Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok

47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok

Tímár Júlia

A pajzsmirigyben két alapvető fontosságú hormon termelődik. A follicularis sejtekben képződnek a tiroid hormonok, azaz a tiroxin (thyroxin, T4) és a trijódtironin (liothyronin, T3), amelyek a növekedésben és a fejlődésben, az anyagcsere-folyamatokban, a sejtek energia-háztartásának a szabályozásában játszanak döntő szerepet. A C-sejtekben a Ca++-szintet befolyásoló hormon, a kalcitonin található. Ez utóbbit a parathyreoid hormonnal együtt A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek című fejezetben tárgyaljuk.

Tiroxin, trijódtironin

A tiroxint Kendall izolálta 1915-ben. Kémiai szerkezete 1926–ban vált ismertté, Harington és Barger 1927-ben szintetizálta. A trijódtironint 1952-ben állították elő.

Kémia. A jódatom jelenléte a C3 és a C5 pozícióban a hatás szempontjából elengedhetetlen (47.1.ábra). Az első gyűrűn csak a C3 helyen szubsztituált ún. reverzT3 (rT3) biológiailag inaktív, ugyanakkor a második gyűrűben csak a C3’ helyen szubsztituált T3 mintegy négyszer hatékonyabb, mint a C3’5’ helyen dijódszubsztituált tiroxin. Teljes pajzsmirigyhormon-aktivitással a természetes balra forgató módosulatok rendelkeznek, a szintetikusan előállítható d-tiroxin hormonális hatásai lényegesen gyengébbek.

47.1. ábra. A tiroxin metabolizmusa

Bioszintézis. A pajzsmirigyhormonok egy speciális glikoprotein, a tireoglobulin szintézise során képződnek. A két, egyenként 330 kDa molekulatömegű alapegységből álló tireoglobulin a pajzsmirigy-acinussejtek kolloidjában tárolódik. A hatékony pajzsmirigyhormonok kialakítása több lépésből álló folyamat (47.2. ábra).

47.2. ábra. A pajzsmirigyhormonok bioszintézise

Jódfelvétel. A pajzsmirigy jódkoncentráló képessége nagy, a pajzsmirigy jódtartalma a plazma jódtartalmának (0,002–0,004 mg/ml) 20–50-szerese, stimulált állapotban 100-szorosa is lehet. A jódfelvételt a Na+/J szimporter fehérje segíti. Ennek működését bizonyos anionok (például tiocianát, nitrát, perklorát) gátolják. A hypophysis tireotrop hormonja (TSH) a jódtranszportot fokozza.

Jódbeépülés. A jód – peroxidáz enzim jelenlétében – oxidálódik, és a tireoglobulin tirozinmolekuláihoz kapcsolódik, mono- (MIT) és dijódtirozin (DIT), majd ezek kapcsolódása révén T3 és T4 képződik, ez utóbbi folyamatot ugyancsak a peroxidáz katalizálja. Az antitireoid hatású tioamidok (lásd később) gátolják, a TSH a H2O2-képződés növelése révén fokozza a jódbeépülést.

Endocitózis és proteolízis. A tireoglobulint tartalmazó kolloid endocitózis útján a follicularis lumenből a follicularis sejtbe jut, ahol a proteolitikus enzimek lebontják. A TSH a lizoszóma-endopeptidáz enzim aktivitásának növelése révén ezt a folyamatot is serkenti. A tireoglobulin hidrolízisét követően a T3 és a T4 kijut a véráramba, a MIT és a DIT általában a follicularis sejten belül marad és metabolizálódik, a belőlük lehasadó jód pedig visszaépül a folyamatosan szintetizálódó tireoglobulinba. A tireoglobulinban a T4:T3 arány 5:1, tehát a pajzsmirigyből kijutó hormon döntően nagyobb része tiroxin.

Perifériás tiroxinátalakulás. A vérben keringő T3 nagyobb része a T4 perifériás metabolizmusa (dejodináció) során keletkezik; a perifériás szövetekben a T4-nek mintegy 30–35%–a alakul át T3-má (kb. 40–45%-ból inaktív rT3 keletkezik). A T3-má átalakulást az 5’-dejodináz enzim katalizálja. Mindkét vegyület nagyon erősen, több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, legnagyobb részben a tireoidkötő globulinhoz (TBG) kapcsolódnak. A T4 affinitása a globulinhoz lényegesen nagyobb, mint a T3-é, a T4 emellett kapcsolódik a tiroxinkötő prealbuminhoz (transztiretin) is. A dejodináz működését számos vegyület, például amiodaron, jódtartalmú kontrasztanyagok, β-blokkolók, mellékvesekéreg-hormonok, emellett éhezés, súlyos megbetegedés csökkenti.

A TSH a pajzsmirigyhormonok termelését tehát több fázisban, így a jódfelvétel és a jódbeépülés növelése, az endocitózis és a proteolízis serkentése útján is befolyásolja, hatással van továbbá a pajzsmirigy vérátáramlására is. A jód hatása a pajzsmirigyhormonok szintézisére bonyolult; függ a bejutott jód mennyiségétől, a bejutás időtartamától és a pajzsmirigy állapotától. A vér jódtartalma a jódfelvételt és a hormonszintézist a TSH-tól független, intrathyreoid, autoregulációs mechanizmussal befolyásolja; nagy mennyiségű jód a jódbeépülés gátlása révén a hormonszintézist csökkenti. Euthyreoid vagy hypothyreoid pajzsmirigyben kis mennyiségű jód a hormonszintézist fokozhatja; nagyobb mennyiségű jódbevitel, például jódtartalmú készítmény (antiszeptikum, köptető, amiodaron) a hormonegyensúlyt felboríthatja, euthyreoid golyvát vagy hypo-, esetleg hyperthyreosist okozhat.

A pajzsmirigyhormonok jelentős szerepet játszanak a fejlődésben és a növekedésben. Hypothyreosis, a pajzsmirigy működésének elégtelensége csecsemő- vagy kisgyermekkorban törpeséget, szellemi visszamaradást (cretenismus), felnőttkorban az anyagcsere és az életfolyamatok lassúbbodásával járó jellegzetes kórképet, myxoedemát eredményez. Tireoglobulin elleni autoimmun reakció lehet az oka a hypothyreoidismusnak Hasimoto-thyreoiditisben. Nagy jódtartalmú gyógyszerek tartós adagolása, pajzsmirigyműtét, illetve 131I-kezelés (lásd később) ugyancsak kiválthat hypothyreosist.

Hyperthyreosis, a hormon túltermelése az anyagcsere fokozódásával, tachycardiával, jó étvágy ellenére jelentős fogyással és a központi idegrendszer ingerlékenységének fokozódásával járó megbetegedéshez, ún. hyperthyreosis-szindrómához vezet. A hyperthyreosis-szindróma leggyakoribb oka a Basedow–Graves-betegség, de lehet a hátterében toxikus adenoma, multinodularis golyva, thyreoiditis, megnövekedett TSH-elválasztás és még számos egyéb ok. A Basedow–Graves-betegség autoimmun betegségnek tekinthető, amelyben a lymphocyták TSH-receptor-stimuláló antitestet, más néven thyreoideastimuláló immunglobulint (TSI) termelnek, ez a TSH-receptorhoz kötődve a TSH-hoz hasonló – de annál hosszabb időtartamú – stimulatív hatást fejt ki.

Hatásmechanizmus. A pajzsmirigyhormonok a génaktiválás útján ható hormonok csoportjába tartoznak. Receptoriális hatást a T3 fejt ki. A citoplazmába belépve a T4 T3-má alakul, a T3 pedig, a szteroidoktól eltérően, előzetes citoplazmatikus receptorkötődés nélkül lép be a sejtmagba és kötődik a T3-receptorokhoz (47.3. ábra). A T3-receptor a c-erb onkogének (hormonreszponzív nukleáris transzkripciós faktorok) családjába tartozik, ebbe a családba tartoznak a szteroidhormonoknak, valamint az A- és D-vitaminnak a receptorai is. A T3-receptornak α és β formáját különítjük el, amelyek mennyisége és aránya szövetenként változó; ez magyarázhatja a T3 különböző szervekre kifejtett eltérő hatásait. A hormon–receptor komplex a DNS meghatározott thyreoidspecifikus részéhez (THRE: thyroid hormon responsive element) kapcsolódva modulálja a géntranszkripciót és ily módon a fehérjeszintézist. A T3-receptor alapállapotban kötődik a DNS-elemekhez és represszálja azokat, a hormon–receptor-kötődés pedig a represszió megszüntetése révén aktiválja a géntranszkripciót. A T3-receptorok száma – a homeostasis fenntartása érdekében – változhat, éhezéskor nemcsak a keringő T3 mennyisége, hanem a nukleáris T3-receptorok száma is csökken.

(Rövidítések – I–: ionizált jód; IO: oxidált jód; MIT: monojódtirozin; DIT: dijódtirozin; T3: trijódtironin; T4: tiroxin;)

A pajzsmirigyhormonoknak bizonyos, nem génaktivációhoz kötött, hanem például a sejtmembrán szintjén megvalósuló hatásaik is vannak. Újabban pajzsmirigyhormon-kötő helyek jelenlétét mutatták ki mitokondriumokban is. Elképzelhetőnek tartják, hogy ezeknek a – feltehetően kevésbé jelentős hormonhatásoknak – egy részét a tiroxin indukálja.

A hypothyreosis gyógyszerei

A pajzsmirigy hormonjai

A hypothyreosis pajzsmirigyhormonokkal kompenzálható. A korábban alkalmazott szárított pajzsmirigypor helyett ma szintetikus levothyroxint (T4) vagy liothyronint (levotrijódtironin, T3) alkalmazunk.

Farmakológiai hatások. A kívülről bejuttatott pajzsmirigyhormonok hatásai megegyeznek a természetes hormonok fiziológiai hatásaival. Növelik az alapanyagcserét, serkentik az oxidatív folyamatokat, részt vesznek a testhőmérséklet szabályozásában. Fokozzák a katekolamin-érzékenységet, ennek megfelelően növelik a katekolaminok lipolitikus és glikogenolitikus hatását, így növelik a szabad zsírsav és a vércukorszintet, ez utóbbi hatásban a glukózfelszívódás növelése is szerepet játszik. Növelik a szívfrekvenciát, ennek oka valószínűleg a β-receptorok génexpressziójának fokozása, bár elképzelhető, hogy nem a receptorok száma nő, hanem a szignál erősödik. Ugyancsak a fokozott katekolamin-érzékenység következménye a hyperthyreosisra jellemző tremor, izzadás, szorongás, nyugtalanság.

Farmakokinetika. Az exogénen bejuttatott hormonok farmakokinetikai jellegzetességei megegyeznek a természetes hormonok jellemzőivel.

Abszorpció. Az oralisan beadott vegyületek a vékonybélből jól felszívódnak, a levothyroxin abszorpciója 75–90%, a liothyroniné 95%. Súlyos myxoedemás állapotban a felszívódás jelentősen csökken.

Disztribúció. A kívülről bejutatott vegyületek a természetes hormonokhoz hasonlóan erősen kötődnek a plazmafehérjékhez. A tiroxinra jellemző tartósabb kötődés miatt a T4 hatása lassabban áll be és tartósabban megmarad, biológiai féléletideje 7 nap. A T3 hatása gyorsabban alakul ki és hamarabb lezajlik, biológiai féléletideje 1 nap.

Metabolizmus. A tiroxin lebontásának legfontosabb lépése a dejodináció. Az exogénen bejutatott tiroxin az endogén hormonhoz hasonlóan T3-má alakul (lásd 47.1. ábra). A maradék tiroxin és a dejodinált termékek (T3, rT3) a májban glukuronsavval vagy szulfonsavval konjugálódnak. Valószínűleg a metabolizmus változása miatt hyperthyreosisban a tiroid hormonok féléletideje csökken, hypothyreosisban nő.

Exkréció. A metabolitok vizelettel és epével ürülnek, az epével ürített vegyületek egy része belép az enterohepaticus körforgalomba.

Mellékhatások. A thyreoid hormonok, elsősorban nagyobb kezdeti adagok alkalmazásakor vagy idősebb korban cardialis panaszokat (tachycardia, angina, arrhythmia) okozhatnak, emellett megjelenhetnek a hyperthyreosisra jellemző egyéb tünetek is. Különösen érzékenyek a mellékhatásokra a myxoedemás betegek.

Terápiás indikációk

Hypothyreosis. A pajzsmirigyhormonokat elsősorban hypothyreosis (cretenismus, myxoedema, pajzsmirigyműtétet vagy 131I-kezelést követő hypofunctio) kezelésére, az elégtelen pajzsmirigyfunkció pótlására alkalmazzuk.

A TSH- működés visszaszorítása . Sor kerülhet rá például euthyreoid struma, pajzsmirigyműtét utáni struma vagy recidívaprofilaxis, TSH-függő carcinoma esetén.

Hyperthyreosis tioamid-kezelése mellé kiegészítő kezelésként.

Diagnosztikus céllal pajzsmirigy-szuppressziós tesztben

Kontraindikációk. Mivel kis mennyiségben bejutnak az anyatejbe, szoptatás alatt óvatosan alkalmazandók.

Adagolás. A felnőttszervezet pajzsmirigyhormon-igénye meglehetősen stabil, a jól beállított dózist általában nem szükséges változtatni. A pajzsmirigyhormonokat oralisan adagoljuk, csupán myxoedemás coma esetén kerülhet sor parenteralis (iv.) alkalmazásra. Bár a T3 hatékonyabb, szubsztitúciós terápiára, ma – kiegyensúlyozottabb hatékonysága, hosszabb hatástartama, kisebb toxicitása miatt – gyakorlatilag csak a levothyroxint alkalmazzuk. Adagolását rendszerint kisebb dózisokkal kell kezdeni, majd lassan (1–2 hetenként) és nagyon fokozatosan lehet emelni a fenntartó napi 0,1–0,25 mg dózis eléréséig, amelyet a biztosabb és egyenletesebb felszívódás érdekében reggel, éhgyomorra ajánlatos bevenni.

Gyógyszeres interakciók

A hatékonyság csökkentése . A pajzsmirigyhormonok hatékonyságát számos vegyület csökkenti. Az ösztrogének (antikoncipiens kezelés), a methadon, a clofibrat a pajzsmirigyhormonok fehérjekötődésének fokozása, a cholestyramin, a sucralfat, a vas, az alumíniumtartalmú antacidok a bélfelszívódás csökkentése, az enzimindukáló szerek (phenytoin, carbamazepin, rifampicin, proteázgátló antivirális vegyületek) a metabolizmus fokozása, a röntgenkontrasztanyag ipodat, a β-gátlók, a glukokortikoidok, az amiodaron, súlyos betegség vagy éhezés az 5’-dejodináció gátlása révén.

A hatékonyság növelése . Növelik a pajzsmirigyhormonok hatékonyságát, azaz fokozhatják a toxicitást azok a vegyületek, amelyek csökkentik a pajzsmirigyhormonok TBG-kötődését, így például az androgén hormonok, egyes nem szteroid gyulladásgátlók (például szalicilátok), a furosemid, a dicumarol.

Más vegyületek hatásának befolyásolása . Fokozhatja a pajzsmirigyhormon-kezelés a kumarinszármazékok hatását (leszorítja a fehérjéről). Diabeteses betegen növelhetik az inzulin-, illetve az oralis antidiabetikum igényt.

Jód (kis adag – fiziológiás hatás)

A pajzsmirigy elégtelen működésének oka lehet a jódhiány is. A napi jódszükséglet kb. 0,1 mg, ezt a táplálék és az ivóvíz általában fedezi, golyvaendémiás vidéken azonban szükség lehet jódozott konyhasó alkalmazására. Strumaprofilaxisra, illetve normo- vagy hypofunctiós golyva kezelésére napi 0,1–0,2 mg jód adagolható.

A hyperthyreosis gyógyszeres kezelése

Antithyreoid kezelésre az ún. hyperthyreosis-szindróma esetén van szükség. Antithyreoid hatást el lehet érni:

A pajzsmirigyhormonok bioszintézisének gátlásával.

A pajzsmirigy sugárdestrukciója útján.

Ezen túlmenően hyperthyreosis kezelése során komoly jelentősége van a kiegészítő kezelésnek, elsősorban olyan vegyületekkel, amelyek a pajzsmirigyhormon hatásait gátolják.

A pajzsmirigyhormonok bioszintézisének gátlása

Jód (nagy adag – farmakológiai hatás)

Farmakológiai hatások. Nagy adagban alkalmazott jód kezdeti hatása a hormonszintézis visszaszorítása; a bioszintézis minden lépését, így saját felvételét, a jódtirozil, illetve jódtironin kialakulását, a tireoglobulin endocitózisát és a proteolízist egyaránt gátolja, ez utóbbi hatása a legkifejezettebb. A jód hatására a pajzsmirigy megkisebbedik, vascularisatiója csökken, a hyperthyreosis tünetei mérséklődnek. Ez a hatás azonban átmeneti, a jód antithyreoid hatása a maximumát 10–15 napon belül eléri, ezután a hatás csökken, sőt az állapot hyperthyreosisba csaphat át.

Farmakokinetika. A jód a bélcsatornából jól felszívódik, egyenletes eloszlás után (miközben a pajzsmirigy erőteljesen felveszi) a vesén át gyorsan kiürül. Átjut a placentán, tartós alkalmazása terhességben kerülendő, mivel magzati golyvát okozhat.

Mellékhatások. A pajzsmirigyre kifejtett hatásokon kívül a leggyakoribb problémát az akut allergiás reakció, illetve ritkábban, a jodismusnak nevezett állapot (bőrtünetek, a nyálmirigyek megduzzadása, nyálkahártya-irritáció, láz) kialakulása jelenti.

Terápiás indikációk . A jódot thyreotoxicus krízis kezelésére, illetve thyreoidectomia műtéti előkészítése céljára alkalmazzuk, ez utóbbi esetben néhány napig (6–14) adagolható közvetlenül a műtét előtt. Emellett nukleáris vészhelyzetben súlyos reaktorbalesetek során alkalmazandó sugárprofilaxisra, a jódizotópok szervezetbe történő beépülésének és így a pajzsmirigyártalomnak a megelőzésére.

Adagolás. A jódot K-jodid• formájában oralisan adagoljuk, thyreotoxicus krízis kiegészítő kezelésére napi 400–800 mg, műtéti előkészítésre kezdetben napi 50–100 mg, majd fokozatosan emelve napi 200 mg dózisban. A 100 mg feletti napi dózisok 2–3 részletre elosztva adagolandók.

Tioamidok: tiouracil- és merkaptoimidazol-származékok

Kémia . A tioamid vegyületeket szerkezetük alapján tiouracil- és merkaptoimidazol-származékokra oszthatjuk; mindkét vegyületcsoport szerkezetében megtalálható a tiokarbamid-csoport, melynek jelenléte szükséges az antithyreoid aktivitáshoz (47.4. ábra). A tiouracil vegyületek közül a propylthiouracilt•, a merkaptoimidazol-származékok közül a carbimazolt és aktív metabolitját, a thiamazolt• (metimazol) alkalmazzuk terápiásan. A thimazol mintegy tízszer hatékonyabb, mint a propylthiouracil.

(Rövidítések – T3: trijódtironin; T4: tiroxin; TBG: tiroxinkötő globulin; R: receptor)

Hatásmechanizmus. Farmakológiai hatások

A peroxidáz enzim működésének, ily módon a jódbeépülés és a tirozilmolekulák kapcsolódásának gátlása. Ennek megfelelően csökken a tireoglobulin és a T4/T3 szintézis. A pajzsmirigy jódfelvételét nem befolyásolják. Antithyreoid hatásuk csak bizonyos idő (3–4 hét) eltelte után mutatkozik meg, amikorra a pajzsmirigyben raktározott tireoglobulin-mennyiség már lecsökken.

A periférián a T4 → T3 átalakulás gátlása és a T4–rT3 átalakulás elősegítése. Ez a hatás propylthiouracil esetében kifejezettebb, mint a thiamazolnál. Emellett Basedow–Graves-betegségben a tioamid-kezelés során a thyreoideastimuláló immunglobulinok mennyisége gyakran csökken; kérdéses, hogy ez valóban immunszuppresszív hatás vagy pedig egyszerűen a hyperthyreosis javulásának a következménye.

Farmakokinetika

Abszorpció. A propylthiouracil a bélcsatornából gyorsan felszívódik, oralis hozzáférhetősége azonban csak 50–70%, ez részben az inkomplett abszorpcióból, részben a kifejezett first pass májmetabolizmusból következik. A thiamazol teljes mértékben felszívódik.

Disztribúció. A propylthiouracil mintegy 75%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, a thiamazol plazmafehérje-kötődése jelentéktelen. A keringésbe jutott vegyületeket a pajzsmirigy rövid időn belül aktívan felveszi, így a vegyületek rövid plazma féléletideje (propylthiouracil esetében 80–90 perc, thiamazolnál 4–6 óra) a hatékonyságot nem befolyásolja.

Metabolizmus . A tioamid vegyületek a májban metabolizálódnak.

Elimináció. Az inaktív glukuronidmetabolitok főként a vizelettel ürülnek, a propylthiouracil kiürülése valamivel gyorsabb. Átjutnak a placentán, és felhalmozódnak a magzati pajzsmirigyben, valamint bejutnak az anyatejbe. Mivel a plazmafehérjékhez erősebben kötődő propylthiouracil adagolása mellett ennek a mértéke kisebb, terhességben és szoptatás alatt – ha feltétlenül szükséges – propylthiouracilt adagolunk.

Mellékhatások. Legkomolyabb mellékhatásuk a csontvelő-károsítás, enyhébb esetben leukopenia, esetleg thrombocytopenia, súlyosabb esetben agranulocytosis és rendkívül ritkán aplasticus anaemia alakulhat ki. A csontvelő-károsodás rizikója idősebb korban, illetve nagyobb adagok alkalmazásakor kifejezettebb. A tünetek többnyire a kezelés első hónapjaiban jelentkeznek, a kezelés azonnali elhagyása után rendszerint visszafejlődnek. A thiamazol és propylthiouracil között kb. 50%–os keresztszenzitivitás van, súlyosabb mellékhatások esetén nem ajánlatos az egyik szerről a másikra váltani. A csontvelő-károsító hatás miatt tioamid-kezelés alatt a vérképet rendszeresen ellenőrizni kell. Emellett bőrtünetek, láz, fejfájás, ízületi duzzanat és fájdalom, paraesthesia, vasculitis jelentkezhet, ezek azonban nem feltétlenül igénylik a kezelés megszakítását. Néha toxikus májártalom is kialakul. A tioamidok a vér pajzsmirigyhormon-tartalmának csökkentése révén strumigen hatásúak.

Terápiás indikációk . A tioamid vegyületeket hyperthyreosis kezelésére alkalmazzuk Basedow–Graves-betegségben, thyreoidectomia előtt az euthyreosis elérésére, 131I-kezelés előtt és után, amíg a radiojód-kezelés hatása ki nem alakul, valamint thyreotoxicus krízisben.

Kontraindikációk . Thiamazol adagolása terhességben és szoptatás alatt ellenjavallt, propylthiouracil nem adható 6 éves kor alatt.

Adagolás . Oralisan adagoljuk őket, a kezelést rendszerint nagyobb kezdő adaggal kezdjük, majd a hatás kialakulása után fokozatosan át lehet térni fenntartó adagra. A thiamazol kezdő dózisa 60 mg/nap, fenntartó adagja általában 20 mg/nap. A propylthiouracil kezdő dózisa napi 250–300 mg, fenntartó adagja napi 25–150 mg. A propylthiouracil szintézisgátló hatása 6–7 órán keresztül tart, ezért a napi dózist 2–3 részletben adagoljuk. A thiamazol hatástartama több mint 24 óra, a napi adag egyszerre bevehető.

Fenntartó tioamid-kezelés mellé a kezelés későbbi időszakában (többnyire a 2. évben) napi 0,05–0,1 mg levothyroxin adagolható, a kombinált kezelés a relapszusok számát nem befolyásolja, csökkenti viszont a hypothyreosis kialakulásának a veszélyét. Terhesség alatt kombinált kezelés nem alkalmazható.

A kezelés időtartama Basedow–Graves-betegségben általában 1–2 év, a visszaesés gyakorisága miatt ismételt kezelésre is szükség lehet. Amennyiben a tioamid-kezelés nem hozza meg a kívánt eredményt, egyéb kezelési eljárás (műtét, 131I) jön szóba.

Gyógyszeres interakciók . Jód, jódtartalmú gyógyszerek, kontrasztanyagok csökkentik a tioamid vegyületek hatását. A tiroxin csökkenti a propylthiouracil felvételét a pajzsmirigybe, ezt a kombinált kezelés során figyelembe kell venni. Propylthiouracil-kezelés alatt a kumarinszármazékok hatása fokozódhat (vetélkedés a plazmafehérjékért).

Perklorát

A perklorát ion (ClO4) a Na+/I szimporterre kifejtett hatás révén gátolja a jód pajzsmirigybe való felvételét és ily módon a pajzsmirigyhormon szintézisét; nem befolyásolja ugyanakkor a felvett jód beépülését. Mivel a hatvanas években néhány esetben a kezelés során súlyos, fatális kimenetelű aplasticus anaemia kialakulását észlelték, használata erősen visszaszorult, és csak ritkán, speciális esetekben (például tioamid-intolerancia) alkalmazzák. Az utóbbi években azonban, az antiaritmiás amiodaron kiterjedt használata során kialakuló pajzsmirigy-működési rendellenességek kezelésére, alkalmazása ismét előtérbe került. Magisztrálisan írható fel.

A pajzsmirigy sugárdestrukciója

131I-kezelés

Hatásmechanizmus . A 131I-et a pajzsmirigy a nem radioaktív jódhoz hasonlóan, aktívan felveszi és koncentrálja. A 131I elsősorban β-sugárzást bocsát ki, bár kis mennyiségben γ-sugarakat is. A β-sugárzás penetrálóképessége kb. 0,5 mm, a pajzsmirigyen kívül nem okoz károsodást.

Mellékhatás . Malignizáló hatását – amely miatt hosszú ideig csak idősebb korban alkalmazták – ma már, sokéves tapasztalat után nem tartják valószínűnek. Legkomolyabb mellékhatása a hypothyreosis; a korai (2 éven belüli) hypothyreosis kialakulása dózisfüggő; késői szövődményként azonban, akár kisebb dózisokkal végzett kezelés után évekkel is megjelenhet. Ilyenkor levothyroxin adása szükséges.

Terápiás indikációk . 131I-kezelés alkalmazható Basedow–Graves-kórban, nodularis golyvában és pajzsmirigy eredetű áttétes rosszindulatú daganat kezelésére. A kezelés előtt, ha lehetőség van rá, a beteget tioamid vegyülettel euthyreoid állapotba hozzuk; különösen fontos az euthyreoid állapot elérése idősebb betegeken vagy egyidejűleg fennálló cardialis megbetegedés esetén. A 131I-kezelést követő javulás néhány nap vagy 1–2 hét múlva kezdődik, a teljes hatás általában 3 hónap alatt fejlődik ki, néha szükségessé válhat a kezelés megismétlése. A kezelés után a tünetek mérséklődéséig, illetve megszűnéséig egyéb antithyreoid-kezelés (tioamid, β-receptor-blokkoló) szükséges.

Kontraindikáció . Nem adható terhességben, szoptatás idején, gyermekkorban.

A 131I felezési ideje 8 nap, a 132I felezési ideje lényegesen rövidebb (2 óra), a 123I ugyancsak rövid felezési idejű (13 óra) és a sugárzási energiája is kisebb. Ez utóbbi kettőt kizárólag gyermekkorban alkalmazzák diagnosztikai céllal.

Kiegészítő kezelések

Szimpatolitikumok . A hyperthyreosis cardialis tünetei β-szimpatolitikumokkal mérsékelhetők, ezek a vegyületek mint adjuváns szerek igen fontosak a hyperthyreosis kezelésében. A β-receptor-blokkolók közül az ISA aktivitással nem rendelkező vegyületek alkalmazhatók, leghatékonyabb a propranolol, amely kismértékben a perifériás T4→T3 átalakulást is gátolja. Alkalmazzuk őket pajzsmirigyműtéteknél, 131I-kezelés előtt, alatt és után a tünetek mérséklődéséig, valamint tioamid-kezelés kezdetén, amíg a tioamid hatása ki nem alakul. (Meg kell itt jegyeznünk, hogy hyperthyreosis legkisebb gyanúja esetén a β-blokkolók adagolása előtt tisztázni kell a diagnózist, ellenkező esetben e szerek a tüneteket – a betegség változatlan fennállása vagy progrediálása mellett – elfedik.) Thyreotoxicus krízisben a propranololt vagy az esmololt intravénásan alkalmazzuk. Béta-blokkoló kontraindikációja esetén (például asthmában) a Ca++-csatorna-blokkoló diltiazem adható, a többi Ca++-csatornablokkoló vegyület kevésbé hatásos.

Mellékvesekéreg-hormonok . Bizonyos pajzsmirigygyulladásokban, thyreotoxicosis súlyos eseteiben, illetve krízisben glukokortikoid-készítmények (prednisolon, methylprednisolon, dexamethason) alkalmazása is szükségessé válhat.

Thyreotoxicus krízisben a β-blokkoló, tioamid, jód és glukortikoidkezelés mellett szükséges a folyadékháztartás egyensúlyban tartása (esetleg K+-pótlás), profilaktikus antibiotikumadagolás. Végső esetben szükség lehet plazmaferezisre vagy haemodyalizisre.

A hypothyreosis gyógyszerei

– tiroxin (T4)

– trijódtironin (T3)

– I (kis dózis – fiziológiás hatás)

A hyperthyreosis gyógyszerei

– tioamidok (PTU, thiamazol)

– I (nagy dózis – farmakológiai hatás)

131I

– β-receptor-blokkolók

Irodalom

Abraham, P., Avenell, A., Watson, W. A., Park, C. M., Bevan, J. S.: Antithyroid drug regimen for treating Graves’ hyperthyroidism. Cochrane Database of Systematic Reviews (2):CD003420, 2005.

Cooper, D. S.: Antithyroid drugs. New England Journal of Medicine 352:905–917, 2005.

Dong, B. J., Greenspan, F. M. S.: Thyroid and Antithyroid Drugs. In: Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J. (eds.): Basic and Clinical Pharmacology 11th Ed. pp. 665–680. Lange Medical Books, New York, 2009.

Escobar-Morreale, H. F., Botella-Carratero, J. I., Escobar del Rey, F., Morreale de Escobar, G.: Treatment of hypothyroidism with combination of levothyroxine plus liothyronine. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:4946–4954, 2005.

Roberts, C. G., Ladenson, P. W.: Hypothyroidism. Lancet 363:793–803, 2004.