Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

7. fejezet - VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana

7. fejezet - VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana

35. A vérképzésre ható szerek

36. A véralvadást befolyásoló szerek

35. A vérképzésre ható szerek

Riba Pál

A haematopoesis a csontvelőben zajló, a vér alakos elemeit – vörösvértesteket, thrombocytákat és fehérvérsejteket – termelő folyamat. Egészséges egyénnél a napi produkció 200 milliárd sejt, de szükség esetén ennél több is termelődhet. A haematopoesishez ásványi anyagokra (vas), vitaminokra (B12, folsav) és a szervezet által termelt növekedési faktorokra (például erythropoetin, thrombopoetin) van szükség.

A vérképzés zavara alapvetően kétféle lehet: vagy patológiásan sok alakos elem termelődik (például polycythaemia vera, leukaemiák), vagy pedig túl kevés. Az utóbbi esetben, amennyiben a vörösvértestek száma csökken, anaemiáról, csökkent thrombocytaszám esetén thrombocytopeniáról, csökkent fehérvérsejtszám esetén pedig leukopeniáról beszélünk. E három patológiás elváltozás közül az anaemia különböző formái a leggyakoribbak.

Anaemiákban használt gyógyszerek

Az anaemiákat kiváltó okaik szerint csoportosíthatjuk. Az anaemia oka egyrészt lehet a haematopoesis csökkenése, ez leggyakrabban valamely, a folyamathoz szükséges anyag hiánya miatt jön létre, másrészt előidézheti fokozott vérvesztés, ha a haematopoesis nem tud lépést tartani a veszteséggel.

Vas (Fe)

Hatások. A vas mai ismereteink szerint szervezetünk legfontosabb nyomeleme, a hemoglobin egyik alkotórésze. Az emberi szervezet vastartalma kb. 4 g, ebből a legtöbb (70%) a hemoglobinban, a fennmaradó rész a myoglobinban (8%), a terminális oxidáció citokróm enzimjeiben (2%), a transzferrinben (0,1%) és a reticuloendothelialis rendszer (máj, lép, csont) raktáraiban, illetve macrophagokban (20%) található. A hemben Fe++ (ferro) formában lévő vas képes megkötni a molekuláris oxigént és a szövetekbe eljutva azt leadni. A specifikus szállítófehérjéhez, a transzferrinhez kötött vasat a csontvelőben proliferálódó erythroid sejtek veszik fel. Az erythroid sejtek membránján transzferrinreceptorok találhatók, amelyek a transzferrin kötődése után internalizálódnak. A vas intracelluláris leválása után a transzferrinreceptor visszajut a sejtmembránba, és újabb transzferrinmolekula fogadására képes. Vashiány esetén a szérum szabad transzferrinszintje (teljes vaskötő kapacitás) megnő.

Farmakokinetika. A szervezetben a vasanyagcsere lebonyolítására specifikus vasszállító és vasraktározó rendszer található. A táplálékkal felvett vas ferri-ion formában a duodenumból és a proximalis jejunumból szívódik fel a bélhámsejtekbe. A gyomorsav és a C-vitamin elősegíti az ionos vas felszívódását, mivel gátolják annak oxidációját ferri (Fe+++) vassá. Leggyakoribb vasforrás a hús, amelyben az leginkább hemhez kötött állapotban fordul elő. A hem-vas 20%-os, míg a ferro-vas 10%-os hatásfokkal szívódik fel. Normálisan naponta 0,5–1 mg vasra van szükségünk, ami 10–20 mg vas bevitelével biztosítható. A növényekben található vas kisebb hatásfokkal szívódik fel, mert a növényi komplexek erősebben kötik, és a bélben nehezebben válik le róluk. A felszívódást egyéb kelátorok is gátolhatják.

A bélhámsejteken a vas aktív transzporttal jut át. A felszívódás mértékét a vasigény határozza meg, de napi 50–100 mg-nál több még extrém vashiányban sem szívódhat föl. A keringésben a vas ferri ion formájában transzferrinhez kötődik. A vas raktározó fehérjéi a ferritin és a hemosziderin. A ferritinben tárolt vas mobilizálható. A ferritin apoferritinből és vasból áll, az apoferritin szintézisét a szabad vas szintje határozza meg. Kis vastartalom esetén az apoferritin szintézise visszaszorul, nagy vastartalom fokozza a szintézist. Ezért vashiány esetén a plazmában mérhető ferritin koncentrációja csökken.

Szervezetünkben nincs specifikus vaskiürítő mechanizmus. Kis mennyiségű vas távozhat a leváló bélhámsejtekkel a székletben, nyomokban pedig az epével, a vizelettel és a verejtékkel. Az így távozó vas azonban nem több napi 1 mg-nál. Jelentősebb fiziológiás vasvesztés nőknél, menstruációkor fordul elő.

Terápiás alkalmazás. A vas egyetlen klinikai indikációja a vashiányos anaemia vagy annak megelőzése. A vashiányos anaemia, amely az anaemiák leggyakoribb típusa, kialakulhat abszolút mértékben csökkent vasbevitel, felszívódási zavarok (például gyulladásos bélbetegségek) vagy fokozott igény (újszülöttek, különösen koraszülöttek, gyermekek, terhesség), illetve vérvesztés (menstruáció, occult vérzés) esetén. A menstruáció során a nők akár 30 mg vasat is veszíthetnek. Nőknél postmenopausában, illetve férfiaknál a leggyakoribb ok az occult vérzés, amely leggyakrabban gastrointestinalis eredetű. A vashiányos anaemiának a tünetek súlyossága szempontjából három fokozata van. Kifejezett vashiányban hypochrom, microcytaer anaemiát látunk, magas transzferrin- és alacsony ferritinszinttel.

Vaskészítmények

Oralis készítmények. A vashiányos anaemiát az esetek döntő többségében oralis vaskészítményekkel kezelhetjük, amelyek legtöbbjében a vas ferro-ion formájában található. Leggyakoribb vegyületek a ferro-szulfát• és a ferro-fumarát•, de komplexált vasat is alkalmazhatunk oralisan, ilyen a vas-hidroxid-polimaltóz•. Mivel az oralisan adott vas 25%-a képes felszívódni, és a szervezet maximum 50–100 mg vasat képes egy nap felvenni, a leggyorsabb szubsztitúcióhoz napi 200–400 mg vasat kell adni. Ezt a dózist azonban nem minden beteg tolerálja, ekkor kisebb dózisokat kell adni, de így is teljes, bár lassúbb vaspótlás érhető el. Az oralis kezelést 3–6 hónapig kell folytatni, így nemcsak a klinikai képet korrigáljuk, hanem a raktárakat is feltöltjük.

Interakciók. A vas könnyen lép kölcsönhatásba kelátképző vegyületekkel – közülük a tetracyclin antibiotikumok a legfontosabbak – mely kölcsönhatás a vas felszívódásának csökkenéséhez vezet. H2-blokkolók és Mg++ szintén gátolja a vas felszívódását.

Mellékhatások. Az oralis készítmények legfontosabb mellékhatásai a hányinger, epigastrialis diszkomfortérzés, görcsös hasi fájdalom, obstipatio, illetve ritkábban hasmenés. A tünetek súlyossága dózisfüggő, a dózis csökkentésével a mellékhatások intenzitása csökken. A betegek a különböző készítményeket nem egyformán tolerálják. Az oralis vas feketére festi a székletet, ez megnehezíti a gastrointestinalis occult vérzés diagnózisát.

Parenteralis vaskészítmények. A parenteralisan adható vas egy stabil vas-dextrán (nátrium-vas(III)-glukonát•) komplex, amelyben a kis molekulatömegű dextránhoz vas-hidroxid (vas-hidroxid-szacharóz•) formájában kötődik a vas. Ionos vasat szigorúan tilos adni, mivel ferri formában precipitálja a fehérjéket, ferro formában pedig erősen narkotikus hatású, és gyorsan ferri-vassá oxidálódik. Vasat parenteralisan súlyos felszívódási elégtelenség vagy olyan nagyfokú vérzés esetén kell adni, amikor a szubsztitúció oralis vaskészítményekkel nem biztosítható. A készítmény intramuscularisan vagy intravénásan adható. Ebben az esetben a teljes vasszükséglet 1–2 g, amely adható 10–20 napra elosztva, be lehet azonban adni a teljes dózist egyszerre is, lassú infúzióban.

Mellékhatások. A parenteralis vaskészítmények legveszedelmesebb mellékhatása az anaphylaxiás shock. A teljes dózis beadása előtt kicsi dózist adnak im. vagy iv., és az anaphilaxiás tünetek megjelenése esetén a parenteralis kezelést nem alkalmazzák. Intramuscularis alkalmazáskor a beadás helyén barnás elszíneződés keletkezik, a beteg pedig fájdalmat érezhet.

Kontraindikációk. Nem adhatunk vasat haemosiderosis és haemochromatosis esetén, a vashasznosítás zavaraiban (ólom-anaemia, sideroachresticus anaemia, thalassaemia) és nem vashiányos anaemiákban (megaloblastos anaemia, haemolyticus anaemia). A vas akut májbetegségben és porphyria cutanea tardában is ellenjavallt.

Vasmérgezés

Akut vasmérgezés. Gyermekeknél fordulhat elő, már 10 tabletta vas is fatális kimenetelű mérgezést okozhat. A vasmérgezés tünete a nekrotizáló gastroenteritis hányással, hasi fájdalommal, véres széklettel. A kezdeti súlyos tünetek után átmeneti javulás következik be, amely után shock, dyspnoe, metabolikus acidosis, coma alakul ki, mindezek halálos kimenetelűek lehetnek. A mérgezés kezelésekor egyrészt bélátmosással el kell távolítani a még fel nem szívódott tablettákat, másrészt parenteralisan adott deferoxaminnal – egy vaskötő kelátor molekulával – gyorsítani kell a felszívódott vas kiürülését. Emellett tüneti kezelést is kell alkalmazni. Fontos tudni, hogy az aktív szén nem köti meg a vasat, tehát adása hatástalan (lásd a Méregtan című fejezetet).

Krónikus vasmérgezés. A krónikus vasmérgezés, amelyet haemochromatosis néven ismerünk, ritka. Ilyenkor vas rakódik le a szívben, a májban, a pancreasban és más szervekben. Oka leggyakrabban öröklött genetikai elváltozás.

B12-vitamin és folsav

A B12-vitamin és a folsav (acidum folicum) a vérképzésben egymáshoz kapcsolt folyamatokban vesz részt, farmakodinámiájukat célszerű együtt tárgyalni. Hiányukban megaloblastos anaemia alakul ki.

B12-vitamin

Kémia. A B12-vitamin (cyanocobalamin•) egy kobalttartalmú, nukleotidhoz kapcsolódó porfirinszerű szerkezetből áll (35.1. ábra). A kobalthoz számos csoport kapcsolódhat kovalens kötéssel, így például cianid (cyanocobalamin) vagy hidroxilcsoport (hydroxicobalamin). A vitamin aktív formái a dezoxiadenozilkobalamin és a metilkobalamin. A B12-vitamin különböző változatait baktériumok szintetizálják, és a táplálékkal vesszük magunkhoz. Legfontosabb B12-vitamin-forrásunk a máj, a hús, a tojás, valamint a gabonafélék.

(Rövidítések – A: amygdala; PVN: nucleus paraventricularis; DM: nucleus dorsomedialis; VM: nucleus ventromedialis; ARC: nucleus arcuatus; NTS: nucleus tractus solitarii; DVN: dorsalis motoros vagusmag; AP: area postrema, CCK: kolecisztokinin; GLP-1: glucagon-like peptide-1; CG: ganglion coeliacum; IML: oldalszarv)

Farmakokinetika. A B12-vitamin felszívódásához egy, a gyomornyálkahártya fedősejtjei által termelt fehérjére, az úgynevezett intrinsic faktorra van szükség. Az intrinsic faktor termelődése atrophiás gastritisben megszűnik, ekkor alakul ki a megaloblastos anaemia egyik formája, az anaemia perniciosa.A distalis ileumból felszívódott B12-vitamin a vérben a transzkobalamin II-nek nevezett specifikus transzportfehérjéhez kötődve szállítódik, és a májban tárolódik. Napi szükségletünk 2 μg, a májban tárolt mennyiség pedig 3000–5000 μg, így a teljes deplécióhoz a felszívódás megszűnése esetén is kb. 5 évre van szükség.

Folsav (acidum folicum•)

Kémia . A folsav három szerkezeti egységből, pteridinből, p-amino-benzoésavból és glutaminsavból áll (35.2. ábra). Az emberi szervezet folsavszintézisre nem képes, de a táplálékkal felvett folsavat tetrahidrofolsavvá redukálja, amely így válik működőképes enzim-kofaktorrá. Legfontosabb folsavforrásaink a zöldségek, de sok folsav található az élesztőben, a májban és a vesében. A napi szükséglet 50–200 μg, ami terhességben 300–400 μg-ra nő. A májban 5–20 mg folsav raktározódik.

35.1. ábra. A cianokobalamin szerkezeti képlete. A cianidcsoport (pirossal jelölve) helyére más kémiai csoportok is kapcsolódhatnak (például CH3 a metilkobalaminban, OH a hidroxikobalaminban vagy dezoxiadenozilcsoport)

Farmakokinetika. A folsav a vizelettel és a széklettel ürül, és némi metabolizmus is történik. A folsavbevitel megszűnése esetén a plazmaszint napokon belül csökken, a megaloblastos anaemia pedig 1–6 hónap alatt kialakulhat.

Hatások. Szervezetünknek B12-vitaminra két enzimreakcióban van szüksége. A vitamin egyrészt az N5-metiltetrahidrofolsav tetrahidrofolsavvá alakításában vesz részt, melynek során kobalaminból metilkobalamin képződik, majd a metilcsoport homociszteinhez kapcsolódva metionint hoz létre, a metilkobalamin pedig visszaalakul kobalaminná. A reakciót a homocisztein-metil-transzferáz katalizálja. A másik reakció a páratlan szénatomszámú zsírsavak lebontásakor keletkező metilmalonil-KoA izomerizációja szukcinil-KoA-vá, amelyet a metilmalonil-KoA-mutáz enzim katalizál. A reakcióhoz dezoxiadenozilkobalaminra van szükség.

A folsav tetrahidrofolsavvá átalakulva az aktív C1-töredékek szállításában és a timidilát-szintetáz enzim által katalizált reakcióban, a dUMP dTMP-vé való átalakításában vesz részt. Ebben a reakcióban a tetrahidrofolsav dihidrofolsavvá oxidálódik.

B12-vitamin-hiányban felhalmozódik az N5-metiltetrahidrofolsav, a tetrahidrofolsav pedig fokozatosan depletálódik, ez pedig a purin nukleotidok és a dTMP szintézisének a csökkenéséhez vezet. A metilmalonil-KoA felhalmozódásával egyidejűleg idegrendszeri elváltozásokat figyelhetünk meg, ez az úgynevezett funicularis myelosis. A metilmalonilsav szerepe a funicularis myelosisban nem tisztázott. Folsavhiányban az idegrendszeri elváltozások nem jelennek meg. A B12-vitamin és a folsav együttműködését a 35.3. ábra mutatja.

35.2. ábra. A folsav szerkezeti képlete. A jelzett (piros) kettős kötések a tetrahidrofolsavban redukálódnak. Az R jelzésű helyen kapcsolódhatnak a tetrahidrofolsavhoz a C1 töredékek

Terápiás indikációk

Megaloblastos anaemia. A B12-vitamin és a folsav legfontosabb terápiás indikációja a megaloblastos anaemia, amelyet mind a B12-vitamin, mind a fosav hiánya okozhat. A megaloblastos anaemia hematológiai képe hyperchrom macrocytaer anaemia.

Megaloblastos anaemia diagnosztizálása esetén az első teendő az ok megkeresése. Neurológiai tünetek csak B12-vitamin-hiányban fordulnak elő. Ha B12-vitamin-hiány okozza az anaemiát, a vitamin parenteralis pótlására van szükség, amely a legtöbb esetben élethossziglan tart.

B 12 -vitamin-hiány

Oka lehet:

Anaemia perniciosa, amikor a gyomor-fedősejtek nem termelnek intrinsic faktort.

Részleges vagy totális gastrectomia.

Hiányhoz vezethetnek malabsorptiós szindrómák, gyulladásos bélbetegségek és vékonybél-resectio is.

Nem megfelelő táplálkozás (idősek, terhes nők, fogyókúrázók).

Folsavhiány

Kialakulhat:

Alkoholistákon a máj károsodása miatt.

Dialysis eltávolítja a folsavat a keringésből.

Folsavhiányt okozhat a tumoros betegek kezelése a dihidrofolsav-reduktáz-gátló methotrexattal.

B 12 -vitamint tartalmazó készítmények. Adagolás. Magyarországon számos cyanocobalamin-tartalmú készítmény van forgalomban, mind oralis, mind parenteralis formában. Hydroxicobalamin kizárólag injekció formájában érhető el. A B12-vitaminnak a megaloblastos anaemián kívüli indikációiban a terápiás hatás nem bizonyított. Hiány esetén a kezdő dózis 100–1000 μg cyanocobalamin vagy hydroxocobalamin intramuscularisan, naponta vagy másnaponta, 1–2 hétig. A fenntartó terápia ugyancsak 100–1000 μg B12-vitamin intramuscularisan, havonta egyszer, élethossziglan. Neurológiai tünetek megjelenése esetén 6 hónapig minden héten egy injekciót kell adni intramuscularisan, és csak ezután kell áttérni a havi fenntartó kezelésre. A kezelés hatására a csontvelő 48 órán belül regenerálódik, 2–3 nap múlva pedig a keringésben is megjelennek a reticulocyták. A hemoglobinszint 1–2 hónap alatt normalizálódik.

Folsavkészítmények. Adagolás. Folsavat számos vitaminkombináció tartalmaz, ezek oralisan alkalmazhatók. Parenteralis folsavpótlásra ritkán van szükség, mivel még malabsorptiós szindrómában is elégséges a folsav felszívódása. Napi 1 mg folsav általában elegendő a vérkép normalizálására és a raktárak feltöltésére. Profilaktikus folsavterápia terhességben, alkoholisták kezelésében és haemolyticus anaemiában vagy májbetegségben szenvedő, illetve dialyzált betegeknél megfontolandó. A methotrexatkezelés folsavhiányt okozó hatását az N5-formil-tetrahidrofolsavval lehet mérsékelni.

Kontraindikációk. A B12-vitamin alkalmazásának abszolút kontraindikációi nincsenek. Folsavat nem szabad adni folsavdependens tumorok esetén, tisztázatlan eredetű megaloblastos anaemiában, és ha a beteg a folsavra hiperszenzitivitást mutat.

Erythropoetin (epoetin-α•, epoetin-β•,α-darbepoetin•)

Kémia. Az erythropoetin a hemopoetikus növekedési faktorok közé tartozik. Eredetileg súlyos anaemiában szenvedő betegek vizeletéből izolálták, manapság rekombináns DNS technológiával állítják elő. Szerkezetileg nagymértékben glikozilált, 165 aminosavat tartalmazó fehérje.

Hatások. Az erythropoetin az erythroid proliferációt és differenciálódást stimulálja az erythroblastokon lévő erythropoetinreceptor aktiválásával. Emellett fokozza a reticulocyták kiáramlását a csontvelőből. Az endogén erythropoetin szöveti hypoxia hatására a vesében termelődik. A fokozott erythropoetintermelődés korrigálja az anaemiát, ha az nem vas- vagy vitaminhiány, primer vagy szekunder (gyógyszer vagy krónikus betegség okozta) csontvelő-depresszió következtében jön létre. Általában a szérum hemoglobin-koncentrációja és hematokritértéke fordított arányban áll az erythropoetin-koncentrációval, kivéve krónikus veseelégtelenség okozta anaemiában, amikor az erythropoetinszint is alacsony. Ilyenkor ugyanis a vese nem termel elegendő mennyiséget. Ebből következik, hogy erythropoetinkezelésre legjobban a krónikus vesebetegség okozta anaemia reagál.

Farmakokinetika. Intravénás adás után uraemiás betegekben plazma féléletideje 4–13 óra. Dialysissel nem távolítható el. Dózisait nemzetközi egységekben (IU) jelzik.

Terápiás indikációk. Az erythropoetin legfőbb klinikai indikációja a krónikus veseelégtelenség okozta anaemia. Ilyenkor az erythropoetin alkalmazása elkerülhetővé teszi a transzfúziót. Ha az anaemia erythropoetin adása mellett is fennáll, vashiány vagy folsavhiány lehetősége is felvetődhet.

Ritkábban adható erythropoetin aplasticus anaemia vagy egyéb csontvelő-elégtelenség esetén, myeloproliferativ és myelodysplasiás kórképekben, myeloma multiplexben és daganatos vagy krónikus gyulladásos betegségekben, AIDS-ben kialakuló anaemiákban is.

Egyéb indikációk: zidovudinkezelés okozta anaemia HIV-fertőzöttekben, autológ transzfúzió céljából ismételt vérvétel okozta anaemiában és haemochromatosis terápiájában.

Sportolók tiltott doppingszere (lásd a Klinikai farmakológia kötetben).

Mellékhatások. Az erythropoetin leggyakoribb mellékhatása a gyorsan növekvő hemoglobin-koncentráció miatt fellépő hypertonia és thrombosisos szövődmények megjelenése.

Kontraindikációk. Az erythropoetin legfontosabb kontraindikációja a nem kontrollált hypertonia. Azok a betegek sem kaphatnak erythropoetint, akiken antithromboticus profilaxis nem alkalmazható.

Anaemiában alkalmazott egyéb gyógyszerek

Egyes sideroblastos anaemiák jól reagálnak pyridoxin•-ra (B6-vitamin), a ritkán előforduló hipoproliferatív anaemiát riboflavin•-nal (B2-vitamin) lehet kezelni.

Anaemiák gyógyszerei

Vas

Szállítófehérje: transzferrin.

Fő raktározófehérje: ferritin.

A szervezet összvastartalma: 4 g.

Napi vasszükséglet: 0,5–1 mg, nőknél és terhességben nagyobb.

Terápiás indikációk: hypochrom microcytaer anaemia magas transzferrin-, alacsony ferritinszinttel.

Gyógyszerek: vas ferro vagy komplexált formában.

Mellékhatások: hányinger, epigastrialis diszkomfortérzés, görcsös hasi fájdalom, obstipatio.

Vasmérgezés: kisgyermekeknél akár 10 tabletta is okozhatja, terápia: gyomormosás, deferoxamin.

B 12 -vitamin és folsav

B12-vitamin- (cyanocobalamin-) raktár: máj, 3000–5000 μg.

Folsavraktár: máj, 5–20 mg.

Napi B12-vitamin-szükséglet: 2 μg

Napi folsavszükséglet: 50–200 μg, terhességben: 300–400 μg.

A B12-vitamin szerepe: a homocisztein-S-metiltranszferáz és a metilmalonil-KoA-mutáz kofaktora.

A folsav szerepe: a szabad C1-töredékek szállítása, purin nukleotidok és dTMP szintézisében kofaktor.

Terápiás indikációk: megaloblastos anaemia (hyperchrom, macrocytaer anaemia).

Kezelés: ha B12-vitamin-hiány áll fenn, akkor cyanocobalamin vagy hydroxicobalamin intramuscularisan, folsavhiányban folsav oralisan.

Erythropoetin

A vese termeli hypoxia hatására, az erythroid sejtek proliferációját és differenciálódását fokozza.

Legfőbb indikációja a krónikus veseelégtelenség okozta anaemia.

Legfontosabb mellékhatása: hypertonia.

Neutropeniákban használt gyógyszerek

Növekedési faktorok

Jelenleg két myeloid növekedési faktor, a G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) és a GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) érhető el klinikai alkalmazásra. Eredetileg mindkettőt humán sejtkultúrákból tisztították, ma már azonban rendelkezésre áll humán rekombináns G-CSF (rHuG-CSF, filgrastim•,lenograstim•) és GM-CSF (rHuGM-CSF, sargramostim,molgramostim•) is.

Kémia és farmakokinetika. A filgrastim 175 aminosavból álló nem glikozilált fehérje, a sargramostim pedig 127 aminosavból áll és részben glikozilált. A sargramostim három eltérő molekulatömegű peptidből áll. Intravénás vagy subcutan adagolás után plazma féléletidejük 2–7 óra.

Hatások. A myeloid növekedési faktorok a különböző myeloid előalakok által kifejezett specifikus receptoraikat aktiválva a myeloid progenitor sejtek differenciálódását és proliferációját idézik elő. Mindkét általuk stimulált receptor a tirozin-kinázok közé tartozik. A G-CSF a már neutrophil irányba elkötelezett progenitor sejtekre hat, valamint fokozza a már érett neutrophil granulocyták fagocitaaktivitását és túlélésüket a keringésben. A G-CSF a csontvelői őssejteket is mobilizálja, megnöveli koncentrációjukat a plazmában. A GM-CSF-nek több hatása van, mint a G-CSF-nek. A GM-CSF mind a granulocyta, mind az erythroid és megakaryocyta progenitor sejtek érését, proliferációját stimulálja. A G-CSF-hez hasonlóan hat az érett neutrophil granulocytákra. Interleukin-2-vel együtt a T-sejt-proliferációt is fokozza.

Mellékhatások. A G-CSF leggyakoribb mellékhatása a fejfájás és a csontfájdalom. A GM-CSF nagyobb dózisban lázat, rossz közérzetet, izom- és ízületi fájdalmat és kapilláriskárosodás miatt bekövetkező oedemákat, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet okozhat. Allergiás reakció ritka.

Terápiás indikációk. A G-CSF és a GM-CSF számos neutropeniával együtt járó kórképben indikált lehet, így tumoros betegek csontvelő-szuppressziót okozó kemoterápiás kezelése, akut myeloid leukaemia kemoterápiás kezelése után. Ezeken kívül adható még congenitalis neutropeniában, ciklikus neutropeniában, valamint myelodysplasiához és aplasticus anaemiához társuló neutropeniában és csontvelő-transzplantáció után. Újabb indikációt képez autológ transzplantáció előtt a perifériás őssejt gyűjtés, mivel a G-CSF mobilizálja az őssejteket.

Neutropeniák gyógyszerei

Két myeloid növekedési faktor: G-CSF (filgrastim), GM-CSF (sargramostim).

A G-CSF a myeloid előalakok fejlődését segíti elő.

A GM-CSF mind a myeloid, mind az erythroid és megakaryocyta progenitorokra hat.

Fő indikáció: citosztatikus kezelés hatására kialakuló neutropenia (például csontvelő-transzplantáció).

Mellékhatások: fejfájás, csontfájdalom.

Thrombocytopeniában használt gyógyszerek

Oprelvekin és thrombopoetin

Kémia és farmakokinetika. A súlyos thrombocytopenia gyógyszerei az interleukin-11 (oprelvekin) és a thrombopoetin. Az oprelvekin az interleukin-11 rekombináns DNS technológiával előállított analógja, subcutan adagolás után plazma féléletideje 7–8 óra. A thrombopoetin glikozilált fehérje, amely számos szervben termelődik, de legfőbb forrása a máj.

Hatások. Az interleukin-11 specifikus sejtfelszíni receptor aktiválásával stimulálja a megakaryocyta progenitor sejt és számos lymphoid és myeloid előalak proliferációját. Emellett a periférián növeli a thrombocyták és a neutrophil granulocyták számát.

A thrombopoetin egyrészt fokozza a megakaryocyta-előalakok növekedését, másrészt az érett megakaryocytákat is stimulálja, és fokozza a thrombocyták válaszkészségét az aggregációs stimulusokra.

Mellékhatások. Az interleukin-11 mellékhatásai a gyengeség, a szédülés, a haemodilutio miatt kialakuló anaemia, dyspnoe és pitvari arrhythmiák. A thrombopoetin mellékhatásairól – mivel a gyógyszert egyelőre kevés betegen próbálták ki – nincs elegendő információ.

Terápiás indikációk. Az interleukin-11-et a nonmyeloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterápiát követő thrombocytopenia kialakulásának megelőzésére használják. A thrombopoetin egyelőre klinikai kipróbálás alatt van, kemoterápia indukálta és csontvelő-transzplantáció során kialakuló thrombocytopenia kezelésére. Magyarországon még nincsenek forgalomban.

Thrombocytopeniák gyógyszerei

Interleukin-11 (oprelvekin), thrombopoetin.

Az interleukin-11 stimulálja a megakaryocyta progenitor sejt és számos lymphoid és myeloid előalak proliferációját.

A thrombopoetin fokozza a megakaryocyta előalakok növekedését, stimulálja az érett megakaryocytákat és fokozza a thrombocyták válaszkészségét az aggregációs stimulusokra.

Az interleukin-11-et a nonmyeloid daganatos betegekben, a citotoxikus kemoterápiát követő thrombocytopenia kialakulásának megelőzésére használják.

A thrombopoetin felhasználása kísérleti stádiumban van

Irodalom

Friedmann T.: A vér és vérképzés gyógyszertana. In: Knoll J. (szerk.): Gyógyszertan. 7. kiadás. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1990.

Machovich R.: A nukleotidok anyagcseréje. In: Ádám V. (szerk.): Orvosi biokémia. Semmelweis Kiadó, Budapest, 1996.

Machovich R.: Az aminosavak anyagcseréje. Purin-anyagcsere. In: Ádám V. (szerk.): Orvosi biokémia. Semmelweis Kiadó, Budapest, 1996.

Santi, D. V., Masters, S. B.: Agents Used in Anemias; Hematopoietic Growth Factors. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor A. J. (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11th ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2009.