Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

51. A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek

51. A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek

Lakatos Péter, Leprán István

Kalcium

Az emberi szervezet kb. 1000–2000 mg kalciumiont tartalmaz, amelynek 98%-a a csontszövetben található hidroxiapatit [Ca10(PO4)6(OH)2] formájában. A szervezetben fellelhető kb. 1000 mg foszfor 85%-a kötődik a csonthoz. A kalcium egyik élettani funkciója a csontszövet szilárdságának biztosítása. Ugyanakkor a csontszövet mint kalciumraktár is szerepel. Ez nagyon lényeges „feladat”, hiszen minden sejtnek, szövetnek alapvető szüksége van kalciumra. Kalcium nélkül nincs élet! A sejtek által elviselt kalciumkoncentráció nagyon szűk határok között változik, ezért a kalciumot számukra biztosító keringésben is a kalcium mennyisége szűk sávban mozog (2,20–2,60 mmol/l). Tekintettel arra, hogy a szervezetbe jutó kalcium mennyiségét jelentősen befolyásolja a táplálkozás gyakorisága és a táplálék kalciumtartalma, a keringő kalcium koncentráció nagy ingadozásokat mutatna, ha csak ettől függene. Hogy mégsem látunk jelentős változásokat a keringésben lévő kalcium koncentrációjában, az bonyolult szabályozó mechanizmusnak köszönhető. Ennek fontos eleme, hogy szükség esetén a csontból kalcium mobilizálható, illetve túlkínálatkor oda deponálható. Ez a szabályozó mechanizmus szisztémás és lokális hormonok együttműködésének eredménye. Ezek alapján érthető, hogy a csontanyagcsere változásai miért befolyásolhatják alapjaiban a szervezet működését.

A csontszövet egész életünk során folyamatos megújuláson megy át, és minden egyes atomja 7–10 évente kicserélődik (51.1. ábra). Ennek oka, hogy a mechanikai erőknek kitett anyagban „fáradás” alakulna ki (gondoljunk a hidak tartószerkezeteire, amelyeket emiatt kell időnként cserélni), és ez rövid távon csonttörésekhez vezetne. A felnőttkorban tapasztalható állandó átépülés (remodeling) ezt megakadályozza. A remodeling folyamán egy adott területen megjelennek a csontbontó osteoclastok, és megkezdik a csontreszorpciót. Egy kis üreg „kirágása” után a monocyta/macrophagok eltakarítják a felszínt, majd a bevándorló csontépítő osteoblastok megkezdik az új csont mátrixának lerakását, amely a későbbiekben mineralizálódik. Fontos, hogy ebben a folyamatban a csontbontás és a csontépítés egyensúlyban legyen (coupling). Az egyensúly bármilyen irányú eltolódása betegséget eredményez. Így fokozott csontbontás esetén osteoporosis alakul ki (például korral járó osteoporosis). Hasonló lehet az eredménye a csökkent csontképzésnek is (glukokortikoidok indukálta osteoporosis). A csontreszorpciót meghaladó többlet csontképzés látható például osteopetrosis esetén.

50.6. ábra. Néhány oralis antidiabetikum szerkezete

A kalcium alkotja a csont szervetlen állományának döntő részét. Magyarországon az étkezéssel elfogyasztott kalcium átlagos mennyisége 400–600 mg, szemben a szükséges 1000–1500 mg-mal. Az elfogyasztott mennyiség 15–25%-a szívódik fel a duodenumból és a felső jejunumból (az ileumban kalciumszekréció is folyik!). A hazai foszforfogyasztás 600–1000 mg körüli, amelynek 70–90%-a abszorbeálódik a jejunumból. A vizelettel kiválasztott kalcium és foszfát 98, illetve 85%-a reabszorbeálódik egészségesekben. Mindezek a folyamatok szigorúan szabályozva vannak. Ezért például gastrointestinalis, vese- vagy májbetegségek komolyan befolyásolják az ásványi anyagcserét és szekunder csontbetegségekhez vezetnek. Amennyiben szükséges, pótolni kell a kalciumot gyógyszer formájában. Ebből a szempontból elterjedt a kalcium-karbonát és a kalcium-glukonát, de a legmegfelelőbb forma a kalcium-citrát, mivel ennek felszívódása nem pH-függő, nagyobb a biohasznosulása, nem okoz gastrointestinalis mellékhatásokat, és a vizelettel ürülő citrát csökkenti a kalcium vesekő képződési hajlamot.

A kalcium- és foszforanyagcserében a parathormonnak (PTH) és a D-vitaminnak van döntő szerepe. A kalcitonin, a szexuálszteroidok, a pajzsmirigyhormonok, a glukokortikoidok, az inzulin és a növekedési hormon is jelentős hatást gyakorol az ásványi anyagcserére. Ezek közül némelyiket terápiásan is alkalmazzuk, amint a következőkben látni fogjuk. A szisztémás hormonok mellett számos citokin és növekedési faktor is befolyásolja a csontszövet anyagcseréjét, mint például egyes interleukinok, a tumornekrózis-faktor, a transzformáló növekedési faktor, az inzulinszerű növekedési faktorok stb. A nátrium- és a fluoridionok, illetve az ezek keringő koncentrációját befolyásoló gyógyszerek is hatnak a kalcium és a foszfor metabolizmusára. A csontanyagcserére ható gyógyszereket az 51.1.táblázat mutatja be.

11.5. táblázat - 51.1. táblázat A csontanyagcserét befolyásoló gyógyszerek összefoglaló táblázata

Gyógyszercsoport

Bázisterápia

Hatás

antireszorptív (csontbontást gátló)

anabolikus

(csontképzést serkentő)

Kalcium

+++

+

D-vitamin

+++

+

+

Hidroxilált D-vitaminok

+

+

Nôi hormonok

++

+

Tibolon

++

+

Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok – raloxifen

++

+

Biszfoszfonátok

+++

Kalcitonin

++

Teriparatid (1–34-PTH)

+

+++

Stroncium ranelat

+

++

Anabolikus szteroidok

+

+

Denosumab

+++

Tiazid

+


* Jelentős anabolikus hatás napi 50–75 mg alkalmazásakor, de az így képződő csont minősége rossz, a csont törékeny

A csontanyagcsere legfontosabb hormonális szabályozói

Parathormon (PTH)

Parathormon (PTH)

Hatása: élettani körülmények között a csontreszorpció legfontosabb aktivátora; intermittáló adás esetén farmakológiai hatása a csontképzés jelentős fokozása.

Terápiás alkalmazása: osteoporosis kezelése.

Kémia. A PTH 84 aminosavból álló hormon, amelyet a mellékpajzsmirigy sejtjei termelnek. Biológiai aktivitása az 1–34 aminosav-szekvenciához köthető.

Az elválasztás szabályozása. A PTH-szekréció fiziológiás szabályozója az extracelluláris kalciumkoncentráció, amely a mellékpajzsmirigysejtek membránfelszíni kalciumszenzor receptorán keresztül hat az intracelluláris jelátvivő rendszerre, amely aztán szabályozza a PTH gén expresszióját. A növekvő kalciumkoncentráció gátolja, a csökkenő serkenti a transzkripciót.

Hatások. A PTH folyamatos jelenléte a csontban fokozza az osteoclastok csontbontó tevékenységét, ezzel kalciumot juttatva a keringésbe, ahol annak koncentrációja emelkedni fog. A PTH nem direkt módon hat az osteoclastokra, hanem a csontképző osteoblastokon lévő receptorra kötődve különböző faktorok termelődését váltja ki ezekben a sejtekben, amelyek aztán serkentik az osteoclastok aktivitását. E faktorok közül talán a legfontosabb a receptoraktivátor nukleáris faktor κ (RANK) ligand, amelynek külön receptora van az osteoclast felszínén. Kötődése gyorsítja az osteoclast-prekurzorok érését és a kiérett alakok csontbontó aktivitását, azaz végső soron a remodelinget és a csontvesztést.

Intermittáló, kis koncentrációjú PTH-adagolás esetén éppen ennek ellenkezője játszódik le, sőt a csontvédő osteoprotegerin termelődése is fokozódik, így végeredményben a csontépülés kerül túlsúlyba, azaz nő a csonttömeg (51.2. ábra). Ezt ki is használjuk terápiásan (lásd később).

51.2. ábra. Napi egyszeri és folyamatos PTH-adás hatása az osteoprotegerin és a receptor aktivátor nukleáris faktor k ligand mRNS-szintekre osteoblasttenyészetben

A PTH másik fontos hatása, hogy trophormonként serkenti a vesében a 25-OH-D-vitamin 1-α-hidroxilációját, ezzel szabályozza az aktív D-vitamin-származék (D-hormon) az 1,25-(OH)2-D-vitamin szintézisét.

Kinetika. Lebomlása a májban és a vesében történik, a keringésben mért féléletideje kb. 20 perc. Az elimináció során keletkező karboxi-terminális fragmensekről sokáig azt gondoltuk, hogy inaktívak, de újabban egyre több helyen mint szabályozó faktor bukkannak fel a csontanyagcserében. Krónikus veseelégtelenségben e metabolit vérkoncentrációja megnő, és ez is hozzájárul az uraemiában mérhető nagy szérum-PTH-értékekhez. A hormonszint jellemzésére ezért kizárólag az intakt, azaz 1–84-PTH-t mérő módszereket célszerű alkalmazni a klinikai gyakorlatban.

Készítmények, adagolás. Selye János észlelte 1932-ben, hogy a kis dózisú, intermittáló PTH jelentősen serkenti a csontképzést. Napjainkra, az 1–34-PTH, más néven teriparatid már injekciós gyógyszerkészítményként rendelkezésünkre áll. Napi 20 μg alkalmazása sc. 18 hónapos kezelés során 12–15%-os csonttömeg-növekedést eredményez, és a csonttörési kockázatot 50–90%-kal mérsékli. Ez a típusú anabolikus terápia az osteoporosis kezelésének új útját nyitotta meg, főképpen a többszörösen törött, illetve az egyéb kezelésre nem reagáló betegek számára. A teljes 1-84-PTH polipeptid is elérhető gyógyszerként, azonban ezzel a tapasztalatok kedvezőtlenebbek, mint a teriparatiddal.

D-vitamin

Kémia és kinetika. A természetben kétféle D-vitamin fordul elő: a növényben keletkező ergocalciferol (D2) és az állatokban a bőr faggyúmirigyeiben keletkező cholecalciferol (D3): a kettő csak az oldalláncában különbözik egymástól (emberben kifejtett hatásukban lényeges különbség nincsen). A D-vitamint manapság inkább igazi szteroidhormonnak tekintjük. A bőrben előanyagából, a 7-dehidrokolecalciferolból a nap UV sugárzásának hatására kalciferol, majd a májban a 25-ös szénatomon hidroxilálódva 25-OH-cholecalciferol vagy kalci(fe)diol (25-OH-D) keletkezik (51.3. ábra). A 25-OH-D a legnagyobb mennyiségben keringő metabolit, amelyből a vesében az aktuális szükségletnek megfelelően alakul ki a 1,25-dihydroxicholecalciferol vagy calcitriol (1,25(OH)2-D), az aktív hormon. Az 1-α-hidroxiláz enzim (kevert funkciójú oxidáz, működéséhez molekuláris oxigén és NADPH jelenléte szükséges, az enzimkomplex része a citokróm P-450 és a ferredoxin) aktivitása megnő, ha a táplálék D-vitaminban, kalciumban vagy foszfátban szegény. Az enzimet a PTH serkenti, a calcitriol (végtermék) gátolja. A D-vitamin részben az emberi szervezetben keletkezik, részben a táplálékkal jut be. A felszívódás döntően a proximalis vékonybélszakaszból történik. A már a szervezetben lévő „vitamin” aktívvá válásához az említett két hidroxiláció szükséges. A 25-OH-D-ből keletkezhet 24,25-dihydroxicholecalciferol is, amely inaktív vagy kevéssé aktív metabolit, és ez nagyrészt az elimináció útja is a májban.

(Rövidítések – OPG: osteoprotegerin; RANKL: receptor aktivátor nukleáris faktor k ligand; mRNS: messenger ribonukleinsav)

Hatások. Az 1,25(OH)2-D transzportfehérjéhez kötődik, és a keringéssel a célsejtekbe jut, ahol más szteroidokhoz hasonlóan a citoszol-, illetve magreceptorokon keresztül fejti ki hatását. A hormon–receptor komplex más gének D-vitaminra reagáló eleméhez (D-vitamin responsive element) kötődve megváltoztatja az adott gén expresszióját, így kialakítva a D-vitamin-hatást. Az aktív D-vitamin receptorai számos sejtféleségben megtalálhatók (csont, bél, vese, mellékpajzsmirigy, haemopoeticus sejtek, lymphocyták, epidermissejtek, pancreas-szigetsejtek, izomsejtek, idegsejtek stb.), vagyis olyan sejtekben is, amelyeknek nincsen közvetlen kapcsolatuk a kalcium-anyagcserével. Az 1,25(OH)2-D a PTH-hoz hasonlóan fokozza a RANK ligand és az osteocalcin (a csontmineralizációban fontos szerepet játszó polipeptid) termelődését az osteoblastokban.

Az aktív D-vitamin, a 1,25(OH)2-D legfontosabb élettani hatása a kalcium- és afoszforfelszívódás fokozása. Csonthatása többrétű: a megfelelő csontmineralizációhoz a D-vitamin biztosítja a kalcium- és a foszfátionokat, megnövekedett koncentrációban viszont a csontokból ezeket mobilizálja, a vesében csökkenti a kiválasztásukat. Közvetlenül hat a csontbontó és -építő sejtek toborzására, érésére és aktivitására. Régóta tudott az is, hogy a D-vitamin-hiány egyik jellegzetes tünete az izomgyengeség, de az izomszövetre kifejtett hatás ma sem pontosan ismert. Újabb adatok amellett szólnak, hogy az aktív D-vitaminnak immunmodulátor szerepe is van. Részben ennek, részben a kalcium-anyagcserére kifejtett hatásának tulajdonítják a differenciálódást serkentő, a proliferációt gátló, azaz tumorellenes hatását.

Indikáció, készítmények, adagolás. A cholecalciferolt, az 1-α-cholecalciferolt és a calcitriolt mint gyógyszert használjuk.

A cholecalciferol zsírban oldódó, azaz egy adott dózis mellett a szérumkoncentráció csak kb. 4 hét múlva éri el az egyensúlyi állapotot. Könnyen akkumulálódik, és intoxikáció esetén elhúzódó az ürülése.

Az 1-α-cholecalciferol• és a calcitriol• (hidroxilált formák) inkább vízoldékony, ezért a telítettségi állapot is néhány nap alatt kialakul, és adásuk felfüggesztésekor gyorsan távoznak a szervezetből. D-vitamin-hiány, rachitis, osteomalacia, és osteoporosis kezelésre alkalmazzuk ezeket a készítményeket. Krónikus veseelégtelenségben a hidroxilált metabolitok adását részesítjük előnyben.

Sikerrel alkalmaznak néhány D-vitamin-analógot, például a calcipotriolt (psoriasisban), a doxicalciferoltés a paricalcitolt (szekunder hyperparathyreosisban). Egyéb analógoknak, mint például a seocalcitolnak a kipróbálása a daganatok kezelésében folyamatban van.

A csontanyagcsere rendellenességeinek kezelésére a D-vitamint olaj vagy tabletta formájában napi 600–1000 NE vagy havi-kéthavi egyszeri 50 000–200 000 NE mennyiségben alkalmazzuk. Idősebb, esetleg beszűkült vesefunkciójú betegeken a hidroxilált vegyületeket részesítjük előnyben napi 0,25–1,0 μg adagban.

A veleszületett D-vitamin-dependens vagy hypophosphataemiás rachitises betegek kezelésében az aktív metabolitok adását kísérelhetjük meg. Ilyenkor általában nagyobb adagok (5,0–20 μg) szükségesek. Hypophosphataemia, foszfátvesztés esetén foszforkiegészítés szükséges. A normálisnál alacsonyabb szérum-magnéziumszint gátolja a megfelelő D-vitamin-hatást, ezért ilyen esetekben a magnéziumot is pótolni kell.

Hypoparathyreosisban alkalmazhatunk dihydrotachysterolt is napi 10–60 csepp mennyiségben. A dihydrotachysterol szérumkalciumszintet növelő hatása háromszor nagyobb, az osteomalaciát gyógyító hatás tízszer kisebb, mint a D-vitaminé. Bár a vegyület az 1-α pozícióban nem tartalmaz hidroxilcsoportot, sztereokémiai konfigurációja olyan, hogy enélkül is hatásos. A hatásoptimum 12 hét múlva alakul ki, és a hatás a kezelés abbahagyása után még 13 hétig fennmarad.

D-vitamin

A D-vitamin nemcsak a csontanyagcsere szempontjából fontos hormon. Hiánya számos szervrendszerre, összességében az életminőségre is jelentősen kihat. Magyarországon a 65 év felettiek fele D-vitamin-hiányos!

D-vitamin-hatású anyagok:

– alfacalcidol (D3-vitamin-analóg)

– calcitriol

– cholecalciferol (D3-vitamin)

– dihydrotachysterol (D2-vitamin-analóg)

Hatása: fokozza a kalcium felszívódását a bélben.

Terápiás alkalmazás: hypoparathyreosis miatt kialakuló hypocalcaemia, renalis osteodystrophia, rachitis, osteomalacia.

Mellékhatás: hypercalcaemia, hypercalciuria.

Kalcitonin

Kémia. Emberben a 32 aminosavból álló kalcitonint a pajzsmirigy parafollicularis (C-) sejtjei termelik. A kalcitonin karboxi-terminális végén prolinamid van, és az 1. és 7. pozíciójú ciszteint diszulfidhíd köti össze: ezek a hatékonysághoz nélkülözhetetlenek. A peptidlánc középső részén lévő aminosavak a különböző fajokban eltérőek: ennek megfelelően hatékonyságuk, illetve a hatástartam is eltérő: a lazac és az angolna kalcitoninja lényegesen hatékonyabb és kb. tízszer annyi ideig aktív, mint a humán hormon, amelynek féléletideje 10 perc. A kalcitonin a szérumban különböző formákban (monomer, illetve 4 peptidből álló aggregátum stb.) kering, de csak a monomer forma hatásos.

Az elválasztás szabályozása. A kalcitonintermelés és -elválasztás legfőbb biológiai szabályozója a szérum ionos kalciumtartalma: ennek növekedése serkentőleg hat a hormontermelésre. A kalcitoninelválasztást számos más hormon közvetlenül is befolyásolhatja (gasztrin, kolecisztokinin, katekolaminok, glukagon), de ezek élettani jelentősége bizonytalan. Egyes adatok szerint szérumszintje férfiakban nagyobb, mint nőkben, és a kalcitoninszint (vagy rezerv) az életkor előrehaladásával csökken. Szintje vagy rezervje osteoporosisos nőkben kisebb lehet, mint hasonló korú egészségesekben.

Hatások. Élettani jelentősége még ma is bizonytalan. Teljes pajzsmirigy-eltávolítás nem okoz észrevehető változást a kalcium-anyagcserében. Parafollicularis (medullaris) pajzsmirigyrákban a kalcitoninszint a normális sok százszorosa lehet, de a beteg szérumkalciumszintje mégis normális. A kalcitonin legfontosabb élettani hatása a szérumkalciumszint csökkentése. A hatás alapja az osteoclastok reverzibilis bénítása, így a csontreszorpció gátlása. A szérumkalciumszint-csökkentő hatást a hypercalcaemiák esetében a gyógyításban is hasznosítjuk, bár az utóbbi időben ez az alkalmazás a biszfoszfonátok használatával háttérbe szorult. Az osteoclastokat bénító hatását kihasználjuk az osteoporosis kezelésére. Elsősorban az akut csigolyakompresszióval járó esetekben alkalmazzuk, ahol a csonthatástól független (valószínűleg a centrális idegrendszeren keresztüli) analgetikus effektus jelentősen javít a beteg állapotán. A Paget-kór kezelésében is sokáig az egyetlen készítmény volt, de a biszfoszfonátok itt is megelőzték.

Készítmények, adagolás. Ma döntően rekombináns DNS technikával előállított lazac típusú kalcitonint alkalmazunk, orrpermet (nasal spray) formájában, napi 200 NE adagban. Az orrnyálkahártya akut vagy krónikus betegségei esetén injekciós formában is adható napi 100–200 NE mennyiségben. Alkalmazása a korszerűbb készítmények elterjedésével az utóbbi időben visszaszorult.

Kalcitonin

Hatása: Csökkenti az osteoclastaktivitást, csökkenti a szérum Ca++-szintjét.

Terápiás alkalmazás: hypercalcaemia, osteoporosis (csontreszorpció csökkentése), fájdalomcsökkentés akut csigolyakompresszió esetén; hatékonyabb szerek megjelenése miatt használata visszaszorulóban van.

Ösztrogének

A korral járó csontritkulás kialakulásának jelenlegi elmélete szerint a folyamat középpontjában az ösztrogénhiány áll (51.4. ábra). A korai menopauzában az ösztrogénhiány szkeletális hatásai dominálnak. Ennek következtében a csontszövetben felszaporodnak a csontbontó citokinek és növekedési faktorok. Később az ösztrogénhiány extraszkeletális hatásai kerülnek előtérbe, és ekkor csökken a kalcium felszívódása a bélből, és nő a vizelettel történő kalciumvesztés. E folyamatok eredőjeként a keringésben a kalcium koncentrációja csökkenő tendenciát mutat, ami szekunder hyperparathyreosist vált ki, és ez végső soron fokozott csontreszorpciót, osteoporosist eredményez. Mai ismereteink szerint a relatív ösztrogénhiány áll a férfiak korral járó osteoporosisának középpontjában is – legalábbis részben.

51.3. ábra. A D-vitamin bioszintézise

Hosszú ideig a női osteoporosis legelterjedtebben alkalmazott kezelése a hormonpótló terápia volt. Jelentős változást hozott azonban az utóbbi évek több klinikai vizsgálata. Ezek azt igazolták, hogy legalábbis az alkalmazott készítmények az alkalmazott adagban csökkentik a csonttörések és a coloncarcinoma rizikóját, de növelik a cardiovascularis események és az emlőcarcinoma kockázatát. Felmerült az is, hogy ez a negatív hatás elsősorban a késői menopauzában elkezdett hormonterápia esetén igaz, illetve hogy a negatív hatásokért elsősorban a gesztagének lennének felelősek kombinált kezelés esetében. A kérdés nem tekinthető lezártnak, mivel egyelőre nem rendelkezünk megfelelő adatokkal az ösztrogén-monoterápia, a kisebb dózisok és a különböző életkorokban kezdett hormonpótló kezelés esetleges negatív vagy pozitív hatásairól. Addig is, amíg ezekre a kérdésekre választ kapunk, a folyamatos vagy intermittáló női hormonpótló terápia elsősorban a menopauza-szindróma tüneteinek enyhítésére, esetleg rövid ideig (< 5 év) tartó osteoporosiskezelésre adható. Javasolt adagolás: napi 0,5–1 mg ösztradiol vagy 0,3 mg konjugált ösztrogén. A gesztagént – ha kombinált kezelést végzünk – célszerű lokálisan, például intrauterin lassú hormonadagolást biztosító eszközzel végezni (lásd még Az ivarszervek gyógyszertana című fejezetet).

Ösztrogének

A női hormonok állnak a korral járó csontritkulás patogenezisének középpontjában.

A hormonpótlással kapcsolatban az utóbbi időben azonban több aggály is felvetődött (cardiovascularis történések, emlőcarcinoma).

A csontanyagcserére ható hormonszerű szintetikus vegyületek

Tibolon

A tibolon szintetikus molekula, amely felszívódása után egy ösztrogénszerű, egy gesztagénszerű és egy androgénszerű vegyületre esik szét. A csontban a tibolon ösztrogénszerű hatásai dominálnak, azaz gátolja a csontvesztést. A csonttörési kockázatra való hatásának felmérése folyamatban van. Nem stimulálja az emlőszövetet és a méhnyálkahártyát, ugyanakkor pozitívan hat a menopauza-szindróma tüneteire. Az androgénszerű metabolitnak köszönhetően jelentős libidónövelő hatással is rendelkezik. Mindezek alapján a női hormonpótló kezelés alternatívája mind a klimaxtünetek, mind a csontvédelem szempontjából.

Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM)

Raloxifen.Az emlőcarcinoma kezelésére hosszabb ideje alkalmazott tamoxifen (lásd Az ivarszervek gyógyszertana és A daganatos betegségek gyógyszerei című fejezetekben) kedvező csonthatása stimulálta a raloxifen kifejlesztését az osteoporosis kezelésére.

Hatások. A raloxifen az ösztrogénreceptorokon hat, ugyanakkor egyes szövetekben ösztrogénként, másokban antiösztrogénként viselkedik. Ennek magyarázata a receptorhoz való kötődés módjában, illetve a raloxifen–ösztrogénreceptor komplexhez kötődő transzaktivációs/transzkripciós faktorokban keresendő. Ezek többfélesége eltérő hatást eredményez a különböző szövetekben. A raloxifen a méh nyálkahártyáját és az emlőszövetet antiösztrogénként atrophizálja, a csontban viszont azösztrogénekhez hasonlóan gátolja acsontvesztést. A csontbontó citokinek (IL-1, IL-6, TNF stb.) szekréciója csökken, a csontépítőké (IGF-I stb.) nő. Mindennek a következményeként kismértékben fokozódik a csontsűrűség (2–3 százalék/3–4 év), a csonttörési kockázat viszont ennél jelentősebb mértékben, mintegy 50%-ban mérséklődik a csigolyák vonatkozásában. A súlyosan osteoporoticusak körében 47%-kal csökken a non-vertebralis törések rizikója is. A csontsűrűség-növekedéshez képest aránytalanul nagyobb csonttörési kockázat csökkenést a csontszövet mikroarchitektúrájának, azaz minőségének jelentős javulása magyarázza.

A raloxifen extraszkeletális hatásai is fontosak. Több éves kezelés során 60–80%-kal csökken az invazív emlőrák incidenciája. Szemben a női hormonoknál tapasztaltakkal, a fokozott cardiovascularis kockázatú betegek körében mind a cardialis események, mind a stroke számát felére csökkentette. Az ösztrogénekhez hasonlóan kedvezően hat a lipidprofilra. A cardiovascularis rendszer tekintetében a két vegyületcsoport között észlelt különbség oka például a C-reaktív proteinre (CRP) kifejtett eltérő hatásuk lehet. A keringő CRP emelkedett koncentrációját önálló cardiovascularis kockázati tényezőnek tekintjük. A CRP szérumszintjét az ösztrogének emelik, a raloxifen nem befolyásolja. Ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy a raloxifen minimális mértékben fokozhatja a vénás thromboemboliás események számát, illetve antiösztrogénként hatva súlyosbíthatja a menopauza-szindróma tüneteit.

Indikáció. Mindezek alapján a raloxifen elsősorban a késői menopauzában lévő, fokozott thromboemboliás rizikóval nem rendelkező, elsősorban vertebralisan osteoporoticus nők kezelésére alkalmazható napi 60 mg-os mennyiségben.

Szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM)

A SERM-ek a csontban ösztrogénként, az emlőben és az endometriumban antiösztrogénként hatnak, így szkeletális hatásuk mellett jelentős számú kedvező extraszkeletális hatással is rendelkeznek.

A csontanyagcserére ható nem hormonális vegyületek

Biszfoszfonátok

Biszfoszfonátok: alendronat, risedronat, clodronat, ibandronat, pamidronat, tiludronat, zoledronat.

Kémia. Régóta ismert, hogy a mosóporokban gyakran használt pirofoszfát gátolja a kalciumfoszfátok és -karbonátok kicsapódását. Ha a pirofoszfát P–O–P kötésében az oxigén helyét szénatom foglalja el, akkor egy olyan új szintetikus vegyületcsalád keletkezik (P–C–P: biszfoszfonátkötés), amely tagjainak közös tulajdonsága, hogy in vivo gátolják azosteoclastok hatását és valószínűleg toborzásukat is. Számos biszfoszfonát került már gyógyszerként forgalomba: ezek egymástól kémiailag abban különböznek, hogy a középen lévő szénatomhoz valamilyen oldallánc kapcsolódik. A leghatékonyabbak egy aminocsoportot is tartalmaznak. A biszfoszfonátok a biológiai membránokban rosszul oldódnak, ami a biszfoszfonátkötésnek tulajdonítható. Az antireszorptív biológiai hatásért az oldalláncok a felelősek (51.5. ábra).

51.4. ábra. A korral járó osteoporosis kialakulásának ösztrogénelmélete

Hatásmechanizmus. A biszfoszfonátok közös tulajdonsága, hogy a kémiai és az enzimatikus hidrolízissel szemben ellenállók, a kalciumfoszfát-kristályokhoz gyorsan és erélyesen hozzákötődnek, meggátolják növekedésüket, aggregációjukat és oldódásukat. E hatásuk tehát beleavatkozik a csontmineralizáció folyamatába, ami előnytelen is lehet (például etidronat), bár az újabb generációs készítményeknél ez a hatás elenyésző.

A csontreszorpciót azonban nemcsak ilyen módon, hanem az osteoclastokra közvetlenül hatva is gátolják. A reszorpciót gátló hatás az újabb vegyületekben a régebbieknek akár több ezerszerese is lehet, ezért az alkalmazott terápiás dózisuk nagyon eltérő.

A nitrogént nem tartalmazó biszfoszfonátok alkalmazása során nem hidrolizálható ATP-analógok (AMP-biszfoszfonátok) keletkeznek, amelyek gátolják a sejtanyagcseréhez szükséges enzimek működését, azaz citotoxikus hatásúak.

Ezzel szemben a nitrogéntartalmú aminobiszfoszfonátok a mevalonsav (koleszterinszintézis) útvonal egyik lépésében a farnezil-pirofoszfát-szintetázt gátolva csökkentik a preniláció mértékét, amely viszont elengedhetetlenül szükséges a kis GTP-ázok zavartalan működéséhez (51.6. ábra). Ennek hiányában zavart szenved az osteoclast citoszkeletonjának organizációja, az extracelluláris adhéziós fehérjék szintézise, így a sejt (osteoclast) nem tud a csontfelülethez kötődni és azt reszorbeálni.

51.5. ábra. Gyakori biszfoszfonátszerkezetek

Tekintettel arra, hogy a biszfoszfonátok felszívódásuk után néhány órával már az aktívan reszorbeálódó csontfelületekhez kötődnek, az itt lévő osteoclastokba bekerülve azonnal kifejtik e hatást.

Farmakokinetika. A biszfoszfonátok közös tulajdonsága, hogy per os nagyon rosszul szívódnak fel (legfeljebb az alkalmazott adag 1–10%-a, az is csak akkor, ha szigorúan éhgyomorra, csapvízzel veszik be, és a bevétel után legalább fél órán át nem fogyasztanak semmit). Különösen rontja felszívódásukat a kalcium. A szervezetben nem metabolizálódnak, a felszívódott vagy iv. beadott gyógyszer kb. 60%-a néhány órán belül a csontszövethez kötődik, a többi a vesén keresztül ugyancsak gyorsan kiválasztódik. A csonthoz kötődött biszfoszfonátok féléletideje 10–25 év, azaz sokáig a csontban maradnak. Ennek negatív hatását az eddigi toxikológiai vizsgálatokban nem észlelték. Ugyanakkor az antireszorptív hatás adagolásuk abbahagyása után 1–2 évvel is kimutatható, hiszen az átépülés során újra megnyíló csontfelületekben található biszfoszfonát ugyanúgy gátolja az osteoclasttevékenységet, mint a frissen odakerült.

Készítmények, adagolás. Az etidronat volt az első, gyógyszerként is forgalomba került szer, amelynek nemkívánatos hatása, hogy a csontmineralizációt erélyesen gátolja, és ez osteomalacia kialakulásához vezethet. A mineralizációs zavar elkerülése céljából kis adagban, megszakításokkal alkalmazzák. A szokványos séma: minden negyedévben 2 hétig napi 400 mg, majd 11 hét szünet következik. A szünetben napi 500–1000 mg kalciumot és 400–800 E D-vitamint kap a beteg. A kezelést három-négy évig folytatják.

Mellékhatása főként a gyomor–bél rendszerben jelentkezik, reflux, nyelőcső-irritáció, teltségérzés, nagyon ritkán vérzés formájában. Az etidronat a biszfoszfonátok közül egyedül növeli a tubularis foszfátreabszorpciót, az összes többi csökkenti.

Az újabban kifejlesztett származékok lényegesen hatékonyabb csontreszorpció-gátlók, ugyanakkor mineralizációs zavart nem okoznak. A clodronat, illetve a tiludronat az etidronatnál körülbelül tízszer hatékonyabban gátolja a csontbontást és lényegesen kevésbé okoz mineralizációs zavart.

Az alendronat csontreszorpciót gátló hatása kb. ötezerszer nagyobb, mint az etidronaté. Napi adagja 10 mg, de napjainkban szinte kizárólag heti egyszeri 70 mg-os dózisban alkalmazzuk. Növeli a csontsűrűséget, és 40–60%-kal csökkenti a csonttörési kockázatot. Valószínűleg sok évig (a leghosszabb megfigyelési idő 10 év) alkalmazható lényeges mellékhatások nélkül.

Hasonlóan hatékony napi 5 mg-os vagy az elterjedtebben alkalmazott heti egyszeri 35 mg-os adagban a risedronat is. Szintén hatékony osteoporosis terápia a havi egyszeri 150 mg ibandronat tabletta, illetve a 3 havonta egyszer adott iv ibandronatinjekció. Rendkívül erélyes anti-reszorptív kezelés osteoporosisban az évente egyszer alkalmazott 5 mg zoledronat infúzió.

Ez utóbbiak antiporoticus hatékonysága többtízezerszerese az etidronaténak. A biszfoszfonátok hatékonyak a férfiak osteoporosisában is, valamint a glukokortikoidok indukálta osteoporosisban, illetve az ízületi protézis beültetés utáni implantátumkilazulás kivédésében.

A biszfoszfonátok erélyes antireszorptív hatására csökken a csontból kiáramló kalcium mennyisége, így a szérum-kalciumkoncentráció is csökkenő tendenciát mutat. Ez stimulálja a PTH-szekréciót, ami viszont kalciumot mobilizál a csontból, azaz opponálja a biszfoszfonát antireszorptív hatását. Amennyiben D-vitaminnal szupprimáljuk a PTH-t, a teljes biszfoszfonáthatás manifesztálódhat, ezért ma a kombinált kezelésnek ez a módja kifejezetten ajánlott.

A biszfoszfonátok jól használhatók a hypercalcaemiákcsökkentésére is, amely főként a tumoros eredetűek esetében előnyös. Primaer hyperparathyreosisban a hatás csak mérsékelt és átmeneti. Ma a biszfoszfonátokat tekintjük a Paget-kór leghatékonyabb gyógyszereinek, amelyek adása után több hónapos, nem ritkán több éves remisszió is tapasztalható.

Havi egy alkalommal iv. infúzióban adott 60–90 mg pamidronat nagyon hatásos a malignus hypercalcaemiák és a Paget-kór eseteiben is, azonban erre a célra ma elsősorban a zoledronatot használják. Természetesen más biszfoszfonátok is sikerrel alkalmazhatók hypercalcaemiában és Paget-kórban. Újabban egyre több adat szól a biszfoszfonátok direkt daganatellenes hatásáról is (clodronat, zoledronat).

Biszfoszfonátok

Biszfoszfonátok: alendronat, risedronat, clodronat, ibandronat, pamidronat, tiludronat, zoledronat.

Hatás: gátolják az osteoclastok aktivitását, ezzel csökkentik a csontreszorpciót.

Terápiás alkalmazás: osteoporosis, hypercalcaemia (tumor), Paget-kór; a biszfoszfonátok az eddig ismert leghatékonyabb csontreszorpciót gátló szerek.

Denosumab

A humán monoklonális anti-RANKL antitest denosumab a biszfoszfonátoknál is erélyesebb anti-reszorptív készítmény, amely az osteoclastok gátlásán keresztül hat.

A denosumab olyan humán monoklonális antitest, amely a ma ismert egyik legerélyesebb csontbontást előidéző természetes faktor, a receptor aktivátor nukleáris faktor kappa-B ligand (RANKL) semlegesítője. A RANKL gátlásával csökken a csontbontó osteoclastok érése és aktívitása, ennek eredményeképpen a csontbontás sebessége, és végső soron a csontok törékenysége.

Osteoporotikus nők 3 éves, 6 havonként egy alkalommal adott sc. injekciós kezelése során a csontörések 20-70%-kal mérséklődtek. Kiemelendő előnye a kezelésnek, hogy egyrészt reverzibilis, azaz 6 hónap után a hatás megszűnik, másrészt, nemcsak a trabecularis, hanem a corticalis csontállomány denzitása is nő. A hatás reverzibilitása fontos lehet olyan esetekben, amikor más hatásmechanizmusú készítmény adását tervezzük (pl. teriparatid), amelynek effektusát egy tartós antireszorptív szer késleltetné. A corticalisra kifejtett hatás pedig egyre inkább előtérbe kerül a csontszilárdság szempontjából.

A denosumab élvonalbeli osteoporosis készítmény, amely olyan fokozott csontreszorpciójú betegeknek ajánlott, akiknél fontos a hatás reverzibilitása, a corticalisra való hatékonyság, illetve biszfoszfonát intolerancia vagy kezelési eredménytelenség tapasztalható.

Kinetika. A denosumab 60 mg-jának egyzseri adagolása után az antitest titere 6 hónapi terápiás szinten marad. Ez alatt a csontreszorpció az eredeti kb. 10%-ára mérséklődik, de a 7-8. hónapra ismét a kezelés előtti szintre tér vissza. Beszűkült vesefunkció a hatást nem befolyásolja, és dóziscsökkentésre nincs szükség.

Adagolás. Fél évenként egyszer 60 mg szubkután injekció formájában.

Stroncium ranelat

A periódusos rendszerben a kalciumhoz közel álló stroncium csontreszorpciót gátló hatása régóta ismert, azonban csak napjainkban került sor gyógyszerré fejlesztésére Egyedülálló módon egyszerre serkenti az osteoblastokérését és számát, valamint gátolja azosteoclastokat, aminek eredményeképpen jelentősen növekszik a csonttömeg. Ennek megfelelően 3 éves kezelés során 36–72%-kal csökkenti a különböző csonttörések gyakoriságát, elsősorban idős, fokozott rizikójú osteoporoticus betegeken.

Kinetika. A stronciumot ranelinsavhoz kötötték a gastrointestinalis felszívódás gyorsítására. Abszorpció után a vegyület stronciumra és ranelinsavra bomlik, és ez utóbbi rövid időn belül a vizelettel ürül. A stroncium ranelatot szájon át adva kb. 25%-os a biohasznosulás. Kalcium és egyéb táplálék egyidejű fogyasztása esetén 60–70%-kal csökken a felszívódás. Effektív felezési ideje kb. 60 óra. A csontszövetben kumulálódik.

Adagolás. Napi 2 g per os, lehetőleg este bevéve. Tej, savkötők, tetraciklinek akadályozhatják a felszívódását. Alkalmazása során kismértékben emelkedhet a thromboemboliás szövődmények száma.

Stroncium ranelat

A stronciumnak mind antireszorptív, mind anabolikus tulajdonsága van a csontban.

Tiazid diuretikumok

Széles körben végzett retrospektív felmérések bizonyítják, hogy a hypertonia miatt tartósan tiazid diuretikumot szedő betegek csontszövetének ásványi anyag tartalma nagyobb, mint a más antihipertenzívumokat szedő kortársaiké. Jelentősen csökken a csípőtáji törések száma is. A tiazid diuretikumok nagy fokban csökkentik a vizelettel ürülő kalcium mennyiségét, részben a PTH ilyen irányú hatásának támogatásával, részben a proximalis tubulusokban a nátrium reabszorpciójának fokozásával. A distalis tubulusokban a tiazid gátolja a nátrium visszaszívódását, növelve a basolateralis membránban a kalcium–nátrium cserét, így is serkentve a kalciumreabszorpciót. Állatkísérleti adatok szerint a tiazidok osteoporosisban kifejtett kedvező hatásában az is közrejátszik, hogy csökkentik a csontszövet PTH iránti érzékenységét. Előnyös tulajdonságuk, hogy férfiakban is hatékonyak. A tiazidok csökkentik a hypercalciuriát és a vesekőképződést idiopathiás renalis hypercalciuriában. A kőképződési hajlam mérséklésében a kalciumürítés csökkentése mellett valószínűleg szerepet játszik a tiazidok oxalátürítést csökkentő, illetve magnézium- és cinkürítést növelő hatása is.

Anabolikus szteroidok

Régóta ismeretes, hogy a férfiak csonttömege nagyobb, mint a nőké. Férfi hypogonadismusban a csontszövet ásványi anyag tartalma kicsi, férfi nemi hormon adására viszont megnő. Újabban ismertté vált, hogy az osteoblastokban androgén, sőt anabolikus szteroid receptorok találhatók. Ezért kézenfekvő volt az anabolikus szteroidok csonttömeg-növelő (vagy reszorpciógátló) hatását osteoporosisban is kipróbálni. A cél természetesen nőbetegeken csak az lehetett, hogy az anabolikus és a virilizáló hatás egymástól jól elváljon. Kiderült az is, hogy a szájon át adható, az emésztőtraktusból felszívódó készítmények, a 17-α-alkilszármazékok hosszan tartó adása májkárosító lehet, ezért elsősorban a parenteralisan adható norandrostenolon decanoat (50 mg depot olajos injekció) havonta adása terjedt el. A szer egyes esetekben mélyítheti a hangot, enyhe hirsutismust okozhat, növelheti a libidót, előnytelenül befolyásolhatja a szénhidrát- és lipidháztartást. Ezek alapján napjainkban elsősorban férfiak kezelésére, különösen hypogonadismus fennállásakor alkalmazzuk. Szóba jöhet mindkét nemben a sovány testalkatú betegek roborálására, illetve izomtömegük növelésére, ami jobb járásbiztonságot, illetve eséskor nagyobb védő izompárnát eredményezhet.

Statinok

Amint azt a biszfoszfonátoknál láttuk, a mevalonsav-útvonal gátlása csökkentheti az osteoclastok aktivitását, azaz a csontbontást. Mivel a statinok is ezen az útvonalon, a HMG-CoA-reduktáz gátlásán keresztül fejtik ki hatásukat, logikusan adódhat a következtetés, hogy a statinok növelhetik a csonttömeget. Néhány retrospektív vizsgálat igazolni látszik ezt a feltételezést, sőt egyesek csökkent csonttörési kockázatot is észleltek több éves statinszedés után. A kérdést valóban eldöntő prospektív vizsgálatok folyamatban vannak, ezért jelen pillanatban a statinokat nem tekinthetjük a csontvesztés gyógyszereinek.

A kalcium szerepe az anyagcserében

Az extracelluláris kalciumkoncentráció szűk határok között szabályozott. A csontszövet folyamatosan átépül életünk során. Az átépülés szereplői:

Osteoclastok – a csont bontásában vesznek részt.

Osteoblastok – a csontreszorpció során keletkezett üregekbe vándorolva végzik az új csont anyagának lerakását.

A csontanyagcsere legfontosabb hormonális szabályozói:

–parathormon (PTH)

–D-vitamin

–kalcitonin

–ösztrogének

A csontépítő és -bontó folyamatok egyensúlyát felborító és ezzel az osteoporosis kialakulását elősegítő rendellenességek:

–Ca++-felszívódási zavarok

–máj-, vesebetegség

–az ösztrogén fiziológiás plazmaszintjének csökkenése (menopauza, öregkor)

–glukokortikoidok tartós terápiás alkalmazása

Irodalom

Delmas, P. D.: Treatment of postmenopausal osteoporosis. Lancet 359:2018–2026, 2002.

Katzung, B. G.: Basic & Clinical Pharmacology. 9th Ed. McGraw-Hill, New York, 2004.

Lakatos P. (szerk.) A kalcium-háztartás és a csontszövet betegségei. Medicina, Budapest, 1999.

Lakatos P., Horváth C., Marton I., Poór G., Holló I., és a MOOT vezetősége: Ajánlás az életkorral járó osteoporosis gyógyszeres kezelésére 2005-ben. Ca és Csont 7:85–91, 2004.

Marcus, R., Wong, M., Heath, H. III, Stock, J. L.: Antiresorptive treatment of postmenopausal osteoporosis comparison of study designs and outcomes in large clinical trials with fracture as an endpoint. Endocr. Rev. 23:16–37, 2002.

Zizic, T. M.: Pharmacologic prevention of osteoporotic fractures. Am. Fam. Physician 70:1293–1300, 2004.