Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek

49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek

Köles László, PApp György, Kopa Zsolt

Az ivarszervek gyógyszertana

A gonadoknak (nőkben a petefészek, férfiakban a here) két alapvető feladata van. Egyrészt ivarsejteket képeznek (gametogén funkció), másrészt olyan hormonokat termelnek (endokrin funkció), melyeknek meghatározó szerepe van a férfi és a női nemi jelleg kialakításában és fenntartásában, valamint hozzájárulnak egyéb élettani funkciók optimális működéséhez.

A gonadok által szintetizált szteroid szerkezetű vegyületek a nemi hormonok. Nőkben a petefészekben egyrészt ösztrogének keletkeznek nagy mennyiségben, amelyek közül a legfontosabb és biológiailag legaktívabb az ösztradiol (az ovarium egyik fő terméke), kevésbé hatékony az ösztron és az ösztriol (amelyek inkább a májból és más nem gonadalis szövetekből származnak). Az ovarium másik fő terméke a progeszteron. Terhesség esetén a placenta, illetve a fetoplacentaris egység a domináló hormonforrás.

A legfontosabb férfi nemi hormonok (androgének): a tesztoszteron (a here fő terméke), illetve a sok tekintetben hatékonyabb, az androgénreceptorokhoz erősebben kötődő 5α-dihidrotesztoszteron (DHT), amely tesztoszteronból keletkezik egyes célszervekben (például prostata). Emellett gyenge androgénaktivitással rendelkezik az androsztendion és a dehidroepiandroszteron, amelyek jellemzően extragonadalis eredetűek, például a mellékvesében termelődnek.

Ma már tudjuk, hogy női nemi hormonok férfiakban is képződnek, sőt fontos szerepet töltenek be és fordítva. A következőkben elsősorban a felsorolt hormonok és analógjaik farmakológiáját tárgyaljuk részletesen, az ivarszervek által termelt – részben még tisztázatlan szerepű és a farmakológiában jelentős szereppel nem bíró – egyéb anyagokra (például inhibin, aktivin, relaxin) nem térünk ki részletesen.

A nemi hormonok bioszintézise

A 49.1. ábra mutatja be azokat a reakcióutakat, amelyek szerepet játszanak a nemi hormonok szintézisében. Azt, hogy egy adott sejtnek/szervnek mi az elsődleges végterméke, az dönti el, hogy a szintézishez szükséges enzimek közül melyek állnak rendelkezésére. A szintézis szabályozása is ezen enzimek aktivitásának a szabályozása révén megy végbe.

49.1. ábra. A nemi hormonok bioszintézise

A szintézis obligát előanyaga a koleszterin, amelynek oldalláncát egy citokróm P450, a CYP11A1 (citokróm P450scc) lehasítja és pregnenolon keletkezik.

A progeszteron szintézise. A pregnenolonból egy dehidrogenáz hatására képződik a progeszteron.

A progeszteron a corpus luteumban az elsődleges végterméke a szteroidszintézisnek, terhesség esetén termelése később a placentába helyeződik át. Kismértékben a mellékvese is hozzájárul a termeléséhez. Férfiakban is megtalálható mint a tesztoszteron-szintézis (lásd később) közti terméke.

Az androgének szintézise. A vegyületek ezután az ún. Δ4 vagy a Δ5 szintézisúton alakulnak tovább. Az elnevezés arra utal, hogy a reakcióban részt vevő anyagok szerkezetében a 4. és az 5. (Δ4) vagy az 5. és a 6. szénatom (Δ5) között található kettős kötés. A Δ4 út kiindulási vegyülete a progeszteron, a Δ5 úté – amelyen biológiailag nem vagy csak kevéssé aktív anyagok jönnek létre – pedig a pregnenolon. A két út közötti Δ5–Δ4 átalakulást a pregnenolon–progeszteron átalakulást is végző dehidrogenáz biztosítja.

Mindkét úton egy citokróm P450 enzim (CYP17A1) katalizálja az első két lépést, amelyek eredményeként gyenge androgén hatású vegyületek, a dehidroepiandroszteron (Δ5), illetve az androsztendion (Δ4) keletkeznek. Az androsztendion két irányba alakulhat tovább. Az egyik lehetőség, hogy 17β-dehidrogenáz hatására erősebb androgén, tesztoszteron képződik belőle. A tesztoszteront ezt követően egyes szövetekben az 5α-reduktáz DHT-vé alakíthatja.

A here Leydig-sejtjeinek enzimkészlete tesztoszteron-szintézisre determinálja őket, és férfiakban az androgének zöme innen származik, bár a mellékvese is hozzájárul a termelésükhöz. Az 5α-reduktáz-aktivitás például a prostatában jelentős, itt a DHT a jellemző végtermék. Nőkben a mellékvesében, és – kisebb mennyiségben – az ovariumban képződnek androgének.

Az ösztrogének szintézise. Az ösztrogének szintézise során obligát előanyagok az androgének. Az androsztendion átalakulásának másik útja az A gyűrű aromatizációja és egy metilcsoport lehasítása (katalizáló enzim a CYP19, gyakrabban használt nevén aromatáz), amely eredményeként ösztron képződik. Hasonló módon a tesztoszteronból a leghatékonyabb endogén ösztrogén, az ösztradiol alakul ki. A 17β-dehidrogenáz az androsztendion–tesztoszteron átalakulás mintájára az ovariumban az ösztront ösztradiollá alakítja, míg az enzim egy másik (elsősorban a májban található) altípusa a fordított irányba történő átalakulást (ösztradiol→ösztron) katalizálja. Az ösztradiolt ugyancsak a májban egy citokróm P450 a kevésbé hatékony ösztriollá hidroxilálja.

Az aromatáz enzim az ovarium ún. granulosasejtjeiben, terhesség esetén a placentában nagymértékben expresszált, ezért ezek a szervek az ösztradiol fő forrásai. Emellett azonban jelentős aromatázaktivitással rendelkezik a zsírszövet, és jelen van az enzim az agyban, az emlőben, a csontokban, sőt a here Sertoli-sejtjeiben is. A következmény, hogy ezek az extragonadalis szövetek is képesek (a helyben termelődő vagy a keringésben található, például a heréből vagy a mellékveséből származó androgénekből) ösztrogént (elsősorban ösztront) szintetizálni. Tehát ösztrogén képződik férfiakban és posztmenopauzális vagy ovarectomián átesett nőkben is. Mindennek a hormonok fiziológiás funkcióján túl egyes patológiás állapotokban, különösen hormondependens tumorok esetén van jelentősége.

Az ovarialis ösztradioltermelésben jelentős a theca- és a granulosasejtek összehangolt működése. A thecasejtek ugyanis elsősorban LH-receptorral rendelkeznek, míg a fejlődő tüsző granulosasejtjei (legalábbis eleinte) dominálóan FSH-receptorokat expresszálnak. LH hatásra a thecasejtek androgén-előanyagokat (elsősorban androsztendiont) állítanak elő, amelyeket a granulosasejtekben az FSH által indukált aromatáz enzim alakít tovább ösztrogénekké.

A szexuálszteroidok szintézise a hypothalamus–hypophysis rendszer szabályozása alatt áll, amelyre a későbbiekben térünk ki részletesebben. A nemi hormonok szintézisét gátló vegyületeket, amelyek közül elsősorban az aromatázgátlóknak, illetve az 5α-reduktáz-gátlóknak van terápiás szerepe, ugyancsak a későbbiekben ismertetjük.

Női nemi hormonok

A női nemi hormonok az ösztrogének és a progeszteron. Az utóbbihoz hasonló hatású származékokat gesztagéneknek nevezzük. Az ösztrogének és a gesztagének – köszönhetően elsősorban az oralis fogamzásgátló készítmények széles körű használatának, illetve a posztmenopauzális hormonterápiának –, világszerte a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak. Ennek tükrében szerteágazó fiziológiai szerepük és komplex farmakológiai hatásaik pontos ismerete különösen fontos.

A menstruációs ciklus

Egy nő életében, gonadalis funkcióit tekintve, két esemény eredményez jelentős változást: a pubertás és a menopauza. A két esemény közötti időben, 30–40 éven keresztül, nemi működését az ismétlődő menstruációs ciklusokkal jellemezhetjük.

Az ovarium a pubertásig nem mutat aktivitást, sem gametogén, sem endokrin funkcióját tekintve. A pubertás kezdetén hypothalamus nucleus arcuatusában található neuroncsoport, az ún. pulzusgenerátor, amely addig nem produkált neuronalis kisüléseket, aktiválódik, a hypothalamus GnRH-t termel, amely stimulálja az FSH- és az LH-felszabadulást a hypophysisből, és kezdetét veszi a ciklikus működés (49.2. ábra).

49.2. ábra. A menstruációs ciklus

A női nemi ciklust a következő szakaszokra lehet osztani: follicularis vagy proliferatív fázis, amelyet az ovuláció követ, majd a lutealis vagy szekretoros fázis, amelyet a menstruáció zár le, és kezdődik az egész ciklus elölről. A pulzusgenerátor által a follicularis fázis elején létrehozott pulzusmintázat (gyakori, kisebb amplitudójú kisülések) a két gonadotrop hormon közül az FSH szintjét emeli kicsit erőteljesebben. Az FSH hatására az ovariumban néhány tüsző nagyobbodni kezd, majd 5–6 nap múlva közülük egy, a domináns tüsző, gyors növekedésnek indul, granulosasejtjei (a thecasejtekkel szoros együttműködésben) FSH és LH hatására ösztrogént termelnek, egyre nagyobb mennyiségben. A 6–7. naptól az egyre növekvő ösztrogénszint gátló hatást fejt ki a hypophysis FSH- és LH-termelésére. A csökkenő FSH-szint elősegíti az éretlenebb, nem domináns tüszők regresszióját, a domináns, érett tüsző viszont tovább növekszik, és egyre több ösztrogént termel. Amikor az ösztradiolszint tartósan egy küszöbérték fölé kerül, hatása megfordul, egy rövid erőteljes pozitív feedback-hatást kifejtve, hirtelen nagy mennyiségű FSH és LH felszabadulásához vezet (preovulációs csúcs). Ennek hatására bekövetkezik az ovuláció, a petesejt kiszabadul, és kezdetét veszi a lutealis fázis. A tüszőruptúra következménye, hogy annak ürege megtelik vérrel (corpus haemorrhagicum), majd a luteinizált granulosa- és thecasejtek proliferálnak, és a vérrel telt üreg helyét elfoglalva létrehozzák a corpus luteumot, amely egyre növekvő mennyiségben progeszteront termel. Hatására a pulzusgenerátor kisebb frekvenciával és nagyobb amplitudóval működik, ami enyhe LH-dominanciát hoz létre. Mindennek következtében a progeszteron termelése és a differenciálódási folyamatok kerülnek előtérbe. Amennyiben nem következik be terhesség, a corpus luteum lassan degenerálódik, corpus albicanssá alakul. A hormonszintek esnek, a hypothalamus és a hypophysis felszabadul a feedback-hormonhatások alól, és újra elölről indul a ciklus.

A hormonszintek változása és az ovuláció mellett a ciklust természetesen egyéb változások is jellemzik, amelyek elsődlegesen a női reproduktív szerveknek, az implantációra, terhességre való felkészítését szolgálják. Lényegét tekintve a follicularis fázisban az ösztrogének hatására létrejövő proliferálós folyamatok dominálnak, amelyet a lutealis fázisban a progeszteron hatás túlsúlya követ, amely egyrészt limitálja az ösztrogének proliferatív hatását, másrészt elősegíti a differenciálódást (lásd később, az ösztrogének, illetve a progeszteron hatásainak a leírásánál). Terhesség hiányában a corpus luteum degenerációja és a hormonszintek esése ahhoz vezet, hogy a proliferált, differenciálódott endometrium nem lesz fenntartható, és vérzés kíséretében leválik (menstruáció).

Amennyiben a petesejt megtermékenyül és implantálódik, a blastocysta, majd a placenta által termelt humán choriogonadotropin (hCG) játszik eleinte jelentős szerepet. Szintje folyamatosan emelkedik, csúcsát a terhesség 5–6. hetében éri el, szerepe a corpus luteum LH-receptorainak stimulálása és így a szteroidhormon-szintézis fenntartása. Később szintje erősen lecsökken, hiszen ilyenkor már a placenta (a foetoplacentaris egység) nagy mennyiségben szintetizál ösztrogéneket és progeszteront, azaz nincs tovább szükség sem a corpus luteumra, sem annak hormontermelésére.

30–40 év ciklusos működés után az ovarium gametogén és endokrin funkciója hanyatlani kezd, és általában néhány évvel az 50 éves kor után a menstruációs ciklusok véget érnek, bekövetkezik a menopauza.

Ösztrogének

Az emberben előforduló legfontosabb ösztrogén vegyületek, amint erre már utaltunk, az ösztradiol (a biológiailag legaktívabb ösztrogén), az ösztron és az ösztriol.

Egészséges, fertilis korú nőben a napi ösztrogénszekréció, a ciklustól függően, 25–100 μg (90–350 nmol), az ösztradiol plazmaszintje a follicularis fázis elején 50 pg/ml közelében van, és 350–850 pg/ml-es csúcsot ér el az ovuláció előtt. A szekréció a terhesség során a napi 30 mg-os értéket is elérheti. Posztmenopauzális nők napi ösztrogéntermelése 5–10 μg (17–35 nmol). Férfiakban 2–25 μg (7–90 nmol) a napi szekréció.

Már a XIX. század végén feltételezték, hogy az ovarium kétféle, a szexuális funkciókban jelentős szerepet játszó anyagot termel. 1926-ban Loewe és Lange fedezte fel, hogy ivarérett korú nők vizeletében nemi hormonok találhatók, majd két évvel később Zondek igazolta a jelenlétüket terhes nők vizeletében. E felfedezések talaján, 1929-ben Doisey, illetve Butenandt – egymástól függetlenül – kristályos formában izolálta az első ösztrogénhatású hormont, az ösztront, amely egyúttal az első kristályos formában izolált szteroidhormon is volt. További igen fontos lépés volt az ösztrogénekre (és egy újabb alapvető felfedezés az összes szteroid hormonra) vonatkozóan annak felismerése, hogy hatásaikat a célszervekben intracelluláris receptorokon fejtik ki (Jensen és Jacobsen, 1962).

Kémia

Az ösztradiol, az ösztron és az ösztriol szerkezetét a 49.1. ábra mutatja be. A természetes humán ösztrogének 18 szénatomból állnak. Jellemzőjük egy fenolos A gyűrű (aromás gyűrű, C3-OH szubsztitúcióval) és a D gyűrű C17-es pozíciójában egy β-OH vagy =O. A fenolos A gyűrű alapvető fontosságú az ösztrogénreceptorhoz történő kötődéshez.

A természetes ösztrogének OH-csoportján telítetlen zsírsavakkal vagy szulfáttal történő konjugációval (például C17-OH-n: ösztradiol-valerát, ösztradiol-cipionát, ösztradiol-benzoát, C3-OH-n: ösztron-szulfát) olyan vegyületeket állítottak elő, amelyek általában im. depot-preparátumok alapját képezik. A természetes ösztrogének szerkezetét alapul véve a C17-es hidrogént alkilcsoportra cserélve (etinilösztradiol, mestranol, quinestrol) pedig olyan félszintetikus ösztrogénreceptor-agonistákat állítottak elő, amelyek a természetes vegyületeknél jobb oralis hasznosulással rendelkeznek. A fontosabb származékok szerkezetét a 49.3. ábra mutatja be.

49.3. ábra. A fontosabb ösztrogénreceptor-ligandok kémiai szerkezete

A közelmúlt fejlesztéseinek eredménye az a felismerés, hogy az ösztradiol szerkezetében a B gyűrű C7-es pozíciójában történő nagyméretű szubsztitúcióval tiszta ösztrogénreceptor-antagonistákhoz juthatunk (lásd 49.3. ábra). Ilyen vegyületek a fulvestrant és az ICI 164,384, ez utóbbi a klinikai tesztelés fázisában van.

Egy speciális, kevert ösztrogénagonista és -antagonista hatáskomponenssel rendelkező vegyület a tibolon, szerkezetét tekintve egy 19-nortesztoszteron-származék (lásd később), amelyből ráadásul ösztrogén, gesztagén és androgén hatáskomponensű metabolitok is keletkeznek.

A további szteroid szerkezetű ösztrogének közé tartoznak a lovak szervezetében található ún. equin ösztrogének (például equilenin és equilin). Az ún. konjugált ösztrogének is részben ilyen equin ösztrogéneket tartalmaznak.

Nem szteroid szerkezetű vegyületek is rendelkezhetnek ösztrogén hatással. A legismertebbek közülük a stilbének, amelyek képviselője a dietilstilbösztrol (lásd 49.3. ábra), illetve a chlorotrianisen. További nem szteroid szerkezetű vegyületek: methallenestril, dienestrol, benzestrol, hexestrol, methestrol. A dietilstilbösztrol potenciális veszélyei (lásd később) miatt kiszorult a terápiából, de szerkezete visszaköszön egy új, speciális tulajdonságokkal rendelkező vegyületcsoportban, az ún. szelektív ösztrogénreceptor modulátoroknál (SERM; lásd később). Közéjük tartozik a stilbénekkel közeli szerkezeti rokonságban lévő clomifen, tamoxifen, toremifen, droloxifen, idoxifen, illetve a kissé más szerkezetű raloxifen, nafoxiden és cetchroman. Fontosabb képviselőik szerkezetét a 49.3. ábra mutatja be.

Mindezen túl növényekben (például egyes pálmafajták, szójabab, poloskavész, barátcserje) is találhatók ösztrogénreceptorokhoz kötődő anyagok, az ún. fitoösztrogének, közülük némelyek gyógyászati célra is felhasználhatók. (Fitoösztrogéneket tartalmaz például az Extractum agni castus fructus, illetve az Extractum cimicifugae rhizomae). Emellett egyes fenolos szerkezettel rendelkező peszticidek (például DDT), ipari termékek (például poliklórozott bifenilek) is rendelkezhetnek ösztrogén- vagy antiösztrogén-hatással. Bár ez utóbbi vegyületek affinitása az ösztrogénreceptorokhoz alapvetően kicsi, mivel a környezetben nagy számban előfordulnak, és az élő szervezetben akkumulálódnak, potenciális veszélyforrásnak tekinthetők. Összefüggésbe hozták például őket az emlőrák iparosodott országokra jellemző egyre növekvő incidenciájával.

Hatásmód

A szteroidhormonok, így az ösztrogének is, legfontosabb hatásaikat intracelluláris receptorokhoz kötődve fejtik ki, amelyek funkcionális szempontból ligandaktivált transzkripciószabályozók (aktivátorok vagy gátlók).

Az ösztrogénreceptoroknak két altípusát különítjük el: az ERα-t és az ERβ-t. Az ERα-receptor elsősorban a női genitalékban/reproduktív szervekben (hüvely, méh, petefészek), valamint az emlőben és a hypothalamusban található. Az ERβ-receptor különösen a csontokban, a prostatában és az ovariumban mutat nagyfokú expressziót, emellett a tüdőben, az agyban és az erekben is megtalálható.

Az ösztrogénreceptorok 6 funkcionális doménnel rendelkeznek. Az N-terminális A és B domén regulációs funkcióval rendelkezik, emellett az AF-1 (aktiváló funkció-1) szegmenst tartalmazza, amely az egyik transzkripciót aktiváló régió a receptoron. A C doménen található a DNS-kötő hely, ez biztosítja a gének szabályozó régióiban található, jellemző nukleotidszekvenciát tartalmazó, ún. ösztrogénreszponzív egységek (ERE) felismerését és az ahhoz történő kötődést. A D domén a sejtmag-lokalizációs szignált tartalmazza, míg a C-terminális E és F domén több fontos funkcióval is rendelkezik. Itt található a ligandkötő hely, itt van a receptor dimerizációjáért felelős és a második transzkripciót aktiváló (AF-2) régió.

A legtöbb ösztrogénligand mindkét altípushoz egyforma vagy közel azonos affinitással kötődik. A fitoösztrogén genistein esetén lehet viszonylag jelentős affinitásbeli különbségről beszélni: az ERβ-hoz ötször nagyobb az affinitása, mint az ERα-hoz, míg a raloxifen az ERα-hoz mutat négyszer nagyobb affinitást.

Az ösztrogénreceptorok a citoplazmában találhatók, intracelluláris fehérjékhez, főleg az ún. hősokkfehérjékhez kötött formában. Ezek a receptort inaktív állapotban stabilizálják, és DNS-kötő régióját gátolják. Ligand kötődése következtében a receptorról leválnak a gátló proteinek, konformációja megváltozik, és funkcionális doménjei szabaddá válnak (transzformáció). Ezt követi a receptor transzportja a sejtmagba (transzlokáció). Mindezek után jön létre az interakció a ligand–receptor komplex és a DNS között, mégpedig oly módon, hogy a receptor dimerizálódva a megfelelő gének ERE-egységeihez kötődik.

A DNS-hez történt kötődés következménye a receptor AF régióinak a funkcióba helyezése, és a transzkripció beindítása (illetve gátlása).

Az AF-1 aktiválása – az ERα esetében, hiszen csak ez az altípus tartalmaz funkcionálisan aktív AF-1 régiót – mindig transzkripciót elindító eseménysorozatot eredményez. Az AF-2 funkció beindítása viszont – a ligandtól függően – transzkripciófokozással vagy -gátlással is járhat (lásd 49.4. ábra). A folyamat lényege az E/F doménen egy hidrofób kötőhely kialakulása, amely ún. koregulátorproteinek (több mint 20 ilyet ismerünk) megkötését eredményezi. A koregulátor fehérjék lehetnek koaktivátorok, amelyek hatására az ösztrogénreceptor és az RNS-polimeráz között megfelelő proteinek révén direkt kapcsolat jön létre és elindul az mRNS-szintézis. Az AF-2 azonban más ösztrogénreceptor-ligandok kötődése esetén olyan konformációban is stabilizálódhat, amely nem koaktivátorok, hanem korepresszorok kötődésének kedvez, és így a transzkripció gátlását eredményezi.

A fenti bonyolult hatásmechanizmus eredményezi azt, hogy egy adott sejt ösztrogénreceptor készlete, konkrét aktivátor/represszor fehérjekészlete, a fehérjék egymáshoz viszonyított aránya és annak szabályozása döntő tényező lehet a sejt által a szexuálszteroidokra adott válasz specificitásában (lásd SERM vegyületek).

Az ösztrogének ismertetett hatásmechanizmusán túl megfigyeltek olyan génregulációs lehetőségeket is, amelyeknek nem alapfeltétele az ERE-hez történő kötődés. Ilyenkor a ligand–receptor komplex direkt módon (nem koregulátorokon keresztül) lép interakcióba a DNS-hez kötött transzkripciós faktorokkal.

Míg a klasszikus genomiális ösztrogénhatások igen lassan, órák alatt alakulnak ki, leírtak olyan szteroidhatásokat is, amelyek gyorsabban, percek, másodpercek alatt jönnek létre. Ezek egyik lehetséges magyarázata, hogy a szexuálszteroidok direkt módon aktiválhatják a MAPK (mitogénaktivált protein-kináz) kaszkádot, amely ugyancsak transzkripció-aktiváláshoz vezet, de gyorsabban, mint a fentiek. Emellett az ösztrogének G-protein-kapcsolt, illetve ionotrop membránreceptorok, valamint egyéb ioncsatornák működését is befolyásolhatják. Az ioncsatornákra kifejtett hatásokkal magyarázzák például a nemi hormonok és egyes metabolitjaik (ún. neuroszteroidok, például a progeszteron bizonyos származékai) egyes idegrendszeri hatásait.

Farmakológiai hatások

Az ösztrogének alapvető hatása, hogy – elsősorban a nemi szervekben – elősegítik a proliferációt. A progeszteronnal együttműködve nőkben olyan alapvető folyamatokban vesznek részt, mint az embrionális fejlődés, a nemi érés, a szekunder nemi jellemzők kialakulása pubertáskor, a női nemi ciklus neuroendokrin szabályozása, az ovuláció, a reproduktív szervek felkészítése a megtermékenyítésre és az implantációra, a libidó fenntartása, valamint fontos szerepet játszanak a csont-, a fehérje és a lipidanyagcserében. Lényegesen befolyásolják a női habitust. Újabban feltételezik, hogy férfiakban is fontos szerepük van: például a spermatogenezisben, a viselkedésben és a csontanyagcserében.

Az ösztrogének fejlődésre kifejtett hatásai . Az ösztrogének stimulálják a vagina, a méh és a tuba fejlődését. Elősegítik az emlő fejlődését pubertáskorban (ductusok növekedése, stroma fejlődése, zsír lerakódása), hozzájárulnak a női testforma, kontúrok kialakulásához (skeleton alakjának befolyásolása, zsíreloszlás megváltoztatása), kiváltják a gyors hossznövekedést, majd az epiphysisek záródásával leállítják a testnövekedést. A hónaljban és genitalisan szőrnövekedést okoznak, fokozzák a pigmentációt a jellemző bőrterületeken (genitalis régió, mellbimbó, areola).

Szexuálspecifikus hatások ivarérett nőben . Az ösztrogének szexuálspecifikus hatásaikat az egyes szervekre a progeszteronnal együttműködve hozzák létre. Ennek során az ösztrogének és a progeszteron egymással szinergista és antagonista hatásokat fejthetnek ki. Amint erre már utaltunk, az ösztrogének jellemző hatása a proliferáció, míg a progeszteroné általában a differenciálódás. Az ösztrogének indukálják a progeszteronreceptorok szintézisét, és így a progeszteron hatásának előfeltétele a célszervre kifejtett előzetes ösztrogénhatás. Az ösztrogének a korábban említett módon meghatározó szerepet játszanak a menstruációs ciklus neuroendokrin szabályozásában. Az ösztrogének általános tulajdonsága, hogy a reproduktív szervekben fokozzák a sejtosztódást, növelik a sejtvolument. A reproduktív szervek vérátáramlását fokozzák, vizet és elektrolitot tartanak vissza, elősegítik a fehérjeszintézist és az aminosavak akkumulációját, azaz a reproduktív szervekre (és más szervekre is) anabolikus hatást fejtenek ki.

Például az uterusra kifejtett hatások lényege is az, hogy annak minden rétegében hyperaemiát hoznak létre, fokozzák a sejtosztódást és a növekedést. Ezzel a menstruáció után elindítják az endometrium újbóli felépítését, a progeszteronreceptorokat indukálva pedig megteremtik a feltételeket a későbbi differenciálódásra. A cervicalis nyák mennyiségét és annak víztartalmát fokozzák (viszkozitását csökkentik), ami elősegíti a spermiumok penetrációját. A tubában is proliferációt okoznak, fokozzák a tubaizomzat kontraktilitását. Ösztrogének hatására a myometrium kontraktilitása is fokozódik. A hüvelyben fokozzák a sejtmag nélküli, ún. pycnoticus sejtek jelenlétét.

A proliferáció krónikus ösztrogénhatásra túlzott mértékű lehet, prolongált, nagyobb mennyiségű, nem ciklikus ösztrogénhatás ezért endometriumhyperplasiában nyilvánul meg. Mindezek alapján érthető, hogy az ösztrogénterápia vonatkozásában általánosan felvetődik a tumorok, elsősorban az endometrium carcinoma és az emlőrák kialakulásának fokozott kockázata (lásd később).

Nem szexuálspecifikus hatások . Az ösztrogének anabolikus, só- és vízretenciót okozó hatásáról már volt szó, mindez a vagina és az uterus mellett elsősorban a bőrben és a nyálkahártyákban jelentős. A só- és vízháztartásra kifejtett hatás fokozhatja az oedemahajlamot (amihez az is hozzájárul, hogy elősegítik az intravascularis folyadék mozgását az extracelluláris térbe).

Lényeges hatást fejtenek ki az ösztrogének a csontokra, aminek a jelentősége különösen a posztmenopauzális ösztrogéndeficit során válik szembetűnővé (fokozott osteoporosis-rizikó). Az ösztrogének alapvető csonthatása, hogy csökkentik az osteoclastok számát és aktivitását. Mivel a csontok folyamatosan átépülnek, lényeges, hogy az osteoclastok reszorptív és az osteoblastok csontfelépítő tulajdonsága egyensúlyban legyen, ami jellemző a korai felnőttkorra (kb. 40 éves korig). Az egyensúly fenntartásában jelentős szerepe van az ösztrogéneknek, amit az is mutat, hogy menopauza után a reszorptív folyamatok kerülnek túlsúlyba.

A fejlődés során az ösztrogéneknek a skeletonra kifejtett hatásáról már volt szó. Az ösztrogéneknek a férfi csontrendszerre kifejtett hatását mutatják azok az esetek, amikor ösztrogénreceptor- vagy aromatáz enzim hiányos férfiakban osteoporosist és az epiphysisfugák záródásának a hiányát írták le.

Az ösztrogének hatására fokozódik a májban egyes hormonok transzportfehérjéinek (SHBG, CBG, TBG), valamint a transzferrinnek és az angiotenzinogénnek a szintézise. Fokozódik a fibrinogén, valamint a VII., VIII., X. és XII. alvadási faktor szintézise is, és csökken a protein C, valamint az antitrombin III szintje (fokozott véralvadási hajlam). Egyúttal azonban csökken a PAI-1 szintje is, ami viszont a fibrinolitikus aktivitást fokozza. A prokoagulációs és a fibrinolitikus hatás fiziológiásan egyensúlyban van, nem fiziológiás ösztrogénhatásra viszont ez az egyensúly felborulhat, és a véralvadás fokozása kerülhet előtérbe.

A keringési hatások között említést érdemel, hogy az ösztrogének dilatálják az ereket. Ösztrogének indukálják a NOS-t, fokozzák a prosztaciklintermelést, emellett nem genomiális hatásként ösztrogén adása után perceken belül emelkedik az NO-szint, ami elősegíti a vasodilatatiót. Tartós ösztrogénadagolás hatására csökken a renin-, az ACE- és az endothelin-1-szint, és az AT1 angiotenzinreceptor expressziója. Mindezek a változások általában a vérnyomás enyhe csökkenését eredményezik. Egyidejűleg azonban fokozódik a májban az angiotenzinogén szintézise, ami megmagyarázhatja az ethinylestradiol időnként megfigyelt vérnyomásemelő hatását. Az ösztrogének fokozzák az endothelsejtek növekedését, és gátolják a vascularis simaizomsejtek proliferációját.

Az ösztrogének lipidanyagcserére kifejtett hatásai közül kiemelhető, hogy csökkentik az LDL-, míg növelik a HDL-szintet (antiatherogen hatás). A lipidmetabolizmust érintő további hatások, hogy a trigliceridek szintje enyhén emelkedik, míg a koleszteriné csökken. Az utóbbiban szerepet játszik, hogy az ösztrogének megváltoztatják az epe összetételét, növelve benne a koleszterin, csökkentve az epesavak szekrécióját. Mindez viszont kedvez az epekőképződésnek.

Bár az ösztrogének enyhén csökkentik az éhgyomri vércukorszintet és az inzulinkoncentrációt is, jelentős hatásuk nincs a szénhidrát-anyagcserére. További hatásaik, hogy elősegítik a korral járó abdominalis zsírlerakódást, fokozzák a bőr melanintartalmát (lásd chloasma gravidarum), gátolják a faggyúmirigyek funkcióit, aktiválják a stresszrendszer központi elemeit, fokozzák a CRH termelést és a szimpatikus aktivitást.

Farmakokinetika

Felszívódás. A természetes ösztrogének lipofil vegyületek, a bélből jól felszívódnak. Biológiai hasznosulásuk azonban, jelentős first pass metabolizmusuk (a májban gyorsan átalakulnak) miatt, nagyon csekély (a speciális, ún. mikronizált ösztradiol esetében kicsit jobb). Mindez az oralisan adott természetes ösztrogének esetén nagy máj/perifériás hatás arányt eredményez, és ez befolyásolhatja a vegyületek hatás/mellékhatás spektrumát. A májhatás tehető felelőssé például alvadási faktorok fokozott szintéziséért vagy az epepanaszok gyakoribb előfordulásáért. Ennek elkerülése érdekében a természetes ösztrogéneket lehet parenteralisan (injekció, orrspray, transzdermális tapasz illetve gél) vagy lokálisan (például vaginalisan) alkalmazni. Ugyanakkor viszont azzal is érdemes tisztában lenni, hogy a májat kevésbé terhelő készítmények esetén csökkenhetnek az ösztrogének egyes kedvező mellékhatásai is, például a lipidszintre kifejtett előnyös hatásuk.

A 17-es vagy 3-as pozícióban konjugált ösztrogénkészítmények kifejlesztésére elsősorban azért került sor, hogy ezek az im. injekció helyén depót képezzenek, amelyekből az ösztrogén lassan hidrolizál, és felszívódva napokig-hetekig egyenletes plazmaszintet eredményez. Emellett az ösztradiol-valerát és a konjugált equin ösztrogének oralis terápiára is alkalmasak. A félszintetikus és szintetikus ösztrogének kifejlesztésénél más esetekben is az volt a fő szempont, hogy a szer biológiai hasznosulása fokozódjon. A C17-etinil-származékok oralis biológiai hasznosulása jó, ezért a gyakran használt oralis készítmények, például a fogamzásgátlók ösztrogénkomponensként általában az ebbe a csoportba tartozó ethinylestradiolt (etinilösztradiolt) tartalmazzák. A stilbének többségének ugyancsak jó a felszívódása és biológiai hasznosulása oralis adagolás esetén.

Eloszlás. A szervezetben szintetizált vagy a kívülről bevitt természetes eredetű ösztrogének a vérben túlnyomórészt plazmafehérjékhez kötődnek. Például az ösztradiol több mint kétharmada a szexhormonkötő globulinhoz (SHBG) kötődik, közel egyharmada – kisebb affinitással – albuminhoz. A szabad formában lévő ösztradiol a plazmában kb. 1%, és mivel csak ez képes a sejtekbe bejutni, ez felel a biológiai hatásért. Az igen nagy fokú plazmafehérje-kötésnek azért van jelentősége, mert az SHBG-szintben beállt változás jelentős következményekkel járhat a szabad hormonkoncentrációra, ami viszont befolyásolhatja az ösztrogénhatás mértékét. Az SHBG szintjét emelik például a pajzsmirigyhormonok és maguk az ösztrogének, míg a kortikoszteroidok, az androgének, a progeszteron, a növekedési hormon és az inzulin csökkenti az SHBG szintjét, ami a szabad ösztradiolszint emelkedéséhez vezethet. Az ethinylestradiol elsősorban albuminhoz kötődik a plazmában, SHBG-hez viszont nem.

Metabolizmus. Amint erre már utaltunk, a természetes ösztrogének a májban rendkívül gyorsan metabolizálódnak, felezési idejük percekben mérhető. Az ösztradiol gyorsan ösztronná és ösztriollá alakul. A kiürülés glukuronidált és szulfatált származékok formájában a vizelettel és az epével történik. Az epéből a bélbe került konjugátumok a bélben újra aktív vegyületekké hidrolizálódhatnak, amelyek felszívódva ismét a májba kerülnek (enterohepaticus körforgás). Az ethinylestradiol ugyancsak a májban metabolizálódik, de lebomlása lényegesen lassúbb, a felezési ideje 13–27 óra.

Mellékhatások

Mivel az ösztrogének alkalmazása leggyakrabban preventív jellegű, ráadásul a fogamzásgátlás esetén még csak nem is patológiás állapot megelőzése a cél, az ösztrogének alkalmazásával járó veszélyek ismerete, ennek alapján például azon személyek kiszűrése, akiknél a mellékhatások rizikója nagyobb, különösen fontos.

Az ösztrogének alkalmazására legtöbbször a gesztagénekkel kombinációban kerül sor, ezért mellékhatásaik szétválasztása nehézséget jelenthet. A leggyakrabban ilyenkor nem is az ösztrogének egyedi rizikóját, hanem az ösztrogén/gesztagén kombinációval kapcsolatos erre vonatkozó adatokat kell mérlegelni, mert amint a későbbiekben látni fogjuk, befolyásol(hat)ják egymás kívánatos vagy nemkívánatos hatásait. További megfontolást igényel az a körülmény, hogy az ösztrogének két gyakori alkalmazása (fogamzásgátlás, posztmenopauzális hormonpótlás) során eltérő összetételű és hatóanyag-mennyiségű (posztmenopauzális hormonpótlás esetén például kisebb ösztrogéntartalmú) készítményeket használunk, amelyek hatása két eltérő életkorú, általános egészségi állapotú (posztmenopauzális hormonpótlás esetén például idősebb, nagyobb általános rizikójú) populációcsoportot érint.

Ezek alapján nehéz pontosan meghatározni az ösztrogének mellékhatásait általában, sokkal inkább az egyes (ösztrogéneket is érintő) indikációk során használt hormonkombinációk mellékhatásairól lehet beszélni. A következőkben ezért megpróbáljuk az ösztrogének általános, potenciális veszélyeit röviden jellemezni, míg a konkrét indikációkra vonatkozó mellékhatásokra a későbbiekben visszatérünk.

Tumorkeltő hatás. Állatkísérleti adatok és a nagy dózisú ösztrogén-monoterápiával kapcsolatos tapasztalatok egyértelműen arra utalnak, hogy az ösztrogének különböző tumorok keletkezését indukálják, ami tulajdonképpen nem nagy meglepetés az ösztrogének sejtproliferatív hatásainak ismeretében. A kérdés tehát inkább úgy vetődik fel, hogy a kis dózisú, illetve a progeszteronnal kombinált ösztrogének mennyire veszélyesek ebben a tekintetben:

Endometrium-carcinoma. Míg tartós ösztrogén-monoterápia esetén az endometrium-carcinoma rizikója egyértelműen növekszik (a kezelés tartósságától és a dózistól függően 2–15-szörös veszélyt mutattak ki a vizsgálatok), ha az ösztrogén mellé gesztagént is adunk, a rizikó drámaian csökken, sőt bizonyos korcsoportban, megfelelő dózis esetén akár a kontroll alá csökkenhet. Az endometrium esetében tehát a gesztagének ellensúlyozzák az ösztrogének carcinogen hatását.

Emlőrák. A tartós ösztrogénterápia emlőrák esetében is fokozza a rizikót, a gesztagének ezt azonban nem védik ki, sőt egyes vizsgálatok szerint posztmenopauzális hormonpótlás esetén akár tovább is növelhetik annak a veszélyét. A vizsgálati eredmények azonban itt is ellentmondóak: egy nemrégiben lezárult vizsgálat nem mutatott ki összefüggést a kombinált ösztrogén-gesztagén oralis fogamzásgátlók használata és az emlőrák gyakorisága között.

Egyéb tumorok. Felvetődött az ösztrogének hepaticus adenomát okozó hatása, amely ha fenn is áll, nem jelent komoly egészségkárosító veszélyt, mert az ilyen elváltozások benignusnak és reverzibilisnek bizonyultak. Kizárólag a dietilstilbösztrolra jellemző tumorkeltő hatás, hogy a terhesség alatt kezelt anyák leánygyermekeiben fokozza a vaginalis és cervicalis adenocarcinoma veszélyét.

A cardiovascularis rendszerre és a véralvadásra kifejtett hatások. Az ösztrogéneknek a cardiovascularis rendszerre és a véralvadásra kifejtett hatásait tekintve is ellentmondóak a vizsgálati eredmények. Amint ezt korábban jeleztük, az oralisan adott ösztrogének a lipidszintekben kedvező irányú változásokat okoznak, bár a trigliceridszintet enyhén emelik. Az már a kombinált készítményekkel kapcsolatos probléma, hogy a gesztagének e kedvező változások ellen hatnak. Míg a korai vizsgálatok arról számoltak be, hogy az ösztrogének nagy adagban vérnyomás-emelkedést okozhatnak, a jelenleg használatos adagban valószínűleg nincs jelentős hatásuk a vérnyomásra. Ugyanez a helyzet az ösztrogének oedemakészséget fokozó hatásával, bár ez a mai, kisebb hatóanyag-tartalmú készítményeknél is manifesztálódhat.

Az alvadási rendszer egyensúlyát egyértelműen felboríthatják az ösztrogének. Az oralisan alkalmazott ösztrogének fokozzák a vénás thrombosisok és a stroke veszélyét, míg egyéb cardiovascularis betegségeket illetően általában nem jelentenek fokozott veszélyt, illetve enyhén csökkenthetik a rizikót. E hatások jelentősége szintén attól függ, hogy milyen korú, milyen cardiovascularis állapotú nőt kezelünk ösztrogénnel, tartalmaz-e a készítmény gesztagént is, és milyen a szerek hatóanyagtartalma.

Hüvelyi vérzés. Posztmenopauzális korban levő nők hüvelyi vérzése aggasztó diagnosztikus jel lehet, hiszen az endometrium-carcinoma sokszor ezzel a tünettel jelentkezik. A posztmenopauzális hormonterápia mellékhatása is lehet a méhvérzés (napjainkban a posztmenopauzális vaginalis vérzés vezető oka a hormonterápia), amely viszont ezáltal diagnosztikus problémát okozhat, és egy fontos figyelmeztető jel elhanyagolásához vezethet. Ezért a posztmenopauzális hormonpótlást célszerű a lehető legkisebb ösztrogénmennyiséggel, a készítményt ciklikusan adagolva végezni, amely jellemző és megjósolható elvonási vérzést okoz. Minden szokatlan időpontban jelentkező vérzés fokozott figyelmet igényel. A fogamzásgátló terápia során kialakult esetleges vérzési rendellenességekért (például nem a várt időpontban jelentkező ún. áttörő vérzés) is terheli részfelelősség az ösztrogéneket.

Egyéb mellékhatások. Ösztrogénkezelés alatt kezdetben gyakran alakul ki hányinger és hányás, amelynek mértéke később általában csökken. Az emlő megnagyobbodása, fájdalmas feszülése is gyakori panasz.

Utaltunk rá korábban, hogy oralisan adott ösztrogének, a koleszterinürítésre kifejtett hatás következményeként, fokozhatják az epekőképződésre való hajlamot. Súlyos problémát jelenthet, hogy az ösztrogének egyes esetekben migrént provokálnak, fokozhatják a migrénes rohamok gyakoriságát. Emellett hyperpigmentatio, valamint endometriosis kiújulása és az azzal járó panaszok (például fájdalom) lehetnek kellemetlenek a készítményt szedő nő számára. Serdülőkorban az ösztrogének az epiphysisporcok záródásához, így a hossznövekedés leállásához vezetnek. Használatukat ezért ilyenkor kerülni kell!

Az ösztrogének a cukoranyagcserét – a ma használatos adagjukban – lényegesen nem befolyásolják, ami azonban nem jelenti azt, hogy diabeteses betegben alkalmazásuk ne igényelne fokozott körültekintést.

Az ösztrogének magzatra kifejtett hatását illetően a diethylstilbestrol súlyos mellékhatására már utaltunk, ennek a vegyületnek a használatát terhesség lehetősége esetén mindenképpen kerülni kell. A többi ösztrogén vegyületet illetően felvetődik az, hogy mind fiú, mind lánymagzat esetén genitalis fejlődési zavarok alakulhatnak ki, ezért terhesség alatt az ösztrogének alkalmazását általában célszerű kerülni. Vannak olyan elképzelések, amelyek a környezeti ösztrogénszenynyezést (lásd előbb) teszik felelőssé egyes magzati fejlődési anomáliákért. Arra utaló jel azonban nincs, hogy a kis hatóanyag-tartalmú fogamzásgátló készítmények, amennyiben mégis terhesség következik be, bármilyen károsító hatást fejtenének ki a magzatra.

Terápiás indikációk

Oralis fogamzásgátlás és posztmenopauzális hormonterápia . Az ösztrogének két leggyakoribb alkalmazási területe. Mindkét esetben jellemzően ösztrogén–gesztagén kombinációt használunk.

A terápia során használt egyik jellemző ösztrogénkomponens az ethinylestradiol•, az oralis fogamzásgátlók esetén szinte kizárólag ezt a vegyületet használjuk. Posztmenopauzális hormonpótlásra viszont inkább – oralisan mikronizált formában, transdermalisan vagy orrspray formájában – az ösztradiolt (estradiol•), az ösztradiol-valerátot (estradiol valerat•) vagy a konjugált ösztrogéneket alkalmazzuk. Forgalomban van Magyarországon a menopauza utáni panaszok kezelésére/megelőzésére a korábban már említett tibolon• is. Lokális elváltozások kezelésére az ösztriolt (estriol•) vagy az ösztradiolt használjuk.

Fontos annak ismerete, hogy amennyiben a szisztémás ösztrogéneket nem a klasszikus oralis úton alkalmazzuk, májhatásuk jelentősége csökken, ami együtt jár azzal, hogy néhány nemkívánatos, illetve előnyös mellékhatásuk kevésbé kifejezett lesz (lásd előbb). A fogamzásgátlóként leggyakrabban használt ethinylestradiol és a posztmenopauzális hormonpótlásra használt ösztrogének hatását és oralis dózisát (részletesebben lásd később) nehéz összehasonlítani. Összességében azt mondhatjuk, hogy – bár az utóbbi években dózisredukcióra került sor – a fogamzásgátló készítmények nagyobb ösztrogénmennyiséget (20–50 μg ethinylestradiol) tartalmaznak, mint azok, amelyeket posztmenopauzális hormonterápiára használunk (általában például 0,625 mg konjugált ösztrogén, ami kb. 5–10 μg ethinylestradiolnak felel meg).

Tekintve a két előbbi indikáció komplexitását, azokat részletesebben két külön fejezetben, a gesztagének jellemzése után tárgyaljuk.

Primer hypogonadismus kezelése. A kezelést általában 11–13 éves korban kezdjük, és célunk, hogy a fiziológiás pubertáshoz hasonló változásokat idézzünk elő a hormonpótlással. Kis ösztrogénadagokkal (0,3 mg konjugált ösztrogén vagy 5–10 μg ethinylestradiol) kezdjük a kezelést, majd folyamatosan emeljük a felnőttadagig (0,625 mg, illetve 10–20 μg). A kezelést ciklikusan, minden hónap 1–21. napján alkalmazzuk. Az első méhvérzés megjelenése után gesztagén komponenst is adunk a kezeléshez.

Egyéb indikációk. Ösztrogén/gesztagén kombinációk indikációi lehetnek az ún. dysfunctionalis vérzések (anovulációs ciklusok során kialakult tartós vérzések), polymenorrhoea (gyakori, rövid ovulációs ciklusok, túl gyakori menstruációs vérzéssel), dysmenorrhoea (a havi vérzés megjelenésekor erőteljes görcsökkel járó tünetegyüttes), premenstruális panaszok (vegetatív panaszok, depresszió, vízretenció, mastopathiák), illetve szekunder amenorrhoea. Ösztrogén/gesztagén kombináció használható továbbá a menstruáció időpontjának az eltolására, például sportolók esetében. A felsorolt esetekben azonban az ösztrogének nem obligát alkotórészei a kezelésnek, amennyiben az ösztrogének kontraindikáltak (lásd később), sokszor gesztagén-monoterápiával is eredmény érhető el.

Szóba jöhetnek továbbá az ösztrogének az ovariumfunkció gátlására abban az esetben, ha az ovarium által túlzott mennyiségben termelt androgének hirsutismust vagy amenorrhoeát okoznak. Ilyenkor vagy nagy ösztrogén- (például 50 μg ethinylestradiol-) tartalmú fogamzásgátló készítményt, vagy kisebb ösztrogéntartalmú készítményt használunk, GnRH-szuppresszióval kiegészítve.

Egyes országokban – szigorú kritériumok betartásával és alapos mérlegelés után – alkalmazhatnak ösztrogéneket a pszichés és szomatikus zavarokat okozó túlzott magasságnövekedés leállítására (epiphysisporcok zárása). Ilyenkor napi 0,1–0,5 mg ethinylestradiolt adnak.

Szintén előfordulhat az ösztrogének használata kisebb vérzések csillapítása céljából, amikor a véralvadásra kifejtett mellékhatásukat használhatjuk ki. Bővebben lásd a 36. fejezetben.

A fitoösztrogének klinikai akalmazása. A fitoösztrogének közül premenstruális szindróma, mastodynia, menstruációs zavarok kezelésére használható az Extractum agni casti fructus• (illatos barátcserje termésének a kivonata), míg menopauza során fellépő neurovegetatív panaszok enyhítésre jön szóba az Extractum cimicifugae rhizomae• (poloskavész vagy indiánasszony gyökerének a kivonata), amelyekre vonatkozóan (hatásosság, hosszú távú kezelés mellékhatásai) azonban általában nincsenek olyan jól dokumentált és megbízható adataink, mint az ösztrogén–gesztagén kombinációkra vonatkozóan.

Kontraindikációk

Nem használhatunk ösztrogéntartalmú készítményt, ha a betegnek ösztrogéndependens tumora (például endometrium- vagy emlőcarcinomája), endometriosisa, nem kivizsgált és nem diagnosztizált genitalis vérzése, akut vagy súlyos krónikus májbetegsége, illetve thromboemboliás betegsége/anamnézise van. Nem adhatunk ösztrogént Dubin–Johnson- vagy Rotor-szindróma (terhességi pruritus), illetve idiopathiás terhességi icterus kórelőzménnyel sem. Erős dohányosoknál is ajánlott kerülni az ösztrogéneket.

Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM)

A SERM csoportból jelenleg klinikailag használt vegyületek a clomifen•, a tamoxifen•, a toremifen és a raloxifen•. Kifejlesztés alatt áll a droloxifen, az idoxifen, a nafoxiden és a cetchroman. A jelentősebb vegyületek szerkezetét a49.3. ábra mutatja be. Ezek a vegyületek elnevezésüket onnan kapták, hogy egyes szervekben ösztrogénagonista, míg más szervekben -antagonista hatásokat tudnak kifejteni. Talán nem szükséges annak részletezése, hogy mennyire fontos lehet például a posztmenopauzális hormonterápia során olyan szer alkalmazása, amely a csontokra ösztrogénagonistaként hatva az osteoporosis megelőzésében hatékony, de például az endometriumban vagy az emlőben nem viselkedik agonistaként, és így nem jár fokozott tumorrizikóval.

Hatásmód

Az, hogy egy ösztrogénreceptorhoz kötődő vegyület serkentő vagy gátló hatást vált ki, több tényezőtől is függ. Azok a vegyületek, amelyek az endogén agonisták (ösztradiol) kötődését, és így a sejtmagba történő transzlokációt és/vagy a dimerizációt gátolják, egyértelműen tiszta antagonisták. Mindazok a ligandok viszont, amelyek a receptor–DNS interakciót létrehozzák, amellett, hogy a konstitutív AF-1-et általában aktiválják (génexpresszió), a ligandfüggő aktivitású AF-2-re különbözőképpen hathatnak (génexpresszió vagy génrepresszió, lásd 49.4.ábra), így kiváltanak valamilyen, a ligandra jellemző aktivitási mintázatot. Azt, hogy az adott vegyület egy-egy szervben milyen hatásra képes, az egyes sejtek (szervek) receptorkészlete, az aktivációt szabályozó egyes kofaktor proteinek jelenléte vagy hiánya, egymáshoz viszonyított arányuk, az aktiválásukhoz szükséges AF-1-, illetve AF-2-aktiváltsági fok és az egyes ligandok által létrehozott konkrét térszerkezetből eredő transzkripciót aktiváló képesség együttesen dönti el.

49.4. ábra. Az ösztrogénreceptorok doménjei és az AF-2 funkció

Így fordulhat elő, hogy egy hatóanyag az egyik szervben agonistaként, a másikban parciális agonistaként, a harmadikban pedig tiszta antagonistaként viselkedik, míg egy másik hatóanyag teljesen más hatásokat vált ki: esetleg ott agonista, ahol az előző gátolt és ott gátol, ahol az előző serkentett.

Farmakológiai hatások

A leggyakrabban használt SERM típusú vegyületek legfontosabb hatásait – az ösztradiolhoz hasonlítva – a 49.1. táblázat mutatja be.

11.3. táblázat - 49.1. táblázat A SERM típusú vegyületek hatásai

Hatás

Ösztradiol

Tamoxifen

Toremifen

Raloxifen

Endometrium

+++

+

?

ø

Emlő

+++

Csont

+++

+

ø

++

Vasomotor hatások

+++

+(+)

+(+)

+(+)

Kedvező lipid hatások

+++

+

++

+


+: serkentő hatások, –: gátló hatások, : a hatás hiánya, ?: nem tisztázott hatás

Farmakokinetika

A SERM vegyületek többségének jó a felszívódása és a biológiai hasznosulása oralis adagolás esetén. Bár a raloxifent nagyfokú first pass metabolizmus jellemzi (biológiai hasznosulása 10% alatt van), a májban keletkező metabolitok nem jelentenek problémát, így ezt a vegyületet is oralisan alkalmazzuk.

A clomifen igen hosszú felezési idővel rendelkezik (5–7 nap), aminek erős plazmafehérje-kötés, enterohepaticus körforgás és a zsírszövetben történő akkumuláció az oka. Részben metabolizált formában elsősorban a széklettel ürül.

A tamoxifen metabolizmusa során az alapvegyületnél részben hatékonyabb aktív metabolitok képződnek a májban. Két eliminációs fázisa közül az első 7–14 órás felezési idejű, a második 4–11 napos. Az első fázist alapul véve naponta kétszer adjuk, de a második fázis miatt az egyensúlyi plazmaszint csak 3–4 hét alatt áll be. Metabolitjai elsősorban az epével ürülnek.

A raloxifen felezési ideje 28 óra, és konjugált metabolitjai az epével ürülnek.

Klinikai jelentőség, terápiás indikációk

Emlőtumorok

Tamoxifen.Amint a 49.1. táblázatban látható, a tamoxifen ösztrogénagonista hatást fejt ki a csontokra, a májra és az endometriumra, míg ösztrogénantagonistaként viselkedik az emlőben. Mivel affinitása az ösztrogénreceptorokhoz viszonylag kicsi, a tamoxifenterápia során nagy adagok alkalmazására van szükség (10–20 mg oralisan, naponta 2-szer).

Elsősorban ösztrogéndependens emlőrák adjuváns és palliatív kezelésére használatos. Egyértelműen bizonyított, hogy ösztrogénreceptor-pozitív tumorok esetében jelentősen javítja a túlélést, és csökkenti a tumor kiújulásának a veszélyét. Mivel a tamoxifen az ösztradiolnál gyengébb agonista hatásokkal rendelkezik, menopauza előtti tartós (különösen az esetleges preventív célú) alkalmazása erősen megkérdőjelezhető. (Ez az állítás minden jelenleg használatos SERM-re vonatkozik.)

A tamoxifen antiösztrogén hatásaiból ered, hogy egyes betegeken hőhullámot vált ki. Ösztrogénagonista tulajdonságából következik viszont endometrium-hyperplasia, polypok és carcinoma (2–3-szoros rizikófokozódás) kialakulásának a veszélye. Kedvező, ösztrogénagonista hatást fejt ki a csontokra és a lipidprofilra, de fokozhatja a thromboemboliás betegségek veszélyét.

Leggyakoribb mellékhatásai: hányinger, hányás és hőhullám, ezek a betegek kb. 25%-ában jelentkeznek. A terápia során a tumor rezisztenssé válhat tamoxifenre, ami átlagban 5 év kezelés után a szer hatásának a csökkenéséhez vezet.

Toremifen.A toremifen szerkezetében, hatásaiban, indikációjában és mellékhatásaiban is a tamoxifenhez hasonlít.

Osteoporosis

Raloxifen.A raloxifen legerősebb ösztrogénagonista hatását a csontokban fejt ki. Egyértelműen antagonistaként viselkedik az emlőben, kedvező, agonista jellegű hatása van a lipidprofilra, viszont nem fejt ki proliferatív hatást az endometriumra, és nem fokozza az endometrialis tumorok veszélyét. Alkalmas a posztmenopauzális csontanyagcsere-zavarok (osteoporosis) megelőzésére, nem képes azonban teljes mértékben helyettesíteni a posztmenopauzális ösztrogénterápiát, mivel a vasomotoros panaszokat nem enyhíti, sőt a vegyület maga is hőhullámokat válthat ki. További mellékhatásai az izomgörcsök, és fokozhatja a thromboemboliás betegségek (mélyvénás thrombosis és tüdőembolia) veszélyét.

Ovuláció kiváltása

Clomifen.A clomifen sokáig tiszta antiösztrogén hatáskomponensű vegyületként volt ismeretes, csak az utóbbi években derült fény arra, hogy ösztrogénagonista hatásokkal is rendelkezik, így tulajdonképpen a SERM családba tartozik. Mivel gyenge parciális agonista tulajdonságai csak ösztrogénhiány esetében manifesztálódnak, a clomifent terápiásan gyakorlatilag antiösztrogénként alkalmazzuk, ovuláció kiváltására. Hatásának lényege, hogy gátolja az ösztrogének negatív feedback-hatását a hypothalamus–hypophysis tengelyre, ami fokozott gonadotropin-termeléshez és tüszőéréshez vezet.

Infertilis, anovulációs, de intakt hypothalamus–hypophysis tengellyel és megfelelő endogén ösztrogéntermeléssel rendelkező, teherbe esni nem képes nőket kezelhetünk clomifennel, ovuláció kiváltása és a teherbe esés elősegítése céljából. Értelmetlen viszont a clomifen használata akkor, ha az ovarium vagy a hypophysis elégtelen működése áll a háttérben.

A clomifen terápiás adagja 50 mg 5 napon át. Amennyiben ez az adag ovulációt vált ki, addig ismételhető ez a kezelési séma, amíg létre nem jön a terhesség. Ha ez az adag hatástalan, duplájára emelhető. Ha ovuláció létrejön, de terhesség nem alakul ki, a következő kezelést a ciklus 5. napján javasolt elkezdeni. Erre a kezelésre a betegek 80%-a reagál, a nem reagáló betegeknél kicsi az esély arra, hogy nagyobb adagra reagálni fognak. Természetesen a clomifenterápia kiegészíthető egyéb készítmények, például gonadotropinok adásával.

A clomifen logikus veszélye a többszörös tüszőérés, ovariummegnagyobbodással, ikerterhesség kockázatával (esélye 10%) és ovariumcysták kialakulásával. Leggyakoribb mellékhatása menopauzára emlékeztető jellegű hőhullám jelentkezése. Okozhat kisebb látászavarokat, fejfájást, obstipatiót, hajhullást és allergiás reakciókat. Kellemetlen mellékhatásai közé tartozik a hányinger, a hányás, az idegesség, a feszültség, egyéb pszichés változások, a súlygyarapodás, a gyakoribb vizelési inger, a nagyobb volumenű menses.

A clomifen antiösztrogén hatásai az endometrium és a cervicalis nyák valamint a tüszőérés vonatkozásában terápiás hatása ellen dolgoznak, és ronthatják terhesség kialakulásának az esélyét. Emellett a lutealis fázis dysfunctiójához is vezethet a használata. Mindezek alapján egyes vélemények szerint egyéb kezelési stratégiák (hMG, hCG, GnRH-analógok használatával) előnyösebbek lehetnek az infertilitás kezelése céljából. Ráadásul a clomifennek állatkísérletekben teratogén hatása van. Bár emberben nem találták jelét ilyen hatásnak, terhességben kontraindikált a használata. Egyes adatok szerint a több mint egy éven át tartó clomifenkezelés emelheti kis malignitású ovariumcarcinoma kialakulásának a veszélyét. Mivel a clomifen az ovarium megnagyobbodását okozza, az ovulációt indukáló terápiával kapcsolatban különös óvatosságot és gondos előzetes kivizsgálást igényelnek az eleve megnagyobbodott ovariummal rendelkező, illetve az általános hasi panaszokat jelző nőbetegek.

Antiösztrogének

Antiösztrogén hatás érhető el, amennyiben az endogén ösztrogének receptoriális hatásait (ösztrogénreceptor-antagonisták) vagy az ösztrogének szintézisét gátoljuk.

Ösztrogénreceptor-antagonisták

Szemben az előbbi SERM típusú vegyületekkel, a fulvestrant (szerkezetét lásd 49.3. ábra) kizárólag antiösztrogén hatásokkal rendelkezik. Nagy (a tamoxifenhez képest több mint 30-szoros) affinitással kötődik az ösztrogénreceptorokhoz, és gátolja azok transzlokációját és dimerizációját. Tamoxifenrezisztens, ösztrogénreceptor-pozitív metasztatizáló emlőrák kezelésére használható posztmenopauzális nőkben. Mivel a bélből nem szívódik fel, csak parenteralis (im.) terápiára alkalmas.

Kísérleti stádiumban lévő ösztrogénantagonista az ICI 164,384, amely a dimerizációt és a DNS-hez történő kötődést gátolja.

Ösztrogénszintézis-gátlók

GnRH-analógok. Mivel az ösztrogének gonadalis szintézisének előfeltétele a pulzáló jellegű gonadotrop hatás, az ovarialis ösztrogénszintézis gátolható, ha a GnRH-t folyamatosan adagoljuk, illetve ha tartós hatású GnRH-analógokat adunk (lásd a 46. fejezetet). Ezzel azonban nem tudjuk megakadályozni a mellékvese eredetű androgének ösztrogénekké történő átalakulását a perifériás szövetekben. Ezért van jelentősége az aromatázgátlóknak.

Aromatázgátlók.

Az első ismert vegyület, amelynek aromatázgátló aktivitása van, az aminoglutethimid, nem szelektív, több citokróm P450-et is gátol a szteroidszintézisben, és így a mellékvesekéreg gluko- és mineralokortikoid-szintézisét is gátolja. Szelektívebb aromatázgátló a testolacton, amely azonban gyenge hatású, és nincs jelentős farmakológiai szerepe.

Jelenleg az aromatázgátlók ún. 3. generációjába tartozó, szelektív és hatékony vegyületeket alkalmazzuk:

Szteroid szerkezetű anyagok: formestan, exemestan• (irreverzibilis gátló).

Nem szteroid szerkezetű anyagok: anastrozol•, letrozol• és vorozol.

E vegyületek jelentősége, hogy az ösztrogének termelődésének szelektív gátlásával, az ösztrogéndependens tumorok esetében egy jelentős növekedési stimulust kikapcsolnak, ami a tumorok regressziójához vezet. Ezért emlőtumorok hormonterápiája során jelenleg, a tamoxifen mögött, második vonalbeli szereknek számítanak. Fontos, hogy hatékonyak lehetnek előrehaladott, tamoxifenrezisztens tumorok kezelésében is. Természetesen az általuk okozott tartós ösztrogénszint-csökkenés viszont maga után vonja az ezzel járó problémákat, mint például az osteoporosis, a klimaxos jellegű keringési zavarok és a cardiovascularis szövődmények veszélyét.

Ösztrogének

Az endogén ösztrogének az ösztradiol (a biológiailag legaktívabb ösztrogén), az ösztron és az ösztriol. A szintetikus származékok közül az ösztradiol észtereit és az ethynilestradiolt használjuk a leggyakrabban.

Az ösztrogének alapvető hatása, hogy – elsősorban a nemi szervekben – elősegítik a proliferációt.

Az ösztrogének két leggyakoribb alkalmazási területe az oralis fogamzásgátlás és a posztmenopauzális hormonpótlás. Mindkét esetben jellemzően ösztrogén–gesztagén kombinációt használunk.

Az ösztrogének legfontosabb veszélyei a fokozott tumorrizikó (endometrium, emlő) és a fokozott véralvadási hajlam.

A szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok egyes szervekben ösztrogénagonista, míg más szervekben ösztrogénantagonista hatásokat fejtenek ki. A tamoxifen ösztrogéndependens tumorok kezelésére, a raloxifen osteoporosis profilaxisra, míg a clomifen ovuláció kiváltására használható.

Az antiösztrogének közül az aromatázgátlók (például exemestan, anastrozol) ösztrogéndependens tumorok kezelésére használatosak.

Progeszteron és a gesztagének

Az ösztrogének izolálása után nem sokkal, 1933-ban Corner és Allen izolált egy anyagot a corpus luteumból, és progesztinnek nevezte el. A következő évben más kutatócsoportok is izolálták a sárgatesthormont, és – mivel nem tudtak a korábbi elnevezésről –, a luteoszteron nevet adták az anyagnak. Egy 1935-ös kerti ünnepségen a híres angol farmakológus Sir Henry Dale oldotta fel az elnevezés körül támadt bonyodalmat, és javasolta a mindenki által elfogadott progeszteron nevet. A progeszteron vizsgálatát és felhasználását eleinte jelentősen gátolta nagy előállítási költsége (az 1930-as években grammja 1000 dollár körüli áron volt beszerezhető). 1940 körül sikerült megoldani a progeszteron szintézisét (növényi eredetű diosgeninből), így a vegyület sokkal olcsóbb lett, és fellendült a kutatása. Az ötvenes évek nagy előrelépése pedig az oralisan hatékony 19-nor-származékok előállítása volt, amelyek oralisan adható progeszteron hatású vegyületekként lehetővé tették a hatékony oralis fogamzásgátlók kifejlesztését.

Egészséges, fertilis korú nőben a napi progeszteronszekréció néhány mg a follicularis fázisban, ami kb. 20 mg-ig (60 μmol) emelkedik a lutealis fázisban, míg terhesség esetén több száz mg-os (mM-os nagyságrend) értéket érhet el. Férfiban a termelődő mennyiség naponta 1–5 mg, ami csak kicsit kevesebb a follicularis fázisban lévő nők napi hormontermelésénél.

Kémia

A progeszteron 21 szénatomból álló szteroid (49.5. ábra), amely – szemben az ösztrogénekkel – nem fenolos A gyűrűt, hanem C4–5 kettős kötést és C3=O szubsztitúciót tartalmaz.

49.5. ábra. A gesztagének szerkezete

A fenti struktúra olyan térszerkezetet eredményez, amely lehetővé teszi a szelektív kötődést a progeszteronreceptorokhoz. A félszintetikus és szintetikus gesztagének esetén nem mindig ilyen kedvező a helyzet, és (általában gyengén) kötődhetnek glukokortikoid-, mineralokortikoid-, androgén- és/vagy ösztrogénreceptorokhoz. Különösen jelentősnek látszanak a pontos hatásspektrum kialakításában a következők: a C17-es szubsztitúció jelenléte, jellege, a C10-es helyen kapcsolt C19-es metilcsoport megléte vagy hiánya, illetve a C13-as helyen kapcsolt metilcsoport etilre történő cseréje (lásd később).

A félszintetikus és szintetikus gesztagének kifejlesztésekor a fő szempont a farmakokinetikai jellemzők (oralis biológiai hasznosulás, hatástartam) javítása volt. A gesztagének 3 nagy csoportba sorolhatók:

A progeszteronból származtatható pregnánok.

A 19-nortesztoszteronhoz szerkezetileg hasonlító 19-norszteroidok vagy ösztránok.

A 13-etil-19-norszteroidok, azaz a gonánok.

Legfontosabb képviselőik szerkezetét a 49.5. ábramutatja be.

Pregnánok. A pregnánok a progeszteronhoz szerkezetükben és hatásaikban is legközelebb álló 21 szénatomos vegyületek és azok származékai. A progeszteron egyik inaktív metabolitját, a 17-hidroxiprogeszteront szubsztituálva juthatunk ilyen vegyületekhez, amelyek közül elsősorban azok használatosak, amelyek C6-os pozícióban is tartalmaznak egy metilszubsztitúciót. Ez utóbbi ugyanis az oralis hasznosulást lényegesen javítja. Ilyen C6-szubsztituált C17-észterek például a medroxyprogesteron acetat vagy a megestrol acetat, amelyek a progeszterontól a legkevésbé eltérő hatásspektrummal rendelkeznek. Ennek a csoportnak a C6–Cl szubsztituált származékai a chlormadinon acetat, illetve a cyproteronacetat. Egy újabb hidroxiprogeszteron-származék a drospirenon, amely szerkezetében hasonlít az aldoszteronantagonista káliummegtakarító diuretikumként használt spironolactonhoz. A csoport további tagjai a dydrogesteron és a quingestron.

Nem igazi pregnán, de szerkezetileg és hatásainak jellegét tekintve is közeli rokon a dimethisteron, amely a 17-etiniltesztoszteron (ethisteron, lásd lent) C6-metil-származéka.

19-norszteroidok (ösztránok). A 19-norszteroidok oralisan hatékony, de kevésbé szelektív gesztagének. Ebbe a csoportba tartozik a norethisteron (norethindron) mellett a norethindron acetat, az etynodioldiacetat, a lynestrenol és a norethynodrel, amelyek hatása nagyrészt arra vezethető vissza, hogy belőlük gyorsan norethisteron képződik in vivo. Szerkezetileg a 19-norszteroidok közé sorolható, de hatásait tekintve inkább a hidroxiprogeszteron-származékokhoz áll közelebb a dienogest.

A gesztagén hatású 19-norszteroidok előállításához tulajdonképpen a tesztoszteronszármazékok kutatása vezetett el. Amint az ösztrogéneket C17-etinil-szubsztitúcióval oralisan hatékonnyá tudták tenni, ugyanezt várták és kapták a tesztoszteron C17-etinil-származékától (ethisteron) is. Amennyiben a C19-es metilcsoportot eltávolították (19-nortesztoszteron), ugyancsak androgén/anabolikus hatású vegyülethez jutottak. Ha azonban a két szerkezeti változtatást egyidejűleg végrehajtották (norethisteron vagy norethindron), a vegyület elsődleges hatása a gesztagén hatás lett (amely mindazonáltal nem teljesen mentes az androgén jellegű hatásoktól).

A 19-norszteroidok közel állnak az etinilösztradiol alapszerkezetéhez is, a domináló progeszteronszerű és a kismértékű androgén hatásuk mellett – részben, mert lebomlásuk során kis mennyiségben ösztrogének keletkeznek, részben mert gyengén kötődnek az ösztrogénreceptorokhoz – rendelkezhetnek gyenge ösztrogénszerű hatáskomponenssel is.

Gonánok. A gonánok szintén 19-norszteroidok, azok speciális, 13-etil-szubsztituált származékai, tulajdonképpen egy különvált 19-norszteroid-alcsoport. Alapvegyületükhöz, a norgestrelhez úgy juthatunk el, ha a norethisteron C13-as metilcsoportját etilre cseréljük. Ennek következtében erősödik a gesztagén és gyengül az androgén hatás. Mivel a norgestrel balra forgató változata a hatékony, gyakran a tisztított levonorgestrelt használjuk. A norgestrel származékai közé tartozik a gestoden, a norgestimat és aktív metabolitja a norelgestromin valaminta desogestrel és aktív metabolitja, az etonorgestrel.

Hatásmód

A progeszteron, mint a többi szteroidhormon, jellemzően klasszikus genomikus hatásokat fejt ki. Amint az ösztrogénreceptor (lásd előbb), a progeszteronreceptor is a plazmában, inaktív monomerek formájában, hősokkfehérjékhez kötve található. Progeszteronkötődése következtében a receptor szabaddá válik, foszforilálódik, dimerizálódik, transzlokálódik, és a célgének transzkripcióját befolyásolja.

Célgének azok, amelyek PRE-vel („progeszteron responsive element”), azaz egy megfelelő nukleotidszekvenciával rendelkeznek, amelyet a progeszteronreceptor DNS-kötő helye felismer. Érdekes, hogy a PRE nagymértékben hasonlít a kortikoszteroidokat kötő nukleotidszekvenciához, így egy sejt progeszteron- vagy kortikoszteroidválasz-specificitása nagymértékben függ attól, hogy mely hormon receptorát tartalmazza.

A progeszteronreceptorok az ösztrogénreceptorokhoz hasonló funkciójú alegységekből épülnek fel, és hatásuk is lényegében úgy jön létre, mint a többi szteroidhormoné: koaktivátorok, illetve korepresszorok kötése, transzkripció-aktiválás, illetve -gátlás. Ahogy az ösztrogének, úgy a progeszteron is képes, az ismertetett hatásmódon, általános transzkripciós faktorokkal történő direkt (PRE-től független) interakcióra, valamint nem genomiális, gyors membránhatások létrehozására (ioncsatornák, membránreceptorok modulálása).

A GABAA-receptorok pozitív modulációja lehet az elsődleges magyarázat arra, hogy a progeszteronszerű neurosztreoidokkal szerkezeti rokonságot mutató alfaxalon (terápiásan már nem használatos) általános anesztéziát tud létrehozni. Újabban igazolták specifikus Gi-protein-kapcsolt progeszteron membránreceptorok létezését is, amelyek fiziológiai jelentősége egyelőre nem ismert.

A progeszteron klasszikus hormonreceptorait (PR) egyetlen gén kódolja, amely azonban két különböző ösztrogén-dependens promoterrel rendelkezik, és így két receptor alegység létrehozására képes: PR-A és PR-B receptor. Azt feltételezik, hogy a PR-A elsődleges funkciója a – más szteroid hormonok által létrehozott – transzkripciós aktivitás gátlása, míg a PR-B inkább aktivitást fokozó tulajdonsággal rendelkezik. A PR-B stimuláló funkcióit is gátolja a PR-A. Transzgén egerekkel végzett kísérletek alapján az a kép kezd kirajzolódni, hogy a PR-A-alegység szükséges és elégséges a női reproduktív szervekben kialakuló progeszteronhatások kiváltásához, míg a PR-B-receptorra elsősorban az emlőben kifejtett proliferatív hatásokhoz van szükség.

Újabban kimutatták, hogy – hasonlóan az ösztrogénreceptorokhoz – a progeszteronreceptorok esetében is, a különböző ligandok a receptort különböző ligand–receptor konformációban képesek stabilizálni, és így feltételezik a SERM mintájára a szelektív progeszteronreceptor modulátor (SPRM) típusú vegyületek létezését (lásd később).

Farmakológiai hatások

A progeszteron szinte minden hatásáról elmondható, hogy azok létrejöttében lényeges az ösztrogénekkel történő interakció. Az így kiváltott hatás nagymértékben függ attól, hogy az ösztrogének mennyire készítették elő a progeszteronhatást (az ösztrogének indukálják a progeszteronreceptorok képződését), milyen az ösztrogén/progeszteron arány, illetve időben milyen módon hangoltak össze a hatások.

Szexuálspecifikus hatások

A nemi funkciók neuroendokrin szabályozása. Amint ezt korábban részleteztük, a progeszteronnak – az ösztrogénekkel együtt – alapvető szerepe van a női nemi ciklus szabályozásában. A progeszteron csökkenti a hypothalamicus pulzusgenerátor frekvenciáját, növeli viszont a hypophysis által termelt LH-adagok mennyiségét (a pulzusamplitúdót). A hypophysisben a progeszteronnak antiösztrogén hatása van abban az értelemben, hogy csökkenti az ösztrogénreceptorok expresszióját, ezáltal gátolja a ciklus közepén történő ösztrogéndependens masszív LH-felszabadulást, így következményesen az ovulációt (lásd oralis fogamzásgátlók).

Hatások a női reproduktív traktusra. A lutealis fázisban fokozódó progeszteronhatás egyre erőteljesebben csökkenti az ösztrogének proliferatív hatását az endometriumra, és elősegíti a differenciálódást, az endometrium szekretoros átalakulását. A progeszteron tehát az ösztrogénekkel együtt szabályozza az endometrium ismétlődő felépülését (és lelökődését) a menstruációs ciklusok során. A degenerálódó corpus luteum lecsökkent progeszterontermelése a fő tényező a menstruáció kialakulásában.

Összességében a progeszteron – az ösztrogénekkel együttműködve – a női reproduktív események szinte mindegyikében részt vesz, ideértve a petesejt transzportját, az endometrium felkészítését a beágyazódásra, a tuba, az uterus és a cervicalis szekrétum összetételének a meghatározását, a vaginaepithel jellemző változásait. A hatások arra irányulnak, hogy elősegítsék egy esetlegesen kialakult terhesség fenntartását, amelyben a progeszteron alapvető fontosságú. Ezt célozza például az, hogy a progeszteron gátolja a méhnyálkahártya lelökődését, a menstruációt (gesztagének adásával a menstruáció ideje eltolható), és csökkenti a méh kontraktilitását. Amennyiben idő előtt lecsökken a progeszteronszint, abortus jön létre.

A progeszteron befolyással van a cervicalis mirigyekre, és a korábbi, ösztrogén által stimulált nagy mennyiségű vizes szekrétumot hatására sűrű, viszkózus váladék váltja fel. Ezzel és egyéb hatásokkal a progeszteron csökkenti a spermiumok penetrációját a cervixen át. A vaginaepithelben növeli a sejtmaggal rendelkező sejtek arányát.

Az emlőre kifejtett hatások. A lutealis fázisban, de elsősorban a terhesség alatt a progeszteron (az ösztrogén hatás talaján) az emlőmirigy acinusainak a proliferációjához vezet. A terhesség végén hatására az acinusok szekrétummal telnek, és a mirigy vascularisatiója jelentősen növekszik. Szemben az endometriummal, az emlő esetében a mitotikus aktivitás a menstruációs ciklus follicularis fázisában viszonylag kicsi, és a lutealis fázisban növekszik, amiben egyértelműen a progeszteronnak van szerepe. Tovább fokozódó progeszteronhatásra aztán a proliferáció leáll, és átveszi helyét a differenciálódás. Más módon történik tehát az endometriumban és az emlőben a proliferáció és a differenciálódás szabályozása. Míg az endometriumban a proliferációért az ösztrogének felelnek, és a progeszteron azt leállítja, az emlőben magának a progeszteronnak is – átmenetileg – erőteljes proliferatív hatása van. Ennek ismeretében nem meglepőek azok a megfigyelések, hogy a gesztagének kivédik az ösztrogének carcinogen hatását az endometriumban, de nem védik ki az emlőben.

Nem szexuálspecifikus hatások

Központi idegrendszeri hatások. Ismert, hogy a menstruációs ciklus közepén, ovulációkor, 0,6-1 °C-ot emelkedik a testhőmérséklet. Ez a változás a progeszteronnak köszönhető, és fennmarad a ciklus további részén a menstruációig. Valószínűleg a hypothalamicus hőszabályozó központra kifejtett hatásról van szó, de részletei nem ismertek.

A progeszteronnak a légzőközpontra is hatása van: a szén-dioxidra adott választ fokozza. A központi idegrendszerre ezen túl általános depresszív, szedatív hatást fejt ki, a progeszteronkészítmények adása emiatt például álmosságot okozhat.

Metabolikus hatások. Fiziológiás mennyiségben a progeszteronnak nincs jelentős hatása a proteinek metabolizmusára. Nagy koncentrációban viszont katabolikus hatással rendelkezik, csökkenti az aminosavak plazmaszintjét és fokozza a nitrogénürítést. A vesében továbbá antimineralokortikoid (aldoszteronreceptor-antagonista) hatást fejt ki, csökkenti a Na+-visszaszívást. Mindez viszont kompenzatorikusan fokozott aldoszterontermeléshez vezet (például terhesség esetén). A kortizollal kapcsolatos hatása, hogy a CBG-kötőhelyért vetélkedhetnek.

A progeszteron emeli a basalis inzulinszintet, sőt fokozhatja az inzulinérzékenységet. Tartós erőteljes gesztagén hatás viszont a glukóztolerancia romlásához, inzulinrezisztenciához vezethet. A progeszteron valószínűleg az ösztrogének kedvező lipidhatásai ellen dolgozik. Fokozza a lipoprotein-lipáz-aktivitást, elősegíti a zsírlerakódást. Emeli az LDL-szintet, míg a HDL-szintet változatlanul hagyja. Mindezek a változások erőteljesebbek a 19-norszteroidok esetében, de ebben szerepet játszhat azok androgén aktivitása is.

A félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásspektruma. Amint ezt jeleztük, a félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásspektruma/szelektivitása különbözhet a progeszteronétól. A klasszikus gesztagénhatás mellett ösztrogén, antiösztrogén, androgén/anabolikus, antiandrogén, glukokortikoid és antimineralokortikoid hatásokat is kifejthetnek. Jellemzőiket a 49.2. táblázat foglalja össze.

Röviden kiemelve a legfontosabbakat, azt állapíthatjuk meg, hogy a progeszteron és a hidroxiprogeszteron legközelebbi származékai (a pregnánok) mutatnak a fiziológiáshoz leginkább hasonlító hatásspektrumot, többek között nem rendelkeznek jelentős androgén/anabolikus hatással. Két távolabbi származékuk esetén (chlormadinon acetat, cyproteron acetat) antiandrogén hatások jelennek meg, a drospirenon pedig antiandrogén és antimineralokortikoid hatással tűnik ki, igen jelentős hasonlóságot mutatva hatásspektrumában a progeszteronhoz.

11.4. táblázat - 49.2. táblázat A félszintetikus és szintetikus gesztagének hatásai

Gesztagén

Hatások

Ösztrogén

Anti-

ösztrogén

Androgén

Anti-

androgén

Gluko-

kortikoid

Anti-minera-

lokortikoid

I.

progeszteron

megestrol acetat

medroxyprogesteron acetat

chlor ma di non acetat

cyproteronacetat

drospirenon

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

+

+

+

+

+

+

Ø

Ø

(+)

Ø

Ø

Ø

(+)

Ø

Ø

+

+

+

(+)

+

+

+

+

Ø

+

Ø

Ø

+

II.

dienogest

norethisteron

lynestrenol

etynodioldiacetat

norethynodrel

Ø

(+)

+

(+)

+

+

+

+

+

ø

Ø

+

+

+

(+)

+

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

III.

norgestrel

norgestimat

desogestrel

gestoden

Ø

Ø

Ø

Ø

+

+

+

+

(+)

(+)

(+)

(+)

Ø

Ø

Ø

Ø

Ø

(+)

Ø

Ø

Ø


+ a hatás jelenléte, Ø a hatás hiánya, álló betű: pregnán, dőlt betű: 19-norszteroid, félkövér dőlt betű: gonán vegyületek, zöld szín a pozitív hatást emeli ki

A 19-norszteroidok, a dienogest kivételével, amely hatásspektrumában inkább az előzőkre hasonlít, jelentős androgén hatást mutatnak, amely nagy adagok adása esetén anabolikus hatáskomponenssel is jár. Emellett ösztrogén vagy antiösztrogén hatásuk is lehet. Az általuk kifejtett hatások tehát sok tekintetben különböz(het)nek a fiziológiás progeszteronhatástól. Az endometriumban például – a progeszteronnal szemben – inkább glandularis atrophiát okoznak, és állatkísérletekben nem segítik elő a terhesség fenntartását. Erősebb gonadotropingátlók (különösen az ovulációt kiváltó LH-felszabadulást gátolják erőteljesen), nagyobb mértékben beavatkoz(hat)nak a glukóz- (csökkent glukóztolerancia) és a lipidanyagcserébe (hyperlipidemia). A 19-norszteroidok többsége nem rendelkezik a progeszteronra jellemző légzésstimuláló hatással.

A gonánok esetében az androgén/anabolikus hatás lényegesen gyengébb, terápiás dózisban nem jelentős, ösztrogén hatáskomponensük egyáltalán nincs. Ma már ezek a szerek az ún. 3. generációs fogamzásgátlók jellemző gesztagén komponensei.

Farmakokinetika

Felszívódás. A progeszteron, bár a bélből jól felszívódik, a májban történő, igen gyors first pass metabolizmusa miatt, eredeti formájában oralisan hatástalan. Az ún. mikronizált, nagy dózisú, oralis progeszteronkészítmények viszont alkalmasak lehetnek arra, hogy – továbbra is viszonylag csekély biológiai hasznosulás mellett – értékelhető szisztémás hatást fejtsenek ki. A progeszteront tehát jellemzően parenteralisan használjuk, ami lehet im. olajos injekció, vaginalis vagy rectalis készítmény, esetleg a progeszteront lassan felszabadító intrauterin fogamzásgátló eszköz. A 17-hidroxiprogeszteron-kapronát sem szívódik fel, emellett a hidroxiprogeszteron csak ilyen, észter formában hatékony, önmagában hatástalan. A szintetikus gesztagének többi képviselője oralisan jól felszívódik.

Eloszlás. A progeszteron a plazmában albuminhoz (kb. 80%) és CBG-hez (kb. 18%) kötődik, nem kötődik azonban SHBG-hez (mindössze 1%). Ezzel szemben a 19-norszteroidok és a gonánok elsősorban SHBG-hez és albuminhoz, míg az észterek (például medroxyprogesteron acetat) főleg albuminhoz kötve találhatók a plazmában. Függetlenül attól, hogy mely fehérjéhez kötődik a vegyület, a kötődés összességében nagyfokú, a kötött frakció 90% fölött van (progeszteron esetében kb. 98%).

Metabolizmus, kiválasztás. A progeszteron a májban igen gyorsan metabolizálódik, felezési ideje kb. 5 perc. A metabolizmus során egyrészt a gyűrű kettős kötése, másrészt az oxocsoportok redukálódnak, így elsősorban C3-OH- és C20-OH-progeszteronszármazékok alakulnak ki. A C20-OH-származékok (bár a progeszteronnál gyengébbek), biológialag aktívak. A végtermék pregnandiol, amely glukuronsavval, illetve szulfáttal konjugálódik, és a vizelettel ürül (mennyisége a vizeletben a progeszterontermelés indikátora).

A szintetikus gesztagénekből képződhetnek aktív metabolitok, például a 19-norszteroidok egy részéből norethisteron, a norgestimatból norelgestromin, illetve a desogestrelből etonorgestrel (lásd előbb), a vegyületek azonban végül is inaktív metabolitokká alakulnak a májban, amelyek konjugálódva a vizelettel ürülnek. A progeszteronnál lényegesen hosszabb, több órás felezési idővel rendelkeznek (például norethisteron 7 óra, gestoden 12 óra, medroxyprogesteron acetat 24 óra). A készítmények hatástartama általában 1–3 nap.

Mellékhatások

Amint ezt az ösztrogének esetében is jeleztük, sok esetben nehéz elkülöníteni a gesztagének és az ösztrogének mellékhatásait, mivel a leggyakrabban egymással kombinálva használjuk őket. Sok mellékhatás tekintetében nincs teljes konszenzus arról, hogy az pontosan a kombinált készítmény mely összetevőjének (és abból mely hatáskomponensnek) a számlájára írható. Ezért itt csak röviden teszünk említést azokról a potenciális problémákról, amelyeket többnyire a progeszteronnal vagy a szintetikus gesztagénekkel hoznak összefüggésbe, a részletekre a posztmenopauzális hormonterápia és a fogamzásgátlók mellékhatásainál térünk ki.

Tumorkeltő hatás (emlőrák). Tumorok keletkezésének a rizikóját illetően kettős a gesztagének hatása. Az endometrium-carcinoma kialakulását gátolják, olyannyira, hogy e tekintetben még az ösztrogének kedvezőtlen hatását is kivédik. Az emlőrákot illetően azonban maguk a gesztagének is az emlőrák fokozott kockázatával járnak (v.ö. sejtproliferatív hatásuk az emlőben). A posztmenopauzális hormonpótlással kapcsolatos vizsgálatok igazolni látszanak a fokozott emlőrákrizikót, míg az oralis fogamzásgátlók esetén nem mutattak ki összefüggést az ösztrogén-gesztagén kombináció használata és az emlőrák incidenciája között.

Egyéb mellékhatások. Amint arra már utaltunk, a gesztagének kedvezőtlen lipideltéréseket okozhatnak (amelyet felerősíthet az androgén hatáskomponens – különösen a HDL-szint csökkenhet hatásukra), és ronthatják a glukóztoleranciát (bár ez a hatás nem feltétlenül csoportspecifikus, szerről szerre változik és erősen dózisfüggő). Úgy tűnik, hogy a gesztagének emelhetik a vérnyomást. A 19-norszteroidok androgén/anabolikus aktivitásával hozható összefüggésbe, hogy testsúlygyarapodást, acnék megjelenését és fokozott szőrnövekedést okozhatnak. Megfigyeltek továbbá gesztagénadagolással összefüggésben fejfájást és hangulati zavarokat (például depresszió).

Amint ezt az ösztrogének esetében is jeleztük, az ösztrogén/gesztagén kombináció összetett mellékhatása a vérzéssel kapcsolatos problémák megjelenése (például reproduktív korban lévő nőknél a nem várt időpontban jelentkező ún. áttörő vérzések, posztmenopauzális korban a diagnosztikus nehézséget jelentő hüvelyi vérzések).

Terápiás indikációk

Oralis fogamzásgátlás és posztmenopauzális hormonterápia. Mindkét esetben a leggyakrabban ösztrogén-gesztagén kombinációt használunk, bár fogamzásgátló céllal esetenként a gesztagének monoterápiában is használhatók (elsősorban ha valamilyen okból az ösztrogének adása nemkívánatos/kontraindikált). E két terápiás alkalmazás esetén azonban más a gesztagén komponens szerepe: fogamzásgátlóként alapvető szerepe van a kívánt hatás kialakulásában, menopauza utáni hormonkezelésnél viszont elsősorban a mellékhatások kivédését célozza.

A szisztémás fogamzásgátlók gesztagén komponense lehet alevonorgestrel, a desogestrel, a gestoden, anorgestimat, a dienogest, a chlormadinon, a drospirenon, illetve speciális esetekben a cyproterone acetat. Transzdermálisan fogamzásgátló kombináció gesztagén komponense a norelgestromin. Lokálisan, illetve sc. implantátumban alkalmazott fogamzásgátló az etonorgestrel, monoterápiában használható szisztémás fogamzásgátlóként továbbá a medroxyprogesteron acetat. A posztmenopauzális hormonterápia során a fogamzásgátlók között már említett medroxyprogesteron, levonorgestrel, és drospirenone mellett a dydrogesteron és a norethisteron használatos.

Mindkét indikációval kapcsolatban a további tudnivalókat a későbbiekben, külön fejezetben részletezzük.

Az ösztrogén-gesztagén kombinációk egyéb indikációi. Primer hypogonadismus kezelése során – amint ezt azt ösztrogének indikációinál jeleztük – az első menstruáció megjelenésétől kezdve az ösztrogén mellé gesztagént is adunk. Azt is tárgyaltuk az ösztrogének indikációinál, hogy sor kerülhet ösztrogén-gesztagén kombinációk alkalmazására, illetve amennyiben valamilyen okból az ösztrogének kontraindikáltak, gesztagén-monoterápiára, dysfunctionalis vérzések, polymenorrhoea, premenstruális panaszok esetén. A felsorolt állapotokban jellemzően a posztmenopauzális hormonterápia során alkalmazott gesztagének jönnek szóba. A (fogamzásgátló) ösztrogén-gesztagén kombináció használható a menstruáció időpontjának az eltolására, például sportolók esetében.

Az antiandrogén hatáskomponensű gesztagének (elsősorban a cyproteron acetat, esetleg a chlormadinon acetat vagy a dienogest) használata, ösztrogénnel kombinálva, indokolt lehet nők virilisatiós jelenségeinek (például hirsutismus) kezelésére.

Szekunder amenorrhoea kezelésére is alkalmazhatunk gesztagént vagy ösztrogén-gesztagén kombinációt. Itt azonban fontos előzetesen a terhesség kizárása (két negatív teszt 8 nap különbséggel), és a kezelést a legutóbbi menstruáció után minimálisan 8 hét elteltével lehet csak elkezdeni. Terhesség alatt ugyanis – amennyiben lehetséges – kerülni kell hormonkészítmények adását.

Egyéb indikációk, amikor gesztagén-monoterápiát alkalmazunk. Endometriosis (uterus-nyálkahártya megjelenése a méh üregén kívül) kezelésére norethisteron vagy medroxyprogesteron nagy adagját alkalmazzuk. Endometriosis kezelésére alternatív lehetőség GnRH-analógok, illetve danazol vagy gestrinon adása (lásd később). Nagy dózisú gesztagénkezelés szóba jön továbbá metasztatikus, ösztrogéndependens tumorok (emlő- és endometrium-carcinoma) palliatív kezelése során – az esetek 30–40%-ában ezáltal átmeneti remisszió érhető el. Erre a célra medroxyprogesteron acetat, lynestrenol vagy norethisteron acetat mellett megestrol• is használható.

Az előbbi indikáció nem mond ellent a gesztagének korábban említett, az emlőrák rizikóját esetlegesen fokozó hatásának. Jelen esetben – amely, amint jeleztük, nem kuratív, hanem egy palliatív beavatkozás – elsősorban a gesztagének nagy adagjainak erőteljes antiösztrogén tulajdonságát használjuk ki, ez vezethet az ösztrogéndependens tumorok átmeneti remissziójához.

Medroxyprogesteron acetat ugyancsak alkalmazható, napi 2 × 10–20 mg-os adagban gyermekek korai pubertása esetén a menstruáció megelőzésére. A gesztagének – szemben az ösztrogénekkel – nem befolyásolják a hossznövekedést, és nem vezetnek az epiphysisporcok záródásához.

Amenorrhoea esetén az ösztrogénszekréció tesztelésére is használhatók gesztagének. Amennyiben napi 100–150 mg progeszteront vagy 10 mg medroxyprogesteront adunk 5–7 napon át, ezt követően csak akkor következik be megvonásos vérzés amenorrhoeás betegeken, ha az endometrium előzetesen megfelelő ösztrogénhatásnak volt kitéve.

Infertilitás kezelése során – amennyiben indokolt – a lutealis fázis támogatható progeszteronnal (progesteron•). Nem indokolt azonban a progeszteron használata koraszülés megelőzésére, ugyanis e tekintetben nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket.

Gesztagénszerű vegyületek speciális ginekológiai indikációval

A danazol az ethisteron (etiniltesztoszteron – egy androgén hatású vegyület: lásd gesztagének kémiája) izoxazol-származéka. Nagyon erősen kötődik az androgénreceptorokhoz, de azokat csak gyengén aktiválja, így enyhe androgén/anabolikus hatásokat fejt ki. Kötődik továbbá a progeszteron- és a glukokortikoidreceptorokhoz, de nincs jelentős affinitása az ösztrogénreceptorokhoz.

Legjelentősebb hatása, hogy – míg a basalis LH- és FSH-szintet lényegesen nem befolyásolja – a ciklus közepére jellemző LH- és FSH-csúcs kialakulását megakadályozza. Elsősorban a gonadotropin-szekréció és következményesen a gonadalis hormontermelés gátlására használható. Ezzel magyarázható kedvező hatása endometriosisban: a betegek jelentős részében 3–12 hónapos kezelés után javulást eredményez. További lehetséges indikációi az emlő jóindulatú elváltozásai (mastodynia, cysticus mastopathiák), de szóba jöhet haemophilia, Christmas-betegség, idiopathiás thrombocytopeniás purpura és angioneuroticus oedema kezelésére is.

Mellékhatásai elsősorban androgén/anabolikus hatásának nemkívánatos következményei, leggyakoribb panasz a súlygyarapodás, az oedema, a virilisatiós jelenségek (acnék, fokozott szőrnövekedés, a hang mélyülése), a mell méretének csökkenése, fejfájás, hőhullámok, izomgörcsök és a libidó csökkenése. Kontraindikált terhesség esetén, szoptatás ideje alatt és májbetegségben.

A gestrinon a 19-nortesztoszteron származéka, amely szintén a hypophysisben hatva csökkenti a gonadotropin-felszabadulást, emellett antiösztrogén és antigesztagén hatása van. Endometriosis kezelésére használható.

Kontraindikációk

Nem használunk gesztagént májfunkciózavarok, Dubin-Johnson-, illetve Rotor-szindróma, idiopathiás terhességi icterus esetén. Terhességben az androgén vagy antiandrogén hatáskomponensű gesztagének ugyancsak kontraindikáltak, mert a magzat virilisatióját vagy feminisatióját okozhatják. Természetesen ezeken túl komoly megfontolást igényelnek azok az állapotok (például magas vérnyomás, hyperlipidaemiák), amelyeket egy gesztagénkezelés a mellékhatásai révén ronthat.

Szelektív progeszteronreceptor-modulátorok (SPRM) és antigesztagének
Mifepriston

Míg az antiösztrogén hatáskomponensű vegyületek több mint 40 éve használatosak, csak 1981-ben derült ki a glukokortikoid-kutatás egy melléktermékéről, a mifepristonról (híressé/hírhedtté RU 38486 vagy rövidebben RU 486 néven vált), hogy antiglukokortikoid hatása mellett antigesztagén hatással is rendelkezik. 1982-ben írták le azt, hogy a menstruációs ciklus gátlása mellett képes a korai terhesség megszakítására és így a fejlődő magzat elpusztítására is. Itt kezdődött az a – komoly szakmai és etikai vitákkal kísért – történet, amelynek során először Franciaországban, 1988-ban, majd számos országban kémiai abortus kiváltására engedélyezték és használják a mifepristont.

A vegyület e hatása mellett vizsgálatok folynak az esetleges hagyományos fogamzásgátló (a terhességet megelőző és nem megszakító), a szülés megindítását elősegítő hatásairól, valamint potenciálisan szóba jöhet leiomyomák, endometriosis, Cushing-kór, emlőrák, sőt meningeomák kezelésére is, és akár asszisztált reproduktív protokollokban is szerepet kaphat.

Kémia. A mifepriston 19-norszteroid, a norethisteron 11β-dimetil-aminofenil-szubsztituált származéka.

Hatásmechanizmus. A mifepristont az első vizsgálati eredmények és in vivo hatásai alapján „egyszerű” progeszteronreceptor-antagonistaként tartották sokáig számon, és lényegét tekintve az is. Az utóbbi időben azonban kiderült, hogy in vitro bizonyos agonista jellegű hatások kiváltására is képes. Kimutatták továbbá, hogy a progeszteronreceptor más konformációját stabilizálja, mint más receptorligandok. Ezért újabban, a SERM mintájára, bevezették a szelektív progeszteronreceptor-modulátor (SPRM) megjelölést, és a mifepristont ebbe a csoportba sorolták be. Amint ezt korábban jeleztük, a progeszteronreceptorra kifejtett hatása mellett antiglukokortikoid, sőt kisebb mértékben antiandrogén hatással is rendelkezik.

Farmakológiai hatások. A mifepriston legdrámaibb hatása, hogy a terhesség korai fázisában alkalmazva méhüregi vérzést és abortust okoz. A terhesség 7. hetével bezárólag ennek valószínűsége 80% (prosztaglandinnal kombinálva több mint 95%), a 8. héttől azonban ilyen irányú hatása jelentősen csökken, kb.33%-ra. Abortus kiváltására – amennyiben ez engedélyezett – kizárólag orvosi felügyelet mellett, a terhesség 49. napja előtt, kórházban alkalmazzák. Adagolását mindenképpen prosztaglandin E1 vaginalis, a PGE1-analóg misoprostol oralis vagy sulproston im. adása követi.

Farmakokinetika. Oralisan hatékony, biológiai hasznosulása jó. A plazmában nagy affinitással kötődik egy glukoproteinhez. A májban metabolizálódik, fő lebomlási termékei demetilált termékek, amelyeket farmakológiailag aktívnak tartanak, emellett hidroxilált származékai is keletkeznek. Metabolitjai elsősorban az epével ürülnek, enterohepaticus körforgás alakulhat ki, aminek (valamint az erős plazmafehérje-kötésnek és a lassú metabolizmusnak) köszönhetően a vegyület felezési ideje hosszú, 20–40 óra.

Mellékhatások. A mifepriston-prostaglandin „kombináció” alkalmazásának mellékhatásai: hasi görcsök, hányinger, hányás, hasmenés, amelyekért nagyrészt a prosztaglandin felelős. Ritkán (0,1%) alakul ki különösen súlyos, elhúzódó (8–17 napig tartó) vaginalis vérzés, de kb. 5%-ra teszik annak a gyakoriságát, hogy orvosi beavatkozást igénylő vérzés lép fel.

Kontraindikációk. A mifepriston antiglukokortikoid hatása miatt glukokortikoid-kezelés esetén (például mellékvesekéreg-elégtelenség, asthma bronchiale glukokortikoid-terápiája) használata semmiképpen sem jöhet szóba, miként a prosztaglandin komponens fokozott cardiovascularis rizikójú betegeknél zárja ki a „kombináció” alkalmazását.

Amint erre utaltunk, a mifepriston nemcsak a már kialakult terhesség megszakítására, hanem annak megelőzésére is alkalmas. A follicularis fázisban adva képes az ovulációt késleltetni (egy adag hatása), gátolni (heti egyszeri vagy folyamatos alkalmazásának hatása, bár hatékonysága nem 100%-os), míg a lutealis fázisban adva gátolja a szekretoros endometrium kialakulását, és menstruációs vérzést okoz. Az implantáció gátlása révén elvileg postcoitalis kontraceptívumnak is alkalmas (természetesen ilyenkor nem tudhatjuk bizonyosan azt, hogy megelőzzük, vagy megszakítjuk vele a terhességet).

Egyéb SPRM vagy antigesztagén típusú vegyületek

A mifepristonhoz igen hasonló szerkezetű az onapriston, amelyet tiszta progeszteronreceptor-antagonistának tartanak, és emellett a mifepristonnál kissé szelektívebb antigesztagén, mert antiglukokortikoid hatása gyengébb. A lilopriston kísérleti stádiumban van, hasonlóan a mifepristonhoz antigesztagén és antiglukokortikoid hatásokkal rendelkezik. Szintén kísérleti stádiumban van a ZK 230,211, amely az onapristonhoz látszik hasonlónak, valamint az a néhány száz további vegyület, amelyet potenciális SPRM-ként tesztelnek a kutatás/gyógyszerfejlesztés valamely fázisában.

Gesztagének

A progeszteron a corpus luteumban termelt hormon, a hozzá hasonló hatású származékokat nevezzük gesztagéneknek.

A gesztagének között megkülönböztetünk pregnánokat (a progeszteronhoz legközelebb álló származékok, például medroxyprogesteron acetat), ösztránokat (19-norszteroidok, amelyek kevésbé szelektív gesztagének, például norethisteron), valamint gonánokat (az előbbiek C13-etil-származékai, az előzőknél kedvezőbb hatásspektrummal rendelkeznek, például norgestrel, desogestrel, norgestimat, gestoden).

A progeszteron jellemző hatása a differenciálódás elősegítése (kivéve az emlőt, ahol proliferatív hatásai is vannak).

A gesztagének két leggyakoribb alkalmazási területe az oralis fogamzásgátlás és a posztmenopauzális hormonpótlás, amely esetekben jellemzően ösztrogén–gesztagén kombinációt használunk. Az első esetben a gesztagéneknek aktív szerepe van a hatás létrejöttében, a második esetben az ösztrogének endometrialis tumorkeltő mellékhatásának a kivédése a legfontosabb szerepük.

A gesztagének legfontosabb veszélyei az emlőrák rizikójának esetleges fokozása, emellett kedvezőtlen anyagcsere- és cardiovascularis hatásokkal rendelkezhetnek. A 19-norszteroidok androgén/anabolikus hatáskomponense az utóbbi problémákat felerősítheti.

A mifepriston szelektív progeszteronreceptor-modulátor/antigesztagén, amely kémiai abortust hoz létre.

Posztmenopauzális hormonterápia

A normális ovarialis funkció csökkenése során (általában 50 éves kor után) a nők jelentős része, a rendszeres havi vérzés elmaradása mellett, olyan kellemetlen panaszokkal szembesül, mint hőhullámok és egyéb vasomotoros/vegetatív tünetek megjelenése, alvászavarok és genitalis atrophia kialakulása. Az akut problémák mellett a menopauza után olyan kedvezőtlen folyamatok is elindulnak, amelyek hosszú távon komoly egészségkárosító kockázattal járnak. Ezek közül kiemelendő az osteoporosis, amely később vertebralis és medencesérülésekhez, törésekhez vezethet, valamint a lipidprofil kedvezőtlen változása, amely posztmenopauzálisan hozzájárulhat atheroscleroticus alapon kialakult elváltozások, cardiovascularis betegségek gyakoribbá válásához.

Ismeretes és kézenfekvő, hogy ösztrogén adására a klimaxos panaszok enyhülnek, ezért az 1960–1970-es években, egyre fokozódó számban folytattak ösztrogén-monoterápiát a posztmenopauzális panaszok enyhítésére. A nyolcvanas évek elején aztán kiderült, hogy a tartós, folyamatos ösztrogén-monoterápia drasztikusan (5–15-szörösére) emeli az endometrialis carcinoma rizikóját. Ennek következtében változott a kezelési stratégia, amelynek jelenleg lényege, hogy az intakt uterussal rendelkező nők esetében ösztrogén-gesztagén kombinációt alkalmazunk. A kombináció ösztrogén komponense szolgál a posztmenopauzális panaszok mérséklésére, a gesztagén komponens pedig kivédi az endometrium-carcinoma fokozott rizikóját. Amennyiben a kezelt nő méhét eltávolították, nincs szükség a gesztagének védő (és különösen nincs nemkívánatos) hatásaira, ezért ilyenkor ösztrogén-monoterápia javasolt.

Terápiás célkitűzések. A posztmenopauzális hormonterápia során a következő célok, kezelési lehetőségek vetődnek fel:

Lokális posztmenopauzális elváltozások/panaszok (például atrophiás vaginitis) enyhítése helyi hormonkezeléssel.

A változókorral járó kellemetlen, de többnyire múló jellegű vegetatív/vasomotoros panaszok, hangulati és alvászavarok enyhítése átmeneti, szisztémás hormonterápiával.

A menopauza utáni fokozott osteoporosis-rizikó csökkentése, az ebből származó kóros állapotok profilaxisa, tartós, szisztémás hormonterápiával.

A terápia során alkalmazott vegyületek

Lokális kezelés. Lokális terápiára elsősorban az ösztriol jön szóba (hüvelykrém, hüvelykúp, hüvelytabletta), de létezik ösztradiolt tartalmazó krém és hüvelytabletta is.

Szisztémás kezelés. A szisztémás posztmenopauzális hormonterápia során orálisan leggyakrabban az ösztradiol-valerát (napi 2 mg), illetve a mikronizált ösztradiol (napi 1-2 mg) használatos. A klasszikus oralis terápia mellett alkalmazhatjuk az ösztradiolt tapasz, orrspray és gél fromájában is, amely mellett szól a kezelés egyszerűbb volta, és egyes, a májjal összefüggésbe hozható mellékhatások csökkenése. A májhatás csökkenése miatt azonban az ösztrogének kedvező lipidhatásai is kevésbé érvényesülnek.

Ezekhez az ösztrogénekhez a ciklus megfelelő időszakában gesztagéneket adunk, amelyek közül medroxyprogesteron acetatot, norethisteron acetatot, dydrogesteront, levonorgestrelt, vagy drospirenont használhatunk.

Lehetséges kezelési séma például ösztrogén alkalmazása a hónap első 25 napján, amelyhez medroxyprogesteron acetatot adunk az ösztrogénkezelés utolsó 10–14. napján. Ezután következik 5–6 hormonmentes, kezelés nélküli nap, mialatt az endometrium leválik, és megvonásos vérzés jelenik meg. Vannak olyan kezelési sémák, amelyek rövidebb hormonmentes időszakot javasolnak (minden hónapban 28 napos kezelés, 14 nap csak ösztrogén, a következő 14 napon ösztrogén + gesztagén); léteznek bonyolultabb két- és háromfázisú (például ösztradiol + norethisteron) kezelési sémák is, de vannak támogatói a megszakítás nélküli, megvonásos vérzéssel nem járó hormonkezelésnek is.

A terápia haszon/rizikó megítélése

Haszon. A posztmenopauzális hormonterápia hatékonyságát illetően kevés a kétség: jelentősen csökkenti a kellemetlen vasomotoros, vegetatív és hangulati panaszokat és – amennyiben a posztmenopauzális hormonpótlást időben elkezdjük (profilaktikusan nagyon hatékony, a már kialakult elváltozások visszafordítására kevésbé alkalmas) – az osteoporosis és szövődményeinek a veszélyét is. A kérdés tehát az, hogy a haszon mellett mi a kezelés kockázata, különösen a hosszú távú, profilaktikus célú kezelés több haszonnal jár-e, mint amennyi veszélyt rejt magában.

Rizikó. Jelenlegi ismereteink szerint, míg ösztrogén-gesztagén kombináció alkalmazása biztosan nem növeli az endometrialis carcinoma rizikóját, a cardiovascularis szövődmények és az emlőrák vonatkozásában sokkal rosszabb az összkép. Már a korai vizsgálatok ellentmondásosak voltak a hormonpótlás cardiovascularis rizikóját illetően, és egyértelműen problémák látszottak az emlőrák vonatkozásában.

A kilencvenes évek végén kezdett nagy randomizált, primer prevenciós vizsgálat (ösztrogén-gesztagén kombinációs terápia intakt uterussal rendelkező nőkön) egyértelműen kedvezőtlen eredményeket mutatott. Bár placebóhoz képest az ösztrogén-gesztagén terápia jelentősen csökkentette a csonttörések és a coloncarcinoma gyakoriságát, lényegesen nőtt az agyi vascularis katasztrófák, a coronariabetegség, az emlőrák, és különösen a tüdőembolia (több mint duplájára nőtt a gyakorisága) rizikója. Egy 2003-ban közölt brit tanulmány gyakorlatilag megerősítette e veszélyek valóságos voltát. 2004-ben aztán az is kiderült, hogy hysterectomián átesett nők ösztrogén-monoterápiájára esetében is nő az agyi vascularis katasztrófák gyakorisága (lényegében változatlan szívinfarctus- és emlőrák-incidencia mellett).

Ezek tükrében szét kell választanunk és újra kell értékelnünk a rövidebb és a hosszabb távú szisztémás posztmenopauzális ösztrogénterápia jelentőségét és indikációit.

Amennyiben a beteg fő panaszai a hőhullámok, alvászavarok vagy hangulati zavarok, az egyén aktuális egészségi állapotának (kísérőbetegségek), rizikótényezőinek, korának figyelembevételével kell dönteni az – átmeneti – hormonkezelés szükségességéről. Fontos szempont, hogy a kezelésre a lehető legkisebb dózist használjuk, és amennyiben a beteg uterusa nincs eltávolítva, gesztagént is tartalmazzon a hormonterápia. A menopausa körüli tünetek jelentős része az ilyen átmeneti időtartamú, viszonylag kis rizikóval járó terápiával csökkenthető vagy megszüntethető.

Nagyon komolyak azonban a kétségek a hosszú távú, profilaktikus célú posztmenopauzális hormonpólással kapcsolatban. A tartós szisztémás ösztrogénterápia (például osteoporosis megelőzésére) ma már csak kivételes esetekben (és akkor is a lehető legkisebb dózisban) ajánlott. Ennek következtében fokozottan előtérbe kerülhet a raloxifen (esetleg újabb SERM vegyületek) használata, valamint az osteoporosis megelőzésének általános (nem nemre specifikus) farmakoterápiás megközelítései.

A lokális hormonterápia rizikója. Természetesen a lokális kezelés általában nem veti fel hangsúlyosan az előbb tárgyalt kérdéseket, de nem szabad teljesen figyelmen kívül hagyni azt a tényt, hogy a lokálisan alkalmazott ösztrogének egy része felszívódhat, és szisztémás hatásokat fejthet ki.

Fitoösztrogének és a tibolon szerepe a posztmenopauzális hormonterápiában. A fitoösztrogéneket tartalmazó készítmények (például Extractum cimicifugae rhizomae) kedvező hatására/hatásosságára vonatkozóan általában nem végeztek kontrollált, randomizált klinikai vizsgálatokat, ezért terápiás szempontból nem lehet igazán komoly alternatívának tekinteni őket. Részben hasonló a helyzet a 19-nortesztoszteron-származék tibolonnal, amelyet klimaxos panaszok és osteoporosis kezelésére/megelőzésére ajánlanak. Akut hatásai részben kedvezőnek tűnnek, és bár például a HDL-szintet csökkenti, adagolásának tartós következményeit azonban nem vizsgálták. Míg in vitro csökkenti az emlőráksejtek proliferációját, az egyik említett tanulmány azt mutatta ki, hogy hatására – ismeretlen okból – nő az emlőrák rizikója.

Hormonális fogamzásgátlás

A gyógyszeres fogamzásgátlás az 1960-as évek óta lehetséges (az első ösztrogén-gesztagén kombináció 1959-ben került forgalomba az USA-ban erre a célra), azóta a családtervezés alapvető eszközévé vált, nők százmilliói használják napjainkban is a világon.

A hormonális fogamzásgátlókkal kapcsolatban alapvető követelmények:

Legyenek biztonságosak.

Használatuknak ne legyen jelentős rizikója (mellékhatása).

Megfelelő cikluskontrollt biztosítsanak (ne alakuljanak ki rendszertelen vérzések).

Használatuk legyen egyszerű, praktikus.

Ezeknek a követelményeknek a ma használatos szerek többé-kevésbé eleget is tesznek.

A hormonális fogamzásgátlók alkalmazási módjai:

Oralis kontraceptívumok.

Parenteralis (depot-) kontraceptívumok.

Fogamzásgátló tapaszok.

Fogamzásgátló implantátumok.

Lokálisan alkalmazott fogamzásgátlók.

Sürgősségi (esemény utáni) fogamzásgátlók.

Oralis fogamzásgátlók

Az oralis fogamzásgátlók leggyakrabban kombinált készítmények, azaz ösztrogén-gesztagén kombinációt tartalmaznak, de lehetséges csak gesztagént tartalmazó készítmény (ún. minipill) alkalmazásával is fogamzásgátló hatást elérni.

Kombinált ösztrogén/gesztagén készítmények

A hormonális fogamzásgátló kombinációk a hatvanas évek óta jelentős fejlődésen mentek keresztül: három szempontból mutatkozik lényeges változás a kezdetekhez képest:

Egyrészt világossá vált, hogy a készítmény hormon- (ösztrogén-) tartalma a hatásosság veszélyeztetése nélkül, de a rizikó jelentős redukciójával csökkenthető. Így az ún. első generációs, több mint 50 μg ethinylestradiolt tartalmazó készítményeket a második generációs kb. 30 μg ethinylestradiol-tartalmú készítmények követték, majd az ethinylestradiol-dózis kissé tovább csökkent a jelenleg használt ún. 3. generációs készítményeknél (20–30 μg).

Az eleinte használt ún. egyfázisú (a ciklus teljes időtartama alatt azonos hatóanyagokat és hatóanyag-mennyiségeket tartalmazó) készítményeket felváltották a változó hatóanyag-tartalmú, többfázisú készítmények.

Miközben a domináló ösztrogén összetevő mindvégig az ethinylestradiol maradt, a gesztagének közül a kezdetekben használt 19-norszteroidok helyett azok új származékai, a gonánok vették át a helyüket, amelyek kedvezőbb mellékhatásspektrummal rendelkeznek.

A jelenleg használt készítmények lehetnek egyfázisúak vagy többfázisúak. A jellemző adagolási sémákat a 49.6. ábra mutatja be.

49.6. ábra. Az oralis fogamzásgátlók összetevői és adagolási sémája

Egyfázisú készítmények. A ciklus egész időtartama alatt ugyanazt az ösztrogén-,illetve gesztagénmennyiséget tartalmazzák.

Klasszikus adagolási mód esetén a nők 21 napig szedik a hormontartalmú tablettát, majd 7 nap szünetet tartanak (általában hatóanyagmentes tablettát szednek). A 7 napos szünet hátránya, hogy viszonylag jelentős vérzés jöhet létre, emelkedik az FSH-szint, és elkezdődik a tüszőérés. Ezért ma már léteznek a klasszikus 21 + 7 helyett 24 + 4-es adagolási modellek, sőt 49 napos vagy hosszabb, folyamatos szedésre javasolt készítmények is (kéthavonta vagy ritkábban kiváltott vérzéssel).

Kétfázisú készítmények. Esetükben az első tíz nap után változik a gesztagén komponens dózisa (az első 10 napban kisebb, majd általában hozzávetőleg a duplájára nő). Az ilyen adagolási séma (kétlépcsős, kétfázisú) előnye, hogy jobban utánozza a follicularis–lutealis fázisra jellemző fiziológiás hormonszint-változásokat. Speciális esete lehet a kétfázisú terápiának az ún. tiszta kétfázisú adagolási forma, amikor az első időszakban egyáltalán nem tartalmaz a készítmény gesztagént, egyes országokban ilyen szer is van forgalomban.

Háromfázisú készítmények. Esetükben a ciklust három részre osztjuk: általában a ciklus elején és végén konstans, de a közepén (többnyire a 8–14. nap között) kissé emeltebb ösztrogénszint mellett a gesztagén komponens mennyiségét két lépcsőben (8. és 15–17. nap) emeljük.

A többfázisú készítmények klasszikus adagolási sémájához is hozzátartozik egy 7 napos szünet (hormonmentes készítmény szedése). A kezelési séma lehet tehát 10–11–(7) kétfázisú készítmény esetén vagy 7–7–7–(7) háromfázisú készítmény esetén.

A többfázisú, többlépcsős készítmények gyakorlati előnye az, hogy a fiziológiásat jobban utánzó, és a ciklus egyes fázisaiban alacsonyabb hatóanyagszint miatt a mellékhatásprofil kedvezőbb.

A Magyarországon forgalomban lévő fogamzásgátló készítmények a következő ösztrogén-gesztagén összetevőket és hatóanyag-mennyiségeket tartalmazzák:

Egyfázisú készítmények

Ösztrogén komponens Gesztagén komponens

ethinylestradiollevonorgestrel

(20–35 μg)(0,1–0,15 mg)

norgestimat (0,25 mg)

desogestrel (0,15 mg)

gestoden (0,075 mg)

dienogest (2 mg)

chlormadinon (2 mg)

drospirenon (3 mg)

cyproteron acetat

(2 mg – csak súlyos acne,

hirsutismus esetén)

Kétfázisú készítmények

Ösztrogén komponens Gesztagén komponens

ethinylestradiol (50 μglevonorgestrel

vagy(0,05 → 0,125 mg)

40 → 30 μg)desogestrel

(0,025 → 0,125 mg)

Háromfázisú készítmények

Ösztrogén komponens Gesztagén komponens

ethinylestradiol levonorgestrel

(30 → 40 → 30 μg) (0,05 → 0,075 → 0,125 mg)

vagygestoden

35 → 30 → 30 μg(0,05 → 0,07 → 0,1 mg)

desogestrel

(0,05 → 0,1 → 0,15 mg)

Hatásmechanizmus. A kombinált fogamzásgátló készítmények elsődleges hatása az ovuláció gátlása. A hatás alapja a hypophysisben az LH- és az FSH-szekréció gátlása, így a ciklus közepén az ovuláció kiváltásához szükséges LH-csúcs nem jön létre. Emellett valószínűleg a cervicalis nyákra, valamint az endometriumra, a tubamotilitásra és szekréciókra kifejtett hatás is kedvező a fogamzás megakadályozása szempontjából.

A hatásmechanizmusból következik, hogy a kombináció tartós használata az ovariumfunkció elnyomásához vezet, a menstruációs ciklusra jellemző változások az ovariumban nem jönnek létre, általában az egész petefészek kisebb lesz.

Farmakológiai hatások. Az indikációt tekintve a reverzibilis funkcionális sterilitás kialakulása jelenti a hormonális fogamzásgátlók fő hatását. Az a nagyszámú hatás, amelyet ezen túl okoznak ilyen értelemben mellékhatás, amelyek között vannak előnyösek és nemkívánatosak.

Az ösztrogén-gesztagén kombinációk kedvező mellékhatásai. Idesorolható a dysmenorrhoeák javulása, a vérzések volumene általában kisebb lesz, kisebb a vashiányos anaemia veszélye. Javíthatják az endometriosist, ritkábbak az ovariumcysták, a mastopathiák és a jóindulatú emlőelváltozások. Szintén csökken az ovarium- és az endometrium-carcinoma veszélye (lásd később).

Az ösztrogén-gesztagén kombinációk nemkívánatos mellékhatásai

Gyakori, de általában enyhe és átmeneti komplikációk. Hányinger, hányás és oedema az ösztrogének dózisfüggő mellékhatása. A hormonkötő (például TBG, CBG, SHBG) szérumproteinek szintjének változása, az enyhe endokrin eltérések az ösztrogének májhatásaival vannak összefüggésben, gyakorlati jelentőségük általában nincs. Sokszor alakul ki enyhe átmeneti fejfájás is. (Ritkán fokozódhatnak a migrénes panaszok, és ez már súlyos komplikációt jelent, akár a szer elhagyásához is vezethet.) Esetenként előfordulhat, hogy elmarad a megvonásos vérzés. Ilyenkor természetesen felvetődhet a terhesség gyanúja.

Közepesen súlyos komplikációk. Áttörő (a szer adagolása során, nem a megvonáskor kialakuló) vérzés elsősorban egyfázisú, kisdózisú hormonkészítmények hatására fordul elő viszonylag gyakran (valamint gesztagén-monoterápia esetén akár 25%-ban – lásd később). A két- és háromfázisú készítmények még kis hormontartalom mellett is viszonylag ritkán okoznak áttörő vérzést.

Súlygyarapodást, fokozott szőrnövekedést elsősorban az androgén hatással is rendelkező gesztagének okoznak. Ugyanezek a vegyületek acnék kialakulását is elősegítik (miközben a magasabb ösztrogénszint éppen ellentétes hatást fejt ki). Több évi kezelés után akár 40% lehet a fokozott pigmentatio gyakorisága, amely általában reverzibilis, de a nyomai lassan tűnnek el. Az ureter dilatatiója, illetve bacteriuria gyakoribb, mint ahogyan a hüvelyi fertőzések is.

Mivel a terhesség elkerülésének a szándékát felválthatja az ellenkező irányú vágy, fontos annak a vizsgálata, hogy a hatás az ovariumfunkciókra mennyire reverzibilis. A fogamzásgátló készítmény szedésének felfüggesztése esetén az első ciklus a nők 75%-ában, a harmadik ciklus 97%-ukban már ovulációval jár. A korábban fogamzásgátló készítményt szedők kb. 2%-a azonban tartósabban – akár évekig – amenorrhoeás marad.

A kombinált fogamzásgátlók potenciálisan legsúlyosabb szövődményei. A legfontosabbnak és legveszélyesebbnek tűnő kedvezőtlen hatások a cardiovascularis rendszert érintik. Bár az ilyen irányú mellékhatások veszélye jelentősen csökkent a szerek ösztrogéntartalmának a csökkentésével, továbbra is fennállhat súlyos problémák kialakulásának a veszélye. A szerek a kezelés időtartama alatt kb. háromszorosára emelik a vénás thromboemboliás események gyakoriságát. A hatás reverzibilis, az ösztrogén komponens alvadási hatásai felelősek érte, és nem mutat összefüggést a dohányzással. Az artériás thromboemboliás események tekintetében viszont a dohányzás komoly additív rizikófaktor. Nő (de csak kismértékben) a szívinfarctus veszélye. Fokozódik a stroke, valamint a subarachnoidealis vérzés előfordulási gyakorisága is (ráadásul – szemben a többi cardiovascularis problémával – az utóbbi rizikója nem csökken a szer elhagyása esetén). A legújabb klinikai vizsgálatok arra az eredményre vezettek, hogy egészséges, 35 év alatti, nem dohányzó nők esetében a szívinfarctus vagy a stroke tekintetében a kis dózisú fogamzásgátló kezelés nem jelent komoly rizikófaktort. A problémák akkor halmozódnak, ha egy 35 év fölötti, egyéb cardiovascularis rizikófaktorokkal is rendelkező nő, nagy ösztrogéntartalmú készítményt kap.

A jelenleg használatos készítmények általában nem befolyásolják jelentősen a vérnyomást, hypertoniás beteg esetében viszont – a leírtak értelmében – fokozzák a komplikációk veszélyét.

A gastrointestinális rendszert érintő problémák közé tartozik, hogy előfordulhat cholestasis és icterus kialakulása. Egyéb epeproblémák (cholecystitis, cholagitis) is előfordulhatnak, fokozódhat a hepaticus adenomák kialakulásának a veszélye.

Központi idegrendszeri mellékhatásként hangulatzavar alakulhat ki, a depresszió akár a kezelés megszakítását eredményezheti.

Visszatérő kérdés malignus tumorok kialakulásának a veszélye. A jelenleg használt kombinációk az endometrialis és a petefészekrák kialakulásának a veszélyét egyértelműen csökkentik. Az emlőrák esete vitatottabb, de úgy tűnik, annak a rizikója sem fokozott, legalábbis a legutóbbi, 2002-es vizsgálat erre az eredményre vezetett. Méhnyakrák tekintetében viszont az adatok azt mutatják, hogy hosszú (5–10 éves) fogamzásgátló kezelés fokozza méhnyakrák kialakulásának esélyét humán papillomavírus-fertőzés talaján.

Nem bizonyított mellékhatások. Úgy tűnik, hogy a jelenleg használt hormonkészítmények nem okoznak kedvezőtlen lipideltéréseket. Ugyancsak valószínű, hogy nem hoznak létre inzulinrezisztenciát, nem emelik a vércukorszintet. (Ennek ellenére a diabetes mellitus relatív kontraindikáció, mert a fogamzásgátlók hatása nem jósolható meg, elég, ha csak a vascularis komplikációkra gondolunk.) A szerek nem teratogének. (Ez utóbbi azért lényeges, mert fogamzásgátló használata – az indikációból adódóan – sohasem kerülhető el teljes biztonsággal a terhesség korai időszakában.)

Kontraindikációk. Az ösztrogének és a gesztagének általános kontraindikációi (lásd előbb) mellett nem használhatjuk az oralis fogamzásgátlókat az epiphysisporcok záródás előtt, súlyos migrénben, komoly mérlegelést igényel asthma bronchiale, diabetes mellitus, hypertonia, krónikus szívelégtelenség, epilepszia, súlyos látászavarok esete.

Gyógyszer-interakció. Enziminduktorok (például phenobarbital, rifampicin) fokozhatják a hormonkészítmények metabolizmusát, ezáltal nem kívánt terhességet okozhatnak. Hasonlóan bizonyos antibiotikumok, amelyek kiirtják a bakteriális flóra azon részét, amelynek lebontó, így az alapvegyületet szabaddá tevő aktivitása hozzájárul az ösztrogének enterohepaticus körforgásához, csökkenthetik a hormonszintet, és a készítmény hatástalanságát okozhatják. A fenti és további interakciókat részletesebben lásd a Farmakoterápia című kötetben.

Csak gesztagént tartalmazó oralis fogamzásgátlók („minipill”)

Gesztagének kis adagjai önmagukban is alkalmasak fogamzásgátló hatás biztosítására. Hatásuk elsősorban a cervicalis szekrétum befolyásolásán alapul, ami akadályozza a spermiumok átjutását. Emellett az endometriumban az implantáció számára kedvezőtlen feltételeket teremtenek, és a petesejt transzportját is befolyásolják. Az ovulációt azonban csak a nők kevesebb mint felében gátolják.

A minipill jelenti a legkisebb hormonterhelést az oralis fogamzásgátlók közül (Magyarországon például 0,075 mg desogestrelt tartalmazó készítmény van forgalomban), ezzel szemben áll azonban a hatás kisebb biztonsága és a nem mindig megfelelő cikluskontroll. A minipillt megszakítás nélkül kell szedni, elsősorban akkor kerül előtérbe a használata, ha az ösztrogének kontraindikáltak.

A nem megfelelő cikluskontroll gyakorlati következménye a vérzési rendellenességek gyakori megjelenése. Előnye, hogy nem befolyásolja a laktációt, nem okoz jelentős cardiovascularis (véralvadási) komplikációkat, kialakulhatnak viszont a gesztagének esetleges androgén hatáskomponensének a következményei, valamint romolhat a glukóztolerancia.

Parenteralis (depot) kontraceptívumok

Parenteralis depot-kontraceptívumként 150 mg medroxyprogesteron acetatot alkalmazhatunk im. olajos injekcióban. 2–3 havonta kell ismételni. Hatására a minipillnél erőteljesebb az ovuláció gátlása, emellett azonban a többi – a minipillnél említett – gesztagén fogamzásgátló mechanizmus is fontos szerepet játszik hatásmechanizmusában. Legfontosabb előnye az emberi feledékenységi tényező kikapcsolása (amely érthető módon az oralis fogamzásgátlók gyakorlati hatásosságát csökkentheti), hátránya a vérzéses komplikációk gyakori megjelenése. A szer elhagyása után korai teherbe esés nem valószínű, általában sokáig fennáll az amenorrhoea (6–12, de akár 18 hónapig is). Gyakran okoz fejfájást, kedvezőtlen lipideltéréseket, romló glukóztoleranciát válthat ki, és csökkentheti a csontdenzitást.

A tiszta gesztagén depot-injekciók mellett egyes országokban léteznek kombinált ösztrogén-gesztagén depot-injekciók is, amelyek mellékhatásai nagyrészt az oralis kombinációéhoz hasonlítanak, a fertilitás viszont gyorsabban visszatér a gesztagén-monoterápiához képest.

Fogamzásgátló tapaszok

A fogamzásgátló tapaszok általában a klasszikus ösztrogén-gesztagén kombinációt tartalmazzák (például ethinylestradiol + norelgestromin). Hatásai és mellékhatásai hasonlóak az oralis kombinált készítményekéhez, bár – amint erre korábban többször utaltunk – a májhatás kevésbé hangsúlyos volta ilyenkor kisfokú hatásprofilbeli eltéréseket okozhat.

Fogamzásgátló implantátumok

Az sc. fogamzásgátló implantátumok norgestrelt vagy etonorgestrelt tartalmaznak. Egy implantátum hatása – a készítménytől függően – 3-6 évig tart. A felszabaduló hormon alacsony szintje miatt a mellékhatásprofil igen kedvező. Hátránya a nagyon rossz cikluskontroll (inkább szabálytalan vérzések, mint rendszeres megjósolható menses). Viszonylag gyakori mellékhatások: fejfájás, szédülés, acne, alopecia, hangulatzavarok, emlőfájdalom, libidóváltozás, testsúlyváltozás, vasomotoros panaszok.

Lokálisan alkalmazott fogamzásgátlók

Lokálisan alkalmazott fogamzásgátló például a levonorgestrelt tartalmazó intrauterinrendszer, amelyből 5 éven keresztül naponta 20 μg hatóanyag szabadul fel. Előnye, hogy a szisztémás keringésben a hormonszint elhanyagolható, míg a méhnyálkahártyában sokszorosa a szisztémás hormonterápia által létrehozott hormonszintnek, azaz hatása sokkal inkább helyi jellegű. A készítmény hatékony, eltávolítása után a fiziológiás állapot és a fertilitás gyorsan helyreáll.

Szintén lokális készítmény a fogamzásgátló hüvelygyűrű, amelyből naponta 15 μg ethinylestradiol és 0,12 mg etonorgestrel szabadul fel. A készítményt 3 hétig kell hordani, amit 1 hét szünet követ, megvonási vérzéssel. A készítmény hatékony, és kevés mellékhatással (fejfájás, hüvelyfolyás, ritkán áttörő vérzés) jár.

A hormontartalmú fogamzásgátlók mellett léteznek dezinficiens, spermicid hatású vegyületet tartalmazó hüvelykúpok, -krémek, -tamponok is. Magyarországon benzalkonium•, illetve nonoxinol 9• hatóanyagot tartalmazó lokális készítmények vannak forgalomban. Fogamzásgátló hatékonyságuk elmarad a klasszikus szerekétől, de kétségtelen előnyük, hogy csökkentik egyes fertőzések továbbadásának a veszélyét.

Sürgősségi (esemény utáni) fogamzásgátlók

Az ilyen tabletták célja, védekezés nélküli közösülés után, a terhesség megelőzése. Régebben e célból ösztrogén-gesztagén kombinációt alkalmaztak, amely azonban nem volt hatékonyabb és több mellékhatással járt, mint a gesztagén-monoterápia. Ezért ma postcoitalis fogamzásgátlásra a levonorgestrel-monoterápiát alkalmazzuk, nagy dózisban (0,75–1,5 mg). A közösülés után mielőbb, lehetőleg 12 órán, de legkésőbb 72 órán belül, ajánlott a szer bevétele. 24 órán belül a hatásosság 95%, amely 72 óra után 60% alá csökken. A pontos hatásmechanizmus nem tisztázott, de nem abortus kiváltásáról van szó. A nagy hormonadagnak köszönhetően a mellékhatások igen kellemetlenek: komoly hányinger, hányás (szükség lehet hányáscsillapítóra), fáradtság, szédülés, alhasi görcsök, az emlő kellemetlen feszülése. A következő menstruáció késhet, és addig rendszertelen vérzések léphetnek fel.

A mifepriston más jellegű esemény utáni hatásáról (terhesség megszakítása: gyógyszeres abortus kiváltása) már volt szó a korábbiakban.

Férfi nemi hormonok

Bár a férfi nemi működése és annak szabályozása nem annyira bonyolult, mint a nőké, természetesen ez is jól összehangolt neurohormonális kontroll alatt áll.

A férfiakban termelt legfontosabb androgén hatású hormon a tesztoszteron, amely a here Leydig-sejtjeiben szintetizálódik (a szintézis menetét lásd a 49.1. ábrán), szintézise a GnRH-LH kontrollja alatt áll. A herében, a Sertoli-sejtekben kis mennyiségben (tesztoszteronból) ösztradiol, valamint egyéb hormonok (például inhibin, aktivin) is termelődnek. A here gametogén funkciójáért is elsősorban a Sertoli-sejtek felelnek, működésük döntően FSH-szabályozás alatt áll, de a spermiumok képződéséhez szükség van a nagy lokális tesztoszteron-koncentrációra is.

Hasonlóan a női szabályozórendszerhez, férfiakban is létezik negatív feedback: a tesztoszteron, illetve a belőle képződő DHT és ösztradiol révén. A tesztoszteron és a DHT elsősorban a hypothalamusban, míg az ösztradiol a hypophysisben fejti ki a gátló hatását.

Egyes gyengébb hatású androgének - elsősorban az androsztendion és a dehidroepiandroszteron - a mellékvesében termelődnek. Viszonylag jelentős mennyiségben termel androgén szteroidokat nőkben az ovarium is.

Férfiban a napi tesztoszterontermelés kb. 7 mg (kb. 24 μmol), amelynek 95%-a a heréből, 5%-a a mellékveséből származik. Nőkben a naponta termelt mennyiség ennek kb. 5–10%-a. A tesztoszterontermelésnek jellemző napi ritmusa van: a hormonszint a plazmában reggel 20–40%-kal magasabb, mint este.

Bár a férfi nemi hormonok használata nem annyira elterjedt, mint a nők százmilliói által használt ösztrogéneké és gesztagéneké, azokat sem csak egyszerű szubsztitúciós kezelésre használjuk. A jelenlegi terápiás indikációk mellett egyes androgének erős anabolikus hatáskomponensük miatt hosszú ideig az élsportolók teljesítményfokozó törekvésének legfontosabb eszközei voltak, és ma sem mentesek az ilyen irányú illegális (dopping) használattól.

Androgének

1935-ben, hereszövetből állították elő a tesztoszteront, de nem ez volt az első ismert androgén hatású vegyület. 1932-ben ugyanis Butenandt egy gyenge androgénaktivitással rendelkező anyagot, androszteront vont ki férfivizeletből, és meghatározta a szerkezetét is.

Kémia

Az androgének 19 szénatomból álló szteroidok. A tesztoszteron a progeszteronhoz hasonlóan C4–5 kettős kötést és C3=O szubsztitúciót tartalmaz, C17-es pozícióban azonban nincs oldallánca, csak egy OH-csoportja. Mivel előnytelen a farmakokinetikája (rossz oralis alkalmazhatóság), szerkezetét módosítva olyan származékokat próbáltak előállítani, amelyek terápiás szempontból jobban hasznosíthatók. A fontosabb tesztoszteronszármazékok szerkezetét a 49.7. ábra mutatja be.

49.7. ábra. Androgének és anabolikus szteroidok kémiai szerkezete

Félszintetikus androgén hatású vegyületek . Amennyiben a tesztoszteron C17-β-OH-csoportjához észterkötéssel zsírsavat kapcsolnak, az adás helyéről lassan és egyenletesen felszívódó olajos injekciók készíthetők. Ilyenek a testosteron enanthat, a testosteronundecanoat és a testosteron cipionat. Mindezek az észterkötések in vivo hidrolizálódnak, és a tesztoszteron felszabadul belőlük.

A másik klasszikus kémiai beavatkozás a tesztoszteron szerkezetébe egy C-17α-alkil-szubsztitúció bevitele. Mindez megvédi a vegyületet a gyors metabolizmustól, oralisan adhatóvá teszi. Az ilyen származékok (például methyltestosteron, ethisteron) azonban nem rendelkeznek a tesztoszteron teljes hatásspektrumával, és általában kedvezőtlen a mellékhatásspektrumuk. (Amint arról már szó volt, rokon szerkezetű anyag az ethisteron származéka, a gyenge androgén/anabolikus vegyület, a danazol, amelyet speciális indikációval használnak.)

A DHT C1-metil-szubsztituált származéka a mesterolon, amely szintén nem rendelkezik a tesztoszteron valamennyi hatásával.

Anabolikus szteroidok. A C-17α-alkil-származékok közül sok vegyület, különösen, ha megfelelő pozícióban további szubsztitúciókat/szerkezeti változtatásokat tartalmaz, kifejezetten erőteljes anabolikus hatással rendelkezik. Ilyen például a fluoxymesteron, az oxandrolon, a stanozolol, az oxymetholon, az ethylestrenol, a mestanolon, a methandienon, a methandriol és a norethandrolon.

Számos anabolikus szteroid a gesztagéneknél hangsúlyosan említett 19-nortesztoszteron (a 19-norszteroidok kiindulási vegyülete) származéka. Maga a 19-nortesztoszteron (nandrolon) történetileg az egyik első anabolikumként használt vegyület. A felsoroltak közül 19-nor-származék a norethandrolon és az ethylestrenol. Mindezek alapján jobban érthető, hogy a 19-norszteroid szerkezetű gesztagének miért rendelkeznek androgén/anabolikus hatáskomponenssel. Az anabolikus hatású szteroidok közé tartozik továbbá a nandrolonnal rokonságot mutató, de nem norszteroid methenolon és dromostanolon.

Viszonylag új fejezet az anabolikumok történetében a tetrahydrogestrinon (THG) története. Tulajdonképpen ez az első olyan (ismert) vegyület, amelyet már eredetileg sem humán vagy állatgyógyászati célra, hanem célzottan mint doppingszert fejlesztettek ki (illegálisan). Kémiai szerkezetét tekintve közel áll az endometriosis kezelésére használt 19-norszteroid gestrinonhoz, de kiindulási alapul valószínűleg az eredetileg állatok (például szarvasmarhák) növekedésének a serkentésére használt trenbolon szolgált (amely egyébként ugyancsak használatos doppingszerként).

Hatásmód

Mint a többi szteroidhormon, az androgének is intracelluláris receptorhoz kötődnek, és géntranszkripciót befolyásolnak.

Egyetlen androgénreceptorról van tudomásunk, amelyhez a DHT-nek nagyobb az affinitása, mint a tesztoszteronnak. Felépítésében hasonló domének vesznek részt, mint a többi szteroidreceptoréban.

A klasszikus genomikus hatás mellett, a többi szexuálszteroidhoz hasonlóan, a tesztoszteron is aktiválhat alternatív jelátviteli utakat (például MAPK kaszkád) és kiválthat gyors hatásokat (feltételezik G-protein-kapcsolt membránreceptorok aktiválásának a lehetőségét is).

Jelenleg intenzív kutatás folyik abban a tekintetben, hogy léteznek-e az androgénreceptorok esetében is szelektív receptormodulátorok, amelyek a különböző androgéndependens szövetekben különböző jellegű hatást fejtenek ki. Általuk elvileg szétválasztható lenne például az izmokra kifejtett anabolikus hatás és a prostatára kifejtett androgén hatás. Vannak adatok arra nézve, hogy bizonyos kinolinszármazékok, illetve egyes androgénantagonisták (flutamid – lásd később) származékai szövetspecifikus androgén hatásokkal rendelkeznek.

A korábban tesztoszteronnak tulajdonított hatások tulajdonképpen háromféle módon jönnek létre (49.8. ábra):

49.8. ábra. A tesztoszteron és fontosabb aktív és inaktív metabolitjai

Maga a tesztoszteron izgatja az androgénreceptorokat.

A tesztoszteron egyes szövetekben DHT-vé alakul, és ez fejt ki – a tesztoszteronnál erősebb – androgénreceptor-izgató hatást. Ezért ahol az 5α-reduktáz-aktivitás jelentős, és a DHT nagy mennyiségben keletkezik, ez felel a hatásokért (például prostata), ahol nincs nagyfokú átalakulás, ott viszont maga a tesztoszteron hozza létre a hatásokat (például a spermiumképzés elősegítése a herében, anabolikus hatások az izmokban vagy a haematopoesis stimulálása).

A tesztoszteronból aromatáz hatására képződik ösztradiol is, és – legalább részben – ez felel például a tesztoszteron csonthatásaiért (például epiphysisporcok záródása), sőt viselkedési hatásokban is szerepet játszhat.

Farmakológiai hatások

A tesztoszteron szerepe a különböző életkorokban. Egy férfi élete során több időszakban is jelentős szerepe van az androgén hatásnak. Ez jól követhető a hormonszint változásaiból.

A tesztoszteron szerepe a magzati élet során. Először az anyaméhben, az első trimeszter végén, a második trimeszter elején ér el magas (a pubertással összevethető) szintet a tesztoszteron, ezután szintje lecsökken, és a születés környékén ér el ismét nagy értéket. A tesztoszteronhatás az embrionális korban a férfi nemi szervek differenciálódásához szükséges (a belső nemi szervek elsősorban tesztoszteron, míg a külsők DHT hatására alakulnak ki). A szülés után néhány nappal ismét lecsökken a tesztoszteron szintje, de 2-3 hónapos kor körül van egy újabb kiugrás, amelynek jelentőségét nem ismerjük. 6 hónapos kor környékére a szint ismét leesik, és évekig ilyen kis értéken marad a pubertásig.

A tesztoszteron szerepe a pubertáskorban. Pubertáskorban (általában a 12–17. évtől kezdődően) a tesztoszteron a korábbinál sokkal magasabb szintet ér el. Az első változás a GnRH-FSH, LH-tengely aktiválódás révén a here növekedése és a következményes jelentős tesztoszteronszint-emelkedés, ez az FSH-hatással együtt hozzájárul a spermiumok képzéséhez, a külső nemi szervek további fejlődéséhez, éréséhez. A bőr durvább és olajosabb/zsírosabb lesz, acnék alakulnak ki, szőrnövekedés indul meg, elsősorban a nemi szervek környékén, az arcon, a hónaljban, de a test egyéb részein is. Fejlődnek, erősödnek az izmok, pozitív nitrogénegyensúly jön létre, protein-anabolikus folyamatok zajlanak, miközben csökken a subcutan zsírszövet mennyisége. Fokozódik a csontok hossznövekedése, de aztán az epiphysisporcok záródásával leáll a hossznövekedés. Fokozódik az erythropoesis, nő a hemoglobinszint és a hematokrit. Mélyül a hang, megjelenik a libidó, bizonyos viselkedési változások is létrejönnek, összefoglalva a tesztoszteron és metabolitjai hatására megjelennek a férfiakra jellemző pubertáskori változások.

A tesztoszteron szerepe felnőttkorban. Felnőttkorban a tesztoszteron magas szinten stabilizálódik, és a férfi nemi működésben már nem következnek be olyan drámai változások, mint amilyenek a pubertáskorban történnek. A tesztoszteron és metabolitjai fenntartják a férfiakra jellemző nemi karaktert és funkciókat. Lassan kialakul a férfiakra jellemző kopaszság (homlok, fejtető). Ugyancsak lassan hypertrophizál a prostata, ami a kor előrehaladtával a tesztoszteron- (helyesebben DHT-) hatás elkerülhetetlen következményének látszik, csakúgy, mint a kor előrehaladtával a benignus (és a malignus) prostataelváltozások fokozott rizikója is.

A férfi öregedésével aztán lassan csökken a tesztoszteronszint, ami maga után vonja a libidó, az izomtömeg, az izomerő és a csontdenzitás lassú csökkenését. Férfiak életében azonban olyan jelentős változás nem következik be a kor előrehaladtával, mint nők esetében a menopauza.

A leírtakból látszik, hogy – hasonlóan a női nemi hormonokhoz – az androgének esetében is beszélhetünk szexuálspecifikus hatásokról (a nemi szervekre, a nemi jellegre és a libidóra kifejtett hatások) és a nemtől kevésbé függő hatásokról. Ez utóbbiak közé tartoznak a protein-anabolikus és egyéb anyagcserehatások, a csonthatások, a haematopoesis stimulálása, az izmokra, a bőrre és a mirigyekre kifejtett hatások.

A tesztoszteronhiány következményei. A hatások jelentősége leginkább akkor válik nyilvánvalóvá, ha az androgének hiányoznak. Az androgén hatás hiánya a magzati élet során hím egyedekben a férfi genitalis szervek hiányát vagy csökkent kifejlődését okozza. Amennyiben az 5α-reduktáz-aktivitás hiányzik, kifejlődnek ugyan a belső nemi szervek, de nem alakulnak ki a külsők. Ha a terhesség 3. trimeszterében hiányzik a hatás, a penis növekedése (microphallus) és a here leszállása (cryptorchismus) szenved zavart. Ha pubertáskor van androgénhiány, nem alakul ki a férfi másodlagos nemi jelleg, nem záródnak az epiphysisporcok, gynaecomastia jön létre. Pubertás után az androgénhiány a libidó, hosszú évek alatt az izomerő, az izomtömeg, a hematokrit, a hemoglobinszint, a csontdenzitás, sőt akár a szőrzet csökkenésével is jár. Nők esetében a normálisan kis mennyiségű androgén hiánya vagy jelentősen csökkent szintje esetén a szőrzet csökkenése (lassan, évek alatt) jöhet létre, csökkenhet a libidó, az izomtömeg és a csontdenzitás.

Farmakokinetika

Felszívódás. Hasonlóan a fiziológiás női nemi hormonokhoz, a tesztoszteron is jól szívódik fel a bélből, de biológiai hasznosulása a rendkívül gyors máj- (first pass) metabolizmus miatt minimális. Részben ezért, részben a rövid hatástartam miatt eredeti formájában terápiásan nem használtuk, egészen a legutóbbi időkig. Napjainkban azonban léteznek tesztoszterontartalmú tapaszok, illetve tesztoszterongélek, amelyek a bőrön át felszívódva hatékonyak.

A klasszikus tesztoszteronkezelés a tesztoszteron C17-β-OH-észtereivel valósítható meg. Ezekből olajos oldatot készítve olyan depot-injekciókhoz jutunk, amelyeket ha mélyen im. adunk, ott lassan felszívódó raktárt képeznek. Onnan lassan kerül a keringésbe a tesztoszteronészter, ezt pedig az észterázok hidrolizálva szabadítják fel magát a tesztoszteront. Egy-egy ilyen injekció általában 2–4 hétre elegendő hormont tartalmaz. Emellett a testosteron undecanoat oralisan is hatékony, ugyanis részben a nyirokutakba jut, és így elkerülve a májat közvetlenül a keringésbe kerül. A C17α-alkil-származékoknak oralis adás esetén igen jó a biológiai hasznosulása, az ilyen vegyületekkel azonban a mellékhatásaik miatt vannak problémák.

Eloszlás, metabolizmus. A plazmában a tesztoszteron túlnyomó része (98%) SHBG-hez vagy albuminhoz kötődik, 2% van jelen szabad hormon formájában. A tesztoszteron felezési ideje 10–20 perc. Metabolizmusa a szervezetben sokrétű, részben aktív, részben inaktív metabolitok képződnek belőle (lásd 49.8. ábra).

Amint erről korábban már szó volt, a tesztoszteron aktív metabolitjai közül kiemelkedik a DHT. Az átalakítást végző enzim az 5α-reduktáz. Ugyancsak említést tettünk már a tesztoszteron másik aktív metabolitjáról, az ösztradiolról, az átalakítást az aromatáz enzim végzi, amely sok szövetben megtalálható (lásd ösztrogének).

Az 5α-reduktáznak két altípusa ismeretes, az I. típus bázikus pH-n aktívabb, a bőrben, a májban és az agyban lokalizált, a II. típus savas pH-n aktívabb, a klasszikus androgénfüggő szövetekben (mint a prostata és a mellékhere), általában az urogenitalis traktusban található.

A tesztoszteron (és a DHT) hatástalanítása elsősorban C17-oxidációval a májban megy végbe. A termékek az ún. 17-ketoszteroidok, a legfontosabb metabolitok az androszteron és az etiokolanolon (a dihidrotesztoszteronból androszteron, androsztendion és androsztendiol képződik). A metabolitok ezután konjugálódnak (glukuronsav, szulfát), és döntően a vizelettel ürülnek. A szintetikus androgén/anabolikus szteroidok is a májban metabolizálódnak, és a vizelettel ürülnek.

Mellékhatások

Az androgének hatásaikból következő mellékhatása, hogy nők és gyermekek esetében virilisatiót okozhatnak. Hatásuk következtében acnék jönnek létre, mélyül a hang, nő a clitoris, szőrnövekedés indul meg, férfiakra jellemző kopaszodás kezdődik. Gyermekekben emellett az epiphysisporcok záródása jöhet létre, ami a hossznövekedés leállásához vezethet. Ugyancsak várható mellékhatás, hogy az androgének idős férfiakban fokozzák a prostata-hyperplasia és valószínűleg a prostatatumorok kialakulásának a veszélyét.

Az androgének tartósan, nagy adagban adva csökkentik a gonadotropin-szekréciót, ami nőkben menstruációs zavarokhoz, férfiakban azoospermiához, akár a here méretének a csökkenéséhez vezethet.

A tartós androgénkezelés további mellékhatásai lehetnek az erythrocytosis, férfiakban is acnék kialakulása, gynaecomastia (valószínűleg az androgénből képződő ösztrogén miatt), Na+-retenció és oedema.

A C17-alkil-származékok (oralisan adva) ezen túl egyértelműen és bizonyítottan cholestasist, icterust, májfunkciózavarokat, májenzimeltéréseket okoznak, csökkentik a HDL- és növelik az LDL-szintet, fokozhatják májtumorok (adenomák és carcinomák) kialakulásának veszélyét. Felvetődik a cardiovascularis betegségek fokozott rizikója is. További lehetséges mellékhatás az alvási apnoe és viselkedési zavarok (agresszív magatartás és egyéb pszichés elváltozások).

A mellékhatások szempontjából lényeges, hogy vannak olyan mellékhatások, amelyek csak az androgének egyes képviselőire jellemzők, például a C17-alkil-származékokra. Ugyanígy azok a mellékhatások, amelyek az androgénből képződő ösztrogénhez köthetők (például gynaecomastia), csak olyan androgén használata esetén alakulnak ki, amelyekből ösztrogén képződhet, de nem hozza azokat létre például a DHT.

Terápiás indikációk

Terápiás szempontból a leggyakrabban az androgének szexuálspecifikus (androgén) vagy az anabolikus hatását használjuk/használtuk ki.

Hypogonadismus kezelése férfiakban. Hypogonadismus esetén, illetve kasztráció után, megfelelő androgénpótló terápia segítségével fenntartható a másodlagos nemi jelleg, a libidó és a járulékos nemi mirigyek megfelelő működése. Mivel – amint ezt korábban többször jeleztük – a tesztoszteronhatásért tulajdonképpen három anyag felel, a tesztoszteron mellett a belőle képződő DHT és az ösztradiol is, amennyiben hatásának pótlására van szükség, erre elsősorban olyan vegyület alkalmas, amelyből mindhárom anyag létrejön (leginkább maga a tesztoszteron – többnyire in vivo hidrolizálódó észterek formájában). Sok származékból viszont nem képződik ösztrogén, ezek nem képesek lefedni a teljes tesztoszteron-hatásspektrumot.

A farmakokinetikai nehézségektől eltekintve tehát a kezelésre legalkalmasabb vegyület a tesztoszteron, amely ráadásul nem rendelkezik a 17-szubsztituált származékok sok mellékhatásával sem. Magyarországon a testosterone undecanoat• használatos, amelynek korábban említett előnye, hogy – mivel a nyirokkeringésbe felszívódva részben elkerüli a májat – oralisan is adható. Adagja napi 2–4 × 40 mg. Kifejlesztették a tesztoszteron depot-injekciókat is, amelyekből – a szertől függően – 2–3 naponta vagy akár 2–3 hetente van szükség egy injekcióra. Az utóbbi időben megjelentek a tesztoszterontapaszok és a tesztoszterongélek is. Amennyiben hypophysis-elégtelenség áll a háttérben, a tesztoszteron alkalmazását természetesen csak pubertáskorban és fokozatosan emelkedő hormonadagokkal kell elkezdeni.

Az androgénszubsztitúció lényege, hogy a szérumban a fiziológiáshoz hasonló hormonszintet hozunk létre, amelynek követése rendszeres hormonszint-ellenőrzést igényel. A terápia során szükséges továbbá a psziché, a szexualitás, valamint egyes szomatikus paraméterek (testsúly, zsíreloszlás, sebumtermelés, szőrnövekedés, csontsűrűség) folyamatos vizsgálata és a tapasztaltak alapján a dózis megfelelő módosítása. Emellett időszakosan szükséges a vérkép, a véralvadás, a májfunkciók és a zsíranyagcsere kontrollja, valamint 40 év fölött évente egyszer prostatavizsgálat.

Időskori hormonpótlás . Időskorban lassú tesztoszteronszint-csökkenés figyelhető meg, amely összefüggésbe hozható az izomtömeg, a libidó, esetleg a csontdenzitás csökkenésével. Ebből a meggondolásból felvetődik az androgének alkalmazása középkorú, illetve idős férfiakban. Magyarországon ebből a célból a mesterolon• használható. Mindennek azonban csak akkor lehet létjogosultsága, ha a tesztoszteronszint valóban alacsonyabb a normálisnál. Természetesen a terápia mérlegelésénél ilyenkor figyelembe kell venni azt is, hogy az androgének fokozhatják a benignus és malignus prostataelváltozások veszélyét.

A nabolikus indikáció . A tesztoszteron, illetve a szerkezetéből levezethető ún. anabolikus szteroidok alapvető hatásai közé tartozik a pozitív nitrogénegyensúly létrehozása, a testsúly gyarapodása, az izom- és egyéb szövetek növekedési képességének, az erythropoesisnek a fokozása, és további folyamatok, amelyek elősegítik a regenerációt, a teljesítőképesség fokozását.

Fontos különbséget tenni az anabolikumok teljesítményt növelni kívánó (sportolók doppingszerei) és a fiziológiás teljesítményt, funkciókat visszaállítani kívánó, gyógyászati célú felhasználása között. (A doppingszerként való, minden esetben tiltott, illegális használatukat lásd a Farmakoterápia című kötetben). Az anabolikumként való gyógyászati célú felhasználás is beszűkülőben van. Ma az ilyen jellegű terápia elsősorban a traumák, sebészi beavatkozások, sugárterápia, súlyos proteinveszteséggel járó betegségek és a tartós immobilizáció során fellépő proteinveszteség gyorsabb leküzdését, illetve az ilyen állapotok adjuváns kezelését célozhatja. Anabolikum nem jöhet szóba például az étvágytalanság kezelésére. Magyarországon anabolikumként, a legális indikációkra a nandrolon, más néven 19-nortesztoszteron dekanoátészterét (nandrolon decanoat•) használhatjuk. Az olajos injekciót általában 3–4 hetente kell im. adni.

Egyéb indikációk. Tulajdonképpen az előző indikációval rokon alkalmazás, az androgének erythropoesist fokozó hatásán alapul a refrakter anaemiákban való alkalmazásuk. A rekombináns erythropoetin elérhetősége a legtöbb anaemiaformában azonban minimálisra csökkentette az androgén/anabolikus hatású vegyületek jelentőségét, szerepét. Leggyakrabban talán aplasticus anaemia esetében jönnek szóba.

Angioneuroticus oedema kialakulására hajlamos egyéneknél azt figyelték meg, hogy krónikus androgén kezelés (például stanozolol vagy danazol) csökkentheti roham kialakulásának az esélyét. A háttérben valószínűleg az áll, hogy e betegeknél a C1-észteráz-inhibitor nem kielégítően működik, és egyes 17-alkil-szubsztituált androgének stimulálják az észterázinhibitor termelését a májban. Természetesen ilyenkor az androgén hatások (például virilisatio) kellemetlen mellékhatást, gyermekkorban pedig az epiphysisporcok záródásának a veszélye a krónikus alkalmazást kizáró kontraindikációt jelent.

Kontraindikációk

Androgén/anabolikus hatású vegyületek nem használhatók a prostata jó- és rosszindulatú tumorai és fennálló terhesség, illetve terhesség lehetősége esetén. Ugyancsak nem adhatók gyermekeknek. Relatív kontraindikációt jelent májbetegség, valamint oedemával járó vese- és szívbetegség. Ugyancsak relatív kontraindikáció minden olyan eset, amikor az androgének virilizáló hatása nagyon zavaró (például olyan foglalkozások, amikor a külső megjelenés, illetve a hang különösen fontos). Természetesen tilos az androgén/anabolikus hatású vegyületek doppingszerként való felhasználása is.

Antiandrogén hatású vegyületek

Az antiandrogén hatású vegyületeknek 3 csoportját különíthetjük el: a tesztoszteronszintézis gátlóit, a tesztoszteron–DHT átalakulás (az 5α reduktáz enzim) gátlóit és az androgénreceptor antagonistákat.

A tesztoszteronszintézis gátlói

Amint erre korábban utaltunk, a tesztoszteronszintézis a GnRH-LH rendszer kontrollja alatt áll, a szintézist e vegyületek pulzáló jellegű termelése fokozza. Ezzel szemben, amennyiben a GnRH szintje tartósan magas, vagy tartós hatású GnRH-analógot adunk, az LH-szekréció és így a tesztoszterontermelés is csökken. Elsősorban prostatarák kezelése során alkalmazzák őket. Intenzív kutatások folynak a GnRH-antagonisták vonatkozásában is, de a jelenleg ismert vegyületek (elsősorban erőteljes hisztaminfelszabadító hatásuk és kedvezőtlen farmakokinetikájuk miatt) terápiásan nem alkalmazhatók. A GnRH-val kapcsolatos farmakológiai tudnivalókat részletesebben lásd a 46. fejezetben.

Ismert, hogy a tesztoszteronszintézist gátolja néhány azol szerkezetű gombaellenes szer is, elsősorban a ketoconazol. Mindez azonban a ketoconazol nemkívánatos hatásaként (gynaecomastia, impotencia) jelentkezik a gyakorlatban, terápiás indikáció így nem rendelhető hozzá. Gyenge tesztoszteronszintézis-gátló hatása van a vizelethajtó spironolactonnak valamint a H2-antagonista cimetidinnek is, amelyek azonban androgénreceptor-antagonista hatással is rendelkeznek.

5-α-reduktáz-gátlók

Az 5α-reduktáz II. (a klasszikus androgénfüggő szövetekben például a prostatában lokalizált) típusát gátló vegyület a finasterid. Mivel gátolja a tesztoszteron–DHT átalakulást, így azok az androgén hatások csökkennek, amelyek az utóbbi vegyülethez köthetők.

A finasterid oralisan hatékony, szteroid szerkezetű anyag. Felezési ideje 8 óra, hatása azonban 24 óráig tart, naponta egyszer adjuk (adagja 5 mg). Részben metabolizálódik, részben változatlan formában ürül a széklettel.

Terápiás indikációja a benignus prostata-hyperplasia, vizsgálják terápiás alkalmazásának lehetőségeit férfikopaszság és női hirsutismus esetén. Mellékhatásai ritkák, mindazonáltal a kezelt férfiak 1–2%-ában reverzibilis libidó- és potenciazavarokat okoz.

Tesztoszteronreceptor-antagonisták és szelektív androgénreceptor-modulátorok (SARM)

A tesztoszteron specifikus antagonistáinak a prototípusa a flutamide, amely nem szteroid szerkezetű vegyület, hanem szubsztituált anilid. Oralisan hatékony, de gyorsan metabolizálódik, naponta háromszor kell adni. Kompetitív és potens antagonista, azonban annak következtében, hogy hatására fokozódik az LH- és így az endogén tesztoszterontermelés, csak akkor igazán hatékony, ha GnRH-analógokkal (a tesztoszteron szintézis szupressziójával) kombináljuk. Indikációja metasztatikus prostatacarcinoma, és ilyenkor szerepe elsősorban az, hogy a mellékvesében termelődő és így a GnRH-analógok által nem érintett androgének hatásait gátolja. Gyakori mellékhatása gynaecomastia, impotencia, gastrointestinalis panaszokat (hányinger, hányás, hasmenés) okoz, és alkalmazása enyhe reverzibilis májkárosodás veszélyével jár. Ez utóbbi miatt nem tudott teret nyerni a női hirsutismus kezelésében.

A flutamidnál előnyösebbnek tűnő, hasonló szerkezetű vegyület a bicalutamid• és a nilutamid•, amelyek előnye a flutamiddal szemben a hosszabb felezési idő (napi egyszeri oralis alkalmazás elegendő), valamint a kisebb hepatotoxicitás. Ugyancsak metasztatikus prostatacarcinoma kezelése során használatosak.

Egyes kísérleti stádiumban lévő kinolinszármazékokról állatkísérletekben kimutatták azt, hogy míg a prostatában androgénantagonistaként viselkednek, addig a hypophysisben nincs ilyen hatásuk. Ezek a szerek lehetnek a szelektív androgénreceptor-modulátorok (SARM) előfutárai vagy első képviselői. Előnyük lehet például az, hogy miközben a férfi nemi szervekben antiandrogén hatást fejtenek ki, ez nem jár egyidejűleg az LH-szekréció és a következményes endogén tesztoszterontermelés fokozásával. Elméletileg arra is alkalmas lehet egy SARM, hogy az eddigieknél jobban szétválasszuk az androgén és az anabolikus hatásokat. A SARM vegyületek kutatása azonban jelenleg csak elméleti/kísérleti stádiumban van.

Az ismertetett androgénreceptor-antagonisták mellett számos vegyület rendelkezik – egyéb hatásai mellett – antiandrogén tulajdonsággal is. A gesztagéneknél említett cyproteron acetat, chlormadinon acetat, illetve dienogest jelentős androgénreceptor-antagonista hatással bír. Közülük leggyakrabban a cyproteronacetat• esetében használják ki terápiásan ezt a hatást, prostatacarcinoma, hypersexualitas, patológiás szexuális deviációkhoz vezető fokozott libidó, androgén eredetű női alopecia, seborrhoea, acne és hirsutismus kezelésére.

Már említést tettünk az elsősorban vizelethajtóként használt (aldoszteronantagonista) spironolactonról (spironolacton•), amely amellett, hogy gyengén gátolja a tesztoszteronszintézist, az androgénreceptorokon is gyenge antagonista hatást fejt ki. Amellett, hogy ez a hatás a vizelethajtó terápia során mellékhatásként megjelenhet (gynaecomastia, impotencia), alkalmassá teszi a vegyületet nők hirsutismusának a kezelésére, amikor viszont cikluszavarok jelentkezhetnek mellékhatásként.

A H2-antagonista cimetidin a spironolactonnál gyengébb antiandrogén (receptorantagonista és szintézisgátló), ennek következtében mellékhatásként gynaecomastiát okozhat.

Androgének

A férfiakban termelt legfontosabb androgén hatású hormon a tesztoszteron, amelyből a szervezetben DHT (hatékonyabb androgén) és ösztradiol képződik, melyek együttesen hozzák létre a klasszikus tesztoszteronhatásokat.

Az androgének szexuálspecifikus hatásai a férfi nemi funkciók kialakítását és fenntartását célozzák. Lényeges az androgének anabolikus hatáskomponense.

Az androgének legfontosabb terápiás alkalmazásai: hypogonadismus kezelése (testosteron undecanoat), időskori hormonpótlás (mesterolon), valamint a proteinanabolikus indikáció (nandrolon: különböző kórállapotok során fellépő proteinveszteség gyorsabb leküzdésének elősegítése). Doppingszerként való felhasználásuk tilos.

Legfontosabb mellékhatásuk a virilisatio, emellett a C-17-alkil-származékok a májat károsítják.

Az antiandrogének közül az 5α-reduktáz gátló finasterid benignus prostata hyperplasia, míg az androgénreceptor antagonisták (például flutamid) metasztatikus prostata carcinoma kezelésére használatosak.

Férfiak gyógyszeres fogamzásgátlása

A férfi gyógyszeres hormonális fogamzásgátlása jelenleg terápiásan nem áll rendelkezésre, azonban intenzív kutatás tárgyát képezi. Az első vegyület, amely lehetőségként felvetődik mint férfi fogamzásgátló szer, maga a tesztoszteron. Ez a vegyület a hypothalamus-hypophysis tengely fiziológiás gátlószere (herefunkciók, így a spermatogenesis gátlása), a perifériás androgén hatásokat pedig értelemszerűen fenntartja. Bár a hatás kísérletileg igazolható, több okból sem alkalmazható a tesztoszteron férfi fogamzásgátlóként. Egyrészt a hatása bizonytalan, nagy dózisban is csak a kezeltek kevesebb mint felében okoz rövid távon azoospermiát. Ahhoz, hogy viszonylag megbízható hatás jöjjön létre, több hónapos kezelésre van szükség. Másrészt kedvezőtlen a farmakokinetikája.

Próbálkoztak a tesztoszteronnak egyéb gonadotropin-gátló vegyületekkel való kombinációjával. A női hormonális fogamzásgátlás analógiájára felvetődik gesztagénekkel kombinálása, és a cyproteron acetat, illetve a norethisteron tesztoszteronnal kombinálva, úgy tűnik, hogy a spermatogenesis hatékonyabb és megbízhatóbb gátlásához vezet. Felmerült a tesztoszteron kombinációja GnRH-analógokkal, ami nem vezetett jelentős eredményre, azonban a GnRH-antagonisták tekintetében biztató kutatások folynak. E vegyületek alkalmazásának legfőbb gyakorlati korlátait mellékhatásaik, illetve nem megfelelő farmakokinetikájuk jelenti. Mindazonáltal a tesztoszteron-gesztagén és/vagy GnRH-antagonista kombinációk a jövőben alapját képezhetik a férfi hormonális fogamzásgátlóknak.

Emellett újra és újra felbukkan a férfi fogamzásgátlás lehetőségeinek a kutatása során a gossypol nevezetű anyag, amely a gyapotmag kivonatából származtatható. Elsősorban Kínában vizsgálják intenzíven. Hatásának lényege, hogy a here ductus seminiferus epitheliumát reverzibilisen károsítva oligospermiát okoz, ugyanakkor a here endokrin funkcióját nem befolyásolja. Gyakorlati jelentőségét csökkentik a mellékhatásai: hypokalemiát okoz, és átmeneti bénulásokat hozhat létre. Vizsgálják intravaginalis spermicid kontraceptívumként való felhasználásának a lehetőségeit is.

A szexuális aktivitást befolyásoló szerek

A merevedés, mint hemodinamikai történés kialakulásának alapfeltétele a penis barlangos testeibe időben és kellő mennyiségben érkező vér, mely kellő időn át a barlangos testben marad, majd onnan akadálytalanul eláramlik. Az utóbbi években e folyamat biokémiáját is részletesebben megismertük. Szexuális stimulus hatására paraszimpatikus tónusfokozódás eredményeképpen az idegvégződéseken és az endothelsejtekben nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel nitrogén-oxid-szintáz (NOS) hatására (l-arginin–l-citrullin átalakulás). Az NO átdiffundál a corpus cavernosum simaizomsejtjeinek membránján, aktiválja a guanil-ciklázt, amely a GTP-t cGMP-vé alakítja. A ciklikus GMP hatására a kalciumkiáramlás nő, ezáltal a szabad kalciumszint lecsökken, ami érfalelernyedést okoz (49.9. ábra). A penis cavernosus és spirális artériáinak tágulata során a beáramló vér megtölti a lacunaris sinusokat. A térfogatnövekedés során az elvezető vénák a barlangos test tunica albugineájához nyomódnak, a vér nem tud eláramlani, létrejön a merevedés. A cGMP-t a foszfodiészteráz bontja, így ennek bénítása a cGMP-szint növelésével hat az izomrelaxáció, azaz az erekció irányába. A szabad Ca++-szint csökkenése útján eredményez izomrelaxációt az adenil-cikláz rendszer (ATP–cAMP átalakulás), így segítve a merevedés létrejöttét. Ezekhez a folyamatokhoz a pszichés, a neurogen, az endokrin és a vascularis rendszer funkcionális épsége és ép morfológiájú viszonyok szükségesek. Amennyiben ez a rendszer, illetve működése sérül, erectilis dysfunctio, vagyis merevedési zavar alakul ki.

49.9. ábra. Az erekció biokémiája

Merevedési zavarról akkor beszélünk, ha a penis merevedése a szexuális aktushoz vagy nem jön létre, vagy nem kellő fokú, vagy nem tart kellő ideig, és ez az állapot ismételten előfordul, vagy legalább három hónapja fennáll. A merevedési zavarok (ED) okait hormonális, vascularis, pszichogén, neurogen vagy kevert etiológiájú eltérések adják. A leggyakoribb rizikófaktorok: kor, diabetes, hypertonia, hypercholesterinaemia, gerincsérülések, betegségek, dohányzás, alkoholfogyasztás, prostataműtét utáni állapot, cardiovascularis eltérések. Megjegyzendő, hogy merevedési zavar nem ritkán gyógyszermellékhatásként jelentkezik (leggyakrabban hormontartalmú gyógyszerek, vízhajtók, antihipertenzív szerek, ulcusellenes gyógyszerek, citosztatikumok okozzák).

A merevedési zavar kezelése az elmúlt években jelentősen változott. A korábbi pszichoterápia továbbra is, jelenleg már inkább kiegészítőként van jelen a palettán, a gyógyszeres (konzervatív) kezelési lehetőségek forradalmi változáson mentek át. Az öninjekciós kezelés ma is fontos része a terápiának (és a diagnosztikának is), a vákuumkezelés is gyakrabban fordul elő, a más kezelési lehetőségekkel nem élhetők körében. Az utolsó lehetőség a protézisimplantáció.

E fejezet témája a gyógyszeres kezelés ismertetése.

Az izomrelaxációban meghatározó szerepet játszó anyagok a gyógyszeres kezelés célpontjai. A folyamat befolyásolására tett kísérletek közül több sikere már új gyógyszereket eredményezett. Némely ilyen hatású szer a medicina más területéről ismert, farmakológiai tulajdonságaik a könyv más részein megtalálhatók. Ezeknek főképp andrológiai vonatkozásukat tárgyaljuk.

Az ún. vasoactiv anyagok keringésbe juttatása több úton érhető el:

Per os.

Intracavernosusan.

Intraurethralisan.

E területen a kutatómunka folyamatos, a jövőben más típusú beviteli lehetőségek alkalmazása is elképzelhető: sublingualis, buccalis, transdermalis. Ezek közül a glansra applikálható, vasoactiv hatóanyagot tartalmazó krémekkel van már kellő mennyiségű klinikai tapasztalat.

Oralis terápia

Az oralis terápia főbb lehetőségeit a 49.9. ábrán mutatjuk be.

Az elmúlt években a gyógyszeres kezelés önmagában is átalakult. A korábban főleg libidóproblémák kezelésére használt szexuáltonikumok java része ma már nem kapható, viszont az afrodiziákumok piaca jelentősen kiszélesedett. Az α-receptor-antagonisták a szimpatikus ingerületátvitel gátlásával hatnak az erekcióra (α-szimpatolitikus hatás). E szerek között az indolalkaloid yohimbin volt használható hazánkban is, de már évek óta ismételten nem kapható.

A Yohimbin a magyar andrológiai gyakorlatban korábban igen gyakran használt szer volt, a kilencvenes években reneszánszát élte. α2-receptor-antagonista, a szimpatikus végkészülékeken a noradrenalin kompetitív gátlója. Antidepresszív és értágító hatása is ismert.

A szerotoninreceptor-antagonisták (SSRI, szelektív szerotoninvisszavétel-gátló; selective serotonin reuptake inhibitor) napjainkban az ejakulációs zavarok terápiájában használatosak.

Az NO-donor csoportba tartozik az NO prekurzora, az l-arginin. 2,8 g napi agadban hosszabb időn át alkalmazva irodalmi adatok szerint erekciójavulást okoz. Klinikai alkalmazása nem terjedt el.

Az apomorphin hydrochloridot 3 mg-ot tartalmazó tablettákban alkalmazzák. Dopamin-agonista, az agy hypothalamicus régióját stimulálva segíti az erekció elérését. Hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges. Mivel hatásának erőssége nem éri el a PDE-5-gátló szerek effektivitását, a terápiás palettáról lekerült.

Hormonkezelés

Elsősorban hypogonadismusban és idősödő férfiakra jellemző tesztoszteronszint-csökkenés esetén indikált. Átmeneti jelleggel libidócsökkenés kezelésére is adjuk. Mivel a tesztoszteronpótlás és a prostatarák közötti összefüggés a mai napig nem teljesen tisztázott, a kezelést megelőzően a prostatarák lehetőségét ki kell zárni.

Magyarországon e fejezet írásakor csak szájon át szedhető tesztoszteronkészítmény volt kapható, transdermalis hormonpótlásra még nincs lehetőségünk; jelenleg már im. depot-injekció is használatos hazánkban is.

Készítmények

Tesztoszteron-undekanoát. 40 mg-os kapszula formájában kapható. Bevezető adag 120–160 mg naponta, 2–3 héten át, majd 80 mg napi fenntartó adag 2 hónapig. Kifejlesztették injekciós formáját is (1000 mg/4 ml), melyet intramuscularisan adnak 12 hetente.

Mesterolon. 25 mg-os tabletta formájában kapható. Bevezető adag 75 mg 2–3 héten át, majd 25–50 mg fenntartó adag 2 hónapig.

Tesztoszteron gél. Testfelszínen alkalmazzák (50 mg tesztoszteron tasakban). Azonos időpontban, naponta egy alkalommal, lehetőleg reggel. Az alkalmazás időtartama a labor kontroll alapján állítható be.

Kontraindikációt jelent prostata-, emlő- és májdaganat.

A szexuális aktivitást befolyásoló egyéb hormonokra (pajzsmirigyhormon, prolaktin) a megfelelő endokrin fejezetekben utalunk.

A foszfodiészteráz 5-ös típusának (PDE-5) gátlói

Hatásmechanizmus, hatások. A PDE-5 enzim megtalálható a corpus cavernosum simaizmában, a vascularis és visceralis simaizmokban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban. Szexuális stimuláció hatására lokálisan NO szabadul fel az endothelsejtekben l-argininből, majd átdiffundál a corpus cavernosumba. Itt a PDE-5 gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez, melynek hatására simaizom-relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és erekció következik be. Szexuális stimuláció hiányában tehát a PDE-5-gátlóknak nincs hatásuk. A kialakulás mechanizmusa a természetes erekció mechanizmusával azonos.

Az érfalak simaizomsejtjeinek megnövekedett cGMP-szintje értágító hatású, ezért a foszfodiészteráz-bénítók enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoznak, amely az esetek többségében nem jár klinikai tünetekkel. Nem okoznak klinikailag jelentős EKG-elváltozást sem.

Farmakokinetika. Elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja őket, ezért van jelentőségük a CYP3A4-gátlóknak, mint a ketoconazol vagy a proteázinhibitor ritonavir, amelyek a CYP3A4-, CYP2C9-, a CYP2C19- és a CYP2D6-aktivitást gátolva a gyógyszer-expozíciót (AUC) kb. kétszeresre növelik. Más proteázinhibitorok, mint a sakinavir, valamint CYP3A4-inhibitorok (erythromycin, clarithromycin, itraconazol) adagolása és grapefruitlé fogyasztása együttesen növeli e gyógyszerek plazmakoncentrációját, ezért együttes adásukkor óvatosság szükséges.

A rifampicin, amely CYP3A4-induktor, jelentősen csökkenti a PDE-5-gátlók AUC-értékét. Egyéb CYP3A4-induktorok – mint phenobarbital, phenytoin, carbamazepin – szintén csökkentik a gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Kontraindikációk. Használatuk ellenjavallt 90 napon belül lezajlott myocardialis infarctus, instabil angina vagy szexuális aktus során jelentkező angina esetén, a New York Heart Association szerinti 2-es fokozatú vagy ennél súlyosabb szívelégtelenségben, kezeletlen arrhythmia, hypotensio (<90/50) vagy kezeletlen hypertonia esetében, illetve kontraindikációt jelent 6 hónapon belül lezajlott stroke.

Interakció. A PDE-5-gátlók fokozzák a nitrátok hipotenzív hatását. Ezért organikus nitrátkészítmény szedésekor a PDE-5-gátló kezelés kontraindikált. Amennyiben mégis nitrátkezelés válik szükségessé, legalább 48 órának kell eltelnie a PDE-5-gátló utolsó adagja és a nitrát alkalmazása között. Nem mutatható ki klinikailag szignifikáns mértékű interakció együtt adva vérnyomáscsökkentőkkel, kalciumcsatorna-blokkolókkal, ACE-gátlókkal, β-adrenerg receptor gátlókkal, tiazid diuretikumokkal, angiotenzin-2-receptor-gátlókkal.

Készítények

Sildenafil•. 25, 50 és 100 mg-os kiszerelésben kapható.

Hatásmechanizmus. A PDE-5-gátlók elsőként megjelent típusa. Sildenafil-citrátot tartalmaz, amely a corpus cavernosumban található PDE-5 specifikus bénítója. Szelektívebben hat a PDE-5 enzimre, mint a többi foszfodiészterázra; erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE más altípusaihoz. Hatásának kifejtéséhez szexuális inger szükséges.

Farmakokinetika. Maximális plazmaszintjét 1 órán belül éri el, felezési ideje 3–5 óra. Fél órával a tervezett aktus előtt kell bevenni. Naponta legfeljebb egyszer alkalmazható, bár a szer akkumulációjára nem kell számítani.

Nagy létszámú betegcsoporton végzett vizsgálatok szerint etiológiától függően 80% körüli hatékonyságú, kisebb mértékű a hatása diabeteses, kombinált kezelésben részesülő hypertoniás és gerincsérült betegeken.

Mellékhatásként fejfájás (17%), arcpír (10%), dyspepsia (7%), valamint a kékszín-látás átmeneti zavara (3–4%) említhető.

Máj- és vesebetegségben a sildenafil-clearance csökken, ezért ilyenkor kisebb adag ajánlható.

Tadalafil•. 10 és 20 mg-os tabletta kapható. Szelektívebben hat a PDE-5 enzimre, mint a többi foszfodiészterázra [több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-1, PDE-2, PDE-4 enzimhez (a szívben, az agyban, az erekben, a májban és egyéb szervekben találhatók), ugyancsak több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-3-hoz (a szívben, az erekben található) és 700-szor erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-6-hoz (retinában található), több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE-5-höz, mint a PDE-7, PDE-8, PDE-9, PDE-10 enzimhez].

Hatásmechanizmus. A cGMP-specifikus PDE-5 szelektív, reverzibilis inhibitora. Hatásának eléréséhez szexuális stimuláció szükséges.

Farmakokinetika. Azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció a bevételt követően átlagosan 2 óra múlva alakul ki. 94%-a plazmafehérjékhez kötődik. Csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Átlagos clearance-e 2,5 l/óra, felezési ideje egészségesekben 17,5 óra. Ezért nevezik hosszú hatású PDE-5-gátlónak. Inaktív metabolitjai elsősorban a széklettel (61%), kisebb mértékben a vizelettel (36%) ürülnek.

Adagolás. A szexuális tevékenységet megelőzően, étkezéstől függetlenül, legalább 30 perccel a szexuális aktus előtt lehet bevenni. Naponta legfeljebb egyszer alkalmazható.

Fenti „eseti” alkalmazásán kívül ma már ismert 5 mg-os „napi tabletta”-szerű alkalmazása, folyamatos hatást biztosít.

Nagy beteglétszámú csoportokban különböző fokú (enyhe, mérsékelt, súlyos) és eredetű erectilis dysfunctióban szenvedőknél a betegek 81%-a számolt be az erekció javulásáról. Minden mértékű erectilis dysfunctio javult (az enyhe 86%, a közepes 83%, a súlyos fokú 72%-os arányban).

Leggyakrabban előforduló mellékhatásai: fejfájás (14,5%), dyspepsia (12,3%), hátfájdalom (6,5%), myalgia (5,7%), szédülés (2,3%), kipirulás (4,1%), orrdugulás (4,3%). A mellékhatások átmenetiek, általában enyhék vagy mérsékelt fokúak. A spermatogenezisre nincs szignifikáns hatása, tadalafilkezelés során nem észleltek változást a spermiumok számában, morfológiájában és motilitásában, mint ahogy nem befolyásolja a tesztoszteron, az FSH és az LH átlagos koncentrációját sem.

Vardenafil•. 10 és 20 mg-os dózisban használatos.

Hatásmechanizmus. Szelektivitására jellemző, hogy sokkal jobban hat a PDE-5-re, mint az egyéb ismert foszfodiészterázokra (több mint 15-szörösen a PDE-6-hoz, több mint 130-szorosan a PDE-1-hez, több mint 300-szorosan a PDE-11-hez, több mint 1000-szeresen a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9, PDE-10 enzimhez képest).

A nagyobb hatékonysági vizsgálatok összesített adataiban azon betegek aránya, akiknél a vardenafil sikeres, a következőképpen alakult: pszichogén ED 77–87%, kevert típusú ED 69–83%, organikus ED 64–75%, idősek 52–75%, ISZB 70–73%, hyperlipidaemia 62–73%, krónikus tüdőbetegség 74–78%, depresszió 59–69%, vérnyomáscsökkentőkkel is kezelt betegekben 62–73%.

Farmakokinetika. Maximális plazmaszintjét sokszor már a bevétel után 15 perccel eléri, az esetek 90%-ában azonban a maximális plazmaszint 30–120 perc (medián 60 perc) között áll be éhgyomorra bevéve. Szexuális aktivitás előtt 25–60 perccel kell bevenni.

Gyógyszer-interakciók. Tilos együtt adni nitrátok vagy nitrogén-oxid-donorok (például amylnitrit) bármilyen formájával. Erős CYP3A4-gátlókkal (ketoconazol, itraconazol, valamint HIV-proteáz-gátlók, ritonavir, indinavir és erythromycin) együtt adni ellenjavallt, mivel ezek a szerek a májon keresztüli metabolizmus blokkolásával magas vardenafil-plazmaszintet eredményeznek. Grapefruitlé fogyasztása is emelheti a plazmaszintet.

α-blokkolókkal együtt adása tünetekkel járó hypotensióhoz vezethet, mert mindkét készítmény értágító hatással rendelkezik. Ilyenkor a legkisebb adag alkalmazható, és a szer és az α-blokkoló bevétele között legalább 6 órának kell eltelnie. Tamzulozin esetén ez a megszorítás nem szükséges.

Intracavernosus kezelés

A kezelés lényege a vasoactiv anyag corpus cavernosumba juttatása injekció segítségével. Ismert jó erekciógenetikus szerek önálló alkalmazása, valamint hatáspotencírozókkal való kombinált kezelés. Az első tapasztalatok a papaverinnel születtek, majd a prosztaglandin E1 és a phentolamin került inkább használatba. Jelenleg papaverinkezelést gyakrabban előforduló mellékhatásai miatt (göbképződés, prolongált erekció, priapismus) csak gazdasági okokból használunk, mivel olcsó. A modern gyógyszeres kezelés térhódítása mellett az intracavernosus injekciók használata ritkábbá vált, de ma is elengedhetetlen része a merevedési zavarok kezelésének.

Papaverin•. Nem specifikus foszfodiészteráz-bénító. Értágító hatású. 20 és 80 mg közötti adagban alkalmazzuk. Hetente 1–3 alkalommal használható. Jó hatású szer, tartós használata során az injekciók helyén göbképződés fordulhat elő. Használata során gyakrabban (kb. 10%) fordul elő prolongált erekció, illetve priapismus.

Phentolamin•. Nem szelektív α-receptor-blokkoló szer. Kombinációk részét képezi. Mint hatáspotencírozó, együtt adható akár prosztaglandinnal, akár papaverinnel. Adagja 0,5–1,0 mg.

Prosztaglandin E1,alprostadil•. Adenil-cikláz-aktivátor és noradrenalinfelszabadulást gátló hatású. Az intracavernosusan világszerte leggyakrabban használt anyag. A merevedési zavarok diagnosztikájában is hasznos szerepet tölt be, a penis farmako–color Doppler ultrahangvizsgálata során differenciáldiagnosztikai jelentősége van a vascularis és nem vascularis organikus kóreredet tisztázásában. 10 és 20 mikrogrammos kiszerelésben kapható. Mellékhatása ritkán van, a beadását követő fájdalom, esetleg prolongált erekció fordulhat elő.

A korábban vizsgálat alatt álló anyagok a klinikai gyakorlatba nem kerültek bevezetésre, a hangsúly a per os gyógyszerek alkalmazása felé tolódott.

Intraurethralis terápia

A MUSE (Medical Urethral System for Erection) készülék segítségével alprostadilt (PGE1) juttathatunk a húgycsőbe. A vasoactiv anyag mechanikus hatásra felszívódik, így segítve az erekció kialakulását. 250, 500 és 1000 mg-os adag hozzáférhető. Magyarországon a szer kipróbálása lezajlott, de a fizetőképes kereslet lebecsülése miatt nem forgalmazzák.

Az erectilis dysfunctio konzervatív terápiája – egy fizikai állapota miatt szexuális aktusra alkalmatlan betegcsoport kivételével – megfelelő és hatékony kezelést jelent az érintett betegek számára. A terápiás paletta szélesedés miatt a jövőben az alkalmazott kezelést sokkal „személyre szabottabban” kell elképzelni.

Irodalom

Benagiano, G., Primiero, F. M., Farris, M.: Clinical profile of contraceptive progestins. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care 9:182–193, 2004.

Deady, J.: Clinical monograph: hormone replacement therapy. J. Manag. Care Pharm. 10:33–47, 2004.

Goldstein, I., Lue, T. F., Padma-Nathan, H., Rosen, R. C., Teers, W. D., Wicker, P. A.: Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. New Eng. J. Med. 338:1397–1404, 1998.

Gudermann, T.: Sexualhormone. In: Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K. (eds): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, München, 2005.

Hatzichristou, D., Montorsi, F., Buvat, J., Laferriere, N., Bandel, T. JH., Porst, H.: The efficacy and safety of flexible-dose varenafil (Levitra) in broad population of European men. Euro. Urol. 634:45, 2004.

Kalinchenko, S. Y., Jitkiv, G. I., Gontcharov, N. P., Katsiya, G. V.: Oral testosterone undecanoate reverses erectile dysfunction associated with diabetes mellitus in patientes failing on sildenafil citrate therapy alone. Aging Male 6:94–99, 2003.

McMahon, C.: Efficacy and safety of daily tadalafil in men with erectile dysfunction previously unresponsive to on-demand tadalafil. J. Sex. Med. 1:292–300, 2004.

Nelson, H. D., Humprey, L. L., Nygren, P., Teutsch, S. M., Allan, J. D.: Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA, 288:872–881, 2002.

Papp Gy., Erdei E.: Merevedési zavarok konzervatív kezelése. Orvosi Hetilap 22:1061–1066, 2003.

Pettiti, D. B.: Combination estrogen–progestin oral contraceptives. New Engl. J. Med. 349:1443–1450, 2003.

Riggs, B. L., Hartmann, L. C.: Drug therapy: Selective estrogen-receptor modulators – Mechanisms of action and application to clinical practice. New Engl. J. Med. 348:618–629, 2003.Steftel, A.: Challenges in oral therapy for erectile dysfunction. J. Androl. 729:23, 2002.

Saenz de Tejada, I., Angulo, J., Cuwvas, P. et al.: The phosphodiesterase inhibitory selectivity and the in vitro and in vivo potency of the new PDE-5 inhibitor vardenafil. Int. Impot. Res. 13:282–290, 2001.