Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

9. fejezet - IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana

9. fejezet - IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana

39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei

40. Az emésztés farmakológiája, a máj- és epeműködésre ható szerek

41. Hashajtók és hasmenést gátló szerek

42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek

43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek

39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei

Gyires Klára

A peptikus fekély a gyomor–bél rendszer felső szakaszán kialakuló ulceratív elváltozás, melynek kifejlődéséhez HCl és pepszin szükséges. Leggyakrabban a gyomorban és a duodenumban alakul ki, előfordulhat azonban az oesophagus distalis részén, valamint a jejunumban. Az akut fekély, mely elsősorban gyógyszerek hatására alakul ki, különbözik a valódi, krónikus peptikus fekélytől mind patomechanizmusában, mind gyógyulási készségében.

A fekély gyógyszeres kezelésének alapvető céljai:

A fájdalom csökkentése.

A fekély gyógyulásának elősegítése.

A fekély kiújulásának megakadályozása.

A gyógyszeres terápia stratégiája, hogy helyreállítsa az egyensúlyt az agresszív tényezők (például gyomorsósav, pepszin, Helicobacter pylori) és a defenzív faktorok (például bikarbonát, mucus, prosztaglandin) között (39.1. ábra). A fekély kezelésében alkalmazott gyógyszerek elsősorban az agresszív faktorok csökkentésére irányulnak, szükséges lehet azonban a mucosalis védelmet fokozó szerek alkalmazására is.

38.1. ábra. Jelentősebb metabolikus folyamatok, amelyekben a B-vitamin-komplex tagjai mint koenzimek szerepet játszanak (Rövidítések – NAD: nikotinsav-adenin-dinukleotid; NADH: redukált nikotinsav-adenin-dinukleotid; NADP: nikotinsav-adenin-dinukleotid-foszfát; FAD: flavin-adenin-dinukleotid; FADH: redukált flavin-adenin-dinukleotid; TPP: thiamin-pirofoszfát)

Az agresszív és protektív faktorok közti egyensúly megbomlása különböző az egyes fekélytípusokban. A gyomorfekélyre jellemző, hogy általában nem kíséri a gyomorsav hiperszekréciója, feltehetőleg a protektív tényezők csökkenése áll a nyálkahártya-károsodás mögött. Okai között gyakran fellelhető Helicobacter pylori infekció és nem szteroid gyulladásgátlók szedése (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Továbbá a tünetek mögött nem ritkán malignus elváltozások rejlenek. Épp ezért a kezelés megkezdése előtt biopsziát kell végezni, ui. a gyomorrák tünetei is átmenetileg enyhülnek gyógyszeres kezelésre, és így az adekvát kezelés késedelme végzetes lehet. Gyomorfekély 40 éves kor alatt csak elvétve fordul elő. Szemben a duodenalis fekéllyel a gyomorfekély miatt kórházban töltött napok száma nem csökkent lényegesen az új gyógyszeres terápiás lehetőségek ellenére sem.

A duodenalis fekély elsősorban az antrum distalis részén és a duodenumban található, és a gyomorsósav hiperszekréciója jellemzi. 2–3-szor gyakrabban fordul elő férfiakon, mint nőkön, bár az utóbbi időben a nőkön való előfordulása is emelkedő tendenciát mutat. Patomechanizmusában a Helicobacter pylori infekció és a nem szteroid gyulladásgátlók szintén szerepet játszhatnak, malignus folyamat azonban ritkán. A savelválasztást gátló szerek bevezetése óta az ulcus duodeni miatti hospitalizáció nagymértékben csökkent.

A jellegzetes fekélyes fájdalom, az ezt kísérő emésztőrendszeri zavarok és a gastrointestinalis hipermotilitás leggyakrabban néhány nap alatt (nem ritkán órák alatt) megszüntethető alkalmas diéta és ágynyugalom, valamint megfelelő gyógyszeres terápia segítségével, de hetekig, hónapokig tarthat a fekély begyógyulása. Klinikai farmakológiai szempontból nem könnyű eldönteni, hogy a gyógyulásban milyen része van a gyógyszeres terápiának, és ez különösen új vegyületek értékelésénél gond.

A gyomorsav-szekréció mechanizmusa és a gyomorvédelemben szerepet játszó tényezők

A gyomorsósav-elválasztásban szerepet játszó fő mechanizmusok a következők (39.2. ábra):

b) Fekélybetegség vagy az agresszív tényezők túlsúlyának, vagy a protektív tényezők csökkenésének a következménye

Idegi mechanizmus. A fokozott vagusaktivitás acetilkolin (neurotranszmitter) felszabadulásához vezet.

A vagus efferens rostjai az enteralis idegrendszer ganglionjain végződnek, ahol nikotinos, illetve muszkarinos (M1) kolinerg receptorok találhatók. Az enteralis neuron kis részben a gyomor mucosalis rétegében projiciál, ahol a felszabaduló acetilkolin a parietalis sejtekhez diffundál, és az M3-as receptorokhoz kötődve fokozza a savszekréciót. Továbbá az acetilkolin eldiffundál az enterochromaffin sejtekhez, melyekből M1-receptorokon keresztül hisztamint szabadít fel.

Endokrin mechanizmus. Az antralis G-sejtekből és hízósejtekből gasztrin (hormon) felszabadulását eredményezi.

Az antrumban elhelyezkedő G-sejtek szintetizálják és szekretálják a gasztrint különböző ingerek, például az enteralis idegrendszerből felszabaduló acetilkolin és gasztrin releasing peptid hatására.

Továbbá a gyomorba kerülő táplálék részben a gyomor dystensiója, részben a táplálék aminosav és peptid komponenseinek direkt stimuláló hatása révén fokozza a gasztrin felszabadulását. Fokozódik a gasztrin felszabadulása akkor is, ha a gyomor pH-értéke 3 felé emelkedik. A felszabaduló gasztrin a keringésbe jutva éri el a célsejtet, a parietalis sejteket, illetve az enterochromaffin sejteket, melyeken gasztrin-, illetve CCK-B-receptorok aktiválásán keresztül hisztaminfelszabadulást indukál.

Parakrin mechanizmus. Ennek során hisztamin (lokális hormon) szabadul fel az enterochromaffin sejtekből.

Az acetilkolin az M1-receptoron és a gasztrin a CCK-B-receptor szubtípuson keresztül fokozza az enterochromaffin sejtekből a hisztaminfelszabadulást. A hisztamin feltehetőleg a közös mediátor a gyomorsav-elválasztás szabályozásában, mivel mind az acetilkolin, mind a gasztrin okozta fokozott savelválasztást a H2-blokkolók antagonizálták.

A felszabadult hisztamin H2-receptoraihoz kötődve fokozza az adenil-cikláz aktivitását, következésképp a cAMP-szintet. Az acetilkolin és a gasztrin direkt is hat a parietalis sejtekre, ahol receptoraikhoz (M2/3, illetve gasztrinreceptorokhoz) kötődnek, és a receptorok közvetítésével növelik a citoszol Ca++-tartalmát.

A cAMP és/vagy a Ca-ionok aktiválják a H+/K+-ATP-ázt, aminek következtében az intracellulárisan elhelyezkedő H-ion kicserélődik a gyomorlumenben lévő K+-nal. A protonpumpa aktiválódásával párhuzamosan ui. megnő a membrán permeabilitása Cl és K+ iránt, és így a gyomorlumenbe kilépő K+ cserélődik ki az intracelluláris H+-okkal (39.3. ábra).

M: muszkarinreceptor; N: nikotinreceptor; G: gasztrinreceptor; H2: hisztaminreceptor)

A H+ a parietalis sejtben képződő H2CO3 – karboanhidráz enzim által katalizált – disszociációjából származik, és a H+ mellett keletkező HCO3 kicserélődik a plazmából származó klórionnal, és ez a klórion kerül ki a lumenbe a membránpermeabilitás fokozódása következtében (lásd 39.3. ábra).

A fősejtek termelik a pepszinogént, mely a gyomorban 1,8–3,6-es pH-értéken pepszinné alakul.

A savtermelés endogén gátlói például a szomatosztatin, a kalcitonin, a glukagon, a VIP (vasoactiv intestinalis peptid) és a prosztaglandinok.

A gyomorban lévő agresszív faktorok mellett számos defenzív tényező biztosítja a gyomornyálkahártya integritását. A nyálkahártya-védelemben szerepet játszik a mucosalis barrier (mely biztosítja a mucosa impermeabilitását a H+-okkal szemben), a gyomornyák- és a bikarbonátszekréció, az epithelialis sejtek igen gyors regenerációs készsége, valamint a gyomorban jelen lévő prosztaglandinok nyálkahártyavédő hatása. A prosztaglandinok mucosalis védőhatásuk mellett gátolják a gyomorsósav-szekréciót az adenil-cikláz enzim gátlásán keresztül.

A gyomorsav-elválasztás mechanizmusa

A gyomorsav elválasztásban szerepet játszó endogén vegyületek: az acetilkolin, a gasztrin és a hisztamin.

Az acetilkolin és a gasztrin hatását részben a hisztaminfelszabadulás fokozásával, részben a parietalis sejtekre gyakorolt direkt hatás révén fejti ki.

Az másodlagos átvivő rendszer az acetilkolin és a gasztrin esetében a Ca++, a hisztamin esetében a cAMP.

A cAMP és a Ca-ionok aktiválják a parietalis sejtekben elhelyezkedő H+/K+-ATP-ázt, ennek következtében az intracellulárisan elhelyezkedő H+ kilép a gyomorlumenbe.

A prosztaglandin E2 és I2 gátolja a gyomorsav-elválasztást, fokozza a gyomor mucustermelését és a mucosalis véráramlást.

Normális körülmények között a gyomorban lévő agresszív faktorok (HCl és pepszin), valamint a nyálkahártya defenzív folyamatai egyensúlyban vannak. Fekélybetegség akkor alakulhat ki, ha ez az egyensúly megbomlik, és vagy az agresszív faktorok jutnak túlsúlyra (H. pylori), vagy pedig a nyálkahártya rezisztenciája csökken (lásd 39.1. ábra). Duodenalis fekély esetében elsősorban a fokozott savszekréció, míg gyomorfekélyben elsősorban a defenzív nyálkahártyafaktorok csökkenése a jellemző.

A fekélybetegség kezelésében használatos szerek hatásuk alapján a következő csoportokra oszthatók:

A savszekréció gátlása

Hisztamin H2-receptor-blokkolók:

–cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin

Muszkarinreceptor-antagonisták és M1-muszkarinreceptor-antagonisták:

–tercier és kvaterner tropeinszármazékok

–pirenzepin, telenzepin

Protonpumpagátlók:

–omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol

Egyéb szekréciógátló vegyületek:

–triciklikus antidepresszív szerek: trimipramin, doxepin

–szomatosztatin

–gasztrinantagonisták: proglumid

Az elválasztott sav közömbösítése

–antacidok

A nyálkahártya-rezisztencia növelése

–sucralfat

–kolloidális bizmut

–prosztaglandinok, például misopoprostol

A Helicobacter pylori eradikálása

–metronidazol

–bizmutsók

–tetracyclin

–amoxicillin

–clarithromycin

A gyomorsav-szekréció gátlása

Hisztamin H2-receptor-antagonisták

A H2-blokkolók a hisztamin kompetitív (neutrális) antagonistái a H2-receptorokon, ill. újabb adatok szerint inverz agonisták. Csökkentik a basalis, az étkezéssel stimulált és az éjszakai savelválasztást, valamint gátolják mind a hisztaminnal, mind a gasztrinnal vagy acetilkolinnal stimulált gyomorszekréciót. Csökken a szekrétum volumene és hidrogénion-koncentrációja, valamint csökken a pepszin és az intrinsic faktor elválasztása is. A H2-blokkolók elősegítik a fekély gyógyulását is, azonban szedésük befejezését követően a fekély kiújulásának aránya 80–90% a duodenalis és 70% körüli a gyomorfekély esetében. A kiújulás megakadályozására fenntartó kezelés alkalmazható.

A terápiásan alkalmazott H2-receptor-blokkolók: cimetidin•, ranitidin•, famotidin• és nizatidin• (39.4. ábra). (Lásd még a 45.1. ábrán a H1-blokkolók szerkezetével összehasonlítva.)

A szekrécióban szerepet játszik a H+/K+ -ATPáz protonpumpa (P), amely a hidrogéniont a gyomorlumenbe juttatja; a HCI képződéséhez szükséges kloridiont és a H+/K+ cseréhez szükséges káliumiont a kálium- és kloridionok egyirányú, lumen felé irányuló transzportja szolgáltatja, a kloridion a plazmából származik a HCO3–-ionokkal való kicserélődés révén (Rövidítések – C: szimport karrier; A: antiport)

Farmakokinetika. A vegyületek jól felszívódnak oralis adagolást követően; legjobban a nizatidin (90%), ezt követi a cimetidin (60–70%) és leggyengébben a famotidin és a ranitidin (40–50%) szívódik fel. Felezési idejük 2–3 óra, a nizatidiné valamivel rövidebb (1–3 óra). A vesében választódnak ki, nagyrészt metabolizálódás nélkül. Ezért a vesefunkciók romlása esetén a dózist csökkenteni kell.

A különböző H2-receptorblokkolók néhány kinetikai jellemzőjét a 39.1. táblázatfoglalja össze.

9.1. táblázat - 39.1. táblázat Hisztamin H2-receptor-blokkolók összehasonlítása

Jellemző tulajdonság

Cimetidin

Ranitidin

Famotidin

Nizatidin

Biológiai hasznosulás (%)

80

50

40

> 90

Relatív hatékonyság

1

5–10

32

5–10

Hatástartam (óra)

6

8

12

8

Relatív hatás a citokróm P-450 aktivitásra

1

0,1

0

0

Napi dózisok peptikus fekélyben

800 mg este

vagy

2 ×400 mg

300 mg

vagy

2 × 150 mg

40 mg este

vagy

2 ×20 mg

300 mg este

vagy

2 ×150 mg

Napi dózisok gastrooesophagealis reflux betegségben (GERD)

2 ×800 mg

2 ×150 mg

2 ×20 mg

2 ×150 mg


Mellékhatások. A H2-blokkoló vegyületeket a betegek jól tolerálják, viszonylag kevés a mellékhatás. Hasmenés, izomfájdalmak, bőrkiütések és hypergastrinaemia léphet fel. Idősebb betegeken néha zavartság, aluszékonyság előfordulhat. A cimetidin ezenkívül tartós alkalmazása esetén néha libidócsökkenést, impotenciát és gynaecomastia kialakulását okozhatja férfiakon. A hatás oka részben az, hogy a cimetidin fokozza a prolaktin termelését, részben, hogy kötődik az androgénreceptorokhoz, valamint gátolja az ösztradiol metabolizmusát. Ez utóbbi hatás magyarázata, hogy a cimetidin gátolja a citokróm P-450 enzimrendszert. (pl. CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, lásd A gyógyszerek sorsa a szervezetben, Farmakokinetika című fejezetet). Ennek következtében számos gyógyszer hatását is megnyújtja, mint például a theophyllin, a phenobarbital, a phenytoin, a benzodiazepinek.

Terápiás indikációk

Peptikus fekély. Az ulcus pepticum kezelésében a H2-receptorblokkolók alapvető szerek, bár a protonpumpagátlók bevezetése óta jelentőségük egyre inkább csökken. A duodenalis fekély 4–8 hetes kezelés esetén általában meggyógyul. A gyomorfekély gyógyulási aránya rosszabb, 4–8 hetes kezelés után a betegek 50–75%-a gyógyul. A gyógyulási arány javítható a kezelés tovább folytatásával. Helicobacter pylori pozitivitás esetén a terápia kiegészítendő a Helicobacter pylorieradikálásával, melynek eredményeként csökken mind a duodenalis, mind a gyomorfekély kiújulásának veszélye.

A NSAID-indukálta fekélyek esetében a H2-receptorblokkolók gyors gyógyulást eredményeznek, ha a NSAID szedése nem folytatódik. Amennyiben a NSAID szedését folytatni kell, ebben a protonpumpagátlók parallel alkalmazása nyújthat védelmet a fekély, vérzés kialakulásával szemben.

Gastrooesophagalis reflux betegség (GERD). Amennyiben a panaszok rendszertelenül, ritkábban jelentkeznek, a hisztamin H2-receptorblokkolók vagy az (igen gyorsan ható, de rövid hatástartalmú) antacidok intermittáló alkalmazása hatásos lehet. A panaszok gyakori jelentkezése esetén a H2-receptorblokkolók legalább napi kétszeri adása hoz kellő terápiás eredményt. Súlyosabb esetekben azonban protonpumpagátlók adása indokolt.

Egyéb indikációk. Közülük kiemelendő a stresszfekély, mely leggyakrabban intenzív osztályokon fekvő súlyos állapotú, eszméletlen betegeken alakulhat ki. Ezekben az esetekben a pH 4 körüli értékre beállítása javallt. Alkalmazzák továbbá sürgősségi műtéteknél a savaspiráció megelőzésére.

Előfordul, hogy a beteg nem reagál a H2-receptorblokkolóval végzett kezelésre (idősebb betegek, dohányosok). Ilyenkor a vegyületek további, nagyobb dózisban való adagolásával, másik H2-receptorblokkolóra vagy protonpumpagátlóra való áttéréssel, esetleg nyálkahártya-rezisztenciát növelő szerek alkalmazásával lehet próbálkozni.

Adagolás. A hisztamin H2-receptor-blokkolók peptikus fekélyben alkalmazott szokásos dózisait a 39.1. táblázat foglalja össze. A vegyületek 4–8 héten keresztüli adása hoz kellő terápiás eredményt. Fenntartó kezelés céljára a napi dózis felét este célszerű bevenni (lásd 39.1. táblázat).

Muszkarinreceptor-antagonisták

A hagyományos, atropinszerű antikolinerg vegyületek jelentősége a fekélyterápiában nagymértékben csökkent, mivel a gyomorsósav-szekréciót csak olyan dózisban gátolják számottevően, melyben egyéb paraszimpatikusbénító hatásaik is megjelennek. Használhatók felső gastrointestinalis spasmusok, illetve az ezzel együtt járó görcsös fájdalom kezelésére.

A pirenzepinés atelenzepin szelektív gátlói a muszkarin M1-receptornak.

Hatásmechanizmus. M1-receptor található a paraszimpatikus ganglionokban, ezenkívül felvetődött esetleges jelenlétük a hisztamint szekretáló sejteken (bár itt a muszkarinreceptor-altípusok nincsenek egyértelműen meghatározva). A parietalis sejteken dominánsan M3-receptorok találhatók, így a korábbi feltételezéssel ellentétben itt az M1-receptor-blokkolók hatása minimális. A központi idegrendszerbe ezek a szerek csak kismértékben jutnak be.

Adagolás. A pirenzepin dózisa 2–3 × 50 mg, a telenzepin napi 3 mg-os adagban hatékony.

Protonpumpagátlók

Hatásmechanizmus. A savelválasztás utolsó lépését katalizálja a H+/K+-ATP-áz. Ez a pumpa csak a parietalis sejtekben található. A pumpa gátlói közül terápiásan a szubsztituált benzimidazol-származékok, az omeprazol•, a lansoprazol•, a pantoprazol•, a rabeprazol•ésazesomeprazol•vált jelentőssé. Bármilyen mértékű szekréciógátlásra képesek, napi egyszeri dózissal közel 100%-os gátló hatás érhető el (39.5. és39.6. ábra).

39.5. ábra. A protonpumpa gátlók szerkezete és hatásmechanizmusa

39.6. ábra. Az omeprazol hatása a gyomorsav-szekrécióra. A fokozott savszekréciót egészségeseken, pentagasztrin-infúzióval váltották ki

A vér közel neutrális pH-értékén a vegyületek stabilak, lipidoldékonyak, így könnyen belépnek a parietalis sejtek szekretorikus csatornáiba, ahol a savas pH-n (pH 3 alatt) protonálódnak, és így a sejtben rekednek (csak a nem-ionizált molekula képes passzív transzportra! lásd az Általános gyógyszertan című fejezetet). Az omeprazol parietalis sejtekben történő akkumulációja tehát pH-függő, minél alacsonyabb a pH, annál nagyobb mértékű az akkumuláció. A protonált forma átrendeződésével keletkezik – egy intermedieren keresztül – az aktív metabolit (sulfenamid), mely a H+/K+-ATP-áz kritikus pontján lévő szulfhidrilcsoporthoz kovalensen kötődik. Omeprazol hatására az enzim így irreverzibilisen bénul, enzimaktivitás csak újabb H+/K+-ATP-áz képződése után figyelhető meg (lásd 39.5. ábra).

Farmakokinetika. A lansoprazol jól, az omeprazol változó mértékben szívódik fel oralis adagolás során, ui. a gyomorsósav hatására inaktiválódik, ezért a gyomorsavval szemben védelmet nyújtó speciális kapszulákban forgalmazzák. Gyorsan metabolizálódnak, plazmafelezési idejük 30–120 perc (39.2. táblázat).

9.2. táblázat - 39.2. táblázat Protonpumpagátlók összehasonlítása

Vegyület

Biológiai hasznosulás (%)

Felezési idő (h)

Napi dózis (mg)

Omeprazol

40–65

0,5–1

20

Esomeprazol

50–89

1,2

20–40

Lansoprazol

80–90

1,5

30

Pantoprazol

77

1,9

40

Rabeprazol

52

0,7–2,0

20


Mellékhatások. A protonpumpagátlókat a betegek igen jól tolerálják. Ritkán (1,5–3%) hányinger, hányás, bőrkiütés, hasi fájdalom, fejfájás jelentkezhet.

A savszekréció tartós gátlása azonban számos – elsősorban teoretikus, a humán gyakorlatban nem igazolódott – problémát vet fel:

Felvetődött, hogy a szekréciót erősen gátló vegyületek tartós adagolása során kialakuló hypochlorhydria kedvez a gyomorban a baktériumok elszaporodásának, melyek a táplálék nitráttartalmát carcinogen nitrózaminná alakítják, és ez elméletileg gyomorrák kialakulásának a veszélyét fokozhatja. A gyakorlatban szerencsére erre nincs bizonyíték.

További esetleges probléma, hogy a H. pylori pozitív betegeken a protonpumpagátlók tartós adása a baktériumok elszaporodását okozhatja, és az így fellépő krónikus gastritis elősegítheti atrophiás gastritis, intestinalis metaplasia kialakulását, ami növelheti gyomorcarcinoma kialakulásának a veszélyét. Azonban a mindennapos gyakorlatban ennek veszélye sem igazolódott.

A savszekréció gátlása következtében nő a gyomorban a pH, ami a gasztrintermelődés fokozódását eredményezi, és a fellépő hypergastrinaemia carcinoid tumor kialakulásához vezethet a gyomorban, illetve trofikus hatása révén a colonban is fokozhatja carcinoma kialalkulásának a veszélyét. Hasonlóan azonban az előbbi teoretikus problémákhoz, a humán gyakorlat ennek veszélyét sem támasztja alá.

Klinikai alkalmazás

Gastrooesophagealis reflux betegség . A GERD kezelésére leghatékonyabbak a protonpumpagátlók. Napi egyszeri dózisban enyhítik a tüneteket, és elősegítik a mucosalis erózió gyógyulását a betegek 85–90%-ánál. A napi egyszeri kezelésre nem reagáló betegek esetében szükség lehet a vegyületek napi kétszeri bevitelére.

Peptikus fekély. A duodenalis fekély 4 hetes, a gyomorfekély 6–8 hetes kezelést követően a betegek 90%-ában gyógyul. A nem-szteroid gyulladásgátlók okozta fekélyek terápiájára és a NSAID szedése során a megelőzésére is alkalmasak a protonpumpagátlók – szemben a H2-receptorblokkolókkal, melyek a fekély gyógyulását csak a NSAID szedésének felfüggesztése után segítik elő.

Zollinger–Ellison-szindróma esetén elsőként választandó szerek.

Egyéb indikációk. Hasonlóan a H2-receptor-blokkolókhoz, a protonpumpagátlókat is alkalmazzák intravénásan súlyos állapotú, eszméletlen betegeken a stresszfekély megelőzésére. Továbbá gastrinomák konzervatív kezelésére a protonpumpagátlók a legalkalmasabbak (omeprazol 60–120 mg/nap).

Adagolás. Az omeprazolt napi egyszeri 20 mg-os (kezdetben esetleg 40 mg-os) dózisban alkalmazzák peptikus fekély kezelésére. Nagyobb adaggal, tartós kezelésre lehet szükség gastroduodenalis reflux, refrakter fekély, illetve Zollinger–Ellison-szindróma kezelésében. A többi protonpumpagátlót is 20–40 mg-os dózistartományban alkalmazzák (lásd 39.2. táblázat).

Egyéb szekréciógátló vegyületek

A triciklikus antidepresszív vegyületek gátolják a gyomorsósav-elválasztást, melyben szerepet játszhat antimuszkarin és H2-receptor-blokkoló hatásuk is. A klinikumban a trimipramin• és a doxepin fekélygátló hatását használják fel.

A szomatosztatin• csökkenti a gyomorban a sósav, a pepszin és a gasztrin szekrécióját, a duodenumban a szekretin elválasztását és a pancreasban az endokrin és exokrin tevékenységet. Csökkenti a splanchnicus terület vérátáramlását anélkül, hogy a szisztémás vérnyomást befolyásolná. Terápiásan szintetikus analógját, az octreotidothasználják fekély vérzésének megállítására. Hátránya, hogy csak parenteralisan adható.

A gasztrinantagonistaproglumid és a kalciumantagonisták fekélyterápiában betöltött helye még kérdéses, a vizsgálatok még kísérleti stádiumban vannak.

Az elválasztott gyomorsav közömbösítése (antacidok)

Az antacidok a H2-receptorblokkolók és protonpumpagátlók bevezetése előtt alapvető gyógyszerek voltak a peptikus fekély kezelésében. Ma is széles körben alkalmazzák gyomorégés, dyspepsiás panaszok ellen mint vény nélkül kapható szereket.

Az antacidok jellemzői

Hatásmechanizmus. Az antacidok gyenge bázisok, melyek a sósavval sót képeznek, minek következtében csökken a gyomornedv aciditása. Ezenkívül amikor a gyomornedv pH-ja 4 fölé emelkedik, a pepszin aktivitása csökken, illetve megszűnik, ami szintén szerepet játszik a vegyületek terápiás hatásában.

Újabb adatok szerint kis dózisú antaciddal is elérhető a fekély gyógyulása. Ez felveti azt a lehetőséget, hogy a vegyületek hatásában a savközömbösítésen kívül egyéb komponensek is szerepet játszanak. Állatkísérleti adatok szerint az antacidok fokozzák például a mucosalis prosztaglandin-produkciót és a bikarbonátelválasztást.

Az antacidok hatása függ a vegyület gyomorban való oldékonyságától, a kationok fiziológiai hatásaitól, a vízoldékonyságtól és a vegyület reaktivitásától. A NaHCO3 vízoldékonysága például igen jó, gyorsan kifejti közömbösítő hatását, és gyorsan felszívódik a gyomorból. Az Al(OH)3 rossz oldékonysága miatt lassan fejti ki hatását, azonban tartós neutralizáló kapacitással rendelkezik (39.3. táblázat).

9.3. táblázat - 39.3. táblázat Az egyes antacidok főbb jellemzői

Vegyület

Közömbösítő kapacitás

Gyomorban képződő só

A só oldékonysága

Mellékhatás

NaH CO3

nagy

NaCI

kiváló

szisztémás alkalosis

folyadékretenció

Ca CO3

mérsékelt

CaCI2

közepes

hypercalcaemia

vesekôképzôdés

tej-alkáli-szindróma

AI(OH)g

nagy

AI(CI)g

gyenge

székrekedés

hypophosphataemia

Mg(OH)2

nagy

Mg(CI)2

gyenge

hasmenés

hypermagnesaemia

(veseelégtelenségben)


Adagolás. Étkezéseket követően kb. 45 mEq/h mennyiségű HCl kerül elválasztásra. Étkezés után 1 órával bevett 156 mEq antacid kb. 2 órán keresztül hatásosan közömbösíti az elválasztott gyomorsavat. A klasszikus adagolási séma szerint az antacidokat naponta 7 alkalommal kell bevenni; a főétkezések után 1 és 3 órával (így tartósabb a neutralizáló hatás), illetve 1 adagot lefekvéskor. A napi ajánlott dózisok eltérést mutatnak, elégséges lehet napi 400 mEq összmennyiség, 100 mEq-nyi adagokra (étkezések után 2-szer 50, illetve lefekvéskor 100 mEq) elosztva.

Antacidok kombinálása. A kombinálás célja egyrészt gyors és tartós hatású készítmények létrehozása, másrészt a mellékhatások antagonizálása (például laxatív és obstipáló hatás), illetve a neutralizáló kapacitás növelése. Leggyakrabban az Al(OH)3 + Mg(OH)2 kombinációt alkalmazzák.

Gyógyszer-interakciók. Az antacidok a gastrointestinalis pH és motilitás, továbbá kelátképzés útján számos gyógyszer felszívódását befolyásolhatják. Csökken például a vas, a digoxin, a warfarin, néhány gyulladásgátló, tetracyclin, ranitidin(!) stb. biológiai hatékonysága antacidok szedése során.

Gyakran alkalmazott antacidok

A klinikumban leggyakrabban alkalmazott antacidok a következők.

Nátrium-bikarbonát (Natrii hydrogencarbononas). Hatása igen gyorsan kialakul, és a gyomorfájdalmat néhány percen belül csökkenti. A sósav közömbösítése során keletkező CO2 – bár reflektorikusan oldja a pylorusgörcsöt, ezáltal gyorsítja a gyomor ürülését –, feszítő hatása miatt diszkomfortérzést, flatulentiát okozhat, és utólagos savtermelés-fokozódást válthat ki.

A nátrium-bikarbonát felszívódása következtében kialakuló alkalosis jó vesefunkció esetében csak átmeneti, és klinikai tüneteit tekintve nem jelentős.

Nagyobb dózisok alkalmazásakor a megnőtt nátriumbevitel szív- és vesebetegeken oedemát és cardialis problémákat okozhat, valamint veszélyes lehet magas vérnyomásban szenvedő betegek esetében. Ugyancsak nagyobb dózisú NaHCO3 és/vagy CaCO3 tejjel történő egyidejű fogyasztása során alakulhat ki a tej-alkáli-szindróma, melynek oka a nagy mennyiségű kalcium- és alkálibevitel. A tünetegyüttest fejfájás, gyengeség, hányás, székrekedés, hasi fájdalom, kalciumkő-képződés a vesében; a laboratóriumi leleteket tekintve hypercalcaemia, alkalosis és azotaemia jellemzi.

Magnéziumsók. A MgO (Magnesium oxydatum•, Magnesii oxydum leve) és a Mg(OH)2 (Magnesium hydroxydatum•) savközömbösítő hatása gyorsan kialakul, azonban mint minden magnéziumsó, hashajtó hatásúak. Laxatív hatásukban az ozmotikus hatáson kívül szerepet játszhat a Mg++ kolecisztokinin-szekréciót fokozó hatása is.

A magnézium-triszilikát (Magnesium trisilicicum•) és a MgCO3 (Magnesium carbonicum•) neutralizáló hatása lassan alakul ki.

A magnéziumsók csak kismértékben szívódnak fel (átlag 10%), veseelégtelenség esetén azonban kiürülésük gátolt, és ekkor bradycardiát okozhatnak.

Alumínium-hidroxid (Aluminium hydroxydatum•, Aluminii oxydum hydricum. Savközömbösítő kapacitása gyenge. A gyomorsósav jelenlétében alumínium-kloriddá alakul, mely kocsonyaszerűen bevonja a gyomornyálkahártyát, és védi a sav ingerhatásától. A bélben az AlCl3 oldhatatlan sóvá, főleg alumínium-foszfáttá alakul. Ennek következtében a szervezetben hypophosphataemia alakulhat ki, amit terápiásan ki is használnak veseelégtelenséget kísérő magas foszfátszint csökkentésére.

Alumínium-hidroxid tartós adagolása esetén a foszfátveszteség miatt anorexia, izomgyengeség, osteomalacia alakulhat ki. Krónikus veseelégtelenségben a kis mennyiségben felszívódott alumínium encephalopathiát hozhat létre.

Az alumínium-hidroxid szintén abszorbeálja a pepszint, és ellentétben a Mg-sókkal, obstipatiót okoz.

Kalcium-karbonát (Calcium carbonicum•, Calcii carbonas). Tartós alkalmazása kerülendő. A kalciumion fokozza a gasztrintermelést, valamint direkt is izgatja a parietalis sejteket, aminek következtében a savelválasztás utólag fokozódhat. Nagyobb mennyiségű tej és CaCO3 együttes fogyasztása a tej-alkáli-szindróma kialakulásához vezethet (lásd korábban).

A gyomornyálkahártya-rezisztencia növelése

Sucralfat

A sucralfat• szulfatált poliszacharid, a szacharóz szukróz-oktaszulfát alumíniumsója.

Hatásmechanizmus. A gyomorban pH 4 alatt a vegyület igen intenzíven polimerizálódik, aminek eredménye egy nyálkahártyához tapadó gél képződése. A továbbiakban az alumíniumkomponens ledisszociál a szacharózrészről, és a negatív töltésű szukróz-oktaszulfát elektrosztatikusan kötődik a sérült sejtekből kilépő pozitív töltésű fehérjemolekulákhoz, tehát affinitása sokkal nagyobb a károsodott fekélyes szövethez, mint a normális epitheliumhoz. Terápiás hatásához hozzájárul az is, hogy abszorbeálja a pepszint és az epesavakat. A betegek jól tűrik, leggyakoribb mellékhatása az obstipatio. A felszívódott alumínium veseelégtelenség esetén okozhat csak problémát.

Mellékhatás. Mivel a sucralfat nem szívódik fel, igen kevés a mellékhatása. Alumíniumtartalma miatt obstipatiót okozhat. Mivel az alumínium kis mennyiségben felszívódik, veseelégtelenség esetében tartósan nem szabad adni.

Klinikai alkalmazása. Terápiás hatású gyomor- és nyombélfekélyben, valamint gastritisben, azonban alkalmazására ritkán kerül sor. Hatásos a kritikus állapotban lévő betegeken a stressz indukálta vérzések megelőzésére.

Mivel aktiválódásához savas pH kell, nem szabad párhuzamosan antaciddal, H2-receptorblokkolóval vagy protonpumpagátlóval bevenni.

Adagolása. Dózisa 4 × 1 g, a tablettát étkezés előtt (hogy megelőzzük a sucralfat kötődését a táplálék fehérjéihez), illetve lefekvéskor kell bevenni.

Kolloidális bizmutvegyületek

Bizmut-oxid, bizmut-szubnitrát, bizmut-szubcitrát, bizmut-szubszalicilát.

Hatásmechanizmus. A bizmut kelátot képez a nyálkahártya glikoproteinjeivel elsősorban a fekélyes területen. Ennek eredményeként egy réteg alakul ki a fekélyes szövet felszínén, amely védőhatást biztosít a sav és a pepszin károsító hatásával szemben. Továbbá a kolloidális bizmutvegyületek gátolják a pepszinaktivitást, fokozzák a prosztaglandinok képződését. Ezenfelül azt találták, hogy a bizmutvegyületek hatásosak a Helicobacter pylori ellen, mely baktériumnak az előfordulási gyakorisága gyomorfekélyben 70%-os, nyombélfekély esetén pedig kb. 90%-os. Klinikai adatok szerint cimetidinnel kezelt betegek esetében a kezelés befejezését követően a fekély egy-két éven belüli kiújulásának aránya 80–90% körül mozog, bizmutsókkal kezeltek esetében azonban ez az arány csak 20%.

A fekély kisebb kiújulási arányát a bizmutsók Helicobacter pylorira gyakorolt bactericid hatásával magyarázzák.

Mellékhatás. A bizmutsók a nyelv és a fogak sötét elszíneződését okozhatják (elsősorban a szirup). Veseelégtelenségben encephalopathia veszélye állhat fenn.

Adagolás. 4 × 120 mg.

Prosztaglandinok

A prosztaglandinok közül a gyomornyálkahártyában elsősorban prosztaglandin-E2 és -I2 található. Terápiás célra a szintetikus PGE1 metilszármazékát, a misoprostolthasználják. E vegyület per os adva nem bomlik el a gyomorban.

Hatásmechanizmus. A prosztaglandinok szekréciógátló hatásuk mellett a gyomor–bél rendszerben mucosalis védőhatást is kifejtenek.

Nyálkahártyavédő hatásukban több tényező játszik szerepet: például a nyák- és a bikarbonátszekréció fokozódása, a mucosalis véráramlás fokozása, a H+ mucosába történő diffúziójának a gátlása (illetve a H+ „kimosódása”) és az epithelium regenerációjának fokozása.

Mellékhatások. A misoprostol hasmenést (a betegek 30%-ában), hasi görcsöket, valamint méhösszehúzódást okozhat. Ezért tilos adni terheseknek!

Terápiás indikációk. A nem szteroid gyulladásgátlók okozta gyomorfekély megelőzése és kezelése különösen a fokozottan veszélyeztetett betegeken (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Azonban a mellékhatások gyakorisága, kellemetlen volta alkalmazását erősen korlátozza. Mint arról a korábbiakban szó volt, a protonpumpagátlókkal hasonló eredményesség kevesebb mellékhatás árán elérhető.

Adagolás. 4 × 0,2 mg.

A Helicobacter pylori eradikálása

A Helicobacter pylori (H. pylori) Gram-negatív pálca, melynek nagy valószínűséggel szerepe van a gastritis, a peptikus fekély, a gyomorlymphoma és az adenocarcinoma kialakulásában, fenntartásában. A gyomor- és duodenalis fekélyben szenvedők 70–90%-ában identifikálható a H. pylori. A fekélybetegségben játszott szerepére utal, hogy a baktérium eradikálása esetén gyorsabb a fekély gyógyulása, és kisebb a fekély kiújulási aránya. Például ha fekélybetegeket szekréciógátlókkal kezelnek a H. pylori eradikációja nélkül, akkor a fekély kiújulásának esélye 2 éven belül 80%, ugyenez az érték 5–6% csupán, amennyiben a H. pylori eradikációját is elvégezték.

A baktérium eradikálására különböző kezelési sémák ajánlottak. Az antibiotikumok közül metronidazol•, amoxicillin•, clarithromycin•, tetracyclin hatékony a baktérium ellen. Mivel a rezisztencia gyorsan kialakul, célszerű több antibakteriális szert alkalmazni.

A H. pylori eradikálására alkalmas néhány kezelési javallat (napi dózisok):

Protonpumpagátló alapú hármas kezelés:

–protonpumpagátló 2 ×

+

–clarithromycin (2 × 500 mg) + amoxicillin (2 × 1000 mg), vagy

–clarithromycin (2 × 500 mg) + metronidazol (2–3 × 400–500 mg), vagy

–amoxicillin (2 × 1000 mg) + metronidazol (2 × 500 mg)

A kezelés időtartama 7 nap, egyes vélemények szerint 14 nap.

Klasszikus hármas terápia:

–metronidazol (2–3 × 400–500 mg)

–bizmutsó (bizmut-szubszalicilát vagy szubcitrát) (4 × 120 mg)

–tetracyclin (4 × 500 mg) vagy amoxicillin (3–4 × 500 mg)

A kezelés időtartama általában 14 nap (esetleg kevesebb), a mellékhatások gyakorisága kb. 80%.

Négyes kezelés:

Az előbbi hármas kombinációt gyakran kiegészítik szekréciógátló gyógyszerrel, leggyakrabban protonpumpagátlóval – például omeprazollal (2 × 20 mg).

A kezelés időtartama ekkor 7 napra csökken.

Ranitidin–bizmut-citrát (RBC) alapú hármas kezelés:

–RBC 2 ×

+

–amoxicillin (2 × 1000 mg) + clarithromycin (2 × 500 mg), vagy

–amoxicillin (2 × 1000 mg) + metronidazol (2–3 × 400–500 mg), vagy

–clarithromycin (2 × 500) + metronidazol (2–3 × 400–500 mg)

A kezelés időtartama 7 nap.

Ranitidin–bizmut-citrát (RBC) alapú kettős kezelés:

–RBC 2 ×

+

–clarithromycin (2 × 250–500 mg)

A kezelés időtartama ekkor 14 nap.

A gyomor- és nyombélfekély, GERD kezelésére használatos vegyületek

Savelválasztást gátlók, gyomorsósav-közömbösítők

–hisztamin H2-receptor-blokkolók: cimetidin, ranitidin, famotidin; nizatidin (ulcus pepticum, GERD)

–muszkarinreceptor-antagonisták: pirenzepin, telenzepin (ulcus pepticum)

–protonpumpagátlók: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol (ulcus pepticum, GERD, Zollinger–Ellison-szindróma)

–antacidok: MgO, Al(OH)3 (ulcus pepticum tüneteinek csökkentése, dyspepsia, GERD)

Nyálkahártya-rezisztenciát fokozó szerek

sucralfat (gyomor-és nyombélfekély)

kolloidális bizmut (gyomor-és nyombélfekély)

misoprostol (NSAID okozta fekély megelőzése)

Helicobacter pylori eradikációjára használatos antimikrobás szerek

metronidazol

bizmutsók

amoxicillin

tetracyclin

clarithromycin