Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek

43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek

Gyires Klára

A krónikus gyulladásos bélbetegségek (IBD) a colitis ulcerosa és a vékonybél distalis részére lokalizálódó Crohn-betegség. Etiológiájuk, patomechanizmusuk ismeretlen. A gyógyszeres kezelésének a célja kettős: a remisszió indukciója és a remisszió fenntartása. Alapvető fontosságú az elváltozás pontos lokalizációja, mert ennek alapján lehet dönteni a lokális (rectalis bevitellel) vagy szisztémás kezelésről.

A gyulladásos bélbetegségben alkalmazott gyógyszerek:

5-aminoszalicilsav-készítmények.

Kortikoszteroidok.

Citotoxikus szerek.

TNF-α-ellenes szerek.

Antibiotikumok.

5-aminoszalicilsav

Az 5-aminoszalicilsav• (5-ASA, mesalamin, mesalazin•) gyulladásgátló hatása révén fontos terápiás szer gyulladásos bélbetegségekben, elsősorban a colitis ulcerosa kezelésében, Crohn-betegségben kevéssé hatékony. Az ulceratív colitis enyhe és közepesen súlyos formáiban elsőnek választandó szer.

Hatásmechanizmus. Nem teljesen ismert, gátolja a ciklooxigenáz mellett a leukotriének képződését, és rendelkezik gyökfogó hatással is. Gátolja továbbá a gyulladásos citokinek képződését és a NF-κB aktivitását.

Kinetika. Kinetikájára jellemző, hogy oralis adást követően nagy része felszívódik, így a bélhatás eléréséhez olyan nagy dózisokat kellene alkalmazni, melyek irritálják a gyomor–bél rendszert.

Ezért lokálisan (kúp, enema) alkalmazható, illetve speciális, savrezisztens, mikrogranulátumokat tartalmazó, lassú hatóanyag-felszabadulást biztosító preparátumokat fejlesztettek ki, melyekből a hatóanyag a distalis vékony-, illetve vastagbél területén válik hozzáférhetővé. Ezek a mesalaminkészítmények.

Mesalaminkészítmények

A mesalaminpreparátum mikrogranulátumaiból a vékonybélben, illetve pH 7 értéken (distalis ileum, proximalis colon) válik szabaddá az 5-ASA.

Azoszármazékok

Kifejlesztettek továbbá olyan gyógyszerformulákat, melyekben az 5-aminoszalicilsav azo-kötéssel kapcsolódik egy másik molekulához, példáulsulfasalazinesetében a sulfapiridinhez, vagy az azo-kötés két 5-aminoszalicilsav-molekulát kapcsol össze, például az olsalazinban.Az azo-kötés ui. nagymértékben lassítja az 5-ASA felszívódását a vékonybélben. A colonban a baktériumok hatására az azo-kötés felbomlik, és felszabadul a kötésből az 5-aminoszalicilsav.

Mellékhatások. Az 5-ASA-készítményeket e betegek jól tolerálják, mellékhatásként – főleg nagyobb dózisokat követően – hányinger, hasi fájdalom, hasmenés, ritkán nephritis léphet fel.

Sulfasalazin•(salazosulfapyridin). Az 5-aminoszalicilsav és a sulfapyridin kombinációja (lásd még A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Elsősorban a colon gyulladásos betegségeiben hatékony, kevéssé hat Crohn-betegségben.

Mellékhatás. A sulfapyridint lassan acetilálók között gyakrabban alakul ki mellékhatás. Közülük hányinger, hányás, fejfájás, arthralgia, myalgia a gyakoribbak, ritkán a sulfonamid-komponens miatt csontvelő-depresszió és allergiás reakció (exfoliativ dermatitis, hepatitis, pneumonitis stb.) léphet fel. Továbbá kialakulhat oligospermia, amely a kezelést követően megszűnik. Csökken a folsav felszívódása is.

Dózis. Kezdetben 4 g/nap, ami csökkenthető 2 g/nap mennyiségre fenntartó kezeléskor.

Olsalazin• (olsalazin sodium). Mellékhatásai közül leggyakoribb a hasmenés (10%), melyet nem szabad összetéveszteni a gyulladásos bélbetegséget kísérő hasmenéssel.

Balsalazid. Hasonló hatással rendelkezik.

Kortikoszteroidok

Hatásmechanizmus. Csökkentik a gyulladásban részt vevő mediátorok produkcióját, így például a citokinek (TGF-α, IL-1) és a kemokinek (IL-8) képződését, a gyulladásos sejtadhéziós molekulák expresszióját, a foszfolipáz A2 és NO-szintáz transzkripcióját. Leggyakrabban használt származékok a prednisolon• ésa methylprednisolon, melyeket oralisan, ill. a hydrocortison•, amit rectalisan alkalmaznak (enema, kúp, hab) a colonra gyakorolt hatás növelése és a szisztémás hatások csökkentése céljából. A budesonid•-ot szintén alkalmazzák az IBD kezelésében, oralis beadását követően azonban igen gyorsan lebomlik a májban (first pass hatás). A hatás lokális növelése céljából rectalisan is alkalmazzák, továbbá rendelkezésre áll már olyan preparátum, melyből oralis bevitelt követően a hatóanyag a distalis vékonybélben és a colonban szabadul fel.

A glukokortikoidok további hatásait, mellékhatásait lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik fejezetben.

Citotoxikus szerek

Azathioprin•,6-mercaptopurin.Mind a Crohn-betegségben, mind a colitis ulcerosában indukálják és fenntartják a remissziót. A vegyületek felezési ideje igen rövid (2 óra), de aktív metabolitjuk (thioguanin) koncentrálódik a sejtekben. Elősegítik a betegség remisszióját (3–6 hónapos kezelés után a betegek 50–60%-a remisszióba jut) és azt fenn is tartják.

A mellékhatások közül a leggyakoribb a hányinger, hányás, csontvelő-depresszió és májkárosodás. A 6-mercaptopurint metabolizáló tiopurin-S-metiltranszferáz csökkent szintje, ill. hiánya fokozza a vegyület toxicitását (csontvelő-depresszió!)

Methotrexat•. Fő hatása, hogy gátolja a dihirofolát-reduktázt, továbbá gátolja az interleukin-1 gyulladást keltő hatását. Elsősorban Crohn-betegségben hatásos, colitis ulcerosában a hatása bizonytalan. Az alkalmazott kis dózisú methotrexat (12–25 mg/hét) valószínűleg nem rendelkezik antiproliferatív hatással, de gátolja a gyulladásos folyamatot. Mellékhatások elsősorban ennél nagyobb dózisok alkalmazása esetén jelennek meg, mint pl. csontvelő-depresszió, mucositis, alopecia. A methotrexat indukálta májkárosodás a gyulladásos bélbetegségben (és rheumatoid arthritisben) szenvedő betegeken lényegesen ritkábban alakul ki, mint a psoriasisos betegeken.

(A vegyületek egyéb hatásait lásd A daganatos megbetegedések gyógyszerei című fejezetben).

Monoklonális antitestek

TNF-α-antagonisták

A gyulladásos bélbetegségekben kulcsszerepet játszik a tumornecrosis-faktor (TNF). Két biológiailag aktív formája ismeretes, a solubilis TNF és membránkötött TNF. Receptora a TNF-receptor, amelynek stimulációja következtében aktiválódik a NF-kB, a macrophagokból számos proinflammatorikus citokin szabadul fel, továbbá a T-sejtek aktivációja, proliferációja, valamint az endothelialis adhéziós molekulák (melyek felelősek a leukocytamigrációért) fokozott képződése figyelhető meg.

A gyulladásos bélbetegségek kezelésére a humán TNF ellen kifejlesztett monoklonális antitestek az infliximab,adalimumab és a legújabb certolizumab.Mindhárom vegyület nagy affinitással kötődik a solubilis és a membránkötött TNF-hez, így megakadályozza azok kötődését a TNF-receptorokhoz.Az infliximabot infúzióban, az adalimumabot és a certolizumabot subcutan (sc.) adagolják.

Mellékhatásaik közül a legfontosabb a fertőzések kialakulása (pl. felső légúti infekciók, súlyosabb esetben tbc, invazív gombafertőzés, hepatitis B-reaktiváció, bakteriális sepsis stb.), melyeknek felléptét fokozhatja az egyidejű kortikoszteroidkezelés.

Kialakulhatnak infúziós reakciók (>10%, különösen ismételt alkalmazás esetén). Az utóbbi kivédésére adható acetaminophen, hisztamin H1-receptor-blokkolók és kortikoszteroidok.

Hatásosságuk egy idő után csökkenhet az ellenük kifejlődő ellananyag-képződés miatt.

A nem kezelt gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeken nő a lymphoma kialakulásának gyakorisága. A lymphoma kialakulásának kockázatát ugyanakkor növelheti az TNF-ellenes kezelés, különösen, ha immunmodulátorokkal kombinálják.

Infliximab•. TNF-α-ellenes monoklonális antitest, mely mind a szabadon keringő, mind a membránhoz kötött TNF-α-formához képes kötődni. A Crohn-betegség kezelésére alkalmazzák. Az infliximab a betegek kétharmadánál tüneti javulást és egyharmadánál a betegség remisszióját erdményezi. Hatásos a fistulaképződéssel járó folyamatokban, 6-mercaptopurin-, methotrexat-rezisztens esetekben. A hatás kialakulása általában 2 hét után várható. Felezési ideje 8–10 nap.

Dózis. 5 mg/kg infúzióban a 0., 2. és 6. héten. Hatásosság esetén a remisszió fenntartására az infúziós kezelést ismétlik 6–12 hetes időközökben.

Adalimumab. A rheumatoid arthritisben alkalmazott másik TNF-α-ellenes, teljesen humán eredetű antitest. A kezdeti 160 mg sc. dózist a 2. és 6. héten 80 mg dózisra csökkentik. Fenntartó dózisa 40 mg 2 hetente. Biztonsága és hatékonysága Crohn-betegségben még kivizsgálás alatt áll.

Certolizumab. Kezdeti dózisa 400 mg sc. a 0., 2. és 4. héten. Fenntartó dózisa 400 mg négyhetenként.

(A további hatásokat lásd A gyulladás farmakológiája és Az immunrendszert befolyásoló gyógyszerek című fejezetben.)

Integrinellenes szerek

Az intregrinek a fehérvérsejtek felszínén lévő adhéziós molekulák, melyek az endothel felszínén lévő adhéziós molekulákkal, a szelektinekkel kölcsönhatásba lépve elősegítik a fehérvérsejtek kitapadását az endothelre és az érfalon történő migrációját a környező szövetekbe. Az integrinek heterodimerekből állnak, melyek az α- és β-alegységeket tartalmazzák. A natalizumab, egy IgG4, humanizált monoklonális antitest, mely az α-4 alegységhez kötődik, így megakadályozza fehérvérsejtek kitapadását és migrációját a szövetekbe.

A klinikai kipróbálás során a natalizumab hatásosnak bizonyult középsúlyos, súlyos Crohn-betegségben. A kezelés során 3100 betegből 3 esetben progresszív multifokális leukoencephalopathia alakult ki. A súlyos mellékhatás oka a polyomavírus aktiválódása, mely a felnőtt lakosság 80%-ában latens formában jelen van. A natalizumabot átmeneti visszavonás után most ismét engedélyezték szigorú feltételek betartása mellett (pl. a beteg nem kaphat párhuzamosan immunszuppresszív szert).

IFN-γ-ellenes szerek

Megfigyelték, hogy a Crohn-betegek bélfalsejtjeiben a TNF-α mellett magas az IFN-γ-szint is, melynek szintén jelentős szerepe lehet a betegség kialakulásában. Előállítottak IFN-α-ellenes monoklonális antitestet is. A készítmény még klinikai kipróbálás alatt van.

Antibiotikumok

Felvetődött a bélbaktériumok (Bacteroides) szerepe is az IBD patomechanizmusában. Így antibiotikumok alkalmazása további lehetőség elsősorban a Crohn-betegség kezelésében. A leggyakrabban használt antibiotikum a metronidazol, a ciprofloxacin és a clarithromycin.

A gyulladásos bélbetegségek terápiás lépcsői

Enyhe megbetegedés

– 5-aminoszalicilsav (Crohn-betegség, colitis ulcerosa)

– Lokális kortikoszteroidok (colitis ulcerosa)

– Budesonid (Crohn-betegség)

Középsúlyos vagy az előző szerekre refrakter enyhe megbetegedés

– Oralis kortikoszteroidok

– Cytotoxicus szerek (mercaptopurin, azathioprim, methotrexat)

– TNF-antagonisták

Súlyos, vagy az előző szerekre refrakter középsúlyos megbetegedés

– Intravénás kortikoszteroidok

– TNF-antagonisták

– Cyclosporin (colitis ulcerosa)

– Natalizumab (Crohn-betegség)

– Műtét

Irodalom a 39–43. fejezethez

Bopari, V. et al.: Guide to the use of proton pump inhibitors in adult patients. Drugs 68:925, 2008.

Briejrer, M. R., Akkermans, R. M. et al.: Gastrointestinal prokinetic benzamides: the pharmacology underlying stimulation of motility. Pharmacol. Rev. 47:631–651, 1995.

Brunton, L. L.: The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th Ed. pp. 1023, McGraw-Hill, New York, 2006.

Chan, F. K., Long, W. K.: Peptic ulcer disease. Lancet 360:933, 2002.

Flake, Z. A., Scalley, R. D., Bailey, A. G.: Practical selection of anti-emetics. American Family Physician 69/5, March 1., 2004.

Gasztroenterológiai módszertani levelek: reflux betegség, Helicobacter pylori infekció: Magyar Orvos Gasztroenterológiai Melléklet. 2004.

Hanauer, S. B.: Envolving concepts in treatment and disease modification in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol. Ther27 (Suppl. 1.): 15, 2008.

Hasketh, P. J.: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N. Engl. J. Med. 358:2482, 2008.

McQuaid, K. R.: Drugs used in the treatment of gastrointestinal disorders. Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J. Basic and Clinical Pharmacology 11th Edition pp. 1067, 1095. Lange Medical Books, McGraw Hill Medical, New York, Chicago, San Francisco, Lisboa, London, Madrid, 2009.

Thomas, J. et al: Methyl-naltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N. Eng. J. Med. 358:2332, 2008.

Tomor Katalin: Crohn betegség – kezelés vagy gyógyítás. Gyógyszereink 1:15–18, 2005.