamin iv. abúzus jellegzetes tünete a nekrotizáló arteritis, amely fatális agyi haemorrhagiákhoz vagy veseléziókhoz vezethet.

Tolerancia–dependencia

Tolerancia-szenzitizáció. A hatásgyengülés hamar bekövetkezik amphetaminok krónikus használatánál. A tolerancia–dózis spirál addig nő, amíg vagy elfogy a készlet, vagy az egyén teljesen kimerül.

Ebben az állapotban a drogszedés kényszere olyan erős, hogy a beavatkozás szinte lehetetlen.

Állatkísérletekben a stimulánsok krónikus adásakor opiátjellegű fizikai dependenciát nem lehet észlelni, de erőteljes önadagolást igen, ami a pszichológiai dependencia modellje döntő bizonyítéka.

A stimuláns típusú szerekre (amphetaminok, cocain) jellemző lehet reverz tolerancia – azaz szenzitizáció – kialakulása. Állatkísérletekben mutatták ki, hogy ismételt adagoláskor ugyannak a dózisnak hatása fokozottabb lehet. Emberen ez lehet a magyarázata a krónikus szedőkön kialakuló pszichózisnak.

Dependencia. Jelentős pszichés és mérsékelt /gyenge fizikális dependencia kialakulása jellemző.

Elvonási szindróma. Nem olyan karakterisztikus, mint az opioidoknál. Megvonáskor fáradtság, anhedonia, depresszió, hyperphagia, EEG-abnormitások alakulhatnak ki. Előfordul 10–18 óráig tartó alvás („crashing”) is. Bár az vitatott, hogy ezek a tünetek valódi fizikális dependenciát reprezentálnának, mégis az abúzus fenntartásában és a terápiás beavatkozás stratégiájának meghatározásában szerepük lehet.

Személyiségváltozás, üldözési hallucinációk, befelé fordulás, ellenséges magatartás, gyanakvás nem ritka. Súlyos abúzusnál toxikus pszichózis is felléphet, amelyet nehéz differenciáldiagnosztikailag elkülöníteni a paranoid pszichózistól. Jellegzetes, hogy a dózis emelkedésével paranoid tartalmak (az a kényszerképzet támad, mintha bogarak mászkálnának a bőr alatt: „mikroba-téboly”) jelenhetnek meg; a vakarózás miatt a bőrön kórjelző hámhiányok láthatók, sztereotipia, fogcsikorgatás jelentkezik, majd teljes pszichózis bontakozhat ki, gyakran agresszív megnyilvánulásokkal. Az állapot antipszichotikus kezelést igényel (lásd az Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok) című fejezetet).

Ecstasy (MDMA)

A később ismertté vált amphetaminszármazékok közül a 2,5-dimetoxi-4-metilamphetamin (DOM, „STP”, super treated petrol), az újabbak közül a metiléndioxiamphetamin (MDA), illetve főleg a 3,4-metilén-dioxi-metamphetamin (MDMA, „ecstasy”, E, XTC; a WHO által kontrollált, I. osztályú kábítószer) is abúzusszerek (lásd 33.9. ábra), gyorsan népszerűvé vált. Ecstasy a prototípusa az ún. „designer drug”-oknak. Az amphetamin, illetve metamphetamin metiléndioxi-funkciójának szubsztitúciója az anyavegyületek eredetileg pszichostimuláns hatását pszichedelikusra változtatja.

Az MDMA hasonlóan az amphetaminokhoz a biogén amin transzportot reverzálja (lásd 33.5. ábra), de eltérően az utóbbiaktól, a szerotonin transzportert (SERT) preferálja, így hatására a 5-HT extracelluláris koncentrációja nő meg jelentősen. A pszichomotoros stimulánsokról az utóbbi néhány évben derült ki, hogy neurotoxikusak: a metilamphetamin a dopaminerg, az MDMA pedig elsősorban a szerotoninerg neuron terminálok degenerációját idézi elő. Feltehetően ez is hozzájárul abúzust indukáló hatásukhoz.

Adagolás. Az MDMA népszerűségének részben az a magyarázata, hogy relatíve biztonságosnak tartják, mivel oralisan, 50–100 mg-os tablettában vagy kapszulában alkalmazzák, így a fecskendőhasználat és a túladagolás veszélyeit elkerülik. Sok esetben azonban néhány tabletta elfogyasztása is végzetessé vált.

Túladagolás. A tánc közben eszméletlenül összeeső („dance-drug”) vagy görcsölő, tachyarrhythmiás, magas vérnyomású, magas testhőmérsékletű, acidoticus, merev izomzatú, izzadó, tág pupillájú fiatalok esetében feltétlenül ilyen típusú szerek jelenlétére kell gondolni.

A vágyott jó hangulat, az eufória, az érzékelések fokozódása, a társaságkeresés, az élénkség azonban gyorsan csökken az MDMA gyakori használata során, a kellemetlen, sőt veszélyes mellékhatások növekedésével együtt. Ezek között a legfontosabb a termoreguláció romlása (hyperpyrexia, 40–42 °C), amely különösen kifejezett a zárt klubokban, nagy tömegben, dehidrálódott személyeken. Az állapot erősen emlékeztet a hőgutára, az atropin- vagy szalicilátmérgezésre. Hepatotoxicitás (sárgaság), aplasticus anaemia, neurotoxicitás is felléphet, pszichiátriai kórképek (depresszió, pánik, öngyilkosság, deperszonalizáció, paranoia) exacerbálódhatnak, de nem zárható ki de novo indukciójuk sem. Vizuális „flashback” jellemző.

Súlyos esetekben DIC (disszeminált intravascularis coagulatio), hyperkalaemia, akut veseelégtelenség lép fel. Halálos kimenetel nem ritka. Ha az első 60 órát túlélik – van remény a felépülésre.

Az MDMA-túladagolás terápiája. Az MDMA-intoxikáció terápiája tüneti: ketanserin (5-HT2-antagonista), chlomethiazol (szedativum), dantrolen (izomrelaxáns), hűtés.

Chat (kat)

Szerkezeti rokon a természetes alkaloid cathinon, amely a Catha edulis vagy khat nevű növény leveleiben található, a Közép-Keleten és Afrikában termesztik. A cathinon szintén dopamint szabadít fel az intraneuronalis raktárakból. A levelek rágása amphetaminéhoz hasonló hatásokat vált ki. A jelzett területeken igen sokan élnek vele. Itt a társadalom nem ítéli el szigorúan a használatát.

Cocain. „Crack”

A cocacserje (Erythroxylon coca) leveleit az Andok magas hegyein élő dél-amerikai bennszülöttek kb. 1200 éve használják: feltehetően azért, mert a cocain javítja a fizikai teljesítményt, csökkenti az éhséget, a nagy magasság okozta fáradtságérzetet.

A coca növényt 1580-ban importálták először Európába. A cocaint, a legfőbb pszichoaktív alkaloidot, 1860-ban izolálták. Korai történetéhez tartozik, hogy az első Coca Cola üdítőital egyik komponense volt. Az 1914-es Harrison Kábítószertörvény megtiltotta recept nélküli, nem medicinális használatát. Freud a cocaint pszichostimuláns hatása miatt próbálta páciensein alkalmazni. Eközben szemész kollégája, Köller felfedezte helyi érzéstelenítő tulajdonságát. E hatását sokáig használták medicinálisan.

Jelenleg a kokaint a WHO a II. kábítószerosztályba sorolja (lásd 33.4. táblázat) mint medicinálisan is használt, rendkívül erős addiktív potenciállal rendelkező szert (RR=5 , lásd 33.2 táblázat). A cocain tulajdonképpen egy nagyon erős amphetamin („super speed”) – 10 mg amphetamin vagy 16 mg iv. cocain hatásait gyakorlott cocainélvező sem tudja megkülönböztetni – de annál sokkal súlyosabb dependenciához és túladagoláskor azonnali halálhoz vezet. A cocain használata az elmúlt évtizedben jelentősen megnőtt és tekintettel rendkívül nagy addikciós potenciáljára, komoly népegészségügyi problémát jelent világszerte.

A cocain mind a központi, mind a vegetatív idegrendszert aktiválja. A centrális hatások közé tartozik a fokozott éberség, emelkedett hangulat és „well being”, fokozottenergia, a mindentudás érzése és a szexualitás fokozódása.

A sportteljesítmények is fokozódnak, különösen olyan sportokban, amelyek fokozott figyelmet és állóképességet igényelnek. Bár az „amphetaminhatás” kicsi, hatása jelentős lehet küzdősportokban. Így az olyan szimpatomimetikus, egyes országokban OTC (recept nélkül kapható) szerek – mint a pseudoephedrin, fenilpropranolamin – tiltott doppingnak számítanak a sportolóknál.

Eltérően a centrális depresszánsoktól, amelyek hatása alatt nincs vágy a további drogszedésre, a cocain még fennálló hatása alatt is stimulálja újabb és újabb használatát.

A cocain az elegáns, gazdag művészkörök kedvelt kábítószere az USA-ban. A nyugati országokban is elterjedten fogyasztják, használata az elmúlt 10–15 évben jelentősen megnőtt (1990-ben 2 millióra tették azoknak az amerikaiaknak a számát, akik rendszeresen, legalább havonta egyszer szedték). Egy közelmúltban közzétett NIDA-statisztika szerint 5 millióan szedik rendszeresen és több mint 20 millió ember próbálta ki legalább egyszer. Az USA-ban a városi asszonyoknak több mint 10%-a szedett cocaint terhessége alatt.

Adagolás. A cocainhasználat módja többféle lehet. Vannak, akik a cocaint csak alkalomszerűen használják, például összejöveteleken, koncerteken.

A cocaint a növényből vonják ki. A cocapaszta durva kivonat, amely 40–80%-ban tartalmaz cocainszulfátot.

A cocaint hidroklorid sója formájában (utcai nevek: coke, snow, blow) alkalmazzák leggyakrabban. (A só keserű, fehér, kristályos anyag, a kristály neve: flake = pehely.) Az erősen lipidoldékony szabad bázis, a crack a tisztább és erősebb forma.

Intranasalis alkalmazás. Szippantás. A cocain-hidrokloridot intranasalis használat során közvetlenül szalmaszálból szippantják be.

A szippantás („snuff”) történhet egy kis összehajtott papírlap segítségével is, amelybe előre lemért mennyiséget helyeznek („line”). A felszívódás ebben az esetben lassúbb a vasoconstrictio miatt, mely végül a mucosa irritációjához, sinusitishez, septumperforációhoz vezethet; a hatás 2–3 perc múlva kezdődik, és a közepes mértékű mámor (eufória, izgatottság, növekvő energia) kb. 30 percig tart.

Intravénás alkalmazás. A cocain-hidroklorid 30 másodperc után hat, és rövid – kb. 15 percig tartó –, igen intenzív mámort okoz, azonban így igen könnyű túladagolni.

A cocain része lehet a politoxikomániának is.: például a „speedball„ a cocain és a heroin keveréke, amelyet iv. adnak be, azzal a céllal, hogy fokozzák a „rush” érzését.

Methadon fenntartó programban résztvevők, ha mindenáron kábulathoz akarnak jutni, cocaint szednek, mert ennek hatását nem befolyásolja a methadon.

Oralis alkalmazás. Ilyen módon nagyon ritkán szedik.

Rágás. A használat egyszerű formája, hogy a cocalevelet felmelegítik, és alkalikus anyaggal (például égetett levél hamujával) együtt rágják, azért, hogy a szájból a felszívódás gyorsabb legyen. Így enyhe mámor érhető el, amely 5–10 perc után kezdődik, és kb. egy óráig tart. Míg a cocalevél rágása nem vált ki függőséget, a paszta elfüstölése, amely egyes perui városokban népszerű, jelentős mértékű pszichopatológiai, illetve toxikus hatáshoz és súlyos dependenciához vezet.

Inhalálás. Újabban a cocainbázis – a „crack” – alkalmazása terjed ilyen módon.

A crack előállítása könnyű: nem más, mint a közönséges cocain-hidroklorid szódabikarbónával és vízzel hevítve.

A cracket rendszerint kis kemény rögök, darabkák („chips”, „rocks”) formájában árusítják, viszonylag olcsón. A cocainbázis (illékony cocain alacsony forrásponttal) a pipa melegítésekor azonnal inhalálható, másodperceken belül hat, és több percig tartó intenzív mámort nyújt.

A cocain elszívásakor a vérkoncentráció gyorsan emelkedik, az iv. adáshoz hasonló onsettel (33.10. ábra). Az intranasalis és különösen az oralis adás onsetje lassúbb.

33.10. ábra. A cocainintoxikáció intenzitása az idő függvényében, ekvivalens adagok különböző módon való bejuttatása esetén

A cocaint gyorsan metabolizálják a vér- és máj-észterázok, amelyek hatására azonos, a vizelettel kiválasztott végtermék keletkezik. A májban a cocain N-demetilálódik norcocainná, amely szintén a vizeletben jelenik meg, kis mennyiségben.

Cocainmetabolitok kimutatása a vizeletben a cocainhasználat bizonyítéka. Metabolitjai a hajban is lerakódnak. A hajszálak analízise lehetővé teszi a cocainfogyasztás módjának nyomon követését. Ezzel a technikával jóval több cocainélvezőt mutattak ki, mint amennyien önként bevallották használatát. Abúzusát a terhesség alatt az újszülött hajának cocainanalízisével lehet kimutatni.

Túladagolás. A szabad bázis igen intenzív hatása jelentős lipidoldékonyságának tulajdonítható, és ezzel magyarázható, hogy igen súlyos tüneteket okoz. A keringés összeomlása, ritmuszavar, szívinfarctus, átmeneti ischaemiás elváltozások, görcsök, stroke, migrénes tünetek, hyperthermia, tüdőkárosodás fordulhat elő. Gondolnunk kell a cocainhasználatra, ha tisztázatlan orrvérzés, fejfájás, fáradtság, insomnia, szorongás, krónikus rekedtség, depresszió jeleit észleljük. A KIR tünetek közül anxietás, paranoia, halálfélelem, balsors-végzetérzés, nyugtalanság jellemző.

A páciensek kiszámíthatatlanná és agresszívvé válhatnak. A stimulánsintoxikáció jellegzetessége, hogy amint a szerek izgató hatása elmúlik, letörtség, fáradtság, irritabilitás, enyhe depresszió léphet fel. A cocain helyi érzéstelenítő hatása magyarázhatja görcsök kialakulását.

A cocain túladagolása rendszerint végzetes, az áldozat percek alatt meghal arrhythmia, légzésdepresszió és görcsök következtében. Akik túlélik, 3 óra alatt magukhoz térnek.

Egy a közelmúltban végzett NIDA (National Insitute of Drug Abuse) felmérés szerint az USA-ban, New Yorkban elkövetett 4298 gyilkosság áldozatai 31%-ának testében találtak cocaint. Az áldozatok 10–50-szer nagyobb valószínűséggel kerülnek ki – kortól, nemtől és fajtól függően – a cocainélvezők általános táborából. A feltételezések szerint az áldozatok maguk provokálják a bűncselekményeket, mivel könnyen irritálhatók, paranoiásan gondolkodnak, verbálisan és fizikailag is agresszívek. Az áldozatok 2/3-a 15–34 éves, 86%-a férfi.

Terhességi szövődmények mint spontán abortus, placentaleválás, teratogén hatás, a magzati növekedés késése, a membránok érés előtti ruptúrája, microcephalia, növekedési retardáció, agyi infarctusok, fejlődési rendellenességek, valamint újszülöttön a születést követő néhány héten belül jelentkező elvonási tünetek (tremor, éles, magas hangú sírás, verejtékezés, a végtagok felületi hámhiánya és gastrointestinalis zavarok) jellemzők az anyai cocainhasználatra.

Tolerancia–dependencia

Tolerancia. A cocainhoz jelentős tolerancia alakul ki.

Dependencia. A pszichés dependencia igen erős,a fizikai függés kevésbé kifejezett.

Elvonási szindróma. A cocain elvonása szorongást, hangulati kilengéseket és deliriumot okozhat, krónikus abúzusa ugyanazokat a problémákat okozza, mint más stimulánsoké (lásd korábban). A cocain hirtelen megvonása nem életveszélyes. Többnyire néhány napig-hétig tartó heves vágyat, alvászavart, görcsöket, boldogtalanság érzést („anhedonia”), hyperphagiát, kimerültséget, súlyos depressziót (gyakran suicid fantáziákkal) okoz.

A cocainelvonás terápiája. A stimulánsokkal elkövetett visszaélésnek – így a cocainabúzusnak – sincs standard terápiája. A methadon adásához hasonló eljárásnak nincs analógiája a cocain esetében.

Antipszichotikumok. A túladagolás vagy toxikus pszichózis kezelése bármely más pszichózis terápiájával megegyező: kellő dózisú antipszichotikum szükséges.

Dopaminerg szerek. A „dopaminhipotézis” alapján dolgoztak ki elméleti lehetőségeket a cocainismus kezelésére:

A dopaminreceptorok blokádja. A haloperidol és a chlorpromazin nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. A szelektív D2-blokkoló flupentixollal kapott tájékozódó vizsgálatok eredményei ígéretesek. Ez a szer elsősorban a cocain utáni sóvárgást csökkenti, miközben az eufóriás komponenst nem befolyásolja.

A cocainkötőhely specifikus gátlása a dopamintranszporteren, a dopamintranszport gátlása nélkül.

A cocain lebomlásának gyorsítása. Jelenleg kísérleti stádiumban vannak olyan katalitikus antitestek, amelyek a cocain hidrolízisét 100–1000-szeresére növelik a spontán hidrolízishez viszonyítva.

Szubsztitúciós terápia. A szelektív dopaminuptake-gátlókkal (például mazindol, buproprion), dopamin-D2-agonistákkal (például bromocriptin) vagy dopaminfelszabadítókkal (például amantadin) végzett kísérletek nem meggyőzőek, klinikai vizsgálatokban nem bizonyultak hatékonyabbnak, mint a placebo. Lehetséges, hogy az említett vegyületek hatása nem elég lassú és tartós, ami szükséges lenne ahhoz, hogy a cocain utáni sóvárgást hatékonyan csökkentse.

Opiátok. Mivel a jelenlegi felfogás szerint a dopamin-rewardrendszer több más abúzusszer – opiátok, nikotin, amphetaminok – közös támadáspontja, a terápiának is vannak közös lehetőségei, amelyek az említett kábítószerekkel visszaélők, illetve a polidroghasználók gyógyítására is alkalmasak lehetnek. Így például a buprenorphin – a heroinaddiktok kezelésében újabban használatos kevert hatású opiát – jelentősen csökkentette majmokon végzett kísérletben a kokain önadagolásának frekvenciáját. A naltrexonkipróbálása polidrogabúzust folytatóknál (DSM4 kritériumok alapján kiválogatott, heroint és kokaint együtt használóknál) szintén eredményes volt: jelentősen csökkent a kokainpozitív vizeletek mennyisége.

Triciklikus antidepresszánsok. Az agyi rewardszisztéma szenzitivitásának csökkentésével minimalizálják az elvonás okozta diszkomfortérzést. Például imipraminnövelte az absztinencia időtartamát és csökkentette a cocain okozta sóvárgást. Desipramin jó hatású volt anhedonia, dysphoria, depresszió csökkentésében.

Egyéb szerek. Iv. diazepam és propranolol hatásos terápia lehet. Egyes vélemények szerint az antikonvulzív carbamazepin szokásos dózisa a megvonásos időszakban jelentkező vágyat csökkenti (feltehetően a „kindling” jelenségre hatva).

Koffein

A koffein a világon legelterjedtebb pszichoaktív szer. Számos üdítőital, valamint a kávé, a kakaó, a tea illetve, több, recept nélkül is kapható gyógyszer-kombináció – például enyhe fájdalomcsillapítók (Kefalgin, Quarelin, Saridon, Coldrex stb.) – alkotórésze. Így viszonylag nagy mennyiség kerülhet ellenőrzés nélkül fogyasztásra.

A többi metilxantin stimulánssal együtt a kávébabban (Coffea arabica), a tealevelekben (Thea sinensis), a kakaóban (Theobroma cacao), az afrikai kóladióban (Cola acuminata) fordul elő.

Egy átlagos csésze kávé 0,085–0,150 g, egy erős kávé 0,2 g koffeint is tartalmazhat.

Az akut oralis koffeinbevitel éberséget okoz, csökkenti a fáradtságot és fokozott figyelemkoncentrációt idéz elő. Lefekvés előtti fogyasztás álmatlanságot, szorongást válthat ki. 0,15 g-nál nagyobb dózisok idegességet, nyugtalanságot, tremort, még nagyobb dózisok pedig görcsöket okozhatnak. Fontosak a megbízható ismeretek a teljes metilxantin-bevitelről, amikor a páciens álmatlanságról, nyugtalanságról panaszkodik. 1 g/die koffeinbevitel – különösen olyan asthmás betegeknél, akik theophyllint szednek bronchodilatátorként (lásd a Légzőrendszer farmakológiája című fejezetet) – már komoly tüneteket okozhat.

A koffein hatásaiért a metilxantinok neurokémiai hatásait teszik felelőssé:

Gátolják a ciklikus nukleotid foszfodieszterázt, ami a cAMP koncentrációjának növekedéséhez, ez pedig a katekolaminok szintjének emelkedéséhez, egyes agyi régiók aktivitásának fokozódásához vezet.

Adenozinanalóg antagonisták (szerkezetük igen hasonló az adenozinhoz). Az adenozin gátolja az adenozin-ciklázt, a koffein pedig antagonizálja az adenozint mind az A1-, mind az A2-receptoron keresztül; ez szintén a cAMP képződését facilitálja.

Tolerancia–dependencia. Tolerancia viszonylag gyorsan kialakul a stimulatív hatásokhoz. A metilxantinok által okozott dependenciával kapcsolatosan viszonylag kevés objektív munkát ismerünk, ezért a megítélés ellentmondásos. Elvonási tünetek már akár 1–2 csésze rendszeres napi fogyasztása esetén is előfordulhatnak. Erős kávéivóknál a reggeli kávé elmaradása fáradtságot, irritabilitást, munkaképtelenséget, letargiát, nyugtalanságot, fejfájást idézhet elő. Ennek onsetje 12–24, csúcsa 20–48 óra, időtartama 1 hét.

A nikotin és a dohányzás

A dohány termesztése, leveleinek rágása és elszívása Amerikában és Ausztráliában akkor terjedt el, amikor az európai felfedezők ott jártak. A 16. században vált ismertté Európában és Angliában is.

A 19. század második feléig csak férfiak éltek vele, és elsősorban pipázás formájában terjedt el. A cigarettagyártás csak a 19. század vége felé kezdődött. Ekkor már nők is élvezőivé váltak. Rövidesen szembesülni kellett azonban azzal a problémával, amely napjainkig sem oldódott meg: mi a fontosabb, a dohányból származó haszon vagy az egészség védelme? Ma – amikor igen nagy propagandát fejtenek ki veszélyességéről például az Egyesült Államokban – jelentősen csökkent a dohányzás mértéke. A kereskedelemben egyre gyakoribb a filteres, illetve kisebb nikotintartalmú cigaretták árusítása.

A dohányfüst egyetlen aktív hatóanyaga a nikotin, a carcinogen kátrányokat és a szén-monoxidot nem számítva.

Egy átlagos cigaretta 9–17 mg nikotint tartalmaz, amelynek 10%-a szívódik fel. Erős dohányosoknál a CO-képződés mennyisége is fontos lehet. A nikotin a tüdőből jól felszívódik, de a szájból és a nasopharynxból gyengén. Az inhaláció szükséges a felszívódáshoz: minden „slukk” megkülönböztethető bolust juttat a KIR-be.

A dohányzás a nikotin miatt vezet abúzushoz. Érdekes, hogy maga a nikotin gyenge pszichés hatásokkal rendelkezik: hangulatváltozások előidézése, a stressz csökkentése, bizonyos teljesítmények fokozódása. A centrális hatások lehetnek egyaránt stimulatívak (például éberebb lesz a dohányos) vagy gátlók, amikor például stresszhelyzetben nyugtató hatású. Bár az agy nikotinreceptorai kissé különböznek a periférián levőktől, funkciójuk hasonló az excitátoros kolinerg receptorokéhoz. Spinalis szinten reflexgátlás jelentkezik, ami vázizom-relaxációhoz vezet.

A nikotin az nACh-receptoron hatva fontos szerepet játszik az agyi kognitív folyamatokban, hatására a kognitív teljesítmény fokozódik. Rewarding hatását a VTA DA-receptorain expresszálódó nACh-receptorokon fejti ki. Amikor a nikotin izgatja ezeket a projekciós neuronokat, DA szabadul fel a nucleus accumbens-ben és a frontalis kéregben.

Újabban genetikai vizsgálatokat folytatnak az nACh-receptor – α2–10 és β2–4 alegységek – összetételének jelentőségéről nikotindependenciában.

Adagolás. A dohányzás: pipa, szivar cigaretta elszívása. A pipa- vagy szivarfüst kevésbé savas, mint a cigarettafüst, így az előbbiek már a szájból és a nasopharynxból is felszívódnak, jobban, mint a tüdőből. A felszívódás jóval lassabb, mint a belélegzett cigarettafüstből, de későbbi és hosszabban tartó „peak” jelentkezik a plazma nikotinkoncentrációjában szivarozás, illetve pipázás következtében, mint cigarettázásnál (33.11. ábra).

33.11. ábra. A nikotin plazmakoncentrációjának alakulása a dohányzás különböző formái folyamán

A vérkoncentráció gyorsan csökken a redisztribúció miatt a vér és a szövetek között. A májban inaktív metabolit, a cotinin keletkezik, amelynek hosszú plazma féléletideje lehetővé teszi a dohányzás mértékének követését.

Tolerancia–dependencia

Tolerancia. A hatásgyengülés feltehetően a nikotinreceptorok deszenzitizációjának következménye. Egyes centrális hatásokra (például arousal) kevésbé alakul ki tolerancia. Radioaktívan jelzett nikotin segítségével kimutatták, hogy krónikus nikotinbevitel hatására a receptorok száma nő az agyban. Ugyanez történik erős dohányosok agyában is. Azonban – mivel a nikotin celluláris hatása csökken – ez a megnövekedett receptorszám inkább deszenzitizált, mint funkcionális receptorokat jelent.

Dependencia. Számukat tekintve a nikotinfüggők száma óriási a többi abúzusszeréhez viszonyítva: egyes számítások szerint az országok lakosságának kb. 50%-a érintett! A dohányzóknál mind fizikális, mind pszichés dependencia kialakul, a nikotin addikciós potenciálja jelentős, egyike a legaddiktívabb szereknek. A nikotinéhség jelenti a kényszert a dohányzás fenntartására. A dohányzás addiktív természete bizonyítottan a nikotindependencián alapul, ugyanis kimutatták, hogy nikotinmentes cigaretta nem helyettesíti addikt dohányosoknál a megszokott nikotintartalmú cigarettát.Mind humán, mind állatkísérletekben elvonási szindróma jelentkezik, amikor a reguláris nikotinbevitel megszakad.

Állatkísérletek is e mellett szólnak: például patkányok inkább nikotinoldatot választanak ivásra a közönséges víz helyett. A nikotin-reward érdekében különböző feladatokat oldanak meg. Patkányoknál nikotintartalmú injekció önadagolása gyorsan kialakul. A nikotin reward tulajdonságát mecamylaminnal, egy nikotinagonista ganglionbénítóval gátolni lehet állatkísérletekben.

Nikotinelvonási szindróma. Fő tünetek: irritabilitás, pszichomotorosfeladatok megoldásának zavarai, agresszivitás, alvászavarok. Mérhető változások: pulzusszámcsökkenés, hízás. Az elvonási szindróma sokkal kisebb intenzitású, mint opiátok esetében. A nikotinelvonási szindróma csúcsa 24–48 h, időtartama 10 nap. A nikotinéhség még évekig eltarthat.

A nikotinaddikció terápiája. A legtöbb dohányos szeretne felhagyni káros szenvedélyével, de viszonylag kevésnek sikerül. A legsikeresebb dohányzáselvonó klinikák is csak 25%-os eredményről számolhatnak be: ennyien maradtak absztinensek 1 év után is.

Nikotinszubsztitúciós terápia. Ennek célja a dohányzás abbahagyását kísérő fizikális és pszichés dependencia enyhítése. Mivel a nikotin hatástartama relatíve rövid, és a gastrointestinalis traktusból nem szívódik fel jól, rágógumivagytransdermalis tapasz segítségével juttatják be naponta. Ez utóbbi 24 órás állandó vérszintet ad. Ezeknek a készítményeknek meglehetősen sok mellékhatásuk van: nausea, hasi görcsök, köhögés, álmatlanság, izomfájdalom. Mivel coronariaspasmust is okozhatnak, szívbetegeknek nem adhatók.

Klinikai farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a szubsztitúciós terápia szóbeli és egyéb szupportív terápiával egybekötve is csupán mintegy megkétszerezi az esélyt a leszokásra. Magának a nikotinnak az adagolása önmagában, tanácsadás és szupportív terápia nélkül, mint OTC készítmény, a dohányzás gyógyítására nem vált be, nem bizonyult jobbnak, mint placebo.

Bár ezek az eljárások nem elég hatékonyak, meglehetősen drágák is, mégis viszonylag olcsó formái a preventív medicinának, ismerve a dohányzással összefüggésbe hozható betegségek nagyfokú morbiditását és mortalitását.

nACh receptor parciális agonisták. A közelmúltban a α4, β2-alegységet tartalmazó nACh-receptor két parciális agonistáját – cytisin-t (növényi eredetű) ill. annak szintetikus származékát, a vareniclin-t fejlesztették ki. Mindkét vegyület elfoglalja a VTA-ban a DA neuronon elhelyezkedő nACh-receptort, így gátolja a nikotin kötődését, hatásait. A vareniclin hátránya, hogy ronthatja az autóvezetés biztonságát és suicid gondolatokhoz vezethet.

Buproprion. Az antidepresszánsbuproprion általában pszichoterápiával együtt használatos.

Rimonabant. A CB1 cannabinoid receptor antagonista (lásd később) alkalmazásával biztató eredményeket értek el a dohányzásról való leszoktatás farmakoterápiájában.

Clonidin. Az α2-adrenoceptor-agonista, számos dependenciát okozó szer (opiátok, cocain) mellett a nikotin elvonási tüneteit is képes csillapítani. Nikotinelvonáskor oralisan vagy tapasz formájában alkalmazzák, és a nikotindependencia gyógyításában kb. olyan hatékonynak találták, mint a nikotinszubsztitúciót. A clonidint mellékhatásai miatt – hypotensio, szájszárazság, álmosság – nem alkalmazzák erre a célra széleskörűen.

Mecamylamin. E ganglionbénító nikotinantagonista alkalmazása emberen nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket.

Kis dózisban fokozhatja a dohányzást. Nagy dózisban – amely hatékonyan gátolná a nikotint – túl sok vegetatív mellékhatással rendelkezik ahhoz, hogy biztonsággal lehessen alkalmazni a nikotindependencia terápiájára.

Cannabinoidok (marihuána, hasis, „fű”)

Cannabis sativa

A cannabis évezredek óta ismert növényi alkaloid. Főleg Keleten, Kínában, illetve Indiában találtak feljegyzéseket a növényről.

Bizonyára ismeretes volt a görögök számára is. Észak-Amerikába a bevándorlók vitték be a 19. században, de társadalmi problémát csak ennek a századnak az elején kezdett jelenteni. Egyes becslések szerint 200–300 millió ember használja valamilyen formában.

Talán nem túlzás azt állítani, hogy a marihuána nemcsak az egyik legrégebben ismert, de a legelterjedtebben használt kábítószer is.

A Cannabis sativa, indiai kender – a közönséges kendernövény, legfőbb pszichoaktív alkaloidja a Δ9-tetrahydrocannabinol (THC). Az a növényi variáns, amelyből a kötelet fonják, csekély pszichoaktivitással bír.

A marihuána, a növény szárított levelei, virágja kb. 1–3% THC-t tartalmaz. Ebből készítik a dohányzásra alkalmas keveréket. Mivel külső megjelenése hasonlít a levágott fűhöz, utcai neve „grass”, azaz fű. Hasisnak nevezik a növény szárított, gyantaszerű kivonatát, amely kb. tízszer nagyobb koncentrációban tartalmazza a THC-t, mint a levélanyag.

A növény különböző részeinek hatóanyag-tartalma eltérő. Leghatékonyabb a nőnemű virágzat felszínén lévő gyantaszerű exszudátum (charas), hatáserősségében ezt követi a szárítottlevél és a nőnemű virághajtás (bhang), valamint a virágsziromból nyerhető gyantaszerű anyag (gnja). Legkevésbé hatékonyak a nőnemű virág alacsonyabb hajtásai és levelei, valamint a hímnövény részei. A vulkanikus talajon nőtt marihuána higannyal szennyezett lehet.

A növényben előforduló (kb. 60), általában vízben oldhatatlan vegyületek (cannabinoidok), közül például a cannabinol (CBN) gyenge biológiai hatékonysággal rendelkezik, a cannabidiol (CBD) pedig inaktív (33.12. ábra).

33.12. ábra. Az endogén cannabinoidok, prekurzoraik és metabolitjaik kémiai szerkezete

A bioszintetikus út a növényben a CBD-vel kezdődik, a THC-val folytatódik és a CBN-nel fejeződik be. Így az egyes cannabinoidok jelenlétéből a növény korára lehet következtetni. A THC kimutatására radioimmunassay-t nem sikerült kidolgozni, mert kémiailag nem különíthető el a többi cannabinoidtól. Így azonosítása biológiai közegekben nehéz. A delta-THC aktív metabolitja a 11-OH-Δ9-THC. Ennek mennyisége nem jelentős, így feltehetően nem ez felelős a pszichoaktív hatásért, hanem maga a THC. Azután a THC átalakul inaktív metabolittá, részben konjugálódik. Enterohepaticus recirkuláción megy keresztül.

Cannabinoidreceptorok és endogén ligandok

Kiterjedt kutatások eredményeképpen, néhány évvel ezelőtt cannabinoidreceptorokat izoláltak először rágcsálók agyában, amelyekről a klónozás után megállapították, hogy a G-proteinnel kapcsolódó, enantiomerszelektív receptorok osztályába tartoznak.

Állati szöveteken kívül humán agyban is kimutattak cannabinoidreceptorokat, ezeket CB1-receptoroknak nevezték el.

A cannabis CB 1 -receptorra jellemző sajátosságok

Gátolja az adenil-ciklázt, sztereoszelektív, pertussistoxin-szenzitív módon.

Elsősorban a pszichoaktív cannabinoidokra érzékeny.

Gátolja a Ca++-csatornát, aktiválja a K+-csatornát (az opioidokhoz hasonlóan).

Gátolja a transzmitterfelszabadulást.

A kötőhelyek száma jóval nagyobb, kb. tízszer annyi, mint a heterogén opioidreceptoroké együttesen.

A CB1-receptorok megoszlása az agyban nagyjából megfelel a cannabis centrális farmakológiai hatásainak.

Nagy mennyiségben fordulnak elő a hippocampusban (új információk raktározása, memóriazavarok). A corticosteroid-release lehet felelős a hangulat, viselkedés változásaiért. A basalis ganglionok cannabisreceptorai közvetíthetik a statikus ataxiát, akinesiát, a nem akaratlagos mozgásokat, egyáltalán a motoros koordináció zavarait. A mesolimbicus dopaminerg pálya – ahol ugyancsak nagy számban találhatók cannabisreceptorok – a reward-mechanizmusában jászik szerepet. A hypothalamus receptorai felelősek a hypothermiáért. A cannabis fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik, feltehetően az endogén ligand a fájdalomküszöböt tónusosan modulálja. A kialakuló centrális analgézia más, mint a morphin esetében, de nem kizárható, hogy ugyanaz az agytörzsi rendszer érintett. A CB1-receptor KIR-en kívüli lokalizációja is ismert.

„Retrográd” transzmitter. A specifikus cannabinoidreceptorok felismerése vezetett az endogén ligand – azanandamid(az ananda szanszkrit szó, jelentése öröm, boldogság) – a kannabimimetikus eikozanoid felfedezéséhez, amely az arachidonsav amidszármazéka. Ugyancsak endogén ligand a 2-arachidonyl-glycerin (2-AG). Ezek a nagyon lipidoldékony molekulák a posztszinaptikus szomatodendritikus membránon szabadulnak fel, és átdiffundálva az extracelluláris téren kötődnek a preszinaptikus CB1-receptorokhoz, amelynek következtében gátolják a transzmitter (glutamát vagy GABA) felszabadulását. E miatt a speciális hatásmód miatt nevezik az endocannabinoidokat „retrográd” transzmittereknek.

A THC, az opioidokhoz hasonlóan , a GABA preszinaptikus gátlásán keresztül, a DA receptor dezinhibiciója útján hat a VTA-ban (lásd 33.4. ábra).

A receptor a (–) izomerek iránt ötször érzékenyebb, mint a (+) iránt. A perifériás cannabinoidreceptor, a – CB2szubtípus, csupán 45% homológiát mutat a CB1-receptorral.

Adagolás

A marihuánát általában kézzel sodort cigaretta (joint) formájában használják, rendszerint társaságban, a cigarettát körbeadva, megosztva egymással.

A jó minőségű „anyag” kb. 500 mg marihuánát (5–15 mg tetrahydrocannabinol) tartalmaz; felezési ideje 7 nap. A marihuána formaldehidben áztatva és szárítva („AMP”) szokatlan tüneteket, vegetatív zavarokat és súlyos átmeneti cognitiv károsodást okoz. A szívás (inhalálás) farmakokinetikailag ekvivalens az iv. adással. Egyes országokban oralis készítmények formájában vagy a növényi alkotórészeket megfőzve alkalmazzák. Így fogyasztva azonban nagyon lassú a felszívódás. Ezért az oralis bevitelt a hatás fokozása érdekében cigarettázással kombinálják.

A hatóanyag igen lipidoldékony, gyorsan felszívódik a tüdőből. A hatás 15–30 perc múlva kezdődik, 4–6 óráig tart.

Farmakológiai hatások

Centrális hatások. A THC elősorban a KIR-re hat, depresszív és pszichotomimetikus hatások egyvelegét okozva, amelyet centrális eredetű, de perifériásan jelentkező autonóm hatások kísérnek. Gyakorlott marihuánaélvező 2–3 szippantás után már érzi a hatást.

Eufória. Közepes dózisban a marihuána hatása kétfázisú: a korai szakasz a „well being”, relaxáció, grandiozitás érzése: az eufória („high”), a részegséghez hasonló állapot.

Ebben a stádiumban megváltozik az időélmény (az idő lassan múlik), felszabadulnak az emóciók. Jellemző a csillapíthatatlan nevetési kényszer, a deperszonalizáció, a szenzoros működések élesedése, intenzív, fantasztikus hangok, látványok kíséretében. Az egyén szubjektíve nagyobb önbizalmat és kreativitást érez magában, de ez nem mutatkozik meg az aktuális teljesítményben. Jellemző és feltehetően az abúzus fő motivációja, hogy a zenei, művészi, szexuális élmények felfokozottak marihuána hatására. Ez utóbbit egyes szerzők vitatják. Az agresszivitást nem fokozza.

Percepciós zavarok. A pszichomotoros jellegű feladatteljesítés (egyszerű tanulási, memóriafeladatok) vagy az autóvezetés biztonsága romlik. Később az egyén relaxálttá válik, magába fordul, és álomszerű állapotba kerül. A gondolkodás, koncentrálás nehéz, de erőfeszítéssel sikerül.

Nagyon nehéz annak eldöntése, hogy okoz-e a cannabis tartós pszichológiai változásokat? A kognitív károsodások kialakulása valószínű, bár ezzel kapcsolatosan az állásfoglalás nem egyértelmű. Vannak olyan nézetek, hogy schizophreniát okozhat, vagy fokozatosan kialakuló apátiához, az önértékelés csökkenéséhez vezet. Kétséges azonban, hogy ez a cannabis hatásának tulajdonítható-e?

Pszichotomimetikus hatások. Nagy dózisok okozhatnak átmenetileg pszichotomimetikus hatásokat. Speciális kezelésre akkor van szükség, ha esetleg „bad trip” (lásd később) jelentkezett. A marihuána hatására a meglévő pszichés betegségek manifesztálódhatnak.

Étvágyfokozódás

A testhőmérséklet csökkenése

Antiemetikus hatás

Analgetikus hatás (ezt kísérleti állatokon is ki lehet mutatni).

Perifériás hatások. Ezek közül a legfontosabbak:

Tachycardia (szimpatikusgátlóval kezelhető).

Szembelövelltség (vasodilatatio, különösen a sclerán és a conjunctiván: „vörös szem”).

Intraocularis nyomáscsökkenés.

Bronchodilatatio.

A legjellegzetesebb kórjelző tünet a pulzusszám növekedése és a vörös szem.

A vérnyomás eshet, különösen álló helyzetben. Izomgyengeség, bizonytalan járás, tremor, a mély ínreflexek fokozódása felléphet. A hatások kicsit hasonlóak, bár jóval kevésbé kifejezettek, mint más hallucinogének, például az LSD hatásai. A különbség az, hogy félelemkeltő hallucinációk, paranoid félelmek ritkábbak a cannabis esetén, mint LSD-nél.

Immunszuppresszív hatás. In vivo és in vitrokörülmények között is kimutatták a Δ9-THC immunszuppresszív hatását. A cannabis aktív hatóanyaga rontja a sejt mediálta, illetve a humorális immunitást és a fertőzések elleni védekezést.

Késői hatások

Légzőrendszer. Laryngitis és rhinitis jelentkezik krónikus obstruktív légzőszervi betegséggel.

Szív. EKG-elváltozás gyakori, de csak átmeneti cardialis zavar jelentkezik marihuána használata esetén.

Hormonális hatások. Krónikus alkalmazáskor nőknél vérzési rendellenesség, anovulatio léphet fel, férfiakban alacsonyabb a plazma tesztoszteronszintje, csökken a spermaszám.

Egy irodalmi adat szerint több mint 50%-os csökkenést találtak mindkét paraméterben heti 10 marihuánás cigaretta elszívása esetén.

A THC teratogén és mutagén hatásokkal rendelkezik rágcsálókon és kromoszóma-rendellenességeket okoz humán fehérvérsejteken. Ugyanakkor nem találtak nagyobb számban foetalis malformatiókat vagy rákot a cannabishasználók körében.

A cannabis (THC) farmakológiai hatásai

Akut hatások

Centrális hatások

Eufória, „well being” („high”), relaxált, részegséghez hasonló állapot.

Percepciós zavarok (a gondolkodás, koncentrálás, emlékezés zavara).

Pszichotomimetikus hatások (nagy dózisok: „bad trip” mentális betegségek manifesztálódhatnak).

Étvágy fokozódás.

Testhőmérséklet csökkenés.

Antiemetikus hatás.

Analgetikus hatás.

Perifériás hatások

Tachycardia (szimpatikusgátlóval kezelhető).

Szembelövelltség (vasodilatatio, különösen a sclerán és conjunctiván: „vörös szem”).

Intraocularis nyomás csökkenés.

Bronchodilatatio.

Immunszuppresszív hatás

Késői hatások

Légzőrendszer: laryngitis, rhinitis, krónikus obstruktív légzőszervi betegség.

Szív (EKG-elváltozások).

Hormonális hatások (nőknél vérzési rendellenesség, anovulatio, férfiakban alacsonyabb plazma-tesztoszteronszint, csökkent spermaszám).

Terápiás alkalmazás

Agonisták. A cannabis néhány hatása – mint például az intraocularis nyomáscsökkentő, antikonvulzáns, bronchustágító, analgetikus, hányáscsillapító – terápiás értékű lehet glaucomában, rákos fájdalomban, illetve a rák kemoterápiás gyógyszerei okozta hányás csillapításában vagy sclerosis multiplexben stb. A szintetikus THC-analóg a dronabinol vagy a nabilon az USA-ban (és több európai országban) hivatalos gyógyszer. Ezeket elsősorban antiemetikumként (citosztatikumok okozta hányinger csillapítására; lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet), izomrelaxánsként (sclerosis multiplex), ill. krónikus fájdalom csillapítására alkalmazzák.

Antagonisták. Az utóbbi évek kutatásainak eredménye a CB1-receptor-antagonista rimonabant (Acomplia) farmakológiai hatásainak felismerése. Elsősorban étvágycsökkentő hatása váltott ki nagy érdeklődést: az ún. „rizikó”-betegek (2. típusú diabetes, > 30 kg/m2 BMI, dyslipidaemia stb.) testsúlyának csökkentésére használták, és bár jelentős hatékonyságáról számoltak be, súlyos mellékhatásai – depresszió, öngyilkosság – miatt alkalmazását felfüggesztették.

Túladagolás

A THC túladagoláskor nem okoz életveszélyes légzési vagy cardiovascularis funkciózavarokat, mint az opiátok vagy az alkohol, ezért relative biztonságosabb azoknál. Hangulati ingadozások, eufória, szorongás, félelem, néha pánikrohamok felléphetnek.

A krónikus marihuánahasználat kimutatása vizeletvizsgálattal, pontos gyűjtés és meghatározás esetén megbízható: egyszeri használata után 4–6, krónikus abúzus esetén 20–50 napig lehet kimutatni a vizeletből.

Tolerancia–dependencia

Tolerancia. Kialakulása kisfokú.

Dependencia. Fizikai dependencia igen enyhe absztinencia-szindrómában nyilvánul meg.

Elvonási tünetek

Jellege hasonló az opiát- vagy alkoholelvonási tünetekéhez – nausea, agitáció, irritabilitás, confusio, tachycardia, izzadás stb. –, de azoknál lényegesen enyhébbek. Az elvonási szindróma nem vezet sürgető drogkereső magatartáshoz, kényszerhez. (Az addikció relatív rizikója RR = 2; lásd 33.2. táblázat.)

A marihuána fő veszélye, hogy elsősorban az ifjúság érdeklődik iránta, és hogy a kezdeti marihuánaélvezetre ráépülhet a kemény drogok használata („gateway” drog). A memória zavarai, a csökkent motiváció és aktivitási szint akadálya lehet a serdülők kognitív és társadalmi fejlődésének.

A marihuána hatására kialakuló „amotivációs szindróma” azt jelenti, hogy jó szociális hátterű, ígéretes fiatal emberek elvesztik érdeklődésüket az iskola, a pálya iránt, és belépnek egy olyan szubkultúrába, ahol a drogfogyasztás természetes és elfogadott életforma.

A NIDA hatalmas kampányt indított 1995-ben a tinédzserek és a fiatal felnőttek kábítószer-használata ellen, amelynek jelszava:

„Get High, Get Stupid, Get AIDS”

Minden bizonnyal felvetődhet a kétség, hogy vajon a drogfogyasztás a problémák oka, vagy inkább annak a következménye, hogy eleve problémákkal küzdő fiatalok választották megoldásként?

Sokan vannak azon a véleményen, hogy amíg nem érünk el jelentős haladást olyan „legális” gyilkos szerek, mint az alkohol vagy a nikotin fogyasztásának csökkentése terén, újabb rekreációs szerek felszabadítása a már meglévők népszerűségének csökkentése érdekében reménytelen spekuláció csupán.

Pszichedelikumok (hallucinogének, pszichotomimetikumok)

A hallucinogének közös tulajdonsága, hogy mélyreható befolyást gyakorolnak a gondolkodásra, a percepcióra, a hangulatra, a viselkedésre, anélkül hogy jelentős pszichomotor-stimulációt vagy depressziót okoznának. Hatásukra a gondolkodás és a percepció eltorzul, álomszerű jelenések, víziók jelentkeznek. Az állapot komplexebb annál, mint hogy egyszerűen eufóriának minősítsük.

Ami a terminológiát illeti, a hallucinogén kifejezés nem egészen pontos, mert az idesorolható szerek közül nem mindegyik rendelkezik ilyen hatással, illetve ez a hatás csak része a spektrumuknak. A „pszichotomimetikus” szót azért használják, hogy jelezzék ezeknek az anyagoknak a természetes (endogén) pszichózisokhoz hasonló állapotot előidéző hatásait. A „pszichedelikum”kifejezés arra utal, hogy ezeknek a szereknek a tudatot kitágító, a belelátó és felfedező képességet nagyfokban növelő hatásai vannak. Ismeretesek azonban olyan nézetek is, hogy ezek a hatások megegyeznek más „dezinhibíciót” okozó szerek, például az alkohol hatásaival.

A hallucinogének hatásmechanizmusában nem a DA-rendszer játszik szerepet („nem-addiktív” kábítószerek, lásd korábban). Az LSD (psilocybin, mescalin) nem addiktívak, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy csak a mesolimbicus DA-release útján ható szerek addiktívak. A hallucinogének az újabb felfogás szerint glutamátfelszabadulást okoznak a kéregben, feltehetően a thalamusból érkező excitátoros afferens input növelése útján. Az LSD fő molekuláris targetje a szerotonin-5-HT2A-receptor, melyen hatva gátolja a szerotonin felszabadulását.

A hallucinogének osztályozása

A hallucinogének kémiailag két fő osztályba sorolhatók: fenetilaminok és indolaminok. Szokták úgy is differenciálni őket, hogy vagy hasonlítanak a természetes neurotranszmitterekre (például az LSD és a psilocybin az 5-HT-hoz; a mescalin a fenilalkilaminokhoz hasonló stb.), vagy nem hasonlítanak (phencyclidin). Egyes, gyűrűben szubsztituált amphetaminok, mint például a metiléndioxi-metamphetamin (MDMA; lásd 33.9. ábra), ide is sorolhatók.

A mescalin a prototípus fenetilamin-struktúra, illetve a psilocybin (indoletilaminszármazék), ezek a természetben fordulnak elő, míg az LSD – a szemiszintetikus, indolamin típusú szer, az anyarozs- (ergot) alkaloidok rokona – a természetben nem fordul elő. A mescalin elsősorban a noradrenerg neuronokon hat, hatásai az LSD-éhez hasonlatosak. Egy mexikói kaktusz alkaloidja. Aldous Huxley tette híressé „The doors of perception” című művében. A psilocybin gomba eredetű anyag, amely jóval gyengébb hallucinogén, mint az LSD.

A pszichedelikumok közös tulajdonsága még, hogy medicinálisan nem alkalmazzák, így a WHO kontroll szerint (lásd 33.4. táblázat) az I. jegyzékbe sorolják őket.

Lizergsavas dietilamid (LSD)

Az LSD „utcai” neve: sav, acid, „Lucy in the Sky with Diamonds”.

Az LSD-t mintegy 40 évvel ezelőtt egy svájci kutató, Hoffman fedezte fel, miközben az ergotalkaloidok között analeptikumokat keresett.

Az LSD vizsgálata közben furcsa hallucinációkat tapasztalt saját magán. Ezután „óriási” mennyiséget – 250 μg-ot – nyelt le, melynek hatását úgy írta le, hogy körülötte groteszk, színes álarcot viselő, kaleidoszkópszerű arcokat lát, nyugtalan, izgatott, fejében, végtagjaiban nehézséget érez, mintha ólommal volna megtöltve. Állapotát tisztán érzékeli, mintha kívülről szemlélné egy független megfigyelő. Ez az állapot néhány órán át tartott, majd másnapra nyomtalanul elmúlt.

Farmakológiai hatások

Centrális hatások. Az LSD számos szomatikus, perceptuális és pszichés hatással rendelkezik: szédülés, gyengeség, tremor, nausea, paraesthesiák, látászavarok, hallucinációk (vizuális, auditorikus, taktilis, olfaktorikus), hallászavarok. Az időérzék elvesztése, a mentális funkciók zavarai, a fantasztikus látomások és gondolatok, a szenzoros modalitások olyan confusiója, hogy például a hangokat látványként élik meg („színes hangok”) jellemzők.

Bár a gondolati folyamatok illogikussá, kapcsolatnélkülivé válnak, a személy mégis tudatában van annak, hogy ezeket a zavarokat a drog okozta.

Időrendben a hallucinogének hatására a feszültségérzést először érzelmi felszabadulás követi, sírással vagy nevetéssel (1–2 óra). Később érzékeléstorzulások, vizuális illúziók és hallucinációk, időnként az ego széthullásától való félelem is jelentkezik. Alkalmanként az LSD rendkívül zavaró szindrómát („bad trip”, lidérces utazás) okoz, amelyet fenyegetettség, paranoid hallucinációk jellemeznek.

Ez odáig mehet, hogy gyilkossági vagy öngyilkossági kísérleteket követnek el. Az EEG-képen hyperarousal állapotnak megfelelő kép látható. Sok szempontból az állapot erősen emlékeztet az akut schizophreniára. A hallucinációk „flashback” formájában hetek vagy hónapok múlva újra jelentkeznek.

A memória romlása, gondolkodási nehézség, az ítélőképesség elvesztése, hangulatváltozások jellemezhetik még az állapotot. Közöny, végzetszerű érzések is felléphetnek. Természetesen a reakció különböző személyekben más és más, és jelentősen eltérhet a tünetek időtartama (time frame) is. Korábbi emocionális problémák, a kábítószer-élvező elvárásai és az alkalmazás körülményei is befolyásolják az élményt.

Sokan vitatják, és nincs egységes felfogás a tekintetben, hogy az LSD és a többi pszichotomimetikus drog okoz-e maradandó mentális betegséget? Tény, hogy a „bad trip”-et követő állapotokban agresszív magatartás, tartós pszichopatológiai állapotok léphetnek fel. Az LSD-t mindenképpen veszélyes szernek kell tekinteni, eltérően a hatvanas évek hippi szubkultúráinak lelkes véleményétől, akik azt hangoztatták, hogy ez egy békés, „élményfokozó” szer.

Perifériás hatások. A tünetek közül a szimpatikus idegrendszer izgalma, pupilladilatáció, pulzusszaporulat, enyhe vérnyomás-emelkedés, tremor, nyugtalanság figyelhető meg. Ezek a hatások nagyon hasonlítanak a mescalin és a psilocybin által kiváltott hatásokra, melyeknél a tünetek hullámzása (erősödése és gyengülése) tipikus.

Adagolás. Az LSD-t rendszerint oralisan használják, 0,5–2 μg/ttkg dózisban. Illegális árusításhoz tablettában, zselatin négyszögekben („ablaküveg”) vagy impregnált papír („blotted acid”), bélyeg formájában készítik. Nagyobb dózisok hatása 10–12 óráig tart.

Toleranciadependencia

Tolerancia az LSD-hez, illetve kereszttolerancia a többi pszichotomimetikumokkal szemben hamar kialakul. Dependencia nemjellemző („nem addiktív” kábítószer).

Elvonási szindróma. Az LSD adagolásának megszakítása nem jár elvonási tünetekkel.

Az LSD-t, illetve a többi pszichotomimetikumot (kivéve a phencyclidint) kísérleti állatok nem önadagolják, ellentétben a többi abúzusszerrel. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezeknek a szereknek inkább averzív, mint „reinforcing” tulajdonságaik vannak.

Az LSD-abúzus terápiája. Az akut epizód kezelése során elsősorban arra kell vigyázni, hogy a beteg veszélyes viselkedése ne vezessen sérüléshez vagy halálhoz. Többnyire elegendő a környezet, a felügyelet biztosítása, amíg a drog lebomlik, a hatás elmúlik.

Súlyos esetekben, kevés mellékhatással rendelkező antipszichotikum(például 5 mg haloperidol intramuscularisan) néhány óránkénti adása szükséges lehet, amíg a beteg visszanyeri önkontrollját. Ha „flashback” jön létre (a „lidérces utazás”-ból visszamaradó gondolatok, színes képek, melyet enyhe ingerek, például marihuána, alkohol, pszichés trauma is beindíthat), rövid antipszichotikum-kúra (például 5 mg oralis trifluoperazin alkalmazása néhány napig) általában elegendő. Néha hosszabb időn keresztül is visszatérhet a „flashback”, és ilyenkor tartósabb, kis dózisú neuroleptikus kezelésre van szükség.

Phencyclidin (PCP, angyalpor, „a por”).Ketamin

Ketamin (utcai neve: special „K”) és a phencyclidin, PCP (utcai nevek: angyalpor, „a por”; „hog”).

Mindkét vegyületet először mint iv. anesztetikumot alkalmazták medicinálisan, de a PCP toxicitása, mellékhatásai miatt kiszorult a gyakorlatból. A közelmúltig állatgyógyászati célra használták Sernylan néven, és innen ered utcai neve: hog (sertés). Ma már csak a ketamint használják általános érzéstelenítőként (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet).

A kábítószerélvezők ismételten betörnek az állatkórházakba ketamint keresve. Elsősorban a fiatalok kedvelik. A „rave”-partikon, maratoni táncversenyeken lett népszerű mint hallucinációkat, színes álmokat, fáradhatatlanságot okozó szer. Nagy adagokban ez a szer is „bad trip”-et, halálfélelmet idéz elő. Fogyasztását nehéz kontrollálni, mivel orvosi használatban is van.

A ketamin és a PCP az excitátoros aminosav, az NMDA use-dependens, nem kompetitiv antagonistái. Kérdéses azonban, hogy ez az antagonizmus mennyiben felelős a PCP-abúzusért. A dizocilpin – az NMDA-csatorna-blokkoló– sokkal kevésbé okoz pszichotomimetikus hatásokat, mint a PCP, bár sok egyéb hatásuk hasonló.

Érdekes elméleti lehetőséget jelent PCP-szerű anyagok alkalmazása neuroprotektív szerként ischaemiás vagy commotiós agyi károsodásokban, amelyekben a glutamátnak szerepe lehet, mivel kivédhetik az NMDA-receptor túlingerlésének következtében fellépő excitotoxicitást.

Adagolás. Mindkét vegyület fehér kristályos por. Utcai használatuk orálisan (kapszula, tablettetta, oldat) vagy injektálva és inhalálva történhet. Az inhaláció után gyors a felszívódás, a tünetek néhány perc múlva jelentkeznek. 15–30 perc alatt áll be a hatásmaximum.

A PCP addig nem jelentett komoly abúzusveszélyt, amíg nem kezdték el szívni, illetve szippantani: az epidémia ezután kezdődött. A PCP-t rendszerint szárított növényrészekkel – dohány, petrezselyem vagy marihuána – keverik, és nyers cigarettát készítenek belőle. „Crystal joints” vagy „killer weed” az utcai neve. (A joint szó itt cigarettát jelent, amelyet körbeadnak; weed: gaz, dohány, marihuána.) A PCP hatásaiban a szimpatomimetikus stimulánsok, barbiturátok és hallucinogének hatásai keverednek. Az utóbbi időben használata visszaszorulóban van. A ketamin autóvezetésnél és mint „date rape-drug” (a nemi erőszakot megkönnyítő szer) veszélyes lehet, különösen ha a hasonló célokra használt, amnesiát is okozó flunitrazepammal kombinálják.

Farmakológiai hatások. Enyhe intoxikáció eufóriához, zsibbadásérzéshez vezet. Közepes intoxikáció desorientatiót, a környezettől való elhatárolódást, testsémazavart, halál-közeli élményeket, támadó viselkedést, szokatlan erőmutatványokat (részben az anesztetikus hatás következménye), a tapintási és a proprioceptorokból jövő ingerek dezintegrációját okozza. A percepciós zavarokat okozó hatások nem olyan kifejezettek, mint a klasszikus hallucinogének esetében.

A hatások közé sorolható még a szexuális teljesítmény fokozása (ez utóbbi miatt kapta a PCP a „love boat”, illetve „lovely” utcai neveket). A PCP-abúzus fő veszélye a kockázatokat, veszélyeket vállaló magatartás, a személyiségváltozás, pszichózis kialakulása.

A szomatikus tünetek közé szédülés, ataxia, dysarthria, nystagmus, a felső szemhéj visszahúzódása, üres tekintet, hyperreflexia, tachycardia tartozik. Emelkedhet a vérnyomás, a légzésszám, fokozódhat az izomtónus és nő a vizeletelválasztás. Alkalmazásuk a terhesség első trimeszterében növeli a spontán abortusok és a congenitalis defektusok előfordulási gyakoriságát.

Toleranciadependencia. Tolerancia kialakulása mérsékelt; addikciót nem okozó szerek. (33.2. táblázat).

Érdekes, hogy a ketamin ill. a PCP kivételesek a hallucinogének között, mert ezeket állatok önadagolják.

Túladagolás. Súlyos intoxikáció (20 mg vagy több beadásakor) az említett tünetek fokozódásával jár, ezenkívül görcsök, mélyülő coma, hypertensiv krízis és súlyos pszichotikus gondolkodási zavar is felléphet.

Általában a hallucinogének toxicitására jellemző, hogy nagy dózisok pánikreakciót okozhatnak („bad trip”). PCP használatakor akut pszichotikus vagy depresszív reakciók csak erősen prediszponált személyeknél jelentkeznek. Az ítélőképesség hiánya miatt az egyén önmagára is veszélyes lehet, így amíg a szer hatása tart, felügyeletre van szükség.

A túladagolás azonnali halált is okozhat, hypertensiv krízis, légzésleállás és görcsök miatt. Az izomszövet lebomlása következtében veseelégtelenséget okozó myoglobinuriát is leírtak. Az utcai hallucinogénminták szennyezésként tartalmazhatnak sztrichnint vagy más mérgeket.

A túladagolás terápiája

A ketamin ill. a PCP túladagolása igen veszélyes lehet, ha nem ismerjük fel azonnal. A kezelésre nincs standard szisztematikus program. A megfigyelések azt mutatják, hogy aki egyszer hallucinogént szed, az „hű” marad ehhez az osztályhoz, nem lesz politoxikomán sem. A legjobb terápia a szubkultúrából való kiemelés.

A differenciáldiagnózis során több utcai szer szóba jöhet, mert a phencyclidin hatása hasonlít a szedatívumok, a többi pszichedelikum, illetve a marihuána által kiváltott hatásokhoz. Vér- és vizeletvizsgálat támpontot adhat.

Benzodiazepinterápia hatékony lehet a szorongás csökkentésében, a görcsök kivédésében.

Antipszichotikumok ronthatják az állapotot, de ha schizophreniaszerű tünetek lépnek fel, adásuk szükségessé válik.

Inhalánsok

Számos illékony kémiai anyag vagy gáz rendelkezik abúzuspotenciállal, jellegzetes KIR-hatásuk miatt. Három alapvető csoportba oszthatók:

Gázok (N2O).

Alifás nitritek.

Illékony folyadékok, ipari oldószerek.

Gázok – N2O, nitrogénoxydul

Ez az inhalációs narkotikum (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet), gyorsan beálló, rövid ideig tartó intoxikációt okoz.

Szinte kizárólag egészségügyiek használják abúzus céljára. Régen mások csak nehezen tudtak hozzáférni, ma egyes országokban nyíltan árulják az ún „head shop”-okban. Belégzéskor – rendszerint 35%-os töménységben oxigénnel keverve – koncentrálási nehézséget, bizonytalan járást, eufóriát, álomlátást, vizuális és auditoros funkciózavarokat okoz.

Alifás nitritek

Az alifás nitritek általában folyadékok. Az amyl-nitrit ampullát medicinálisan angina kezelésére használják. Az ampullákat feltörve belélegzik, emiatt a szert az ampulla roppanása miatt „popper”-nek nevezik.

Utcai formája az izobutil-nitrit, amelyet üvegben árusítanak („locker room”, „rush”).

A nitritek vasodilatatorok. Hatásukat szédülés, eufória, pulzusszaporulat, „speeding”, bőrkipirulás, hypotensio, cerebralis ischaemia jellemzi. A szexuális aktivitást is fokozzák: különösen homoszexuális férfiak körében terjedt el használatuk az orgazmus elnyújtásának céljából. Ritkán syncopét vagy nagy mennyiségek használatakor methaemoglobinaemiát okozhatnak. A szubjektív hatás 5 másodperctől 15 percig tart.

Tolerancia–dependencia. Hamar kialakul a tolerancia. Megvonásos tünetek nem ismeretesek. Az absztinencia után gyorsan visszatér az eredeti válaszkészség. Hosszú távú hatásként károsíthatják az immunrendszert és légzészavarokat okozhatnak.

Illékony folyadékok, ipari oldószerek

A narkotikus illékony folyadékok, éter, kloroform stb. használata visszaszorult.

Az ipari oldószerek csoportjába szinte kontrollálhatatlan mennyiségű anyag sorolható. Közöttük a legismertebbek: toluén, heptán, hexán, benzén, triklóretilén, metiletilketon stb.

Az aeroszol hajtógázokat is inhalálták egy időben, de most azokat kevésbé veszélyes anyagokból készítik, így abúzusuk megszűnt.

Különösen elterjedt a toluéntartalmú festékhígítók, műanyag ragasztók („glue”), a „csavarlazító folyadék”, valamint benzintartalmú oldó- és tisztítószerek, metil-kloroform, metilén-klorid használata. Benzin, toluol, petróleum, éter, öngyújtófolyadék, tisztítófolyadék, festékoldó, oldószer sok háztartási szerben van (például körömlakk, írógép-javítófesték stb.), így könnyű hozzájuk jutni.

Az oldószerek abúzusának motivációja általában az alacsony ár, a könnyű beszerezhetőség, kényelmes csomagolás, a gyors hatás. Általában a rosszabb anyagi körülmények között élő, a tanulásban is problémákkal küzdő tizenéves fiúk a fő fogyasztók, a „szipuzók”. Az egyes toxikus ágensek identifikálása nehéz, mert ezeket ritkán használják tiszta formában, gyakran keverik más anyagokkal. Hatásaik nagyban hasonlítanak az alkoholéhoz.

Adagolás. Az oldószerrel benedvesített rongyot, vattát plasztikzacskóba teszik, és gőzeit lélegzik be („sniffing”, szipuzás). A kialakuló pszichés dependencia ismételt használathoz vezet. A klinikai hatások rövid ideig, 5–10 percig tartanak.

Hatások. A típusos intoxikációt kezdetben eufória, áradó érzések, elmosódott beszéd, relaxált „részegség”, majd desorientatio, az időérzék elvesztése, hallucinációk jellemzik. Nagy dózisok esetén akut tünet lehet eszméletvesztés, cardiorespiratoricus elégtelenség vagy leállás; krónikus alkalmazás máj-, vesefunkciós eltéréseket, vérképzési zavarokat okoz. További veszélyeket jelenthet az aspiráció (hányás).

Akut intoxikáció. Agresszív és impulzív magatartást eredményezhet. Végzetes kimenet lehetséges.

Egyéb drogok, „prescribing” szerek

Az orvos által felírható („prescribing”) legális szerek helytelen használata, illetve a velük való visszaélés (abúzus) világszerte növekvő problémát jelent. Egy a közelmúltban végzett USA felmérés szerint 6–8 millió felnőtt amerikai használ olyan szereket, amelyeket nem az orvos írt fel számukra. A vizsgálatot megelőző hónapban a legtöbben – 4,7 millióan – fájdalomcsillapítókat (különösen oxycodont, hydrocodint), 3,0 millióan trankvillánsokat/nyugtatókat/anxiolitikumokat, 1,2 millióan stimulánsokat szedtek saját élvezetükre.

Hazánkban egyes szabadforgalmú (OTC) gyógyszerek, például a phenylpropanolamin-származékok (ephedrin) és antihisztaminok gyakran enyhe fájdalomcsillapítókkal (Coderit, Epherit) kombinálva vannak forgalomban. Számos étvágycsökkentő a phenylpropanolamin és koffein keveréke; egyes helyeken e drogokat mint „ébren tartó” szereket árulják.

A phenylpropanolamin a stimulánsok valamennyi hatásával rendelkezik, beleértve a verejtékezést, feszültséget, vérnyomás-emelkedést, akusztikus és vizuális hallucinációkat, paranoid tartalmakat, és esetenként deliriumot. Agresszió és az impulzuskontroll csökkenése is ismert. Alvászavar gyakran jelentkezik, még kis mennyiségek esetében is.

Az antihisztaminok kisebb-nagyobb mértékben deprimálják a központi idegrendszert, ezért szedatívumként is használatosak („alvássegítők”). Alkohollal együtt fogyasztva fokozódik a központi idegrendszerre kifejtett hatásuk.

Deliriumot okozó hallucinogének, mint például centrális antimuszkarin szerek, (scopolamin), egyes antiparkinson-szerek, triciklikus antidepresszánsok, féreghajtók – gyakran alkohollal együtt fogyasztva – alkalomszerű abúzust indukálhatnak. Atropintartalmú növényekkel – magok, teák formájában fogyasztva – is folytatnak visszaélést. Ilyenek pl. a maszlagos nadragulya (Atropa belladonna), a csattanó maszlag (Datura stramonium), a beléndek (Hyoscyamus niger) stb. Hatásukra a gondolkodás nehézzé válik, zavart tudati állapot, hallucinációk jelentkezhetnek.

A scopolamin típusú antimuszkarin szerek okozta deliriumra éber és öntudatlan állapotok váltakozása, desorientatio, gondolkodási nehézség, jelentős, napokig tartó memóriavesztés jellemző. Az atropinszerű antimuszkarin anyagokat egyes észak- és közép-amerikai indián törzsek rituálisan alkalmazzák. Bár sokan kellemetlennek tartják e szerek hatásait, vannak, akik visszaélnek vele. Kezelés kolin-észteráz-bénítókkal végezhető.

Hashajtók

Abúzusuk az elektrolit-háztartás felborulását okozhatja, ami organikus pszichoszindrómához vezethet. Leginkább idősek használják a hashajtókat, akik egyébként is érzékenyebbek a fiziológiai változásokra.

Anabolikus szteroidok

E szereket az izomzat fejlesztésére (esztétikai szempontból), illetve az izomerő növelésére (sport) használják. A belgyógyászati mellékhatások mellett jelentős hangulatváltozást, agresszivitást, paranoid téveszméket is előidéz abúzusuk (lásd II. kötet Farmakoterápia, Gyógyszeres teljesítményfokozás című fejezetet).

Szteroidokkal együtt alkoholt és stimulánsokat is gyakran használnak. Szteroiddependencia esetén a megvonási tünetek: kimerültség, depresszív hangulat, nyugtalanság és álmatlanság lehet (lásd II. kötet Farmakoterápia, Gyógyszeres teljesítményfokozás című fejezetet).

Irodalom

Basic and Clinical Pharmacology., 11th edition (B.Katzung, S. B. Masters, A. Trevor, eds), McGraw Hill Lange.

Elekes Zsuzsanna (2005): A drogfogyasztás nemek közötti különbözőségei és hasonlóságai. In: Nagy I., Pongrácz T., Tóth I. Gy. (szerk.): Szerepváltozások. Jelentés a nők és a férfiak helyzetéről 2005. TÁRKI – Ifjúsági, Szociális és Esélyegyenlőségi minisztérium 177-193. old.

Elekes Zsuzsanna (2009): Egy változó kor változó ifjúsága. A fiatalok alkohol- és egyéb drogfogyasztása Magyarországon – ESPAD 2007. NDI-L’Harmattan megjelenés alatt.

EMCDDA (2004): Éves jelentés. A kábítószer-probléma az Európai Únióban és Norvégiában. EMCDDA Lisszabon

EMCDDA (1997): Estimating the Prevalence of problem Drug Use in Europe. Scientific Monograph Series No 1’EMCDDA.

Hibell, B., Guttormsson, U., Ahlström, S., Balakireva, O., Bjarnason, T., Kokkevi, A., Kraus, L. (2009): The 2007 ESPAD Report. Substance Use Among Students in 35 European Countries. Stockholm. CAN, EMCDDA, Council of Europe, 406.

Jelentés 2004: Jelentés a magyarországi kábítószerhelyzetről. Ifjúsági, Családügyi, Szociális és Esélyegyenlőségi Minisztérium Budapest.

Jelentés (2008): 2008-as Éves Jelentés az EMCDDA számára. Nemzeti Drogfókuszpont (www.drogfokuszpont.hu)