Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

45. Helyi hormonok (autakoidok)

45. Helyi hormonok (autakoidok)

Pethő Gábor, Szolcsányi János

A helyi hormonok olyan endogén anyagok, amelyek hatása lokálisan, a felszabadulás vagy termelődés helyének környékén (parakrin hatás) vagy magán a szekretáló sejteken (autokrin hatás) jelentkezik. Használatos az autakoid (görög autosz = saját, akosz = gyógyhatású szer) elnevezés is azoknak a helyi hormonoknak a megjelölésére, amelyek élettani, kórtani szerepe elsősorban károsító ingerek és kórfolyamatok elleni válaszok, például gyulladás kiváltásában van. Ezek a biológiailag aktív anyagok többnyire egyéb funkciókat is ellátnak, sejtek közötti jelátvivőként (neurotranszmitter vagy neuromodulátor hatás) vagy a keringésbe kerülve, szisztémás hatásokat váltanak ki. Az ebbe a csoportba sorolt vegyületek között vannak biogén aminok (hisztamin, szerotonin), lipidek (prosztanoidok, leukotriének, lipoxinok, vérlemezke-aktiváló faktor), peptidek és fehérjék (bradykinin, angiotenzin-peptidek, endotelinek, atrialis natriureticus peptid, P-anyag, kalcitoningén-rokon peptid, szomatosztatin, interleukinok, interferonok és egyéb citokinek), purinvázas vegyületek (adenozin-5’-trifoszfát – ATP, adenozin-5’-difoszfát – ADP, adenozin), melyek a célsejteken receptorokhoz kötődve fejtik ki hatásukat. A nitrogén-monoxid (NO) a neuronokon és a gyulladásos sejteken kívül képződhet az endothelben is, és „endothel-derived relaxing factor”-ként (EDRF) mint másodlagos mediátor egyéb autakoidok (hisztamin, szerotonin, bradykinin) hatásainak közvetítésében vehet részt.

A felsorolt vegyületek többségét más fejezetek is tárgyalják. (A szerkezeti képletek közül néhány az adott fejezet mellett a jelen fejezetben is szerepel az agonista és antagonista szerek szerkezetének együttes megjelenítése, összehasonlítása céljából. Az angiotenzin-peptidek, az endotelinek, a purinvázas vegyületek és az NO farmakológiai aspektusait más fejezetek tárgyalják.

Hisztamin

A hisztamin (lásd 45.1. ábra) biológiai hatásait és feltételezhető szerepét az anaphylaxiás reakció kiváltásában Sir Henry Dale és munkatársai írták le 1910-től megjelenő közleményeikben. A hisztamin emlősszövetekben és -szövetnedvekben, állati mérgekben és növényi szövetekben széles körben megtalálható, és ezt jelzi elnevezése is (görög hisztosz = szövet).

Szintézis . A hisztamin hisztidinből képződik a hisztidin-dekarboxiláz enzim hatására. A szintézis (és tárolás) legfontosabb helye a hízósejtek és a vér basophil granulocytái. Említést érdemelnek még a gyomornyálkahártya hízósejtekhez hasonló ún. histaminocytái és a központi idegrendszer hisztaminerg neuronjai.

Tárolás és felszabadulás. A bázikus jellegű hisztamin a hízósejtekben intracelluláris granulumokban tárolódik (0,1-0,2 pmol/hízósejt) savas jellegű fehérjéhez és heparinhoz 1:3:6 arányban kötődve. Gyulladásos vagy allergiás reakciókban a hízósejtek degranulációjávalszabadul fel az egyéb preformált mediátorokkal (heparin, proteáz) együtt. E reakció kapcsán gyulladásos mediátorok (prosztaglandinok, leukotriének, citokinek) de novo szintézise is végbemegy. Allergiás betegségekben az antigén sejtfelszíni IgE-hez kötődve Ca++-beáramlást és intracelluláris Ca++-felszabadulást eredményez. A megnövekedett intracelluláris Ca++-koncentráció a neurotranszmitterek felszabadulásához hasonló módon exocitózist vált ki. Bázikus karakterű gyógyszerek mint a morfin, a tubocurarin, a vancomycin vagy polipeptidek (bradykinin, P-anyag), polimixin-B, valamint az eosinophil granulocytákból felszabaduló bázikus proteinek nem receptoriális mechanizmuson keresztül, az intracelluláris Ca++-koncentráció emelése révén szabadítanak fel hisztamint a hízósejtekből. A terápiásan használt orvosi székfű (Chamomillae anthodium, Chamomillae flos) illóolajában lévő azulen mérsékelten hisztaminfelszabadító hatású. Erős hatású hisztaminfelszabadító anyagok egyes méh-, pók- és kígyómérgek, valamint a kísérletesen használt metoxi-feniletilaminok keveréke, a 48/80 jelzésű vegyület. Egyes gyógyszerek gátolják a hízósejtek degranulációját (lásd később).

Metabolizmus. A hisztamint főleg az imidazol-N-metil-transzferáz enzim metabolizálja, és a keletkezett N-metil-hisztamin azután a monoamin-oxidáz (MAO) hatására N-metil-imidazol-ecetsavvá alakul. A hisztamin oxidálásában szerepet játszik a nem specifikus diamin-oxidáz is. A hatástalan metabolitok a vizelettel ürülnek ki.

Hisztaminreceptorok. Szelektív ligandumok segítségével négy hisztaminreceptor-típust jellemeztek, majd molekuláris klónozás után meghatározták a szerkezetüket és jelátviteli mechanizmusukat. A hisztaminreceptorok főbb jellegzetességeit a 45.1. táblázat szemlélteti. Érdekes, hogy a hisztamin affinitása négyféle receptora iránt jelentősen különbözik (H3 ~= H4 > H2 > H1 receptor). A hisztaminreceptorok mind a négy típusánál konstitutív aktivitás mutatható ki speciális in vitro rendszerekben, elsősorban transzfektált sejtekben.

10.6. táblázat - 45.1. táblázat A hisztaminreceptorok négy típusának jellegzetességei

Sajátosság

Receptor

H 1 -receptor

H 2 -receptor

H 3 -receptor

H 4 -receptor

Agonista

histaprodifen

impromidin

R-α-metilhisztamin

clobenpropit

Neutrálisan tagonista

nem ismert

burimamid

thioperamid

clobenpropit

impromidin

JNJ 7777120

Inverz agonista

diphenhydramin

loratadin

cetirizin

fexofenadin stb.

cimetidin ranitidin

famotidin nizatidin

nem ismert

nem ismert

Gén

3p25

5q35.3

20q13.33

18q11.2

Szerkezet

487 AS

359 AS

445 AS

390 AS

G-protein típusa

Gq/11

Gs

Gi/0

G/o

Jelátvitel

IP3/DAG↑, PLA2 NF-kB

cAMP↑

cAMPj↓, MAPK

IP3/DAG↑, cAMPj↓, MAPK

Fontosabb hatások

értágulat

plazma-extravasatio

bronchoconstrictio

viszketés

ébrenlét-alvás,

kognitív funkciók

szabályozása

sósav szekréció

értágulat

pozitív inotrop

hatás

neurotranszmitter-

felszabadulás

gátlása

myeloblastok,

promyelocyták

differenciálódása

hízósejtek, basophil

és eosinophil sejtek

kemotaxisa


(Rövidítések – G: G-protein; IP3: inozitol-1,4,5-triszfoszfát; DAG: diacilglicerin; cAMP: ciklikus adenozin-3,5-monofoszfát;

MAPK: mitogénaktivált protein-kináz; AS: aminosav)

A hisztamin élettani hatásai

Keringési hatások, gyulladás. Az arteriolák tágulása a perifériás ellenállás csökkenésével és bőrkipirulással jár, a hisztamin H1-receptorok izgatása révén jön létre, emberben endothelfüggő és NO-közvetített módon. Egyes állatfajokban a hatásban az érsimaizomzat hisztamin H2-receptorainak izgatása is részt vesz.

A posztkapilláris venulák endotheljének citoszkeletonja átrendeződve összehúzódást vált ki, és így interendothelialis rések keletkeznek, melyeken át plazma áramlik ki, duzzanat jön létre, és kialakul a gyulladás korai stádiuma. Intradermalis injekció után a két helyi vascularis választ (értágulat, plazma-extravasatio) még axonreflex által kiváltott piros udvar is kíséri (Lewis-féle „hármas válasz”).

Újabb adatok szerint a hisztamin a H1-receptor közvetítésével képes aktiválni egy transzkripciós faktort, a nukleáris faktor kappa B-t (NF-κB), és ennek révén fokozza számos, a gyulladásos reakciókban részt vevő peptid és fehérje, mint például adhéziós molekulák (ICAM-1), citokinek (például IL-1β, IL-6, TNF-α, IF-γ, GM-CSF) termelődését (e rövidítések magyarázatát lásd később). Ennek eredményeképpen a hisztamin az allergiás mechanizmusú gyulladás sejtes fázisára is hat a T-lymphocyták, az eosinophil sejtek és a fibroblastok funkciójának serkentésével, illetve szerepe van az immunválasz kialakulásában is. Újabb adatok alapján a hisztamin a hízósejteken, a basophil granulocytákon és az eosinophil sejteken lévő H4-receptorok aktiválása révén közvetlenül fokozza e gyulladásos sejtek kemotaxisát, illetve a különféle kemokinek eosinophil granulocytákra kifejtett kemotaktikus aktivitását.

A hisztaminnak direkt szívhatásai vannak, a H2-receptorok izgatása révén pozitív chronotrop és inotrop hatást vált ki, a H1-receptorokon keresztül pedig gátolja a pitvar–kamrai átvezetődést.

A hisztamin az érzőideg-végződéseken levő H1-receptorok izgatásával viszketést és axonreflexet képes kiváltani.

Simaizom-hatások. A vascularis válaszokon kívül a hisztamin a H1-receptorok izgatása révén az inozitol-1,4,5-triszfoszfát (IP3) okozta Ca++-szignál közvetítésével a simaizmokat, köztük a hörgők és bronchiolusok izomzatát összehúzza. Asthmás betegekben a hisztaminérzékenység nagyobb, mint egészségesekben.

A hisztamin H2-receptorok izgatása és a ciklikus adenozin-3,5-monofoszfát (cAMP) szintjének emelkedése által kiváltott simaizom-elernyedés (bronchus, uterus) emberben csekély jelentőségű, és a hisztamin többi simaizomra (epehólyag, húgyhólyag, ureter) kifejtett hatásai sem számottevőek.

Gyomorsósav-termelés. Klinikai szempontból a hisztamin legfontosabb hatása, hogy a parietalis sejtek H2-receptoraira hatva a cAMP szintjének emelése révén fokozza a gyomor sósavelválasztását, és szerepet játszik az ulcus pepticum kialakulásában. A szekréciófokozó hatás kisebb dózissal váltható ki, mint a keringési hatások. Élettani körülmények között az emberi gyomor falában a parietalis sejtek közelében található, hízósejtekhez hasonló histaminocytákból folyamatos a hisztaminfelszabadulás. Gasztrin vagy acetilkolin hatására a hisztamintermelődés jelentősen fokozódik, ennek révén a hisztamin élettani szerepet játszik a gyomorsósav-szekréciónak mind a cephalicus, mind a gastricus fázisában (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet).

Központi idegrendszeri hatások. Az agyban található hisztaminerg neuronok fontos szerepet töltenek be az ébrenlét–alvás ciklus, a kognitív funkciók, a táplálékfelvétel és a testhőmérséklet szabályozásában.

Transzmitterfelszabadulás szabályozása. A hisztaminerg neurotranszmissziós mechanizmusok posztszinaptikus receptorai – a helyi hormonális szöveti hisztaminreceptorokhoz hasonlóan – a H1- és H2-típusba tartoznak. A hisztamin H3-receptorok preszinaptikus receptorok, amelyek aktivációja a cAMP szintjének csökkentése révén gátolja a hisztaminerg neuronok végződéseiből történő hisztaminfelszabadulást. E receptorok más neurotranszmitterek (acetilkolin, dopamin, noradrenalin) felszabadulását is hasonló módon szabályozzák. A H3-receptorok számos agyterületen (például a cortexben) és a perifériás szövetekben is kimutathatók.

Antihisztaminok (hisztaminreceptor-antagonisták)

H1-receptor-antagonisták

Az első antihisztamin hatású vegyületet Bovet és Staub írta le 1937-ben, amit csakhamar a terápiásan is hasznosítható hisztaminantagonisták felfedezése követett.

Hatásmechanizmus. Az összes H1-receptor-antagonista kompetitív módon, reverzibilisen gátolja a hisztamin kötődését a H1-receptorhoz. A kiinduló molekulák közös szerkezeti jellegzetessége, hogy a hisztamin etilénamin (C-C-N) oldallánca megtartott (45.1. ábra). H1-receptorral transzfektált sejteken végzett újabb vizsgálatok az összes eddig vizsgált H1-antihisztaminról kiderítették, hogy valójában nem neutrális antagonista, hanem inverz agonista módjára viselkednek a H1-receptoron, vagyis konstitutív aktivitást mutató H1-receptorok alapaktivitását (például az agonista hiányában végbemenő IP3-felhalmozódást vagy NF-κB-aktivációt) csökkentik (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). Bár ez a felismerés lényegében az egész gyógyszercsoportot érinti, nem befolyásolja a szerek klinikai alkalmazásának alapelveit, hiszen jelen tudásunk szerint nincs olyan kórállapot, amelyben a H1-receptorok konstitutív aktivitást mutatnának. Mint ismeretes, spontán aktivitást nem mutató rendszerben a neutrális antagonista és az inverz agonista hasonló módon gátolja az agonisták kötődését és hatását.

45.1. ábra. A hisztamin és néhány H1-, illetve H2-receptor-antagonista szerkezeti képlete

A hisztamin H1-receptor-blokkolók között első és második generációs szerek különböztethetők meg.

Az első generációs H1-receptor-blokkoló szerek jellemzői:

A vér-agy gáton könnyen átjutnak, és ezért központi idegrendszeri hatásaik kifejezettek.

Szelektivitásuk korlátozott, mivel a H1-receptorok mellett antagonista hatásúak a muszkarin-, egyes képviselőik az adrenerg α- és egyes szerotoninreceptor-altípusokon is.

A második generációs H1-receptor-blokkoló szerek:

A vér–agy gáton rosszul penetrálnak.

Nagymértékben szelektívek a H1-receptorra.

Kémia. Kémiai szerkezetük alapján mind az első, mind a második generációs H1-receptor-antagonisták több csoportba sorolhatók (lásd 45.1. ábra).

Az első generációsantihisztaminok felosztása kémiai szerkezet alapján:

1.Alkilaminok: dimetinden•, pheniramin, chlorpheniramin.

2.Piperazinok: hydroxyzin, cyclizin, meclizin, oxatomid.

3.Piperidinek: cyproheptadin•, ketotifen•.

4.Etiléndiamin-származékok: chloropyramin•, pyrilamin, tripelennamin.

5.Etanolaminok: diphenhydramin•, dimenhydrinat, carbinoxamin, clemastin•, setastin.

6.Fenotiazinok: promethazin•.

Második generációs antihisztaminok felosztása kémiai szerkezet alapján:

1.Alkilaminok: acrivastin.

2.Piperazinok: cetirizin•, levocetirizin•.

3.Piperidinek: loratadin•, desloratadin•, fexofenadin•, mizolastin•, levocabastin, olopatadin•, ebastin.

4.Egyéb vegyületek: azelastin•, emedastin•, epinastin•, mequitazin.

Farmakológiai hatások

Simaizom- és érhatások. A H1-antagonisták a hisztamin simaizom-kontrakciót kiváltó hatását gátolják a hörgőkben, a bélben és a nagyereken, de csökkentik az endothelfüggő értágulatot, bőrpírt és a posztkapilláris venulák permeabilitásfokozódását is. A H1-antagonisták után megmaradó értágulat H2-antagonistákkal blokkolható. A szenzoros idegvégződések H1-receptorainak izgatásával kiváltott axonreflex eredményeként kialakuló piros udvar is gátolható H1-receptor-blokkolóval.

Gyulladásgátló hatások. Második generációs antihisztaminokkal kapcsolatban kimutatták, hogy például a cetirizin, a levocetirizin, a loratadin, a desloratadin, a fexofenadin számos citokin (például IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-a, GM-CSF) termelődését csökkenti, az adhéziós molekula ICAM-1 expresszióját down-regulálja, és különféle gyulladásos sejtek (például eosinophilek) aktivitását mérsékli. E hatások egy részét klinikailag releváns gyógyszer-koncentrációknál is ki tudták mutatni. Ezekkel a hatásokkal kapcsolatban nem szabad elfelejteni, hogy a hisztamin a H1-receptorok aktiválása révén számos citokin és az ICAM-1 képződését fokozza (lásd előbb), így az antihisztaminoknak a gyulladás sejtes fázisára kifejtett gátló hatása – legalábbis részben – magának a H1-receptor-blokknak a következménye. Egyes antihisztaminok (ketotifen, azelastin, epinastin, olopatadin) a H1-receptor-antagonizmustól függetlenül gátolják a hízósejtek degranulációját, valószínűleg a Ca++-beáramlás gátlása révén (lásd később). Egyes szerek képesek csökkenteni a szuperoxid gyökök és a leukotriének szintézisét, valamint toxikus anyagok felszabadulását az aktivált eosinophil sejtekből.

Anaphylaxia. Tengerimalacban az anaphylaxiás bronchusgörcs gátolható H1-antihisztaminokkal, de emberen ez a hatás alig mutatható ki. A bronchoconstrictio kiváltásában ugyanis a hisztamin hatása csekély jelentőségű a leukotriénekéhez és egyéb mediátorokéhoz képest. A H1-bénítók a viszketést jól gátolják, a hypotensiót viszont alig.

Központi idegendszeri hatások. Az első generációs antihisztaminoknál jelentősek. Egyrészt a szedatív, illetve a kognitív funkciókat gátló mellékhatásokért felelősek, másrészt a vestibularis magvakban található H1- és muszkarinreceptorok blokkolása terápiásan hasznosítható antiemetikus hatást eredményez.

Farmakokinetika. A hisztamin H1-antagonisták jól felszívódnak a bélrendszerből, és oralis alkalmazás után 1–3 órával a plazmakoncentrációjuk eléri maximumát. A hatás általában 4–6 óráig tart, de a szisztémásan használt második generációs szereké (cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin, fexofenadin) eléri a 24 órát, lehetővé téve a napi egyszeri adagolást. Megoszlásuk a szervezetben jó, figyelemre méltó, hogy a bőrbe adott hisztaminnal kiváltott hármas reakció jelentős mértékben gátolva van 36 órán túl is, amikor az antihisztamin szer plazmakoncentrációja már egészen alacsony szintre csökkent. Az első generációs szerek jól átjutnak a vér–agy gáton, ezzel szemben a második generációs antihisztaminok sokkal rosszabbul (a fexofenadin gyakorlatilag nem), ennek oka egyrészt hidrofil karakterük, másrészt az, hogy szubsztrátjai az agyi kapillárisok endothelsejtjeiben található P-glikoproteinnek, amely aktívan visszapumpálja őket a plazmába. A H1-antagonisták többsége a májban metabolizálódik, elsősorban mikroszomális oxidáció révén. A második generációs szerek közül több (például a mizolastin, loratadin, desloratadin) a CYP3A4 enzim szubsztrátja, ami ezen enzim induktoraival és gátlóival eredményezhet interakciót. A cetirizin, a levocetirizin és az acrivastin főleg változatlan formában ürül a vesén át, míg a fexofenadin az epével.

Mellékhatások. Általánosságban a második generációs szerek sokkal kevesebb mellékhatást okoznak mind terápiás adagban, mind túladagolás esetén.

Központi idegrendszer. Az első generációs gyógyszereknél gyakran előfordul szedáció, aluszékonyság, fáradtság, csökkent figyelem és szellemi teljesítmény, a reakcióidő megnyúlása (autóvezetés!) és főleg idősebb korban zavartság. Esti bevételük még másnap is a kognitív és a pszichomotoros tevékenység gátlását okozhatja, esetleg szubjektív álmosságérzet nélkül. Az első generációs készítményeknél nyújtott hatású formulázással és napi egyszeri adagolással csökkenthető a nagyobb plazmakoncentrációnál számottevő szedatív hatás. Egyéb toxikus központi idegrendszeri tünetek: szédülés, kettős látás, dyskinesia, ingerlékenység, gyermekeknél görcsök. A szedatív hatású antihisztaminok fokozzák az alkohol és más központi idegrendszeri depresszánsok hatását. A második generációs szereknél a szedáció és a kognitív funkciók csökkenése jóval kisebb mértékű, a fexofenadinnál gyakorlatilag elhanyagolható.

Perifériás antikolinerg mellékhatások. Csak az első generációs szerekre jellemzőek: szájszárazság, látási zavarok, vizeletretenció, székrekedés. Ezenkívül változatos gyomor–bél rendszeri tünetek, mint étvágytalanság, émelygés, hasmenés is előfordulhatnak.

Cardiovascularis rendszer. Típusosan az első generációs szereknél fordulhat elő tachycardia, supraventricularis arrhythmiák és az adrenerg α-receptor-bénító hatású szereknél hypotensio. Számos első generációs szer (például diphenhydramin, hydroxyzin) és két – ma már a forgalomból kivont – második generációs szer, a terfenadin és az astemizol magasabb plazmaszintnél megnyújtja a QT-időt, és ezáltal hajlamosít korai utódepolarizáció és polimorf ventricularis tachycardia (torsades de pointes) kialakulására.

Ezekről a szerekről kimutatták, hogy – a H1-receptor-blokkoló hatástól függetlenül – gátolják a szívben a K+-csatornák egy altípusát (ún. HERG1-csatorna), amely a szívizomsejtek membránjának repolarizációjában fontos szerepet játszik. A terfenadin és az astemizol plazmaszintjének megemelkedése kapcsán súlyos, esetenként halálos kimenetelű ritmuszavarok fordultak elő, főleg a lebomlásukat lassító CYP3A4-gátló gyógyszerekkel való interakció eredményeként.

A terfenadin önálló gyógyszerként bevezetett aktív metabolitja, a fexofenadin, valamint a cetirizin és a loratadin csak extrém magas koncentrációban blokkolják a K+-csatornákat, és gyakorlatilag nem arrhythmogenek. Ellenben a mizolastinnál már alacsonyabb plazmaszintnél enyhe K+-csatorna-gátló hatást tapasztaltak.

Allergiás dermatitis és fotoszenzibilizáció. Elsősorban lokális alkalmazáskor fordulhat elő, de nem ritka szisztémás adás után sem. Lokális adás során a beteg szenzibilizálódhat.

Hematológiai eltérések. Leukopenia, haemolyticus anaemia ritkán előfordul.

Egyéb mellékhatások. Említést érdemel még, hogy főleg a fenotiazinok gyenge α1-adrenoceptor-blokkoló hatásuk révén hypotensiót okozhatnak, továbbá hogy az antihisztaminoknál gyakori a helyi érzéstelenítő hatás (diphenhydramin, promethazin). A cyproheptadin szerotoninantagonista hatása miatt testsúlynövelő hatású. Az azelastin és a levocabastin orrspray nyálkahártya-irritációt okozhat.

Klinikai alkalmazás

Allergiás rhinoconjunctivitis. Szénanáthában az orrfolyást, tüsszentést, viszketést hatásosan csökkentik, az orrnyálkahártya-duzzanatra kevésbé és szerenként változó mértékben hatnak. Allergiás conjunctivitisben a könnyezést és a szemviszketést az összes H1-antagonista szer jól gátolja. Pollendús időszakban a tünetek megelőzésére is beváltak, sőt sokak szerint ez az adekvát alkalmazási mód. Szisztémás kezelésre elsősorban használatos szerek: loratadin,desloratadin,cetirizin,levocetirizinés fexofenadin. Helyileg, intranasalisan vagy szemcsepp formájában adható: levocabastin, azelastin, emedastin, olopatadinésepinastin, sokszor érszűkítő szimpatomimetikummal, esetleg natrium-cromoglycattal együtt. A helyileg alkalmazott szerek gyorsabb hatást eredményeznek, kisebb mértékűek a szisztémás mellékhatásaik, de naponta legalább kétszer kell adni őket. A H1-receptor-bénítók felső légúti fertőzésekben – mint vírusos rhinitis, sinusitis, otitis media – hatástalanok.

Urticaria. Egyaránt csökkentik a bőrpírt, a flare-t, a plazma-extravasatiót és a viszketést. Allergiás betegségek akut bőrtüneteinek kezelésére jól beváltak, viszont kevésbé egyértelmű hatásosságuk atopiás dermatitisben.

Asthma bronchiale. Általánosságban a H1-antihisztaminok terápiás hatása minimális, ami azzal magyarázható, hogy emberben a hisztamin szerepe az asthma patomechanizmusában korlátozott. A cetirizin ugyanakkor gátolja az asthma kialakulását nagy rizikójú atopiás gyermekekben. Olyan asthmás betegekben, akiknél allergiás rhinitis is fennáll, egyes második generációs szerek az asthmás tüneteket is enyhítik. Loratadin, illetve cetirizin kombinációja leukotriénantagonistával hatásosabb asthmában, mint a komponensek külön-külön (lásd A légzőrendszer farmakológiája című fejezetet).

Anaphylaxia. Az anaphylaxiás reakció tünetei közül az antihisztaminok elsősorban az angiooedemát, a viszketést és az urticariát képesek mérsékelni. Adjuvánsként való alkalmazásuk indokolt.

Egyéb indikációs területek

Hányinger, hányás, szédülés. Utazási betegségben, illetve más vestibularis eredetű, hányingerrel, szédüléssel járó kórképekben (például Ménière-szindróma) első generációs szer, elsősorban a dimenhydrinat, diphenhydramin és promethazin javallt. Antiemetikus hatása van a cyclizinnek és a meclizinnek is.

Szerotoninantagonista hatása révén a cyproheptadin többféle kórkép kezelésére használatos (lásd később).

Szedatohipnotikumként használatos a diphenhydramin és a promethazin. A promethazint alkalmazzák preoperatív szedatívumként is, valamint narkózispotencirozás és mesterséges hibernáció céljából is adják.

Adagolás. A nálunk használt, szisztémásan adott első generációs szerek adagolása: chloropyramin 3 × 25 mg, dimenhydrinat 200–400 mg napi több részletben, dimetinden 1 × 4 mg, cyproheptadin 3 × 4 mg, ketotifen 2 × 1 mg, promethazin 3 × 12,5 mg. A szisztémásan használt második generációs szereket naponta egyszer adják a következő dózisokban: loratadin 10 mg, desloratadin 5 mg, mizolastin 10 mg, cetirizin 10 mg, levocetirizin 5 mg, fexofenadin 120–180 mg.

A H 1 -antihisztaminok fontosabb jellemzői

Az első generációs szerek a H1-receptorok mellett blokkolják a muszkarinreceptorokat is, illetve a vér–agy gáton könnyen átjutva jelentős központi idegrendszeri hatásaik vannak.

A második generációs szerek nagymértékben szelektívek a H1-receptorokra, az agyba kevéssé jutnak be, és így centrális hatásaik minimálisak.

Az első generációs szerek mellékhatása lehet szedáció, antikolinerg hatások, esetleg cardiovascularis zavarok (α-blokkoló hatás). A második generációs szereknél csak minimális szedáció fordulhat elő. A helyileg adott szerek allergiás reakciókat okozhatnak.

Allergiás rhinoconjunctivitis, urticaria, anaphylaxia szisztémás kezelésére elsősorban második generációs szereket (loratadin, desloratadin, cetirizin, levocetirizin, fexofenadin) használnak per os. Rhinoconjunctivitisben helyileg adható vegyületek: levocabastin, azelastin, emedastin, olopatadin (szemcsepp, orrcsepp, spray).

Utazási betegséghez vagy más vestibularis megbetegedéshez társuló hányinger, hányás megelőzésére és kezelésére első generációs antihisztamin (például dimenhydrinat, diphenhydramin) adható.

H2-receptor-antagonisták

Az első H2-receptor-bénító (burimamid) előállításához 1972-ben Black és munkatársainak olyan hisztaminanalógokkal végzett szisztematikus szerkezet-hatás vizsgálatai vezettek, melyekben az imidazolgyűrű megtartott. Egy további imidazolszármazék, a cimetidin• már terápiásan felhasználható szernek bizonyult, és az újabb szerek – mint ranitidin•, famotidin•, nizatidin• – is hasonló ötös gyűrűt (furán, tiazol) tartalmaznak (lásd 45.1. ábrán a H1-receptor-antagonistákkal összehasonlítva). H2-receptorral transzfektált sejteken végzett kísérletek igazolták, hogy a klinikailag használt H2-receptor-bénítók nem neutrális antagonisták, hanem – a H1-antihisztaminokhoz hasonlóan – inverz agonisták. E szerek farmakológiáját részletesen lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetben.

H3-receptoron ható szerek

A hisztamin H3-receptoronon ható szelektív agonista ligandum az R-(α)-metilhisztamin, szelektív H3-receptor-antagonista pedig a thioperamid,clobenpropit és az impromidin. Korábban említettük, hogy az agy hisztaminerg neuronjai fontos szerepet töltenek be az ébrenlét fenntartásában, és hogy a belőlük történő hisztaminfelszabadulást a preszinaptikus H3-receptorok aktiválása csökkenti.

Állatkísérletekben a H3-receptor-agonisták a hisztaminfelszabadulás gátlása révén alvást elősegítő hatásúak, míg a H3-receptor-antagonisták a hisztaminkiáramlás növelésével az éberséget fokozzák. Mindezek alapján felmerül a H3-receptoron ható ligandumok klinikai alkalmazásának lehetősége alvászavarok, illetve narcolepsia, alvásmegvonást követő álmosság és a „jet-lag” kezelésében. Arra is van állatkísérleti adat, hogy a H3-receptor-antagonisták javítják a kognitív funkciókat azok károsodását követően. Feltételezhető, hogy a kolinerg neuronokból történő fokozott acetilkolin-felszabadulás a felelős e kedvező hatásért.

H4-receptor-antagonisták

A hisztamin korábban említett, hízósejtekre és eosinophil granulocytákra kifejtett, H4-receptor által közvetített kemotaktikus hatásainak alapján felmerül a H4-receptor-antagonisták alkalmazásának lehetősége – esetleg H1-receptor-antagonistával kombinációban – I-es típusú túlérzékenységi reakción alapuló betegségek (például allergiás rhinitis és asthma bronchiale) kezelésében.

A legújabb állatkísérleti adatok szerint H1- és H4-receptor-antagonista kombinált adása jobban csillapítja a viszketést, mint az egyes szerek önmagukban.

Hízósejtmembrán-stabilizáló szerek

Az idesorolt szerek képesek gátolni a hízósejtek degranulációját, ami nemcsak hisztamin, hanem prosztaglandinok, leukotriének és citokinek felszabadulásával/képződésével is jár (lásd korábban). Ide tartozik a natrium-cromoglycat• (más néven cromolyn-natrium•) és a hasonló kémiai szerkezetű nedocromil-natrium. E két szer egyéb mechanizmusok révén is képes gátolni az allergiás reakciókat: például eosinophil és neutrophil sejtek kemotaxisának csökkentése, axonreflexek gátlása a légutakban stb.

Inhalációban adva asthma bronchiale fenntartó (a rohamot megelőző) kezelésére használatosak (lásd a Légzőrendszer farmakológiája című fejezetet). Hidrofil karakterük miatt csak minimális mértékben szívódnak fel a bronchialis nyálkahártyáról és a bélből, ezért szisztémás mellékhatásaik nincsenek. Helyi mellékhatásként köhögést és átmeneti bronchospasmust okozhatnak.

Adhatók allergiás rhinoconjuctivitis kezelésére is orrspray vagy szemcsepp formájában, bár az ocularis tünetekre kevésbé hatnak.

H1-antihisztamin hatása mellett hízósejtmembrán-stabilizáló hatással rendelkezik a ketotifen, az azelastin, az olopatadin, az epinastinés a cetirizin is. Ezeket a szereket is allergiás rhinoconjuctivitisben használják, lokálisan adva (a ketotifent asthmában per os adják). További degranulációt gátló szerek a lodoxamid• és a spaglumat-natrium. Az adrenerg β2-receptor-agonisták a hízósejtekben fokozzák a cAMP képződését, és ennek révén gátolják a degranulációt.

Szerotonin

A harmincas években Erspamer izolált a bélrendszerből egy indolvegyületet, melyről később kiderült, hogy azonos a vér alvadása után a szérumból nyert érszűkítő hatású anyaggal. Ennek kémiai szerkezetét 1948-ban derítették fel, és ekkor nevezték el előfordulására és hatására utalva szerotoninnak (45.2. ábra).

45.2. ábra. Szerotoninreceptoron ható agonisták és antagonisták szerkezeti képlete

Előfordulás, szintézis, metabolizmus és tárolás. A szervezetben a szerotonin jelentős mennyiségben fordul elő a bélnyálkahártya enterochromaffin sejtjeiben, a vérlemezkékben, a központi és az enteralis idegrendszer neuronjaiban. Bioszintézisének előanyaga a triptofán, amelyből a triptofán-hidroxiláz hatására 5-hidroxi-triptofán keletkezik, majd dekarboxiláció révén 5-hidroxi-triptamin, azaz szerotonin. Ez utóbbi lépést az l-aromás-aminosav-dekarboxiláz (más néven dopa-dekarboxiláz) katalizálja, amely a katekolaminok szintézisében is részt vesz. A szerotonint az adrenerg metabolizmusnál tárgyalt monoamin-oxidáz (MAO) bontja oxidatív dezaminálás révén 5-hidroxi-indol-acetaldehiddé, amelyből az aldehid-dehidrogenáz hatására alakul ki az 5-hidroxi-indolcetsav végtermék, mely a vizelettel ürül ki. A vérlemezkék és neuronok nagy affinitású felvevő (uptake) rendszerrel bírnak. Az enterochromaffin sejtekben egyéb mediátorokkal, szöveti hormonokkal (szomatosztatin, P-anyag, vasoactiv intestinalis polipeptid) együtt tárolódik és szabadul fel a szerotonin.

Szerotoninreceptorok. 1957 óta ismert a szerotoninreceptorok két altípusa (D és M), melyeket Gaddum és Picarelli írt le. Az utóbbi években egyre több szerotoninreceptor-típust és -altípust izoláltak, jellemeztek és klónoztak. Jelenleg 7 fő típust ismerünk, melyek közül egy közvetlenül ioncsatornát vezérel (5-HT3-receptor), a többi G-proteinhez kapcsolt, hét transzmembrán szakaszt tartalmazó szerpentinreceptor.

5-HT 1 -receptorok. Öt alcsoportjuk van: 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1D-, 5-HT1E- és 5-HT1F-receptor. Ezek a receptorok 362-422 aminosavat tartalmazó fehérjeláncok, aktivációjuk gátolja az adenil-ciklázt. Főleg központi idegrendszeri neuronokon találhatók: 5-HT1A-receptor főleg a raphemagokban és a hippocampusban, 5-HT1B- a substantia nigrában, 5-HT1D- a substantia nigrában és az agyi, illetve meningealis ereken, 5-HT1E-receptor a cortexben és striatumban. Az 5-HT1A- és 5-HT1B-receptorok elsősorban autoreceptorok. K+-csatornák megnyitása révén hiperpolarizációt okoznak (5-HT1A-receptor), gátolják a feszültségfüggő Ca++-csatornákat és így a transzmitterek felszabadulását.

Az 5-HT1A-receptor szelektív agonistája az aminotetralin (8-OH-DPAT: 8-hidroxi-[2-N,N-dipropilamino]-tetralin), parciális agonistái: buspiron, gepiron és ipsapiron.

Az 5-HT1D-receptor szelektív agonistái: sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan és frovatriptan.Az ergotaminésdihydroergotaminkevésbé szelektív5-HT1D-receptor-agonisták.

Szelektív antagonisták egyelőre egyik alcsoportnál sincsenek.

5-HT 2 -receptorok. Három alcsoportjuk ismert: 5-HT2A, 5-HT2B és 5-HT2C. Ezek a receptorok 458-479 aminosavat tartalmazó, 60%-ban homológ struktúrájú fehérjeláncok. Foszfolipáz-C-hez kapcsolódó receptorok, melyek izgatására IP3 és diacilglicerin képződik. Az 5-HT2A- és 5-HT2B-receptoroknak elsősorban a periférián, az 5-HT2C-receptoroknak pedig a központi idegrendszerben van funkcionális jelentősége.

Az 5-HT2A-receptorok izgatása az arteriolák, bronchusok és más simaizmok összehúzódását, thrombocyta-aggregációt és a venulák permeabilitásának fokozódását váltja ki. A neurotranszmitterek (acetilkolin, dopamin, serkentő aminosavak) és hormonok (adrenalin, vazopresszin) felszabadulását módosítja, és így a központi idegrendszerben az alvásban, a nocicepcióban és a motoros szabályozásban játszik szerepet. Relatíve szelektív antagonistái: metergolin,ketanserin,ritanserin,mianserin,mirtazapin,methysergid,pizotifen,cyproheptadin,clozapin,olanzapin,sertindol és risperidon (e szerek kisebb-nagyobb mértékben az 5-HT2C- és más, nem szerotonerg receptorokat is blokkolják).

Az 5-HT2B-receptorok mRNS-e a szívben, a tüdőben és a vesében, valamint a gyomor-bél rendszerben mutatható ki. Funkcionális jelentőségük kevéssé ismert (patkány funduspreparátumon kontrakciót váltanak ki).

5-HT2C-receptorok a plexus chorioideusban, a limbicus rendszerben, az agytörzsi ganglionokban és a hypothalamusban találhatók. Szerepük van a táplálékfelvétel, a félelem és a migrén kiváltásában, valamint a cerebrospinalis folyadék termelődésében. Valóban szelektív agonista és antagonista még nincs.

5-HT 3 -receptor. Az egyetlen szerotoninreceptor, mely ligandfüggő kationcsatornát képez, és működéséhez nem szükséges másodlagos hírvivő molekula. Öt alegységből áll, melyek mindegyike négy transzmembrán szakaszból épül fel. Kizárólag idegelemeken található, izgatása depolarizációt és transzmitterfelszabadulást vált ki a szenzoros, szimpatikus, paraszimpatikus és enteralis idegvégződéseken. A központi idegrendszerben kevesebb receptor található, mint a periférián. A szenzoros izgatás fájdalmat, reflexes válaszokat (például hányás, pulmonalis kemoreflex) vált ki.

Szelektív agonista a 2-metil-5-HT, valamint az m-kloro-fenilbiguanid, szelektív antagonista: ondansetron,tropisetron,granisetron, palonosetron, dolasetron és alosetron.

5-HT 4 -receptor. Az enteralis idegrendszerben, simaizmon és mirigyeken, valamint a központi idegrendszerben található. Izgatása aktiválja az adenil-ciklázt.

Agonistája a cisaprid és a metoclopramid; e szerek kismértékben blokkolják az 5-HT3-receptorokat, az utóbbi a dopamin D2-receptorát is. Szelektív parciális agonista a tegaserod. Kísérleti célra már vannak szelektív antagonisták.

5-HT 5 -receptorok. Két altípus (5-HT5A- és 5-HT5B-receptorok) génjét klónozták eddig. A hippocampusban, a cortexben és a gerincvelőben találhatók. Az 5-HT5A-receptorok aktiválása gátolja az adenil-ciklázt. Az 5-HT5B-receptorok másodlagos hírvivő rendszere ismeretlen.

5-HT 6 - és 5-HT 7 -receptorok. Szerkezeti sajátosságuk alapján külön receptortípusok. Aktivációjuk fokozza az adenil-cikláz aktivitását. Elsősorban a központi idegrendszerben mutatták ki e receptorok mRNS-ét.

A szerotonin élettani hatásai. A szerotonin hatásai sokrétűek, szöveti hormon funkcióján kívül jelentősek idegrendszeri hatásai, melyeket csupán érintőlegesen ismertetünk.

Érrendszer. Az érrendszerre többszörös hatást fejthet ki a szerotonin:

Az 5-HT1B/1D-receptorok aktiválása révén a meningealis és a pulmonalis ereken vasoconstrictiót okoz.

Az ér-simaizomzaton levő 5-HT2A-receptorok aktivációja révén a nagyobb artériákat, arteriolákat összehúzza.

Az endothelsejteken levő 5-HT2A-receptorok aktivációja révén NO közvetítette értágulatot vált ki egyes területeken (például vázizomzat, agyhártyák), ehhez hozzájárulhat a szimpatikus idegvégződésből történő noradrenalinfelszabadulás gátlása a prejunctionalis 5-HT1-receptorok aktiválása révén.

A venulákat összehúzza, és fokozza a kapillárispermeabilitást.

A vérlemezkék aggregációját fokozza az 5-HT2A-receptorok izgatásával. Az érfalhoz kitapadt thrombocytákból felszabaduló 5-HT az endothellel nem fedett, sérült intimájú érszakaszokon vasoconstrictiót, máshol értágulatot vált ki.

Gyomor–bél traktus . A bélrendszer nyálkahártyájának enterochromaffin sejtjeiből feszítésre vagy vagusizgalom hatására felszabaduló 5-HT a simaizom-működést fokozza azáltal, hogy hat az afferens idegvégződésekre (5-HT3- és 5-HT4-receptor), a myentericus neuronokra (5-HT3- és 5-HT1B-receptor), valamint közvetlenül a simaizomra (5-HT2A- és 5-HT2B-receptor). Az enterochromaffin sejtek malignus carcinoid daganatában a fokozott perisztaltika és egyéb gastrointestinalis és keringési tünetek kiváltásáért jelentős mértékben a szerotonin a felelős.

Érzőideg-végződések. Közülük elsősorban a nociceptorokat, a kisvérköri kemoreceptorokat és a n. vagus gastrointestinalis érzőideg-végződéseit izgatja 5-HT3-receptorokon keresztül. Így a kóros körülmények között felszabaduló szerotonin fájdalomérzést, keringési reflexeket (pulmonalis kemoreflex) és hányingert, hányást vált ki.

Központi idegrendszer. A központi idegrendszer szerotonerg neuronjai szerepet játszanak az alvás, a magatartás, a percepció, a motoros működések, az étvágy, a szexuális aktivitás és a testhőmérséklet szabályozásában, valamint a fájdalomérzésben. Neuronalis szinten a hiperpolarizációért az 5-HT1A- és 5-HT1B-, a lassú depolarizációért az 5-HT2A- és 5-HT4-, a gyors depolarizációért az 5-HT3-receptorok felelősek. A receptorok heterogenitása széles körű lehetőséget biztosít farmakológiai befolyásolásukra, változatos kórképek kezelésére.

A szerotoninreceptor-agonisták és -antagonisták terápiás felhasználása

Az ebbe a csoportba sorolható szerek (lásd 45.2. ábra) többsége más fejezetben kerül részletes ismertetésre, emiatt itt csak vázlatos felsorolásuk található.

Szerotoninreceptor-agonisták

Az 5-HT-agonisták közül csak 5-HT1- és 5-HT4-receptor-izgatókat használnak terápiás célból:

buspiron•,gepiron,ipsapiron Szorongáscsökkentőként használatosak, az 5-HT1A-receptorok parciális agonistái; a benzodiazepinekkel ellentétben nem okoznak szedációt (lásd a Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek című fejezetet).

sumatriptan•, zolmitriptan•, eletriptan•, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, frovatriptan. Az 5-HT1D-receptor agonistái, a migrénes roham kezelésében kiemelkedő szerepük van (lásd még a Vascularis fejfájások című fejezetet); ergotamin• és dihydroergotamin.A migrénes roham ellen régóta használatos szerek az 5-HT1D-receptor parciális agonistái, de más receptoron is hatnak (az adrenerg a-receptorokon az ergotamin parciális agonista, a dihydroergotamin antagonista).

A migrén patomechanizmusában újabb vizsgálatok alapján jelentős szerepet játszanak a meningealis erek körüli trigeminusvégződésekből felszabaduló neuropeptidek, például a P-anyag és a kalcitoningén-rokon peptid (CGRP). Az idegvégződések aktiválódása e neuropeptidek közvetítő hatása révén értágulatot és plazmakiáramlást (neurogen gyulladást) okoz.

A peptiderg szenzoros idegvégződéseken gátló 5-HT1D-receptorok vannak, melyek agonistái hatásosan gátolják a szenzoros neuropeptidek felszabadulását, a vascularis válaszokat és a fájdalmat. Migrénellenes hatásukban a meningealis erekre kifejtett vasocontrictor hatásuk is szerepet játszhat.

Szülés utáni atoniás vérzések csillapítására alkalmas az ergotamin• méhösszehúzó hatása miatt (mind a szerotonin- mind az adrenerg α-receptorok stimulációja hozzájárulhat a hatékonyságához).

A d-lizergsav-dietilamid (LSD) többféle 5-HT-receptort izgat. Elsősorban hallucinogén hatása jelentős, mely 5-HT2A- és 5-HT2C-receptor-agonista tulajdonságával függ össze (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet).

cisaprid, metoclopramid• Az 5-HT4-receptor agonistái, fokozzák a gyomor motilitását és a gastrooesophagealis sphincter tónusát. Az ún. prokinetikus gyógyszerek közé tartoznak, amelyeket a gyomor csökkent motilitása és lassult ürülése, valamint refluxbetegség esetén alkalmaznak (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet).

tegaserod Az irritabilis bél szindróma székrekedéssel járó formájában használatos, az 5-HT4-receptor parciális agonistája.

Szerotoninreceptor-antagonisták

Az 5-HT-antagonisták közül jelenleg csak 5-HT2- és 5-HT3-receptor-bénítókat alkalmaznak terápiás célból.

ketanserin Antihipertenzívésperifériás értágító szerként használatos. Az 5-HT2A/2C-receptor antagonistája, gátolja a szerotonin által kiváltott vasoconstrictiót és vérlemezke-aggregációt. Vérnyomáscsökkentő hatásában szerepet játszik az α-adrenerg receptorok blokkolása is. Érdekes módon a teljes hatás csak néhány hetes adagolás után alakul ki, amit az 5-HT2A/2C-receptorokra gyakorolt paradox down-regulációval magyaráznak. A hisztamin H1-receptorokat is bénítja. Hasonló szer a ritanserin, amely szelektívebb az 5-HT2A/2C-receptorokra.

methysergid 5-HT2A/2C-receptor-antagonista hatású ergotalkaloid. Egyrészta migrén profilaxisában használatos, másrészt gátolja carcinoid tumorban a szerotonin által kiváltott hasmenést, bronchospasmust és egyéb tüneteket. Hatásos a gyomor eltávolítását követően kialakuló dumping-szindrómában is. Migrénes rohamban az NO mediálta értágulat, a szenzoros neuropeptid CGRP felszabadulása és a plazmakiáramlás a meningealis erek endotheljének 5-HT2A- és részben 5-HT2B-receptorainak izgatása révén jön létre.

pizotifen,ritanserinés metergolin Ugyancsak 5-HT2A/2C-receptor-antagonisták, a migrén profilaxisában is beváltak.

cyproheptadin• 5-HT2A- és első generációs hisztamin H1-receptor-antagonista. A migrén profilaxisán kívül a carcinoid tumor és a dumping-szindróma tüneteinek mérséklésére, étvágyjavító hatása révén anorexia nervosa, cachexiás, rekonvaleszcens állapotok kezelésére, valamint antihisztamin-hatása révén szénanátha, urticaria terápiájára alkalmazható.

mianserin• és mirtazapin• Az 5-HT2A/2C-receptorokon kívül az adrenerg α2-receptorokat is blokkolják,és antidepresszánsként használatosak (lásd az Antidepresszív és antimániás vegyületek című fejezetet).

sertindol•, risperidon•,olanzapin•Az 5HT2A/2C és a dopamin D2-receptorokat blokkolják, mint új típusú antipszichotikumok a schizophrenia kezelésében használatosak; valamint a clozapin• is, amely az 5-HT2A/2C-receptorok mellett a dopamin D1- és D4-, kisebb mértékben a D2-receptorokat is gátolja. Ezek a szerek a klasszikus antipszichotikumokhoz képest kevesebb extrapyramidalis mellékhatást okoznak (lásd az Antipszichotikus hatású vegyületek című fejezetet).

ondansetron•,tropisetron•, granisetron•, palonosetron• és dolasetron Az 5-HT3-receptor-antagonistái, hatásos hányáscsillapítók, melyeket különösen a citosztatikumok és a radioterápia által kiváltott erős hányás csökkentésére használnak (lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet). A szerotonin a gyomor és bél érzőideg-végződésein, a kemoreceptor triggerzónán és a nucleus tractus solitariin keresztül izgatja a hányingerért felelős afferentációt. Ezeken a hatáshelyeken gátolnak az 5-HT3-receptor-bénítók.

alosetron Ugyancsak 5-HT3-receptor-antagonista, az irritabilis bél szindrómakapcsán fellépő hasmenés kezelésében találták hatásosnak.

A szerotoninreceptor-agonisták és -antagonisták indikációi

Szerotoninreceptor-agonisták:

–Az 5-HT1A-receptorok parciális agonistái (például buspiron, gepiron, ipsapiron) szorongáscsökkentőként használatosak.

–A szelektív 5-HT1D-receptor-agonista sumatriptan, zolmitriptan és eletriptan migrénes roham kezelésére alkalmas, hasonlóan a kevébé szelektív hatású ergotaminhoz és dihydroergotaminhoz.

–Az 5-HT4-receptor-agonista cisaprid és metoclopramid prokinetikus hatású szerek.

Az 5-HT 2A/2C -receptor-antagonisták közül:

–A ketanserin és a ritanserin vérnyomáscsökkentőként és perifériás értágítóként használatos.

–A methysergid, a pizotifen és a cyproheptadin migrén profilaxisára, carcinoid tumor és dumping-szindróma kezelésére alkalmas.

–A mianserin és a mirtazapin antidepresszáns hatású (α2-adrenoceptor-blokkolók is).

–A különféle dopaminreceptorokat (főleg a D2-típust) is blokkoló clozapin, olanzapin, risperidon, sertindol új típusú antipszichotikumok a schizophrenia kezelésére.

Az 5-HT 3 -receptor-antagonisták:

–ondansetron, tropisetron, granisetron, palonosetron és dolasetron antiemetikumként főleg a citosztatikumok okozta hányás kezelésére használatosak.

A szerotonerg neuronokra ható szerek:

–A szerotonint felszabadító és étvágycsökkentő hatású fenfluramin és dexfenfluramin.

–A szerotonin aktív visszavételét gátló triciklikus antidepresszánsok és szelektív szerotonin-reuptake-gátlók (SSRI).

–a szerotonin intraneuronalis metabolizmusát csökkentő monoamin-oxidáz- (MAO)-gátlók.

A szerotonerg neuronokra ható szerek

Az amphetaminszerű vegyületek közülazétvágycsökkentőként alkalmazott fenfluramin és dexfenfluraminképes felszabadítania szerotonint az agyi szerotonerg neuronokból. A triciklusos antidepresszánsok alapvető hatásmechanizmusa, hogy gátolják a noradrenalin és a szerotonin neuronalis uptake-mechanizmusát. A szintén depresszióban alkalmazott szelektív szerotonin-reuptake-gátlók (SSRI) csak a szerotonin visszavételét blokkolják, a monoamin-oxidáz (MAO) gátlói pedig a szerotonin intraneuronalis lebomlását gátolva megnövelik az 5-HT-raktárakat a neuronokban.

Lipid eredetű lokális hormonok

A sejtmembrán foszfolipidjeiből foszfolipáz enzimek hatására keletkező vegyületekből szintetizálódó lokális hormonok az eikozanoidok és a vérlemezke-aktiváló faktor („platelet-activating factor”, PAF). A lipid eredetű autakoidok nem tárolódnak a szövetekben, hanem élettani vagy kóros körülmények között kémiai vagy fizikai ingerek hatására de novo szintetizálódnak. Az első lipidoldékony, biológiailag aktív vegyületeket az ondófolyadékban találták meg amerikai, svéd és angol kutatók a harmincas években. Innen származik a prosztaglandin elnevezés.

Eikozanoidok

Az eikozanoidok olyan lipidek, melyek legfőbb prekurzora a 20 szénatomos (görög, eikoza = húsz), négy kettős kötést tartalmazó esszenciális zsírsav, az arachidonsav (5,8,11,14-eikoza-tetraénsav, 45.3. ábra). Az arachidonsav a sejtmembránok foszfolipidjeiben a glicerin középső szénatomjához észterkötésben kapcsolódva található. Elsősorban a foszfolipáz-A2 és részben a foszfolipáz-C és -D hatására szabadul fel (lásd 45.3.ábra) fibroblastokból és endothelsejtekből a kininek, hízósejtekből az antigén–antitest reakció, vérlemezkékből pedig a trombin által kiváltott aktiváció eredményeként. Az arachidonsavból többek között a következő enzimek hatására keletkezhetnek eikozanoidok:

45.3. ábra. Az arachidonsav felszabadulásában szerepet játszó enzimek hatása

EnzimEikozanoid

ciklooxigenázokprosztanoidok

5-lipoxigenázleukotriének

12-lipoxigenáz12-hidroxi-eikoza-tetraénsav

(12-HETE), illetve hepoxilinek

15-, majd lipoxinok 5-lipoxigenáz

Ezeken túl egyéb eikozanoidok is ismertek (lásd később).

Ciklooxigenáz-termékek: prosztanoidok (prosztaglandinok, prosztaciklin és tromboxánok)

A prosztanoidok bioszintézise. A ciklooxigenáz (COX) vagy más néven prosztaglandin-endoperoxid-(PGH2)-szintáz hatására az arachidonsavból oxidáció és gyűrűzárás révén prosztaglandin-G2 (PGG2) keletkezik, amely azután peroxidációval prosztaglandin-H2-vé (PGH2) alakul. Ezen instabil köztitermékből prosztaglandinok (PGD2, PGE2, PGF), prosztaciklin (PGI2) és tromboxánok (például TXA2) képződnek (45.4., 45.5. ábra).

(Rövidítések – PLA1: foszfolipáz-A1; PLA2: foszfolipáz-A2; PLC: foszfolipáz-C; PLD: foszfolipáz-D; DAG-lipáz: diacilglicerin-lipáz)

45.4. ábra. Néhány prosztanoid szerkezeti képlete

Az elnevezésekben a betűjelzés a gyűrű szubsztitúciójában lévő eltéréseket, a szám az oldalláncok kettős kötéseinek számát, az α jelzés az OH-csoportok cisz-pozícióját jelzi. A COX két izoenzime közül a COX-1 folyamatosan expresszálódó, mindig jelen lévő (konstitutív) enzim. A COX-2 indukálható enzim, képződése gyulladásos mediátorok hatására indul meg. Mindkét enzim az endoplazmatikus retikulumban található, ismert szerkezetű glikoprotein, melynek cDNS-ét sikerült klónozni, és a szubsztráttal való molekuláris interakció is jórészt tisztázódott. Az arachidonsav ciklooxigenációját és peroxidációját az enzimben található apoláros csatorna mélyén lévő hem-Fe alegység végzi. Az arachidonsav COOH-csoportja az apoláros csatorna „bemeneti nyílásához” közeli arginin (Arg 120) guanidinocsoportjához kötődve szénláncának középső részével kapcsolódik a hemcsoport melletti tirozinhoz (Tyr 385). Az arachidonsav beilleszkedését irreverzibilisen gátolja az acetilszalicilsav azáltal, hogy acetilálja az 530-as helyen található szerint.

Prosztanoidreceptorok. Természetes agonisták (PGD2, PGE2, PGF, PGI2, TXA2) iránti elsődleges affinitásuk alapján kapták elnevezésüket (DP-, EP-, FP-, IP-, TP-receptor).

A receptorok cDNS-ét sikerült klónozni. Mindegyik hét transzmembrán szakasszal rendelkező, G-proteinhez kapcsolt szerpentinreceptor, 359-488 aminosavból álló fehérjelánccal. Az EP-receptornak 4 altípusa (EP1-, EP2-, EP3-, EP4-receptor) ismert. Adenil-cikláz-aktiválással (EP2-, EP4-, DP-, IP-receptor), adenil-cikláz-gátlással (EP3-receptor) és foszfolipáz-C-aktiválással (EP1-, FP-, TP-receptor) megy végbe a jelátvitel. A kísérleti célra használt néhány specifikus agonista és antagonista abszolút szelektivitása még bizonyításra vár.

A prosztanoidok fiziológiai és patofiziológiai hatásai

Keringési rendszer. Erős értágító és vérnyomáscsökkentő hatású a PGE1, a PGE2, de különösen a PGI2. Érszűkítő hatású a TXA2, valamint a PGG2 és a PGH2. A szöveti mikrocirkuláció fokozásában feltehetően szerepet játszik a PGI2, míg a sérült érszakaszokon a thrombocytákból felszabaduló TXA2 vasoconstrictiót eredményez.

Gyulladás és fájdalom. A gyulladásos folyamat során felszabaduló PGE2 és PGI2 tágítja a prekapilláris arteriolákat, és elősegíti más gyulladásos mediátorok (hisztamin, bradykinin) vascularis hatásait. Ez a fokozó hatás érvényesül a posztkapilláris venulákon is, ahol elsősorban ez úton növelik a prosztaglandinok a plazmakiáramlást. Ennek megfelelően a COX-gátlók csökkentik a gyulladásos reakció humorális fázisát. A gyulladás során keletkező prosztaglandinok a perifériás nociceptív idegvégződéseket nem izgatják, de szenzibilizálják más fájdalomkeltő anyagokkal (például bradykinin), mechanikai és hőingerekkel szemben, így hozzájárulnak a gyulladásos hyperalgesia és fájdalom kialakulásához. A perifériás nociceptor-izgalom hatására PGE2 és PGI2 keletkezik a gerincvelő hátsó szarvában, ahol ezek a prosztanoidok facilitáló hatást fejtenek ki a nociceptív neurotranszmisszióra. A fentiek alapján érthető, hogy a COX-gátlók analgetikus hatásúak. Krónikus gyulladásban a macrophagokból felszabaduló PGE2 hatása a meghatározó, amely azonban nem csupán gyulladást elősegítő, hanem gyulladást csökkentő hatásokat is kivált. Így például a PGE2 gátolja a neutrophil granulocytákból a lizoszomális enzimek és toxikus oxigénmetabolitok, a macrophagokból pedig a citokinek felszabadulását.

Láz. A láz kialakulásában a PGE2 lényeges mediátor. Az interleukin-1 fokozza a PGE2-felszabadulást. Lázban megnő a PGE2-koncentráció a liquorban és az elülső hypothalamusban. Kísérleti körülmények között PGE2-t adva az agykamrába vagy az elülső hypothalamusba tipikus koordinált lázreakciót lehet kiváltani. Ez érthetővé teszi a COX-gátló szerek lázcsillapító hatását.

Vérlemezkék. A vérlemezkék aggregációját a thrombocytákból felszabaduló TXA2 elősegíti, míg az erek endotheljéből származó PGI2 gátolja. Így az ép intimájú ereknél a vérlemezkék kitapadása gátolt, ugyanakkor a thrombocyták aggregálódnak a sérült ereknél (vérzéscsillapodás) vagy kóros körülmények között az endothelhiányos érszakaszokon.

Gyomor-bél rendszer. A PGE2 és PGI2 gastroprotectiv hatású, gátolja az ulcus pepticum kifejlődését. A hatásmechanizmus összetett. Az eredetileg feltételezett citoprotekción kívül kimutatható a gyomornyálkahártya véráramlásának a fokozódása, a gyomorsav- és a pepszinszekréció csökkentése, továbbá a nyák- és bikarbonáttermelés fokozása. A COX-bénítók alkalmazásánál nyálkahártya-léziók jönnek létre, amelyben elsődleges szerepe a COX-1 enzim bénításának van.

A sérült nyálkahártyán keresztül a H+-ok visszadiffundálnak, és fokozzák a prosztaglandin-termelődést, másrészt a szenzoros receptorok izgatása révén neuropeptidek (P-anyag, kalcitoningén-rokon peptid – CGRP) felszabadulását eredményezik, amelyek szintén mikrocirkulációt fokozó és gastroprotectiv hatásúak.

A gyomor–bél rendszer hosszanti simaizmát a PGE2, PGF és TXA2 egyaránt összehúzza. A körkörös izomzatot a PGE2 elernyeszti. A bél lumenébe irányuló folyadék- és elektrolitszekréciót számos prosztanoid fokozza. Emberben a prosztanoidok a PGI2 kivételével hasmenést okoznak.

Vese. A vesében a prosztaglandinok a véráramlás szabályozásában, a tubularis működésben és a reninszekrécióban egyaránt szerepet játszanak. PGE2 és PGI2 szintetizálódik a vesében, amelyeknek képződése nagyságrenddel növekedhet csökkent vesekeringésnél vagy antidiuretikus hormon hatására. A PGE2 és a PGI2 tágítja a veseereket, fokozza a véráramlást, elsősorban renalis érszűkületet kiváltó körülmények között (például fokozott szimpatikus tónus, illetve angiotenzin-II-termelődés esetén). Direkt tubularis támadásponttal diuresist, natriuresist és kaliuresist váltanak ki, de a glomerularis filtrációra nem hatnak. A juxtaglomerularis sejtekre hatva fokozzák a reninszekréciót. A TXA2 csökkenti a vese véráramlását és a glomerularis filtrációt.

Légzőrendszer. A bronchusok simaizmát a PGD2, PGF és TXA2 összehúzza, a PGE2 és PGI2 viszont elernyeszti. Asthmás betegek bronchialis hiperreaktivitását a PGD2 fokozza, és a PGF iránti érzékenység is megnő. A leukotriének azonban hatásosabban váltanak ki bronchusgörcsöt, így COX-bénítók esetében a leukotriének irányába eltolt arachidonsav-metabolizmus miatt fokozódhat a bronchoconstrictor hatások iránti érzékenység („aszpirin-asthma”). (lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet).

Nemi szervek. A nem terhes méh corpusának simaizomzatát emberben a PGF összehúzza, a PGE2 viszont elernyeszti, a terhesség második trimeszterétől viszont mindkét prosztaglandin kontraháló hatású. A méh cervicalis részére e prosztanoidok relaxáló és felpuhító hatást fejtenek ki. A fájdalmas havi vérzés (dysmenorrhoea) tüneteinek kialakulásában valószínűleg szerepet játszik a PGF, mivel COX-bénítókkal mérsékelni lehet a panaszokat. A COX bénítása elhúzódóvá teszi a szülést, ami arra utal, hogy szülésnél az oxytocin mellett a prosztanoidok is fokozzák az uterus kontrakcióit (lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet). A PGI2 növeli a trophoblast vérellátását. A PGF luteolitikus hatású, ezért állatgyógyászatban abortívumként használják. Emberben viszont ebből a szempontól nem elég hatékony.

Szem. A PGE2 és a PGF csökkenti a szem belnyomását a csarnokvíz uveoscleralis úton történő elfolyásának serkentésével.

Csontrendszer. A prosztanoidok, főként a PGE2 serkenti a csontátépülést a csontreszorpció és -képződés egymás utáni fokozásával. Állatkísérletes adatok szerint a COX-gátlók lassítják a csonttörések gyógyulását.

Malignus daganatok. A PGE2-ről és a TXA2-ről kimutatták, hogy facilitáló hatásúak a tumorképződésre: serkentik a daganatsejtek kialakulását, proliferációját, a tumorok vascularisatioját és az áttétek képződését. Mindez felveti a COX-gátlók daganatellenes hatását, amelyre vonatkozóan klinikai adatok is léteznek (a részleteket illetően lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet).

Klinikai alkalmazás. Természetes prosztanoidok, például PGF (dinoprost), PGE2 (dinoproston•), PGE1 (alprostadil•), PGI2 (epoprostenol), valamint a stabilabb, tartósabb hatású szintetikus analógok, mint például a 15-metil-PGF (carboprost), további PGF-analóg latanoprost•, bimatoprost•, travoprost• és unoproston•, a PGE1 16-metilészter-származéka (misoprostol), valamint a többszörösen szubsztituált PGE1-analóg gemeprost,a PGE2-analóg sulproston• és a PGI2-származék iloprost• és treprostinil használatosak.

Művi vetélés, szülésmegindítás, atoniás vérzés csillapítása. Ezek a terápiás felhasználások a szerek méhösszehúzó, illetve a nyakcsatornára kifejtett tágító, felpuhító hatáson alapulnak. A terhesség második trimeszterében, amikor az uterus oxytocinérzékenysége még kicsi, prosztaglandinokkal lehet művi vetélést indukálni. Erre a célra a sulprostont iv. infúzióban, a dinoprostot iv. infúzióban, extraamnialisan vagy intraamnialisan, a dinoprostont intravaginalisan adják. Az első trimeszterben a prosztaglandinok sem képesek komplett vetélést létrehozni. Azonban a progeszteronreceptor-antagonista mifepristonnal való előkezelés után 48 órával intravaginalisan adott gemeprost vagy oralisan adott misoprostol már alkalmas a korai terhesség megszakítására. Vákuumaspirációt megelőzően a nyakcsatorna tágítására is adható például a gemeprost intravaginalisan. A terminushoz közeli időpontban szülés megindítására a dinoprost iv. infúzióban, a dinoproston intravaginalisan alkalmazható. A carboprost im. injekció formájában csökkenti a szülés utáni atoniás vérzést; hasonló célból adható a sulproston is iv. infúzióban (lásd még A simaizmok működésére ható szerek című fejezetet).

Ulcusellenes szerként elsősorban a PGE1 gyomorsavrezisztens származékát, a misoprostolt használják, oralisan. Elsősorban a COX-gátlók okozta gyomornyálkahártya-károsodás megelőzésére használják. Alkalmazását magas ára, hasmenést valamint méhkontrakciót kiváltó hatása korlátozza. Terhességben adása kontraindikált (lásd még az Emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet).

A keringési rendszer betegségei. PGE1(alprostadil) vagy PGI2 (epoprostenol) iv. infúziójával szülés után megakadályozható a ductus arteriosus (Botallo-vezeték) záródása, ami bizonyos szívfejlődési rendellenességek műtéti megoldásáig kedvezőbb hemodinamikai helyzetet tart fenn. E szerek infúziója súlyos, gangraenát okozó perifériás érbetegségek, haemodialysis vagy coronariaplasztika esetén csökkenti a vérlemezkék aggregációját és ezáltal a thrombosisveszélyt, javítja a mikrocirkulációt. A PGI2 csökkenti a pulmonalis erek tónusát, így az epoprostenol és származékai (iloprost, treprostinil) iv. vagy inhalációban adva alkalmasak pulmonalis hypertensio kezelésére is. A PGE1(alprostadil) értágító hatása révén a corpus cavernosumba adva erekciót idéz elő, ami az impotencia diagnosztikájában (erek válaszkészségének vizsgálata) és terápiájában is felhasználható. Ritkábban okoz priapismust, mint a többi vazodilatátor anyag.

Egyéb terápiás alkalmazás. A PGF lokálisan adva tartósan csökkenti az intraocularis nyomást, ezért stabil analógjai, mint a latanoprost, bimatoprost, travoprost és unoproston glaucoma kezelésére használatosak szemcsepp formájában adva.

Mellékhatások. A méhösszehúzó prosztaglandinok a túl erős kontrakciók miatt a méhre lokalizálódó fájdalmat okozhatnak. Gyakori mellékhatása a prosztaglandinoknak a hányinger, hányás. A PGI2 kivételével a prosztanoidok hasmenést, illetve kólikás fájdalmat okozhatnak. További lehetséges mellékhatások: bronchospasmus (PGF), vérnyomáscsökkenés (PGI2, PGE2), láz (PGE2). A nem méhre lokalizálódó mellékhatások valószínűsége nagyobb szisztémás adásmód esetén.

A prosztanoidok klinikai alkalmazási területei

A második trimeszterben abortívumként, illetve terminusban a szülés megindítására használatos az iv., extra- vagy intraamnialisan, illetve intravaginalisan adott dinoprost (PGE), dinoproston (PGE2) és sulproston (PGE2-analóg).

Az első trimeszterben abortus előidézésére alkalmas a PGE1-analóg gemeprost vagy misoprostol a progeszteronreceptor-antagonista mifepriston előkezelést követően.

Szülés utáni atoniás vérzés kezelésére alkalmas a carboprost (15-metil-PGE) és a sulproston.

Ulcus pepticum ellen használható szer a PGE1-analóg misoprostol, amely főleg a nem szteroid gyulladásgátlók gyomorkárosító hatásának megelőzésére alkalmas.

A ductus arteriosus nyitva tartására alprostadil (PGE1) vagy epoprostenol (PGI2) adható iv. infúzióban.

Vérlemezke-aggregáció gátlására és pulmonalis hypertensio kezelésére is használatos az iv. adott alprostadil és epoprostenol.

Az alprostadil (PGE1) a corpus cavernosumba injektálva az impotencia diagnosztikájában és kezelésében használatos.

A PGE-analógok (latanoprost, bimatoprost, travoprost és unoproston) csökkentik a szem belnyomását, és ezért glaucoma helyi kezelésére használatosak.

Lipoxigenáz-termékek: leukotriének, hepoxilinek és lipoxinok

A lipoxigenázoka citoszolban található enzimek, amelyek a többszörösen telítetlen zsírsavak hidroperoxid-származékokká történő átalakulását katalizálják. A biológiai szempontból legfontosabb arachidonsavból keletkező termékeket hidroperoxi-eikoza-tetraénsavaknak (HPETE) nevezzük. Többféle lipoxigenáz különböztethető meg (legfontosabbak az 5-ös, 12-es és 15-ös) aszerint, hogy melyik szénatomnál hatnak az arachidonsavra, és ennek megfelelően többféle HPETE keletkezhet (lásd 45.5. ábra). Ezek a vegyületek instabilak, és többek között a megfelelő hidroxi-eikoza-tetraénsavakká (HETE) alakulhatnak át spontán vagy peroxidázok hatására. A legrészletesebben vizsgált lipoxigenáz-termékek a leukotriének. Nevük egyrészt fő képződési helyükre, a fehérvérsejtekre, másrészt a bennük lévő három konjugált kettős kötésre utal. Ezenkívül még egy további kettős kötés található a molekulákban.

A leukotriének bioszintézise. A leukotriéntermelődést kiváltó ingerek hatására megnő az intracelluláris Ca++-koncentráció, aminek következtében az 5-lipoxigenáz egy ún. 5-lipoxigenáz-aktiváló fehérjéhez (FLAP) kapcsolódik. Ennek hatására az enzim a sejtmembránhoz kötődik, és az arachidonsavból 5-HPETE-t képez, ami azután a leukotrién A4-szintáz révén LTA4-gyé alakul. Ezen instabil köztitermék sorsa kétféle lehet. Vagy LTB4-gyé alakul, vagy glutationnal konjugálódva LTC4képződik belőle. Ez utóbbiból a glutaminsav lehasításával LTD4, majd a cisztein eltávolítása után LTE4 keletkezik. A LTC4-et, LTD4-et és LTE4-et összefoglalóan ciszteinil- vagy peptido-leukotriéneknek nevezik (lásd 45.5. ábra). E három anyag együttese azonos a korábban SRS-A-nak („slow-reacting substance of anaphylaxis”) nevezett anaphylaxiás mediátorral. A leukotriének metabolizmusa során az LTC4 és az LTD4 LTE4-gyé alakul. Ez utóbbi az LTB4-hez hasonlóan a májban zsírsavoxidáló enzimek révén bomlik le.

A leukotriének hatásai. Az LTB4 a BLT1- és BLT2-receptoron keresztül fejti ki hatásait, amelyek aktivációja G-protein révén a foszfolipáz-C serkentését eredményezi. Az LTB4 kemotaktikus hatású a neutrophil és eosinophil granulocytákra, valamint a monocytákra. Serkenti a neutrophil granulocyták aggregációját és degranulációját, emellett fokozza endothelialis adhéziójukat és transendothelialis migrációjukat is. A prosztaglandinokhoz hasonlóan szenzibilizálja a nociceptorokat.

A ciszteinil-leukotriének is kétféle receptorhoz képesek kötődni: a CysLT1-receptor és a CysLT2-receptor aktivációja G-protein révén a foszfolipáz-C serkentését eredményezi. A peptido-leukotriének hatékony bronchoconstrictorok, emellett fokozzák a légutakban a nyákszekréciót, és nyálkahártya-oedemát okoznak. A coronariák összehúzásával csökkentik a szív vérellátását, ami negatív inotrop hatáshoz vezet. A posztkapilláris venulák permeabilitásának fokozásával plazma-extravasatiót váltanak ki. Ezenkívül hatással vannak számos citokin szintézisére is. Mindezek alapján mind az LTB4, mind a ciszteinil-leukotriének gyulladásos és immunfolyamatok valószínű mediátorainak tekinthetők.

Egyéb lipoxigenáz-termékek

A leukotriéneken kívül egyéb eikozanoidok is szintetizálódnak lipoxigenázok hatására az arachidonsavból. A 12-lipoxigenáz révén 12-HPETE keletkezik, amely egyrészt átalakulhat a kemotaktikus hatású 12-HETE-vé (lásd 45.5.ábra), másrészt molekuláris átrendeződéssel hepoxilinek (epoxi-hidroxi-eikoza-triénsavak) képződhetnek belőle. A 15-lipoxigenáz által képzett 15-HPETE, valamint a belőle keletkező 15-HETE egyaránt lehet az 5-lipoxigenáz szubsztrátja, és így a kétféle (15-ös és 5-ös) lipoxigenáz egymás utáni hatására képződnek a lipoxinok (LX), amelyek az arachidonsav trihidroxi-származékainak tekinthetők (lásd 45.5. ábra). A LXA4 és a LXB4 képes gátolni az NK- (natural killer) sejtek aktivitását. A LXA4 a LTB4-hez hasonlóan kemotaktikus hatást fejt ki a neutrophil granulocytákra, vascularis hatásai pedig hasonlóak a ciszteinil-leukotriénekéhez.

Egyéb eikozanoidok

A harmadik enzimcsalád, amelyik az arachidonsavból biológiailag aktív termékeket képez, a citokróm-P450. Az ennek hatására képződő eikozanoidokról még viszonylag keveset lehet tudni.

Az eikozanoidok további csoportját képezik az izoprosztánok, amelyek az arachidonsav nem enzimatikus, szabad gyökök által katalizált peroxidációs reakcióinak termékei. Ezek az anyagok kémiailag prosztaglandin-sztereoizomerek, eddig leírt érszűkítő hatásukon kívül egyéb hatásaik és biológiai jelentőségük felderítése folyamatban van.

Kimutatták, hogy az agyban az arachidonsav etanolaminnal való összekapcsolódása anandamid képződéséhez vezet, amely a CB1 kannabinoidreceptor endogén liganduma, és ezért a tetrahidrokannabinoléhoz hasonló hatásokat vált ki (lásd Kábítószer-abúzus című fejezetet).

Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF)

1971-ben Henson felismerte, hogy a leukocytákból olyan anyag szabadul fel, amely a thrombocyták aggregációját fokozza. A későbbiekben „platelet-activating factor” (PAF) névre keresztelt anyag szintézise (lásd 45.5. ábra, 45.6. ábra) szorosan kapcsolódik az eikozanoidokéhoz.

A rövidítések magyarázatát lásd a szövegben

A membránfoszfolipidekből a 2. szénatomról a foszfolipáz-A2 hatására lehasad a zsírsav (elsősorban arachidonsav, amelyből eikozanoidok szintetizálódhatnak), és az így visszamaradó anyag a PAF prekurzora (ún. lizo-PAF). A kettes szénatomon acetil-koenzim-A segítségével történő acetilálódás révén jön létre a PAF, amely nem egységes anyag, mivel az 1-es szénatomhoz éterkötéssel kapcsolódó alkillánc hossza eltérő lehet. A PAF metabolizmusapontosan fordítottja a szintézisnek: a 2-es szénatomon az acetilcsoport visszacserélődik más, hosszabb acilcsoportra.

A PAF különféle ingerek (például antigén-antitest reakció, trombin, egyéb autakoidok) által kiváltott de novo szintézisére számos sejttípus képes: thrombocyták, neutrophil és eosinophil granulocyták, hízósejtek, endothelsejtek stb.

A PAF hatásmechanizmusa. A PAF hatásait sejtfelszíni, G-proteinhez kapcsolt PAF-receptor közvetíti, amelynek izgatása a foszfolipáz-C és a foszfolipáz-A2 aktivációját eredményezi. A célsejtben keletkező IP3 és diacilglicerin a PAF-hatások intracelluláris közvetítője, míg az arachidonsavból képződő eikozanoidok (esetleges intracelluláris jelátviteli szerepükön kívül) a sejtből kilépve részt vesznek egyes PAF-hatások kiváltásában.

A PAF hatásai

Gyulladás. A PAF hatásai alapján joggal tekinthető gyulladásos mediátornak. Hatékony értágító, emellett fokozza a posztkapilláris venulák permeabilitását, és hyperalgesiát okoz. Számos sejttípusra fejt ki kemotaktikus hatást. Serkenti a neutrophil sejtek és a monocyták aggregációját, valamint az eosinophilek degranulációját.

Simaizmok. A bronchialis, gastrointestinalis és a méh-simaizomzatot összehúzza. A bronchoconstrictión kívül a légutakban fokozza a szekréciót, és bronchialis hiperreaktivitást is képes kiváltani.

Thrombocyta-aggregáció. Serkenti a vérlemezkék aggregációját, és fiziológiás szerepe van a thrombocyta-működés szabályozásában.

Reprodukció. Valószínűleg szerepet játszik a reprodukcióban is azáltal, hogy részt vesz az ovuláció, az implantáció és a szülési méhkontrakciók szabályozásában.

Az eikozanoidok és/vagy a PAF szintézisét vagy hatásait gátló anyagok

E fejezet azokat a vegyületcsoportokat foglalja össze, amelyek gátló hatást fejtenek ki az eikozanoidok és/vagy a PAF szintézisére vagy hatásaira (lásd 45.5. ábra). Ezek közül a glukokortikoidok és a nem szteroid gyulladásgátlók régóta használt gyógyszerek, míg a többi csoport jobbára még a klinikai kivizsgálás stádiumában lévő ágenseket foglal magába.

Gyulladásgátló szteroidok (glukokortikoidok)

Több mechanizmussal is képesek beavatkozni a lipid eredetű autakoidok szintézisébe. Egyértelműen igazolt, hogy a COX-2 kifejeződésére gátló hatást gyakorolnak, ami hozzájárul a gyulladás területén a prosztanoidok szintézisének csökkenéséhez. Egyes adatok szerint gátolják a foszfolipáz-A2 expresszióját, másrészt az általuk indukált fehérje természetű annexinek (korábbi nevükön lipokortinok) csökkentik ennek az enzimnek az aktivitását.

Nem szteroid gyulladásgátlók

Alapvető hatásuk a COX gátlása, ami lehet reverzibilis (legtöbb szer) vagy irreverzibilis (aszpirin). Ebből következik, hogy hatásukra csökken a prosztanoidok képződése, de nem gátlódik a többi eikozanoid és a PAF szintézise. Minthogy a COX gátlása miatt több arachidonsav áll rendelkezésre a lipoxigenáz enzimek számára, a leukotriének és rokon vegyületeik termelődése még fokozódhat is. Ezáltal a leukotriéneknek a prosztanoidokhoz viszonyított mennyisége megnő, aminek szerepe lehet az e szerek szedésekor néha kialakuló bronchoconstrictióban (ún. „aszpirin-asthma”) (lásd A nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek című fejezetet).

Leukotriénreceptor-antagonisták és leukotriénszintézis-gátlók

A Cys-LT1-receptor-antagonistái (zafirlukast•, montelukast•, pranlukast) asthma bronchiale fenntartó kezelésében szerény, de szignifikáns hatást mutattak, valószínűleg a peptidoleukotriének már említett bronchialis hatásainak gátlása révén. Hatásuk kifejezettebb a nem szteroid gyulladásgátlók által indukált bronchoconstrictióban (lásd feljebb). További alkalmazási területük asthmában az inhalációs glukokortikoidokkal való kombináció (lásd A légzőrendszer farmakológiája című fejezetet). Újabban allergiás rhinitisben is adják őket. E szerek per os használatosak, és rendkívül biztonságosak (ennek fő oka, hogy a nem gyulladásos szövetekben minimális a leukotriének képződése). Az 5-lipoxigenáz-gátló vegyületektől elméletileg jelentősebb és szélesebb spektrumú klinikai hatékonyság várható, hiszen ezek a vegyületek nemcsak a ciszteinil-leukotriének, hanem az LTB4 szintézisét is gátolják. Az ebbe a csoportba tartozó zileuton biztató klinikai hatást eredményezett asthma bronchialéban, allergiás rhinitisben és colitis ulcerosában. Hátránya, hogy naponta 4-szer kell adni, és hogy májkárosodást okozhat.

Tromboxánreceptor-antagonisták és tromboxánszintézis-gátlók

E szerek hatását számos cardiovascularis, pulmonalis és renalis megbetegedésben vizsgálták. Ezek zömében látványos klinikai hatást nem tapasztaltak, de a tromboxánszintáz-gátlók (például a dazoxiben) instabil anginában és praeeclampsiában hatásosnak bizonyultak.

A tromboxánreceptor-antagonisták (például a sulotroban) a coronaria-bypass utáni restenosis gyakoriságát csökkentették, illetve nephrosis-szindrómában és diabeteses nephropathiában mérsékelték a proteinuriát.

Egyes vegyületek, mint például a ridogrel, mind szintézisgátló, mind receptorantagonista hatással rendelkeznek. A tromboxánszintézis szelektív gátlása aszpirin kis dózisú, intermittáló adagolásával az artériás thrombosis megelőzésének igazoltan jó módszere (lásd még A véralvadást befolyásoló szerek című fejezetet).

PAF-receptor-antagonisták

Asthma bronchialéban a várakozásokkal ellentétben semmiféle értékelhető klinikai javulást nem eredményeztek. Egy újabb antagonista, a lexipafant klinikai hatékonyságát akut pancreatitisben vizsgálják.

Peptidmediátorok

Az utóbbi 25–30 év eredményei alapján a helyi szöveti válaszokért felelős ismert elsődleges jelátvivő molekulák döntő többsége peptid vagy fehérje. Az endogén peptidmediátorok általában 5–40 aminosavból álló lineáris láncot képeznek, melynek C-terminálisa gyakran savamidként végződik, vagy más nem peptid (glikozilált, acetilált stb.) részt tartalmaz. A mintegy 50 aminosavnál hosszabb peptidláncot már fehérjének nevezzük. A peptidek az amin és lipid típusú mediátorokhoz hasonlóan speciális receptormolekulákhoz kötődve fejtenek ki hatást. A peptidreceptorok vagy G-proteinhez kapcsolt, másodlagos hírvivőkkel működő, vagy közvetlenül enzimhez, leggyakrabban tirozin-kinázhoz kapcsolt receptorok (az eddig ismert mediátorok közül tirozin-kinázhoz kapcsolt receptort csak peptidek vagy proteinek aktiválnak). A biológiailag aktív peptidek kevés kivétellel terápiásan nem használhatók, gyors metabolizmusuk miatt. Számos szelektív hatású nem peptid analógot, stabilabb ciklikus peptidszármazékot, ún. peptidomimetikumot már sikerült előállítani. Ezek bevezetése a terápiába azonban sok peptidszármazék esetében még nem valósult meg.

A peptidmediátorok közé tartoznak hormonok, neurotranszmitterek és enteralis hormonok, melyek ismertetésére más fejezetekben kerül sor. Hasonlóképpen más fejezetekhez tartozik a renin–angiotenzin rendszer, az endotelinek, az atrialis natriureticus peptid. Ezért ebben a részben a szöveti hormon sajátosságuk mellett más fejezetekbe kevésbé besorolható bradykinin és kallidin, illetve a neuropeptidek kerülnek ismertetésre. Röviden összefoglaljuk a citokinek farmakológiai aspektusait is.

Kininek: bradykinin és kallidin

Ezen anyagok felfedezéséhez az vezetett, hogy felismerték, hogy az emberi vizelet, illetve bizonyos kígyómérgek enzimatikus aktivitásuk révén plazmafehérjékből olyan anyagot képeznek, amely csökkenti a vérnyomást, valamint lassú és tartós simaizom-kontrakciót okoz. Ma már tudjuk, hogy e hatásokért két rokon anyag felelős: a nonapeptid bradykinin (görög brady = lassú, kinein = mozog) és az N-terminálison plusz egy lizin aminosavat tartalmazó dekapeptid, a kallidin (más néven lizil-bradykinin). E két vegyületet öszefoglalóan kininek néven szokták említeni.

Bioszintézis, metabolizmus. A kininek egyaránt keletkezhetnek az érpályán belül és kívül a szövetekben, oly módon, hogy fehérjeprekurzorukból, a kininogénekből hasítódnak ki proteolitikus enzimek, a kallikreinek hatására. Ezeknek az enzimeknek az inaktív előalakjai a prekallikreinek. A plazmában lévő prekallikrein a negatív töltésű felszínnel, például kollagénnel való érintkezés következtében aktiválódó XII-es alvadási faktor (Hageman-faktor) hatására alakul át plazma-kallikreinné. Ennek szubsztrátja az ún. nagy molekulatömegű kininogén, amelyből bradykinint hasít ki. A szöveti prekallikrein szövetkárosodás, gyulladás vagy allergiás reakció kapcsán aktiválódik szöveti kallikreinné, amely a nagy és a kis molekulatömegű kininogénből egyaránt képes elsősorban kallidint kihasítani. A kininek eliminációja gyors, féléletidejük a plazmában kevesebb mint fél perc. Metabolizmusukban két enzim játszik szerepet. A kinináz-II, amely elsősorban a tüdőben található az endothelsejtek luminalis felszínéhez kapcsolódva, lehasítja a C-terminálisról a két szélső aminosavat, inaktív termékeket eredményezve. Ez az enzim azonos az angiotenzinkonvertáló enzimmel (ACE). Az ACE-gátlók terápiásan kihasznált értágító hatásának és bizonyos mellékhatásainak (száraz köhögés és angioneuroticus oedema) kialakulásában szerepe lehet a kininek felszaporodásának. A kinináz-I csak a C-terminális aminosavat, az arginint hasítja le, és a visszamaradó dez-Arg9-bradykinin, illetve dez-Arg10-kallidin még hatásos a kininek B1-receptorán (lásd még az Antihipertenzív szerek című fejezetet).

Kininreceptorok. Kétféle kininreceptor ismeretes, amelyek G-proteinhez kapcsoltak, és aktivációjuk hatására mind a foszfolipáz-C, mind a foszfolipáz-A2 serkentődik. Ez utóbbi miatt a kininek bizonyos hatásait eikozanoidok közvetítik, ugyanúgy mint a PAF esetében. A B2-receptorok állandóan jelen vannak a szövetekben, és bradykininnel, valamint kallidinnel egyaránt aktiválhatók. A B1-receptorok indukálhatók, azaz normális körülmények között kismértékben expresszálódnak, de gyulladás, szövetkárosodás vagy trauma hatására kifejeződésük fokozódik. A B1-receptorokhoz a bradykinin kevéssé kötődik, aktiválásukra főként a kallidin és a kinináz-I-termékek (lásd előbb) képesek. A kétféle receptor által közvetített hatások igen hasonlóak.

A kininek hatásai

Érhatás. A kininek hatékony értágítók, ezen hatásuk részben endothelfüggő, aminek közvetítésében NO és prosztaciklin vesz részt. Újabb adatok szerint szerepük van a humán coronariakeringés szabályozásában. Normotensiv állapotban a kinineknek nincs lényeges szerepük a vérnyomás-szabályozásban, ellenben bizonyos típusú hypertensiókban jelentős mértékben felszaporodnak, és értágító hatásuk révén részt vesznek a vérnyomás-emelkedés kompenzálásában. Fokozzák a posztkapilláris venulák permeabilitását, ami plazmakiáramlást eredményez.

Fájdalom. A kininek a nociceptorok izgatása révén fájdalmat és hyperalgesiát képesek kiváltani, algogén hatásukat a prosztaglandinok és az LTB4 potencírozzák.

Simaizom. Lassan kifejlődő, tartós simaizom-kontrakciót okoznak elsősorban a bél és a méh izomzatán.

Mindezen hatások alapján a kininek gyulladásos mediátoroknak tekinthetők. Kísérleti adatok szerint szerepet játszanak a haemodialyzáló készülékek műanyag membránja által néha kiváltott anaphylaxiás tünetek kialakulásában, valamint az allergiás rhinitis, az asthma bronchiale, a köszvény, a rheumatoid arthritis, a colitis ulcerosa és a pancreatitis patomechanizmusában. Serkentik a spermiogenezist, és képesek a vér-agy gát gyengítésére. E két utóbbi hatáson alapul a kininek esetleges jövőbeni klinikai felhasználása a férfi meddőség kezelésére, illetve a citosztatikumok központi idegrendszeri penetrációjának elősegítésére.

A kininhatások gátlása

Kallikrein-inhibitorok. Az aprotinin széles spektrumú proteázinhibitorként nemcsak a kallikreint, hanem a tripszint és a plazmint is gátolja. Ez utóbbi hatásának megfelelően a hyperfibrinolysis kezelésére használják iv. infúzióban. Újabban coronaria-bypass műtét kapcsán is adják, mivel csökkenti a vérveszteséget a perioperatív periódusban.

Kininreceptor-antagonisták. A B2-receptorok szelektív és hosszú hatású gátlója, az icatibant (HOE 140) kimutatható javulást okozott septicus shockban és a pancreatitishez társuló hypotensióban. Újabban oralisan felszívódó szelektív B2-receptor-antagonistákat is kifejlesztettek. A B1-receptorok szelektív antagonistái is rendelkezésre állnak. A kininantagonisták esetleges klinikai felhasználása még várat magára.

Neuropeptidek: tachykininek, kalcitoningén-rokon peptid (CGRP), szomatosztatin

E peptidek megtalálhatók az elsődleges érzőneuronokban, a központi és az enteralis idegrendszer bizonyos idegsejtjeiben, ahol neurotranszmitter és/vagy neuromodulátor funkciót látnak el (a szomatosztatin a gyomor–bél traktus nyálkahártyájában és a pancreasban is termelődik). Ezenkívül a neuropeptidek helyi hormonként is működhetnek.

Tachykininek

A tachykininek emlősök és kétéltűek szöveteiből izolált, 10-11 aminosavból álló endogén mediátorok, melyek N-terminálisán az 5 aminosav sorrendje: fenilalanin–x–glicin–leucin–metionin. Természetes képviselőik emlősfajokban a P-anyag (undekapeptid), a neurokinin-A (dekapeptid) és a neurokinin-B (dekapeptid), melyek rövidítése SP, NKA, illetve NKB.

Tachykininhatások. A tachykinin elnevezés arra utal, hogy a bradykininnel ellentétben a különféle szervek simaizomzatán gyors kontrakciót váltanak ki. Az emlősfajok tachykininjei olyan neuropeptidek, melyek a szövetekben a C-rostokhoz tartozó nociceptív érzőideg-végződésekből felszabadulva neurogen gyulladást váltanak ki azáltal, hogy a posztkapilláris venulák permeabilitásának fokozása révén plazmakiáramlást okoznak. A P-anyagnak neurotranszmitter szerepe van a nociceptív pálya első áttevődési helyén, a gerincvelői hátsó szarvban.

Tachykininreceptorok. Három tachykininreceptor ismeretes, melyek 407-468 aminosavat tartalmaznak, G-proteinhez kapcsolódnak, és fő jelátviteli útjuk a foszfolipáz-C serkentése. Az emlős-tachykininek mindhárom receptort izgatják, de a P-anyag elsősorban az NK1-receptort, az NKA az NK2-receptort és az NKB az NK3-receptort. Szelektív agonisták és tartósabb hatású nem peptid antagonisták is ismeretesek. A szelektív NK1-receptor-antagonisták klinikai vizsgálata gyulladásgátló-analgetikumként – az állatkísérletekben tapasztalt kedvező hatásokkal ellentétben – kiábrándító eredménnyel zárult. Ugyanakkor az NK1-receptor-antagonisták hatékonynak mutatkoztak a depresszió kezelésében és a citotoxikus hatású daganatellenes szerek okozta hányás megelőzésében. Utóbbi célra használt szer az oralisan adható aprepitant• illetve iv. használatos előalakja, a fosaprepitant (a részleteket illetően lásd Az emésztőrendszer gyógyszertana című fejezetet).

Kalcitoningén-rokon peptid (CGRP)

Az elnevezés arra utal, hogy e peptid génje szoros rokonságban áll a kalcitoninéval. 37 aminosavból áll, és szerkezeti hasonlóságot mutat a kalcitoninnal. A pajzsmirigy C-sejtjeiben, a cardiovascularis és az urogenitalis traktusban is megtalálható. A CGRP-receptor G-proteinhez kapcsolt, aktivációja az adenil-ciklázserkentését eredményezi. A CGRP potens és hatékony értágító. A C-rostokhoz tartozó nociceptív érzőideg-végződésekből felszabadulva értágító hatásával hozzájárul a neurogen gyulladás kialakulásához. Újabb állatkísérleti adatok szerint e peptid is szerepet játszik a nociceptív pálya első áttevődési helyén, a gerincvelői hátsó szarvban, és specifikus antagonistája antihiperalgetikus, illetve antinociceptív hatású. Nem peptid CGRP-antagonisták (az iv. adható olcegepant és az oralisan hatékony telcegepant) ígéretesnek tűnnek migrénes roham kezelésére (migrénellenes hatékonyságukban antinociceptív hatásuk mellett a dura mater neurogen gyulladásának gátlása is szerepet játszhat, lásd előbb).

Szomatosztatin

A hypothalamusban termelődő szomatosztatin hormonként hatva (= „growth hormone release-inhibiting hormone”, GHRIH) a hypophysisben gátolja a növekedési hormon (GH) és a TSH szekrécióját. A 14 vagy 28 aminosavból álló peptid megtalálható a központi idegrendszer más területein is (neurotranszmitterként működve), illetve a pancreas Langerhans-szigeteiben és a gyomor–bél huzam nyálkahártyájában, ahol helyi hormonként funkcionál. A szomatosztatin gátolja számos gastrointestinalis hormon és mediátor (gasztrin, cholecystokinin, vazoaktív intestinalis polipeptid [VIP]), glukagon, inzulin és szerotonin) elválasztását, valamint csökkenti a bélmotilitást és a bélnedv szekrécióját. A szomatosztatin G-proteinhez kapcsolódó receptorokon hat, amelyeknek öt típusa (sst1-, sst2-, sst3-, sst4-, sst5-receptor) ismeretes. A jelátvitel elsősorban az adenil-cikláz gátlása révén megy végbe. A keringésből gyorsan eliminálódó és széles hatásspektrumú peptidet nem használják gyógyszerként, de tartósabb hatású és szűkebb receptorspecificitású (főleg az sst2-, sst3- és sst5-receptoron ható) analógjait (octreotid•, lanreotid•) parenteralisan adva acromegalia, gastrinoma, VIP-oma, glucagonoma, insulinoma, carcinoid tumor és hasmenés kezelésére alkalmazzák. Mivel az érszűkítő hatású octreotid csökkenti a portalis rendszerben a vérnyomást, nyelőcső-varixból történő vagy más gastrointestinalis vérzés csillapítására is alkalmas. A szomatosztatin a primer afferensek perifériás végződéseiben is megtalálható, és onnan felszabadulva a neurogen gyulladás kialakulását gátolja, tehát a tachykininekkel és a CGRP-vel ellentétes hatású, sőt, a nem neurogen mechanizmusú gyulladásos reakciókat is mérsékli. Állatkísérletes adatok szerint az idegvégződésekből felszabaduló szomatosztatin a keringésbe bekerülve testszerte gyulladásgátló és antinociceptív hatásokat fejt ki. Mindezek alapján analógjai kipróbálás alatt állnak mint új típusú gyulladásgátlók, illetve analgetikumok.

A paprika csípős anyaga, a kapszaicin• specifikus farmakológiai receptorán (ún. tranziens receptorpotenciál vanilloid 1-es típus, TRPV1) hatva lokálisan, kenőcs vagy alkoholos oldat formájában a bőrbe dörzsölve égő érzést vált ki a perifériás nociceptorok egy jelentős populációjának, a – forró, mechanikai és kémiai ingerekkel egyaránt aktiválható – polimodális nociceptoroknak az izgatásával. E folyamat részeként a polimodális idegvégződések peptiderg alcsoportjából szenzoros neuropeptidek (tachykininek, CGRP, szomatosztatin) szabadulnak fel, amelyek helyi értágulatot, plazma-extravasatiót (együttesen neurogen gyulladást) és simaizomválaszokat, valamint távoli gyulladásgátló és antinociceptív hatásokat váltanak ki (lásd feljebb). A kapszaicint bedörzsölőszerként régóta használják arthritises, myalgiás fájdalmak csökkentésére, ún. ellenirritáns hatását feltételezve. Számos állatkísérletes modellben kimutatták, hogy a TRPV1-receptor nélkülözhetetlen a termális hyperalgesia kialakulásához; ennek megfelelően TRPV1-antagonistákat fejlesztenek új hatásmódú, közvetlenül a nociceptorokon ható analgetikumnak. Kapszaicin magasabb koncentrációi – a kezdeti izgató hatást követően – a polimodális idegvégződésekre gátló, ún. deszenzibilizáló hatást fejtenek ki. Ennek részeként a taktilis és a hidegérzet intaktsága mellett analgézia, a neuropeptidek depléciója és a neurogen gyulladás gátlása következik be. Ezt a szelektív deszenzibilizáló, azaz érzőneuron-blokkoló hatást aknázzák ki külföldön makacs neuropathiás fájdalmak kezelésekor (0,075 %-os kapszaicinkoncentrációjú kenőcs vagy 8%-os bőrtapasz). Újabban klinikai vizsgálatok kezdődtek olyan TRPV1-receptor-agonistákkal, melyeknél a neuronblokkoló hatás minimális izgatás után jön létre.

Citokinek

A citokinek családja egyebek mellett az alábbi ágenseket foglalja magába:

Haemopoeticus növekedési faktorok – erythropoetin, granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor (GM-CSF), granulocyta kolóniastimuláló faktor (G-CSF), macrophag kolóniastimuláló faktor (M-CSF), őssejt-faktor („stem cell factor”, SCF), thrombopoetin).

Interferonok (IFN-α, -β és -γ).

Interleukinok (IL-1-12 és egyebek).

Tumornekrózis-faktor (TNF-α és -β).

Egyéb növekedési faktorok (például epidermalis növekedési faktor, EGF; vascularis endothelialis növekedési faktor, VEGF; thrombocyta eredetű növekedési faktor, PDGF).

Kémiailag a citokinek polipeptidek, illetve fehérjék, amelyek gyakran glikoziláltak. Szintézisükre – ami általában de novo megy végbe – számos sejttípus (macrophag, lymphocyta, fibroblast, endothelsejt stb.) képes.

Citokinhatások. A citokinek a célsejtek membránjában lévő specifikus receptorokon keresztül fejtik ki hatásaikat. E receptorok sűrűsége viszonylag kicsi, de ezt ellensúlyozza a ligandumok iránti nagy affinitásuk. Egyazon citokint többféle sejt képes termelni, és ugyanaz a citokin sokféle célsejtre képes hatni, esetleg egyazon sejten többféle hatást is kiváltva. Ezenkívül egy adott citokin több más citokin termelődését és/vagy hatását is módosíthatja akár a serkentés, akár a gátlás irányába. Mindezek következtében a citokinek között bonyolult funkcionális hálózatok alakulhatnak ki. A citokinek autokrin, parakrin, sőt endokrin hatásokat is kifejthetnek. Nagyon sokféle fiziológiás/patofiziológiás folyamat szabályozásában játszanak alapvető szerepet. Ezek közül legfontosabb a celluláris és humoralis immunválasz, a gyulladásos reakciók és a vérképzés. Hatásaik részleteit illetően utalunk a korábbi tanulmányokra.

A citokinek klinikai alkalmazása

Egyes citokinek rutinszerűen használt gyógyszerek, ugyanakkor mások még a klinikai kipróbálás kezdeti fázisában vannak. A citokinek hatásainak felderítését és terápiás alkalmazását egyaránt elősegítette az a tény, hogy géntechnológiai eljárások révén tiszta preparátumok előállítása vált lehetővé. Az alábbi pontok összefoglalják a terápiásan alkalmazott citokinek farmakológiájának alapjait. (E vegyületek, valamint a hatásaikat antagonizáló ágensek részletes tulajdonságait illetően lásd A vér és a vérképzés gyógyszertana, Antimikrobás kemoterápia, Az immunrendszert befolyásoló szerek és A daganatos megbetegedések gyógyszerei című fejezetet.)

Haemopoeticus növekedési faktorok. A vörösvértest-képzést serkentő erythropoetin rekombináns formáit (epoetin-α•, epoetin-β•, darbepoetin-α•) többek között a krónikus veseelégtelenséghez és a citotoxikus terápiához társuló anaemia kezelésére használják. A GM-CSF a G-CSF-fel szemben nemcsak a neutrophil granulocyták, hanem az eosinophil sejtek, a macrophagok és a thrombocyták képződését és funkcióját is serkenti. A rekombináns humán G-CSF (filgrastim•, lenograstim•) és a rekombináns humán GM-CSF (sargramostim, molgramostim) a daganatok citotoxikus kemoterápiája során vagy akut myeloid leukaemia kapcsán fellépő neutropenia kezelésére, illetve autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció során a graft működésének serkentésére használatos. E szerek alkalmazhatók őssejtferézis előkészítésében is, mivel növelik az őssejtek számát a perifériás keringésben. A rekombináns humán IL-11 (oprelvekin) a citotoxikus terápia okozta thrombocytopenia kezelésére használatos, mivel serkenti a megakaryocyták érési folyamatát. A rekombináns humán őssejt-faktor (SCF) kipróbálás alatt áll őssejt-mobilizálás céljára. A rekombináns humán thrombopoetin szintén még kísérletes stádiumban van a citotoxikus terápia okozta thrombocytopenia kezelésében.

Interferonok. Különféle ingerek (például vírusinfekció) hatására indukálódó fehérjék, amelyeknek három fő fajtája ismert. Az IF-α (amely több mint egy tucat rokon fehérje gyűjtőneve) és az IF-β fő termelői a macrophagok, a fibroblastok és az endothelsejtek, míg az IF-γ az antigén-aktiválta T-lymphocytákban és NK-sejtekben képződik. Mindegyik interferonnak van antivirális, antiproliferatívésimmunstimuláns hatása, de ezek egymáshoz viszonyított jelentősége típusonként eltérő. Az IF-α és -β esetében az antivirális hatás dominál, míg az IF-γ-nál az immunstimuláció a legkifejezettebb. Az interferonok antivirális hatásában elsősorban a virális mRNS transzlációjának gátlása játszik szerepet, de minden bizonnyal fontos az immunstimuláció is (amelynek része a macrophagok, a T-lymphocyták és az NK-sejtek aktivációja).

A rekombináns humánIF-α• a B-, C- és D-vírus okozta krónikus hepatitis, valamint a papillomavírus által kiváltott condyloma acuminatum terápiájában használatos. Ezenkívül alkalmazzák a herpesvírusok okozta egyes kórképek bizonyos eseteiben. Az immunstimulációnak az ettől független antiproliferatív hatással együtt szerepe van az interferonok daganatellenes hatásában is. Az IF-α-t használják hajas sejtes leukaemia, krónikus myeloid leukaemia, myeloma multiplex, melanoma malignum és az AIDS-hez kapcsolódó Kaposi-sarcoma terápiájában.

A rekombináns humánIF-β• alkalmazható sclerosis multiplex kezelésében; hatásmechanizmusa ismeretlen.

A rekombináns humán IF-γ• alkalmazható krónikus granulomatosus megbetegedésekben, mivel aktiválja a fagocitasejteket, és fokozza azokban a toxikus oxigéngyökök termelését.

Az interferonok adhatók iv., im. és sc. egyaránt. Legfontosabb mellékhatásuk egy akut influenzaszerű szindróma, amelyre láz, fejfájás, izomfájdalom, hányás és hasmenés jellemző. Nagyobb dózisok adása után csontvelő-működési zavarok, idegrendszeri és cardialis mellékhatások léphetnek fel.

Egyéb citokinek. A rekombináns humán IL-2-t (aldesleukin•) alkalmazzák malignus daganatok, elsősorban melanoma malignum és vesecarcinoma, az újabb klinikofarmakológiai vizsgálatokban pedig akut myeloid leukaemia kezelésére. Ezen anyag a celluláris és humorális immunválaszban egyaránt fontos szerepet játszik (serkenti a helper és a citotoxikus T-lymphocyták, valamint a B-sejtek proliferációját, illetve a macrophagok és az NK-sejtek működését), és valószínűleg immunstimuláns hatása révén segíti elő a daganatsejtek pusztulását. Adják hagyományos módon injekcióban és infúzióban, de alkalmazásának léteznek egyéb módszerei is.

Ezek során vagy leukoferézissel nyernek keringő lymphocytákat, vagy a daganat biopsziájával tumorinfiltráló lymphocytákat, amelyeket a szervezeten kívül, in vitro kezelnek IL-2-vel, majd az így aktivált sejteket (limfokin aktiválta killer sejtek – LAK), illetve tumorinfiltráló lymphocyták – TIL) visszajuttatják a páciens keringésébe. Az IL-2 mellékhatásainak (hypotensio, tüdőoedema, láz, máj- és vesekárosodás) kialakulásában szerep jut az aktivált lymphocytáknak és a másodlagosan felszabaduló egyéb citokineknek (például interferonok, TNF).

A rekombináns humán IL-11-ről a fentiekben már történt említés.

A citokinek termelődését vagy hatását gátló szerek

A citokinek nemcsak mint gyógyszerek jönnek számításba, hanem a krónikus gyulladásos és autoimmun betegségekben betöltött mediátor szerepük miatt olyan ágensként is, amelyek szintézisének és/vagy hatásainak gátlása az említett állapotokban terápiás értékű lehet.

Glukokortikoidok. A glukokortikoidok gyulladásgátló és immunszuppresszív hatásának valószínűleg legfontosabb mechanizmusa számos citokin szintézisének, illetve receptorai expressziójának gátlása (a részleteket illetően lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik című fejezetet).

Aranyvegyületek. Citokinellenes hatást tételeznek fel az aranyvegyületekre vonatkozóan is (lásd a Nem szteroid gyulladásgátlók, nem kábító fájdalomcsillapítók, antireumatikumok, köszvényellenes szerek című fejezetet).

Citokinellenes antitestek és tirozinkináz-gátlók. Egyes gyulladásos és autoimmun betegségek, valamint a malignus tumorok kezelésében új terápiás megközelítést jelent bizonyos citokinek vagy azok receptora ellen termelt monoklonális antitestek alkalmazása.

A rheumatoid arthritis és/vagy a gyulladásos bélbetegségek (Crohn-betegség és colitis ulcerosa) kezelésében alkalmazhatók a TNF-α-ellenes monoklonális antitestek: az infliximab•, adalimumab• és a certolizumab. A rheumatoid arthritisben hatékony még az etanercept• is, amely egy TNF-α-receptorfragmensből és IgG-fragmensből álló fúziós protein, amelyik specifikusan képes megkötni a TNF-α-t. Az anakinra az IL-1 receptorának természetes (endogén) antagonistája, amely rekombináns módon előállítva szintén a rheumatoid arthritis kezelésére használatos (lásd a Nem szteroid gyulladásgátlók, nem kábító fájdalomcsillapítók, antireumatikumok, köszvényellenes szerek című fejezetet).

Immunszuppresszánsként használják (elsősorban transzplantáció során) az IL-2 receptora ellen termelt monoklonális antitesteket (basiliximab• és daclizumab).

A daganatellenes terápiában számos citokinellenes antitestet alkalmaznak. A trastuzumab•, cetuximab• és a panitumumab• az epidermalis növekedési faktor (EGF) receptorának egyik altípusa ellen termelt monoklonális antitestek, amelyeket olyan daganatok kezelésére használnak, amelyekben ez a receptor expresszálódik a tumorsejtek membránjában és aktivációja hozzájárul a tumorsejtek proliferációjához; az előbbit emlőcarcinomában, az utóbbiakat colorectalis daganatokban adják. A bevacizumab• a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) elleni monoklonális antitest, amelyet colorectalis daganatok kezelésére használnak. A ranibizumab• szinténVEGF-ellenes antitest, amelyet neovascularis maculadegeneratio kezelésére használnak.

A gefitinib• és az erlotinib• az EGF-receptor tirozinkináz-aktivitását gátló szerek, amelyeket tüdőrákban alkalmaznak. A chronicus myeloid leukaemia kezelésére használt imatinib•, dasatinib• és a nilotinib• – egyéb hatásaik mellett – a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) receptorának tirozinkinázát gátolják, míg a például vesecarcinoma ellen használt sorafenib• és sunitinib• számos citokin receptoriális tirozinkinázának gátlószerei.

Irodalom

Barnes, N. M., Sharp, T.: A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38:1083–1152, 1999.

Branchek, T. A., Blackburn, T. P.: 5-HT6 receptors as emerging targets for drug discovery. Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology 40:319–334, 2000.

Edvinsson, L. (ed.): Migraine and headache pathophysiology. Martin Dunitz, London, 1999.

Estelle, F., Simons, R.: Drug Therapy: Advances in H1-Antihistamines. New England Journal of Medicine 21:2203–2217, 2004.

Leurs, R., Church, M. K., Taglialatela, M.: H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clinical and Experimental Allergy 32:489–498, 2002.

Taniyama K. et al.: Functions of peripheral 5-hydroxytryptamine receptors, especially 5-HT4 receptor, in gastrointersitnal motility. Journal of Gastroenterology 35:575–582, 2000.