Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

36. A véralvadást befolyásoló szerek

36. A véralvadást befolyásoló szerek

Köles László

A vér az ép érpályán belül folyékony, viszont az ér sérülése esetén a sérülés helyén megalvad. Amennyire magától értetődő jelenségről van szó, annyira bonyolult szabályozórendszer elemeinek (érendothel, vérlemezkék és nagyszámú plazmaprotein) összehangolt, pontos együttműködésén alapul. Annak ellenére, hogy a szervezet érpályája meglehetősen sérülékeny, a véralvadási rendszer egyensúlya viszonylag nehezen borul fel. Amennyiben ez mégis megtörténik, az életet jelentősen veszélyeztető helyzet alakulhat ki, akár vérzékenység, akár fokozott véralvadási hajlam formájában, sőt a kétféle véralvadási zavar egyidejűleg is előfordulhat (például a disseminált intravascularis coagulatio – DIC esetében).

Tekintve, hogy a véralvadási rendszer működésének részletes leírása meghaladja egy farmakológia tankönyv kereteit, a következőkben röviden, egyszerűsítve írjuk le a működését. Mindazonáltal igyekszünk azokra a részfolyamatokra nagyobb hangsúlyt fektetni, amelyek elemei mai ismereteink szerint a farmakoterápia számára célstruktúrát jelentenek, és beavatkozási lehetőséget kínálnak a patológiás folyamatokba.

A haemostasis alapmechanizmusai

Az ép endothel több ponton is a véralvadási folyamatok ellen hat, és nagymértékben felelős azért, hogy fiziológiás körülmények között az érpályában lévő vér nem alvad meg. Amennyiben azonban az érpálya megsérül, olyan folyamatok indulnak el, amelyek a vér lokális alvadása és végső soron az érpálya integritásának helyreállítása irányába hatnak.

Az érsérülés által kiváltott első válasz a helyi érszűkület, amely egyrészt az érfalsimaizmok közvetlen reakciója, másrészt a lokálisan felszabadult érszűkítő anyagok (tromboxán A2, szerotonin, adrenalin) hatására jön létre. Közben elkezdődnek azok a folyamatok is, amelyek a hiba tartós és végleges elhárítását biztosítják. A thrombocyták kitapadnak a sérülés révén szabaddá vált subendothelialis kollagén rostokhoz és a károsodott endothelhez, aktiválódnak, majd összecsapzódnak (aggregálódnak). Az érsérülés helyén kialakul egy thrombocytadugó. Ezzel párhuzamosan elindul a véralvadás folyamata, amely vérben oldhatatlan fibrinháló képződéséhez vezet, és az a vér sejtes elemeivel együtt létrehozza a sérülést véglegesen és stabilan elzáró alvadékot. Az alvadékképződést, amely néhány perc alatt lezajlik, lassan követi az órákat, napokat igénylő reparációs folyamatsor, amely az alvadék eltávolítását (fibrinolízis) és a fiziológiás állapot helyreállítását (sejtproliferációs folyamatok, az érendothel folytonosságának helyreállítása) eredményezi.

A felvázolt eseménysorból három elemet célszerű a farmakológiai beavatkozási lehetőségek szemszögéből megvizsgálni: a thrombocyták szerepét, a fibrinképződés folyamatát és a fibrinolízist.

A thrombocyták

A vérben keringő (nem aktivált) vérlemezkék kis méretű (2–3 μm átmérőjű), sejtmag nélküli, korong alakú testecskék. A csontvelő megakaryocytáiból származnak, fiziológiás körülmények között számuk 150–300 ezer/μl, és 8–12 nap az életidejük. Különleges tulajdonságuk, hogy amennyiben az érfal integritása megszűnik, és a subendothelialis mátrix szabaddá válik, a thrombocyták ott kitapadnak (adhézió), és ennek következményeként aktiválódnak és aggregálódnak.

Thrombocyta-adhézió . A kitapadásban felszíni proteinek, mint például a fibronektin, vitronektin és a trombospondin, valamint a glikoprotein Ib/IX komplex játszanak szerepet. Ez utóbbi egy közvetítő óriásfehérjét (von Willebrand-faktor) igényel a subendothelialis mátrix kollagénjéhez való kötődéshez.

Thrombocyta-aktiváció . Vérlemezkék kitapadása (a kollagén kontaktus) a thrombocyták aktiválódásához vezet. Ennek során megváltozik az alakjuk, nyúlványokat „növesztenek”, ezáltal a felszínük megnő. A granulumaikban tárolt anyagok (például ADP, szerotonin) kiürülnek, és bennük tromboxán A2 képződik. A membránjukban lévő G-protein-kapcsolt receptorok aktiválása az intracelluláris Ca++-szint emelkedését, valamint a protein-kináz C működésének a fokozódását eredményezi, amelyek a már említett alakváltozásban, valamint a szekrécióban játszanak jelentős szerepet. A vérlemezke aktiválásában fontos tényezők többek között: a trombin (a PAR-1, azaz proteáz aktiválta receptor 1-es altípusán), a vérlemezke eredetű ADP (P2Y1- és P2Y12-receptoron), szerotonin (5-HT2A-receptoron), adrenalin (α2-receptoron), tromboxán A2 (TPα-receptoron), valamint a fehérvérsejtek által termelt thrombocyta-aktiváló faktor (PAF-receptoron). A felsorolt anyagok hatására az aktiváció folyamata felgyorsul.

Fiziológiás körülmények között egyidejűleg beindulnak azok az események is, amelyek az aktiválódást gátolják, és így azt korlátok közé szorítják. Ezek közül kiemelhető az ép endothelsejtekben képződő prosztaciklin, valamint az endothelből felszabaduló NO, amelyek a cAMP-, illetve a cGMP-szint emelése révén az aktiválással szemben hatnak. A vérlemezkékre ható vegyületek összetett hatását mutatja, hogy a fentiek közül az adrenalin β-receptorokon az aktiválódás ellen hat.

Thrombocyta-aggregáció . A vérlemezke aktiválódása során megváltozik a membrán egyik glikoprotein-komplexének, a GP IIb/IIIa receptornak a konformációja. A konformációváltozás által a fibrinogén, valamint egyéb arginin–glicin–aszparaginsav szekvenciát tartalmazó ún. RGD-fehérjék (például von Willebrand-faktor, vitronektin) iránt megnő az affinitás, amelyek így az aktivált thrombocytákhoz kötődnek, és azok között hidakat képeznek. Ennek következménye a thrombocytaaggregáció, amely az adhézióval együtt a subendotheliumhoz tapadó fehér thrombus kialakulásához vezet, és végső soron a véralvadási kaszkád segítségével megteremti a szilárd alvadék kialakulásának a feltételeit. Patológiás állapotokban, kedvezőtlen áramlási viszonyok (erek szűkülete) esetén a fenti aktiválási folyamatot a thrombocytát ért mechanikai hatások (a szűkület miatt fellépő nyíróerők) is kiválthatják, és ezáltal elősegíthetik a thrombosis kialakulását.

A véralvadási kaszkád (a fibrinképzés folyamata)

Az alvadási (koagulációs) kaszkád több lépcsős reakciósorozat, amelynek során egy-egy proenzim aktív enzimmé alakul át, olyan módon, hogy minden lépésnél egyre több aktív enzimmolekula képződik. A folyamatsor – az erőteljes pozitív visszacsatolások következtében – egyre jobban felgyorsul, és rövid időn belül fibrinszálakból álló fehérjeháló jön létre, amely a hálóban rögzült alakos elemekkel együtt alkotja az alvadékot. Egyidejűleg beindulnak a később részletezésre kerülő antikoaguláns mechanizmusok is, és fiziológiás körülmények között a koaguláció (csakúgy, mint az antikoaguláns aktivitás) a sérülés helyére lokalizált marad.

A klasszikus elképzelés szerint a proenzimek aktiválódása két úton indulhat el. Sérült felületen jellemző az in vivo (külső indítású, azaz extrinsic) alvadási út, míg a kémcsőbe levett vér az in vitro (belső indítású, azaz intrinsic) úton alvad meg. Az érpályában lezajló véralvadási folyamat jellemzően az extrinsic úton indul el, miközben az intrinsic út legtöbb lépése nélkülözhetetlen pozitív visszacsatolási tényezőként vesz részt benne (36.1. ábra).

piros: B12-vitamin-reakciók; zöld: folsavreakciók; sárga: enzim

Az érfal sérülésekor az endothelsejtek membránjában speciális fehérjék, ún. szöveti faktorok (SzF) válnak szabaddá. A szöveti faktorok a VII faktorral aktív komplexet képeznek, és ez a X faktor aktiválásához (Xa) vezet. A VIIa-SzF komplex a X mellett a IX faktort is aktiválja, és a IXa elősegíti és nagymértékben felgyorsítja a X → Xa átalakulást. Ez utóbbi reakció egy aktivátor komplex keletkezését igényli, amelyhez szükség van a IXa faktoron kívül Ca-ionokra, negatív töltésű foszfolipid-felületre (az aktivált thrombocyták membránja biztosítja) és egy a reakciót felgyorsító regulátor fehérjére (VIIIa faktor, amely az enzim és szubsztrátja megfelelő térbeli elrendezésű kötődését segíti elő). A VIII faktor aktiválásában elsősorban a trombin, kisebb mértékben a Xa játszik szerepet (pozitív visszacsatolások). Említést érdemel, hogy a VIIIa inaktiválásáért is a trombin felelős (negatív visszacsatolás), hiszen abban az esetben, ha az ép endothelsejt trombomodulinjához kötődik, szubsztrátspecificitása megváltozik, és a fibrinogén helyett (lásd később) a VIIIa faktort inaktiváló protein C-t aktiválja. Az aktivátor komplexben szereplő VIII és IX faktor jelentőségét mutatja, hogy genetikai eredetű hiányukban alakul ki a két közismert súlyos alvadási zavar, a haemophilia A, illetve haemophilia B.

Az előző lépésben képződött Xa szerepe, hogy egy újabb aktivátor komplexet képezve a protrombin → trombin átalakulást katalizálja. Ebben a komplexben a Xa, foszfolipid felszín és Ca++ mellett regulátor fehérjeként az Va vesz részt, amelynek aktiválása és inaktiválása ugyanazon tényezők hatására megy végbe, mint a VIII faktor esetében (szerkezetileg is hasonlítanak egymásra).

A trombin az alvadási kaszkád kulcsmolekulája. Egyrészt hasítja a fibrinogént, és a képződött fibrin monomerekből épül fel a fibrinháló. Mindennek stabilitásához nélkülözhetetlen a XIIIa faktor, amely egyetlen kivételként az alvadási kaszkádban szereplő enzimek közül nem proteáz, hanem transzglutamináz, és a fibrinmolekulák oldalláncai között kovalens kötéseket hoz létre. A XIII faktort szintén a trombin aktiválja. A trombin ezek mellett az alvadási kaszkád szabályozásában is kulcsszerepet játszik. Pozitív visszacsatolásként aktiválja a XI faktort (az intrinsic út egy korai proteáza), a VIII és az V regulátorfehérjét (lásd előbb), valamint részt vesz a thrombocyták aktiválásában. Negatív visszacsatolásként pedig ép endothelsejteken a protein C aktiválása révén a regulátorfehérjék elbontásával az alvadási folyamat korlátozásában játszik alapvető szerepet.

A véralvadásgátló gyógyszerek hatásmechanizmusának megértéséhez lényeges annak ismerete, hogy az alvadási kaszkád számos proteázának (ezek közül négy a koagulációt elősegítő: protrombin, VII, IX, X faktor, egy pedig antikoaguláns, a protein C) szintéziséhez K-vitaminra van szükség. Ezek a májban szintetizálódó proenzimek ugyanis csak akkor teljes értékű enzimfehérjék, ha glutaminsav-oldalláncaik γ helyzetben karboxilálódnak. Ez a karboxiláció elengedhetetlen ahhoz, hogy kalciumot kössenek, és ennek segítségével az enzim az aktivátor komplexben foszfolipid felülethez vagy másik fehérjéhez kötődjön. A karboxilációhoz koenzimként a K-vitamin redukált formájára, valamint oxigénre és szén-dioxidra van szükség. A karboxiláció nélkül funkcionálisan inaktív proenzimek képződnek, ezért K-vitamin-hiányban alvadási zavar alakul ki, K-vitamin-antagonista vegyületek alkalmazásával pedig véralvadásgátló hatás érhető el.

Ismernünk kell a véralvadásgátló vegyületek farmakológiájának megértéséhez, a trombin gátlásának a lehetőségeit is. A legfontosabb trombininhibitor az antitrombin III, amely a trombinnal, valamint a Xa faktorral (gyengébben a IXa, a XIa, a XIIa faktorral, valamint kallikreinnel) inaktív komplexet képez, így azok hatását irreverzibilisen felfüggeszti. Ez az inaktiváció önmagában lassan megy végbe, a felgyorsulásához egy kofaktorra van szükség, amely lehet például az endothelsejtek által termelt heparán-szulfát. Terápiásan a heparin ilyen kofaktor jellegű hatását használjuk ki (lásd később).

A trombin további lehetséges gátlószere a még kevéssé tisztázott fiziológiai jelentőségű heparin-kofaktor II. A fentiekkel ellentétben a korábban említett ép érendothelben keletkező trombomodulin nem gátolja a trombin enzimatikus aktivitását, hanem mintegy átkapcsolja azt a koagulációt serkentő hatásmódról a protein C képzés és a következményes VIIIa- és Va-inaktiválásra, azaz antikoaguláns hatásmódra.

A véralvadási faktorok fiziológiás inhibitorai között megemlíthető még a TFPI („tissue factor pathway inhibitor”), amelynek humán terápiás jelentősége még nincs, de rekombináns TFPI-vel biztató eredményt mutató állatkísérleteket végeztek.

A fibrinolízis

A sérülés elzárását, ezáltal az akut probléma elhárítását követően a szervezet végső soron az eredeti állapot helyreállítására törekszik. Ehhez szükséges a fibrinalvadék proteolitikus lebontása, amelyet további, e fejezetben nem részletezett sejtproliferációs, regenerációs folyamatok kísérnek.

A fibrinolitikus rendszer (36.2. ábra) kulcsszereplője a plazminogénből képződő proteáz aktivitású plazmin. A plazminogén → plazmin átalakításra szervezetünkben két szerin-proteáz képes: a szöveti típusú és az ún. urokinase típusú plazminogén aktivátor. Míg ezek az endogén anyagok önmagukban is enzimaktivitással rendelkeznek, addig a testidegen aktivátor streptokinase hatásához előbb arra van szükség, hogy plazminogénhez kötődjön, és csak ez a komplex képes hatékonyan további plazminogént aktiválni.

36.1. ábra. A véralvadási kaszkád

A plazminogén nagy affinitást mutat a fibrinhez (annak lizin oldalláncaihoz), így a vérrögben ahhoz kötődve feldúsul. Mivel a plazminogén fibrinszálakhoz történő kötődése olyan szerkezeti változást hoz létre, amely elősegíti a plazminogén aktivátorok kötődését, azok hatása fiziológiás körülmények között a thrombusban érvényesül. Bár a plazmin elsősorban a fibrint bontja, emellett a fibrinogént, valamint az V és a VIII faktort is képes hasítani. A fibrinolízis végtermékei közül a nagy molekulatömegű fibrinogénfragmentumok gátolják a fibrinpolimerizációt.

Miután a plazmin hasította a fibrint, szabaddá válik, és fiziológiásan a plazmininhibitorok – elsősorban az α2-antiplazmin, emellett az α2-makroglobulin, a C1-inhibitor és az α1-antitripszin – inaktiválják. A fibrinolízis gátlóinak másik csoportját a plazminogénaktivátor-inhibitorok képezik. Közülük említést érdemel a plazminogénaktivátor-inhibitor-1 (PAI-1), amely az endothelsejtekben termelődik, és az akut fázis proteinek közé tartozik. A lizin szerepe a plazminogén fibrinhez való kötődésében lehetőséget ad arra, hogy terápiásan lizinanalógokat (például ε-aminokapronsav, lásd később) használjunk a fibrinolízis gátlására.

A fokozott véralvadási hajlamot és annak következményeit csökkenteni/elhárítani képes vegyületek három nagy csoportba sorolhatók: thrombocytagátlók, antikoagulánsok és fibrinolitikumok.

Thrombocytagátlók (thrombocytaaggregáció-gátlók)

A thrombocytafunkció gátlására jelenleg használt szerek általában a következő három támadáspont egyikén hatnak: a tromboxán A2 szintézis gátlása, a vérlemezke membránján található P2Y12 receptorok, valamint a GPIIb/IIIa receptorok antagonizmusa. A fejezet végén szót ejtünk két, a fentiektől eltérő módon ható vegyületről, amelyek azonban terápiás szempontból nem jelentősek.

A thrombocytafunkciót gátló vegyületek artériás thromboemboliás események profilaxisára és kezelésére használhatók. Az artériás thrombosisok kialakulásában ugyanis az érfaldefektus talaján kialakuló thrombocytaaggregáció a legfőbb kiváltó ok. Vénás thrombosisok kezelésére vagy megelőzésére nem alkalmasak, valószínűleg azért, mert vénás thrombosis esetén elsősorban pangás és az áramlás lassulása talaján keletkeznek a thrombusok, amelyek – szemben az artériás thrombussal – elsősorban fibrinből és vörösvértestekből állnak, és a thrombocyták nem játszanak jelentős szerepet a kialakulásukban.

A tromboxán A2 szintézisét gátló vegyületek

Az arachidonsavból képződő termékek közül a vérlemezke eredetű tromboxán A2 a thrombocyták aggregációját fokozza, míg az endothel eredetű prosztaciklin ez ellen hat. Elméletileg két mechanizmussal lehet a tromboxán A2 szintjét csökkenteni: a tromboxán-szintetáz vagy a ciklooxigenáz (COX) gátlásával.

A tromboxán-szintetáz-gátlók a tankönyv írásának a pillanatáig terápiásan nem váltak be, amit a szakirodalom azzal magyaráz, hogy olyan ciklikus endoperoxid intermedierek felszaporodásához vezetnek, amelyek fokozzák a thrombocytaaggregációt. Ezzel szemben a COX-gátló klasszikus vegyület, az acetilszalicilsav mind a mai napig a legfontosabb, leggyakrabban alkalmazott thrombocytaaggregáció-gátló.

Acetilszalicilsav

Az acetilszalicilsav (ASA, acetylsalicylic acid•) legfontosabb tulajdonságai a 44. fejezetben részletes tárgyalásra kerülnek, ezért itt csak a thrombocytaaggregáció-gátlás szempontjából jelentős pontokat emeljük ki.

Farmakodinámia. Az ASA a COX enzim irreverzibilis gátlója, ezáltal csökkenti mind a thrombocyta-aggregációt fokozó tromboxán A2, mind az aggregációt gátló prosztaciklin szintjét. A két prosztanoid között ASA hatására mégis arányeltolódás jön létre: a tromboxán A2 gátlása kifejezettebb lesz, mint a prosztacikliné.

Az arányeltolódás kialakulására három – egymást kiegészítő – elmélet próbál magyarázatot adni:

Az első a támadáspont helyét jelöli meg, mint döntő tényezőt. Amint erre korábban utaltunk, a tromboxán A2-t elsősorban a vérlemezkék termelik, míg a prosztaciklin endothel eredetű. Míg a thrombocyta a vérben kering, addig az endothelsejt helyhez kötött „célpont”. Az ASA-t thrombocytagátlás céljára oralisan adagoljuk, kis dózisban (általában napi 100 mg), lassan felszívódó készítmény formájában. Mindez azt eredményezi, hogy a bélből folyamatosan felszívódva tartósan viszonylag nagy koncentrációja alakul ki a portalis vénában. A vegyület ezután a májba kerül, ahol túlnyomó része – a már csak reverzibilis COX-gátló – szalicilsavvá alakul át, és az alapvegyület a szisztémás keringésben a vena portaehoz képest igen kis koncentrációt ér el. (Az ASA biológiai hasznosulása a lassan felszívódó, kis hatóanyag-tartalmú készítmények esetén <5%.) Tekintve, hogy a keringő és a vena portaeban előbb-utóbb megjelenő thrombocyták az irreverzibilis COX-gátló ASA-val, míg az érpálya túlnyomó részének endothelsejtjei a reverzibilis COX-gátló szalicilsavval találkoznak, a tromboxán A2 szintézise erősebb gátlás alá kerül, mint a prosztacikliné.

A második elmélet a thrombocyta és az endothelsejt közötti funkcionális különbséggel magyarázza az arányeltolódást. A vérlemezke sejtmag nélküli sejt, nem képes új enzimet szintetizálni, így a COX irreverzibilis gátlása esetén a tromboxán A2-szintézis a vérlemezke teljes élettartama alatt blokkolva lesz. Az ASA hatástartama e tekintetben tehát a thrombocyta élettartamának függvénye (napok), ráadásul az ismételt adagok hatása a thrombocyták esetében kumulálódik. Az endothelsejtek viszont képesek az ott akár még irreverzibilisen blokkolt COX helyett is újat szintetizálni, azaz az endothelsejteken az ASA hatása a thrombocytákhoz képest rövidebb idejű lesz, a prosztaciklin szintje kisebb mértékben csökken, mint a tromboxán A2-é.

A harmadik elmélet abból indul ki, hogy a vérlemezke tromboxán A 2 -szintézisében elsősorban a COX-1 játszik szerepet. Ezzel szemben az endothel prosztaciklin termelésében a COX-2 fontosabb. Az ASA kis koncentrációban erőteljesebben hat a COX-1-re, mint a COX-2-re, azaz a thrombocyta tromboxán A2-termelése erősebb gátlás alá kerül, mint a prosztaciklin-termelés az endothelben.

Farmakokinetika. Az oralisan alkalmazott, lassan felszívódó ASA készítmények biológiai hasznosulását a fentiekben jellemeztük. Az ASA további farmakokinetikai sajátosságai a 44. fejezetben találhatók.

Mellékhatások. Lásd a 44. fejezetet. Az ASA kis dózisban sem mentes a gastrointestinalis rendszert érintő mellékhatásoktól. Ráadásul a thrombocytafunkció gátlása fokozhatja a vérzéses szövődmények veszélyét. Összességében a thrombocytagátló ASA-adagok alkalmazása esetén a gastrointestinalis vérzés rizikója fennáll, bár a nagy ASA-adagokhoz képest kissé (2–3-szorosan) csökken.

Indikációk. Az ASA napi 100 mg-os adagban artériás thromboemboliás szövődmények profilaxisára, illetve kezelésére használatos, például instabil angina pectoris, szívinfarctus, coronaria-angioplastica, cerebrovascularis keringési zavarok, artériás érsebészeti beavatkozások. Szívinfarktus és instabil angina esetén a kezelést 500 mg-os parenterális telítő dózissal kezdhetjük.

Interakciók. Más támadáspontú vérlemezkeaggregáció-gátlókkal együtt adva szinergista hatást fejtenek ki, azonban a vérzésveszély is fokozódik. Antikoagulánsokkal és trombolitikumokkal együtt adva is nő a vérzés veszélye. Alkoholfogyasztás gátolhatja a thrombocyta-aggregációt és megnyújthatja a vérzési időt, fokozhatja az ASA hatását.

A nem szteroid gyulladásgátlók többsége a COX reverzibilis gátlója, ezek a vegyületek is befolyásolhatják a thrombocytafunkciót, az eredő együttes hatást az irreverzibilis COX-gátló ASA-val azonban nehéz megjósolni.

Az ASA farmakokinetikai interakcióit lásd a 44. fejezetben.

Triflusal

A triflusal• az ASA-hoz kémiailag hasonló, azonban annál komplexebb módon ható vegyület. A triflusal a COX irreverzibilis, míg aktív metabolitja, a 2-hidroxi-4-trifluormetilbenzoesav (HTB) a COX reverzibilis gátlója. Emellett mindketten gátolják a foszfodiészterázt, sőt in vitro a triflusal az NO-képzést is stimulálja. A triflusal oralisan alkalmazva jól és gyorsan felszívódik, a vérben észterázok hatására gyorsan HTB-vé alakul. A HTB részben glicinnel konjugálódva, részben változatlan formában, lassan (t1/2 kb. 34 óra), a vesén át ürül. A vérben 98–99%-ban plazmafehérjékhez kötődik, ebből leszorításos interakciók származhatnak (például nem szteroid gyulladásgátlókkal és a warfarinnal). A triflusalt elsősorban akut szívinfarctust követően, a cardiovascularis történések megelőzésére alkalmazhatjuk, oralisan, napi 600 mg-os (egyszeri vagy osztott) adagban.

Gyakori mellékhatásai: emésztési zavar, egyéb gastrointestinalis panaszok (például obstipatio, hányás, étvágytalanság, puffadás) és fejfájás. Ulcus, aktív vérzés és 18 éves kor alatt kontraindikált (az utóbbi esetben a klinikai tapasztalatok hiánya miatt).

Thrombocytagátlók (thrombocytaaggregáció-gátlók)

A thrombocytagátlók artériás thromboemboliás események (például szívinfarctus, instabil angina pectoris, cerebrovascularis keringési zavarok) kezelésére és megelőzésére használatosak.

A leggyakrabban alkalmazott thrombocytagátló az acetilszalicilsav (ASA).

–Az ASA a COX irreverzibilis gátlója, így csökkenti a prosztaglandinszintézist.

–Farmakokinetikai, farmakodinámiás és funkcionális okok miatt az ASA hatására a vérlemezkében termelődő, az aggregációt fokozó tromboxán A2 szintézise erőteljesebben csökken, mint az endothel eredetű, aggregációt gátló prosztacikliné.

–Az ASA thrombocytagátló adagja napi 100 mg, oralisan, lassan felszívódó készítmény formájában.

A ticlopidin és a clopidogrel aktív metabolitjai a vérlemezke P2Y12 ADP receptorának nem-kompetitív antagonistái.

–Oralisan alkalmazott vegyületek, ulcusos kórtörténet esetén kerülhetnek előtérbe a thrombocytagátló terápiában.

–Gastrointestinalis és vérképzőszervi zavarokat okozhatnak (elsősorban a ticlopidin), újabb adatok szerint e vegyületek sem teljesen veszélytelenek fekélyes kórelőzmény esetén.

A GPIIb/IIIa felszíni glikoprotein receptorának antagonistái az abciximab, az eptifibatid és a tirofiban.

–A vegyületek csak iv. hatékonyak, instabil angina és non-Q infarctus esetén jöhet szóba az alkalmazásuk.

A thrombocytamembrán P2Y12-receptorának antagonistái

A vérlemezkék két G-protein-kapcsolt P2Y-receptorral rendelkeznek, a P2Y1- és a P2Y12-receptorral. Az ADP mindkettőn keresztül fokozza a vérlemezke-funkciót. A tienopiridinszármazék ticlopidin•, clopidogrel, illetve a csoport legújabb képviselője a prasugrel a P2Y12-receptor nem kompetitív antagonistája.

Farmakodinámia. A vegyületek prodrugok, azaz aktív metabolitokat képezve gátolják – irreverzibilisen – a thrombocyta G-protein-kapcsolt P2Y12-receptorát, ezáltal a vérlemezke ADP-mediált adhéziós, aggregációs és szekréciós funkcióit. A maximális hatás 4–11 napos folyamatos terápia után alakul ki, és a vérlemezke-funkció a szerek elhagyása után kb. 1 hét után áll teljesen helyre. A hatás kialakulása gyorsítható, ha a terápia kezdetén nagyobb, telítő adagokat alkalmazunk.

Farmakokinetika. A vegyületek jól szívódnak fel oralis adagolás esetén. Több mint 90%-uk plazmafehérjékhez kötődik. A májban jelentős first pass átalakuláson mennek keresztül, azaz a hatáshoz szükséges aktív metabolitok gyorsan kialakulnak. A ticlopidin nagyobb része a vesével ürül, a clopidogrel esetében kb. 50% ürül a vesével, és 45% a széklettel. Egyszeri dózis után a felezési idejük 8 óra körül van, tartós adagolás, egyensúlyi helyzet beállta esetén ez 30–50 órára nő. A ticlopidin kiürülése jelentősen lassul idősebb korban.

Indikációk és terápiás alkalmazás. A ticlopidin és a clopidogrel tulajdonképpen minden olyan véralvadással kapcsolatos kóros állapotban használható, amelyre egyébként az ASA-t is alkalmazzuk. Tekintve az ASA ulcerogen tulajdonságát, általános nézet, hogy gyomor- és nyombélfekélyes anamnézis esetén a P2Y12-antagonisták a választandó thrombocytagátló szerek. A P2Y12-antagonisták más támadásponton ható vérlemezke-gátló vegyülettel (például ASA) együtt adva szinergista hatást fejthetnek ki. A ticlopidin terápiás adagja 2 × 250 mg/nap, a clopidogrelt pedig napi 1 × 75mg-os adagban adjuk. Amint erre már utaltunk, a terápia bevezetése során esetenként nagyobb adagokat alkalmazhatunk a hatás gyorsabb beállta érdekében (például egyszeri 300 mg indításként a clopidogrel esetében.)

Mellékhatások. A ticlopidin a terápia első 3 hónapja alatt gyakran okoz gastrointestinalis problémákat (hasmenés, hányás, epigastrialis fájdalom). A betegek kevesebb mint 10%-ában alakulnak ki petechiák, purpurák, illetve orrvérzés, amelyek azonban általában nem teszik szükségessé a terápia felfüggesztését. Előfordulhat a koleszterinszint kb. 10%-os emelkedése.

Ugyancsak a ticlopidinterápia első 3 hónapjában a betegek 0,8%-ában súlyos leukocytopenia jön létre, amely a terápia felfüggesztése esetén néhány nap alatt normalizálódik. Ritkábban előfordulhat thrombocytopenia is. A vérképzőszervi mellékhatások miatt a terápia első 3 hónapjában rendszeres vérképellenőrzésre van szükség. A clopidogrel szignifikánsan kevesebb vérképzőszervi mellékhatást vált ki, és alkalmazása során vérképellenőrzésre nincs szükség.

Egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy clopidogrelkezelés esetén is számíthatunk a fekélyes tünetek kiújulására és az ebből származó komplikációkra, talán a fekély gyógyulásához elengedhetetlen angiogenesis és az endothelproliferáció gátlása miatt. Felvetődik tehát a kérdés, hogy folytassuk-e az eddigi gyakorlatot, és kezeljük-e a thrombocytagátlást igénylő, de egyébként fekélyen átesett beteget P2Y12-antagonistával, illetve ha nem, akkor mi a megfelelő terápia ebben az esetben. Mindazonáltal a kérdésfelvetés annyira új, hogy korai lenne e tekintetben állást foglalni, és további ismeretek hiányában a megszokott gyakorlat megváltoztatását tanácsolni.

Interakciók. A véralvadást és a thrombocytafunkciót gátló vegyületeket együtt adva hatásuk összeadódhat, és így a vérzés kockázata is nő. Prednisolon csökkenti a ticlopidin által megnyújtott vérzési időt. Antacidumok csökkentik a ticlopidin plazmaszintjét (20–30%-kal), cimetidin viszont fokozza azt. A theophyllin felezési ideje nő ticlopidinnel való együttes adagolás esetén. Clopidogrel esetén ezeket az interakciókat nem figyelték meg.

Kontraindikációk. A P2Y12-antagonisták nem alkalmazhatók a velük szemben fennálló ismert túlérzékenység, haemorrhagiás diathesisek, megnyúlt vérzési idővel járó vérképzőszervi betegségek, aktív vérzések, súlyos májkárosodás esetén, valamint terhesség és szoptatás ideje alatt (ez utóbbi esetekben a szerek biztonságosságát dokumentáló adatok hiánya miatt).

Csak a ticlopidinre vonatkozó további kontraindikációk: a kórtörténetben előfordult leukopenia, thrombocytopenia és agranulocytosis.

Glikoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptor antagonisták

Amint erre korábban utaltunk, a vérlemezkemembrán felszíni glikoproteinjének meghatározó szerepe van a thrombocyta-aggregátumok kialakulásában. Antagonistái az ASA-tól, illetve a P2Y-receptor-antagonistáktól eltérő hatásmódú vérlemezkefunkció-gátlást tesznek lehetővé. A GPIIb/IIIa antagonisták között megkülönböztetünk receptorellenes antitestet (abciximab), valamint szintetikus peptid, illetve nem peptid természetű antagonistákat. A jelenleg terápiás forgalomban lévő szerek közös farmakokinetikai hátránya, hogy oralisan nem hatékonyak.

Abciximab

Az abciximab a GPIIb/IIIa receptor elleni monoklonális antitest antigénkötő fragmense. Nagy affinitással kötődik a receptorhoz, gátló hatása gyakorlatilag irreverzibilisnek tekinthető. Nem teljesen szelektív a GPIIb/IIIa receptorra, kötődik a vérlemezkéken kívül az endothelsejteken és simaizomsejteken található vitronektinreceptorhoz is.

A vegyület csak iv. alkalmazható. Metabolikus felezési ideje rövid, kb. 30 perc, azonban irreverzibilis gátló hatása miatt a biológiai felezési ideje sokkal hosszabb, a vérlemezke-aggregációt órákig (18–24 óra) gátolja. Coronariathrombosis (instabil angina, szívinfarctus) percutan transluminalis coronaria-angioplasticával (PTCA) való kezelése esetén heparinnal és ASA-val együtt adva csökkenti a thromboemboliás szövődmények, a restenosis előfordulását.

Az abciximab kicsi terápiás szélességgel rendelkezik. Elsődleges mellékhatása a vérzés (súlyosabb vérzés 3–4%), amelynek veszélye nagymértékben függ az egyidejűleg alkalmazott heparindózistól, ezért együttes alkalmazásuk esetén testsúlyhoz adaptált heparindózisok alkalmazása szükséges. A vegyület hosszú hatástartamára tekintettel súlyos vérzés esetén vérlemezke-transzfúzióra lehet szükség. További súlyos komplikáció lehet a thrombocytopenia (0,5–2%).

Szintetikus, kompetitív GPIIb/IIIa receptor antagonisták

Szemben az abciximabbal ezek a vegyületek a receptor kompetitív antagonistái, hatástartamuk általában rövid (adagolásuk befejezése után 2–4 órával a vérlemezkék visszanyerik teljes funkciójukat). Az abciximabnál szelektívebb a hatásuk, nem kötődnek az endothel- és egyéb sejtek vitronektinreceptoraihoz.

Az eptifibatid• a GPIIb/IIIa kötésben szerepet játszó fibrinogénszakasz karboxi-terminálisának analógja, 6 aminosavból álló ciklikus heptapeptid, szerkezete hasonlít az RGD-fehérjékre. A tirofiban• nem peptid természetű, specifikus GPIIb/IIIa antagonista. Mindkét vegyület kizárólag parenteralisan hatékony. Instabil angina esetében az infarctus, valamint non-Q (nem transmuralis) infarctus esetében a progresszió megelőzésére használhatók. ASA-val és heparinnal együtt javasolt az adásuk, az eptifibatidet és a tirofibant egymással viszont nem szabad kombinálni. Fennálló vagy a közelmúltban (30 nap) bekövetkezett aktív vérzés esetében, súlyosabb műtétek, traumák után 6 hétig, thrombocytopenia, megnyúlt (>1,5–2) INR, súlyos veseelégtelenség, májkárosodás, ismert túlérzékenység esetén nem alkalmazhatók.

Mellékhatásaik közül a vérzés emelhető ki, a tirofiban esetében ezenkívül thrombocytopenia (1,5%), valamint hányinger, láz, fejfájás (1%) jelentkezhet.

A tirofiban mellett további nem peptid természetű GPIIb/IIIa receptor antagonisták kifejlesztése is folyamatban van. Az oralisan is hatékony vegyületek egyelőre nem bizonyultak terápiásan használhatónak.

Egyéb thrombocytagátlók

Dipyridamol

A dipyridamol• vazodilatátor vegyület, amely a vérlemezke-funkciót a vérlemezke cAMP- és/vagy cGMP-szintjének emelése révén csökkenti. Önmagában nem jelentős a thrombocytagátló hatása, esetleg ASA-val vagy oralis antikoagulánssal kombinálva lehet tőle előnyt remélni, például cerebrovascularis betegségek másodlagos profilaxisában. (Magyarországon kizárólag ASA-val kombinálva van forgalomban.) Bár számos vizsgálat utal arra, hogy nagy intravénás dipyridamoladagok, angina pectoris esetén, a hypoxiás területen fokozott myocardialis ischaemia kialakulásához vezethetnek az ún. steal effektus által, oralis alkalmazás esetén valószínűleg nem vetődik fel ez a probléma.

Iloprost

Az iloprost• prosztaciklin-analóg, amely amellett, hogy gátolja a thrombocyta-funkciót, dilatálja a kis artériákat és vénákat, és további, részleteiben nem tisztázott kedvező hatásokat fejt ki a mikrocirkulációra. Súlyos perifériás artériás keringési zavarok (például thrombangitis obliterans, Raynaud-kór) más terápiára nem reagáló eseteinek a kezelésére jöhet szóba. Csak szigorú felügyelet mellett, kórházban vagy megfelelően felszerelt járóbeteg-klinikán lehet alkalmazni, infúziós pumpával adagolható. Terhesség, szoptatás, vérzésveszély, súlyos coronariabetegség esetén nem alkalmazható.

Leggyakoribb, esetenként rosszul tolerált mellékhatásai (30–70%) bőrpír, fejfájás és gyomor-bél rendszeri panasz, amelyek különösen a kezelés kezdetén jelentősek.

Antikoagulánsok

A véralvadási kaszkádot gátló vegyületeket antikoagulánsoknak nevezzük. Hatásmódjuk alapján beszélhetünk a faktorok direkt vagy indirekt inaktivációja, illetve a szintézisük gátlása révén ható antikoagulánsokról, amelyek közül az első csoport képviselőit (néhány kivétellel) csak parenteralisan, a második csoportét pedig jellemzően oralisan alkalmazzuk, ezért az utóbbiak jelölésére az oralis antikoaguláns kifejezés is elterjedt.

A faktorokat inaktiváló antikoagulánsok

Ezek a vegyületek egy gátlóegység részeként (indirekt faktor inhibitorok) vagy önmagukban (direkt trombin- illetve Xa-inhibitorok) a véralvadási faktor(ok)hoz kötődve, az(oka)t inaktiválják. A csoport legismertebb, klasszikus véralvadásgátló vegyülete a heparin.

Indirekt faktorinhibitorok: heparin

Az alvadásgátló terápiában egyik mérföldkőnek számító heparint az orvostanhallgató Jay MacLean fedezte fel 1916-ban, nem sokkal ezután kutya májából Howell izolálta. Terápiás célra a heparin• készítményeket ma sertés-bélnyálkahártyából vagy marhatüdőből nyerik, és Na+- vagy Ca++-só (heparin sodium•, heparin calcium•) formájában kerülnek alkalmazásra.

A heparin a hízósejtek szekrétumos granulumaiban található, valószínűleg a hisztamin és bizonyos proteázok raktározásához szükséges. Amint a hízósejtekből felszabadul, a macrophagok gyorsan fagocitálják és lebontják, ezért a plazmából fiziológiás körülmények között nem lehet kimutatni. A szervezetben megtalálható heparinszerű proteoglikánként említést érdemel az endothelsejtek által termelt és azok membránján, illetve a subendothelialis mátrixban kimutatható heparán-szulfát is, amely lényegében hasonló hatást fejt ki az alvadási rendszerre, mint a heparin.

Kémia. A sertés-bélnyálkahártyából nyert ún. nem frakcionált heparin (unfractioned heparin, UFH) negatív töltésű glükózaminoglikán. Különböző diszacharidegységekből épül fel, amelyeket egy aminocukor (d-glükózamin) és egy uronsav (d-glükuronsav vagy l-iduronsav) alkot. Az így felépült láncok hossza változó, és a molekulatömegük is 5 és 30 kDa között változik. Ráadásul a láncot alkotó egységek nagy része közömbös az alvadásgátló hatás szempontjából, de szerepet játszhat mellékhatások, allergiás reakciók létrehozásában, és hozzájárul a bizonytalan biológiai hasznosuláshoz (lásd később). Ezért az UFH-ból depolimerizálással rövidebb láncú, frakcionált, kis molekulatömegű (általában kisebb, mint 6 kDa) heparinokat (low molecular weight heparin, LMWH) állítottak elő. Közéjük tartozik adalteparin•, az enoxaparin•, anadroparin•, a parnaparin•,areviparin•, a bemiparin•, a certoparin,azardeparin és a tinzaparin.Az LMWH készítmények farmakokinetikai tulajdonságaikban és hatásmódjukban is különböznek az UFH-tól, ugyanakkor egymástól is különböznek, ezért bizonyos általánosságok (általános hatásmód, közös farmakokinetikai jellemzők) megállapításán túl nem lehet az LMWH készítményeket azonosnak tekinteni és (például adagolás szempontjából) egységesen kezelni. A közöttük levő különbségek részletes ismertetése azonban meghaladja e tankönyv kereteit.

Farmakodinámia. A heparin alvadásgátló tulajdonsága a szerin-proteázinhibitor antitrombin III trombint inaktiváló hatásának kb. ezerszeres felgyorsításán alapul. A heparin szerepe úgy képzelhető el a reakcióban, mint egy olyan kötőfelszín, amelyhez mind az antitrombin III, mind a trombin kötődik, és ezáltal interakciójuk lényegesen könnyebben, gyorsabban végbemegy. Konkrétan az antitrombin III lizinjéhez a heparin egy pentaszacharid-alegysége mutat nagy affinitást, amely váltakozva 3 szulfatált glükózaminból és 2 uronsavból épül fel (36.3. ábra). Emellett a heparin olyan konformációváltozást is indukál az antitrombin III szerkezetében, amelynek révén reaktív helye könnyebben elérhetővé válik a trombin számára. Amint az antitrombin–trombin interakció végbement, a heparinról leválnak, és ahhoz újabb antitrombin III tud kötődni. E reakcióhoz legalább 18 monoszacharidból felépült molekulára van szükség, amely az UFH-ra jellemző. Emellett a heparin-antitrombin III komplex a Xa faktort is inaktiválja, ehhez azonban kisebb alegységek is elegendőek, amelyek az LMWH-ban dominálnak. Az LMWH kisebb alegységei a trombin inaktiválására nem megfelelőek. Ebből következik az a lényeges különbség az UFH és az LMWH között (36.4. ábra), hogy míg az UFH mind a trombint, mind a Xa faktort inaktiválja (1:1 arányban), addig az LMWH esetében a Xa faktor inaktiválása dominál (az arány 2–4:1).

36.2. ábra. A fibrinolitikus rendszer

36.3. ábra. A heparin pentaszacharid-alegysége

A heparin polianion jellege miatt számos a szervezetben előforduló anyaggal komplexet képez, valamint a sejtmembránhoz is kötődni tud, ami megmagyarázza sokrétű biológiai hatását. Az endothelsejtekben stimulálja a heparán-szulfát szintézisét, valamint TFPI-t szabadít fel. Valószínűleg ugyancsak elősegíti a szöveti plazminogén aktivátor felszabadulását, és így növeli a fibrinolitikus aktivitást. Az endothelsejtek felszínéhez kötődött heparin fokozza annak negatív töltését, ami javítja az endothel antitrombotikus tulajdonságát.

Az érfalból a heparin lipoprotein-lipázt tesz szabaddá, ami a trigliceridek hidrolíziséhez vezet. Ez a hatás in vitro nem mutatható ki, és LMWH esetében lényegesen gyengébb, mint az UFH esetében. A heparin gátolja a sejtnövekedést sejtkultúrában, növekedési faktorokat köt, valamint gátolja a simaizomsejt-proliferációt.

Farmakokinetika. A heparin felszívódása a bélből nagyon rossz, ezért parenteralisan alkalmazzuk. (Az im. alkalmazás a haematomaképződés veszélye miatt kizárt, így marad az sc. és az iv. adagolási lehetőség.) Az sc. adagolt UFH biológiai hasznosulása csekély (kb. 30%) és meglehetősen változékony. A heparin az érpályában endothelhez, macrophagokhoz, illetve plazmaproteinekhez kötődik (lásd előbb), ami egyszeri iv. adag esetén a plazmaszint gyors csökkenéséhez vezet. A plazmakoncentráció csak azután követi arányosan a dózist miután ezek a kötőhelyek telítődtek, és a dózis–hatás összefüggés is ekkor válik a megszokott lineárissá. A jelenség természetesen a heparin kiürülését is komplikálja.

A heparin metabolizmusáról viszonylag keveset tudunk, a májban és a plazmában is előfordulnak heparint bontó enzimek (heparinázok, heparin-szulfamidázok és egyéb depolimerizáló enzimek). Végül is a heparin nagy része deszulfatált formában a vizelettel ürül. Felezési ideje 60–90 perc. A heparin nem jut át a placentán, és nem jelenik meg az anyatejben, azaz terhesség esetén és szoptatás idején is alkalmazható (óvatosan, és természetesen csak ha mindenképpen szükség van rá!).

Az LMWH-k farmakokinetikája a következőkben különbözik az UFH-tól. Sc. adagolás esetén a felszívódás megbízható, és több mint 90%-os. Az LMWH-k kevésbé kötődnek endothelhez, macrophagokhoz, plazmafehérjékhez. A dózis–hatás összefüggés már kis koncentrációban is lineáris, mert nincs szükség a kötőhelyek kezdeti telítésére. Az LMWH-k is a vesén keresztül ürülnek, felezési idejük hosszabb, mint az UFH-é, 2–4 óra. Az LMWH-k sem jutnak át a placentán, és az anyatejben sem jelennek meg.

Klinikai alkalmazás . Heparin indikált a következő kórképekben: posztoperatív vénás thrombosisok és visszatérő thromboemboliás események profilaxisa, mélyvénás thrombosis és tüdőembolia terápiája, artériás emboliák terápiája, extracorporalis keringés során az antikoaguláns hatás biztosítása. Mindezek mellett a heparin részét képez(het)i az instabil angina, az akut szívinfarctus és a DIC terápiájának, valamint a bármilyen okból végzett thrombolysis kísérő terápiájaként használatos. Amennyiben tartós antikoaguláns kezelésre van kilátás, a heparinnal együtt elindíthatjuk az oralis antikoaguláns kezelést, amelynek a hatására 4–5 napot várni kell, utána viszont átveheti a heparin antikoaguláns szerepét, és a heparin elhagyható. Terhesség és szoptatás alatt végzett antikoaguláns kezelésre viszont kizárólag heparin alkalmazható.

Az LMWH-k vénás thrombosisok peri- és posztoperatív profilaxisában, valamint mélyvénás thrombosis és nem masszív tüdőembolia kezelése során az UFH-hoz mérhető hatékonyságot mutatnak. Emellett instabil angina kezelésének részeként, valamint haemodialysis során az antikoaguláns hatás biztosítására jönnek szóba. Legfőbb előnyük az UFH-hoz képest az, hogy napi egyszeri vagy két sc. injekció kielégítő antitrombotikus hatást biztosít, azaz egyébként tartós hospitalizációra nem szoruló betegek ambuláns thrombosisprofilaxisára kiválóan alkalmasak. További előnyük a megbízhatóbb farmakokinetika, amely lehetővé teszi a testsúlyra számított sc. terápiát a hatás folyamatos laboratóriumi monitorozása nélkül (lásd később). Valószínűnek látszik az is, hogy mellékhatásprofiljuk is jobb az UFH-nál. Mindezek miatt a profilaktikus célú antikoaguláns kezelésben az LMWH-k gyakorlatilag teljesen kiszorították az UFH-t. Az LMWH-k hatása azonban kissé lassabban alakul ki, és masszív emboliák kezelésére nem mindig eléggé hatékonyak, ezért amennyiben erősebb akut hatásra van szükség, legalábbis a terápia kezdetén, UFH adandó.

Terápiás alkalmazási sémák, a hatás monitorozása

A heparinkészítmények adagjait nemzetközi egységekben (NE) mérjük. 1 mg kb. 160 NE-nek felel meg. 1 NE egység heparin akadályozza meg 1 ml citráttartalmú birka- vagy marhaplazma alvadását standardizált körülmények között (37 °C-on 1 órán keresztül, CaCl2 hozzáadása esetén). Az UFH és az LMWH-k NE értékei nem hasonlíthatók össze, mert azok meghatározására különböző standardokat használnak, egyes LMWH-készítményeket pedig mg-ban mérnek.

Az UFH profilaktikus céllal való alkalmazása esetében a leggyakoribb kezelési séma: napi 2–3 × 5000–7500 NE sc. vagy az 5–7 NE/kg/óra iv. inf. Emboliák és mélyvénás thrombosis terápiája esetében 5000 NE kezdő iv. bolut 1000–1500 NE/óra iv. infúzió követ. Mindazonáltal a heparinra adott válasz és így a kívánatos adag a bizonytalan farmakokinetika miatt nem uniformizálható, ezért a hatás követése folyamatos monitorozást kíván, és ehhez kell a dózist igazítani (illesztett dózisú kezelés). Az UFH hatásának követésére az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) mérése alkalmas.

Az aPTI tulajdonképpen az intrinsic aktiválási utat méri: citráttal antikoagulált, vérlemezkementes plazmához kalciumot, foszfolipidet és kaolint adunk a kémcsőben, és mérjük az alvadási időt.

Helyesen beállított heparinterápia esetén az aPTI 1,5–2,5-szerese a kezelés kezdete előtt mért kontrollértéknek. Folyamatos infúzió esetén kezdetben 6 óránként szükséges az aPTI-t ellenőrizni, és ennek megfelelően az infúzió sebességét módosítani, majd amikor beállt az egyensúlyi állapot, áttérhetünk a napi egyszeri monitorozásra. Tartós, profilaktikus célú heparinkezelés esetén célszerű az aPTI-t 1,5-szeresre beállítani, és az egyensúlyi állapot elérése után rendszeres napi monitorozás nem feltétlen szükséges, ritkább ellenőrzés is elegendő lehet.

Az LMWH-preparátumok, amint említettük, nem uniformizálhatók. Ezzel együtt embolia vagy thrombosis kezelésére a különböző készítményekből általában 175–200 NE/kg 1–2-szer sc. naponta használatos, a profilaktikus kezelés pedig általában napi egyszeri 2500–5000 NE sc. adagot kíván. A készítmények egy része súlyosabb esetben iv. infúzióban, illetve kezdeti iv. bolusként is használható, más részük kizárólag sc. adható. Az LMWH-k nem befolyásolják lényegesen az aPTI-t, így ezzel a laboratóriumi teszttel nem monitorozhatók. Erre azonban általában nincs is szükség, kiszámíthatóbb farmakokinetikájuk miatt az alkalmazási leírásban szereplő dózisok megfelelő mértékű terápiás szintet és hatást eredményeznek. Veseelégtelenségben, amikor a leírtakkal ellentétben szükséges a hatás monitorozása, erre az anti-Xa assay használható.

Amennyiben azt tapasztaljuk, hogy a beteg nem vagy nem megfelelően reagál a heparinkészítményekre, a terápiás kudarc lehetséges oka az antitrombin III veleszületett vagy szerzett hiánya. Amennyiben a plazma antitrombin-aktivitása a normális érték 70%-a alatt van, a heparinkezelést antithrombin III• infúzióval lehet kiegészíteni; természetesen ilyenkor figyelembe kell venni a heparin adagjának meghatározásakor, hogy az alvadásgátló hatás fokozódik. Az antithrombin III készítmények emberi plazmából készülnek, ritkán túlérzékenységi reakciót válthatnak ki, illetve alkalmazásuk során nem zárható ki teljes biztonsággal vírusfertőzések átvitelének a lehetősége sem.

Mellékhatások

Vérzés. A heparinterápia leggyakoribb mellékhatása. Súlyos vérzés (agyvérzés, masszívabb gastrointestinalis vagy urogenitalis vérzések) gyakorisága a különböző vizsgálatok eredményei alapján 3–6% körüli, a letális vérzés <1%. Enyhébb vérzéses szövődmények (microhaematuriák, fogínyvérzés, orrvérzés) természetesen ennél jóval gyakoribbak. Az LMWH-k általában kevesebb vérzéses szövődménnyel járnak, talán azért mert jellemzően sc. adjuk őket, és az iv. heparinterápia e tekintetben nagyobb rizikóval jár, mint az sc. Az aPTI kívánatos tartományba való (1,5–2,5-szeres) emelkedése nem zárja ki a vérzéses szövődmény lehetőségét, az aPTI-értékek nem korrelálnak teljes mértékben a vérzés gyakoriságával. A heparinterápia felfüggesztésekor az antikoaguláns hatása órákon belül elmúlik, súlyos vérzés esetén azonban a hatás ennél gyorsabb felfüggesztésére van szükség. Erre a célra a protamin-szulfátot használhatjuk (lásd később).

Thrombocytopenia (HIT). A heparinterápia másik komoly veszélye, két formája van. Az I. típusú reverzibilis thrombocytopenia a terápia kezdetén (általában az első 4 napon) alakul ki, gyakorisága 5–10%. A vérlemezkeszám 20–30%-kal csökken, és a jelenség valószínűleg átmeneti thrombocyta-aggregátumok keletkezésére vezethető vissza.

A II. típusú, súlyos, gyakran életveszélyes thrombocytopenia leggyakrabban a kezelés 5–11. napján lép fel, a vérlemezkeszám 50 000/μl alá esik, és immunológiai mechanizmus áll a hátterében. Gyakorisága 0,5–3%, LMWH-k alkalmazása esetén kisebb, mint UFH-val kezelt betegeken. Alapja, hogy a heparin és a PF4 (vérlemezke faktor 4) multimolekuláris komplexet képez, ami antitestek képződését váltja ki. Ezen antitestek a heparinnal és a PF4-gyel immunkomplexet képezve egy vérlemezke-receptort aktiválnak, ami aggregációhoz, újabb faktorok felszabadulásához és trombinképzéshez vezet. Az antitestek az endothel heparán-szulfátjához kötődve az endothelt is károsíthatják, és koagulációt elősegítő anyagok felszabadulását váltják ki. Mindezek értelmében a klinikai képben csak ritkán dominálnak vérzéses szövődmények, ezzel szemben az esetek 40%-ában paradox módon súlyos thromboemboliás komplikációk (artériaelzáródás, tüdőembolia, vénás thrombosisok) alakulnak ki. A letalitás 20–30%. A heparinterápiát azonnal fel kell függeszteni, és a véralvadásgátló kezelést más vegyülettel (hirudin, danaparoid, később oralis antikoagulánsok) kell folytatni. E veszélyek miatt heparinterápia ideje alatt gyakori thrombocytaszám-ellenőrzésre van szükség.

Egyéb mellékhatások. A heparin további mellékhatásai közül kiemelhető a nagy dózisú tartós kezelés (3–6 hónap) során (LMWH-k alkalmazása esetén ritkábban, mint UFH esetén) kialakuló osteoporosis és az ennek következtében megjelenő spontán csonttörések. További, ritka mellékhatások: hajhullás, allergiás jellegű problémák (urticaria, rhinitis, könnyezés, láz, bronchospasmus). A heparin viszonylag gyakran vált ki enyhe májenzimeltéréseket (transzaminázszint-emelkedés), ezenkívül 20 000 NE/nap vagy afölötti adagban gátolhatja az aldoszteron szintézisét és hyperkalemiát okozhat. Különösen akkor áll fenn ennek a veszélye, ha a beteg egyidejűleg K+-megtakarító diuretikumot vagy ACE-gátlót is kap.

Diagnosztikus nehézséget okozhat, hogy a heparin laboratóriumi teszteket befolyásolhat (süllyedés, komplementkötési tesztek, pajzsmirigyhormon-szintek meghatározása). Bizonyos körülmények között előfordulhat a heparin hatásának a csökkenése (láz, tumoros betegségek). Paraproteinaemiák esetén a vérben rosszul oldódó heparin–paraprotein aggregátumok képződhetnek, ezért ilyenkor célszerű in vitro a beteg plazmája és a heparin közötti összeférhetetlenséget kizárni.

A heparinhatás felfüggesztése . A protamin• lazacspermából izolált bázikus, argininben gazdag protein, egy polikation, amely a polianion, savanyú heparint neutralizálja a vérben. 100 NE UFH közömbösítésére kb. 1 mg protaminra van szükség. A protamin-szulfát viszonylag gyakran allergizál, amely az enyhe urticariától az anaphylaxiás shockig terjedhet. Ezért célszerű a protamint igen lassan infundálni. Az LMWH-készítmények csak parciálisan és nagyobb adagban antagonizálhatók protaminnal.

Interakciók . A heparin véralvadásgátló hatását fokozzák mindazon vegyületek, amelyek a véralvadásra vagy a thrombocytafunkcióra gátló hatást fejtenek ki.

Nitroglycerin iv. infúziója csökkentheti a heparin hatását. A heparin egyes anyagokkal rosszul oldódó komplexet képez, ezért nem szabad közös oldatba (infúzió) kerülniük. Ilyenek bizonyos antibiotikumok (például penicillinek, tetracyclinek, erythromycin), illetve pszichofarmakonok (például chlorpromazin, chlordiazepoxid).

Kontraindikációk . Aktív vérzés, túlérzékenység, a kórelőzményben II. típusú HIT. Relatív kontraindikáció minden olyan további állapot, amely fokozza a vérzéses szövődmény esélyét, illetve amelyben a vérzéses szövődmények különösen súlyos komplikációkat válthatnak ki, például terápiarezisztens hypertonia, súlyos retinopathia, beszűkült máj- és vesefunkció, akut pancreatitis, súlyos anyagcsere-betegség (például diabetes mellitus), előrehaladott malignoma, idős életkor, intubáció. Heparinterápia során lehetőleg kerülni kell a kisebb invazív beavatkozásokat, például nem ajánlott im. injekció adása, biopszia, epiduralis anesztézia, lumbalpunctio stb.

Fondaparinux•. A fenti biológiai termékekkel szemben a fondaparinux egy szintetikus pentaszacharid, az UFH és az LMWH antitrombinkötő pentaszacharid-alegységének szintetikus analógja. Mindezek alapján tulajdonképpen a lehető legkisebb molekulasúlyú heparinnak tekinthető. Csak a Xa-t inaktiválja. Sc. alkalmazva biológiai hasznosulása közel 100%, felezési ideje 15–17 óra, ezért naponta csak egyszer kell alkalmazni. A vesén keresztül ürül, változatlan formában, veseelégtelenség esetén kontraindikált. Vénás tromboembóliás események megelőzése, valamint instabil angina és myocardiális infarctus kezelése tartozik az indikációi közé. Nem képez thrombocytaellenes immunkomplexet, és így valószínűleg nem vált ki immunmediált thrombocytopeniát. Vérzéses szövődményt azonban okozhat, és protamin nem függeszti fel a hatását.

A fondaparinuxhoz hasonló vegyület azidraparinux.Nagyobb affinitással kötődik az antitrombin III-hoz, lényegesen hosszabb hatástartammal rendelkezik, heti egyszeri sc. adagja elegendő lehet a Xa-funkció gátlására.

Indirekt faktorinhibitorok: heparinoidok (heparinszerű antikoagulánsok)

Antikoagulánsok

Az antikoagulánsok a véralvadási kaszkádot gátló vegyületek.

A heparin az antitrombin III faktorokat inaktiváló hatását gyorsítja fel.

–Az UFH a IIa és Xa faktor inaktiválását, míg az LMWH készítmények elsősorban a Xa faktor inaktiválását segítik elő.

–A heparinkészítményeket parenteralisan (sc. vagy iv.) adagolhatjuk vénás és artériás thrombosisok, thromboemboliás események kezelésére és profilaxisára, akut esetben inkább az UFH-t, profilaxisra inkább az LMWH készítményeket.

–A hatás monitorozására az UFH esetén az aPTI-t mérjük, az LMWH-k esetében az aPTI erre nem alkalmas, de a monitozásra általában nincs is szükség.

–A heparin legveszélyesebb mellékhatásai a vérzés és a thrombocytopenia (HIT), a hatás felfüggesztésére a protamint használhatjuk.

A hirudin direkt trombininhibitor, a trombinhoz kötődve inaktiválja azt.

–A hirudinkészítményeket parenteralisan, elsősorban HIT esetén alkalmazzuk.

A kumarinszármazékok (oralis antikoagulánsok) a K-vitamin-dependens alvadási faktorok (II, VII, IX, X) szintézisét (azok γ-karboxilációját) gátolják.

–Legfontosabb képviselőik a warfarin és az acenocoumarol.

–Hatásuk lassan alakul ki (24–36 óra), K-vitaminnal (ugyancsak lassan) antagonizálható.

–Hatásuk monitorozására az INR meghatározása szükséges.

–Legfontosabb mellékhatásaik a vérzés és a kumarinnekrózis, magzatkárosító hatásuk van, és nagyszámú gyógyszer-interakció komplikálja terápiás felhasználásukat.

Sulodexid•. A sulodexid sertésduodenumból előállított nagy tisztaságú készítmény, amely heparint (80%) és dermatán-szulfátot (20%) tartalmaz. Elsősorban a Xa-aktivitást gátolja. Enyhébb thrombosisok profilaxisára vagy thrombosis veszéllyel járó állapotok kezelésére (például varicositas, felületes visszérgyulladás, ulcus cruris) jöhet szóba. A kezelést iv. kell kezdeni, de létezik oralis alkalmazásra engedélyezett formája is, amelyre a kezelés krónikus szakaszában át lehet térni.

Danaparoid. Heparán-szulfát (84%), dermatán-szulfát (12%) és kis mennyiségű kondroitin-szulfátok keveréke. Elsősorban a Xa elleni hatása jelentős. Sc. alkalmazva 100% a biológiai hasznosulása, a vesén keresztül ürül, 25 órás felezési idővel. Mivel a II. típusú HIT esetében képződő antitestekkel nagyon ritka a keresztreakciója, alkalmas lehet HIT kialakulása esetén az antikoaguláns kezelés folytatására. Legfontosabb mellékhatása vérzés, hatása nem függeszthető fel protaminnal. Plasmapheresissel távolítható el a szervezetből.

Pentosan polysulphat. Növényi eredetű (bükkfa kérgéből származó) heparinszerű vegyület, az antithrombin III-tól függetlenül gátolja a Xa faktort és a thrombint, fokozza a fibrinolízist és az endothelregenerációt. Csökkenti a vér viszkozitását, gátolja az érfal-simaizomsejt proliferációt. Sc. alkalmazva közel 100% a biológiai hasznosulása, de oralisan adható formája is létezik. A heparinnál gyengébb a hatása a véralvadásra. Vénás thrombosisok peri- és posztoperatív profilaxisára használható, naponta 2-szer (oralisan 3-szor) alkalmazva.

Direkt trombininhibitorok: hirudin

Kémia . Az orvosi piócából(Hirudo medicinalis) izolált, egyetlen láncból álló, kis méretű (7 kDa) protein, amelyet intramolekuláris diszulfidhidak stabilizálnak. Az orvosi gyakorlatban használt rekombináns hirudinkészítmények a lepirudin• és a desirudin, egy szulfátcsoport hiányában különböznek a természetes hirudintól. Mindennek nincs lényeges következménye sem a farmakodinámiára, sem a farmakokinetikára.

Farmakodinámia . A hirudin az ún. direkt trombingátlók prototípusa, az eddig ismert legerősebb szeletív, irreverzibilis trombingátló, amely hatását a trombinhoz kötődve, azzal 1:1 arányban enzim-inhibitor komplexet képezve fejti ki. A trombin mindkét fontos kötőhelyéhez, a katalitikus (aktív) és a szubsztrátfelismerő helyhez is kötődik. Direkt trombingátlónak azért nevezzük, mert hatása az antitrombin III-tól vagy más közvetítő anyagtól független. Inaktiválja a thrombusban a fibrinhez kötődött trombint is. Egyéb antikoaguláns proteázokra vagy a komplementrendszerre nem fejt ki hatást.

Farmakokinetika . A hirudin csak parenteralisan alkalmazható, sc. alkalmazás esetén teljes mértékben felszívódik. A vesén keresztül ürül, rövid (1–1,5 órás) felezési idővel. Veseelégtelenség természetesen lényegesen lassúbb kiürüléshez (t1/2: 15–40 óra) és kumulációhoz vezet.

Indikáció . A hirudin elméletileg legfontosabb indikációja antitrombotikus hatás biztosítása HIT esetén. Emellett szóba jöhet egyéb esetekben is, mind thromboemboliás állapotokban, mind posztoperatív (például csípőprotézis-beültetés) thrombosisprofilaxisban. Hatásának követésére az aPTI használatos, annak 1,5–3-szorosára való emelése ajánlott.

Mellékhatások . A hirudinkészítményeket a betegek viszonylag jól tolerálják. Nagy dózisok alkalmazása esetén vagy thrombocytagátlókkal kombinálva a vérzéses szövődmény veszélye nő. A hirudin enyhén immunogén, azonban a képződő antitestek nem járnak a heparinhoz hasonló thrombocytopeniával. Időnként allergiás reakciókat figyeltek meg (pruritus, urticaria). A hirudinnak ellenszere nincs, haemodialysissel vagy haemofiltratióval távolítható el, amennyiben nem elegendő az adagolás felfüggesztése. A vegyület terhesség és szoptatás ideje alatt kontraindikált.

Egyéb direkt trombininhibitorok

Bivalirudin•. Szintetikus hirudinszerű vegyület, a hirudinhoz hasonlóan mindkét trombinkötőhelyhez kötődik. Hatása gyorsabban alakul ki, és hatástartama rövidebb, mint a hirudiné, clearance-e nagyobb részt független a vesétől, ezért potenciálisan kisebb veszélylyel jár az alkalmazása. Iv. infúzióban adható, percutan coronaria-angioplastica során.

Argatroban. Szintetikus, kis molekulájú trombininhibitor, amely azonban csak a trombin katalitikus (aktív) helyéhez kötődik. Rövid felezési idejű, kiürülését a vese állapota nem érinti, az a májfunkciótól függ. Iv. infúzióban adható (aPTI-ellenőrzés mellett) HIT esetén. Zavarja az INR meghatározását, és ezzel az oralis antikoaguláns terápia ellenőrzését.

Dabigatran etexilate•. Oralisan alkalmazható direkt trombininhibitor, egy prodrug, amelyet a nem specifkus észterázok bontanak, így jön létre az aktív vegyület. Naponta egyszer alkalmazzuk, a vesén keresztül ürül. Vénás tromboembóliás szövődmények megelőzésére használható térd- és csípőprotézis műtét után.

Rövid ideig forgalomban volt – első orális trombininhibitorként – a ximelagatran nevű vegyület, amelyet azonban súlyos májkárosító hatása miatt 2006-ban a gyártó visszavont.

Direkt Xa-inhibitorok

Rivaroxaban•. Orálisan alkalmazható vegyület, amelyet naponta egyszer alkalmazunk, indikációs területe vénás tromboembóliás szövődmények megelőzése térd- és csípőprotézis műtét után. Részben változatlan formában (30%), részben a májban metabolizálódva a vesén keresztül ürül. További direkt Xa-inhibitorok, mint pl. az apixaban fejlesztése folyamatban van.

Szintézisgátló antikoagulánsok (kumarinok, oralis antikoagulánsok)

A XIX. század végén az USA északi államaiban, valamint a szomszédos Kanadában (az addig e célra használt gabonafélék helyett) egy, a lóheréhez hasonlító takarmányfűfélét, fehér somkórót (Melilotus alba) használtak a szarvasmarhák takarmányozása, amelyből silótakarmányt készítettek. A XX. század elején az állattenyésztők időnként az állatok elhullását, az elhullott állatoknál nagyfokú vérzések jeleit tapasztalták. Ez a megfigyelés vezetett el annak a felismeréséhez, hogy a siló helytelen füllesztése (rothadása) közben a somkóróban lévő ártalmatlan kumarinszármazékokból biszhidroxikumarin (dicoumarol) alakul ki, amely a bélből felszívódik, és antikoaguláns hatással rendelkezik. A kumarinokat, a tapasztalatok következményeként, sokáig elsősorban patkányirtónak használták (ez a felhasználásuk mind a mai napig megmaradt), majd pontosabban tisztázták a kumarinszármazékok véralvadásgátló hatásmechanizmusát, és az oralis antikoagulánsokat az 1950-es évektől vezették be a humán terápiába.

Kémia. A kumarinvázon a 4-es pozícióban egy OH-szubsztitúció szükséges az antikoaguláns hatáshoz, azaz az oralis antikoagulánsok 4-hidroxi-kumarin-származékok. Legfontosabb képviselőik a warfarin•, az acenocoumarol• és a phenprocoumon. A hasonló hatású 1,3-indandion-származékok mellékhatásprofilja kedvezőtlenebb, ezért kiszorultak a terápiából.

Farmakodinámia. A kumarinok véralvadásgátló hatása azon alapul, hogy hatásuk következtében a K-vitamin-dependens véralvadási faktorok: a protrombin, a VII, a IX és a X faktor (valamint a protein C) csak funkcióképtelen előanyagként szintetizálódnak a májban, és nem tartalmaznak a fiziológiai hatásukhoz nélkülözhetetlen γ-karboxi-szubsztitúciókat glutaminsav-oldalláncaikon. Enélkül nem tudnak kalciumot kötni, és ezáltal a foszfolipid-felszínekhez kötődni.

A glutaminsav-karboxilációt katalizáló enzim koenzimként redukált K-vitamint használ. A karboxilációhoz az energiaforrás a redukált K-vitamin oxidációja K-vitamin-epoxiddá. Az epoxid formából a K-vitaminnak vissza kell alakulnia redukált hidrokinon formává ahhoz, hogy újabb karboxilációhoz használható legyen. (Minden K-vitamin-molekula több százszor keresztülmegy ezen a cikluson mielőtt lebomlana). A kumarinszármazékok elsődleges hatása, hogy a K-vitamin kompetitív antagonistáiként a K-vitamin visszaalakítását gátolják epoxid formából hidrokinon formává (36.5. ábra). A következmény, hogy nem tökéletes, funkcionálisan inaktív véralvadási proenzimek képződnek.

36.4. ábra. Az UFH és az LMWH hatásmódja

E hatásmódból következik, hogy a maximális kumarinhatás lassan, 24–36 óra alatt fejlődik ki. (Ennyi idő alatt fogynak el a korábban szintetizált, funkcionálisan aktív faktorok.) Ezért ha az antikoaguláció sürgető, a kezelés kezdetén heparin adásával kell a véralvadási rendszer működését gátolni. Mindez például a gyakorlatban úgy képzelhető el, hogy egy időben indul a heparin- és a kumarinkezelés, aztán a kumarinhatás megjelenésével párhuzamosan a heparin lassan elhagyható.

Az említett K-vitamin-dependens alvadási faktorok között a legrövidebb élettartammal (6 óra) a koagulációt gátló protein C rendelkezik. Ezért a kumarinok hatása e faktorra vonatkozóan teljesedik ki először, ami potenciálisan a kezelés kezdetén az alvadási rendszer fokozott aktivitásának a veszélyét jelentheti (kumarinnekrózis, lásd később).

Farmakokinetika . A terápiásan használt kumarinszármazékok (warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon) felszívódása igen jó, biológiai hasznosulásuk oralis adagolás esetén közel 100%. A plazmában fehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötődik a molekulák több mint 90 (a warfarin esetében 99) százaléka. Átjutnak a placentán, és (a warfarin kivételével) az anyatejben is megjelennek. A májban metabolizálódnak (előzetes hidroxiláció után vagy anélkül glükuronsavval konjugálódnak), és nagyobb részben a vizelettel, kisebb részben az epével (enterohepaticus körforgás lehetséges) ürülnek. A felezési idejük jelentős egyéni variabilitást mutat. A warfarin felezési ideje 25–60 óra (általában 40 óra körüli), ehhez képest az acenocumarol rövidebb (9–24 órás), a phenprocoumon hosszabb (130–160 órás) felezési idővel rendelkezik. Ennek megfelelően az acenocumarol hatása alakul ki és cseng le a leggyorsabban (hatástartam kb. 2 nap), mindez a warfarin esetében lassabban történik (2–5 napos hatástartam), míg a phenprocoumon esetében a leglassúbb (hatástartam 7–14 nap).

Indikáció, klinikai alkalmazás és a hatás monitorozása . A kumarinszármazékok akut mélyvénás thrombosis és tüdőembolia esetén bevezető heparinterápia után a terápia folytatására, illetve profilaktikusan alkalmazhatók, emellett, pitvarfibrillatio, műbillentyű-beültetés és szívinfarctus után a thromboemboliás szövődmények megelőzésére, műtétek (például ortopédiai vagy nőgyógyászati beavatkozások) esetén a vénás thrombosisok profilaxisára használatosak.

A terápiásan használt vegyületek fenntartó adagjai: warfarin 2–10 mg, acenocumarol 1–12 mg, phenprocoumon 0,75–6 mg. A fenti tág dózistartományok oka a korábban említett jelentős egyéni farmakokinetikai variabilitás, ezért alkalmazásuk során fontos a hatás követése és a dózis ehhez igazítása. Amennyiben gyorsabban akarjuk elérni az egyensúlyi plazmaszintet, a terápiát a fenntartó adagot kissé (maximum 2-szer) meghaladó dózisokkal is kezdhetjük, ilyenkor egy-két nap után térünk át az egyensúlyi plazmaszintet fenntartó adagok alkalmazására. Ha azonban a beteg előzőleg nem kapott heparint, nem ajánlott nagyobb kezdő adagok alkalmazása (a kumarinnekrózis fokozottabb veszélye miatt).

A hatásuk követésére a protrombinaktivitás változásának a követése az alkalmas (a cél az, hogy hosszú távú terápia esetén a protrombinaktivitás a normális 25%-a, de semmiképpen sem kevesebb mint 20%-a legyen). A protrombinaktivitás mértékére a protrombinidő ad támpontot.

A protrombinidő a következőképpen mérhető. Citráttal antikoagulált plazmához kalciumot és tromboplasztint adunk a kémcsőben, és mérjük az alvadási időt. A tromboplasztin szöveti faktort és foszfolipideket tartalmazó agyextraktum, a teszt az extrinsic alvadási út aktivitását jellemzi. Tekintve, hogy a teszthez használt reagensek és maga a pontos módszer is laborról laborra változik, a teszteredményeket standardizálják: a vizsgált egyén protrombinidejét nem kezelt, „normális” véralvadási funkcióval rendelkező egyénektől gyűjtött referenciavér protrombinidejéhez viszonyítják. Ez a hányados azonban még mindig nem biztosít egymással biztonsággal összevethető értékeket, mert a tromboplasztin reagens eltérő érzékenységű lehet. Ezért a reagens forgalmazója köteles megadni egy ún. ISI- (international sensitivity index) értéket, amely azt mutatja, hogy milyen a készítmény érzékenysége a WHO standardhoz képest. Ezt az ISI-értéket a hányados (INR, azaz international normalized ratio) kiszámításánál a következőképpen kell figyelembe venni: INR= (PTbeteg/PTreferencia)ISI.

Általában a terápiás célunk az, hogy az INR-érték 1,5–3 között legyen, de vénás thrombosis hosszú távú, kis dózisú profilaxisa esetén 1,2–1,5 között célérték is előfordul, míg protézisek beültetése vagy ismétlődő szisztémás embolizáció esetén 3 fölötti INR-érték is kívánatos lehet. Az INR-t eleinte naponta kell meghatározni, majd ha az egyensúly a kívánt szinten beállt, a teszteket lassan ritkítva eleinte hetente, majd hosszú terápia esetén akár ennél is ritkábban kell, illetve elegendő meghatározni. Amennyiben heparinterápiáról térünk át oralis antikoaguláns kezelésre, amint ezt korábban már jeleztük, 4–5 nap átfedés (mindkét szert adjuk) szükséges, és a heparin csak azután hagyható el, miután az INR legalább 2 egymást követő napon a kívánatos tartományban van. Az INR-értéket a heparinterápia nem befolyásolja.

Mellékhatások

Vérzés. A kumarinszármazékok leggyakoribb mellékhatása. Enyhébb (például fogíny-, orrvérzés) gyakorisága 10–20%. Súlyosabb belső (gastrointestinalis, genitourinalis) vérzések kevesebb mint 5%-ban fordulnak elő, és gyakori, hogy valamilyen alapbetegség (ulcus, tumor) talaján alakulnak ki. A halálos (például intracranialis) vérzés gyakorisága <1%. A vérzés rizikója jól beállított INR esetén is fennáll, drámaian nő azonban, ha az INR 4 fölé emelkedik. Vérzést természetesen nemcsak a megfelelő terápiás indikációval alkalmazott kumarinok okozhatnak, hanem oralis antikoagulánsok nem rendeltetésszerű használata (például öngyilkossági kísérlet) és a kumarin típusú patkányirtó készítményekkel történt mérgezés is hasonló akut komplikációhoz vezethet.

Magzatkárosító hatás. A kumarinkészítmények, mint már említettük, átjutnak a placentán, és teratogén hatásúak: súlyos malformatiók (például nasalis hypoplasia, chondrodysplasia punctata, központi idegrendszeri fejlődési zavarok), valamint vérzéses szövődmények kialakulásához, akár a magzat halálához is vezethetnek. Ezért tilos a használatuk terhesség esetén, ilyenkor heparin a választható alvadásgátló szer.

Kumarinnekrózis. Ritka, de nagyon kellemetlen komplikáció a bőr és a subcutan zsírszövet nekrózisa (kumarinnekrózis). A terápia 3–8. napja között alakulhat ki, és a hátterében a subcutan zsírszövet kapillárisainak, venuláinak kiterjedt thrombosisa áll. Először fájdalmas pír jelenik meg az érintett bőrszakaszon, amely 24 órán belül élesen elhatárolt, kékesfekete nekrotizált területté alakul. Extrém esetben a következmények drámaiak is (például amputáció) lehetnek. A probléma hátterében valószínűleg az áll, hogy az antikoaguláns funkciójú protein C szintézisét is gátolják a kumarinok, és ez a faktor gyorsabban elhasználódik, mint a többiek, azaz a kezelés kezdetén átmenetileg lokálisan fokozott véralvadási hajlam léphet fel (különösen olyan betegeken, akiknek eleve csökkent a protein C szintje). Hasonló elváltozásokat megfigyeltek K-vitamin-hiány esetében is. Mivel a kumarinok nekrotikus elváltozásokat precipitálhatnak, HIT esetén a thrombocytaszám rendeződéséig más alvadásgátló (például hirudin, danaparoid) választandó.

Bár létezik aktivált protein C-t (drotrecogin alfa•) tartalmazó készítmény, az súlyos vérzés veszélyével jár, és kizárólag súlyos szepszis kiegészítő terápiájaként alkalmazhatjuk. Ilyenkor ugyanis a mikrocirkuláció szintjén túlzottan aktiválódik a véralvadás, amely szerepet játszik a szepszis során kialakuló szervi elégtelenségek pathomechanizmusában.

Egyéb mellékhatások. További ritka mellékhatások: allergiás reakciók (urticaria, gyógyszerláz), gastrointestinalis panaszok (hányinger, étvágytalanság, hasmenés, hasi görcsök), hajhullás, csonttörések után a gyógyulás lassulása, enyhe transzaminázszint-emelkedés.

A kumarinterápia 3–8. hetében a talpon és a nagylábujj oldalán kékesvörös, néha fájdalmas elszíneződések alakulhatnak ki, amelyek azonban reverzibilisek, és jellegzetességük, hogy a láb felemelésére elhalványodnak.

A kumarinhatás felfüggesztése . Amennyiben enyhébb vérzés alakul ki, illetve az INR a kívánt terápiás érték fölött, de 5 alatt van, és a beteg nem vérzik, elegendő lehet az oralis antikoaguláns terápia átmeneti felfüggesztése, és később kisebb adagokkal, az INR megfelelő beállításával való folytatása. Amennyiben az INR 5–7 fölött van, és vérzés alakult ki vagy fenyeget, K1-vitamin (phytomenadion•) adandó oralisan (5–20 mg cseppekben) vagy parenteralisan (1–10 mg lassan iv.). A K-vitamin hatása a korábban leírtak értelmében csak lassan, hosszú órák alatt teljesedik ki. Ezért amennyiben az említetteknél is nagyobb probléma lépett fel (életveszélyes vérzés, vagy az INR>20), a K-vitamin-terápia (10 mg lassú infúzióban) mellett friss, fagyasztott, K-vitamin-dependens faktorokat tartalmazó plazma transzfúziójára kényszerülünk, amelynek az ismétlésére is szükség lehet. A K1-vitamin iv. adása fokozott óvatosságot igényel (lassan adni!), mert anaphylaxiás reakciót, gyors iv. adás esetén dyspnoét, mellkasi fájdalmat válthat ki, és akár halált is okozhat.

Interakciók. Az oralis antikoagulánsok hatásait befolyásoló tényezők közül az első kézenfekvő lehetőség az étrend K-vitamin-tartalma. Szervezetünk K-vitamin-szintje azonban nemcsak az étrendtől függ, hanem a K-vitamint termelő bélbaktériumoktól is, ezért a bélflórát károsító antibakteriális terápia is befolyással lehet a kumarinok hatásaira. Mindezen túl az oralis antikoagulánsok alkalmazásával kapcsolatban nagyon komoly gyakorlati probléma, hogy nagyszámú farmakokinetikai vagy farmakodinámiás eredetű gyógyszer-interakcióval rendelkeznek.

Farmakokinetikai interakciók. A felszívódást, a plazmaalbumin-kötést, illetve a metabolizmust érinthetik. A felszívódást gátolhatják, így a kumarinok szintjét csökkenthetik, az adszorbens típusú vegyületek, az antacidumok vagy a cholestyramin.

A kumarinok, mint említettük, nagymértékben kötődnek plazmaalbuminhoz és egyéb fehérjékhez. Ezért azok a vegyületek, amelyek hasonló tulajdonsággal rendelkeznek (például NSAID), leszoríthatják onnan őket, ezáltal elvileg fokozhatják a vérzéses szövődmények veszélyét. Mindezek ellenére úgy tűnik, hogy ez a probléma klinikailag nem nagyon jelentős.

Fontosabbnak tűnnek a metabolizmus során kialakuló interakciók. A kumarinok metabolizmusát egy sor vegyület gátolja, jelentősen fokozva a vérzés veszélyét. Ilyen például a phenylbutazon és a sulfinpyrazon (pirazolonszármazék nem szteroid gyulladásgátlók, amelyek ráadásul a leszorításos interakcióra is képesek), a metronidazol, a fluconazol, a szulfonamidok, az amiodaron, a disulfiram és a cimetidin.

Léteznek olyan vegyületek is, amelyek enzimindukció révén az oralis antikoagulánsok lebontását felgyorsítják, így vérszintjüket csökkentik. Klasszikus példák a barbiturátok és a rifampicin, de ilyen hatást fejt ki a carbamazepin, a phenytoin, a griseofulvin és a haloperidol is.

Farmakodinámiás interakciók. Szinergista vagy antagonista befolyást jelentenek az oralis antikoagulánsok által létrehozott véralvadásgátló hatásra. A véralvadást gátló egyéb vegyületekkel, thrombocytagátlókkal, fibrinolitikumokkal együtt adva a véralvadásgátló hatás kifejezettebb lesz. Májbetegség, anabolikus szteroidok a faktorok termelésének csökkenése, hyperthyreosis a faktorok fokozott turnovere miatt vezethet a kumarinok hatásának fokozódásához. Bizonyos cephalosporinok (azok, amelyek N-metiltiotetrazol-oldalláncot tartalmaznak, például cefamandol, cefoperazon) nem csak a bélflórát károsíthatják, hanem direkt gátló hatást is kifejtenek a K-vitamin-epoxid-reduktázra.

Farmakodinámiás okokból gátolja a kumarinok hatását a K-vitamin mellett a hypothyreosis (a faktorok csökkent turnovere), erőteljes diuretikus terápia (a faktorok koncentrációja) és a kortikoszteroidok (a faktorok termelésének fokozása).

Genetikai polimorfizmus. A populáció egy igen kis része (néhány esetet írtak le) örökletes módon rezisztens a kumarinokra, valószínűleg a K-vitamin-epoxid-reduktázt kódoló génben történt mutáció miatt, míg a populáció átlag 10%-a (az europid embertípus esetén 10–20%) fokozottan érzékeny warfarinra, az ő esetükben a warfarint lebontó enzim (CYP2C9) genetikai okból csökkent aktivitása felelős a jelenségért.

Kontraindikációk . Abszolút kontraindikáció a terhesség és az aktív vérzés. Amint a heparin esetében, a kumarinok esetében is relatív kontraindikáció minden olyan állapot, amely fokozza a vérzéses szövődmény esélyét, illetve amelyben a vérzéses szövődmények különösen súlyos komplikációkat válthatnak ki.

Fibrinolitikumok (trombolitikumok)

A thrombusok feloldása céljából a legkézenfekvőbbnek tűnő megoldás plazmin adása, amellyel az 1950-es években kísérleteztek, de nem vált be, elsősorban a plazmában lévő plazmininhibitorok, a súlyos allergiás reakciók és egyéb, például tárolási nehézségek miatt. Ezért erre a célra a szervezet saját fibrinolitikus (plazminogént plazminná alakító) rendszerének azóta megismert direkt vagy indirekt stimulálóit alkalmazzuk. Az ilyen hatással rendelkező vegyületek iv. adva általános fokozott fibrinolitikus állapotot hoznak létre, és mind a védő hatású, vérzést elhárító thrombusokat, mind a patológiás thromboembolusokat feloldják. Mindazonáltal a fibrinolízis általános serkentése fokozottabban érvényes a régebbi (első generációsnak is nevezett), sztreptokináz, illetve urokináz alapú vegyületekre, amelyek mind a keringő, mind a fibrinhez kötött plazminogént aktiválják. Velük szemben a szöveti plazminogén aktivátorok (az újabb, második generációs fibrinolítikumok) elsősorban a fibrinhez kötött plazminogénre hatnak, ami a képződő thrombusra korlátozódó fibrinolízist eredményez, és kevésbé vezet a rendszer szisztémás aktiválásához.

Fibrinolitikus hatású vegyületek

Sztreptokináz. A streptokinase• egy láncból álló polipeptid (47 kDa), a Streptococcus haemolyticus termeli. Önmagában nincs enzimaktivitása, viszont a plazminogénnel aktivátor komplexet képezve, annak konformációját megváltoztatva képes a plazminogént arra késztetni, hogy további plazminogénmolekulákat plazminná alakítson. E hatásmód hátránya, hogy nagy koncentráció alkalmazása esetén elvileg előfordulhat, hogy az aktivátor komplex kialakításához annyi plazminogént használódik el, hogy nem marad elegendő szabad, plazminná alakítható plazminogén. A másik probléma, hogy hatására a keringő plazminogén is plazminná alakul, ami a vérben a fibrin és fibrinogénlebomlási termékek nagy koncentrációjához vezet. A fibrinogénlebomlási termékek mind a fibrinpolimerizációt, mind a thrombocytafunkciót gátolják, ami azt eredményezi, hogy a hatás a legkevésbé sem marad a thrombusra lokalizált.

A streptokinase csak iv. infúzióban alkalmazható, felezési ideje igen rövid: 20–40 perc. Mivel mindannyian, életünkben többször is, átesünk Streptococcus-fertőzésen, plazmánkban olyan ellenanyagok vannak, amelyek inaktiválják a Streptococcusban képződött proteint. Ezért a kezelés bevezetéseként ezek neutralizálása érdekében egy nagyobb adag alkalmazására lehet szükség. A kezelés következtében 1–2 héten belül magas antisztreptokináz-antitest titer alakul ki, ami a következő 6–12 hónapban hatástalanná teszi a streptokinase-t. (Helyette urokináz vagy szöveti plazminogén aktivátor adható).

Anistreplase.Az anistreplase (APSAC: anysoilated plazminogen-streptokinase activator complex) tisztított humán plazminogén és a bakteriális eredetű sztreptokináz 1:1 arányú (aktivátor) komplexe.

Mivel a komplexet a vérben az α2-antiplazmin gyorsan inaktiválná, ettől megvédendő, a komplex plazminogénjének aktív centrumához p-ánizssavat kötöttek. A komplex ennek ellenére képes a fibrinhez kötődni (a fibrinkötődéshez szükséges lizin-kötőhelyet az ánizssav kötése szabadon hagyja), a fibrin lehasítja róla az ánizssavat, és a komplex képes lesz további plazminogének aktiválására. Bár az ánizssav a vérben spontán is lehasad a komplexről, az anistreplase a vérrögre elvileg egy kicsit nagyobb szelektivitást mutat és hatékonyabb, mint a sztreptokináz. A klinikai eredmények mégsem igazolták elméleti előnyeit, és jelentőségét nagyrészt elvesztette.

Fibrinolitikumok

A fibrinolitikumok (trombolitikumok) a plazminogén→plazmin átalakulást fokozzák és így a thrombus feloldásához vezetnek.

Iv. alkalmazhatók akut szívinfarctus, mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, perifériás érelzáródás és ischaemiás stroke (szigorú kritériumok alapján) kezelésére. A kezelés elkezdésének csak a thromboemboliás esemény bekövetkeztétől eltelt rövid idő esetén van értelme (max. néhány óra).

Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns és ha szükséges, thrombocytagátló kezelésnek kell követnie, hogy megakadályozzuk a rethrombotisatiót.

A sztreptokináz Streptococcusok által termelt polipeptid, amely önmagában nem rendelkezik enzimaktivitással, a plazminogénnel aktivátor komplexet képezve fokozza a plazminogén→plazmin átalakulást.

Az urokináz emberi vizeletből izolált enzim, önmagában is aktív.

A szöveti plazminogén aktivátor (alteplase) az endothelsejtek által termelt enzim, önmagában is aktív, az előzőkhöz képest kevésbé vezet a fibrinolitikus rendszer szisztémás aktiválásához.

A fibrinolitikus terápia jellemző szövődménye a vérzés, emellett a testidegen sztreptokináz allergiás reakciókat okozhat.

Staphylokinase.Eredetileg Staphylococcus aureusból izolált, 136 aminosavból álló (15,5 kDa) protein, amelyet újabban rekombináns technikával állítanak elő. Önmagában enzimatikusan nem aktív, a plazminogénnel 1:1 arányban komplexet képez, de – szemben a sztreptokináz-plazminogén komplexxel – aktívvá csak akkor válik, ha a komplexben lévő plazminogén plazminná (és így a komplex staphylokináz-plazmin komplexszé) alakul. Előnye lehet, hogy a komplexet a plazmában az α2-antiplazmin gyorsan inaktiválja, ezért szisztémás plazminogénaktiváláshoz kevésbé vezet, az aktiválás elsősorban a fibrinfelszínen megy végbe. A populációban (a sztreptokinázhoz képest) kevésbé gyakori az ellene irányuló antitestek jelenléte.

Urokináz. Az urokinase• emberi vizeletből izolált enzim, amely vesesejtkultúrából is izolálható, illetve újabban géntechnológiai eljárással is előállítják. Egyláncú prourokináz (saruplase) formájában különböző sejtek termelik, a plazmában tripszin, kallikrein vagy plazmin kettéhasítja, és a két lánc diszulfidhíddal összekapcsolva nyeri el végleges formáját.

Hatása elsősorban abban különbözik az előzőkétől, hogy önmagában is aktív szerin-proteáz, a plazminogént direkt módon (előzetes komplexképzés nélkül) plazminná alakítja. Az utóbbi években derült ki, hogy urokináz bizonyos proteázok hatására egy kisebb molekulatömegű (enzimatikusan továbbra is aktív) urokináz formává alakítható. Míg a nagy molekulatömegű forma nem mutat szelektivitást a fibrinhez kötődött plazminogénhez, addig a kis molekulatömegű variáns szelektív a thrombusban található plazminogénre. Az urokináz felezési ideje 15 perc, iv. infúzió formájában alkalmazható. Mivel nem testidegen anyag, nem képződnek ellene antitestek.

Szöveti plazminogén aktivátor. Elsősorban endothelsejtek által termelt, különböző emberi szervekben és szövetekben megtalálható szerin-proteáz, amely a plazminogént direkt módon plazminná alakítja. Egy fibrin-kötőhellyel is rendelkezik, és a fibrinhez kötött plazminogénen néhány százszor nagyobb az aktivitása, mint a keringő formán, ezért kevésbé vezet a fibrinolitikus rendszer szisztémás aktiválásához. A keringésben a PAI-1 gyorsan inaktiválja.

Terápiásan géntechnológiai módszerrel előállított formáját, az alteplase•-t használják. Felezési ideje néhány perc, iv. infúzió formájában alkalmazható.

A reteplase és a tenecteplase a szöveti plazminogén aktivátor rekombináns technikával előállított mutánsai. A reteplase egy deléciós mutáns, az alteplasenál néhány aminosavval és alegységgel kevesebbet tartalmaz. A hiányzó alegységek közül az egyik egy nagy affinitású fibrin-kötőhely, azaz a reteplase fibrinszelektivitása kisebb, mint az alteplase-é. Hatása azonban gyorsabb és erőteljesebb. PAI-1 inaktiválja. Az alteplasenál kicsit hosszabb (15–18 perc) a felezési ideje. Előnye, hogy két iv. bolusinjekció elegendő belőle, nem szükséges folyamatosan infundálni.

A tenecteplase három célzott pontmutáció következtében rezisztens a PAI-1 gátló hatására. Hosszabb a felezési ideje, egy bolusinjekció megfelelő hatást biztosít.

A fibrinolitikumok klinikai alkalmazása és jellemzőik

Alkalmazás. A fibrinolitikumok jellemző indikációi: akut szívinfarctus, mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, perifériás érelzáródás, ischaemiás stroke (szigorú kritériumok alapján). Akut szívinfarctus esetén a perkután coronariaintervenciók (PCI) előnyt élveznek a thrombolízissel szemben, annak alkalmazása akkor indokolt, ha a PCI nem elérhető. Fontos, hogy a kezelés elkezdésének csak a thromboemboliás esemény bekövetkeztétől eltelt rövid idő esetén van értelme, például az alteplase-terápiát myocardialis infarctus esetén 3–6, esetleg max. 12 órán belül, stroke esetén 3 órán belül el kell kezdeni. Minden fibrinolitikus kezelést antikoaguláns, és ha szükséges, thrombocytagátló kezelésnek kell követni, hogy megakadályozzuk a rethrombotisatiót.

A streptokinase adagja szívinfarctus kezelése során 1,5 millió NE/óra, 1–3 órán át, perifériás véna- vagy artériaelzáródás rövid időtartamú thrombolysise esetén 1,5 millió NE/óra legalább 6 órán át. A 6 órás iv. infúzió a következő napon megismételhető. Véna- vagy artériaelzáródás streptokinase-zal való hosszú időtartamú thrombolysise során 100 ezer NE/óra adagot adunk 1–5 napig. A streptokinase-kezelés maximális időtartama 5 nap. Kisebb fenntartó adagok alkalmazása esetén a kezelést indíthatjuk 250 000 NE rövid idő (20–30 perc) alatti infúziójával.

Az alteplase adagolási sémája infarctus esetén: 15 mg kezdő bolusként, majd 50 mg 30 perc alatt, utána 35 mg 60 perc alatt (90 perces protokoll), vagy 10 mg bolus, 50 mg/első óra, aztán 10 mg/30 perc 100 mg összdózisig (3 órás protokoll). Tüdőembolia kezelése során az alteplasee adagja 10 mg bolus iv. injekció, aztán 90 mg 2 óra alatt infúzióban, míg stroke esetén a maximális adag 90 mg/60 perc, amelynek a 10%-a adható kezdő bolus formájában.

Amennyiben a vegyületeket módunkban áll célzottan a thrombotizált területre, intraarterialisan alkalmazni, természetesen sokkal inkább lokalizált fibrinolitikus hatás elérésére nyílik mód. Ebben az esetben természetesen másfajta adagolási séma szerint adjuk őket, ennek részletes ismertetése azonban meghaladja könyvünk kereteit.

Mellékhatások

Vérzés. A fibrinolitikumok legfontosabb szövődménye a vérzés (a halálos vérzés gyakorisága 0,5%, de kisebb-nagyobb vérzések a kezelt betegek 15%-ában felléphetnek), amely terápiájára viszont a fibrinolízist gátló szerek (lásd később) alkalmasak. Rövidebb fibrinolitikus terápia (1–3 óra például szívinfarctus kezelése esetén) kevesebb vérzéses komplikációt okoz, mint amikor 12 óráig, vagy napokig adjuk a fibrinolitikumokat. Az alteplasee a streptokinase-hoz képest ritkábban okoz nagy vérzéssel járó szövődményt.

Allergia. A streptokinase a vérzésen kívül túlérzékenységi reakciókat (allergiás reakciók, láz, hidegrázás - ritkán akár anaphylaxiás shock is) okozhat.

Kontraindikációk. Aktív vérzés, haemorrhagiás betegségek, 3 hónapon belül történt agyvérzés, súlyos gastrointestinalis vérzés, 10 napon belül végzett sebészi beavatkozás (ideértve a biopsziát is), súlyos trauma, akut pericarditis, súlyos hypertonia, aortaaneurysma esetén nem alkalmazzuk a fibrinolitikumokat, illetve alkalmazásuk esetén vérvétel, im. injekció, biopszia kerülendő. További kontraindikációjuk a bakteriális endocarditis és mitralis stenosis pitvarfibrillatióval. A streptokinase további kontraindikációja az ismert túlérzékenységi reakció.

Vérzéscsillapítók

A vérzéscsillapító vegyületek fokozhatják a véralvadást, gátolhatják a fibrinolízist, illetve lehetnek egyszerűen érszűkítő vagy fehérjedenaturáló, érelzáró anyagok. Alkalmazási módjuk szerint megkülönböztethetünk lokális és szisztémás vérzéscsillapítókat.

Lokálisan alkalmazott vérzéscsillapítók

Fehérjedenaturáló vegyületek. Adsztringens hatásuk van. Ilyen például a vas(III)klorid-oldat, a kálium-alumínium-szulfát (timsó), a krómoxid vagy a híg hidrogénperoxid oldat. Valószínűleg a denaturált proteinek zárják el az ereket, és ezért csillapítják a vérzést a kis ereken és a kapillárisokon.

Nagy molekulájú anyagok. Ilyen például a kollagén, a zselatin (felszívódó zselatinszivacs) vagy a fibrinhab (lokálisan alkalmazott fibrinné alakuló fibrinogen•). Ezek felszíni tulajdonságaiknál fogva aktiválják az intrinsic alvadási utat. Lokális trombin is fibrinképzéshez vezet, a lokális fibrinkészítmények thrombin•-t (például fibrinogen, trombinszivacs), XIII faktort (plasminogen•) és egyéb összetevőket (például fibronektin•) is tartalmazhatnak.

Vasoconstrictorok. Adrenalin (epinephrin•) vagy noradrenalin lokális vasoconstrictor hatásukkal járulhatnak hozzá a vérzés csillapításához.

Szisztémásan alkalmazott vérzéscsillapítók

Véralvadási faktorok pótlása

A véralvadás fokozásának (pontosabban helyreállításának) igényét jelentik azok a speciális esetek, amikor örökletes betegség vagy egyéb kóros állapot következtében véralvadási faktor(ok) hiánya vagy csökkent működése alakul ki, és a vérzés a csökkent véralvadás következménye. Legismertebb ilyen örökletes betegségek a hemophilia A (VIII faktor hiány) és a hemophilia B (IX faktor hiány), de spontán vérzés alakul ki, ha bármely fontosabb véralvadási faktor aktivitása a normális aktivitás 5–10%-a alatt van.

A véralvadási faktorok hiányának pótlására szóba jöhet friss fagyasztott plazma, cryoprecipitatum, plazmából származó, hővel/detergenssel kezelt, illetve rekombináns faktor koncentrátumok alkalmazása. A biológiai eredetű készítmények esetében még a legkörültekintőbb eljárással sem lehet teljesen kizárni a fertőzésveszélyt (különös tekintettel a vírusfertőzésekre). Ezért mindig gondos mérlegelést igényel a terápia szükségessége.

Friss fagyasztott plazma. A legtöbb alvadási tényezőt – például II, V, VII, X, XI, XIII faktor, antitrombin III, protein C, fibrinogén – az eredeti koncentráció legalább 70%-ában tartalmazza. Vérvételt követően 6–24 órán belül megfagyasztva, –18 (de inkább –25 °C) alatt tárolják. Azonnali vérzéscsillapító hatás elérésére, súlyos faktorhiányban (például DIC, kumarintúladagolás stb.) használható, mindig vércsoportazonos plazmát kell adni. A fertőzésveszély mellett mellékhatásként, nagyobb mennyiségek bevitele esetén a citrátreakció (hypocalcaemia) lehetősége érdemel említést, valamint a plazmában lévő komplement az esetleges autoimmun alapbetegséget ronthatja.

Cryopraecipitatum. Ha a fagyott plazmát lassan olvasztják ki, a maradék ún. cryopraecipitatumban található a VIII-as faktor aktivitás zöme, de vWF-t, XIII faktort, fibrinogént is tartalmaz. Régebben haemophilia és von Willebrand-betegség kezelésére, fibrinogén pótlására (például DIC-ben) alkalmazták, ma inkább a további koncentráláshoz előanyag.

Faktorkoncentrátumok. A faktorkészítmények között közepesen tiszta, igen tiszta és ún. nagyon nagy tisztaságú, biológiai eredetű, valamint rekombináns technikával előállított készítményeket különböztetünk meg.

A haemophilia A és haemophilia B kezelésére VIII faktort (factor VIII•, factor VIII recombinant•), von Willebrand-faktort (factor von Willebrand•) és IX faktort (factor IX•, nonacog alfa•) tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre. A faktorhiányos állapotok kezelése lehet szükség szerinti (vérzés vagy vérzésveszély esetén), illetve a megelőzést célzó faktorpótlással. Az előbbieken túl elérhető a rekombináns technikával előállított VIIa faktor(eptacog alpha•) készítmény, amely VII faktor hiányos betegek, illetve súlyos haemophiliások vérzéscsillapításán kívül csökkenti a thrombocytopathiás és a thrombocytopeniás vérzékenységet is. A K-vitamin-dependens faktorok hiánya vagy kumarintúladagolás esetén használhatók azok a készítmények, amelyek a hiány pótlásához szükséges faktorokat (factor II•, factor VII•, factor IX•, factor X•) együtt tartalmazzák. Bár a XIII-as faktor veleszületett hiánya igen ritka, súlyos májbetegségben, leukaemiákban szerzett formája előfordulhat. Pótlására a XIII faktor készítmény mellett friss fagyasztott plazma is használható. Veleszületett és szerzett hypofibrinogenaemia esetén fibrinogen• koncentrátumot alkalmazhatunk.

A thrombocyták pótlása – thrombocyta-koncentrátumok

Elvileg előállítható több donortól származó, teljes vérből nyert készítmény, de korszerűbb és sokkal kevesebb kockázattal jár az apheresissel előállított, egyedi thrombocyta-koncentrátum használata. Ez utóbbit egy donorból állítják elő, fehérvérsejt-kontaminációja igen csekély, vörösvérsejtek benne nem mutathatók ki. Szűrt thrombocytákra van szükség transzplantáció előtt, tartós, ismételt thrombocyta-szubsztitúció során, vagy ha különösen fontos, hogy kiküszöböljük a cytomegalovirus-fertőzést. Különleges esetekben (például csontvelő-átültetés előtt, koraszülötteknél stb.) a készítmény irradiálása is indokolt lehet.

Amegakaryocytás, súlyos thrombocytopeniában, például citosztatikus kezelések, leukaemiák során, thrombocytopathiákban vérzés során, illetve műtéti előkészítés részeként jöhetnek szóba. Használatuk során kórokozók (vírusok) átvitele, allergia, anaphylaxia veszélye nem küszöbölhető ki teljesen. Az AB0-kompatibilitásra, különösen, ha ismételt thrombocytapótlásra lehet számítani, mindenképp törekedni kell, de nem feltétele a sürgős szubsztitúció kivitelezésének. Immun thrombocytopeniában, DIC-ben, megakaryocytás thrombocytopeniában adásuk nem javallt.

Fibrinolízis-gátlók

Amennyiben fokozott fibrinolízis alakult ki, a vérzés vagy a vérzésveszély elhárítása céljából fibrinolízis-gátlókat alkalmazhatunk. Természetesen ez a helyzet akkor is, ha a túladagolt trombolitikumokkal mi magunk váltottuk ki a kórosan fokozott fibrinolízist.

Antifibrinolitikus ω-aminokarbonsavak. Szintetikus vegyületek, amelyek a lizinnel szerkezeti hasonlóságot mutatnak. A fibrinnel versengenek a plazminogén, illetve a plazmin lizinkötő helyeiért, elfoglalva a lizin-kötőhelyeket, hozzáférhetetlenné teszik azokat a fibrinmolekula lizinje számára. Elsőként az ε-aminokapronsavat (aminocapronic acid•) vezették be a terápiába, majd felfedezték a p-aminomethylbenzoesav és a tranexámsav (tranexamic acid•, az aminokapronsavnál 5–10-szer erősebb) fibrinolízist gátló hatását is. Mindezek a vegyületek oralisan adhatók, a bélből gyorsan felszívódnak (biológiai hasznosulás 40–60%), de gyorsan ki is ürülnek (néhány óra alatt változatlan formában a vizelettel), ezért naponta többször kell adni őket. Szükség esetén természetesen adhatók im. vagy iv. (lassú injekció vagy infúzió formájában) is.

Az aprotinin• bázikus egyláncú polipeptid, amelyet marhatüdőből állítanak elő. A plazmin mellett a tripszint és a kallikreint is gátolja. A szabad plazminon túl a sztreptokináz-plazmin komplexre is hatásos. Oralisan nem hat, a kezdeti telítő dózis után tartós infúzióban adjuk. Adagját ún. kallikreininaktivációs egységben (KIU) adjuk meg, 125 KIU elég a plazmin, ennek kb. 3-4-szerese a kallikrein gátlásához. Az utóbbi időben elérhetővé váltak a rekombináns technikával előállított aprotininkészítmények.

A fibrinolízis-gátló kezelés indikációi. Felhasználási területük a lokális és generalizált kórosan fokozott fibrinolízis esetei. Szóba jöhetnek nőgyógyászati (menorrhagia és metrorrhagia, intrauterin eszköz melletti vérzés), szülés során fellépő vérzések kezelésére, de fül-orr-gégészetben, fogászatban, szemészetben (hyphaema) és urológiai műtétek esetén is. Haemophilia és egyéb vérzékenységek kiegészítő terápiájára, intracranialis aneurysma rupturája után az újabb vérzések megelőzése, a gyomor-bél huzam felső részéből származó és az alsó húgyúti vérzések, prostatectomia kiegészítő kezelésére is használatosak. A tranexámsavat, az aprotinint sikerrel alkamazták a szívsebészetben is.

Alkalmazásukkal kapcsolatban általában érvényes, hogy olyan vérzéseket célszerű velük csillapítani, ahol nem kell tartani az üreg alvadékkal való eltömeszelődésétől és következményes szervkárosodástól (tehát például a felső húgyutak vérzéseiben nem alkalmazandók).

A fibrinolízis-gátlók mellékhatásai. Ritka mellékhatásaik a hányinger, a hasmenés, az átmeneti vérnyomásesés, de myopathiát, myoglobinuriát, sőt központi idegrendszeri tüneteket (görcs, delirium) is okozhatnak. Az állati eredetű aprotininnel kapcsolatban nagyon ritkán (<0,5%) anaphylaxiás reakciót is megfigyeltek. Túladagolásuk esetén a thrombosis kockázata nő.

A véralvadást egyéb módon fokozó vegyületek

A desmopressin• a vazopresszin analógja, amely nem rendelkezik annak érszűkítő hatásával, viszont az antidiuretikus hatása erőteljesebb annál. Emellett – átmenetileg – fokozza az endothelből a VIII faktor-von Willebrand-komplex felszabadulását, és emeli annak szintjét. Fokozza a szöveti plazminogén aktivátor felszabadulását is, azaz a haemostasisra egyidejűleg, egymással ellentétes irányú hatásai vannak. Mivel a VIII faktor szintézisére nem hat fokozólag, nem célszerű gyakran ismételni, mivel ilyenkor a szöveti plazminogén aktivátor felszabadító hatás kerül előtérbe, vagyis még fokozhatja is a vérzékenységet.

Szóba jöhet a használata enyhe haemophilia A-ban, illetve von Willebrand-betegségben. Javasolt egyéb vérzékenységekben is, így thrombocytopathiákban, uraemiában, májcirrhosisban (például biopszia előtt), illetve megkísérelhető minden ismeretlen okból megnyúlt vérzésidő esetén.

Mellékhatásként fejfájást, hányingert, gyomortáji fájdalmat, hasi görcsöket, arckipirulást, vérnyomásesést okozhat, nagyon ritkán koponyaűri nyomásfokozódáshoz vezethet. Túladagoláskor hyponatraemia, vízretenció léphet fel. Hypertoniában és coronariabetegségben fokozott óvatosságot igényel. Kontraindikációi: instabil angina, szívelégtelenség; a von Willebrand-betegség bizonyos altípusaiban (IIb, III) nem hatékony. Terhességben, szoptatásban lehetőleg kerülendő, de nem abszolút ellenjavallt. Ellenszere nincs, tünetek jelentkezésekor az infúzió megszakítandó.

K-vitamin. A II, VII, IX, X. alvadási faktor teljes értékű szintéziséhez szükséges (lásd előbb). Zsírban oldódó vitamin, mely elsősorban a zöldségfélékben található (K1: phytomenadion•), de a normális bélflóra is képezi (K2: menaquinon). A szintetikus K3-vitamin (menadion) hematológiai és a májat érintő súlyosabb mellékhatások veszélye miatt a humán terápiában nem használatos. Felszívódásukhoz epesavas sókra van szükség. Hatásuk órák (kb. 6 óra) múlva kezdődik és csak több mint 24 óra múlva teljesedik ki.

A K-vitamin (csak a K1 forma hatásos) kumarintúladagolásban jön szóba, ha az INR magas (>5–7), vérzésveszély van, de fontos szem előtt tartani, hogy a K-vitamin nem függeszti fel azonnal a kumarinok hatását. A kumarinhatás felfüggesztésével kapcsolatos részletesebb tudnivalókat lásd az antikoagulánsok leírásánál. Rutinszerű (általában oralis) K-vitamin-pótlásban részesül minden újszülött, emellett alkalmazhatjuk a K-vitamint (oralisan, indokolt esetben im. vagy iv.) súlyos májelégtelenségben, felszívódási zavarokban, a bélflóra (például antibiotikum-kezelést követő) károsodásakor, tartós parenteralis táplálás során.

Konjugált ösztrogének. Az ösztrogénkészítmények közül hemosztatikus indikációval alkalmazásra kerülhetnek az ún. equin ösztrogének, amelyet eredetileg terhes kancák vizeletéből állítottak elő, és kb. 50–60% ösztron-szulfátot és 20–30% equilin-szulfátot tartalmaznak. A fogamzásgátlóként használt gesztagén + ösztrogén kombinációk ugyancsak alkalmazhatók. Pontos vérzéscsillapító hatásmechanizmusuk nem ismert, az ösztrogének véralvadásra kifejtett hatásait lásd a 49. fejezetben. Szóba jöhetnek sebészi és kissebészeti gyakorlatban pre- és posztoperatív, kapilláris és parenchymás vérzések esetén, de hatásukat objektív, ellenőrzött vizsgálatok nem dokumentálják. Tekintve, hogy ilyenkor a fogamzásgátló dózisnál nagyobb adagokra van szükség, tartósabb alkalmazásnál szokásos mellékhatásaik (cardiovascularis komplikációk, endometriumcarcinoma) fokozott veszélyével kell számolni.

Az etamsylat• valószínűleg a vérlemezkék endothelhez történő adhéziós képességét javítva és a kapillárisok rezisztenciáját helyreállítva csökkenti a vérzésidőt és a vérzékenységet. Nem hat a koagulációs kaszkádra és a fibrinolitikus rendszerre. Oralisan vagy iv. alkalmazhatjuk kisebb (fül-orr-gégészeti, nőgyógyászati, urológiai, fogászati stb.) műtétek alatt és után szivárgó vérzés, valamint bármely eredetű vagy lokalizációjú kapilláris vérzés (például haematuria, metrorrhagia, menorrhagia, epistaxis stb.) megelőzésére illetve kezelésére.

Irodalom

Bates, S. M., Ginsberg, J. S.: Treatment of Deep-Vein Thrombosis. N. Engl. J. Med. 351:268–277, 2004.

Glusa, E., Pindur, G.: Pharmakologie der Hämostase – antithrombotische und blutstillende Therapie. In: Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K. (eds): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, München, 2005.

Hambleton, J.: Drugs used in Disorders of Coagulation. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 9th Ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2004.

Lange, R. A., Hillis, L. D.: Antiplatelet Therapy for Ischemic Heart Disease. N. Engl. J. Med. 350:277–280, 2004.

Pflieger Gy., Blaskó Gy.: A vér és a vérképzés gyógyszertana. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2001.

Schulman, S.: Care of Patients Receiving Long-Term Anticoagulant Therapy. N. Engl. J. Med. 349:675–683, 2003.

Shapiro, S. S.: Treating Thrombosis int he 21st Century. N. Engl. J. Med. 349:1762–1764, 2003.