Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana

50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana

Timár Júlia

A szénhidrát-anyagcsere – összefüggésben a fehérje- és a zsíranyagcserével – egyike a szervezet legbonyolultabb mechanizmusainak. A reguláció központi szerve a pancreas, amelynek hormonjai, a Langerhans-szigetek β-sejtjeiben termelődő inzulin és amiloid polipeptid amilin, az α-sejtekben termelődő glukagon, a δ-sejtekben termelődő szomatosztatin – egymás képződését részben parakrin, részben valódi hormonális szabályozás útján befolyásoló – szoros egységet alkotnak.

A pancreasban kis mennyiségben jelen lévő PP(F)-sejtekben termelődő pancreas-polipeptid és a G-sejtekben termelődő gasztrin elsősorban az emésztésben játszik szerepet.

A tápanyagforgalom szabályozásának középpontjában az inzulin áll. Az inzulinszekréció vagy az inzulinérzékenység csökkenése esetén a cukor- és zsíranyagcsere felborul, kialakul a diabetes mellitus, melynek két lényeges formáját különítjük el. Az 1-es típusú, régebbi nevén inzulinfüggő (IDDM, inzulindependens diabetes mellitus) diabetesre a β-sejtek működésének és így az inzulin termelésének kifejezett csökkenése vagy hiánya jellemző, kezelését mindig inzulinnal végzik. Inzulin hiányában gyorsan kialakul az életet veszélyeztető diabeteses ketoacidózis. Az 1-es típusú diabetesen belül elkülönítünk immun eredetű és idiopathiás formát. Az immun eredetű 1-es típusú diabetes lényegesen gyakoribb, számos adat támogatja azt a felvetést, mely szerint a diabetes mellitus autoimmun betegségnek tekinthető. Csupán a betegek mintegy 15–20%-ában mutatható ki családon belüli megbetegedés, valószínűleg többfaktoros genetikai kapcsolatok állnak a háttérben. A 2-es típusú, régebbi nevén nem inzulinfüggő (NIDDM, nem inzulindependens diabetes mellitus) diabetesben inzulinrezisztencia és inzulinhiány kombinációjáról beszélhetünk, kezelése elsősorban diéta és oralis antidiabetikum adása, az esetek mintegy 30%-a azonban inzulinkezelést is igényel. Bár számos adat bizonyítja, hogy a 2-es típusú diabetes kialakulásában a genetikai háttérnek komoly szerepe van, ennek mechanizmusa még nem ismert. A fentiektől elkülönítendő típusa a diabetesnek a terhességi diabetes, amely többnyire a harmadik trimeszterben alakul ki. Kezelése diéta vagy inzulin, oralis antidiabetikumok nem adhatók. Ezen túlmenően diabetes számos egyéb ok következtében is létrejöhet, így például Cushing-kórban, hyperthyreosisban, különböző gyógyszerek hatására – ilyenkor a lehetséges oki kezelés mellett a vércukorszint csökkentésére rendszerint inzulinnal történik.

Ha glukózterhelés után a vércukorszint enyhén emelkedett marad, csökkent glukóztoleranciáról (IGT, impaired glucose tolerance) beszélünk, ilyenkor, amennyiben a diéta nem elégséges, szóba jöhet oralis antidiabetikum adagolása.

Vércukorszintet csökkentő vegyületek

Inzulin

A hasnyálmirigy kétféle típusú – emésztőenzimeket szekretáló és szigetekbe tömörült – sejtjeit egy német orvostanhallgató, Paul Langerhans írta le 1869-ben. Banting zseniális munkahipotézise alapján 1922-ben sikerült Bantingnek és Bestnek, a hasnyálmirigy kivezetőcsövének lekötése után inzulinaktivitású kivonatot előállítani, melynek hatását még abban az évben egy súlyos diabetes mellitusban szenvedő 14 éves fiún bizonyították. Abel állított elő első ízben kristályos preparátumot 1926-ban, kémiai szerkezetét Sanger tisztázta 1953-ban, az inzulin szintézisét 1964-ben valósították meg.

Kémia

Az inzulin az inzulinszerű növekedési faktorok (IGF) családjába tartozik. Két, diszulfidhidakkal kapcsolódó peptidláncból, a 21 aminosavat tartalmazó A- és a 30 aminosavat tartalmazó B-láncból áll. A humán inzulin tapasztalati képlete C257-H383-N65-O77-S6. Szagtalan, kissé kesernyés ízű fehér por.

A β-sejtek endoplazmatikus retikulumában először egy nagyobb molekula, az ún. preproinzulin szintetizálódik, amely proinzulinná alakul és a β-sejtek Golgi-apparátusának granuláiban raktározódik. A proinzulin egyetlen, 86 aminosavat tartalmazó lánc, melyből az 50.1. ábrán látható módon képződik az inzulin, miután a láncból egy 35 aminosavat tartalmazó C-peptid rész kihasad. Az inzulin a β-sejtekben monomer, dimer és hexamer alakban található, valószínűleg az utóbbi formában, két molekula – feltehetően a kristályosodást elősegítő – cinkkel együtt raktározódik. A véráramba kerülő hexamer vagy dimer inzulin azonnal monomer molekulává hasad – az inzulinreceptorhoz kötődni és így hatást kifejteni csak a monomer inzulin képes.

A különböző állatfajok C-peptidjei eltérőek; az inzulinmolekulák szerkezete azonban meglehetős hasonlóságot mutat. A korábban terápiás gyakorlatban használt marhainzulin három, a sertésinzulin csupán egyetlen aminosavban tér el az emberi inzulintól.

A humán inzulint rekombináns géntechnológiával, Escherichia coliban vagy élesztőgombában termeltetve állítják elő. Bizonyos aminosavak kicserélése útján nyerhetők a ma már egyre inkább használatos inzulinanalógok, a B-láncban a 28. és a 29. aminosav, a prolin és a lizin sorrendjének felcserélésével az insulin lispro, a B28 prolin aszparaginsavra való cseréjével az insulin aspart, a B3 aszparaginsav lizinre és a B29 lizin glutaminsavra való cseréjével pedig az insulin glulisin. Az A21 aszparaginsav glicinnel való helyettesítése és a B-lánc karboxilcsoportjához további két argininmolekula hozzákapcsolása révén nyert vegyület az insulin glargin. A B30 treonin elhagyásával és a B29 lizinhez egy 14 szénatomoszsírsavlánc (mirisztinsav) kapcsolásával előállított készítmény az insulin detemir (lásd 50.1. ábra).

50.1. ábra. A humán proinzulin és a különböző eredetű inzulinok és inzulinanalógok szerkezete humán inzulin analógok

Hatásmechanizmus

Az inzulinreceptor a sejtmembrán felületén elhelyezkedő glikoprotein; két extracelluláris elhelyezkedésű α- és két, a sejtmembránon átnyúló β-alegységből épül fel, az alegységeket diszulfidhidak kötik össze. Nyugalmi állapotban az α-alegység elnyomja a β-alegység tirozin-kináz-aktivitását.

Az inzulinmolekula az A-lánc 5 és a B-lánc 6 aminosavából alakult felszínnel, nagy affinitással (pikomolos nagyságrendben) kötődik a receptor α-alegységéhez. Az inzulinkötődés hatására bekövetkező konformációváltozás közelíti egymáshoz a β-alegységeket, lehetővé teszi a tirozinreziduumok foszforilálódását, és ily módon stimulálja a tirozin-kináz-aktivitást, ami számos további folyamatot indít el a sejten belül (50.2. ábra). A kötődést követően az inzulin–receptor komplex aggregálódik, és bejut a sejt belsejébe, az aggregáció feltehetően szükséges a hatások létrejöttéhez. Az internalizációt követően a receptor lebomlik vagy recirkulál a sejt felszínére. A receptorok kevesebb mint 10%-ának az elfoglalása már maximális inzulinhatást eredményez.

lispro inzulin: B28 lizin, B29 prolin; aspart inzulin: B28 aszparaginsav; glulisin inzulin: B3 aszparaginsav, B29 glutaminsav; glargin inzulin: B31 arginin, B32 arginin, A21 glicin; detemir inzulin: B30 lehasítva, B29 mirisztinsav van hozzákapcsolva

Első lépésként az inzulinreceptor-szubsztrát fehérjék (IRS1 és IRS2) foszforilálódnak, ez pedig egyéb kinázok, többek között a foszfatidilinozitol (PI)3-kináz foszforilálódását, illetve a Ras-fehérje és a mitogén aktiválta ptoteinkináz (MAP-kináz) rendszer aktiválódását váltja ki. Mindez azután a sejten belül számos, rövid távú – metabolikus és hosszú távú – enzimszintézist és sejtreplikációt befolyásoló folyamatot indít el.

Rövid távú hatás például:

A glukózbeáramlás növelése a glukóztranszporterek (GLUT-4, GLUT-1) transzlokációjának stimulálása révén. Ennek a reverzibilis folyamatnak (transzlokáció, majd visszaáramlás a sejtbe) a károsodása szerepet játszhat a 2-es típusú diabetes kialakulásában.

Különböző enzimatikus folyamatok serkentése vagy gátlása a foszforiláció/defoszforiláció elősegítésével (például a glikogénraktárak feltöltése a glikogén-szintetáz aktiválása és a glikogenolízis csökkentése révén, a fehérjeszintézis, a lipolízis befolyásolása).

Hosszú távú hatás például a GLUT-4 génexpressziójának, a glukokinázok szintézisének, a kapillárisendothelben a lipoprotein-lipáz transzkripciójának fokozása vagy a glukoneogenezisben részt vevő enzimek szintézisének gátlása.

A mellékvesekéreg-hormonok csökkentik az inzulin–inzulinreceptor kötődést; növekedési hormon túlsúlya kismértékben növeli az inzulin affinitását. Az inzulinreceptor β-alegységének vagy az IRS molekuláknak nem megfelelő szerin vagy treonin foszforilációja inzulinrezisztenciát eredményezhet.

Az inzulinreceptorok és az IGF-I-receptorok meglehetősen hasonlóak; az inzulin kis affinitással ugyan, de kapcsolódik az IGF-I-receptorokhoz is, ez utóbbi kapcsolódás is szerepet játszhat az inzulin növekedést elősegítő hatásában, bár a sejtproliferációt vagy -differenciálódást befolyásoló hatásmechanizmus még tisztázatlan.

Az inzulinanalógok kötődése az inzulinreceptorhoz nem tér el a humán inzulin kötődésétől, ugyanakkor a glargin inzulin mintegy 6-szor erősebben kötődik az IGF-I-receptorhoz. Ennek a különbségnek a klinikai jelentősége még nem világos.

Fiziológiai/farmakológiai hatások

Az inzulin alapvető fiziológiai szerepe a normális vércukorszint fenntartása; vércukorszint-csökkentő hatásában többféle tényező játszik szerepet.

Facilitálja a máj-, az izom- és a zsírszövet glukózfelvételét, ily módon elősegíti a közvetlen glukózfelhasználást, illetve a glikogén vagy zsír formájában való raktározást.

Fokozza a glukokináz és a glikogén-szintetáz enzim működését, a máj glikogénraktárainak feltöltése az inzulin egyik legfontosabb hatása.

Gátolja a zsírszövetben a hormonszenzitív lipáz enzim aktivitását, csökkenti a zsírlebontást, gátolja a zsírmobilizációt. Inzulinhiányban a máj nem képes megfelelően feldolgozni a megnövekedett szabad zsírsav mennyiséget, felhalmozódnak a zsír tökéletlen égéséből származó ketontestek.

Gátolja a glukoneogenezist a máj- és az izomsejtekben.

Fokozza a máj-, valamint az izom- és a zsírsejtek K+- és foszfátfelvételét és sejten belüli akkumulációját.

Az inzulin emellett jelentős hatással van a zsír- és a fehérje-anyagcserére is. A zsírszövetben fokozza a glicerin képződését, és ily módon növeli a trigliceridszintézist, csökkenti a szabad zsírsav szintet. Elősegíti az aminosavak sejtbe történő transzportját és ezáltal a proteinképződést.

Az inzulin állandóan termelődik a pancreasban, felnőtt ember napi inzulinszekréciója 30–50 NE, ami a pancreas inzulintartalmának mintegy 25%-a. Bizonyos mennyiségű inzulin a nap folyamán – étkezéstől függetlenül – folyamatosan szekretálódik és fenntartja a basalis inzulinszintet. Táplálékfelvétel során hirtelen megnő az inzulinkiáramlás, ez a postprandialis inzulinszekréció biztosítja a normális vércukorszint fennmaradását. A postprandialis hyperglykaemia lényeges szerepet játszhat a diabetes mellitus későbbi szövődményeinek kialakulásában. A β-sejtek inzulinszekrécióját elsősorban a glukózfelvétel stimulálja. A glukóz a máj- és a pancreaticus β-sejtekre specifikus glukóztranszporter (GLUT-2) segítségével jut be a β-sejtbe, ahol ugyancsak speciális glukokináz (hexokináz-IV) részvételével foszforilálódik. A glukóz metabolizmusa során megnő a sejten belüli ATP-szint, ez pedig az ATP-függő K+-csatorna záródását és a sejt depolarizációját eredményezi. Ennek hatására azután megnyílik a feszültségfüggő Ca++-csatorna, és – exocitózis útján – kiáramlik az inzulin. Számos vegyület, például az orális antidiabetikum szulfonil-urea-származékok vagy a tiazid diuretikumokhoz hasonló szerkezetű diazoxid (lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet) a K+-csatorna működésének változtatása révén fokozza vagy gátolja az inzulinszekréciót (50.3. ábra). A cukorszint-növekedés hatására létrejövő inzulinszekréció bifázikus, a kezdeti gyors (1–2 perc alatt kialakuló) inzulinválaszt egy későbbi, lassú inzulinkiáramlás követi, melynek során a frissen szintetizált hormon szekretálódik.

(Rövidítések – IRS: inzulinreceptor-szubsztrát; MAP: mitogén aktiválta protein; ATP: adenozin-trifoszfát; PI3: foszfatidil-inozitol-3; GLUT: glukóztranszporter)

A táplálékkal bejutott glukóz vagy zsír lényegesen erőteljesebb inzulinválaszt produkál, mint vénásan, közvetlenül a keringésbe jutatott glukóz. Ennek oka, hogy a bél enteroendokrin sejtjeiből a táplálék hatására igen rövid időn belül felszabaduló és a keringésbe jutó inzulinotrop inkretinek igen jelentősen erősítik a glukózfüggő inzulinszekréciót. A két legfontosabb inkretin a GIP (glukózfüggő inzulinotrop polipeptid, régebbi nevén gasztrikus gátló peptid) és a GLP-1 (a glukagonszerű polipeptid). A GIP a vékonybél felső szakaszán található K-sejtekből szabadul fel, a GLP-1 a vékonybél és a vastagbél felszálló részének L-sejtjeiből kerül a keringésbe. A β-sejteken található GIP, ill. GLP-1 receptorok stimulálása a cAMP és az intracelluláris Ca++-szint növelése révén fokozza az inzulinkiáramlást. A GLP-1 ezen túlmenően gátolja a glukagon szekréciót, lassítja a gyomorürülést és centrálisan hatva csökkenti a táplálékfelvételt. Mindkét vegyületet a dipeptidil-dipeptidáz 4 (DPP4) enzim inaktiválja. 2-es típusú diabetesben a GIP inzulinfelszabadulást moduláló hatása – ez ideig nem tisztázott okból – megszűnik, a GIP-receptorok exogénen bejuttatott GIP-pel sem stimulálhatók, ugyanakkor a GLP-1-receptor aktiválhatósága megmarad.

A fentieken túlmenően számos gastrointestinalis anyagnak (pl. szekretin, gasztrin, pankreozimin-kolecisztokinin [CCK], vazoaktív intestinalis polipeptid [VIP]) van hatása az inzulinelválasztásra. Befolyásolja az inzulinszekréciót a vegetatív idegrendszer is; vagusizgalom stimulálja, szimpatikus izgalom az α2-receptorokon keresztül gátolja az inzulinszekréciót. A β2-receptor aktivációja erősíti a glukóz által kiváltott inzulinfelszabadulást, ugyanakkor a máj és a vázizom β2-receptorainak stimulálása – a glikogenolízis serkentése útján – növeli a vércukorszintet. Bizonyos peptidek – így például a szomatosztatin, a leptin, a galanin, az amilin – gátolják az inzulinfelszabadulást, ugyancsak gátlólag hat a tartósan emelkedett glukóz- vagy zsírsavszint is.

Az inzulin hatása az anyagcserére

Szénhidrát-anyagcsere

máj

–glukózfelvétel ↑

–glikolízis ↑

–glukogenezis ↑

–glikogenolízis ↓

–glukoneogenezis ↓

izom

–glukózfelvétel ↑

–glikolízis ↑

–glukoneogenezis ↓

zsírszövet

–glukózfelvétel ↑

Zsírsav-anyagcsere

máj

–zsírsavszintézis ↑

–lipolízis ↓

zsírszövet

–trigliceridszintézis ↑

–trigliceridraktározás

–lipolízis ↓

Fehérje-anyagcsere

izom

–aminosav-felvétel ↑

–fehérjeszintézis ↑

Farmakokinetika

Abszorpció. Az inzulin a gyomor-bél csatornában elbomlik, a szervezetbe kívülről parenteralisan (sc., im. vagy iv.) juttatható be. A különböző sc. alkalmazott készítmények felszívódásának a sebessége – a szuszpendáló anyagtól, illetve az inzulin állapotformájától függően – igen eltérő (lásd később). Ezen túlmenően a felszívódás függ a beadás módjától és helyétől, a kapillárisok állapotától, esetleges lokális elváltozásoktól (gyulladás, atrophia stb.), a bőrhőmérséklettől és még számos egyéb tényezőtől. A transzmucosalis abszorpciót elősegítő adjuváns jelenlétében az inzulin képes átjutni a különböző nyálkahártyákon, így inhaláció révén a tüdőből és buccalisan adagolva a szájnyálkahártyáról is bejut a keringésbe. Aeroszol vagy buccalis formában adagolható készítmény jelenleg nincs forgalomban.

Disztribúció. Az exogénen bejutatott inzulin eloszlása eltér a fiziológiás inzulineloszlástól. A pancreasból felszabaduló inzulin először a portalis keringésbe jut, és csak ezután kerül a szövetekhez. A portalis keringésben az inzulinkoncentráció 2–4, a perifériás keringésben csupán 0,5 ng/ml. Ettől eltérően a kívülről bejuttatott inzulin előbb kerül be a keringésbe (a szövetekhez), és csak a keringés során jut el a májba. Bár ennek a különbségnek a klinikai jelentőségét igazán nem ismerjük, mindenesetre valószínű, hogy amenynyiben a kívülről bejuttatott inzulinnal biztosítani akarjuk a máj fiziológiás inzulinkoncentrációját, a periférián tartósan fennálló hyperinsulinaemiával kell számolnunk. Az inzulin plazma féléletideje kb. 5–10 perc, ez az érték inzulin-ellenanyagot termelő diabeteses betegeken hosszabb lehet.

Metabolizmus. A metabolizmus fő helye a máj és a vese. A vesében az inzulin először filtrálódik, majd a tubulusokban reabszorbeálódik és elbomlik. Míg a pancreasból felszabaduló inzulinnak mintegy 60%-át a máj metabolizálja és csak 35–40%-a inaktiválódik a vesében, a kívülről bejuttatott inzulin esetében a helyzet megfordul, az sc. beadott inzulinnak kb. 60%-a bomlik le a vesében, és csak a maradék 30–40% inaktiválása történik a májban. A máj fiziológiás körülmények között is inzulinbontó kapacitásának a határán működik, a vesefunkció romlásakor tehát nem képes kompenzálni a csökkent inzulinmetabolizmust.

Exkréció. Az inzulinnak mintegy 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Az inaktiválás és a kiválasztás csökkenése miatt előrehaladott veseelégtelenségben szükséges lehet az inzulinadag csökkentése.

Mellékhatások

Hypoglykaemia. A hypoglykaemia az inzulin legfontosabb és legkomolyabb mellékhatása, amely létrejöhet inzulintúladagolás, étkezési hiba, alkoholfogyasztás, erős fizikai megerőltetés miatt.

A hypoglykaemia rendszerint gyorsan alakul ki, és a kompenzáló adrenalinszekréció által kiváltott szimpatikus izgalmi tünetek (tachycardia, palpitatio, izzadás), illetve paraszimpatikus izgalmi tünetek (hányinger, éhségérzet) jelzik a beteg számára a vércukorszint-csökkenést. Ez igen fontos, mert így a beteg oralis cukorbejuttatással megszüntetheti a tüneteket és megelőzheti a hypoglykaemiás coma kialakulását. A szimpatikus izgalom és kompenzáció elfedése esetén a központi idegrendszeri tünetek, szédülés, diplopia, inkoherens beszéd, mentális konfúzió dominálhat (az állapot részegségre emlékeztethet), végül központi idegrendszeri görcsök és coma alakul ki. Ilyenkor, ha a per os glukózbevitel nem valósítható meg, feltétlenül iv. glukózadásra van szükség (10–25 g). Ha nincs mód iv. glukózbevitelre, szóba jöhet glukagon alkalmazása (0,5–1 mg im. vagy sc.), a glukagontól azonban hatás csak akkor várható, ha a májban elegendő glikogén van (nem vagy kevésbé hat például alkoholistákon, májmegbetegedés esetén, intenzív fizikai megerőltetés után, illetve akkor, ha a hypoglykaemia kialakulása óta már hosszabb idő telt el).

A diabeteses betegek egy részén jelentkező reggeli hyperglykaemiát korábban ún. rebound hyperglykaemiának tartották (Somogyi-effektus), kialakulásáért a megelőző – feltehetően a hajnali órákban észrevétlenül lezajlott – vércukorszint-csökkenés által megindított ellenregulációs hormonválaszt tették felelőssé. Újabb vélemények ezt a magyarázatot megkérdőjelezik, és a korábbi – az inzulinadag csökkentését javasló – elképzeléssel szemben az esti megfelelő hatástartamú intermedier (lásd később) inzulin adagolását javasolják.

Allergia. Rezisztencia. Allergia szennyező anyagokkal (például bakteriális fehérje), a szuszpenziós készítményekben lévő protaminnal és igen ritkán magával az inzulinnal szemben is kialakulhat. Gyakoribbak a lokális bőrreakciók, amelyek a kezelés folytatása során rendszerint elmúlnak; generalizált allergiás reakció előfordulása ritka. Kisfokú inzulinellenanyag-képződés (IgG) a legtöbb diabeteses betegben kialakul az inzulinkezelés során, ez azonban némelykor rezisztenciához vezethet (amely aztán nemritkán egyéb autoimmun folyamattal, például lupus erythematodesszel jár együtt).

Egyéb mellékhatások . Ilyen lehet a kezelés helyén kialakuló lipodystrophia. A régebben gyakori atrophia a semleges pH-jú humán inzulinkészítmények, ill. analógok alkalmazása mellett csökkent. Hypertrophia, bár ritkábban, humán inzulin alkalmazása mellett is kialakul. Ez utóbbit a lokálisan nagy koncentrációban jelen lévő inzulin lipogén hatásának tulajdonítják, a különböző helyekre való adagolással a kialakulás rizikója csökkenthető.

Az inhalálás útján adagolt inzulin esetleges hosszú távú mellékhatásairól (a légzési volumen csökkenése, tüdőfibrosis, fokozott inzulinantitest-termelődés) még nincsenek adatok.

Terápiás indikációk

Diabetes mellitus . Az 1-es típusú diabetes kezelése mindig inzulin, a 2-es típusú diabeteses betegeknek csupán egy része igényel feltétlenül inzulint. Bizonyos körülmények között (terhesség, sebészi beavatkozás, fertőzés, stb.) az egyébként nem inzulinnal kezelt cukorbeteg számára is szükségessé válhat az inzulin adagolása.

Hyperkalaemia sürgősségi kezelése . A glukózzal együtt adott inzulin megnöveli a sejtek K+-felvételét és csökkenti az extracelluláris K+-mennyiséget.

Inzulinkészítmények

A korábban alkalmazott sertés- és marhapancreasból nyert inzulinkészítményeket mára felváltották a humán inzulinkészítmények, illetve inzulinanalógok. A rekombináns DNS technológiával előállított humán inzulinkészítmények nagy tisztaságúak, bár baktérium vagy élesztőgomba eredetű proteineket kis mennyiségben tartalmazhatnak.

Az 1-es típusú diabetesben az inzulinterápia során biztosítani kell a basalis (étkezések közötti, éjszakai), valamint az étkezéstől függő postprandialis inzulinszintet – ez csak különböző hatáskezdetű és hatástartamú készítmények kombinációjával oldható meg. Az inzulin szerkezetétől, állapotformájától, illetve szuszpendálásától függően különböző hatáskezdetű, -maximumú és -tartamú, subcutan adagolható preparátumok állíthatók elő. A készítmények ennek alapján ultragyors, gyors, közepes és elhúzódóhatású csoportra oszthatók.

Meg kell azonban jegyezni, hogy az sc. bejuttatott inzulinnal igen nehéz a fiziológiásnak megfelelő inzulinszintet biztosítani. A fiziológiás inzulinszekréció és a kombinált, sc. inzulinkezelés közötti különbséget mutatja az 50.4. ábra.

+ : K+-csatornát nyit; – : K+-csatornát zár. (Rövidítés – GLUT: glukóztranszporter)

Ultragyors hatású inzulinkészítmények . Az insulin lispro•, insulin aspart• és insulin glulisin• inzulinanalógok a természetes humán inzulinnál kevésbé hajlamosak hexamer/dimer képzésre (lásd reguláris inzulin). Ennek megfelelően vizes oldatukból sc. alkalmazás során gyorsan felszívódnak, hatásuk hamar kialakul és hamar lecseng. A hatás kezdete 10–20 perc, a csúcshatás kb. 0,5–1 óra múlva alakul ki, a hatás időtartama 3–5 óra. A hatásra jellemző időtartamok a beadott dózistól függetlenek. Alkalmazásukkal elsősorban a postprandialis inzulinszintet lehet befolyásolni; a gyors hatáskezdet és hamarabb kialakuló csúcs miatt hatásuk jobban megfelel az étkezéssel összefüggő fiziológiás inzulinfelszabadulásnak, mint ez a reguláris inzulinra (lásd alább) jellemző, adagolásuk az étkezéssel közvetlenül összekapcsolható.

Finom porítás után, adjuvánsok jelenlétében az inzulin aeroszol formában is adagolható. Inhalálható készítmény azonban nincs forgalomban, jelenleg egy ilyen készítmény engedélyezés előtt áll. Az ily módon adagolt humán inzulin kizárólag az étkezéssel összefüggő inzulinszint biztosítására alkalmas, alkalmazása során a bazális inzulinszintet subcutan adagolt inzulinkészítménnyel kell biztosítani.

Gyors hatású inzulinkészítmények . A reguláris insulin• a humán inzulin vizes oldata, melyben a molekulák nagy része dimer, illetve a Zn köré kialakuló hexamer formában van. Sc. adagolás során ezek csak fokozatosan – a koncentráció csökkenésével párhuzamosan – hasadnak monomer molekulává, amely képes felszívódni. Hatása sc. beadás után 0,5 óra múlva kezdődik, hatásmaximumát 1–3 óra alatt éri el, hatástartama 5–8 óra, a dózis növelésével azonban a hatástartam is nő. Iv. adagolás során azonnal felhígul, monomer formára bomlik, és így gyorsan hat.

Az inzulinanalógok és a reguláris inzulin vizes oldatának pH-ja semleges, a stabilitás biztosítása érdekében kis mennyiségű (0,01–0,04 mg/100 NE) cinket tartalmaznak.

Közepes hatástartamú inzulinkészítmények . Szuszpenziós inzulinkészítmények, melyekből – a szuszpendáló anyagtól, a Zn-tartalomtól, az inzulin állapotformájától függően – az inzulinfelszabadulás sebessége igen eltérő. Két típusát különítjük el:

Protamin inzulinok. A szuszpendáló anyagként protamint, pufferként foszfátot tartalmazó isophan-insulin (neutral protamin Hagedorn, NPH inzulin) és a lispro, ill. aspart inzulinanalógból előállított lispro-protamin-insulin (neutral protamin lispro, NPL inzulin) és kristályos protamin-aspart•· inzulin (neutral protamin aspart, NPA inzulin) készítmények hatásának kezdete kb. 1 óra, a csúcshatás 2–8 óra múlva jelenik meg, a hatás 18–20 órán belül múlik el. A protamin inzulin szuszpenziók és a vízoldékony inzulinok keveréke stabil oldat, hatáskezdete gyors, hatástartama a keverési aránytól függően változó. Számos különböző arányú előkevert készítmény van forgalomban.

A korábban alkalmazott Zn inzulinkészítmények cinktartalma mintegy 5–10-szer nagyobb, mint a többi készítményé (0,2–0,25 mg/100 NE). Az amorf állapotformájú Zn inzulin (semilente) felszívódása relatíve gyors, a kristályos állapotformájú Zn inzulin (ultralente) felszívódása igen elhúzódó. A kettő fix keveréke (30/70; lente) közepes hatástartamú.

Elhúzódó hatástartamú inzulinkészítmények.

Basalis inzulinszint fenntartására alkalmasak, és terápiásan egyre nagyobb jelentőségűek az elhúzódó hatástartamú inzulinanalógok. Az insulin glargin• vízoldékony inzulin, amely savas közegben (pH 4) jól oldódik, a szövetek semleges pH-értéke mellett azonban precipitálódik, felszívódása igen lassú. Sc. adagolása során nem alakul ki csúcs, a hatás 1–1,5 óra múlva kezdődik, a maximumot 4–5 óra múlva éri el, és az így létrejött inzulinplazmaszint egyenletes, és tartósan (kb. 24 órán keresztül) fennmarad. A készítmény napi egyszeri, azonos időpontban való adagolása biztosíthatja a basalis inzulinszint fenntartását, és feltehetően csökkenti az éjszakai hypoglykaemia kialakulásának rizikóját. Az insulin detemir• a B-lánchoz kapcsolódó 14 szénatomos zsírsavlánc következtében erősen kötődik a szöveti albuminokhoz, felszívódása lassú és egyenletes, naponta egyszeri vagy kétszeri adagolás biztosítja az alap-inzulinszintet. A glargin és a detemir inzulin más inzulinkészítménnyel nem keverhető.

Inzulinkészítmények

Ultragyors hatású

Inzulinanalógok

– lispro

– aspart

– glulisin

Gyors hatású

Reguláris inzulin

Közepes hatástartamú

Protamin (isophan) inzulin

Hosszú hatástartamú

Inzulinanalógok

– glargin

– detemir

A Zn-szuszpenziót tartalmazó insulin ultralentehatása csak igen lassan, 3–4óra múlva kezdődik, a maximumát 6–14 óra múlva éri el, hatása 24–28 órán keresztül tart; ma már kevéssé alkalmazzák.

A különböző inzulinkészítmények adagolása során kialakuló inzulinszinteket mutatja az 50.5. ábra. Fontos azonban megjegyezni, hogy a reguláris és a protamin inzulin hatáskezdete, -csúcsa és -tartama a dózis növelésével változik.

zöld nyíl: étkezés; piros nyíl: reguláris inzulin adagolása; szaggatott nyíl: NPH inzulin adagolása

Adagolás

Iv. adagolásra csak a reguláris inzulin, illetve a lispro inzulin vizes oldata használható. Iv. vagy igen ritkán im. inzulinadagolásra többnyire a sürgősségi ellátás (ketoacidoticus coma), az inzulinigény hirtelen változása (például műtét után) vagy egyéb terápiás indikáció alapján kerül sor; a diabetes mellitus tartós kezelésére sc. adagolható készítményeket használnak; a szuszpenziós készítmények csak sc. alkalmazhatók. Az ultragyors hatású inzulinanalógok a megfelelő pumparendszerekben (lásd később) folyamatos subcutan infúzió formájában is adagolhatók.

A humán inzulinkészítmények általában ml-enként 40 vagy 100 NE-t, az inzulinanalógok ml-enként 100 NE-t tartalmaznak. 1-es típusú diabeteses beteg napi inzulinigénye 0,1 és 1 NE/testsúly-kg között van, azonban ennél nagyobb dózisok adagolása is szükséges lehet.

Az inzulin dózisa nemcsak a beteg endogén inzulintermelésétől, hanem életmódjától, szénhidrátfogyasztástól stb. is függ, és természetesen csak egyénenként állítható be. A szénhidrátfogyasztás vonatkozásában nagy gyakorlati jelentősége van a nem szénhidrát természetű édesítőanyagoknak (például aszpartát, szacharin).

Az inzulinkészítmények hatékonyságát régebben biológiai titrálással határozták meg. Ma a meghatározásra kémiai módszereket alkalmaznak, de a szükséges adagot a klinikai gyakorlatban ma is nemzetközi egységben (NE) adjuk meg.

Miniatűr pumparendszer segítségével lehetőség van folyamatos inzulinbevitel biztosítására akár beépített vércukorszint-érzékelő útján (zárt rendszer), akár előzetes programozás szerinti komputeres vezérlő (nyílt rendszer) segítségével. Ez utóbbi kis szerkezet előzetesen meghatározott vércukorértékek alapján folyamatos inzulinadagolást biztosít az alap-inzulinszint fenntartására, melyhez a beteg az áramlás gyorsításával – az étkezésnek megfelelően – további inzulinmennyiséget juttathat a szervezetébe. Alkalmazása csak jól együttműködő 1-es típusú diabeteses betegeken jön szóba.

Kombinációk. Az 1-es típusú diabetes kezelése során eltérő hatáskezdetű és hatástartamú készítmények kombinációjára van szükség. A basalis inzulinszintet a naponta egyszer vagy kétszer adott közepes vagy többnyire naponta egyszer adott hosszú hatású, a postprandialis inzulinszintet a fő étkezések előtt adott ultragyors vagy gyors hatású inzulinkészítmény biztosítja. A reguláris inzulin sc. adagolásának mintegy 30–45 perccel meg kell előznie az étkezést. Az ultragyors hatású inzulinanalógokat elégséges 10–15 perccel vagy akár közvetlenül az étkezés előtt adagolni, hatásuk azonban hamarabb elmúlik, mint a reguláris inzuliné, ennek megfelelően ezeket feltétlenül naponta többször kell adagolni. E vegyületek alkalmazása mellett ugyanakkor kisebb az éjszakai hypoglykaemia rizikója. Többféle készítmény egyidejű alkalmazásakor ügyelni kell a megfelelő kompatibilitásra.

Diabetes mellitusban megvastagodik a kapillárisok membránja, és ez vezet el végül is a jellegzetes késői szövődmények (retinopathia, neuropathia, nephropathia stb.) kialakulásához. Ebben a folyamatban feltehetően komoly szerepe van a tartósan nagy glukózkoncentrációnak. Az ún. intenzív inzulinkezelés jobban megközelíti a fiziológiás inzulinszekréciót és így jobban közelít a normál vércukorszinthez. A Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1993-ban közölt átfogó, 7 éves vizsgálata szerint intenzív inzulinkezelés (inzulin adagolása a vércukorszint szigorú és folyamatos ellenőrzése alapján legalább háromszor, szükség esetén négy-ötször naponta, esetleg inzulinpumpa alkalmazásával) fiatal (13–39 éves) 1-es típusú diabeteses betegek között a retino-, nephro- és neuropathia kialakulását, illetve progresszióját szignifikánsan csökkentette az inzulinnal hagyományos módon kezelt betegcsoporthoz viszonyítva. Ma a szigorú vércukorkontroll, az euglykaemia lehetőség szerinti folyamatos biztosítása terápiás alapelvnek tekinthető.

Ugyanakkor a vizsgálatban részt vevő, intenzív inzulinterápiával kezelt betegek között a súlyos hypoglykaemiás állapot háromszor gyakrabban fordult elő, ami egyúttal behatárolja e kezelési mód lehetőségeit is; gyerekeknél (7-8 éves kor alatt), idős betegeknél és súlyos vesekárosodás esetén nem vagy csak különös óvatossággal alkalmazható.

Az Egyesült Királyságban végzett 20 éves, nyomon követéses tanulmány (UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study) megállapítása szerint a szigorú vércukorkontroll 2-es típusú diabetesben is csökkentette a microvascularis szövődmények rizikóját.

Megnő a szervezet inzulinigénye (akut inzulinrezisztencia) sebészeti beavatkozás, fertőzések, komoly emocionális megterhelés esetén, valamint acidosisban. Ugyancsak nő az inzulinigény a terhesség 2. és 3. trimeszterében és szoptatás alatt. A terhesség 1. harmadában az inzulinigény általában csökken, közvetlenül szülés után pedig gyorsan visszatér a terhesség előtti értékhez.

Gyógyszeres interakciók

Az inzulin hatékonyságát, illetve a diabeteses beteg glukóztoleranciáját igen sok gyógyszer befolyásolhatja.

Az inzulin hatásának csökkenése . Az ellenregulációs hormonok, mint a glukagon, a katekolaminok, a glukokortikoid és a növekedési hormon, valamint a thyreoideahormon növeli a vércukorszintet. Ebből következően a terápiásan alkalmazott kortikoszteroidok, a szteroid fogamzásgátlók, a szimpatomimetikumok (többek között a szelektív β2-receptor-agonista antiasztmatikumok), a pajzsmirigyhormon-készítményekaz inzulinigényt növelik. A clonidin, a Ca++-csatorna-blokkolók közvetlenül, míg egyes diuretikumok a K+-szint csökkentése révén gátolhatják az inzulinszekréciót és okozhatnak hyperglykaemiát. A tiazid diuretikumok mind az inzulinkiáramlást, mind a perifériás glukózfelhasználást csökkentik, diabetes mellitusban csak óvatosan, esetleg a terápia újbóli beállítása mellett alkalmazhatók.

Az inzulin hatásának növelése . Elmélyítik az inzulin hatását, azaz fokozhatják a hypoglykaemiát, illetve csökkenthetik az inzulinigényt a szimpatolitikumok, az alkohol és a szalicilátok. A β-receptor-blokkolók (elsősorban a nem szelektívek) gátolják a hypoglykaemia által kiváltott máj-glukózkiáramlást, elfedhetik továbbá a hypoglykaemia következtében kialakuló szimpatikus izgalmi tüneteket, és így a beteg nem észleli időben a kezdődő hypoglykaemiát, könnyebben kifejlődhetnek a súlyos centrális tünetek, 1-es típusú diabetesben, ill. hypoglykaemiára hajlamos 2-es típusú diabeteses betegeken alkalmazásuk kerülendő. Az alkohol a glukoneogenezis gátlása, a szalicilátok valószínűleg a pancreaticus β-sejtek glukózérzékenységének növelése révén hatnak. A tápanyag-felszívódás megzavarása révén fokozhatják az inzulin hatását az étvágycsökkentők.

Oralis antidiabetikumok

A 2-es típusú diabeteses betegek kezelésére elsősorban oralisan alkalmazható szintetikus készítményeket használnak. A terápiában jelenleg felhasznált oralis antidiabetikumok a hatásjelleg alapján a következők:

Inzulinotrop (inzulinfelszabadulást serkentő, szekretagog), hypoglykaemizáló vegyületek.

Nem inzulinotrop, euglykaemizáló (antihyperglykaemizáló) vegyületek.

Inkretinek hatásának növelése útján ható vegyületek (DDP-4-gátlók).

Az oralisan adagolható készítmények mellett a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmazható szerek új csoportját jelentik a parenteralisan adagolandó GLP-1-receptor stimuláló vegyületek, és emellett a betegek egy része szükség esetén inzulinkezelést is kap.

Inzulinotrop (szekretagog) vegyületek
Szulfonil-urea-származékok

1942-ben Janbon és munkatársai fedezték fel a szulfonamidok vércukorszint-csökkentő hatását, majd a szulfonil-urea-származékok, mint oralisan alkalmazható szerek, 1955-től fokozatosan bevonultak a diabetes mellitus terápiájába. A nyolcvanas évek elején kezdték a szulfonil-ureák újabb csoportját, az ún. második generációs készítményeket alkalmazni.

Kémia. Első és második generációs vegyületeket különítünk el, amelyek alapszerkezetükben, a szulfonil-urea-vázban megegyeznek, csupán a szubsztitúcióban térnek el egymástól. Míg az első generációs készítményekben a fenilgyűrűhöz Cl, metil- vagy acetilcsoport kapcsolódott, a második generációs készítményekben – a gliclazid kivételével – bonyolultabb, többnyire heterociklikus szubsztitúció található (50.6. ábra).

50.5. ábra. Különböző inzulinkészítmények farmakokinetikai jellemzői sc. adagolást követően glukózinfúziós ráta: konstans plazmavércukorszint fenntartásához szükséges glukózmennyiség

Az első generációs készítményeket (tolbutamid, tolazamid, chlopropamid, acetohexamid) napi 500–1000 mg-os nagyságrendben, rendszerint több részletre elosztva adagolták. Ma már kevéssé alkalmazzák őket, Magyarországon nincsenek forgalomban.

A második generációs készítmények hatékonyabbak, mint az első generációs készítmények (kisebb dózisban alkalmazhatók), de a betegek egy részében a vércukorkontroll ezekkel sem biztosítható jobban, mint az első generációs készítményekkel. A legfontosabb második generációs készítmények: glibenclamid, glipizid, gliquidon, gliclazid, glimepirid. Hatástartam alapján rövidebb hatástartamú és hoszszabb hatástartamú készítményekre oszthatók; az előbbiekhez tartozik a gliquidon, a glipizid és a gliclazid, az utóbbiakhoz a glibenclamid és a glimepirid.

Hatásmechanizmus. A szulfonil-ureák hatása inzulin jelenlétéhez kötött. A pancreas β-sejtjeinek felszínén levő, 140 kDa molekulatömegű, specifikus szulfonil-urea-receptorhoz kötődnek, gátolják az ATP-függő K+-csatorna működését, ily módon depolarizációt, a feszültségfüggő Ca++-csatorna nyitását és gyors inzulinkiáramlást eredményeznek (lásd 50.3. ábra). (A legújabb és ez ideig leghatékonyabb molekula, a glimepirid a többi molekulától eltérően egy 65 kDA molekulatömegű alegységhez kötődik.) Emellett – bár ennek mechanizmusa nem teljesen tisztázott – a krónikus adagolás során csökkentik a plazmaglukagonszintet, ez feltehetően hozzájárul terápiás hatásukhoz.

A vegyületek hatásmódja azonban valószínűleg lényegesen bonyolultabb. A szulfonil-urea vegyületek inzulinfelszabadulást stimuláló hatása a krónikus kezelés során – feltehetően a szulfonil-urea-receptorok downregulációja miatt – erősen lecsökken, a kezelés kezdetén mért magasabb inzulinszintek a krónikus kezelés során visszatérnek a kezelés előtti értékre, az antihyperglykaemiás hatás azonban megmaradhat. Bár ennek magyarázata nem világos, valószínű, hogy a krónikus kezelés eredményeként nő a sejtek inzulinérzékenysége. Emellett ezek a vegyületek bizonyos fokú extrapancreaticus hatással is rendelkeznek, így például fokozhatják a glukóztranszporterek szintézisét, csökkenthetik a májban a glukoneogenezist, ezeknek a hatásoknak a klinikai jelentősége azonban kérdéses. Csökkentik továbbá a májban az inzulin metabolizmusát, ez esetleg hozzájárulhat klinikai hatásukhoz.

A vegyületek az érfal-simaizomsejtek és a szívizomsejtek ATP-függő K+-csatornáin található szulfonil-urea-receptorokhoz is kötődnek, ennek klinikai jelentősége nem egyértelműen tisztázott.

Farmakokinetika

Abszorpció. A vegyületek felszívódása a gyomor-bél csatornából általában jó és gyors, hyperglykaemia – a gyomor–bél motilitás gátlása révén – a felszívódást csökkentheti. A glibenclamid felszívódása viszonylag lassú; a mikronizált (megnövelt felületű) formája azonban már lényegesen gyorsabban bejut a keringésbe. A maximális plazmaszintet 2–5 órán belül érik el.

Disztribúció. A keringésbe jutott vegyületek erősen (90–99%-ban) kötődnek a plazmafehérjékhez.

Metabolizmus. A vegyületek a májban metabolizálódnak, a második generációs készítmények májmetabolizmusa általában igen gyors. A metabolitok nem vagy csak igen gyenge hypoglykaemizáló aktivitással rendelkeznek. A viszonylag rövid féléletidő ellenére a második generációs vegyületek biológiai hatékonysága rendszerint hosszabb ideig fennmarad – ennek magyarázata még nem tisztázott.

Exkréció. A metabolitok nagy része a vizelettel, a glibenclamid és a glimepirid metabolitjainak 50%-a, a gliquidon metabolitjai pedig majdnem teljes egészében az epével ürülnek; a gliquidon – ennek megfelelően – vesebetegségben is alkalmazható. Átjutnak a placentán, és bejutnak az anyatejbe is.

Mellékhatások

Hypoglykaemia. Elsősorban a tartósabb hatású vegyületekre, így például a glibenclamidra jellemző. Bár ritkábban okoznak hypoglykaemiát, mint az inzulin, az így kialakult hypoglykaemia igen elhúzódó, és ismételt glukózadagolást igényelhet. Ilyenkor glukagon alkalmazása, mivel az inzulinszekréciót fokozhatja, kontraindikált.

Étvágy- és testsúlynövekedés

Gastrointestinalis panaszok

Allergiás bőrtünetek és vérképzőszervi károsodás kialakulása ritkán előforduló mellékhatás. A glibenclamid – igen ritkán – károsíthatja a májat.

Tolerancia. A szulfonil-ureákra jól reagáló betegek egy részében néhány hónap, vagy esetleg több év után a vegyületek hatástalanná válhatnak („késői rezisztencia”). Ennek magyarázatát pontosan nem ismerjük, szerepet játszhat benne a β-sejtek kimerülése.

A hetvenes években végzett vizsgálatok alapján (University Group Diabetes Program) úgy vélték, hogy a szulfonil-urea vegyületek növelik a cardiovascularis mortalitást, a kilencvenes évek végén lezárult UKPDS tanulmány (lásd korábban) azonban ezt egyértelműen cáfolta.

Terápiás indikáció . Kizárólag 2-es típusú diabeteses betegek kezelésére alkalmazhatók, egyéb oralis antidiabetikummal, illetve inzulinnal kombinálhatók. Amennyiben azonban napi többszöri inzulinadagolásra van szükség, a szulfonil-urea vegyületek alkalmazása nem indokolt.

Kontraindikációk . Kontraindikált a szulfonil-urea vegyületek alkalmazása terhességben (bejutnak a magzatba; fokozzák a foetalis β-sejtek inzulinelválasztását), szoptatás alatt, valamint súlyos máj- vagy veseelégtelenségben. Tartósabb hatású vegyületek, így például a glibenclamid adagolása idős betegeknek nem ajánlott. A szufonil-urea vegyületek nem vagy csak igen óvatosan adhatók glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiány, ill. egyéb szulfonamid típusú vegyületek (antibakteriális vegyületek, diuretikumok) iránti érzékenység esetén.

Adagolás . A második generációhoz tartozó vegyületek általában kis adagban (5–30 mg) hatékonyak, a gliclazid kezdő dózisa 40–80 mg, a glimepiridé 1–4 mg. Hosszú hatástartamú készítményekből a napi adag, amennyiben kisebb dózis elegendő, általában egy részletben reggel bevehető; a rövid hatástartamú készítmények napi dózisát 2–3 részletre elosztva adagolják. A kezelést általában kis adaggal kell kezdeni, és csak fokozatosan – néhány napos várakozási idő után – szabad a dózist emelni. Műtéteknél, súlyos fertőzésben, stressz-szituációban mindenképpen szükséges lehet inzulinra való átállás.

Gyógyszeres interakciók . A szulfonil-ureák hatását mindazok a gyógyszerek potencírozzák, illetve gátolják, amelyek az inzulinét; ezenkívül fokozzák a hatásukat a nem szteroid gyulladásgátlók, a kumarinszármazékok, a szulfonamidok, a trimetoprim, a clofibrat, a miconazol és még számos egyéb vegyület. Enziminduktorok (phenobarbital, phenytoin, rifampicin stb.) a szulfonil-ureák hatását csökkentik.

Nem szulfonil-urea-származékok

A szulfonil-ureákhoz hasonló hatásmódú, de nem szulfonil-urea szerkezetű vegyületek közé tartozik a glibenclamid szerkezete alapján kifejlesztett repaglinid és a d-phenylalanin-származék nateglinid (lásd 50.6. ábra).

Hatásmechanizmus . A szulfonil-urea-származékokhoz hasonlóan, de feltehetően azoktól részben eltérő kötőhelyen keresztül hatva serkentik a pancreas β-sejtjeiből az inzulinelválasztást, relatíve kevésbé hatnak az ér KATP-csatornákra. Kevésbé hatékonyak, mint a szulfonil-urea vegyületek, hatásuk azonban gyorsabban kialakul, és gyorsabban elmúlik, döntően a postprandialis vércukorszintet befolyásolják.

Farmakokinetika . Gyorsan felszívódó és gyorsan kiürülő készítmények, a maximális plazmakoncentráció 0,5–1 órával a bevétel után kialakul és 4–6 óra múlva jelentősen lecsökken. A májban metabolizálódnak, a repaglinid és metabolitjai elsősorban az epével, a nateglinid és metabolitjai pedig a vesén keresztül ürülnek.

Mellékhatások . A szulfonil-ureáknál kisebb mértékben, de okozhatnak hypoglykaemiát, amely szénhidrátbevitellel könnyen kezelhető. A nateglinid hatása függ a glukózkoncentrációtól, normoglykaemia esetén inzulinfelszabadító hatása kisebb – az inzulinotrop vegyületek közül a legritkábban okoz hypoglykaemiát, a többi vegyülethez képest nagyobb biztonsággal alkalmazható csökkent veseműködés esetén is. Másodlagos rezisztencia ezekkel a vegyületekkel szemben is kialakulhat. A szulfonil-urea vegyületeknél kevésbé okoznak testsúlynövekedést.

Terápiás indikáció . 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmas készítmények, biguanid antidiabetikumokkal (lásd alább) kombinálhatók.

Kontraindikációk . Nem adhatók szoptatás alatt; terhességben és gyerekkorban, kellő tapasztalat híján, adagolásuk nem javallt. A májműködés csökkenése esetén csak óvatossággal alkalmazhatók.

Adagolás . Adagolásukat étkezéshez lehet kapcsolni, a tablettákat az étkezés előtt 10–15 perccel vagy közvetlenül az étkezés előtt kell bevenni. A repaglinid egyszeri adagja 0,5–1 mg, a nateglinidé 120 mg.

Gyógyszeres interakciók . A vegyületek hatását befolyásolják mindazok a vegyületek, amelyek az inzulin, illetve a szulfonil-ureák hatását növelik vagy csökkentik. Gemfibrozil nem adható együtt repagliniddel, mert gátolja annak metabolizmusát.

Nem inzulinotrop vegyületek
Biguanidszármazékok

A középkorban diabetes kezelésére alkalmazott növény, a kecskeruta (Galega officinalis) aktív hatóanyagát, a guanidint az 1900-as évek elején izolálták, azonban ez a vegyület toxikusnak bizonyult. 1953 után kezdtek el a terápiában jobb hatásszélességű biguanidszármazékokat alkalmazni. Az elsőként bevezetett készítményt, a phenformint azonban – tejsavas acidosist okozó hatása miatt – hamarosan visszavonták.

Kémia . A terápiában jelenleg két biguanidszármazék, a buformin és a metformin (lásd 50.6. ábra) használatos, ez utóbbi alkalmazása ma reneszánszát éli.

Hatásmechanizmus . A biguanidszármazékok működő β-sejtek hiányában is hatékonyak. Nem fokozzák az inzulinelválasztást, euglykaemizáló szerek, amelyek egészséges emberben nem csökkentik az éhezési vércukorszintet, és diabeteses betegen sem okoznak hypoglykaemiát. Hatásmódjuk nem teljesen tisztázott, hatásukban szerepet játszó tényezők:

Elsődleges hatásuk, hogy az AMP aktiválta protein-kináz stimulálása révén csökkentik a májban a glukóztermelést és az izomban az inzulinrezisztenciát. (Mivel gátolják a májsejtekben a glukoneogenezist, romlik a tejsavfelvétel – ez tejsavas acidosis kialakulásához vezethet.) Ezenkívül kismértékben csökkentik a glukoneogenezist a vesében is.

Növelik a szövetekben a glukózfelvételt és a glikolízist.

Csökkentik a glukóz bélből való felszívódását, és – a szulfonil-ureákkal ellentétben – csökkentik az étvágyat, ez elősegítheti az elhízott diabeteses beteg fogyását.

Csökkentik a plazmaglukagonszintet.

Kedvezően befolyásolhatják továbbá a lipidprofilt, a korábbiakban említett ukpds-vizsgálat szerint a vizsgált oralis antidiabetikumok közül egyedül a metformin csökkentette 2-es típusú diabetesben a macro- és microvascularis megbetegedések rizikóját.

Farmakokinetika. Oralis felszívódásuk jó, alig kötődnek a plazmafehérjékhez, plazma féléletidejük 2–3 óra. A buformin a májban metabolizálódik, a metformin, a vesén keresztül változatlan formában ürül.

Mellékhatások. A tejsavas acidosis ritkán előforduló, súlyos, esetenként életet veszélyeztető mellékhatás. Gastrointestinalis panaszok, fémes szájíz, diarrhoea előfordul, ezek a dózis átmeneti csökkentésével rendszerint megszüntethetők. Tartós szedés mellett a B12-vitamin felszívódása csökkenhet.

Terápiás indikáció . Elhízott 2-es típusú diabeteses betegen, amikor a hyperglykaemia hátterében feltehetően inzulinrezisztencia áll, többnyire elsőként választott vegyületek. Mivel nem növelik (vagy éppenséggel csökkentik) az inzulinigényt, alkalmazásuk ilyenkor előnyösebb, mint az inzulinszekretáló vegyületeké. Kombinálhatók inzulinnal, inzulinotrop vegyületekkel, tiazolidéndionokkal és DPP-4-gátló vegyületekkel (lásd később). Újabb eredmények szerint metformin csökkentette a 2-es típusú diabetes kialakulását középkorú, túlsúlyos, IGT-s betegek körében. Polycystas ovarium syndroma esetén, amennyiben inzulinrezisztencia fennáll, alkalmazható ovuláció indukciójára, clomiphennel (lásd Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet) kombinálható.

Kontraindikációk . Nem adhatók terhességben, szoptatás alatt. Máj- és vesekárosodás, alkoholizmus, ismétlődő pancreatitis, valamint tüdő- és szívelégtelenség, illetve bármely hypoxiához vezető állapot, a tejsavas acidosis fokozott veszélye miatt, kontraindikációt jelent. Hosszú távú alkalmazásuk során csökken a B12-vitamin és a folsav felszívódása, alkalmazásuk B12-, illetve folsavhiányban nem javasolt.

Adagolás . A buformin napi 0,1–0,3 g, a metformin napi 1–2 g dózisban hatékony, általában 2–3 részletre elosztva.

Gyógyszeres interakciók . Mindazok a vegyületek, amelyek az inzulin hatását befolyásolják, hasonló módon csökkenthetik vagy fokozhatják a biguanidok hatását is. Cimetidin és jódos kontrasztanyagok a biguanidok kiválasztását a vesében csökkentik, jódtartalmú kontrasztanyaggal 48 órán belül nem adhatók együtt.

Tiazolidéndionok (inzulinhatást fokozók, inzulinérzékenyítők)

Jelenleg terápiásan alkalmazott tiazolidéndion vegyület a roziglitazon• és a pioglitazon• (lásd 50.6. ábra).

A hyperlipidaemia kezelésére alkalmazott clofibratanalóg vegyületek vizsgálata során vették észre a ciglitazon hyperglykaemiát csökkentő hatását. A ciglitazont és követő vegyületét, a troglitazont azonban májkárosító hatása miatt nem alkalmazzák.

Hatásmechanizmus . A tiazolidéndionok egy speciális nukleáris receptor, a peroxiszóma-proliferátor-aktiválta-γ-receptor (PPARγ) agonistái. A PPARγ-receptor elsősorban a zsírszövetben található, és a lipogenezisben játszik szerepet, aktivációja növeli a zsírsav- és glukózfelvételt és csökkenti a szabad zsírsavak termelődését, ily módon a zsíranyagcsere javulását eredményezi. A tiazolidéndionok kötődése során létrejövő PPARγ–retinoid-X-receptor komplex számos – az inzulinhatásban jelentős szerepet játszó – enzim és egyéb anyag (lipoprotein-lipáz, zsírsavtranszporter, GLUT-4, zsírsavkötő fehérje stb.) géntranszkripcióját növeli. Feltehetően a glukóztranszporterek szintézisének és transzlokációjának növelése révén nő az izomsejtek glukózfelvétele is, csökken továbbá a májból a glukózkiáramlás. A tiazolidéndionok vércukorszint-csökkentő hatására a legvalószínűbb magyarázat, hogy a plazma szabad zsírsav szintjének csökkentése elősegíti a glukóz/zsírsav egyensúly helyreállását, csökkenti az inzulinrezisztenciát, erre utal az is, hogy a vegyületek adagolása során csökken a keringő inzulin mennyisége. Vércukorszint-csökkentő hatásuk több hetes kezelés után alakul ki, hatásukhoz inzulin jelenléte szükséges. A biguanidokhoz hasonlóan euglykaemizáló szereknek tekinthetők. A trigliceridszintet csökkentik, az LDL- és a HDL-koleszterin-szintet enyhén emelhetik. A pioglitazon a PPARα-receptort is aktiválja, feltehetően ennek köszönhetően trigliceridcsökkentő hatása kifejezettebb, mint a roziglitazoné.

Emellett a tiazolidéndionok hatnak az endothelen, a petefészekben, az immunsejteken és bizonyos tumorsejtekben is, ezek a hatások részben a PPARγ-ra kifejetett hatásoktól függetlenek lehetnek.

Újabb gyógyszerfejlesztési irányt jelenthet a kettős hatású, PPARγ- és PPARα-hoz egyaránt kötődő vegyületek kifejlesztése. Bár több kettős hatású PPAR-gátlót még a klinikai vizsgálatok kezdetén, éppen a cardiovascularis rizikó miatt, kivontak a forgalomból, a kettős hatású aleglitazar klinikai vizsgálata jelenleg éppen a nagy cardiovascularis kockázatú 2-es típusú diabeteses betegcsoporton zajlik.

Farmakokinetika. Felszívódásuk jó, a maximális plazmakoncentrációt 2 órán belül elérik. Erősen (99%-ban) kötődnek a plazmafehérjékhez. A májban metabolizálódnak, plazma féléletidejük kevesebb mint 7 óra, a metabolitok féléletideje azonban lényegesen hosszabb. A roziglitazon gyenge aktivitást mutató metabolitjai elsősorban a vesén, a pioglitazon aktív metabolitjai az epén keresztül ürülnek.

Mellékhatások . A biguanidokhoz hasonlóan nem okoznak hypoglykaemiát, bár egyidejű inzulin- vagy szulfoanil-urea-kezelés a hypoglykaemia kockázatát növeli. Legkomolyabb mellékhatásuk, hogy növelik a testsúlyt, valamint folyadékretenciót okoznak. Roziglitazon fokozza a myocardialis ischaemia, ill. szívelégtelenség kockázatát, ezért forgalmazását felfüggesztették. Adagolásuk során a hemoglobinszint csökkenhet – anaemia alakulhat ki. Nőkben a csonttörések számának növekedését mutatták ki, ennek okát, illetve gyakoriságát férfiakban jelenleg vizsgálják. Bár az első két vegyületre jellemző hepatotoxicus hatást nem mutatnak, a májfunkciót ellenőrizni kell.

Terápiás indikációk . 2-es típusú diabetes kezelésére, monoterápiában metforminnal nem kezelhető betegeken, többnyire azonban egyéb oralis antidiabetikummal egyensúlyban nem tartható betegeken biguanidszármazékkal, esetleg szulfonil-ureával együtt kettős vagy hármas kombinációban alkalmazzák. Kombinálható inzulinnal is. Inzulinrezisztenciát csökkentő hatásuk lassan, kb. 1-2 hónap kezelés után fejlődik ki, és a szer elhagyása után lassan szűnik meg.

Inzulinrezisztencia miatt kialakult ovulációhiányban előidézhetnek ovulációt, ilyenkor, ha a terhesség létrejött, a vegyület adagolását azonnal abba kell hagyni.

Inzulinrezisztenciát csökkentő, lipidszintet befolyásoló hatásuk alapján a tiazolidendionok 2-es típusú diabetes, illetve metabolikus szindróma (obesitas, hypertonia, dyslipidaemia, inzulinrezisztencia) korai kezelésére, illetve a szövődmények csökkentésére alkalmas vegyületek, azonban számos mellékhatásuk ez irányú használatukat korlátozza.

Kontraindikációk. Nem adhatók terhességben, szoptatáskor, továbbá szívelégtelenségben, akut coronaria-szindrómában, májelégtelenség esetén. Idős betegeken alkalmazásuk fokozott óvatosságot igényel.

Adagolás . A roziglitazon napi dózisa 4-8 mg, napi egy, esetleg két részletben adagolva; a pioglitazon dózisa 15–30 mg.

Gyógyszeres interakciók . Rifampicin (és feltehetően egyéb enziminduktorok is) a vegyületek metabolizmusát gyorsítják. Gemfibrozil a pioglitazon lebontását csökkenti.

α-glukozidáz-gátlók

Viszonylag kis hatékonyságú antidiabetikus szerek, jelenleg két képviselőjük, az acarbos és a második generációs α-glukozidáz-gátló vegyületnek is tekintettmiglitolvan forgalomban (lásd 50.6. ábra).

Hatásmechanizmus. Az α-glukozidáz enzimek (maltáz, glukoamidáz, izomaltáz, szacharáz) reverzibilis gátlószerei. Csökkentik a keményítő, a dextrin és a diszacharidok elbontását, lassítják a glukózfelszívódást, ezáltal pedig mérséklik a postprandialis vércukorszint-emelkedést és a napi vércukorszint-ingadozást. Nem hatnak a laktáz enzimre, tejcukortartalmú ételek fogyasztása esetén vércukorszint-csökkentő hatásuk kisebb mértékű. Euglykaemizáló vegyületek, hypoglykaemiát csak hypoglykaemizáló szerekkel (inzulin, inzulinotrop vegyületek) együtt alkalmazva okoznak, ilyenkor azonban a hypoglykaemia csak glukózzal védhető ki.

Újabb vizsgálatok szerint csökkentik a leptinszintet, ennek a hatásnak szerepe lehet az inzulinrezisztencia mérséklődésében.

Farmakokinetika . Az acarbos a bélcsatornából minimális mennyiségben (kb. 2%) szívódik fel. A bélben az emésztőenzimek és a bélbaktériumok lebontják, a keletkezett metabolitok mintegy 30–35%-a abszorbeálódik, és a vesén keresztül választódik ki. Az aktív molekula és a metabolitok nagyobb része a széklettel ürül. A miglitol kis dózisban adva teljes mértékben felszívódik, a felszívódás aránya a dózis növelésével csökken. Metabolizmus nélkül, a vesén keresztül ürül.

Mellékhatások . A kezelés kezdetekor kifejezett gastrointestinalis mellékhatások (meteorismus, hasmenés, hasi fájdalom) jellemzők, melyek a kezelés folytatása során csökkenhetnek vagy meg is szűnhetnek.

Terápiás indikáció . 2-es típusú diabeteses betegeken, általában inzulinotrop oralis antidiabetikummal együtt alkalmazhatók. Sikertelen diétás próbálkozást követően alkalmazásuk első szerként monoterápiában is szóba jöhet. Újabb vizsgálatok szerint csökkentik prediabetkus betegeken a diabetes megjelenését, valamint diabeteses betegeken a cardiovascularis megbetegedések rizikóját, indikációjuk ilyen irányú kibővítése a további vizsgálatok eredményeitől függ.

Kontraindikációk. Kontraindikált az adagolásuk gyulladásos bélbetegség, fekély, részleges bélelzáródás vagy annak rizikója, továbbá veseelégtelenség esetén. Gyerekeknek, terheseknek és szoptató nőnek – mivel még nem áll rendelkezésre elégséges tapasztalat – alkalmazásuk nem javasolt. Acarbos a májenzimek szintjének reverzibilis emelkedését okozhatja, adagolása során a májfunkciót ellenőrizni kell, acarbos alkalmazása májkárosodás esetén kontraindikált.

Adagolás. Napi 3-szor 50–100 mg, az étkezés kezdetekor, az adagok a gastrointestinalis mellékhatások miatt többnyire nem emelhetők.

Gyógyszeres interakciók . Colestyramin, antacidok, emésztőenzimek és aktív szén a hatásukat csökkenti. Nem ajánlatos együtt adni őket metforminnal, mivel annak felszívódását gátolják, a gastrointestinalis mellékhatások pedig fokozódnak.

2-es típusú diabetes kezelésére alkalmazott vegyületek

Oralisan adagolható antidiabetikumok

Inzulinotrop (hypoglykaemizáló) vegyületek

Szulfonil-urea-származékok

Nem szulfonil-urea-származékok

Nem inzulinotrop (euglykaemizáló) vegyületek

Biguanidszármazékok

Tiazolidéndionok

α-glukozidáz-gátlók

DPP-4-gátló vegyületek

Parenteralisan adagolható antidiabetikumok

GLP-1 receproton ható vegyületek

Amilinanalógok

Inzulin

DPP-4-gátló vegyületek

Hatásmechanizmus. A jelenleg forgalomban lévő vegyületek, a sitagliptin, a vildagliptin és a saxagliptin, engedélyeztetés előtt áll az alogliptin és a linagliptin. Mindegyik vegyület az inkretin hormonok (GLP-1, GIP) gyors lebontásért felelős DPP-4 enzim szelektív gátlószere. Hatásukra megnő a természetes inkretin hormonok plazmaszintje, a pancreas β-sejtjeiben nő az inzulin termelése és felszabadulása, az α-sejteken kifejtett hatás révén csökken a glukagon kiválasztása. A hatás glukózfüggő, az inzulinotrop vegyületekkel ellentétben hypoglykaemia esetén az inzulinelválasztás nem nő.

Farmakokinetika . A vegyületek felszívódása gyors, a maximális plazmaszintet 1–4 órán belül elérik. Féléletidejük kb. 10 óra. A sitagliptin nagy része változatlan formában, tubularis szekrécióval ürül a vesén keresztül, míg a vildagliptin nagyobb része a vesében inaktiválódik. A saxagliptinből a májban aktív metabolit keletkezik, kisebb része a májon, nagyobb része a vesén keresztül ürül.

Mellékhatások. Önmagukban adagolva hypoglykaemiát kevéssé okoznak, egyéb oralis antidiabetikummal együtt adva azonban a hypoglykaemia rizikója megnő. Egyes vizsgálatok szerint növelhetik a felsőlégúti, esetleg húgyúti gyulladások gyakoriságát. Allergiás reakció ritka.

Terápiás indikáció. 2-es típusú diabetes kezelésére egyéb oralis antidiabetikummal (biguanid, szulfonil-urea, tiazolidéndion) együtt alkalmazzák, amennyiben azok egyedül vagy kombinációban nem alkalmasak a vércukorszint megfelelő kontrolljára.

Kontraindikációk. Kellő tapasztalatok hiányában terhességben, szoptatás alatt, valamint veseelégtelenségben nem adhatók. A vildagliptin és a saxagliptin adagolása kerülendő beszűkült májfunkció esetén is.

Adagolás. A napi adag mindkét forgalomban levő vegyület esetén 100 mg, a vildagliptin napi adagját 2 részletben kell bevenni. A saxagliptin napi dózisa 5 mg.

GLP-1-receptoron ható vegyületek

Ez ideig egyetlen szintetikus GLP-1-agonista vegyület, az exenatid van forgalomban, bár hamarosan várható a hosszabb hatástartamú, naponta egyszer adagolandó GLP-1-analóg, a lirgutid megjelenése is. Ugyancsak vizsgálatok folynak az elnyújtott hatású, hetente egyszer adagolható exanitid készítménnyel.

Hatásmechanizmus. Az GLP-1-receptor stimulálása révén inkretinhatást fejtenek ki; növelik a glukóz-függő inzulinszekréciót, csökkentik a postprandialis glukagonfelszabadulást, lassítják a gyomorürülést és centrális hatással csökkentik az étvágyat. Állatkísérletes adatok szerint a fokozott inzulinszekréció a β-sejtszám növekedésének köszönhető.

Farmakokinetika. Az exenatid felszívódása a szövetekből jó, a hatásmaximumot kb. 2 óra után éri el, hatástartama 10 óra. Glomerularis filtrációval ürül.

Mellékhatások. Hányinger, hányás, hasmenés. Szulfonil-ureával együtt adagolva hypoglykaemiát okozhat. Igen ritka, fatális kimenetelű mellékhatás lehet a haemorrhagiás pancreatitis.

Terápiás indikáció. 2-es típusú diabetes, oralis antidiabetikumok (szulfanil-ureák, biguanidok, tiazolidéndionok) alkalmazása mellett, amennyiben ezek nem elégségesek az euglykaemiás állapot fenntartására. A GLP-1-receptoron ható vegyületek – az oralis antidiabetikumokkal és az inzulinnal ellentétben – csökkentik a testsúlyt, ez elhízott, nehezen beállítható betegen előnyös lehet.

Kontraindikáció. Súlyos veseelégtelenség.

Adagolás. Az exanitidet subcutan, 60 perccel étkezés előtt kell adagolni, naponta kétszer.

Gyógyszer-interakciók. Az exanitid lassítja a gyomorürülést, egyéb oralisan alkalmazott gyógyszereket ajánlatos 1 órával a szer adagolása előtt bevenni.

Amilinanalógok

A pramlitinid az amilin szintetikus analógja, pramlitinid-acetát formájában van forgalomban.

Hatásmechanizmus. Az amilin fiziológiás hatásainak megfelelően csökkenti a postprandialis glukagon-felszabadulást, lassítja a gyomorürülést és centrális hatással csökkenti az étvágyat.

Farmakokinetika. Gyorsan felszívódik a szövetekből, hatásmaximumát kb. 20 perc alatt éri el, hatástartama 2–2 1/2 óra. A vesében metabolizálódik és glomerularis filtrációval ürül.

Mellékhatások. Hypoglykaemia, amely különösen 1-es típusú diabetesben kifejezett lehet. Gastrointestinalis tünetek.

Terápiás indikáció. 1-es ésinzulinnal kezelt2-es típusú diabetesben alkalmazható, inzulin adagolása mellett, amennyiben a postprandrialis vércukor szint inzulinnal nem csökkenthető megfelelő mértékben.

Kontraindikáció. Gastroparesis.

Adagolás. Subcutan, közvetlenül étkezés előtt adagolandó, inzulinnal nem keverhető.

Gyógyszer-interakciók. Gyomorürülést, intestinalis motilitást csökkentő, a tápanyagok felszívódását lassító vegyületek (paraszimpatolitikumok, α-glukonidáz-gátló oralis antidibetikumok) a pramlitinid hatását csökkenthetik. Egyéb oralisan alkalmazott gyógyszereket ajánlatos 1 órával a pramlitinid adagolása előtt bevenni.

Potenciális új lehetőségek a diabetes mellitus kezelésében

A szervezet glukózhomeosztázisának fenntartásában – újabb kutatási eredmények szerint – fontos szerepe van a nátriumfüggő glukóztranszportereknek, elsősorban a vese proximalis tubulusában található 2-es típusnak (SGLT2, sodium-glucose cotransporter 2), amely a vesetubulusba kiválasztott glukóz reabszorpcióját segíti elő. SGLT2-gátló vegyületek (pl. dapagliflozin,canagliflozin) jelenleg klinikai vizsgálatok alatt állnak 2-es típusú diabetes kezelésére.

1-es típusú diabeteses betegek tüneteinek megjelenésekor a pancreas β-sejtjeinek 90%-a már elpusztult. Éppen ezért intenzíven kutatják a megelőzés, a prediabetikus állapotban alkalmazható kezelés lehetőségét. Az autoimmun háttér alapján elképzelhető immunszuppresszív szerek (cyclosporin, azathiporin), antioxidánsok, esetleg a tumornekrózis-faktor adagolásának lehetősége.

A diabetes micro- és macrovascularis szövődményeinek, illetve a diabeteses neuropathiának kialakulásáért – többek között – az ún. előrehaladott glikozilációs végtermékeket (AGE, advanced glycosilation endproduct) teszik felelőssé. Az aminoguanidin gátolja ezeknek az anyagoknak a kialakulását; állatkísérletben számos diabeteses szövődmény kialakulását csökkentette. Az aminoguanidin meglehetősen toxikus vegyület (gátolja például az NO-képződést), jelenleg kevésbé toxikus vegyületek kifejlesztése a cél. Ilyen újabb vegyület a bimiclomol, amely hősokkfehérjék génexpressziójának fokozása révén csökkenti a glikozilációt.

A glukózból aldóz-reduktáz hatására rosszul metabolizálódó szorbitol képződik, melynek akkumulációja szerepet játszhat a diabeteses neuropathia kialakulásában. Ennek alapján felmerült az aldóz-reduktáz-gátló vegyületek (például tolrestat) hatékonyságának lehetősége a komplikációk kivédésében, toxikus hatásai miatt azonban ezt a vegyületet nem alkalmazzák.

A renin-angiotenzin rendszer aktivitását gátló vegyületek (ACE-gátlók, illetve angiotenzin II receptorblokkolók – lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet) feltehetően a vese haemodinamikájának javítása révén, diabeteses betegen csökkentik a nephropathia progresszióját, alkalmazásuk diabetesben a vesefunkció csökkenése esetén még normotoniás betegen is ajánlott.

Diabeteses neuropathia megelőzésében és kezelésében kedvező terápiás tapasztalatokról számoltak be a B1-vitamin zsíroldékony formájának, a benfotiaminnak• (rendszerint lökésszerű) alkalmazása során. Egyes kutatási eredmények szerint a benfotiamin ugyancsak a glikolizációs végtermékek létrejöttének csökkentése útján fejtheti ki kedvező terápiás hatását.

Vércukorszintet növelő vegyületek

Glukagon•

Kémia. A hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek α-sejtjeiben termelődő glukagon egyláncú, 29 aminosavból álló polipeptid.

A glukagon a 180 aminosavból álló preproglukagonból képződik; a preproglukagon a bélben keletkező enteroglukagonnal együtt a glukagonszerű peptidek családjába tartozik, szerkezetileg igen hasonló egyéb enteralis peptidekhez, például a szekretinhez, a VIP-hez vagy a GIP-hez.

Hatásmechanizmus. A glukagon a sejtmembrán felületén található, G-proteinhez kapcsolt glukagonreceptorokhoz kötődik. A glukagon–receptor komplex növeli a cAMP-szintet, elősegíti a cAMP-függő enzimek foszforilációját.

Fiziológiai/farmakológiai hatások. A glukagon hatására nő a májban a glikogén–glukóz átalakulás és a glukoneogenezis, csökken a glikogén szintézise és a glukóz oxidációja is – mindezek eredményeként nő a vércukorszint. A máj- és a zsírszövetben fokozódik a zsírmobilizáció. A vázizom glikogénraktáraira a glukagon nincs hatással, a vércukorszint emelkedése elsősorban a máj glikogénraktárainak terhére történik.

A glukagon egyéb, nem metabolikus hatásokkal is rendelkezik, így csökkenti a gyomor–bél rendszer motilitását, a szíven pedig pozitív inotrop és chronotrop hatást mutat.

Hatásai hasonlóak az adrenalin β-receptoriális hatásaihoz, azzal a különbséggel, hogy a glukagon metabolikus hatásai sokkal kifejezettebbek, mint cardiovascularis hatásai. A simaizom-relaxáció – kísérleti adatok szerint – a cAMP-től független mechanizmussal történik.

A glukagon és az inzulin a tápanyag-raktározásban antagonistaként működik, ugyanakkor a glukagon fokozza az inzulinelválasztást. Aminosavfelvétel (plazma-aminosavszint emelkedés) a glukagonszekréció legerősebb stimulátora; a glukóz- és a zsírsavfelvétel (plazma glukóz- és zsírsavszint-emelkedés) gátolja a glukagonszekréciót. A szimpatikus (β-receptor) és a paraszimpatikus idegrendszer stimulálása egyaránt serkenti, a δ-sejtekben termelődő szomatosztatin gátolja a glukagonfelszabadulást.

Farmakokinetika. A glukagon a májban, a vesében, a plazmában és a hatás helyén inaktiválódik, plazma-féléletideje 3–6 perc.

Mellékhatások. A glukagon leggyakoribb mellékhatása a hányinger és hányás.

Terápiás indikációk. Inzulin által kiváltott hypoglykaemia ellensúlyozása azokban az esetekben, amikor oralis vagy iv. glukózadásra nincs lehetőség. Ilyenkor im. vagy sc. adható, hatása ez utóbbi két adagolási mód mellett is gyorsan (mintegy 10 perc alatt) megjelenik. A hatása azonban – a glikogénraktárak kiürítése miatt – átmeneti, ezért a továbbiakban glukóz adagolása feltétlenül indokolt.

Ezenkívül – gyomor-bél relaxáló hatása miatt – alkalmazzák a gastrointestinalis rendszer röntgen- vagy endoszkópos vizsgálatakor.

Pozitív inotrop hatása ellenére szívelégtelenségben nem bizonyult elég hatékonynak, alkalmazása esetleg szóba jöhet β-szimpatolitikumok túladagolása vagy ezekkel történt mérgezés esetén.

Kontraindikációk. Mivel fokozza az inzulin-, az adrenalin- és a kalcitoninszekréciót, nem adható insulinomában, phaeochromocytomában, pajzsmirigy-carcinomában.

Adagolás. A terápiában rekombináns DNS technológiával előállított humán glukagont alkalmazunk. Adagja 0,5–1 mg, hypoglykaemia kezelésére im. vagy sc., gastrointestinalis vizsgálat esetén pedig iv adagolják.

Szomatosztatin•

A növekedési hormon termelődését gátló hypothalamicus szomatosztatin (GHRIH) a bélben és a pancreas δ-sejtjeiben is termelődik; mind az inzulin, mind a glukagon szekrécióját gátolja. Tartós hatású oktapeptid analógja, az octreotid, ezt különböző gastroenteropancreaticus eredetű endokrin daganatok, továbbá az igen ritka glukagonszekretáló tumorok tüneteinek mérséklésére (a hormonfelszabadulás gátlására), illetve acromegalia műtét előtti kezelésére alkalmazzák (lásd Az adenohypophysis hormonjai című fejezetet).

Amilin

A 37 aminosavból álló polipeptid, az amilin a pancreas β-sejtjeiben, az inzulinnal együtt tárolódik és szekretálódik. A neuroregulátoros peptidek nagy családjába tartozik, mintegy 50%-ban azonos a calcitonin gene related peptiddel (CGRP), gyenge kalcitoninszerű hatása is van. Gátolja az inzulinfelszabadulást, nagyobb adagban csökkenti a glukagonszekréciót, késlelteti a gyomorürülést és csökkenti az étvágyat. Szintetikus analógja, a pramlitinid inzulinkezelés kiegészítésére alkalmazható (lásd korábban).

Diazoxid

Kémia. A diazoxid tiazidszármazék, amelynél a C7 helyen a szabad szulfonilgyök helyett Cl-szubsztitúció van; a tiazid diuretikumokkal ellentétben éppenséggel antidiuretikus hatású vegyület.

Hatásmechanizmus. Farmakológiai hatások. Vérnyomáscsökkentőként alkalmazott vegyület (lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetet), amely az ATP-szenzitív K+-csatorna stimulálása révén – a szulfonil-urea-vegyületekkel ellentétes hatásmóddal – gátolja az inzulinszekréciót (lásd 50.3. ábra). Mivel az inzulinszintézisre nincs befolyással, így adagolása során a β-sejtek inzulintartalma nő. Kismértékben a glukóz perifériás felhasználását is csökkenti, ami ugyancsak hozzájárul vércukorszint-növelő hatásához.

Farmakokinetika. A gyomor–bél csatornából jól felszívódik, erősen kötődik a plazmafehérjékhez, plazma-féléletideje kb. 48 óra.

Mellékhatások. Számos mellékhatása van, így akutan hányingert, hányást, tartós alkalmazás során nátrium- és vízretenciót, oedemát, hyperurikaemiát, hypertrichosist (különösen gyerekeken), továbbá thrombocytopeniát és leukopeniát okozhat.

Terápiás indikáció. Inoperabilis inzulinszekretáló tumorok esetén, a hypoglykaemia ellensúlyozására per os – hányingert, hányást kiváltó hatása miatt rendszerint több részre elosztva – adagolható.

Streptozocin

A streptozocin szerkezetileg a nitrozoureákhoz tartozó citosztatikus antibiotikum, amely szelektíven pusztítja a pancreas β-sejtjeit; rosszindulatú inzulinszekretáló tumorok kezelésére alkalmazható.

Irodalom

Nolte, M. S.: Pancreatic Hormones and Antidiabetic drugs. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Edition (eds. Katzung, B. G., Masters S. B., Trevor A. J.) pp. 727–751. Lange Medical Books, New York, 2009.

Berger, J. P., Akiyama, T. E., Meinke, P. T.: PPARs: therapeutic targets for metabolic disease. TIPS 26:244–251, 2005.

Jabbour, S. A. Goldstein, B. J.: Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors: blocking renal tubular reabsorption of glucose to improve glycaemic control in patients with diabetes. Int. J. Clin. Practice 62:1779-84, 2008.

Juurlink, D. N.: Rosiglitazone and the Case for Safety Over Certainty. Jama 304(4):469–471, 2010.

Kim, W., Egan, J. M.: The role of incretins in glucose homeostatsis and diabetes treatment. Pharmacol. Rev. 60:470–512, 2008.

Vajo, Z., Duchworth, W. C.: Genetically Engineered Insulin Analogs: Diabetes in New Millennium. Pharmacol. Rev. 52:1–9, 2000.

Nourparvar, A., Bulotta, A., Di Mario, U., Perfetti, R.: Novel strategies for the pharmacological management of type 2 diabetes. TIPS 25:86–91, 2004.

Winkler G., Cseh K.: Új készítmények az oralis antidiabetikus terápiában. Gyógyszereink 50:169–176, 2000.