Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

34. A táplálékfelvétel szabályozása

34. A táplálékfelvétel szabályozása

Rónai András, Timár Júlia

A táplálékfelvétel és az energiaháztartás zavarai jelenleg az úgynevezett civilizált világ egyik legnagyobb egészségügyi veszélytényezőivé váltak. Az elhízás, melyet >30 kg/m2 testtömegindexben definiálunk, az ezredfordulóra az Egyesült Államok felnőtt lakosságának mintegy 30%-át, a túlsúlyosság pedig 60%-át érintette, és a mutatók hasonlóak a nyugat-európai népességben is. Az elhízás a 2-es típusú diabetes mellitus és számos szív-, érrendszeri betegség kiemelkedő kockázati tényezője, de szerepet játszhat bizonyos daganatos betegségek morbiditási tényezői között is.

Kialakulásának hátterében genetikai, környezeti és pszichológiai faktorok kombinációja áll. Az elhízás tekinthető egyfajta evolúciós csapdának is, amennyiben az emberiség fejlődésének korábbi szakaszaiban a jó táplálékfelvételt, kalóriatárolást és takarékos energiafelhasználást kódoló genomikai mintázat biztosította a jobb túlélési esélyeket. A civilizáció fizikailag megkönnyítette a táplálékszerzést, ugyanakkor az életvitelt mozgásszegényé tette. Pszichés tényezők a táplálékfelvétel és az energiaháztartás mindkét irányú eltolódását okozhatják; a súlyosabb zavarok, mint az anorexia nervosa, a túlevés (bulimia) és az evésrohamok (binge eating) már a pszichiátria határterületére esnek.

Az energiaháztartás szabályozása

A táplálékfelvétel (kalóriabevitel), az energiatárolás és az energialeadás finom szabályozása biztosítja az energiaháztartás élettani egyensúlyát. Mind a táplálékfelvételi késztetést (éhségérzet), mind a táplálékfelvételi ciklus hosszát és előfordulási gyakoriságát (jóllakottság), mind az energiatárolás és -leadás mértékét integrált neuralis és humorális/hormonális tényezők alakítják ki.

Az energiatárolás legjelentősebb módja a triglicerid formában, a zsírszövetben való tárolás. Emberben a barna zsírszövet nem jelentős, a fehér zsírszövet két formája különíthető el. A „felső testfél” vagy visceralis és az „alsó testfél” vagy subcutan (abdominalis, glutealis, femoralis) zsírszövet közül az előbbi látszik szorosabb összefüggésben állani a metabolikus és cardiovascularis kórképekkel. A zsírraktárak képződését és mobilizálását is neurohumoralis szabályozás ellenőrzi, visszajelző mechanizmusok befolyásának megfelelően.

Centrális szabályozás

Az energiaháztartás legfőbb integrációs központja a hypothalamus, járulékos integrativ funkciójú a nyúltvelői area postrema (AP)–nucleus tractus solitarii és dorsalis (motoros) vagusmag komplex (NTS–DVN) (34.l. ábra).

34.1. ábra. A táplálékfelvétel centrális szabályozásának sémája

Mindkét szabályozó központ alkalmas a perifériáról érkező humorális jelzések fogadására, mivel a hypothalamusban a nucleus arcuatus (ARC), az agytörzsben pedig az area postrema területén a vér-agy gát átjárható. A két központ kétirányú vetületi kapcsolatban áll egymással, a limbicus rendszerrel és az agytörzsi átkapcsolóhelyekkel is (például parabrachialis magcsoport). A hormonális kimenet szabályozását főként a hypothalamus biztosítja, a vagusafferentációt az NTS fogadja, és a DVN adja a vaguskimenet releváns részét. A szimpatikus kimenet, cranialis kontroll alatt, a thoracolumbalis gerincvelői oldalszarvból van.

A hypothalamusban öt magcsoport, az ARC, a nucleus paraventricularis, a ventromedialis és a dorsomedialis mag és a dorsolateralis hypothalamus area játszik szerepet a táplálékfelvétel szabályozásában.

Az egyszerűsített, ún. duális szabályozási központ teória szerint a lateralis hypothalamus area az „éhségközpont”, míg a ventromedialis hypothalamus a „jóllakottság-központ”. Az előbbi elsősorban inhibitoros dopaminerg, az utóbbi pedig stimulatív szerotonerg befolyás alatt áll. Bár centrálisan ható anorexigének nagy része ezen a területen fejti ki hatását, a duális szabályozási teória helyébe egy lényegesen összetettebb szabályozási modell lépett. Hasonlóképpen a táplálékfelvétel szabályozásában korábban megismert biogén amin (noradrenerg, dopaminerg, szerotonerg) kontroll mellett nagyszámú peptid mediátort és receptort ismertünk fel, melyek kiemelt jelentőségűek a szabályozásban fokozó (orexigén) vagy csökkentő (anorexigén) befolyásaik révén.

Kiemelt gyógyszerfejlesztési program új mechanizmussal ható fogyasztószerek kifejlesztése, melynek egyik lehetséges útja épp ennek az újabban megismert finom szabályozási rendszernek a farmakológiai befolyásolása.

Orexigén hatású endogén mediátorok:

A neuronalisan kolokalizált, az Y1 és 5 típusú receptorokon ható neuropeptid Y (NPY) és az agouti-related peptid (AgRP).

Az orexinek (orexin 1-és -2 típusú receptorokon).

A pontosan nem azonosított szerkezetű endokannabinoidok (CB1-receptoron).

A melaninkoncentráló hormon.

A galanin (GAL-1-receptoron).

Anorexigén hatású endogén peptid mediátorok:

Az NPY-nal azonos régióban ható α melanocytastimuláló hormon, melanocortin 3 (MC3 és MC4 típusú receptorokon hatva).

CART peptid (cocain-amphetamin regulated transcript), a corticotropin-releasing hormon, az urocortin III és a kolecisztokinin (CCK-B receptoron).

Valószínűsítik, hogy az AgRP az MC3 és MC4 receptoron kifejtett antagonizmusa következtében táplálékfelvétel-fokozó hatású.

Az NTS-DVN komplexben az orexigén peptidek közül a galanin, az anorexigének közül a vagusafferentáció jelátvitelében szerepet játszó CCK (itt valószínűleg CCK-A-receptoron hatva) emelhető ki.

Perifériás szabályozó és visszajelző rendszerek

Tápanyagok összetevői. Humorális úton biztosít visszajelzést a glukóz; mind az ARC mind az area postrema-NTS területén találhatók glukózérzékelő szenzorok. A zsírsavoxidációs termékek a vagusafferentációval, neuralis úton adnak visszacsatolást.

Leptin. A perifériás zsírtartalékokról az adipocyták által termelt, 1994-ben felfedezett hormon, a leptin szolgáltatja a legközvetlenebb visszajelzést.

A megismerésében jelentős szerepet játszott a hyperphagiás és elhízott „ob/ob” egértörzs, amely funkcionálisan leptinhiányos. A leptintermelés a zsírraktárak nagyságával arányos. Leptinreceptorok mind az ARC, mind az AP-NTS területén jelen vannak; a nucleus acrcuatusban a leptinreceptok aktiválása gátolja az orexigén hatású NPY/AgRP felszabadulását, tehát a táplálékfelvételt csökkenti.

A leptin az egyik kiemelt jelentőségű ún. „adipostat” hormon.

Inzulin. Az inzulinszintén jelentős „adipostat” faktor. Bár nem olyan közvetlen formában, mint a leptin esetén, a keringő inzulin alapszintje is korrelációt mutat a szervezet zsírtartalékaival. A periférián az inzulin serkenti a nem-észteresített zsírsavak eltűnését és gátolja a lipolízist, emellett központi idegrendszeri (ARC, AP-DVN) receptorokon hatva csökkenti a táplálékfelvételt.

A lipolízist befolyásoló tényezők emellett a közelmúltban felfedezett adiponectin, rezisztin, a TNF-α, az interleukin-6, valamint – ismerten – a szimpatikus idegrendszer aktivitása.

Glucagon-like peptid (GLP-1). A glucagon-like peptid táplálékfelvétel-függő módon keletkezik az endokrin pancreasban és a gyomor–bél traktus egyéb endokrin elemeiben, a glukagonnal azonos prekurzormolekulából. Bár feltételeznek centrális komponenst is a hatásában, a GLP-1 hatása elsődlegesen perifériás szerveződésű. GLP-1 serkenti a glukózfüggő inzulinfelszabadulást, fokozza az inzulin-bioszintézist, serkenti a pancreas-szigetsejtek proliferációját és gátolja a glucagonszekréciót. Emellett gátolja a savszekréciót a gyomorban és lassítja a gyomor ürülését. Úgy tűnik tehát, hogy a GLP-1 elsődleges funkciója nem a táplálékfelvétel, hanem a postprandialis fázis szabályozása.

Pancreaticus polypeptid (PP) és peptid YY. A pancreaticus polypeptid (PP) és a peptid YY a neuropeptid Y-nal rokon családba tartozó, a periférián táplálkozásfüggő módon termelődő peptid.

Perifériás adáskor a PP és PYY csökkenti a táplálékfelvételt és lassítja a gyomor ürülését, míg kísérletesen centrális (agykamrai) bevitel mellett a PP serkenti a táplálkozást és a gyomorürülést. Az eltérő hatásoknak a két adásmód mellett eltérő Y receptortípuson kifejtett hatások szolgálhatnak magyarázatul (anorexigén hatás az ARC NPY neuronjain található Y2 típusú gátló autoreceptorokon, orexigén hatás Y5 receptortípuson).

Ghrelin. A ghrelin az egyetlen perifériás peptidhormon, amely a táplálékfelvételt egyértelműen serkenti. Fő termelési helye a gyomor, és a termelődést valószínűleg a kalóriabevitel szabályozza.

A keringő ghrelin szint alacsonyabb kövér embereken; éhezéskor a szint megnő, és táplálkozás után ismét gyorsan csökken. Lehetséges, hogy a ghrelinnek a táplálkozási aktivitás kezdeményezésében van szerepe. A serkentő hatás centrális, valószínűleg a NPY/AgRP neuronok közvetítik.

A táplálékfelvétel gyógyszeres befolyásolása. Étvágycsökkentők (fogyasztószerek, anorexigének)

Az ismertetett széles és egyre bővülő ismereteink ellenére mind ez ideig csak kevés étvágycsökkentő gyógyszerrel rendelkezünk, a petid, illetve humorális (leptin) vonalat befolyásoló és terápiásan alkalmazható vegyületek kifejlesztése még várat magára. Az ez ideig forgalomba hozott étvágycsökkentő szereket támadáspontjuk alapján centrális és perifériás hatású vegyületekre osztjuk. Az újabban kifejlesztett cannabinoid-receptor antagonista vegyületek anorexigén hatásában centrális és perifériás mechanizmusok egyaránt szerepet játszanak.

Fontos megjegyezni, hogy az étvágycsökkentő vegyületek csupán elősegítik a táplálékfogyasztás csökkenését, fogyasztó hatásuk csak megfelelő diétás kezeléssel érvényesülhet, súlyos elhízás esetén igen sokszor csak sebészi beavatkozással lehet tartós eredményt elérni.

Centrális hatású fogyasztószerek

Kémia . A centrálisan ható anorexigének az amphetamin szerkezeti rokonai.

Hatásmechanizmus. A centrális támadáspontú fogyasztószerek közös jellemzője, hogy a táplálékfelvétel hypothalamicus regulációját befolyásolják, a katekolaminerg és/vagy a szerotonerg rendszer aktivitását növelik. A dopamin- (DA-) transzmisszó növelése a hypothalamus lateralis részében található „éhségközpont” gátlásán keresztül, a szerotonin- (5-HT-) transzmisszó növelése a ventromedialis „jóllakottságközpont” serkentése révén fejti ki hatását.

Az eredetileg antidepresszáns vegyületnek kifejlesztett sibutramin• mind a noradrenalin-, mind az 5-HT-visszavételt gátolja.

Az első fogyasztószerként alkalmazott vegyület a pszichostimuláns hatású amphetamin volt, amely a DA-felszabadulás fokozása révén csökkenti az étvágyat. Hasonló hatással egyéb centrális hatású szimpatomimetikumok, például az ephedrin is rendelkezik. (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetet). Az amphetaminhoz hasonló módon, catecholaminkiáramlás fokozása révén hat a phentermin, a mazindol pedig a cateholamin- (elsősorban DA-) felszabadulás serkentése mellett a transzmitter-visszavételt is gátolja. Ugyancsak étvágycsökkentő hatása van a 5-HT-felszabadulást serkentő fenfluraminnak és dexfenfluraminnak. Ezek a vegyületek Magyarországon és az Európai Unióban erre a célra nincsenek törzskönyvezve.

Sibutramin

Farmakokinetika. A sibutramin a tápcsatornából jól felszívódik, first pass metabolizmusa jelentős, a májban keletkező két fontosabb metabolitja az anyavegyülethez hasonló aktivitást mutat; eliminációs felezési idejük 14–16 óra.

Mellékhatások. Centrális stimuláns (fejfájás, hányinger, nyugtalanság, álmatlanság stb.) és szimpatikusizgató hatások (tachycardia, palpitatio, vérnyomás-emelkedés) a leggyakoribbak, emellett székrekedés, ízérzékelési zavar, szájszárazság is jelentkezhet. Előfordulhat görcsroham. A tünetek a kezelés során többnyire mérséklődnek, nagyobb adagok hirtelen elhagyásakor depressziós tünetek jelentkezhetnek. Újabban súlyos cardiovascularis mellékhatásai miatt számos országban, így Magyarországon és az EU-ban is felfüggesztésre került.

Klinikai alkalmazás. Obesitas rövid távú (2–3 hónapos) kezelésére, ill. a testsúlycsökkenés tartós fenntartására javallt. A sibutramin kezelés maximális időtartama egy év, hatástalanság esetén (a testsúlycsökkenés nem kielégítő, vagy az elért testsúlycsökkenést a beteg nem tudja tartani) a gyógyszerszedést 3 hónap után abba kell hagyni.

Adagolás. Általában napi 10–15 mg dózisban adagolják, a napi adagot reggel az étkezés előtt vagy azzal egyidejűleg kell bevenni.

Kontraindikációk. Cardiovascularis betegségek esetén tilos adni. Nem adható továbbá terhesség és szoptatás alatt, pszichiátriai kórképekben, valamint gyerekeknek és időseknek.

Gyógyszeres interakciók. A táplálékfelvétel csökkentése révén az inzulinhatást fokozhatja, az inzulinigényt csökkentheti. Fokozza a MAO-gátló vegyületek centrális hatásait, a szerotoninszintet emelő centrális hatású szerekkel (SSRI antidepresszáns) együtt adva szerotonin-szindróma kialakulását provokálhatja. Óvatosan kell együttadni a QT-távolság megnyúlását okozó szerekkel, illetve ilyen állapot fennállása (K+- vagy Mg++-hiány) esetén.

Perifériás hatású fogyasztószerek

Ez ideig az egyetlen perifériás támadáspontú, a táplálékfelszívódás befolyásolása útján ható anorexigén az orlistat•.

Farmakodinámia. A pancreaslipáz gátlószere, amely a lassan lebomló orlistat–lipáz komplex kialakulása révén inaktiválja az enzimet. Az enzimgátlás következményeként csökken a táplálék eredetű trigliceridek hidrolízise, csökken a zsírsav- és monoglicerid-képződés, a felszívódásra alkalmatlan trigliceridek pedig a széklettel távoznak. Nem befolyásolja ugyanakkor az orlistat a gyomor-bél rendszer egyéb enzimjeinek (amiláz, tripszin stb.) a működését.

Farmakokinetika. A vegyület felszívódása rossz, a szisztémás keringésbe igen kis mennyiségben bejutó vegyület két fő metabolitja farmakológiailag inaktív.

Mellékhatás. Gastrointestinalis tüneteket (gyakori székelési inger, steatorrhoea, hasmenés, hasi fájdalom) okozhat.

Klinikai alkalmazás, adagolás. Túlsúlyos betegek kezelésére enyhén csökkentett kalóriájú diétával együtt alkalmazható, szokásos adagja 120 mg a főétkezések előtt, alatt vagy után (1 órán belül). Amennyiben az étel zsírt nem tartalmazott, a gyógyszer bevétele kihagyható. Ha 3 hónapos kezelés során nem következik be kielégítő testsúlycsökkenés, a kezelést abba kell hagyni. A kúra maximális időtartama két év. Újabban kisebb, 60 mg-os dózis adagolását is megfelelőnek tartják egyes esetekben, ilyenkor a mellékhatások kisebbek, jobban tolerálhatók.

Kontraindikáció. Felszívódási rendellenesség. Elégséges tapasztalat hiányában nem adható gyerekeknek, időseknek, máj- és vesebetegeknek, valamint terhességben.

Gyógyszeres interakciók. Nem ajánlatos együtt adni egyéb, felszívódást befolyásoló vagy anorexiás hatású gyógyszerrel (acarbos, biguanidok). A zsíroldékony vitaminok felszívódását gátolhatja. Orális antikoagulánsokkal való együttadáskor a véralvadási paramétereket fokozottan ellenőrizni kell.

Cannabinoidreceptor-antagonisták

A szelektív CB1-receptor-antagonista vegyületek az endogén endokannabinoid rendszer befolyásolása révén részben centrálisan, a táplálékfelvétel szabályozásával, részben perifériásan, elsősorban a májban és a zsírszövetben, a cukor- és zsírháztartás szabályozásával befolyásolják az energiaháztartást.

Az elsőként kifejlesztett és klinikai gyakorlatba bevezetett vegyületet, a rimonabant-ot azonban veszélyes mellékhatásai (depresszió, szorongás, alvászavarok, öngyilkossági késztetés fokozódása) miatt visszavonták.

Irodalom

Cummings, D. E., Schwartz, M. W.: Genetics and pathophysiology of human obesity. Ann. Rev. Med. 54:453–471, 2003.

Drucker, D. J.: Minireview: the glucagon-like peptides. Endocrinology 142:521–527, 2001

Murphy, K. G., Bloom, S. R.: Gut hormones int he control of appetite. Exp. Physiol. 89:507–516, 2004.

Palkovits, M.: Hypothalamic regulation of food intake. Clin. Neurosci. 56:288–302, 2003.

Wierzbicki, A. S.: CB inhibition for the metabolic syndrome. Int. J. Clin. Pract. 60:1679–1706, 2006.

Zhang, Y., Proenca, R., Maffei, M., Barone, M., Leopold, L., Friedman, J. M.: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372:425–432, 1994.