Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

11. fejezet - XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana

11. fejezet - XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana

46. Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok

47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok

48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik

49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek

50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana

51. A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek

46. Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok

Rácz Károly, Makara Gábor

Az endokrin funkciók szabályozásában meghatározó szerepet játszanak a hypophysis által termelt hormonok. A hypophysis működésének idegrendszeri szabályozása a hypothalamusban termelődő neurohormonok, illetve az azok szintézisét befolyásoló idegi struktúrák révén valósul meg. A hypophysis két részének (adenohypophysis és neurohypophysis)hormontermelését ahypothalamus különböző mechanizmussal szabályozza.

A központi idegrendszer és az adenohypophysis által szabályozott belső elválasztású mirigyek kapcsolata a specifikus hypothalamicus szabályozó hormonok révén valósul meg. A perifériás hormonok termelésének negatív feed-back szabályozása ugyancsak döntően a hypothalamicus szabályozó hormonokon keresztül jön létre, bár az adenohypophysis által szabályozott perifériás hormonok közvetlenül is befolyásolhatják az adenohypophysis hormontermelését. Az adenohypophysis-hormonok főbb jellemzőit és a termelésüket szabályozó hormonokat az 46.1. táblázat foglalja össze.

11.1. táblázat - 46.1. táblázat Az adenohypophysis-hormonok főbb jellemzői és szabályozása

Jellegzetesség

Prolactin

Növekedési hormon

(GH)

Corticotrop

hormon

(ACTH)

Gonadotrop

hormon

(LH, FSH)

Thyreotrop

hormon

(TSH)

Hormontermelő sejt

lactotrop

somatotrop

corticotrop

gonadotrop

thyreotrop

Hormontípus

polipeptid

polipeptid

polipeptid

glikopeptid

glikopeptid

Aminosav-tartalom

199

191

39

LH: 204

FSH: 210

211

Szekrécióserkentő

TRH, ösztrogén, VIP

GHRH, GHRP, grelin

CRH, vasopressin,

citokinek

GnRH, aktivin, ösztrogén

TRH

Szekréciógátló

dopamin

szomatosztatin, IGF-I

glukokortikoid

nemi hormonok, inhibin

T3, T4, dopamin,

szomatosztatin,

glukokortikoid

Célszerv

emlő,

egyéb szövetek

máj, egyéb szövetek

mellékvesekéreg

petefészek, here

pajzsmirigy

Fő hatás

tejelválasztás

IGF-I serkentés, növekedés

kortikoszteroid--szekréció

serkentése

nemi hormon szekréció serkentés, folliculusnövekedés és csírasejtérés serkentése

T4-szintézis és -szekréció

serkentése

Normális szint

szérumban

nő: 5–15 ng/ml

férfi: 5–10 ng/ml

pulzatilis szekréció

miatt kevésbé informatív

20–60 pg/ml

1–9 IU/l

0,3–8,0 mIU/l


CRH: corticotrop releasing hormon; GHRH: növekedési hormon releasing hormon; GHRP: növekedési hormon releasing peptid (szintetikus GH szekretagog); GnRH: gonadotropin releasing hormon; IGF-I: inzulinszerû növekedési faktor I; TRH: thyreotrop releasing hormon; T3: trijódtironin; T4: tiroxi

Az adenohypophysis vérellátásának 80–90%-át biztosító portalis érrendszer kulcsszerepet játszik a hypothalamus és az adenohypophysis közötti funkcionális kapcsolat kialakításában. A portalis érrendszer a felső hypophysis-artériának a hypophysisnyél területén prekapilláris arteriolás plexust alkotó ereiből származik (46.1. ábra). A portalis érrendszer teszi lehetővé, hogy a hypothalamicus neuronokból pulzusszerűen kiáramló releasing hormonok lényeges hígulás nélkül érjék el az adenohypophysist, és pulzatilis hypophysishormon-kiáramlást váltsanak ki.

46.1. ábra. A hypophysis vérellátása

Az adenohypophysis egyes hormonjai és az azokat szabályozó hypothalamicus hormonok funkcionális egységet alkotnak, ezért a továbbiakban az egyes hypophysishormonokat és a megfelelő hypothalamicus hormonokat együttesen tárgyaljuk.

A hypothalamus- és hypophysishormonokat, illetve szintetikus analógjaikat a következő célokra használhatjuk fel:

Diagnosztikus cél.

Hormonhiány esetén szubsztitúcióra.

Egyéb célból, amikor rendszerint nagyobb, ún. „farmakológiai dózisok” adagolására van szükség.

Növekedési hormon (growth hormone, GH)

Kémia. Szekréció. A hypophysis somatotrop sejtjeiben két különböző molekulatömegű (22 kD és 20 kD) GH képződik; a nagyobb mennyiségben termelődő 22 kD-os molekula 191 aminosavból áll. A GH szekrécióját összetett rendszerek szabályozzák. A hypothalamicus növekedési hormon releasing hormon (GHRH) serkenti a GH-termelést és -kiválasztást. A grelin és a grelinreceptorokon ható szintetikus vegyületek serkentik a GHRH-t, és közvetlenül is fokozzák a GH-kiáramlást, míg a hypothalamicus szomatosztatin gátolja a GH-szekréciót. A somatotrop sejtek GH-elválasztását az inzulinszerű növekedési faktor-I (IGF-I, somatomedin C) és maga a GH is gátolja. A hypothalamusban mind a GH, mind az IGF-I serkenti a szomatosztatin és gátolja a GHRH-szekréciót.

A GH-elválasztást a cirkadián ritmus mellett a pulzusszerű kiáramlás jellemzi; a nap során mintegy 13 alkalommal alakul ki nagy szérum-GH-csúcs. Szekréciója az éjszakai alvás idején fokozódik; ezen belül a lassú hullámú alvás alatt a legnagyobb mértékű, míg a gyors szemmozgással jellemzett alvási szakaszban a legkisebb. A GH-termelés a pubertás után csökken, és időskorban a pubertáskori érték mindössze 15%-át teszi ki. A GH-elválasztást számos külső inger és tényező módosítja; éhezés, hypoglykaemia, fizikai terhelés, stressz, ösztrogének, aminosavak, dopamin és glukagon fokozza, míg elhízás és glukokortikodok csökkentik a növekedési hormon szekréciót. A 24 órás integrált növekedési hormon szekréció nőkben nagyobb, mint férfiakban, ugyanakkor a pulzatilis jelleg kifejezettebb férfiakban, mint nőkben.

A terápiában alkalmazott emberi GH-t rekombináns DNS technológiával állítják elő; aminosav-összetétele és -szekvenciája a hypophysisben termelődő 22 kD molekulatömegű molekuláéval azonos (somatropin•).

Hatásmechanizmus. A GH a perifériás sejtek (elsősorban a máj) GH-receptoraihoz kötődik; a receptorok extracelluláris része a szolubilis GH-kötő fehérjével (GHBP) azonos. A növekedési hormon molekula kötődése a receptor dimerizálódását váltja ki, az intracelluláris jelátvitelt a JAK/STAT rendszer közvetíti.

A GH elsősorban az intermedier anyagcserére hat közvetlenül, egyéb hatásait főként az inzulinszerű növekedési faktor-I közvetíti. Az IGF-ek mintegy 50–80 kDa molekulatömegű peptidek; két fő típusuk az IGF-I és IGF-II. Mind az IGF-I, mind az IGF-II a májban képződő IGF-kötő fehérjékhez (IGFBP) kötődik, melyek bioaktivitásukat módosítják. A keringő IGF-I döntően a májból származik, de számos egyéb perifériás szövetben is képződik. Az IGF-I fő kötőfehérjéje a GH szabályozása alatt álló IGFBP-3. Az IGF-IGFBP-3 dimer egy másik fehérjealegységgel, az ún. acid-labil alegységgel alkot egy hármas komplexet. A GH mind az acid-labil alegység, mind az IGFBP-3 szérumszintjét növeli. Bizonyos IGFBP-k nagyobb affinitással kötik az IGF-eket, mint az IGF-receptorok, és ezért megakadályozzák a sejten belüli jelátvitel aktiválódását.

A szérum IGF-I-koncentrációját számos tényező befolyásolja. Koncentrációja születéskor kicsi, a pubertásig fokozatosan növekszik, majd a harmadik évtizedtől csökken, és időskorra kis értéket ér el. GH-hiányban kicsi, míg acromegaliában nagy a szérum IGF-I-koncentrációja. Nőkben az IGF-I-szint magasabb, mint férfiakban. Éhezés vagy alultápláltság a GH-receptor érzéketlenségét váltja ki, ami a májban az IGF-I-szintézis csökkenését okozza. A GH-receptor inaktiváló mutációi GH-inszenzitivitás-szindrómát okoznak; a kórkép kezelésére rekombináns IGF-I-et alkalmaznak.

Farmakológiai/fiziológiai hatások. A GH (IGF-I közvetítésével megvalósuló) primer hatása a növekedés serkentése. GH-hiányos gyermekekben serkenti a növekedést. Gyermekekben és felnőttekben helyreállítja a GH-hiány okozta kóros elváltozásokat. Felnőttekben javítja a GH-hiánnyal összefüggő osteopeniát, növeli a fizikai terhelhetőséget, kedvező hatású az életminőségre és csökkenti a GH-hiányos betegek fokozott cardiovascularis morbiditásának és mortalitásának kockázatát. Fokozza a fehérjeszintézist, nitrogénretenciót vált ki, növeli a lipolízist, csökkenti a trigliceridek felvételét a zsírdepókba. GH hatására csökken a visceralis zsírtömeg, növekszik az izomtömeg, fokozódik a nátrium-, kálium- és vízretenció, növekszik a szérum-foszfátkoncentráció. Az inzulin hatásának antagonizálásával a GH ronthatja a glukóztoleranciát.

Farmakokinetika. Subcutan injekcióban alkalmazva biohasznosulása jó (kb. 80%), féléletideje 2–3 óra.

Mellékhatások. Általában a kezelés kezdetén jelentkeznek (folyadékretenció, ízületi fájdalom, izomfájdalom, paraesthesia, ritkán hypertonia, fejfájás); a mellékhatások előfordulása és gyakorisága a kezelés során spontán vagy a dózis redukciójával csökken. A glukóztolerancia romolhat. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki, és ritkán a szérumcortisol-koncentráció csökkenhet. Az adagolás helyén esetenként bőrreakció alakulhat ki. Igen ritkán benignus intracranialis nyomásfokozódást figyeltek meg. Néhány esetben antitestképződést észleltek. A somatropinkezelés daganatos betegséget vagy a daganatok kiújulását provokáló hatásával kapcsolatos feltételezést a jelenlegi tapasztalatok nem erősítik meg.

Terápiás indikációk. Gyermekekben GH-hiány, Turner-szindróma okozta vagy krónikus veseelégtelenséghez társuló növekedési zavar. Felnőttkorban hypothalamus-hypophysis betegség és/vagy annak kezelése következtében létrejövő súlyos GH-hiány. Újabb vizsgálatok nagy gyakorisággal mutattak ki súlyos GH-hiányt subarachnoidealis vérzést vagy traumás agysérülést elszenvedett betegekben. A gyermek- és felnőttkori GH-hiányt a kezelés megkezdése előtt GH-stimulációs tesztekkel kell igazolni. Gyermekkori GH-hiányban szenvedő felnőttekben a kezelés csak a GH-hiány újraigazolása után kezdhető meg. Egyéb hypophysishormon-hiány esetén a megfelelő hormonpótlást a somatropinkezelés előtt kell megkezdeni.

Adagolás. Gyermekekben a napi adagot a testtömeg vagy a testfelszín alapján határozzák meg. GH-hiányos gyermekekben a somatropin szokásos kezdő adagja 0,07–0,1 NE/testsúlykg (0,025–0,035 mg/testsúlykg) vagy 2,1–3,0 NE/testfelület m2 (0,7–1,0 mg/testfelület m2) naponta subcutan injekcióban alkalmazva; a napi adag a növekedés ütemétől függően növelhető. Turner-szindrómában és krónikus vesebetegségben szenvedő gyermekekben ennél nagyobb napi adagot alkalmaznak. GH-hiányos felnőttekben a kezdő adag 0,45–0,9 NE (0,15–0,3 mg) naponta, amelyet fokozatosan, a klinikai tünetek, esetleges mellékhatások, illetve a szérum IGF-I-szint függvényében kell a krónikus fenntartó adagra növelni (0,9–3,0 NE, 0,3–1,0 mg naponta). Nők napi adagja rendszerint nagyobb, mint férfiaké.

Kontraindikációk. Bármilyen eredetű aktív daganatos betegség. Gyermekekben zárt epiphysis. Felnőttekben diabeteses retinopathia vagy benignus intracranialis nyomásfokozódás. Nyílt szívműtétet vagy hasi műtétet, többszörös baleseti traumát vagy akut légzőszervi betegséget követő komplikációk. Alkalmazása nem javasolt terhességben.

Növekedési hormon felszabadító hormon (sermorelin, „growth hormone releasing hormone”, GHRH)

Kémia. A hypothalamicus GHRH 44 aminosavat tartalmaz; a GH-szekréciót serkentő hatásért a molekula N-terminális szakasza felelős (az 1–37, illetve 1–40 aminosavat tartalmazó rövidebb molekulák is növelik a GH-elválasztást).

A somatotrop sejtek felszínén elhelyezkedő GHRH-receptor a G-fehérjéhez kapcsolt receptorcsaládba tartozik. Aktivációja az intracelluláris cAMP-rendszeren keresztül a somatotrop sejtek proliferációját és hormonszekrécióját váltja ki. A GHRH-receptor inaktiváló mutációi alacsonynövést okoznak.

Farmakokinetika. A GHRH intravénásan, subcutan és nasalisan is alkalmazható; intravénás adagolás esetén plazma féléletideje kb. 7 perc.

Klinikai alkalmazás. Diagnosztikai célból, a GH-hiány diagnózisára alkalmazzák. Szokásos adagja felnőttekben 1 μg/kg intravénásan.

Grelin (ghrelin)

Kémia. Szekréció. A 28 aminosavat tartalmazó grelin döntően a gyomormucosa neuroendokrin sejtjeiben, de számos egyéb szervben is képződik. A molekula jellegzetessége a 3. aminosav-pozícióban elhelyezkedő szerinen jelen lévő n-octanoyl-lánc. Serkenti a GH-elválasztást és fokozza a táplálékfelvételt. Grelinreceptorok mind a hypothalamusban, mind a hypophysisben jelen vannak.

Farmakokinetika. Intravénás adagolás esetén a plazmában féléletideje 27–30 perc.

Klinikai alkalmazás. Klinikai vizsgálatokban bizonyították, hogy a grelin serkenti a GH- (és gyengén az ACTH-, a cortisol- és a prolactin-) szekréciót, de diagnosztikai alkalmazása nem terjedt el.

A grelin étvágynövelő, illetve energia-szabályozásban betöltött szerepe, továbbá cardiovascularis és gastrointestinalis hatásai jelenlegi kutatások tárgyát képezik.

Több évvel a grelin felfedezése előtt előállítottak olyan szintetikus molekulákat, melyek hatásosan serkentették a GH-szekréciót (szintetikus GH szekretagogok). Később vált ismertté, hogy ezek a molekulák a grelinreceptorokon fejtik ki biológiai hatásukat. Az első, emberben részletesen vizsgált molekula egy hexapeptid, a hexarelin önmagában vagy a GH-szekréciót serkentő más molekulákkal együtt adagolva alkalmasnak bizonyult a GH-hiány diagnózisára. Szájon át adagolható, szintetikus, nem peptid GH-szekretagog molekulákat is kifejlesztettek.

Növekedési hormon felszabadulását gátló hormon – szomatosztatin. Szomatosztatin-analógok

Kémia. Az emberi szomatosztatin• egy belső diszulfidhidat tartalmazó tetradekapeptid, melynek számos analógját előállították. A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott szintetikus szomatosztatin-analógok a belső diszulfidhidat tartalmazó 8 aminosavból álló octreotid• és a tartós hatású, ún. „slow release (SR)” formában előállított lanreotid•. Egy új szomatosztatin-analóg, a pasireotid• (SOM 230) hatékonyságát jelenleg II. fázisú klinikai vizsgálatokban tanulmányozzák. A gyógyszerfejlesztés további új vívmánya egy ún. hibrid molekula, a dopastatin• (BMI-23A387), melynek sajátossága, hogy szomatosztatin-analóg tulajdonságán kívül D2 dopaminreceptor-agonista hatással is rendelkezik.

Hatásmechanizmus. A klinikai gyakorlatban jelenleg alkalmazott szintetikus szomatosztatinanalógok (octreotid, lanreotid) az ötféle szomatosztatinreceptor közül a 2-es és az 5-ös receptorhoz kötődnek. A klinikai kipróbálás alatt álló pasireotid receptorkötődési spektruma szélesebb (a 2-es és 5-ös receptorokon kívül az 1-es és 3-as receptorokhoz is nagy affinitással kötődik), ezért klinikai hatékonysága várhatóan felülmúlja az octreotidét. A szomatosztatin gátolja a hypophysisben a GH- és a TSH-termelést, a pancreasban az inzulin és a glukagon, valamint a gastrointestinalis rendszerben képződő számos hormon szekrécióját. Csökkenti a gyomorsavtermelést, a hasnyálmirigy bikarbonát- és enzimszekrécióját, az epeelválasztást, a gastrointestinalis rendszer véráramlását, gátolja az aktivált immunsejtek működését és tumorgátló hatást fejt ki. A szomatosztatin-analógok a szomatosztatinhoz hasonló hatásokkal rendelkeznek. (lásd még a Helyi hormonok című fejezetet).

Farmakokinetika. A szomatosztatin plazma féléletideje 1–2 perc, kiürülése elsősorban a vesén keresztül történik. Az octreotid eliminációja lényegesen lassúbb, plazma féléletideje 90 perc, subcutan adagolás esetén egészséges és acromegaliás egyénekben mintegy 8 órán át gátolja a GH-szekréciót. A lanreotid SR egyszeri adagja 7–14 napig, az octreotid LAR és a lanreotid autogél egyszeri adagja 28 napig biztosít terápiás hatást. A tartós hatású szomatosztatin-analógok legfőbb előnye a kényelmes adagolási mód.

Mellékhatások . A mellékhatások általában enyhék és átmenetiek (diarrhoea, hányinger, hasi diszkomfortérzés, ritkán malabsorptio). Tartós kezelés esetén a betegek 20–30%-ában epebesűrűsödés és tünetmentes epekőképződés, illetve ritkán bradycardia, a szérumtiroxinszint csökkenése és a glukóztolerancia romlása jelentkezhet.

Terápiás indikációk. A szomatosztatin terápiás alkalmazását a rövid hatástartam erősen korlátozza. A szomatosztatin-analógokat acromegaliában, TSH-termelő hypophysisadenomában, gastroenteropancreaticus neuroendokrin daganatok és carcinoid tumorok esetén alkalmazzák. A daganatokhoz társuló hormontúltermelés okozta tünetek megszüntetésén vagy csökkentésén kívül a tartós kezelés a daganatok regresszióját vagy stabilizációját válthatja ki. Az octreotid további terápiás indikációi: pancreasműtét perioperatív időszaka, pancreasfistula, oesophagusvarix-vérzés, valamint szerzett immunhiányos betegséghez társuló diarrhoea.

Adagolás. Az octreotid szokásos adagja 8 óránként 100–200 µg subcutan injekció, de egyes betegekben napi 3 × 50 μg is hatékony lehet. A dózist a klinikai válasz, illetve hormontúltermeléssel járó daganatok esetén a szérumhormonszintek alapján kell beállítani. Az octreotid-LAR 10, 20 vagy 30 mg intramuscularis injekcióban alkalmazva 4 héten keresztül biztosít a subcutan octreotid injectióval megegyező terápiás hatást. A lanreotid SR készítményt 7–14 naponként 30 mg adagban, míg a lanreotid autogél formulációt 4 hetente 60, 90, vagy 120 mg adagban alkalmazzák (mindkettőt intramuscularis injekció formájában).

Prolactin

Kémia. Szekréció. A 199 aminosavat tartalmazó prolactint a hypophysis lactotrop sejtjei termelik. Szerkezete bizonyos hasonlóságot mutat a növekedési hormonéval és a humán placentalis lactogenével (hPL). A prolactinszekréció a hypothalamus tuberoinfundibularis neuronjai által termelt dopamin tónusos gátló hatása alatt áll, ami a lactotrop sejteken jelen lévő specifikus dopaminreceptorokon keresztül jön létre.

A prolactinszekréció serkentését váltja ki a TRH, valamint a vasoactiv intestinalis peptid (VIP), míg a glukokortikoidok és a pajzsmirigyhormonok enyhén gátolják a prolactinelválasztást. A fiziológiás prolactinszekréció pulzatilis jellegű, és jellegzetes diurnális ritmicitást mutat (plazmakoncentrációja az elalvás után növekszik, és a legnagyobb értéket 4 órával az alvás kezdete után éri el). Nőkben az ösztradiolszint ovuláció előtti növekedése mérsékelt, míg a terhesség és a szoptatás jelentős prolactinszint-növekedést vált ki. A szérumprolactinszint növekedését okozza étkezés, fizikai terhelés, szexuális aktivitás, valamint akut stresszállapotok. A basalis prolactinszint nőkben az ösztrogének hatása miatt magasabb, mint férfiakban.

A prolactin a vérben heterológ formában kering: 85%-a aktív formájú, 22 kD méretű, nem glikozilált monomer, 8%-a dimer formájú, 46–56 kD méretű ún. „big” prolactin és 1–5%-a polimer formájú, 150 kD méretű, ún. „big-big” prolactin. A nagyobb molekulatömegű frakciók kevésbé kötődnek a prolactinreceptorokhoz, ezért biológiai aktivitásuk is kisebb. A polimer prolactinfrakció koncentrációjának növekedése (macroprolactinaemia) nem vagy ritkán okoz reprodukciós zavart.

Hatásmechanizmus. A prolactinreceptor transzmembrán fehérje. A receptor intracelluláris szakasza homológ a GH-receptor intracelluláris szakaszával. Az emlőn kívül a hypophysisben, a májban, az agyban, a szívben és a lymphocytákban mutatták ki. A prolactinmolekula kötődése a receptor dimerizálódását váltja ki, az intracelluláris jelátvitelt a JAK/STAT rendszer közvetíti.

Farmakológiai/fiziológiai hatások. A prolactin nélkülözhetetlen a tejelválasztás megindításához és fenntartásához. A szoptatás a gerincvelői idegi struktúrák közvetítésével vált ki akut prolactinkiválasztást. A tejelválasztást serkentő hatásán kívül a hypothalamicus GnRH és a hypophysis gonadotrop szekréciójának gátlása révén mind nőkben, mind férfiakban gátolja a reproduktív működést. A prolactinszint növekedése nőkben a petefészekben a folliculogenesis gátlását, a granulosasejtek aromatázaktivitásának csökkenését és a menstruációs ciklus lutealis fázisának rövidülését okozza, ami rövid vagy inadekvát lutealis fázishoz, anovulációhoz és csökkent ösztrogéntermeléshez vezet. Férfiakban a gonadotrop hormon szekréció csökkenése a tesztoszteronképzés csökkenését és a spermatogenezis zavarát váltja ki.

A hyperprolactinaemia terápiája

A hyperprolactinaemia kezelésére dopaminagonista szereket alkalmazunk.

Bromocriptin•

Kémia. A bromocriptin ergotalkaloid-származék; hatását a dopaminreceptorokhoz kötődve fejti ki (lásd A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana című fejezetet).

Farmakodinámia. A bromocriptin elsősorban a hypophysis lactotrop sejtjein fejti ki hatását (csökkenti az intracelluláris cAMP-szintet és a transzkripció szintjén gátolja a prolactinszintézist). E hatásán kívül a hypophysis prolactintermelő micro- és macroadenomájában daganatregressziót vált ki. Acromegaliában az esetek 10–20%-ában gátolja a GH-elválasztást.

Mellékhatások. Elsősorban a kezelés kezdetén jelentkeznek mellékhatások, ezért a kezelést kis adaggal kell megkezdeni és az adagot fokozatosan kell növelni. A kezelés mellékhatásai: hányinger, hányás, hypotonia, palpitatio, szédülés, fejfájás, fáradékonyság, obstipatio, orrdugulás, ritkán Raynaud-szindróma, psychosis, stenocardia, collapsus.

Farmakokinetika. Lásd a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet.

Terápiás indikációk:

Prolactintermelő hypophysis micro- és macroadenomák esetén elsőként választandó terápiás eszköz (kivéve, ha a macroadenomákhoz társuló neurooftalmológiai komplikációk, vagy hypophysis-apoplexia sürgős műtétet tesz szükségessé). A kezelés elhagyása a prolactinszint növekedésének, a klinikai tünetek kiújulásának és a hypophysisdaganat növekedésének kockázatával jár, ezért a kezelést hosszú ideig kell folytatni.

A tejelválasztás megszüntetése szülés után, ha erre van szükség.

Funkcionális, illetve idiopathiás hyperprolactinaemia esetén a társuló amenorrhoea, galactorrhoea és infertilitás megszüntetése.

Acromegaliában lényegesen ritkábban hatásos a prolactintermelő hypophysis-adenomás esetekhez képest.

TSH-termelő adenomában a fokozott TSH-termelés csökkentése (rendszerint egyéb kezelési eljárásokkal kiegészítve).

Parkinson-kór (lásd a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet.)

Adagolás. Oralisan adagolható vegyület. Plazma féléletideje rövid (kb. 3 óra), ezért a napi adagot rendszerint 2 (vagy 3) részre osztva alkalmazzák. Hyperprolactinaemiás állapotokban a napi adagot a hyperprolactinaemia mértéke alapján tanácsos beállítani. A javasolt napi adag enyhe hyperprolactinaemia esetén 1–2 × 2,5 mg, míg jelentős hyperprolactinaemiát okozó prolactintermelő macroadenomában ennél jóval magasabb (5–15 mg naponta). Bár teratogén hatást nem tapasztaltak, a terhesség alatti alkalmazását általában nem javasolják, a bromocriptinkezelés fokozatos elhagyását tartják indokoltnak.

Gyógyszeres interakciók. Az erythromycin növeli a szérum bromocriptinkoncentrációját. A dopaminantagonista szerek csökkentik a bromocriptin hatását.

Quinagolid•

Kémia. A quinagolid nem ergotalkaloid D2-dopamin-agonista vegyület.

Farmakodinámia. A bromocriptinhez hasonlóan gátolja a prolactinelválasztást. Előnye, hogy bromocriptinrezisztens esetekben is hatásos lehet.

Mellékhatások. A bromocriptinhez képest lényegesen ritkábban okoz mellékhatást, ezért bromocriptinintolerancia esetén is alkalmazható. A mellékhatások spektruma a bromocriptinéhez hasonló.

Farmakokinetika. Per os bevitelt követően a felszívódás jó. A first pass metabolizmus jelentős, a vegyületnek mintegy 5%-a ürül változatlan formában. A bromocriptinhez hasonlóan a plazmában mintegy 90%-a fehérjékhez kötődik. Hatástartama a bromocriptinhez képest lényegesen hosszabb, mintegy 24 óra.

Terápiás indikációk. Hyperprolactinaemiával járó állapotok kezelésére oralisan alkalmazható vegyület.

Adagolás. A kezelést kis adaggal kell kezdeni (3 napig 0,025 mg, majd 3 napig 0,050 mg, naponta egy alkalommal, rendszerint este). A terápiás adagot a prolactinszint csökkenésének mértéke határozza meg, az átlagos napi adag 0,075–0,150 mg.

Kontraindikációk. Máj- vagy veseelégtelenség. Terhesség létrejötte esetén a kezelés felfüggesztése ajánlott.

Gyógyszeres interakciók. Dopaminantagonista szerek a vegyület hatását csökkentik. Az alkohol rontja a toleranciát.

Cabergolin•

Kémia. A cabergolin ergotszármazék dopaminagonista vegyület.

Farmakodinámia. A bromocriptinhez hasonlóan gátolja a prolactinelválasztást. Bromocriptinrezisztens esetekben is hatásos lehet.

Mellékhatások. A bromocriptinhez képest lényegesen ritkábban okoz mellékhatást. Bromocriptinintolerancia esetén is alkalmazható.

Farmakokinetika. Legfontosabb jellemzője a hosszú hatástartam.

Terápiás indikációk. Hyperprolactinaemiával járó állapotok kezelésére oralisan alkalmazható vegyület.

Adagolás. Szokásos adagja hetente 1 vagy 2 alkalommal 0,5–1 mg szájon át.

Pajzsmirigyhormon-stimuláló hormon (thyreotrop hormon, TSH)

Kémia. Szekréció. Az adenohypophysis thyreotrop sejtjeiben képződő thyreotrop hormon két alegységből áll; a glikoprotein hormoncsalád valamennyi tagjában azonos α-alegységből, valamint a specifikus biológiai hatásért felelős β-alegységből. A TSH szintézisét a 3 aminosavból álló hypothalamicus trophormon, a thyreotropinfelszabadító hormon (TRH) szabályozza. A dopamin, a szomatosztatin és a glukokortikoidok gátolják a TSH-szekréciót.

A DNS-technológiával előállított α- és β-alegységeket sejttenyészetekbe transzfektálva rekombináns emberi TSH-t (rhTSH) állítottak elő, melyet napjainkban már klinikai célokra alkalmaznak.

Hatásmechanizmus. A TSH hatását a pajzsmirigysejtek TSH-receptoraihoz kötődve fejti ki: serkenti a pajzsmirigyhormonok szintézisét és szekrécióját, valamint növeli a pajzsmirigy méretét és fokozza annak vascularisatióját (lásd a Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok című fejezetet).

Farmakokinetika. Az rhTSH nagyobb sziálsavtartalma miatt metabolizmusa lassúbb, de biológiai aktivitása nem különbözik lényegesen a hypophysis eredetű TSH biológiai aktivitásától.

Mellékhatások. Az rhTSH jól tolerálható, legfőbb mellékhatásai az enyhe hányinger és fejfájás.

Terápiás indikációk. Diagnosztikai célra teljes pajzsmirigy-eltávolításon átesett differenciált pajzsmirigy-carcinomás betegekben a teljes test jódszcintigráfiás vizsgálat előtt alkalmazzák intramuscularis injekció formájában (0,9 mg rhTSH-injekció két egymást követő napon). Az rhTSH fő előnye, hogy alkalmazása esetén nincs szükség a diagnosztikai vizsgálatok előtt a pajzsmirigyhormon-pótló kezelés felfüggesztésére (a szubsztitúciós kezelés felfüggesztése komoly tüneteket és panaszokat okozhat).

Thyreotropin-felszabadító hormon (thyreotropin-releasing hormon, TRH)

Kémia. Szekréció. A TRH a legkisebb molekulatömegű hypothalamicus hormon, mindössze 3 aminosavból áll. A hypothalamicus TRH-felszabadulást napszaki ingadozás és pulzatilis ritmus jellemzi. A TRH-szekréciót gátolja (a negatív feed-back mechanizmuson keresztül) a tiroxin és a trijódtironin; ugyancsak a TRH-szekréció csökkenését okozzák a glukokortikoidok, a szomatosztatin és a komoly stressz. Növekszik a TRH-szekréció hidegben és pszichotikus állapotokban.

A TRH nem csak a hypothalamusban, hanem a központi idegrendszer egyéb területein is termelődik, ahol neurotranszmitter szerepet tölthet be. Ez utóbbi funkciójával összhangban a központi idegrendszerben TRH-receptorok jelenlétét bizonyították.

Hatásmechanizmus. A TRH hatásosan fokozza a szérum TSH- és prolactinszintjét, fiziológiás állapotban a többi hypophysishormon szekréciója nem változik. Bizonyos patológiás állapotokban (acromegalia, májbetegség, vesebetegség, anorexia nervosa) TRH hatására a szérum GH-szintje növekedhet. Cushing-kór egyes eseteiben TRH adása után az ACTH-szekréció növekedését is megfigyelték.

Farmakokinetika. Intravénás adagolás esetén a TRH gyorsan metabolizálódik, a plazmában féléletideje 4–5 perc.

Mellékhatások. TRH adagolása után rövid ideig tartó vizelési inger, a szájban fémes ízérzés, hányinger, vérnyomás-emelkedés alakulhat ki. Hypophysisdaganatos betegekben ritkán daganatbevérzést provokálhat.

Terápiás indikációk. A TRH diagnosztikai alkalmazásának jelenlegi legfőbb területe hypophysiselégtelenség gyanúja esetén a hypophysis TSH-termelő kapacitásának felmérése. A teszt során 200 μg TRH-t adagolnak intravénásan. A teszt alkalmazása a hyperthyreosis diagnózisára az ultraszenzitív TSH-vizsgálatok elterjedése óta háttérbe szorult. Bár a TRH hatásosan serkenti a prolactinszekréciót, prolactintermelő hypophysis-adenomákban diagnosztikai célú alkalmazása nem vált be.

Korai vizsgálatokban a TRH kedvező terápiás hatását mutatták ki gerincvelő eredetű izomatrophiában és amyotrophiás lateralsclerosisban, azonban a későbbi vizsgálatok nem mutattak ki egyértelmű javulást. Más vizsgálatokban a TRH-kezelés gerincvelő-, illetve agysérülést követő állapotokban bizonyult hatékonynak. A TRH-t gyermekkori neurológiai kórképekben is alkalmazták (West-szindróma, epilepsziás encephalopathia, nehezen kezelhető epilepszia), a kezelés valódi eredményességének megítéléséhez azonban még nincsen elegendő ismeretünk.

Adrenocorticotrop hormon (corticotropin, ACTH)

Kémia. Szekréció. A hypophysis corticotrop sejtjeiben a 39 aminosavat tartalmazó ACTH egy prekurzor hormon, a 226 aminosavból álló proopiomelanocortin (POMC) részeként képződik.

A POMC-ből származó többi peptid az N-terminális peptid, a β-lipotropin (β-LPH), a „joining” peptid, valamint a további enzimatikus hasításból származó β-endorphin, β-melanocyta-stimuláló hormon (β-MSH) és γ-LPH, továbbá az ACTH-ból származó α-MSH és „corticotropin-like intermediate lobe peptid” (CLIP).

A POMC-szintézist a glukokortikoidok gátolják, míg a corticotrop releasing hormon (CRH), az arginin-vasopressin (AVP) és a gyulladásos citokinek (interleukin 6, leukaemia inhibitory factor) serkentik. Az ACTH-molekula N-terminális végén egyetlen aminosav hiánya jelentősen mérsékli a biológiai aktivitást, míg a C-terminális végén a 25–39. aminosav hiánya nem csökkenti a molekula hatékonyságát. A diagnosztikában az 1–24 aminosavat tartalmazó szintetikus humán ACTH1-24 (tetracosactin) készítmény használata terjedt el. Az ACTH-szekrécióra a lökésszerű kiáramlás miatti pulzatilis oszcilláció, valamint jellegzetes napszaki ritmus jellemző (a csúcsszekréció reggel 6 órakor észlelhető, majd a nap folyamán folyamatosan csökken, és a legkisebb értéket éjjel éri el). A napszaki ACTH- és cortisolritmust számos fiziológiás és patológiás folyamat befolyásolhatja (stressz, fizikai terhelés, akut betegségek, hypoglykaemia). Akut gyulladásos és septicus folyamatokban az ACTH-t indukáló gyulladásos citokinek a hypothalamicus CRH- vagy vasopressinszekréció serkentésével, a POMC-termelés fokozásával, illetve a glukokortikoidok negatív visszacsatolásának gátlásával (centrális glukokortikoidrezisztencia) aktiválják a hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengelyt.

Hatásmechanizmus. A mellékvesekéreg-sejteken jelen lévő adrenocortin-2-receptorokhoz kötődést követően az ACTH egy nukleotidkötő G-fehérjén (Gs) keresztül serkenti az adenil-ciklázt. A keletkező második hírvivő cAMP a fehérjekináz A-t aktiválva számos fehérjét foszforilál. Az akut hatás legfontosabb következménye a szteroid-bioszintézis enzimeinek és a bioszintézishez szükséges egyéb fehérjekomponensek szintézisének fokozódása. Krónikus ACTH-hatásra a mellékvesekéreg belső zónáinak hyperplasiája alakul ki, míg ACTH-hiányban a mellékvesekéreg atrophiássá válik.

Farmakológiai/fiziológiai hatások. Az ACTH nélkülözhetetlen a mellékvesekéreg normális működésének és struktúrájának fenntartásában. Fő fiziológiai hatását a mellékvesekéreg-sejteken fejti ki: fokozza a glukokortikoid, mineralokortikoid, valamint androgén hormonok termelését. A glukokortikoidtermelés szabályozásában az ACTH-nak kulcsfontosságú szerepe van; a szérumcortisolszint az ACTH-szint változásait rövid időeltolódással követve az ACTH napszaki ritmusával párhuzamosan változik (mindkettő reggel a felébredés körüli órában a legmagasabb, majd folyamatos csökkenés után a késő délutáni és esti órákban alacsonnyá válik, és a legalacsonyabb értéket az elalvás után 1–2 órával éri el).

A cortisollal ellentétben az aldosteron multifaktoriális szabályozás alatt áll, melynek legfontosabb komponensei az angiotensin II, az extracelluláris káliumion-koncentráció és az ACTH. Akut ACTH-hatásra az aldosterontermelés növekszik, krónikus ACTH-expozíció azonban az aldosterontermelő zona glomerulosa sejtek deszenzitizációját és az aldosterontermelés csökkenését váltja ki. A mellékvesekéregben képződő androgének legfontosabb szabályozója az ACTH, azonban egyéb hypophysis és nem hypophysis eredetű hormonok szerepére is utalnak adatok.

Az ACTH extraadrenalis hatásai közül kiemelkedő a bőrpigmentációt okozó, melanocytastimuláló hatás. A zsírszövetben lipolitikus hatású, fokozza az inzulinrelease-t, növeli az izomszövetben a glukóz- és aminosav-felvételt, és nagy dózisban serkenti a növekedési hormon elválasztását.

Farmakokinetika. Az ACTH-készítmények két formában állnak rendelkezésre. A rövid hatású, vénásan, subcutan vagy intramuscularisan alkalmazható készítmények gyorsan metabolizálódnak, plazma féléletidejük 10–15 perc. A tartós hatású, subcutan vagy intramuscularisan adagolható készítmények (depot ACTH) felszívódása lassú, hatásuk 48–72 óráig tart.

Mellékhatások. Akut egyszeri alkalmazás esetén ritkán alakul ki mellékhatás; ezek az ACTH-hatásra megnövekedett mennyiségű mellékvesekéreg hormonokkal (hypertonia, oedema), szenzitizációval (bőrpír, anaphylaxiás reakció) vagy a társuló betegséggel állhatnak összefüggésben (ACTH-adagolás hormonpótló kezelésben nem részesülő primer mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegekben hypadreniás krízist, phaeochromocytomában szenvedő betegekben hypertoniás krízist, mellékvese-daganatos betegekben daganatbevérzést provokálhat). Krónikus ACTH-adagolás esetén glukokortikoid-túladagolás tünetei (iatrogén Cushing-szindróma, lásd a Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik című fejezetet) és nőkben hyperandrogenismus tünetei alakulhatnak ki.

Terápiás indikációk. A rövid hatású ACTH1–24-készítményeket a primer vagy szekunder mellékvesekéreg-elégtelenség diagnózisára alkalmazzák. A standard ACTH-teszt során 250 μg ACTH1–24 intravénás adása előtt és után végeznek szérumcortisol-meghatározást; a szekunder mellékvesekéreg-elégtelenség diagnózisára érzékenyebb teszteket is kidolgoztak (1 μg ACTH1–24 intravénás adása). Terápiás célból a tartós hatást biztosító depot ACTH-készítmények állnak rendelkezésre, ezek alkalmazása azonban a parenteralis alkalmazási mód miatt a legtöbb kórképben háttérbe szorult. Tartós glukokortikoid-kezelést követően a mellékvesekéreg működésének serkentésére ma már ritkán alkalmazzák.

Corticotropin-felszabadító hormon (corticotropin-releasing hormon, CRH)

Kémia. Szekréció. A CRH 41 aminosavból álló peptid; klinikai alkalmazásra emberi és juh-CRH áll rendelkezésre (a juh-CRH 7 aminosavban tér el az emberi CRH-tól).

Hatásmechanizmus. Az ACTH-termelést szabályozó CRH a hypothalamus paraventricularis magvában képződik, és hatását a corticotrop sejteken lévő CRH-R1-receptorokon fejti ki. A receptor aktivációja az adenil-cikláz aktiválásán keresztül fokozza a POMC képződését. A corticotrop sejtekre gyakorolt hatásán kívül a CRH számos egyéb központi idegrendszeri hatással is bír (viselkedés, hangulat, táplálékfelvétel, szimpatikus idegrendszeri aktiváció); ezek többsége a stresszhatásra aktiválódó hypothalamus–hypophysis rendszer funkcióját kiegészítve a homeostasis fenntartását szolgálja. Mindezeken kívül a CRH befolyásolja az immun-, a cardiovascularis, a gastrointestinalis és a reproduktív rendszer működését.

A hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengely működésének szabályozásában jelentős szerepe van a hippocampusnak és az agytörzsből (locus coeruleus) kiinduló noradrenerg pályáknak. Emellett a CRH-kiáramlás az opioid peptidek folyamatos gátló befolyása alatt áll.

A hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg tengely aktivitás változása számos betegség patomechanizmusában játszhat szerepet (affektív kórképek, depresszió, gyulladásos folyamatok, autoimmun betegségek).

Farmakokinetika. Az intravénásan adagolt CRH gyorsan metabolizálódik, kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. Az emberi CRH plazma féléletideje 9 perc, a juh-CRH plazma féléletideje 18 perc.

Mellékhatások . Intravénás adagolást követően kipirulás, dyspnoe, ritkán vérnyomás-emelkedés alakulhat ki.

Terápiás/diagnosztikai indikációk. Diagnosztikai célra alkalmazzák Cushing-kór és ectopiás ACTH-túltermelés elkülönítésére, Cushing-kóros betegekben végzett idegsebészeti műtét után a beavatkozás eredményességének tisztázására, valamint hypophysiselégtelenség gyanúja esetén a hypophysis ACTH-termelő képességének felmérésére. A standard CRH-teszt során 1 μg/kg (vagy 100 μg) juh vagy emberi CRH-t adagolnak intravénásan (a juh-CRH az emberi CRH-hoz képest valamivel hatékonyabban serkenti az ACTH- és a kortizolszekréciót).

Gonadotrop hormonok: luteotrop hormon (LH) és folliculusstimuláló hormon (FSH)

Kémia. Szekréció. A hypophysis gonadotrop sejtjeiben termelődő LH és FSH a glikoprotein hormoncsalád tagja. Bár az LH-hoz hasonló hatású human choriogonadotropin (hCG) nem a hypophysisben, hanem a placentában képződik, az LH-hoz és FSH-hoz hasonló szerkezete, valamint a hypophysis–gonád tengely betegségeiben klinikai alkalmazása indokolttá teszi, hogy a hCG-t is ebben a fejezetben tárgyaljuk.

Valamennyi gonadotrop hormon két alegységből áll, melyek közül az α-alegység polipeptid szerkezete az összes glikoprotein-hormon esetében azonos, míg a β-alegység különbözik. Mindkét alegységet a cisztein aminosavak és a diszulfidkötések nagy száma, valamint az alegységekhez kapcsolódó szénhidrát jellemzi. A szénhidrátkomponens jelentősen befolyásolja valamennyi glikoprotein hormon biológiai aktivitását és metabolizmusát.

Az LH, FSH és hCG esetében azonos α-alegység 116 aminosavból álló prekurzorból képződik; a 24 aminosavat tartalmazó ún. „leader peptid” enzimatikus hasításával jön létre a 92 aminosavat tartalmazó α-alegység. Az LH 121 aminosavból álló β-alegysége szintén prekurzor molekulából, a 145 aminosavat tartalmazó β-alegység-prekurzorból a 24 aminosavból álló „leader peptid” poszttranszlációs hasítása révén keletkezik. A hCG β-alegysége esetében a poszttranszlációs hasítás hiányzik, és a biológiailag aktív hCG β-alegységét alkotó aminosavak száma megegyezik az LH β-alegység-prekurzoréval (145 aminosav).

A hypophysis gonadotrop sejtjeinek LH- és FSH-szekréciójára a pulzusszerű kiáramlás jellemző, melyet a pulzatilis gonadotropin releasing hormon (GnRH) szekréció irányít. A GnRH szabályozó hatása az LH és FSH β-alegységek expressziójának serkentésén keresztül valósul meg. A kétféle β-alegység expressziójának egymáshoz viszonyított arányát a GnRH-pulzusok jellege döntően befolyásolja; a GnRH-szekréció frekvenciájának növekedése az LH-β-alegység transzkripcióját serkenti (LH/FSH arány nő), míg a csökkent GnRH-pulzáció az FSH-β-alegység transzkripcióját növeli (LH/FSH arány csökken). Reproduktív korban az LH-pulzusok amplitúdója átlagosan 40%-kal haladja meg a bazális LH-szintet, és a pulzusok közötti ún. interpulzus-idő átlagos időtartama 55 perc. Férfiakban a tesztoszteron gátolja, míg nőkben az ösztrogén a klinikai körülményektől függően serkenti vagy gátolja a hypophysisben a gonadotrop hormon szekréciót (lásd Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek című fejezetet).

Hatásmechanizmus. A gonadotrop hormonok a G-fehérje családba tartozó receptorokon keresztül fejtik ki hatásukat; a hormonok receptorokhoz kötődése az adenilát-cikláz-rendszer aktiválása révén az intracelluláris cAMP-szint növelését, a fehérjekinázok aktiválását és különböző fehérjék foszforilációját váltja ki.

Az LH és a hCG az LH-receptorokat, az FSH az FSH-receptorokat aktiválja. A petefészekben az LH-receptorok elsősorban a folliculusok theca/interstitialis sejtjeinek és a preovulációs folliculusok granulosa, sejtjeinek felszínén, míg a herében a Leydig-sejtek membránján találhatók. Az FSH-receptorok a petefészekben a granulosasejtek felszínén és a herében a Sertoli-sejtek bazális plazmamembránján, valamint a spermatogoniumokon helyezkednek el.

Farmakológiai/fiziológiai hatások. Nőkben ovulációt kiváltó és corpus luteumot fenntartó hatásain kívül az LH serkenti a petefészek theca/interstitialis sejtjeinek androgénképzését, a folliculusfejlődés késői szakaszában az FSH-val szinergista hatást fejt ki, és hozzájárul a kis antralis folliculusok növekedéséhez és fejlődéséhez. Férfiakban az LH serkenti a here Leydig-sejtjeiben a tesztoszteron képzését és indirekt módon (a Sertoli-sejtek tesztoszteronérzékenysége miatt) befolyásolja a spermatogenesist. A hCG ugyanolyan hatást fejt ki az ivarszervekre, mint az LH, amit e két hormon hatását közvetítő egyféle receptor (LH-receptor) magyaráz.

Nőkben az FSH serkenti a petefészekben a folliculusok érését, fokozza a granulosasejtekben az aromatáz aktivitását és ezáltal az androgének ösztrogénné átalakulását. Férfiakban az FSH serkenti a spermatogenesist; fokozza a Sertoli-sejtek mitózisát és növeli a Sertoli-sejtekben számos fehérje szintézisét. Bár az FSH jelenléte elengedhetetlen a spermatogenesis pubertáskori beindulásához, valamint hypophysiselégtelenséggel járó állapotokban a fertilitás helyreállításához, a hypogonadotrop hypogonadismus bizonyos eseteiben az FSH és hCG-adagolásával kiváltott spermatogenesis hCG adagolással is fenntartható. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő nőkben ovulációindukcióhoz mind LH- (hCG-), mind FSH-adagolásra szükség van.

Az LH-nak (és hCG-nek) a here tesztoszterontermelésére kifejtett serkentő hatása rövid időn belül ismételt adagolás esetén jelentősen csökkenhet, ami az LH-receptorok számának csökkenésével és posztreceptor-mechanizmusokkal hozható összefüggésbe.

A hCG fő forrása a placenta, de kisebb mennyiségben egyéb szervek és szövetek is termelik. Szekréciója terhes nőkben a trophoblastsejtek tömegével arányos; a fogantatás után 6–9 nappal már kimutatható a szérumban és koncentrációja az utolsó menstruációt követő 8–10 hétig növekszik. Ezt követően a 18. gesztációs hétig szérumkoncentrációja lassan csökken, majd a terhesség végéig változatlan szinten marad. A terhesség korai szakaszában a placenta által termelt hCG fő hatása a corpus luteum fenntartása. Az anyai hCG fiúmagzatban a here Leydig-sejtek tesztoszterontermelésének serkentése révén elősegíti a külső nemi szervek differenciálódását. Mindezeken kívül szerepe lehet a terhességre jellemző immunszuppresszív állapot kialakításában.

A többi gonadotrop hormonhoz részben hasonló szerkezete miatt a hCG nem csak az LH-receptorokat, hanem az FSH-, sőt TSH-receptorokat is aktiválhatja. Ennek tulajdonítható, hogy a terhesség kezdeti szakaszában megnövekedett hCG-koncentráció a pajzsmirigy hormontermelésének serkentése miatt együtt jár a szérum-TSH-koncentráció csökkenésével. A trophoblastsejtek túltengése esetén (mola hydatidosa és egyéb trophoblastbetegségek) a nagy menynyiségben képződő hCG a TSH-receptorok aktivációja miatt hyperthyreosist okozhat. Más daganatok is termelhetnek hCG-t (pl. seminomák); ezekben a betegségekben a szérum-hCG-koncentráció tumormarkerként használható.

Farmakokinetika. Az LH viszonylag gyorsan metabolizálódik, plazma-féléletideje 20 perc, metabolikus clearance rátája kb. 25 ml/perc. Az FSH metabolizmusa az LH-éhoz képest lassúbb, plazma-féléletideje 3–4 óra, metabolikus clearance rátája 14 ml/perc. A hCG metabolizmusa az LH-énál is lassúbb, plazma-féléletideje 24 óra. Míg a hypophysisben képződő LH-nak kis töredéke jelenik meg a vizeletben, a hCG mintegy 22%-a változatlan formában ürül a vizelettel.

A gonadotropinok metabolizmusát az alegységekhez kapcsolódó szénhidrátkomponens döntően befolyásolja. Minél nagyobb mennyiségben tartalmaznak szénhidrátot (különösen sziálsavat), annál lassúbb a metabolizmusuk; az LH-hoz képest több sziálsavat tartalmazó FSH plazma-féléletideje az LH-hoz viszonyítva hosszabb, míg a leghosszabb plazma-féléletidejű humán choriogonadotropin (hCG) sziálsavtartalma a legnagyobb.

Mellékhatások. Nőkben az ovulációindukció során alkalmazott gonadotrop hormon készítmények (elsősorban a hCG) petefészek-hyperstimulációs szindrómát okozhatnak, ami akár az életet veszélyeztető súlyos szövődményekhez vezethet (petefészek megnagyobbodása, petefészek ciszták, melyek rupturája vérzést okozhat, hasi, mellüregi és pericardialis folyadékgyülem, dyspnoe, légzési elégtelenség, oliguria). Növelik a thromboemboliás szövődmények kockázatát. Ritkán emésztőrendszeri mellékhatások (hányinger, hányás) és psychés rendellenességek jelentkezhetnek. Férfiakban a pubertas beindítására vagy az infertilitás kezelésére használt hCG-készítmények a here tesztoszterontermelésének serkentése révén acnét és a tesztoszteronnak ösztrogénné átalakulása miatt gynaecomastiát okozhatnak. Hosszan tartó kezelés férfiakban a prostata proliferatív elváltozását is kiválthatja.

Terápiás indikációk. A terápiában napjainkban alkalmazott készítmények vizeletből kivont vagy rekombináns géntechnológiával előállított gonadotrop hormonokat tartalmaznak. A vizeletből előállított készítmények nem homogének; a hCG-készítményeket terhes nők vizeletéből, míg az FSH-készítményeket (human menopauzális gonadotropin) posztmenopauzás nők vizeletéből állítják elő. Mind a hCG-t, mind az FSH-t géntechnológiai eljárással is előállították és a humán rekombináns hCG-t és FSH-t a klinikai gyakorlatban is alkalmazzák.

Nőkben az injekciós formában rendelkezésre álló gonadotropinkészítményeket ovulációindukció céljára, asszisztált reprodukciós eljárás során, valamint súlyos gonadotrop hormon hiányos betegekben ovuláció kiváltására alkalmazzák. Ovuláció indukció során a gyakran alkalmazott terápiás protokoll szerint naponta 75–150 NE FSH-készítményt adagolnak, majd a petefészek ultrahanggal és/vagy szérumösztradiol-méréssel követett terápiás választól függően 7–14 nappal később a napi FSH adagot 37,5–75 NE-vel növelik. Az optimális hatás észlelésekor az utolsó FSH-injekció adása után 24–48 órával az ovuláció kiváltására 5000–10 000 NE hCG-t adnak. Asszisztált reprodukciós eljárás során, valamint súlyos gonadotrop hormon hiányos nőkben a terápiás protokoll különbözik. Férfiakban a gonadotrop hormon készítményeket a pubertás kiváltására (késői pubertás esetén 3 hónapon át heti egy alkalommal 5000 NE hCG-injekció), valamint hypogonadotrop hypogonadismusban a here tesztoszterontermelésének és a spermatogenesis serkentésére (4 hónapon át heti 3 × 150 NE FSH, hCG-vel együtt adagolva) alkalmazzák. A hCG-készítményeket fiúkban diagnosztikai célból a rejtettheréjűség megállapítására és a here működésének megítélésére is használják.

Gonadotropin releasing hormon (GnRH)

Kémia. Szekréció. A GnRH (más néven luteotrop hormon releasing hormon, LHRH) 10 aminosavból álló dekapeptid, mely a GnRH-neuronokban prekurzor molekulából az ún. szignálpeptidnek és a GnRH-asszociált peptidnek nevezett molekulaszakaszok lehasításával képződik. A hypophysis gonadotrop hormon szekréciójának szabályozása a hypothalamicus GnRH-neuronokon keresztül valósul meg, de GnRH-neuronok más agyterületeken, sőt a központi idegrendszeren kívül is találhatók.

A GnRH-szekréciót a pulzusszerű kiáramlás jellemzi, ami a GnRH-neuronok intrinsic sajátossága. A GnRH-neuronokon ösztrogénreceptor β jelenlétét újabban mutatták ki; az ösztradiol, tesztoszteron és progeszteron – valószínűleg közvetlenül a GnRH-neuronokon és a velük afferens kapcsolatot létesítő, szteroidreceptorral rendelkező neuronokon keresztül – gátolja a pulzatilis GnRH-szekréciót (negatív feed-back). Az ösztradiolnak a gonadotrop hormon szekrécióra kifejtett serkentő hatása (pozitív feed-back) részben a hypothalamicus GnRH-szekréció serkentésén, részben a hypophysisben a gonadotrop sejtek GnRH iránti érzékenyégének növelésén keresztül valósul meg.

A GnRH-szekréciót a szteroidhormonokon kívül számos neurotranszmitter is befolyásolja (pl. a noradrenalin, opioid peptidek).

Hatásmechanizmus. A GnRH a GnRH-receptoron fejti ki hatását. A GnRH-receptor a G-fehérje kapcsolt család tagja, a GnRH kötődése a receptorhoz a foszfoinozitolspecifikus foszfolipáz C aktivációja révén az extracelluláris kalcium beáramlását, ill. a diacilglicerin-fehérjekináz C jelátviteli úton keresztül a sejten belül tárolt kalcium felszabadulását váltja ki. A GnRH kötődése a receptorhoz a MAPK kaszkádot is aktiválja.

Farmakológiai/fiziológiai hatások. A hypothalamicus GnRH-neuronokból pulzusszerűen kiáramló GnRH a portalis érrendszeren keresztül éri el a hypophysist, ahol a gonadotrop sejtek felszínén jelen lévő GnRH-receptorokhoz kötődve váltja ki a pulzatilis LH- és FSH-szekréciót. A GnRH szekréció csökkenése (pl. laktáció alatt vagy alultáplált állapotokban) a gonadotrop hormon szekréció csökkenésén kívül a gonadotrop sejteken jelen lévő GnRH-receptorok számának csökkenését váltja ki, ami pulzatilis GnRH-adagolással helyreállítható (a GnRH-pulzusoknak a receptorszámot növelő hatását receptor up-regulációnak nevezik). A GnRH-nak a GnRH-receptorok up-regulációját kiváltó hatása tehető részben felelőssé az ovulációt megelőzően hirtelen jelentkező nagy mennyiségű gonadotropinkiáramlásért. A pulzatilis GnRH-szekréciónak receptor up-regulációt kiváltó hatásával ellentétben a GnRH folyamatos adagolása a GnRH-receptorok számának csökkenését (receptor down-reguláció) és a gonadotrop hormon szekréció csökkenését váltja ki (deszenzitizáció).

A GnRH-receptor down-reguláció jelensége kiemelt klinikai jelentőséggel bír. A GnRH-receptor down-regulációját kiváltó tartós hatású GnRH-agonisták adagolása korai pubertasban szenvedő gyermekekben megszünteti a hypothalamus–hypophysis-gonad tengely korai aktivációját. A GnRH-agonisták és antagonisták egyéb terápiás indikációit később említjük.

Farmakokinetika. A GnRH féléletideje rövid (2–4 perc); a gyors metabolizmusért peptidázok tehetők felelőssé, melyek az 5. és 6., 6. és 7. vagy a 9. és 10. aminosav közötti kötéseket hasítják. Ezeken a kritikus helyeken az aminosavak kicserélésével a peptidázokra kevésbé érzékeny, különböző biológiai tulajdonságokkal rendelkező GnRH-agonistákat és -antagonistákat állítottak elő, melyeket a klinikumban alkalmaznak.

A GnRH-agonisták többségében a 6. pozícióban elhelyezkedő glicin más aminosavra kicserélése biztosítja a metabolikus stabilitást, míg a decapeptid C-terminálisának módosításával a receptoraffinitás növekedését érték el. A GnRH-agonisták adagolása – a kezdeti agonista hatást követő 1–3 héten belül – GnRH-receptor down-regulációt és következményes hypogonadotrop hypogonadismust vált ki.

Az eredeti dekapeptidhez képest több aminosav cseréje vagy deléciója révén előállított GnRH-antagonisták a GnRH-receptorhoz kötődve kompetitív módon gátolják az endogén GnRH hatásának érvényesülését. Az agonistákkal szemben gonadotrop hormon szekréciót gátló hatásuk azonnal kifejlődik. Az elsőként kifejlesztett GnRH-antagonisták hisztamin-release-t is provokáltak.

Mellékhatások. A terápiás vagy diagnosztikai célból alkalmazott GnRH mellékhatásai rendszerint ritkák és enyhék (kipirulás, hányinger). Hypophysisdaganatban szenvedő betegekben kivételesen ritkán daganatbevérzést provokálhat.

A GnRH-agonisták (buserelin•, leuprorelin• goserelin•*, triptorelin•) a kezdeti hypophysis–gonad tengely aktiváció miatt az alapbetegséggel kapcsolatos panaszokat átmenetileg súlyosbíthatják (pl. kiterjedt hormondependens daganatok esetében a csontmetasztázisokkal összefüggő fájdalmak), azonban ezek a mellékhatások a hypophysis-gonad tengely gátlásának kifejlődése után megszűnnek. Átmeneti májfunkciós eltérések, veseműködés-romlás, neurológiai tünetek (paraesthesia, adynamia) is előfordulhat. A hypophysis–gonad tengely gátlásának kifejlődése reproduktív korban lévő nőkben szekunder amenorrhoeát, libidocsökkenést, férfiakban potenciazavart, testszőrzetgyérülést, hereatrophiát, mindkét nemben hőhullámokat és osteoporosist okozhat. Az injekció helyén ritkán lokális reakció is jelentkezhet. Kivételesen ritkán anafilaxiás reakciót észleltek.

GnRH-antagonisták (cetrorelix•, ganirelix•) és FSH-készítmény együttes alkalmazásakor (pl. asszisztált reprodukciós eljárás során az LH-szekréció gátlása révén kontrollált petefészek-hyperstimulatio kiváltása) petefészek-hyperstimulatiós szindróma alakulhat ki. Méhen kívüli terhesség, fejfájás, szédülés, émelygés, az injekció helyén lokális bőrreakció is előfordulhat.

Terápiás indikációk. A GnRH-készítményt diagnosztikai célból (25–100 μg egyszeri bolus injekció) hypogonad állapotokban a hypophysis gonadotrop hormon termelő kapacitásának megítélésére alkalmazzák, bár a vizsgálattal a hypogonadismus hypothalamicus vagy hypophysis eredete nem minden esetben különíthető el egyértelműen. Terápiás célra GnRH-hiányos állapotokban (pl. hypothalamicus anovuláció, Kallmann szindróma) a fertilitás helyreállítására/kiváltására használják. A GnRH ilyen célú alkalmazásakor pulzatilis adagolásra van szükség (pl. minipumpával 2 óránként subcutan).

A GnRH-agonista készítményeket hormondependens daganatok (prostatarák, emlőrák), endometriosis, myoma uteri, valamint korai pubertas kezelésére alkalmazzák (GnRH-receptor down-regulációja, lásd előbb). A GnRH-agonistákat subcutan és intramuscularis injekció formájában, valamint intranasalisan adagolják. Depot-készítmények is rendelkezésre állnak, melyeket rendszerint havonta egy alkalommal alkalmaznak.

A GnRH-antagonistákat asszisztált reprodukciós eljárás során az idő előtti ovuláció megelőzésére használják. A kezelés FSH-készítmény adagolásával kezdődik, melyet 6 nappal később napi egy alkalommal GnRH-agonista subcutan adásával egészítenek ki mindaddig, amíg a megfelelő mennyiségű és méretű folliculus kifejlődik. Ezt követően a tüszők végső érését hCG adásával váltják ki. A GnRH-antagonistákat anovulációs metrorrhagia kezelésére is alkalmazzák.

A neurohypophysis hormonjai: vazopresszin és oxytocin

A hypophysis hátsó lebenyéből felszabaduló vazopresszint „A veseműködésre ható szerek” című fejezet, az oxytocint „A simaizmok múködésére ható szerek” című fejezet tárgyalja.