Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek

42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek

Gyires Klára

Hánytatók és hányáscsillapítók

A hányás központja a nyúltagyi formatio reticularis lateralis részében helyezkedik el. A hányásközpontban nagy számban találhatók muszkarin M1, hisztamin H1, szerotonin 5-HT3- és neurokinin 1- (NK1-) receptorok. A hányásközpontba a következő helyekről érkezik inger (42.1. ábra):

42.1. ábra. A hányás mechanizmusa (Rövidítések – M: muszkarin; N: nikotin; G: gasztrin; H1: hisztamin H1; D2: dopamin D2; 5-HT3: 5-hidroxitriptamin-3)

A IV. agykamra fenekén, a vagusmagok közelében elhelyezkedő – a hányásközponttól elkülönülő, de azzal funkcionális egységet alkotó – kemoszenzitív triggerzóna felől, amely a vérben, illetve a cerebrospinalis folyadékban jelen lévő kémiai anyagok iránt nagyon érzékeny terület. A vér-agy gát kevéssé fejlett a kemoszenzitív triggerzóna területén, funkcionális szempontból azon kívül helyezkedik el, így receptorait könnyen elérik a vérben keringő emeticus anyagok. A kemoszenzitív triggerzónában dopamin D2-, szerotonin 5-HT3-, neurokinin NK1- és opioid-receptorok dominálnak, ezenkívül kisebb mértékben muszkarin M1- és hisztamin H1-receptorok is jelen vannak. E központra hatva okoz hányást számos gyógyszer, mint például a morphin, az apomorphin, a szívglikozidok, az l-DOPA, a bromocriptin, daganatellenes szerek stb.

A vestibularis rendszerből, mely szerepet játszik a tengeri-, légibetegségben kialakuló hányás patomechanizmusában. A vestibularis magvakban muszkarin M1- és hisztamin H1-receptorok találhatók.

A visceralis területről, így elsősorban a tápcsatorna különböző részeiről és a szív felől. A spinalis és a vagalis visceralis afferentációt 5-HT3-receptorok közvetítik. A gastrointestinalis rendszerben ugyanis számos inger (akut fertőzés, distensio, besugárzás, kemoterápiás szerek) szerotoninfelszabadulást eredményez. Ezeknek az ingereknek egy része a nucleus tractus solitarii pályáin keresztül a hányásközpontba jut.

A garat felől, melynek innervációjáért a vagus ideg felelős. Az afferentációban a n. glossopharingeus és n. trigeminus vesz részt. Az inger ugyancsak a nucleus tractus solitarii pályáin keresztül jut a hányásközpontba.

A magasabb agytörzsi és kérgi struktúrák felől, amelyeknek az emocionális, a szaglási, a látási ingerek, ill. pszichiátriai megbetegedések következtében létrejövő hányásban van szerepük.

A hánytatók és a hányáscsillapítók vizsgálatára azok az állatok alkalmasak, amelyek képesek hányni (macska, kutya, galamb); a rágcsálók nem hánynak.

A hánytatószerek támadáspontjának meghatározásakor előbb a hatás perifériás vagy centrális jellegét állapítják meg. A centrális támadáspontú hánytatószer iv. kisebb adagban és hamarabb hat, mint per os, és a hányás kísérőjelenségei a tápcsatorna teljes kiirtása esetén is létrejönnek. Azok a hánytatók (például réz-szulfát, emetin), amelyek kizárólag a gyomornyálkahártya izgatása útján váltanak ki reflexes hányást, teljesen hatástalanok a gyomor kiirtása után.

Számos hánytató összetett hatásmódú, részben perifériás, részben centrális támadáspontú. A digitalisglikozidok hánytató hatásában például szerepel a kemoszenzitív triggerzónára, a gyomor emetikoszenzibilis végkészülékeire kifejtett hatás, sőt a szívfal kemoreceptorainak ingerlésével kiváltott vagushatás is.

Hánytatók (emetikumok)

A hánytatás jelentősége csekély. Szükség esetén célszerűbb gyomormosást alkalmazni. Ha szükséges hánytatni, meg kell próbálni előbb a hányást a garatfal izgatásával, langyos konyhasós oldattal (fél pohár vízben oldott 1 evőkanál konyhasó) kiváltani.

Ipecacuanha. Sürgős esetekben jól használható hánytató, amely emetinttartalmaz. Hánytató hatásában perifériás (gyomor) és centrális (kemoszenzitív triggerzóna) komponensek is részt vesznek.

Apomorphin•. Félszintetikus morphinszármazék, dopaminreceptor-agonista vegyület, melynek hánytató hatása a morphinénál jóval erősebb, többi farmakológiai hatása a morphinéhoz hasonló, de annál jóval gyengébb. 5–10 mg-os dózisban rövid nausea után jön létre hánytató hatása.

Hányáscsillapítók

A hányás csillapítása fontos tüneti kezelés. A hányáscsillapítók hatásmechanizmusuk alapján a következő csoportokra oszthatók (42.1. táblázat).

9.7. táblázat - 42.1. táblázat Hányáscsillapító gyógyszerek felosztása

Gyógyszer

Támadáspont

Hisztamin H 1 - és muszkarinreceptor-antagonisták

–cyclizin, diphenhydramin, dimenhydrinat

–promethazin, thiethylperazin

–scopolamin

vestibularis magok, hányásközpont és gyomor

Dopamin D 2 -receptor-antagonisták

Szubsztituált benzamidok

–metoclopramid

CTZ* és gyomor–bél rendszer

Benzimidazolok

–domperidon

CTZ és gyomor–bél rendszer

Butyrophenonok

–haloperidol

–droperidol

CTZ és gyomor–bél rendszer

Phenothiazinok

–chlorpromazin

–prochlorperazin

–thiethylperazin

hányásközpont, CTZ és gyomor–bél rendszer

5-HT 3 -receptor-antagonisták

–ondansetron

–granisetron

–dolasetron

–tropisetron

–palonosetron

–ramosetron

CTZ, hányásközpont és bél

Egyéb vegyületek

Kortikoszteroidok

–dexamethason

–methylprednisolon

citotoxikus vegyületek okozta hányás

Cannabinoidok

–dronabinol, nabilon

Benzodiazepinek

–lorazepam

–alprazolam

Neurokinin 1-receptor-antagonista

–aprepitant

hányásközpont és CTZ


* CTZ: kemoszenzitív triggerzóna

Antihisztaminok – H1-receptor-blokkolók

A H1-blokkolók igen gyengén hatnak a kemoszenzitív triggerzóna izgalma okozta hányásokban, ellenben igen jó hatásúak tengeri-, légibetegségben, ahol a hányás kialakulásában a vestibularis rendszer játszik szerepet, illetve a gyomorban helyileg ható emetikus vegyületek okozta hányásokban.

Hányáscsillapító hatású H1-receptor-blokkoló vegyületek például a phenotiazinok közül a promethazin,athiethylperazin(elsősorban dopaminantagonista), továbbá a jelentős muszkarinreceptor-antagonista hatással is rendelkező diphenhydramin,dimenhydrinat, cyclizin, chlorcyclizin, mepyramin,cinnarizin. A vegyületek paraszimpatolitikus hatása hozzájárul hányáscsillapító hatásukhoz.

A H1-receptorblokkolók elsősorban profilaktikusan alkalmazva hatásosak, azaz ha a hányinger, hányás kialakulása előtt veszik be őket. A már bekövetkezett hányás esetén is rendelkeznek antiemetikus hatással, de hatásuk ekkor gyengébb.

Muszkarinreceptor-antagonisták
Elsősorban a scopolamint használják hányinger, hányás csökkentésére. Hatásos a labyrinthus izgalma és a gyomorban helyileg ható emetikus ingerekkel szemben, de hatástalan a kemoszenzitív triggerzóna izgalma miatt fellépő hányásban. Igen jó tengeri- és légibetegségben, elsősorban profilaktikus alkalmazás esetén. Mellékhatásként paraszimpatolitikus tünetek jelentkeznek (szájszárazság, látászavar, glaucoma, vizeletretenció stb.).

Dopamin D2-receptor-antagonisták

A dopaminantagonisták elsősorban a kemoszenzitív triggerzónára direkt izgató hatást kifejtő vegyületek, illetve ingerek okozta hányásban jó hatásúak.

A phenothiazinok közül például a chlorpromazin, a prochlorperazinés a trifluoperazin– antipszichotikus hatásuk mellett – hatásos hányáscsillapítók, míg a thiethylperazintcsak mint hányáscsillapítót alkalmazzák.

A butyrophenonok (például haloperidol, droperidol) antipszichotikus hatásuk mellett szintén kifejtenek antiemetikus hatást.

Benzamid szerkezetű a metoclopramid,a trimethobenzamid, benzimidazol-származék a domperidon.

Az utóbbi vegyületek elsődlegesen hányáscsillapítók. Emellett perifériás hatással is rendelkeznek: fokozzák a gyomor és a vékonybélrendszer felső részének motilitását (lásd később).

Metoclopramid•

Hatásmechanizmus. A metoclopramid blokkolja a dopaminreceptorokat a kemoszenzitív triggerzóna területén, aminek következtében hányáscsillapító hatású. Centrális hatása mellett a periférián fokozza a gyomorürülést és a vékonybél felső részének a motilitását, mely hatását kihasználják oesophagealis reflux kezelésében (lásd később).

Nagy dózisban hatásos a daganatellenes citotoxikus szerek okozta hányásban (valószínűleg 5-HT3-receptor-antagonista hatásának köszönhetően), különösen egyéb antiemetikus szerekkel kombinálva (például kortikoszteroidokkal, benzodiazepinekkel és muszkarinreceptor-antagonistákkal, illetve cannabinoid- és H1-receptor-blokkolókkal).

Farmakokinetika. Jól felszívódik oralis bevitelt követően, azonban a májban a first pass hatás miatt a vegyületnek csak 75%-a kerül a szisztémás keringésbe. A vér-agy gáton könnyen átjut, bejut a placentába is, és az anyatejben is nagy koncentrációt ér el. A vesében választódik ki, felezési ideje 48 óra.

Mellékhatásként a dopaminantagonistákra jellemző zavarokat okozhat az extrapyramidalis rendszerben (dystonia, dyskinesia, trismus stb.), valamint galactorrhoeát idézhet elő.

Dózis: 10–15 mg.

Domperidon•

Hatásmechanizmus. Dopaminantagonista vegyület. Hányáscsillapító hatása részben a kemoszenzitív triggerzóna területén lévő dopaminreceptorok blokkolásának, részben a periférián – a metoclopramidéhoz hasonló – a gyomorürülést fokozó hatásának köszönhető.

Farmakokinetika. Mivel a vér-agy gáton kevésbé jut át, mint a metoclopramid, hányáscsillapító hatása gyengébb, másrészt az extrapyramidalis rendszert is kevésbé befolyásolja. (Nem szabad azonban elfelejteni, hogy az agy-vér gáton való átjutás hiánya esetén is felléphetnek központi idegrendszeri tünetek, az agy-vér gát ui. nem minden agyterületen van jelen – például a hányást, a hőszabályozást, a prolaktinszekréciót szabályozó központok.) Bár oralisan gyorsan és jól felszívódik, a first pass májmetabolizmus miatt a vegyületnek csak 15%-a kerül a keringésbe.

Mellékhatás. A betegek jól tolerálják, és mivel az agy-vér gáton nem jut át, nem okoz extrapyramidalis, tüneteket. Ritkán felléphet fejfájás, galactorrhoea, amenorrhea.

Dózis: 20–40 mg.

Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonisták

Különösen hatásosak a daganatkemoterápiában használatos citotoxikus szerek okozta hányás ellen. Hányáscsillapító hatásukban szerepet játszik a hányásközpontban és a kemoszenzitív trigger zóna területén elhelyezkedő 5-HT3-receptorok blokkolása, de ennél fontosabb a periférián, a spinalis és a vagalis afferenseken elhelyezkedő 5-HT3-receptorok gátlása. A daganatellenes szerek ugyanis szerotonint szabadítanak fel a bélnyálkahártya enterochromaffin sejtjeiből. A felszabadult szerotonin aktiválja a bélben és a központi idegrendszerben az 5-HT3-receptorokat, aminek következtében hányás jön létre. Elsősorban a kemoterápiás szerek okozta akut hányást gátolják, kevéssé hatnak a késői hányás kialakulására. Az akut hányás megelőzésére vagy iv. injekció formájában 30 perccel, vagy oralisan adva 1 órával a kemoterápiás szer infúziója előtt célszerű adni.

Hatásosak a vegyületek továbbá a posztoperatív és a posztirradiációs hányásban is. Hatásuk fokozható egyéb antiemetikus szerekkel való kombinálással, például dexamethasonnal, phenothiazinnal, metoclopramiddal, illetve benzodiazepinekkel.

Mellékhatásuk kevés, jól tolerálható, biztonságos szerek, fejfájás, szédülés, székrekedés előfordulhat. Kismértékű QT-intervallum-megnyúlást okozhatnak (dolasetron!).

Ondansetron•. Szelektív 5-HT3-antagonista, bár enyhén gátolja az 5-HT4, 5-HT1b, 5-HT1c, μ- és α1-receptorokat is. Adását célszerű a daganatkemoterápia előtt megkezdeni intravénásan (8 mg) vagy oralisan (24 mg). A 24 órán túli, késői hányás ellen további 5 napig oralis vagy rectalis adása javasolt.

Újabb származékok a hatékonyabb és szelektívebb tropisetron•,granisetron•ésdolasetron• (felezési idők: 4–9 óra) és az 5-HT3-receptor iránt még nagyobb affinitást mutató, igen tartós hatásúpalonosetron•(felezési idő: 40 óra). Intravénásan és oralisan (kivéve palonosetron) alkalmazhatók (42.2. ábra).

42.2. ábra. A szerotonin és az 5-HT3-receptor-blokkoló hányáscsillapító vegyületek kémiai szerkezete

Egyéb hányáscsillapító vegyületek
Cannabinoid-származékok

A marihuána aktív hatóanyaga – a tetrahydrocannabinol (THC), illetve származékai – jó hányáscsillapítók. Hatásmódjuk nem ismert, a kemoszenzitív triggerzónára hatva csökkentik a hányást és a hányingert. Elsősorban az egyéb szerre nem reagáló, daganatellenes szerek okozta hányás profilaxisára alkalmazzák. Hatásuk fokozható egyéb antiemetikumokkal való kombinálással (phenothiazinokkal!). Hányáscsillapitás mellett még étvágyfokozóként is alkalmazzák AIDS-es betegeken és anorexiában. A klinikumban a dronabinol9-tetrahydrocannabinol) van forgalomban. Hatását a CB1-receptor-szubtípusokon fejti ki.

Mellékhatásként hallucináció, dezorientáció, szédülés, étvágyfokozódás és vegetatív tünetek (tachycardia, hypotonia) jelentkezhetnek.

Dózis: 5 mg/m2 per os, 2–4 óránként ismételhető

A másik klinikumban alkalmazott cannabinoid a THC-analóg nabilon.

Kortikoszteroidok

Nagy dózisú szteroid (methylprednisolon,dexamethason) hányáscsillapító hatást fejt ki. Hatásmódjuk nem ismert. Elsősorban a kemoterápiás gyógyszerek okozta hányáscsillapításra alkalmazzák őket.

Fokozzák az 5-HT3-receptor-antagonisták hatását a kemoterápiás szerek okozta korai és késői (24 óra után) hányás prevenciójában. Továbbá különösen jó hatásúnak tűnik a dexamethason + metoclopramid kombináció a citosztatikus kezelés után fellépő késői (24 óra után) hányás csillapítására.

A dexametasont intravénásan 8–20 mg-os dózisban a kemoterápiás kezelés előtt, majd napi 8 mg oralis dózisban 2–4 napig a kezelés után adagolják.

Szedatohipnotikumok

A benzodiazepinek – diazepam,lorazepam,alprazolam – nem nagyon hatékony hányáscsillapítók, de a szedatív, amnesiát okozó és anxiolyticus hatásuk hasznos lehet a citosztatikumok és szorongás indukálta hányások megelőzésére, és gyakran alkalmazzák egyéb hányáscsillapítókkal kombinálva.

Hányáscsillapító szedatohipnotikum még a chlorbutanolum• (triklór-butil-alkohol).

Neurokinin 1 (NK1-) receptor-antagonisták

Felvetődött a NK1-receptorok szerepének vizsgálata a hányás patomechanizmusában, mivel a P-anyag vénásan adva hányást okoz, továbbá NK1-receptorok találhatók a hányásközpontban és a kemoszenzitív trigger zóna területén. Igazolódott, hogy az NK1-receptor-antagonisták hányáscsillapító hatásúak. Az oralisan hatékony aprepitant• szelektív NK1-receptor-antagonista, a fosaprepitantvénásan adandó, és átalakul aprepitanttá. A kemoterápiás szerek okozta akut és késői hányás megelőzésére alkalmasak, elsősorban kombinációban alkalmazzák az 5-HT-antagonistákkal és kortikoszteroidokkal. Aprepitanttal való kombinációjuk jelentősen növeli a hányáscsillapító hatást.

Mellékhatásként szédülés, hasmenés léphet fel.

A hányás során bekövetkező klorid- és vízveszteség alkalosist és dehidrációt okoz, ami circulus vitiosusként tovább fokozza a hányást. Tartós hányással járó állapotokban tehát az ion- és a vízháztartás helyreállítása másodlagosan szintén hányáscsillapító hatású.

A gyomor–bél motilitást fokozó (prokinetikus) szerek

A gyomor–bél rendszer motilitását szelektíven fokozó vegyületek (prokinetikus szerek) számos terápiás indikációval bírnak. Azok a szerek, melyek fokozzák az alsó oesophagussphincter tónusát, terápiás értékűek lehetnek gastrooesophagealis reflux betegségben. A gyomorürülést fokozó szerek hatásosak lehetnek gastroperesis és műtét utáni csökkent gyomorürülés kezelésében. A vékonybél motilitását fokozó vegyületeket például a posztoperatív ileus és a krónikus intestinalis pszeudoobstrukció kezelésére alkalmazzák. Végül a colonmotilitást fokozó szerek az obstipatio kezelésében lehetnek hatásosak.

Az enteralis idegrendszer ganglionsejtek és idegrostok hálózata, mely a submucosában (plexus submucosus) és a cirkuláris és longitudinális izomrétegek között (plexus myentericus) található. A plexus myentericus interneuronjai – melyek calcitoni gén rokon (calcitonin gene-related) peptidet (CGRP) és acetilkolint tartalmaznak – szerepet játszanak a a perisztaltikus reflex szabályozásában; elősegítik proximalisan az excitátoros transzmittterek, distalisan a gátló mediátorok felszabadulását. Bár az extrinsic paraszimpatikus és szimpatikus idegek is szerepet játszanak a bélmotilitás szabályozásában, az enteralis idegrendszer önállóan is képes regulálni a gyomor-bél rendszer motilitását.

Az acetilkolin és a P-anyag excitátoros aktivitás (kontrakció) mediálásában játszik szerepet.

A vasoactive intestinal peptide (VIP), az NO és az ATP az izomaktivitás gátlásában és a relaxációban vesz részt.

A dopamin a gastrointestinalis rendszerben gátló hatást fejt ki, csökkenti az acetilkolin-felszabadulást a myentericus plexusból, és csökkenti az oesophagealis és a gyomorkontrakciók intenzitását. Tehát a dopaminreceptor-antagonisták fokozzák a gyomor–bél motilitást.

A szerotonin komplex szerepet tölt be az izomaktivitás szabályozásában, izgató hatás mellett gátló hatásokat is mediál a különböző szerotoninreceptorok aktiválásával (5-HT4, 5-HT3).

A bélben a kémiai és mechanikus inger hatására az enterochromaffin sejtekből felszabaduló szerotonin az extrinsic vagalis és spinalis afferens neuronokon elhelyezkedő 5-HT3-receptorok izgatása révén hasi fájdalmat, hányingert vált ki. A felszabaduló szerotonin izgatja továbbá az 5-HTlp-receptorokat, melyek a myentericus plexus interneuronjaihoz projiciáló intrinsic primer afferens rostokon találhatók, és szereppel bírnak a perisztaltikus reflexaktivitásban. Az intrinsic primer afferens rostokon preszinaptikusan elhelyezkedő 5-HT4-receptorok fokozzák az acetilkolin és a CGRP felszabadulását.

A szerotoninreceptrorokon ható szerek közül az 5-HT3-receptor antagonisták és az 5-HT4-receptor agonisták bírnak jelentőséggel mint prokinetikus vegyületek, illetve mint a gyomor–bél rendszer motilitását moduláló szerek (42.3. ábra).

42.3. ábra. A gastrointestinalis motilitást moduláló 5-HT3- és 5-HT4-receptorokon ható szerek

A motilin részben az excitátoros neuronokat, részben az izomsejteket direkt stimulálja.

A prokinetikus hatású vegyületeket a 42.2. táblázat foglalja össze.

9.8. táblázat - 42.2. táblázat A prokinetikus vegyületek osztályozása

Farmakológiai osztály

Alosztály

Vegyületek

Hatásmechanizmus

Kolinerg-agonista

kolinszármazékok

acetilkolin-észteráz-

gátlók

betanechol

és egyéb származékok

neostigmin

és egyéb származékok

muszkarinreceptor-aktiváció

acetilkolin mennyiségének

növelése

Dopaminreceptor-

antagonista

benzimidazolok

domperidon

dopamin- (D2-) receptor

antagonizmus

Szerotonin- (5-HT)

receptor modulátor

szubsztituált

benzamidok

cisaprid

metoclopramid

5-HT3-receptor gátlás

5-HT4-receptor aktiváció

5-HT3-receptor gátlás

5-HT4-receptor aktiváció

dopamin- (D2-) receptor

antagonizmus

Motilinszerû vegyület

makrolidok

erythromycin

motilinreceptor-aktiváció


Kolinomimetikumok

A gyomor–bél rendszer motilitását fokozza a kolinerg idegrendszer izgalma. A betanecholtterápiásan is alkalmazzák erre a célra. A vegyület stimulálja az M3-receptorokat az izomsejteken és a myentericus plexus szinapszisaiban. Gastroparesisben, gastrooesopha-gealis reflux betegségben alkalmazták. A muszkarinreceptorok direkt izgatása azonban a kontrakciókat globálisan, nem koordináltan fokozzák, és a propulzív aktivitás végső soron csak kismértékben fokozódik.

Hatásuk nem szelektív a gyomor–bél rendszer simaizmaira, a muszkarinreceptoron számos egyéb hatást is kivált, és ezért sok a mellékhatása, ritkán kerül alkalmazásra.

A neostigminfokozza mind a gyomor-, mind a vékony- és vastagbél-motilitást.

Dopaminreceptor-antagonisták

A metoclopramidszubsztituált benzamid, a domperidon benzimidazol-származék. Mindkét vegyület D2-receptor-antagonista hatással rendelkezik, mely hatás a gastrointestinalis rendszerben a kolinerg hatás potencírozását eredményezi. A D2-receptor aktiválása ugyanis gátolja az acetilkolin felszabadulását a plexus myentericusból. Előnyük még, hogy hányáscsillapitó hatásúak is, ugyanis a csökkent gyomorürülés következtében gyakran lép fel hányinger, illetve hányás. A metoclopramid prokinetikus hatásában még igen fontos az 5-HT4-receptorokon kifejtett agonista hatása, melynek eredményeként fokozódik az acetilkolin felszabadulása.

A vegyületek hatására fokozódik az alsó oesophagussphincter tónusa, a gyomor spontán motilitása, a pylorussphincter elernyed, továbbá fokozódik a vékonybél felső szakaszán a perisztaltika és a motilitás, ennek következtében gyorsul a gyomor kiürülése. A colon motilitását nem befolyásolják.

Szerotoninreceptor-modulátorok

Hatásmechamizmus. A bezamid szerkezetű cisaprid•és a metoclopramid prokinetikus hatásában a szerotoninreceptorokra gyakorolt hatásuk meghatározó, az excitátorios interneuronokon elhelyezkedő 5-HT4-receptorokon kifejtett agonista hatásuk mellett enyhe antagonista hatást fejtenek ki a gátló interneurokon található 5-HT3-ra. A felső bélszakaszok mellett a cisaprid hat a colonra is.

Mellékhatás. A cisaprid (képletét lásd a 45.2. ábrán) a colonra gyakorolt prokinetikus hatása következtében hasi görcsöket, hasmenést okozhat (15% gyakoriság). Fokozhatja az alkohol és a diazepam felszívódását. Az utóbbi időben észlelték súlyos – esetenként halált okozó – ventricularis arrhythmiát (tachycardia, fibrillatio, QT-megnyúlás) okozó hatását, melynek oka a kardiális hERG csatornák gátlása. Emiatt több országban kivonták a forgalomból. Az arrhythmogen hatás kialakulásának veszélye fokozott, ha a cisaprid mellett a beteg a citokróm P-450 enzimet gátló gyógyszert szed (például ketoconazol, makrolid antibiotikum, HIV proteáz gátlók). A metoclopramid mellékhatásait lásd korábban.

A dopaminreceptor-antagonisták és szerotoninreceptor-modulátorok terápiás indikációi

Gastrooesophagealis reflux betegség (GERD). Hatásosak a GERD tüneti kezelésére, erosiv oesophagitisben azonban nem hatnak. Legtöbbször antiszekretorikus vegyületekkel kombinálják őket.

Csökkent gyomor motilitás/ürülés. A metoclopramid és a domperidon jól alkalmazható a posztoperatív szakban fellépő csökkent gyomorürülés, diabetes mellitushoz társuló gastoparesis kezelésére.

Nem fekélyhez társuló dyspepsia. A betegek kis részénél tünetek enyhülését eredményezik.

Motilinagonisták: macrolidok

A macrolidok (mint például az erythromycin) direkt stimulálják a motilinreceptorokat a gyomor–bél rendszer simaizmain. Az erythromycint terápiásan diabeteses gastroparesisben alkalmazzák, dózisa 3 mg/kg iv. vagy 200–250 mg per os óránként. Hatásához azonban gyorsan kialakul a tolerancia.

Az irritabilis bél szindróma (IBS) gyógyszerei

Idiopathiás, krónikus betegség, melyet abdominalis diszkomfortérzés jellemez (görcsök, feszülés stb.), hasmenés vagy obstipatio, vagy mindkettő. A kezelés célja a hasi fájdalom, diszkomfortérzés csökkentése, ill. a bélfunkciók javítása. A hasmenéssel járó formákban jó hatásúak lehetnek a hasmenést gátló gyógyszerek, különösen a loperamid alkalmazása, míg a székrekedéssel járó formákban rostdús táplálék-kiegészítőkkel, ozmotikus hashajtókkal lehet próbálkozni.

A krónikus hasi fájdalom csökkentésére hatásosak lehetnek a triciklikus antidepresszív szerek kis dózisai. Ebben a dózisban nincs központi idegrendszeri hatásuk, de módosítják a bélrendszerből kiinduló afferentációt, befolyásolhatják az enteralis rendszerben a receptorok – pl. szerotonin – mennyiségét, így a visceralis afferentációt, és jó hatású lehet a vegyületek antikolinerg hatása is.

A továbbiakban az IBS gyógyszereit ismertetjük.

Antikolinerg szerek

Alkalmazhatók az antikolinerg szerek (atropin), hatásuk nem meggyőző, és sok a mellékhatásuk.

Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonisták

Alosetron. Az 5-HT3-receptor-antagonista alosetront az irritabilis bél szindróma kapcsán fellépő hasmenés kezelésében találtak hatásosnak (lásd még a Hányáscsillapítók és Helyi hormonok című fejezeteket). Az 5-HT3-receptorokat blokkolja a bél afferens neuronjain, ennek következtében csökken a béldistensio okozta motoros reflexes aktiváció. A centrális 5-HT3-receptorok blokkolása szintén csökkenti a visceralis ingerekre indukálódó centrális választ. Az előző hatások eredményeként csökken a colon motilitása. Lassabban disszociál le az 5-HT3-receptorokról, mint a többi receptorantagonista, így tartósabb hatást fejtenek ki.

Mellékhatásként súlyos székrekedés, ischaemiás colitis alakulhat ki.

Terápiás alkalmazás. Elsősorban nőkön, súlyos, hasmenéssel járó IBS esetén, ha más szerre nem reagált a beregség.

Dózisa: 1 mg naponta 1–2-szer csökkenti az alhasi fájdalmat és a hasmenést.

Szerotonin 5-HT4-receptor

Tegaserod. Az 5-HT4-receptor parciális agonista a tegaserod az irritabilis bél szindróma székrekedéssel járó formájában volt használatos (lásd még a Hányáscsillapítók és Helyi hormonok című fejezeteket), mérsékelten hatásos. A mucosalis afferens neurokon elhelyezkedő 5-HT4-receptorok izgatása következtében neurotranszmitterek – köztük CGRP, ACh – szabadulnak fel, melyek elősegítik a bél perisztaltikus reflexaktivitását, a proximalis bélszakasz kontrakcióját és a distalis relaxációját.

2007 márciusában cardiovascularis mellékhatásai (5-HT1B-receptor gátlása) miatt kivonták forgalomból.

Kloridcsatorna-aktiválók

A lubiproston a 2-es típusú kloridcsatornát aktiválja, krónikus székrekedésben használják. Ezenkívül alkalnazzák az IBS székrekedéssel járó formában nőkön 2 × 8 mg-os dózisban, férfiakban hatásossága nem bizonyított. Terheseken kerülendő az alkalmazása (lásd még a Hashajtók és hasmenést gátló szerek című fejezetet).

A hányáscsillapítók klinikai alkalmazása

Hisztamin H1-receptor-blokkolók

cyclizin: tengeri-, légibetegség

cinnarizin: tengeri-, légi betegség, vestibularis eredetű hányás

promethazin: súlyos terhességi hányás (ha feltétlen szükséges)

Antikolinerg vegyületek

scopolamin:tengeri-, légibetegség, posztoperatív hányás

Dopamin D2-receptor-antagonisták

phenothiazinok: uraemia, besugárzás, vírusos gastroenteritis, súlyos terhességi hányás (ha feltétlenül szükséges)

metoclopramid: uraemia, besugárzás, vírusos gastroenteritis, gyógyszerek okozta hányás

Szerotonin 5-HT3-receptor-antagonisták

ondansetron: daganatellenes szerek, besugárzás okozta hányás, posztoperatív hányás

Cannabinoidok

dronabinol: daganatellenes szerek okozta hányás

Neurokinin NK1-receptor-antagonista

aprepitant: daganatellenes szerek okozta hányás