Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik

48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik

Szilvássy Zoltán, Timár Júlia

Mellékvesekéreg-hormonok

A természetben előforduló mellékvesekéreg-hormonok (kortikoszteroidok) olyan szteroid struktúrát tartalmazó molekulák, melyek a mellékvesekéregben termelődnek, és onnan szabadulnak fel. A természetes és szintetikus kortikoszteroidok egyrészt a mellékvesekéreg rendellenes működésének diagnosztizálására és kezelésére használatosak, másrészt a fiziológiásnál nagyobb, ún. „farmakológiai” dózisokban gyulladásos megbetegedések és immunológiai kórképek terápiájában kerülnek alkalmazásra.

A mellékvesék élettani jelentőségét elsőként Thomas Addison írta le 1855-ben, annak felismerése azonban, hogy a mellékvesekéreg működése életfontosságú, valamint hogy a kéreg- és velőállomány különböző hormonokat szekretál, egészen az 1920-as évekig váratott magára. 1936-ra mellékvesekéreg-kivonatokból már számos szteroidhormont állítottak elő, azonban a klinikai kipróbáláshoz mennyiségük kevés volt.

1948-ban a kortizont már elegendő mennyiségben sikerült előállítani, és a rheumatoid arthritis terápiájában mutatott rendkívüli hatékonyságát a következő évben publikálták. 1950-re kiderült, hogy az aktív, természetben előforduló hormon a kortizol (hydrocortison). Az azóta eltelt idő alatt számos szintetikus kortikoszteroidot szintetizáltak és javasoltak klinikai kipróbálásra. Ezek többnyire természetes anyagokból (főleg növényi szterolokból) származnak. A kutatás alapvető célja, hogy a hydrocortisonnál szelektívebb hatású, olyan szteroidokat állítsanak elő, melyek bármely, mellékvesekéreg-elégtelenségben nem szenvedő beteg kezelésében mint gyulladáscsökkentő vagy immunszuppresszív szerek alkalmazhatók.

A kortizon kipróbálásának évében a kortikotropin (adrenocorticotrop hormon, ACTH) is elérhetővé vált klinikai kipróbálásra.

A mellékvesekéreg számos szteroidmolekulát szintetizál és juttat a keringésbe. A hormonhatással rendelkező szteroidokat aszerint, hogy hatásukat elsősorban az intermedier (fehérje- és szénhidrát-) anyagcsere vagy a só-víz háztartás szabályozása révén fejtik ki, glukokortikoid és mineralokortikoid hormonokra oszthatjuk. In vivo a fő glukokortikoid hormon a kortizol és a fő mineralokortikoid hormon az aldoszteron. A mellékvesekéregben androgén vagy ösztrogen hatásokkal rendelkező szteroidhormonok is szintetizálódnak, azonban részleteiben e hormonokkal itt nem foglalkozunk.

A természetben előforduló kortikoszteroidokban a glukokortikoid és mineralokortikoid aktivitás nem válik külön. Valójában számos glukokortikoid gyakorol jelentős hatásokat a só-víz háztartásra. A kortikoszteroidok szerkezetmódosításának egyik célja a glukokortikoid és mineralokortikoid hatások szétválasztása. Sajnos a gyulladásgátló hatást a glukokortikoidok egyéb hatásaitól nem sikerült elkülöníteni.

A kortikoszteroidok termelődésének hiánya. Ez az Addison-kór, amely izomgyengeséggel, alacsony vérnyomással, depresszióval, étvágytalansággal, testsúlycsökkenéssel, hypoglykaemiával és hyperpigmentatióval jár együtt. A betegség vagy autoimmun etiológiájú, vagy a mellékvesét roncsoló krónikus gyulladásos állapotok, mint például tuberkulózis hozhatják létre. Ha a glukokortikoidokat terápiás céllal hosszabb időn keresztül nagy adagokban adjuk a betegeknek, csökken az endogén kortikoszteroid-termelés. Ilyen esetekben – a kezelés hirtelen abbahagyására – akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakulhat ki.

A kortikoszteroidok túlprodukciója. Ilyenkor a klinikai kép attól függ, melyik szteroidhormon dominál. A fokozott glukokortikoid-szekréció (vagy a glukokortikoidok huzamosabb időn át való adagolása) Cushing-szindrómát okoz. Ha mineralokortikoid hormon túlprodukció áll fenn, ez a nátrium/kálium egyensúly zavarát okozza. A mellékvesekéreg hiperaktivitásának vagy tumorának következménye a primer hyperaldosteronismus vagy Conn-szindróma (a magasvérnyomás-betegség egyik nem gyakori, de fontos oka). A szekunder hyperaldosteronismus vesebetegségek, májcirrhosis vagy pangásos szívelégtelenség következtében jöhet létre.

A kortikoszteroidok bioszintézise és felszabadulása

Valamennyi hormonhatással rendelkező szteroidmolekula prekurzora a koleszterin. Funkcionális szempontból a mellékvesekéreg két fő rétegre osztható. A glukokortikoid- (és szexuálhormon-) útvonal enzimjei elsősorban a zona fasciculata és a zona reticularis sejtjeiben találhatók, a mineralokortikoid útvonal enzimjeit pedig a zona glomerulosa tartalmazza. A kéreghormonok szintézisét a 48.1. ábra szemlélteti.

47.4. ábra. A legfontosabb tioamid-vegyületek szerkezete (kiemelt rész – tiokarbamid-csoport)

A szintézis első lépése a P450scc (koleszterinoldallánc-bontó liáz) által katalizált koleszterin–pregnenolon átalakulás. Ezt a reakciót stimulálja az ACTH, illetve az angiotenzin II. Csak a zona glomerulosa sejtjeiben találunk angiotenzin II receptorokat, és ezekben a sejtekben található a mineralokortikoid-szintézis további lépéseihez szükséges aldoszteron-szintetáz (P450aldo). A zona fasciculata/zona reticularis sejtjeiben képződik viszont a 17-α-hidroxiláz (P45017α), a P45017,20liáz és a 11-β-hidroxiláz (P45011β). Ezek az enzimek a glukokortikoid- és a szexuálhormonok szintézisében vesznek részt. Számos vegyület gátolja a szintézist (lásd 48.1. ábra).

Egészséges felnőttben naponta mintegy 10–20 mg kortizol és – mérsékelt sóbevitel mellett – 100–200 μg aldoszteron termelődik.

Glukokortikoidok

A glukokortikoidok szintézise és felszabadulása a szükségleteknek megfelelően – a hypophysis elülső lebeny hormon (adrenocorticotrop hormon, ACTH) hatására megy végbe. Az ACTH-szekréciót a hypothalamicus corticotrop releasing hormon (CRF) és a vérben lévő glukokortikoidok szintje szabályozza (lásd dexamethasonszuppressziós teszt). A CRF felszabadulását – a glukokortikoidokon kívül – a központi idegrendszerből érkező impulzusok is befolyásolják.

Basalis glukokortikoid-szint mellett az endogén kortikoszteroidok koncentrációja a vérben napszaki ingadozást mutat: legnagyobb reggel 8 órakor és legkisebb éjféltájban. Az opioid peptidek a CRF szekréciójára tónusos gátló hatást gyakorolnak. A CRF felszabadulását pszichés tényezők, továbbá rendkívüli meleg vagy hideg, sérülések és fertőzések is befolyásolhatják. Valójában ez a mechnizmus felelős a hypophysis–mellékvese tengely aktiválódásáért stressz-szituációban.

Aldoszteron

Az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának szabályozása meglehetősen komplex. Ma úgy vélik, hogy a szabályozás elsősorban a plazma elektrolit-összetételén és az angiotenzin II rendszeren alapul. A kis plazma-nátrium- vagy nagy plazma-káliumkoncentráció – a zona glomerulosa sejtjeit stimulálva – serkenti az aldoszteron felszabadulását. A szervezet nátriumtartalmának depléciója pedig a renin–angiotenzin rendszert aktiválja. Az angiotenzin II egyik figyelemreméltó hatása az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának stimulálása.

Az ACTH (lásd az Adenohypophysis-hormonok című fejezetet) az aldoszteron szekrécióját csak mérsékelten serkenti. Bár az aldoszteron ACTH-szekréciót gátló hatását elég jelentősnek, a kortizol által kifejtettnek mintegy egyharmadára becsülik, a mellékvesekéreg által szintetizált aldoszteron mennyisége a hypophysis ACTH-szekréciójának gátlására nem elegendő. Megfigyelték, hogy hypophysectomiát követően – ACTH hiányában – az aldoszteron szekréciója folyamatosan csökken, mintegy felére annak, amit egészségeseken mérnek.

Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések
Természetes mellékvesekéreg-hormonok

A természetes mellékvesekéreg-hormonok szerkezeti sajátosságait jól mutatja a kortizol (hydrocortison•) szerkezete (48.2. ábra). Jellemző az A gyűrű telítetlensége (C4–C5 közötti kettős kötés), a C3 és C20 helyen keto-, a C21 helyen hidroxil-, a C10 helyen metilcsoport jelenléte. A C13 helyen (az aldoszteron kivételével) általában metilgyököt, a C11 helyen pedig (a dezoxikortikoszteron kivételével) hidroxilcsoportot találunk. Valószínű, hogy a C11 helyen a hidroxilcsoport jelenléte szükséges a glukokortikoid-, de nem feltétlenül szükséges a mineralokortikoid-hatáshoz. (Ha a C11-en ketocsoport van, a molekula a májban alakul át aktív, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületté, például a kortizon kortizollá.) A kortizolban a C17 helyen hidroxilcsoportot találunk, ennek jelenléte valószínűleg szükséges a glukokortikoid-aktivitáshoz.

Kék színnel szedett nevek: bioszintézisgátló gyógyszerek

Szintetikus készítmények

Szisztémásan alkalmazott készítmények . A szintetikus készítményekben – a természetes szteroidokra jellemző szerkezeti sajátosságok figyelembevételével – megfelelő szerkezeti változtatásokkal a glukokortikoid- és mineralokortikoid-aktivitás szétválasztható.

A C9 helyen F-szubsztitúció a kiindulási molekulára jellemző hatásokat erősíti (például fludrocortison). Ha az A-gyűrűben a C1–C2 között is kettős kötés van, az a glukokortikoid-aktivitást erősíti, a mineralokortikoid-aktivitást gyengíti (például prednisolon, prednison); a C6 helyen végzett szubsztitúció (methylprednisolon) a glukokortikoid-aktivitást enyhén növeli, a mineralokortikoid-aktivitást kismértékben tovább csökkenti. A C16 helyen CH3 vagy OH jelenléte erősödő glukokortikoid-aktivitás mellett megszünteti a mineralokortikoid-aktivitás (például triamcinolon, dexamethason, betamethason).

A természetes és szintetikus kortikoszteroidok relatív hatékonyságát mutatja a 48.1. táblázat.

11.2. táblázat - 48.1. táblázat Természetes és szintetikus kortikoszteroidok relatív hatékonysága

Kortikoszteroid

Relatív

Mineralokortikoid

Glukokortikoid

aktivitás*

cortisol

1

1

cortison

0,8

0,8

aldosteron

500

0

desoxycorticosteronacetat

20

0

fludrocortison

125

10

prednisolon

0,8

4

prednison

0,8

4

methylprednisolon

0,5

5

triamcinolon

0

5

betamethason

0

25

dexamethason

0

25


* Cortisolhoz viszonyított

Lokálisan alkalmazott készítmények . Az előbbi, nagyrészt lokálisan is alkalmazható vegyület mellett számos szintetikus, elsősorban lokális alkalmazásra kerülő vegyülettel rendelkezünk, melyeknek (különösen a bőrgyógyászatban alkalmazottaknak) nagyobb a zsíroldékonysága és/vagy fokozott a májmetabolizmusa. Ez utóbbi következményeként a helyi alkalmazás során felszívódó mennyiségek a szisztémás mellékhatások tekintetében kevésbé veszélyesek. Ilyenek az aeroszol vagy nasalis cseppek formájában is alkalmazott budesonid•,fluticason•,mometason•,beclometason•, valamint az oldat, kenőcs vagy krém formájában használt clobetasol•,fluocinolon•,flumetason•, fluorometholon•.Egyes lokális készítményeket clysma (colitis ulcerosa), illetve gyomorsavrezisztens tabletta (Crohn-betegség) formájában is alkalmazzák.

Hatásmód

A kortikoszteroidok hatását intracelluláris receptorok közvetítik. Ezek az intracelluláris receptorok a géntranszkripciót reguláló receptorok nagy családjába tartoznak (idesorolhatók még a nemi hormonok, a pajzsmirigyhormonok, a D3-vitamin, valamint a retinolsav receptora is). Feltételezik, hogy minden sejtben mintegy 10–100 szteroidreszponzív gén található.

Glukokortikoidok

Sejtmagreceptorok. A glukokortikoidok, belépve a sejtekbe, a citoplazmában található specifikus receptorokhoz (glukokortikoid-receptor α, GRα és glukokortikoid-receptor β, GRβ) kötődnek. Ezek a glukokortikoidok iránt jelentős affinitással rendelkező receptorok gyakorlatilag valamennyi szövetben megtalálhatók, mintegy 3000–10 000/sejt mennyiségben, számuk a különböző szövetekben változó. A GRα-t már klónozták, 777 aminosav-maradékot tartalmaz. A receptor, a citoplazmában hőshockfehérjékkel komplexet képez. A glukokortikoid-molekulával történt kölcsönhatást követően a receptor „aktiválódik”, azaz konformációváltozáson megy keresztül, leszakad a hőshockfehérjéről, ami praktikusan a DNS-kötő domén szabaddá válását jelenti (lásd az Általános farmakológia című fejezetet). A szteroid–receptor komplex ezután dimereket képez, majd bejut a magba, és a DNS-molekula szteroidreszponzív részéhez kötődik. A hatás akár bizonyos gének repressziója (a transzkripció megakadályozása) vagy más gének indukciója (a transzkripció iniciációja ) lehet (48.3. ábra).

48.3. ábra. Glukokortikoid vegyületek hatásmódja (Rövidítések – Glu: glukokortikoid; R: receptor; CBG: kortikoszteroidkötő fehérje; GRE: glukokortikoidreszponzív elemek; Hsp: hőshock fehérje; DNS: dezoxiribonukleinsav; mRNS: messenger ribonukleinsav)

Génrepresszió bizonyos transzkripciós faktorok hatásának a gátlása révén jön létre. Ezek a transzkripciós faktorok, normális körülmények között, a ciklooxigenáz-2 (COX-2), különböző citokinek és adhéziós faktorok, valamint az NO-szintáz indukálható izoformájának génjein kapcsolódnak. A kollagenáz enzim génjeinek basalis és indukált transzkripciója módosul és az osteoblastokban az oszteokalcin gén D3-vitamin általi indukciója gátolt.

Az indukció specifikus mRNS-ek képződését jelenti, amelyek ezt követően specifikus fehérjék szintézisét irányítják. A glukokortikoidok az intermedier anyagcserére gyakorolt hatásukban közreműködő enzimeken (mint például a cAMP-függő protein-kináz) kívül az annexin-1 (korábbi terminológia szerint lipokortin-1) képződését is indukálják. Az annexin-1 a glukokortikoidoknak a hypothalamusra és a hypophysis elülső lebenyére gyakorolt negatív feedback-hatásában jelentős szerepet játszik, továbbá gyulladásgátló hatással is rendelkezik, vélhetően a foszfolipáz A2 gátlása révén. Ahogyan az előre megjósolható, a glukokortikoidok gyulladásgátló hatásának kialakulásához több óra szükséges, mivel az annexin-1 és egyéb aktív fehérjék keletkezése relatíve lassú folyamat.

Gyors glukokortikoid - hatást mediáló receptorok

A glukokortikoidok rendelkeznek olyan farmakológiai hatásokkal is, melyek az előbbiekben leírt hatásokhoz képest sokkal rövidebb idő alatt jönnek létre. Példaként említhetnénk, hogy a kortikoszteron többé-kevésbé azonnal gátolja a Ca++-áramokat a hippocampus neuronjaiban. Az ilyen non-genomikai glukokortikoidhatás nem a génekkel, hanem specifikus membránreceptorokkal történő interakció következtében jön létre. Ez a hatás hasonló jellegű, mint amit például a neurotranszmitterek idéznek elő, és az intracelluláris Ca++-koncentráció megváltozását eredményezi. Az ilyen gyors glukokortikoid-hatás biológiai jelentősége mind ez ideig nem teljesen tisztázott, de fontos szerepet játszhat egyes, az intermedier anyagcserére gyakorolt, valamint központi idegrendszeri (lásd Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetet) hatásaikban.

A glukokortikoidok hatásmódja

A glukokortikoidok intracelluláris receptorokhoz kötődnek. A keletkező hormon–receptor komplexek dimerizálódnak, majd a DNS-sel kölcsönhatásba kerülve módosítják a géntranszkripciót: egyes fehérjék szintézisét indukálják, másokét viszont gátolják.

A metabolikus hatásaikat közvetítő legtöbb fehérje enzim, például a cAMP-függő protein-kináz, azonban nem minden metabolikus hatásuknak ismerjük a genetikai hátterét.

Egyes, génszinten is ismert gyulladásgátló és immunoszuppresszív hatásaik a következők:

–a ciklooxigenáz-2 gén, az interleukinok és sejtadhéziós molekulák génjeinek, valamint az NO-szintáz gén transzkripciójának a gátlása

–osteoblastokban az oszteokalcin gén D3-vitamin általi indukciójának a gátlása és a kollagenáz gén transzkripciójának a módosítása

–a hypothalamusra és a hypophysis első lebenyre gyakorolt negatív visszacsatolásban fontos szerepet játszó és gyulladásgátló hatással is rendelkező annexin-1 szintézisének fokozása.

A glukokortikoidok gyors, nem genomikai hatásokkal is rendelkeznek.

Mineralokortikoidok

Az aldoszteron, hasonlóan a glukokortikoidokhoz, specifikus intracelluláris receptorokhoz kötődik. Eltérően azonban a glukokortikoid-receptortól, amelyik a legtöbb szövetben előfordul, aldoszteron-receptorral csak néhány ún. „cél”- (target-) szövet rendelkezik. Ilyenek például a vesében, továbbá a vastagbélben és a húgyhólyagban lévő epithelialis sejtek.

A mineralokortikoid-receptorokat tartalmazó sejtek 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz aktivitással is rendelkeznek. Ez az enzim a kortizolt kortizonná alakítja, mely a mineralokortikoid-receptor iránt csak mérsékelt affinitást mutat, ily módon biztosítva, hogy ezek a sejtek valóban csak a mineralokortikoid hormon (aldoszteron) hatását közvetítsék.

Épp úgy, mint a glukokortikoidok esetében, az aldoszteronligandnak a receptorral történő kölcsönhatása specifikus fehérjék transzkripcióját eredményezi. Korai hatás a vese distalis tubulus sejtjei apicalis membránjában a nátriumcsatornák számának fokozódása, majd később a basolateralis membránban a Na+/K+-ATPáz molekulák számának a megnövekedése. Ily módon az aldoszteron hatására fokozódik a nátrium visszaszívódása, ez lumen-negatív potenciálhoz vezet, ami kedvez a K+ kilépésének. A Na+/K+-ATPáz fokozott működése miatt nő továbbá a kálium beáramlása a tubulussejtekbe, ami aztán – az apicalis membrán káliumcsatornáin keresztül – a kálium fokozott kiválasztását eredményezi.

A glukokortikoidokhoz hasonlóan a DNS-re gyakorolt hatáson kívül az aldoszteron is rendelkezik nem genomikai hatásokkal. Ilyen hatásként tartják számon az aldoszteronnak a nátriumbeáramlásra gyakorolt hatását a tubulussejtek apicalis membránjában lokalizálódó Na+/H+ cserélő közvetítésével.

Farmakológiai hatások
Mineralokortikoidok

Az aldoszteron fő hatását a vese distalis tubulusaiban és a gyűjtőcsatornában fejti ki, ahol serkenti a nátrium visszaszívását és egyidejűleg fokozza a kálium és a hidrogén szekrécióját. Hyperaldosteronismusban jelentős nátrium- és vízretenció állhat fenn, megnő az extracelluláris folyadéktérfogat, hypokalaemia, alkalosis és hypertensio alakul ki.

Glukokortikoidok

Gyulladásgátló és immunszuppresszív hatás . A glukokortikoidok jelentős gyulladásgátló és immunszuppresszív hatással rendelkeznek. A gyulladás korai és késői manifesztációit egyaránt gátolják, azaz nem csak a vasodilatatio és a folyadékexszudáció miatti kezdeti bőrpírt, duzzanatot, továbbá fájdalmat, hanem a sebgyógyulást és a krónikus gyulladást kísérő sejtproliferációt is. A kórokozók, a fizikai és kémiai ártalmak, az autoimmun betegségek vagy hiperszenzitivitás okozta gyulladásos reakciókat egyaránt képesek mérsékelni.

A gyulladásos sejtekre gyakorolt hatások:

A sejtadhéziós faktorok és a releváns citokinek génjeinek transzkripcióját gátolva csökkentik a neutrophil leukocyták migrációját, valamint a leukocyták és a macrophagok aktivitását.

Az interleukin-2 (IL-2) és receptora génjének transzkripcióját gátolva csökkentik a T helper lymphocyták hatását és a T-sejtek klonális proliferációját.

Csökkentik a fibroblastok funkcióját, következésképpen kevesebb kollagén és glukózaminoglukán termelődik; mindez hozzájárul a krónikus gyulladás és a sebgyógyulás kísérő tüneteinek a mérséklődéséhez.

A gyulladásos mediátorokra és az immunválaszra gyakorolt hatások

A ciklooxigenáz-2 (COX-2) expressziójának gátlása következtében csökken a prosztanoidok termelődése.

A releváns gének transzkripciójának gátlása következtében csökken egyes citokinek (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8), a tumornekrózis faktor γ (TNF-γ) és sejtadhéziós faktorok, továbbá a granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor termelődése.

Csökken a komplementkaszkád komponenseinek mennyisége a plazmában.

Csökken az indukált NO termelődése.

Csökken a hisztaminfelszabadulás a basophil sejtekből.

Csökken az IgG termelődése is.

A glukokortikoidok gyulladásgátló és immunszuppresszív hatásait általában „farmakológiai” hatásoknak tekintik, amin azt értjük, hogy ezek minőségileg különbözőek az endogén glukokortikoidok fiziológiás, metabolikus és regulatorikus hatásaitól (lásd később). Mindazonáltal a gyulladásgátló és immunszuppresszív hatások fiziológiásnak is tekinthetők, amennyiben meggátolják a szervezet hatékony védekező reakcióinak túlzott voltát, amelyek egyébként a homeostasist veszélyeztetnék. Ezeknek a hatékony fiziológiai/farmakológiai hatásoknak rendkívül nagy a jelentőségük olyan betegségekben, ahol az immunrendszer aktiválódása vagy a gyulladásos reakció nem kívánatos. E szerek alkalmazása azonban azzal a ve-széllyel jár, hogy elnyomják (szuppresszálják) a fertőzéssel szembeni védekezést és csökkentik az esszenciális gyógyulási folyamatokat.

Transzplantáció során, amikor az átültetett szövet kilökődésének a gátlására alkalmazzák, a glukokortikoidok sokkal hatékonyabban gátolják az „új” immunválasz iniciációját és generációját, mint a már kialakult immunválaszt, ahol a sejtproliferáció korábban már létrejött.

Az intermedier anyagcserére gyakorolt hatások

Szénhidrát–fehérje anyagcsere. A glukokortikoidok elsősorban a szénhidrát- és fehérje-anyagcserét befolyásolják. A glukóz felvételét és hasznosítását egyaránt csökkentik, ugyanakkor fokozzák a glukoneogenezist, ezáltal hyperglykaemiát okoznak. Egyidejűleg fokozódik a glukóz glikogén formájában való tárolása, ami az emelkedett vércukorértékre adott válasz, a fokozott inzulinszekréció következményének tekinthető. Csökken a fehérjeszintézis és fokozódik a fehérjék lebomlása, különösen az izomban.

Zsíranyagcsere (permisszív hatás). A glukokortikoidok a katekolaminok által stimulált lipolízisre ún. „permisszív” hatást gyakorolnak, glukokortikoidok hiányában a katekolaminok lipolízist stimuláló hatása nem vagy csak sokkal kisebb mértékben érvényesül. A katekolaminok a lipázt cAMP-függő kináz révén aktiválják, és ez igényli a glukokortikoidok jelenlétét. Hosszú időn keresztül nagy dózisban adott glukokortikoid a zsírszövet – Cushing-szindrómára jellemző – újraeloszlását hozza létre (nő az abdominalis zsírszövet mennyisége, „bölénypúp”).

A hypothalamusra és az elülső hypophysislebenyre kifejtett negatív feedback-hatás

Az endogén és az exogén glukokortikoidok egyaránt negatív feedback-hatást gyakorolnak a CRF és az ACTH szekréciójára. Exogén glukokortikoidok – a CRF- és az ACTH-szekréciót depresszálva – gátolják az endogén glukokortikoidok szekrécióját, és így a mellékvesekéreg atrophiáját és inszufficienciáját okozzák.

Ha a kezelés hosszan tartó, akár hónapokba kerülhet, míg a kezelés abbahagyását követően a mellékvesekéreg normális funkciója visszatér.

A csontrendszerre, a Ca ++ - homeostasisra kifejtett hatások

A bélben csökkentik a Ca++ felszívódását, ugyanakkor növelik a vese Ca++-ürítését, így negatív Ca++-egyensúlyt eredményeznek, amely azután a parathormon elválasztásának növekedéséhez és ily módon az osteoclastaktivitás fokozódásához vezet.

A glukokortikoidok a kollagenáz enzim gén transzkripcióját módosíthatják, és gátolhatják az osteoblastokban a kollagén szintéziséért felelős gén D3-vitamin általi indukcióját.

Tartósan adva a glukokortikoidok csökkentik a csontmátrixot képző osteoblastok működését, és serkentik a csontmátrixot elbontó osteoclastok működését.

A glukokortikoidok hatásai

Metabolikus hatások:

Szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatás: csökkent glukózfelvétel és glukózhasznosítás, fokozott glukoneogenezis, hyperglykaemia.

Fehérje-anyagcserére gyakorolt hatás: fokozott fehérjebontás, csökkent fehérjeépítés.

Zsíranyagcserére gyakorolt hatás: a lipolitikus hormonokra kifejtett permisszív hatás, valamint a zsírszövet Cushing-szindrómára jellemző újraeloszlása.

Regulatorikus hatások:

A hypothalamusra és az elülső hypophysislebenyre kifejtett negatív visszacsatolás, ami az endogén glukokortikoidok csökkent felszabadulását eredményezi.

Érhatások: csökkent vasodilatatio, csökkent folyadékexszudáció.

Gyulladásos sejtekre gyakorolt hatás:

–az akut gyulladásos területen a leukocyták migrációja és aktivitása csökken

–a krónikus gyulladásos területen a mononukleáris sejtek aktivitása csökken, az erek proliferációja és a fibrosis mérséklődik

–lymphoid szövetben a T- és B-sejtek klonális expanziója és a citokint szekretáló T-sejtek hatása csökken.

Gyulladásos és immunmediátorokra gyakorolt hatás:

–a citokinek hatása és termelődése csökken (beleértve számos interleukint, a tumornekrózis faktor γ-t és a granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktort)

–az eikozanoidok termelődése gátolt

–az IgG termelődése gátolt

–a vérben a komplementkaszkád komponenseinek mennyisége csökken.

Farmakokinetika

Mivel az exogénen bejutatott hydrocortison és a szintetikus vegyületek disztribúciója és metabolizmusa lényegében megegyezik a természetes hormonokéval, először a természetes hormonok farmakokinetikáját ismertetjük.

A természetes hormonok farmakokinetikája

Kortizol

Disztribúció. A mellékvesekéregből felszabaduló kortizolaplazmában fehérjékhez kötődik. A máj egy, az α2-globulinok családjába tartozó kortikoszteroid-kötő fehérjét (corticosteroid binding protein, CBP ) szintetizál, amely – normális körülmények között – a keringő hormon mintegy 75%-át megköti. A maradéknak mintegy 20%-a szabadon, fehérjéhez nem kötve, a további 5% pedig laza albuminkötésben található. Ez a 25% képes arra, hogy a célsejtekre hatást gyakoroljon. 20–30 μg/dl-t meghaladó plazmakortizolszintnél a CBP telítődik, és a plazma szabad kortizolszintje gyorsan nő. A CBP mennyisége terhességben, ösztrogénkezelés hatására és hyperthyreosisban felszaporodik, hypothyreosisban és fehérjehiányos állapotban pedig csökken. A kortizol féléletideje a keringésben mintegy 60–90 perc. A féléletidő hosszabb lehet, ha a kortizol (hydrocortison) nagy mennyiségben kerül alkalmazásra, továbbá stressz-szituációban, hypothyreosisban, májbetegségben.

Metabolizmus. A kortizolnak csupán 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A kortizolnak mintegy 20%-a a vesében (és mineralokortikoid-receptorral rendelkező egyéb szövetekben) található enzim, a 11-hidroxiszteroid-dehidrogenáz hatására kortizonná alakul. A kortizon nagy része és a maradék kortizol a májban inaktiválódik oly módon, hogy az A gyűrűben a C4–C5 közötti kettős kötés telítődik, majd a 3-hidroxiszteroid-dehidrogenáz hatására tetrahidrokortizon és tetrahidrokortizol keletkezik. A C20-on lévő ketocsoport redukciója révén egy kevés kortollá, illetve kortolonná alakul. Az oldallánc (C20 és C21) a kortizol mintegy 5–10%-ában lehasad, és az így keletkező vegyületek továbbmetabolizálódnak, és mint 11-oxi-17-ketoszteroidok, szabad vagy glukuronsavval, illetve kénsavval konjugált formában a vizelettel ürülnek.

Aldoszteron. Az aldoszteron féléletideje rövidebb, mint a kortizolé, csupán 15–20 perc. Nem kötődik plazmafehérjékhez. Főleg a májban metabolizálódik, hasonlóan a kortizolhoz. A 24 órás vizeletben mintegy 50 μg konjugált tetrahidroaldoszteron jelenik meg.

A szintetikus kortikoszteroidok farmakokinetikája

Abszorpció . A hydrocortison és a szintetikus vegyületek oralisan alkalmazva jól és gyorsan felszívódnak. A glukokortikoidok, bár kisebb mértékben, de egyéb nyálkahártyáról (orr, conjunctiva), a bronchusokból és bizonyos fokig a bőrön keresztül is bejutnak a keringésbe. Nagyobb mennyiségek tartós adagolása vagy nagy bőrfelületen való alkalmazás esetén ez a mennyiség jelentős lehet, szisztémás mellékhatásokat, kéregszuppressziót is kiválthat.

Disztribúció. A szintetikus származékok disztribúciója a kortizoléhoz hasonló, azonban nagyobb arányban kötődnek az albuminhoz.

Metabolizmus. A szintetikus származékok metabolizmusa hasonló a kortizoléhoz, a C1–C2 közötti kettős kötés és az F-szubsztitúció a metabolizmust csökkenti, a hatástartamot megnyújtja.

A kívülről bejuttatott cortison és a szintetikus prednison biológiailag inaktív, a májban alakul át a hatékony kortizollá, illetve prednisolonná, ebből következően lokálisan hatástalanok, májelégtelenségben hatékonyságuk csökken.

Excréció. A szintetikus kéreghormonok metabolitjainak nagy része a vizelettel ürül.

Hatástartam. A relatíve rövid hatástartamú kortizolhoz képest (biológiai féléletidő 8–12 óra) a szintetikus glukokortikoidok közepes vagy hosszú hatástartamúak lehetnek.

Közepes hatástartamú (biológiai féléletidő 12–36 óra) például a prednisolon, prednison, methylprednisolon és a triamcinolon.

Hosszú hatástartamú (biológiai féléletidő 36–72 óra) például a dexamethason és a betamethason.

Viszonylag rövid hatástartamú a fludrocortison.

Mellékhatások

A glukokortikoidok fiziológiás hatásai nemkívánatos hatássá válnak akkor, amikor a vegyületek nagyobb dózisokban és/vagy hosszabb időn át kerülnek alkalmazásra. (A hiányzó mellékvesekéreg-működés szubsztitúciójára alkalmazott terápia során ezeket a mellékhatásokat nem figyelték meg.)

Akut mellékvesekéreg-elégtelenség. Hosszan tartó glukokortikoid-kezelést követően a kezelés hirtelen abbahagyása akut mellékvesekéreg-elégtelenséget eredményezhet. A mellékvese-funkció helyreállásához legalább két hónap szükséges, de – a dózistól és a kezelés időtartamától függően – ez az idő akár 18 hónap is lehet. Bár a kezelés hirtelen elhagyása után megjelenő tünetek a glukokortikoid hiányára jellemzők, ezek normális kortizolszint mellett is megjelenhetnek, ami arra utal, hogy tartós kezelés során „kortikoszteroid-dependencia” alakulhat ki.

A fertőzésre való hajlam növekedése. Nemkívánatos hatás a fertőzésre vagy sejtkárosodásra bekövetkező válasz szuppressziója. A fertőzések glukokortikoidokkal kezelt betegeken a szokásostól egészen eltérő jelleggel, például láz nélkül, jó közérzet mellett, gyulladásos válaszreakció nélkül idézhetnek elő komoly elváltozásokat. Latens infekciók fellángolhatnak, interkurrens infekciók rendkívül súlyos következményekkel járhatnak. Glukokortikoidok inhalációja (asthma bronchiale tartós kezelése) elősegítheti candidiasis kialakulását. Ha bármilyen bakteriális vagy vírusfertőzésben szenvedő betegnek glukokortikoidot kell adni, illetve a glukokortikoid-kezelés alatt fertőzés lép fel, megfelelő kemoterápiás kezelést kell szimultán végezni.

Cushing-szindróma. Amikor a glukokortikoidokat gyulladásgátlóként vagy immunszuppresszív szerként használják, az intermedier anyagcserére, illetve a só-víz háztartásra gyakorolt hatások nemkívánatos mellékhatásnak tekinthetők. Az ilyen célból kezelt betegeken Cushing-szindróma előfordulhat.

Osteoporosis. A glukokortikoidok csontra gyakorolt hatása egyrészt a kalcium- és a foszfátanyagcsere szabályozása, másrészt az osteoblastok általi kollagénszintézis csökkentése, illetve a kollagenáz általi fokozott kollagénlebomlás révén valósul meg. Az osteoporosis kialakulásának rizikója a tartós kezelés legfőbb ellenérve.

A csont vérellátására gyakorolt hatás következménye lehet a femurfej avascularisnekrózisának kialakulása.

Diabetes. A kívülről bejuttatott glukokortikoidok hatására kialakuló hyperglykaemia miatt akár manifeszt diabetes is kialakulhat.

Gyomorfekély. Tartós glukokortikoid-terápia során – feltehetően a Helicobacter pylori elleni immunvédekezés gyengülése miatt – fekély képződhet, meglévő fekélyek súlyosbodhatnak. Fekély kialakulásának a veszélye elsősorban akkor kifejezett, ha a beteg egyidejű nem szteroid gyulladásgátló terápiában is részesül.

A vázizomzat tömegének csökkenése. Ugyancsak kezelést limitáló tényező lehet a kezelés során kialakuló izomgyengeség, illetve a vázizomzat tömegének csökkenése.

Növekedés gátlása. Gyermekekben az anyagcserehatások – különösen a fehérje-anyagcserére kifejtett hatás – a növekedés gátlását okozhatják, még relatíve kis dózisok hatására is akkor, ha a kezelés több mint 6 hónapig tart.

Központi idegrendszeri hatások. Egyes betegeken eufória, másokon depresszió vagy pszichotikus tünetek (agresszió) léphetnek fel. Fokozódik a görcskészség.

Egyéb mellékhatások. A tartós kezelés során kialakuló egyéb mellékhatások között említendő a glaucoma, az intracranialis nyomásfokozódás, a hypokalaemia, a fokozott véralvadékonyság, a láz, a menstruációs rendellenesség cataractaképződés, a sebgyógyulás elhúzódása.

A glukokortikoidok farmakokinetikája és nemkívánatos hatásai

A glukokortikoidokat szájon át, parenteralisan vagy lokálisan alkalmazhatjuk. A vérben e szerek kortikoszteroid-kötő fehérjéhez kapcsolódnak, a sejtekbe passzív diffúzióval lépnek be.

Nemkívánatos hatásaikat leginkább akkor figyelhetjük meg, amikor gyulladásgátló vagy immunszuppresszív szerként szisztémásan, hosszú időn keresztül kerülnek alkalmazásra (ilyen esetekben az anyagcserére gyakorolt hatások nemkívánatos hatásnak tekinthetők). A legfontosabbak ezek közül:

– a fertőzésre adott válaszreakció gátlása

– az endogén glukokortikoid-szintézis gátlása (mellékvesekéreg-szuppresszió)

– anyagcserehatások (például diabetes)

– osteoporosis

– iatrogén Cushing-szindróma

– ulcus

Terápiás indikációk
Endokrin célú terápiás felhasználás

Mellékvesekéreg-elégtelenség. Primer mellékvesekéreg-hypofunctio (Addison-kór) esetén a glukokortikoid- és a mineralokortikoid-hiányt egyaránt pótolni kell. Szekunder mellékvesekéreg-elégtelenségben rendszerint a glukokortikoid-aktivitás pótlása is elegendő.

Congenitalis adrenalis hyperplasia. A kortizolszintézis specifikus zavarával járó congenitalis adrenalis hyperplasiában a hiány pótlására, illetve az ACTH-termelődés visszaszorítására alkalmazzuk őket.

Adrenalectomia . Cushing-szindrómás betegnek az adrenalectomia alatt és után nagy dózis kortizol adagolása szükséges, amelyet azután fokozatosan lehet csökkenteni a hiány pótlására elegendő szintre.

Diagnosztika . A hypophysis–mellékvesekéreg rendszer működésének vizsgálatával összefüggő diagnosztikai tesztekben – mivel az ACTH-termelést a leghatékonyabban gátolja – a dexamethasonszuppressziós tesztet szokták alkalmazni.

A magzati tüdőérés elősegítése . Mivel a magzati tüdő érését a foetalis kortizolszekréció szabályozza, koraszülés esetén, a szülés előtt a szülő nőnek adagolt nagy dózisú glukokortikoid csökentheti a respiratorikus distressz szindróma kialakulásának veszélyét.

Nem endokrin célú terápiás felhasználás

A glukokortikoidokat rendkívül széles körben alkalmazzák nem endokrin megbetegedésekben, ahol elsősorban gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív hatásukat használják ki.

Gyulladásos megbetegedések . Gyulladásos megbetegedések kezelésénél mindig szem előtt kell tartani, hogy a glukokortikoidok csak a tüneteket befolyásolják (az akut, életveszélyes tüneteket csökkentik vagy megszüntetik, az elhúzódó gyulladás következményeit mérséklik vagy kivédik), de az alapbetegséget, a kiváltó okot nem szüntetik meg. Csak a legjellegzetesebbeket kiemelve: használhatók osteoarthritisben, rheumás carditisben, gyulladásos bélbetegségekben, thyreoiditisben, hepatitis bizonyos formáiban.

Bár ellentmondásnak tűnik, sor kerülhet adagolásukra súlyos akut infekciókban; például Gram-negatív sepsisben az akut gyulladásos tünetek elnyomása, gyerekeknél H. influenzae meningitisben a későbbi neurológiai károsodások kivédése céljából.

Kollagén-vascularis megbetegedések . Igen hatékonyak különböző kollagén-vascularis megbetegedésekben, így lupus erythematosusban, rheumatoid arthritisben, polymyositisben, dermatomyositisben, polyarteritis nodosában.

Allergiás megbetegedések . Az allergiás tüneteket (anaphylaxiás shock, asthma bronchiale, szénanátha, urticaria, szérumbetegség, kontakt dermatitis stb.) csökkentik vagy megszüntetik, hatásuk kifejlődéséhez azonban bizonyos idő kell. Asthma bronchialéban és allergiás rhinitisben elsősorban lokálisan alkalmazható készítményeket (spray, orrcsepp) adagolunk, és csak a legvégső esetben térünk át a szisztémás alkalmazásra.

Bőrgyógyászati megbetegedések . A bőrgyógyászati megbetegedések közül életmentők pemphigusban, és igen hatékonyak egyéb esetekben (ekzema, seborrhoeás dermatitis, psoriasis, pruritus stb.) is.

Szemészeti megbetegedések . Szemészeti megbetegedésekben a mélyebb, elhúzódó gyulladások (például uveitis, iridocyclitis, szemideggyulladás) következményeinek kivédésében rendkívül jelentősek. Alkalmazásuk során vigyázni kell azonban arra, hogy a bakteriális, virális vagy gombás fertőzés tüneteit elfedhetik. A szem belnyomását növelhetik, tartósabb adagolás során a szem belnyomásának rendszeres ellenőrzése válhat szükségessé.

Daganatos megbetegedések . Citosztatikumokkal együtt adva javulást okozhatnak akut lymphoid leukaemiában, lymphomában, Hodgkin-kórban, de emellett a legkülönbözőbb malignus megbetegedésekben enyhíthetik a tüneteket, segíthetik a remissziót. Hatékonyak lehetnek agyi daganatokhoz vagy metasztázishoz társuló agyoedemában.

Immunszuppresszió . Rendkívül lényeges szerepük van transzplantáció során, amikor az immunrendszer szuppressziójára, a beültetett szövet kilökődésének megakadályozására igen nagy dózisokat alkalmazunk.

Egyéb indikációk . Hatékonyak számos egyéb megbetegedésben, így például thrombocytopeniás purpurában, haemolyticus anaemiában, sarcoidosisban, nephrosis-szindrómában. Haemorrhagiás és septicus shockban adjuváns szerként kerülhetnek felhasználásra. Alkalmazhatók citosztatikumok okozta, illetve egyéb etiológiájú súlyos hányás csillapítására.

Kontraindikációk

A glukokortikoid vegyületeket különösen óvatosan kell alkalmazni cardiovascularis megbetegedések, pepticus fekély, osteoporosis, pszichózis, glaucoma, valamint fertőzések, különösen herpes simplex vírus fertőzés esetén.

A glukokortikoidok legfontosabb klinikai alkalmazása

Mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kórban) esetén a hiányzó hormon pótlása.

Gyulladásgátló és immunszuppresszív szerként:

–asthma bronchialéban

–helyileg, különböző gyulladásos bőrbetegségek, allergiás conjunctivitis, rhinitis kezelésére

–súlyos allergiás reakciók (hiperszenzitivitás) kezelésére

–különböző, autoimmun etiológiájú vagy gyulladásos komponenssel is rendelkező betegekben (rheumatoid arthritis és egyéb ún. „kötőszöveti” betegségekben, gyulladásos bélbetegségekben, haemolyticus anaemia bizonyos formáiban, idiopathiás thrombocytopeniás purpurában)

–szerv- vagy csontvelő-transzplantációt követően az átültetett szövet kilökődésének a megakadályozására

Daganatos megbetegedésekben:

–citosztatikumokkal kombinációban egyes malignus elváltozások (Hodgkin-kór vagy akut lymphoid leukaemia) kezelésére

–primer vagy metasztatizált agytumoros betegeken az agyi oedema csökkentésére

–kemoterápiával kapcsolatos hányinger, hányás csökkentésére, az antiemetikus kezelés egyik komponenseként

Adagolás

A szintetikus glukokortikoidokat különböző módokon juttathatjuk be a szervezetbe.

Szisztémás (parenteralis, oralis) adagolás

Szubsztitúciós terápia. E célból olyan vegyületeket adagolunk, amelyek mineralo- és glukokortikoid-aktivitással egyaránt rendelkeznek. Akut mellékvesekéreg-elégtelenségben azonnal iv. 100 mg hydrocortisont adunk, majd a kezelést tartós infúzió formájában kell folytatni. Az állapot rendeződése után át lehet térni az im. adagolásra, majd fokozatosan beállítható a fenntartó adag. Krónikus mellékvesekéreg-elégtelenségben általában napi 20–30 mg hydrocortisont adagolunk, kiegészítve az erősebb mineralokortikoid hatású fludrocortisonnal. Ilyenkor egyéb szintetikus készítmény nem alkalmazható.

Nem szubsztitúciós terápia. Nem szubsztitúciós terápiában elsősorban a közepes hatástartamú szintetikus szteroidok kerülnek felhasználásra A kezelés időtartama szerint beszélhetünk rövid távú, 1–2 hetes (és rendszerint „lökésszerű”), valamint hosszú távú, fenntartó kezelésről. A lökéskezelés során az első nap relatíve nagy adagot adunk (például 30 mg prednisolont), majd fokozatosan csökkenő adaggal folytatjuk a kezelést egészen a gyógyszer teljes elhagyásáig.

Autoimmun betegségekben a krízisállapotok leküzdésére szóba jöhet óriás adagok (például 500–1000 mg methylprednisolon) intravénás alkalmazása. Tartós kezelésre azonban a vegyületeket általában oralisan adagoljuk. A gyulladáscsökkentő hatás már viszonylag kis dózisoknál (például napi 5–10 mg prednisolon) jelentkezhet, számos esetben (például immunszuppresszió, pemphigus, sclerosis multiplex) lényegesen nagyobb adagok (napi 50–100 mg prednisolon) szükségesek. Általában a kezelés kezdetén nagyobb adagokra van szükség, majd a napi dózis fokozatosan csökkenthető a még hatásos szintre.

Gyulladásos megbetegedések, asthma bronchiale és allergiás reakciók kezelésére rectalisan alkalmazható a prednison mikronizált formája.

A tartós szisztémás adagolás során a kéregszuppresszív hatás csökkentésére különböző terápiás variációkkal próbálkoznak. Így tartós alkalmazás esetén, ha a kezelés napi egyszeri dózissal megoldható, előnyösebbnek tartják a kora reggeli adagolást, ami jobban megfelel a természetes napszaki ingadozásnak. Hosszan tartó kezelés esetén – a nemkívánatos hatások csökkentése céljából – adagolhatók a glukokortikoidok másodnaponta, ilyenkor természetesen nagyobb dózisban. Elsősorban immunszuppresszió céljából való adagolásnál és egyes autoallergiás megbetegedések terápiája során felvetődött „megadózisok” (g-os nagyságrend) hetenkénti vagy havonkénti adagolása, ennek hatékonysága és előnye még nem tisztázott.

Glukokortikoid adagolását – még rövid távú alkalmazás esetén is – csak fokozatosan szabad abbahagyni. Minél hosszabb volt a kezelés, annál több időt kell hagyni arra, hogy a mellékvesekéreg hormonális tevékenysége visszatérjen. Stressz vagy fenyegető stressz esetén a glukokortikoid adagját ismét emelni kell.

Tartós adagolás során az osteoporosis veszélyének csökkentése céljából, kalciumot, D-vitamint, biszfoszfonátot (lásd A kalcium- és a csontanyagcserére ható gyógyszerek című fejezetet), a fekély kivédésére H2-blokkoló vegyületeket lehet adagolni, valamint szükséges lehet K+-pótlás és fehérjedús diéta.

Lokális adagolás . Helyileg alkalmazva a szteroidok szisztémás toxicitásának valószínűsége – hacsak nem extrém nagy adagokat alkalmazunk – jelentősen csökken.

Intraarticularis adagolás. Arthritis, bursitis, spondylitis stb. esetén intraarticularisan vagy a szövetek közé lokálisan adagolhatók, elsősorban a tartós hatású készítmények, mint például a betamethason. Ebben az esetben a legkomolyabb mellékhatást fertőzés jelenti, amely némelykor órák alatt kialakulhat. Az ismételt intraarticularis alkalmazás növeli az ízületi destrukció veszélyét, szteroidok intraarticularis alkalmazására csak bizonyos intervallumonként (minimum 3 hónap) kerülhet sor.

Oralis vagy rectalis alkalmazás. Az erős hatású, kifejezett first-pass metabolizmussal jellemezhető és ezért relatíve kevéssé szisztémás hatású budesonid, megfelelő, pH-függő védőréteg bevonású kapszulában oralisan vagy clysmában rectalisan adagolható Crohn-betegség és ulcerativ colitis bizonyos formáiban.

Aeroszol, orrcsepp formájában adagolhatók asthma bronchiale, allergiás rhinitis kezelésére.

Egyéb lokális alkalmazás. Kenőcs, krém, hab, spray, szemcsepp, szemkenőcs, orrcsepp és fülcsepp formájában; önmagában vagy antiszeptikummal, antibiotikummal kombinálva számos készítmény van forgalomban. Nem szabad azonban elfelejteni, hogy nagyobb felületen való tartós adagolásakor (különösen az erős szisztémás hatással rendelkező vegyületek) kéregszuppresszió kialakítására elegendő mennyiség juthat a keringésbe.

Gyógyszeres interakciók

Fokozhatják a kéreghormonok hatását az ösztrogének (antikoncipiens kezelés), valószínűleg a szteroidok metabolizmusának lassítása útján. A phenobarbital, a phenytoin enzimindukáló hatása következtében a szteroidok metabolizmusát gyorsítja, hatékonyságukat csökkenti. Addison-kóros beteg szubsztitúciós terápiája során barbiturátok alkalmazása krízist válthat ki. A diuretikus kezelés során fellépő K+-veszteséget, az antikoagulánsok hatékonyságát, illetve toxicitását növelhetik. Széles spektrumú antibiotikummal (például tetraciklin) együtt adva növelik a rezisztens mikroorganizmusok által okozott súlyos infekciók (candidiasis) kialakulásának veszélyét.

A mellékvesekéreg-hormonok antagonistái és szintézisének gátlói

A mellékvesekéreg-hyperplasia – tumor, Cushing-kór – kezelése elsősorban műtéti. Az itt részletezett kortikoszteroid-antagonista vegyületek alkalmazása műtét előtt, esetleg alatt, illetve inoperabilis esetekben jön szóba.

Szintézisgátlók
Metyrapon

A metyrapon a P-45011β enzim gátlószere, így erőteljesen csökkenti a 11-dezoxikortizol–kortizol átalakulást. Mivel csökken a kortizol szintézise, megszűnik a feedback-gátlás, nő az ACTH-szekréció és jól működő hypophysis–mellékvesekéreg esetén megnő a 11-dezoxikortizol koncentrációja. A metyrapont a hypothalamus–hypophysis–mellékvesekéreg rendszer működőképességének diagnosztizálására alkalmazzák, orálisan alkalmazható. Felhasználható továbbá mellékvesekéreg-daganatok esetén (leginkább műtét vagy röntgenbesugárzás előtt) a kortizoltúlprodukció csökkentésére. Ez az egyetlen szintézisgátló vegyület, amely terhességben is adható. Cushing-kór kezelésére általában nem alkalmazzák. Mellékhatásként, az aldoszteron- és az androgénszintézis növekedése miatt, só- és vízretenciót, illetve hirsutismust, emellett gastrointestinalis tüneteket okozhat.

Aminoglutethimid

Az aminoglutethimid a P-450scc enzim gátlószere, megakadályozza a koleszterin–pregnenolon átalakulást, ezáltal mind a mineralo- és glukokortikoidok, mind a szexuálhormonok szintézisét csökkenti. Az aromatáz enzim gátlása révén csökkenti továbbá az androgén–ösztrogén átalakulást is. Terápiásan felhasználható – esetleg ketoconazollal (lásd később) és/vagy metyraponnal együtt – daganat következtében kialakuló, mitotanra (lásd később) nem reagáló Cushing-kór esetén a szteroidtúlprodukció csökkentésére. Több részletre elosztott napi 1–2 g-os dózisban orálisan adagolható. Korábban alkalmazták – egyidejű mineralo- és glukokortikoid-adagolás mellett – emlőcarcinoma bizonyos eseteiben, ma, az újabb antiösztrogén és aromatázgátló vegyületek birtokában erre a célra nem alkalmazzák. A gastrointestinalis és a neurológiai mellékhatások megjelenése dózisfüggő; esetenként hematológiai eltérések is kialakulhatnak.

Mitotan

A mitotan• a DDT (diklór-difenil-triklóretán)-hez hasonló szerkezetű citotoxikus anyag, amely szelektív módon pusztítja a mellékvesekéreg-sejteket és gátolja a kéreghormonok szintézisét.

Farmakokinetika. Oralisan kb. 40% szívódik fel, a zsírszövetben felhalmozódik, kiürülése a zsírszövetből igen lassú. A májban metabolizálódik, a metabolitok a vesén, ill. epén keresztül ürülnek.

Mellékhatások. Számos mellékhatással rendelkezik, így hasmenés, hányinger, hányás, bőrtünetek, magatartászavarok, depresszió, aluszékonyság, ritkán retinopathia alakulhat ki. Ezenkívül anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, haemorrhagiás cystitis, hepatitis előfordulhat. Alkalmazása során szükség lehet kiegészítő kortikoszteroid-kezelésre.

Terápiás indikációk. Inoperabilis mellékvesekéreg-rák tüneti kezelésére alkalmazható.

Adagolás. Az adagolást napi 2-3 g-mal kell kezdeni, ami a szérumszint monitorozása mellett igen fokozatosan emelhető.

Gyógyszerkölcsönhatás. A citokróm P450 enzimek induktora, ezért számos vegyület metabolizmusát befolyásolja. Spironolacton a mitotan hatását gátolja.

Ketoconazol

A ketoconazol gombaellenes szer, amely az antifungális dózisnál nagyobb adagban gátolja a P-45017α enzimet, és így a glukokortikoidok és a szexuálhormonok képződését. Még nagyobb dózisban a P-450scc-t, és így a teljes kortikoszteroid-szintézist is gátolja. Aminoglutethimiddel és/vagy metyraponnal együtt adagolva alkalmazható a szteroidtúlprodukció csökkentésére. A máj citokróm-P450 enzimének gátlása révén számos vegyület metabolizmusát csökkenti, továbbá májkárosító hatása van. Különösen veszélyes interakciót észleltek néhány nem szedatív antihisztamin vegyülettel (terfenadin, astemizol) való egyidejű adagolásakor – az előbbi vegyületek lebontásának gátlása következtében megnyúlt QT-idő és súlyos kamrai tachyarrhythmia alakult ki.

Trilostan

A trilostan a 3-β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz reverzibilis gátlószere, így mind a kortizol-, mind az aldoszteronszintézist gátolja. Oralisan adható készítmény, terápiás értéke nem túl jelentős.

Abirateron

Az abirateron a P450-17-α-hidroxiláz és 17,20-liáz gátlószere, csökkenti a kortizol és a szexuálhormonok képződését. Prostatacarcinoma kezelésére oralisan alkalmazható, jelenleg klinikai kipróbálás alatt áll.

Glukokortikoid-antagonisták
Mifepriston (RU486)

A mifepriston szintetikus szteroid, elsősorban progeszteronantagonistaként alkalmazzák (lásd Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet). Nagyobb dózisban kötődik a glukokortikoid-receptorokhoz is, és gátolja a glukokortikoidok hatását, a feedback-szabályozás gátlása révén, ugyanakkor növeli az ACTH- és a kortizolszintet. Oralisan adható készítmény, terápiás felhasználhatósága Cushing-kór kezelésére kérdéses, jelenleg kizárólag mellékvesekéreg-daganat vagy ectopiás ACTH-szindróma esetén alkalmazzák.

Mineralokortikoid-antagonisták
Spironolacton

A spironolacton• a dezoxikortikoszteron módosításával nyert vegyület, aldoszteronreceptor-antagonista.

Farmakológiai hatások. Farmakokinetika (lásd a Diuretikumok című fejezetet).

Mellékhatások. Hyperkalaemia, gynaecomastia, menstruációs zavarok, szedáció, gastrointestinalis tünetek.

Terápiás indikációk . Alapvetően diuretikumként alkalmazott vegyület (lásd Diuretikumok című fejezetet), amelyet emellett egyéb célra is felhasználnak:

Primer hyperaldosteronismus diagnosztizálására, műtéti előkészítésére, illetve inoperabilis esetekben fenntartó kezelésére.

Szekunder hyperaldosteronismussal társuló refrakter oedemák (májcirrhosis, nephrosis-szindróma, súlyos ascites) kezelésére.

Kontraindikációk. Nem adható terhességben, szoptatás alatt, anuriában, illetve erősen beszűkült vesefunkció esetén.

Adagolás. Adrenalectomia előkészítésére napi 100–400 mg, fenntartó kezelésre 2–3 naponként 50–200 mg.

Gyógyszeres interakciók (lásd Diuretikumok című fejezetet).

Eplerenon

Az eplerenon• a spironolactonhoz hasonló, annál szelektívebb aldoszteron-antagonista, jelenleg hypertensio és szívelégtelenség kezelésére alkalmazzák (lásd Diuretikumok című fejezetet).

Drospirenon

A drospirenon• aldoszteron-antagonista tulajdonsággal is rendelkező progeszteronantagonista. Ösztrogénnel kombinálva antikoncipiensként, ill. posztmenopauzális hormonterápia során alkalmazzák (lásd Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet).

Irodalom

Chroussos, G. P.: Adrenocorticosteroids and adrenocortical antagonists. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J. (eds.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Edition: pp. 681–697, Lange Medical Books, New York, 2009.

Bamberger, C. M., Schulte, H. M., Chroussos, G. P.: Molecular determinants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids. Endocr. Rev. 17:245, 1996.

Chroussos, G. P.: The hypothalamic-pituitary-adrenal axis suppression and immune-mediated inflammation. New Engl. J. Med. 332:1351, 1995.