Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

12. fejezet - XII. Antimikrobás kemoterápia

12. fejezet - XII. Antimikrobás kemoterápia

52. Az antimikrobás terápia alapelvei

53. Baktériumellenes szerek

54. Vírusellenes szerek

55. Gombaellenes szerek

56. Fertőtlenítők

52. Az antimikrobás terápia alapelvei

Ludwig Endre

Antimikrobás kemoterápia alatt a baktériumok, a vírusok és a gombák ellen alkalmazott gyógyszeres kezelést értjük. Ezekben a fejezetekben a baktériumok és a vírusok ellen ható gyógyszereket tárgyaljuk, míg a gombainfekciók kezelésére alkalmazható gyógyszerekkel a következő fejezet foglalkozik.

Az antimikrobás terápia célja a kórokozó elpusztítása, jellegzetessége, hogy az alkalmazott gyógyszerek farmakodinámiás hatása nem a humán sejtekre, hanem a mikrobákra mint élő organizmusokra irányul. Ebből a sajátosságból következő tények:

Az antimikrobás terápia oki terápia, a betegség okát szünteti meg.

Az antimikrobás hatás célját képező élő mikroorganizmusok tulajdonságai (így például antibiotikum-érzékenysége, virulenciája stb.) idővel változhatnak, amit a terápiában figyelembe kell venni.

A mikroorganizmusok a gyógyszer-expozícióra aktívan reagálnak, rezisztensekké válhatnak, szelektálódnak.

Igen fontos annak megértése, hogy az antibiotikumok megjelenésével az orvostudomány egy kiemelkedően fontos és hatékony gyógyszercsoporthoz jutott, de velük olyan molekulák kerültek birtokunkba, amelyekkel messzemenően befolyásoljuk az emberi és a földi élet nélkülözhetetlen és integráns részét képviselő mikrobák világát.

Az első tudományosan alkalmazott kemoterápiának Ehrlich felfedezését, a salvarsant tekinthetjük (1909). A modern kemoterápia kezdete a harmincas évekre esik: Domagk 1935-ben írta le az első szulfonamidot. Fleming 1929-ben fedezte fel a penicillin Staphylococcus-ellenes hatását, azonban gyógyszerként csak a második világháború alatt alkalmazták. A negyvenes évektől egymást követik az új antibiotikumok: streptomycin (1944), chloramphenicol (1947), tetraciklinek (1948–1950), erythromycin (1952), vancomycin (1956), rifamycin (1961), gentamicin (1963) – hogy csak a legfontosabbakat említsük. Ezek a felfedezések jórészt szorgalmas szűrő-kutatás, talajminták screenelésének eredményei voltak, majd – mint más gyógyszercsoportok területén – a szerkezet–hatás összefüggéseinek megismerésével bekövetkezett a kutatás újabb, magas szintű fejezete: céltudatos kémiai módosításokkal a természetes vegyületek jobb hatású, ún. félszintetikus származékainak előállítása.

Az antibiotikum megjelölést eredeti értelemben csak a természetes eredetű antibakteriális hatású gyógyszerekre alkalmazták, míg a kemoterapeutikumok körébe a csak kémiai úton előállított vegyületeket sorolták. A mai szóhasználatban az antibiotikum fogalma kibővült, és az összes antibakteriális hatású készítményt magába foglalja, míg a kemoterapeutikum kifejezést a tumorellenes hatású gyógyszerek megjelölésére tartjuk fenn.

Az antimikrobás szerek hatásának alapja a szelektív toxicitás, ami a humán sejtek és a mikrobák struktúrájában, anyagcseréjében lévő különbséget használja ki: az antimikrobás szer toxikus a kórokozóra és nem vagy alig ártalmas a gazdaszervezetre, az emberre. Ez olyan módon lehetséges, hogy az antibiotikum hatása a mikroorganizmusra más:

Vagy olyan alkotórészére fejti ki hatását, amely az emberi sejtben nincs (például a merev sejtfal).

Vagy olyan életfolyamatát gátolja, amely az emlősszervezetben másképp megy végbe (nukleinsavszintézis, fehérjeszintézis stb.).

Az antibiotikumokat sokféle módon csoportosítják. Az 52.1. táblázat az antibakteriális szerek hatásmód szerinti csoportosítását, az 52.2. táblázat a kémiai struktúra szerinti klasszifikációt mutatja be. A továbbiakban az antibiotikumokat az utóbbi szerint tárgyaljuk.

12.1. táblázat - 52.1. táblázat Az antimikrobás szerek legfontosabb hatásmódjai

Hatás

Gyógyszer

Hatásmód

Baktériumfal felépítésének gátlása

vancomycin

β-laktámok

a peptidoglikánlánc keresztkötései kialakulásának gátlása

a peptidoglikánszintézis gátlása a penicillint kötő fehérjék (penicillin-binding proteins, PBP) enzimfunkciójának blokkolásával

A nukleinsavszintézis gátlása

rifamicinek

az RNS-polimerázműködésének gátlása

A DNS kettős spirál kialakulásának gátlása

fluorokinolonok

a giráz enzimcsoport gátlása révén

A folsavszintézis gátlása

szulfonamidok

trimethoprim

a dihidrofolsav-szintézis gátlása

a dihidrofolsav-reduktáz gátlása

A fehérjeszintézis gátlása

aminoglikozidok

bakteriosztatikus szerek (tetracyclinek, chloramphenicol, erythromycin, clindamycin)

a riboszóma 30S alegységén, ami a sejt pusztulását okozza

reverzibilis gátlást okoznak a riboszóma 30S vagy 50S alegységén

A DNS károsítása citotoxikus metabolitokkal

metronidazol

Nukleinsav-analógok

vírusellenes szerek, mint zidovudin, acyclovir, ganciclovir

a vírusreplikáció gátlása


12.2. táblázat - 52.2. táblázat Antibiotikum-csoportok

β-laktámok

–penicillinek

–cefalosporinok

–carbapenemek

–monobaktámok

Aminoglikozidok

Fluorokinolonok

Glycopeptidek

Imidazolok

Makrolidok

–azalidok

–streptograminok

–ketolidok

Lincosamidok

Tetracyclinek

Chloramphenicol

Sulfonamidok

Oxazolidinonok

Egyéb antibiotikumok

–polymyxinek

–rifamicinek

–fusidanok

–nitrofuranok

–fosfomycin trometalol

–mupirocin


Az antibiotikumok alkalmazási formái. Alapjában háromféle antibiotikum-alkalmazást különböztetünk meg: profilaktikus, célzott, illetve empirikus terápiát.

Antibiotikum-profilaxis. Célja az infekciók megelőzése. Indokolt, ha az infekció gyakori, vagy ritka ugyan, de súlyos következményekkel jár, csökkenti az infekció gyakoriságát és költséghatékony. Leggyakrabban alkalmazott formája a perioperatív antibiotikum-profilaxis. Megjegyzendő, hogy a profilaktikus alkalmazás mindig célzott, olyan értelemben, hogy ismert, meghatározott kórokozókör ellen irányul, infekció ellen általában nem lehet megvédeni a beteget.

Célzott terápia. Kitenyésztett és ismert antibiotikum-érzékenységű kórokozó ellen adunk antibiotikumot. Célzottnak foghatjuk fel a terápiát akkor is, ha a kórokozót nem tenyésztéssel mutatták ki és/vagy antibiotikum-érzékenysége állandó, rezisztencia kialakulásával nem kell számolni.

Empirikus terápia. A klinikai tünetek és az infekciót bizonyító vagy alátámasztó laboratóriumi és vizsgálati leletek miatt kezdünk antibiotikum-terápiát. Az infekciók kezelésében alapvető, hogy „kórokozókban gondolkodjunk”. Nincsen általában infekció, csak konkrét, jól meghatározható mikroba által kiváltott megbetegedés, és ez természetesen akkor is igaz, ha az adott beteg esetében a kórokozót nem tudjuk kimutatni. Az infektológia fejlődése következtében ma már ismerjük a legtöbb klinikai kép hátterében lévő kórokozók körét, és így az antibiotikumok hatékonyságának ismeretében nagy valószínűséggel hatásos terápiát kezdhetünk. A célzott terápia hatásosabb és többnyire olcsóbb, mint az empirikus terápia, de a klinikai gyakorlatban sokkal ritkábban van mód rá, hisz a betegek döntő többségénél még a mikrobiológiai eredmény megérkezte előtt el kell kezdeni a kezelést. Ez persze nem jelenti azt, hogy nem kell a terápia megkezdése előtt a kórokozó kimutatása céljából mintát (vér, vizelet, sebváladék, liquor stb.) venni. A később megérkező tenyésztési eredmény nem csak arra jó, hogy az esetleg addig sikertelen kezelést most már nagy valószínűséggel hatásos antibiotikummal folytassuk, hanem arra is, hogy tájékozódjunk a kórokozók antibiotikum-érzékenységének esetleges változásáról.

Antibiotikum-alkalmazás és hatékonyság. A hatékonyság alapfeltételei:

Az antibiotikum legyen hatékony a kórokozóra.

Kellő koncentrációban jusson el az infekció helyére.

A kórokozók érzékenységét a laboratóriumokban korongmódszerrel vagy újabban automata rendszerekben határozzák meg.

Korongmódszer. Az antibiotikummal átitatott papírkorong a kórokozó egyenletesen szélesztett tenyészetén kioltási zónát hoz létre, amelynek nagysága szemikvantitatívan értékelhető. Az „érzékeny” jelzés reményt ad arra, hogy az antibiotikum átlagos adagja meg fogja gyógyítani a fertőzést, „mérsékelten érzékeny” jelzéskor emelt adaggal esetleg elérhető még terápiás siker, vagy húgyúti fertőzés esetén a nagy vizeletkoncentráció miatt az antibiotikum szokványos adagja is megfelelő lesz. Ha kioltási zóna nincs vagy nagyon kicsi, a baktérium az adott antibiotikumra „rezisztens”, más antibiotikum választandó.

Előfordul, hogy bizonyos fertőzésekben (endocarditis, meningitis, sepsis) az említett szemikvantitatív módszer nem kielégítő; ilyenkor ajánlatos a minimális gátló koncentráció (MIC) meghatározása. A klinikai tapasztalat szerint az in vitro rezisztencia nagy valószínűséggel terápiás kudarcot jelent, az in vitro érzékenység azonban nem garantálja a beteg gyógyulását.

A kórokozó érzékenysége klinikai szempontból nem abszolút érték, az infekció kimenetelét az infekció helyén elért antibiotikum-koncentráció és a MIC (minimális gátló koncentráció) érték viszonya határozza meg.

Az elmúlt évek vizsgálatai alapján már tudjuk, hogy a különböző antibiotikum-csoportok antibakteriális hatása, a baktériumölés intenzitása, tartóssága jelentősen különbözik egymástól. Az antibiotikum farmakodinámiás tulajdonságait a következő paraméterekkel, illetve ezek egymáshoz való viszonyával jellemezhetjük:

Cmax/MIC. Az antibiotikum csúcskoncentrációjának és a baktérium MIC értékének hányadosa. Ha az antibiotikum hatása attól függ, hogy a szérum-csúcskoncentráció hányszorosan haladja meg a MIC-et, az antibakteriális hatást koncentrációfüggőnek nevezzük. Ilyen antibiotikumok az aminoglikozidok.

AUC/MIC (AUIC). Az antibakteriális hatás az antibiotikum-szérumkoncentráció és az időtengely által bezárt terület (görbe alatti terület, AUC) és a baktérium MIC-ének hányadosa. Az antibiotikum baktériumölő hatása elsősorban a csúcskoncentrációtól függ, de a rezisztens mutánsok szelektálódásának megelőzéséhez szükség van a MIC-et tartósan meghaladó antibiotikum-szintre. E csoportba sorolhatók a fluorokinolonok.

T>MIC. Az antibiotikum hatása attól függ, hogy az antibiotikum szérumszintje az adagolási időközön belül mennyire tartósan haladja meg a baktérium MIC-ét. A megfelelő hatáshoz szükséges minimális időtartam a dozírozási időköz százalékában kifejezve 40–60%. Ezen antibiotikumok hatása időfüggő, ide tartoznak a β-laktámok, β-glikopeptidek, makrolidok.

Az egyes antibiotikumcsoportok leírásánál, azokban az esetekben, ahol a farmakodinámiás tulajdonságok klinikai következményekkel is járnak, a kérdéssel részletesebben foglalkozunk.

Az antibiotikum-választás szempontjai

Baktericid versus bakteriosztatikus hatás. Az antimikrobás szerek egy része gátolja a kórokozók szaporodását (bakteriosztatikus, virosztatikus szerek), más részük viszont meg is öli a kórokozókat (baktericid, fungicid szerek).

Ép immunitású egyén szövődménymentes fertőzésében a sztatikus antibiotikum hatása rendszerint kielégítő, a gazdaszervezet védekezése képes a visszaszorított, stasisba került kórokozó megsemmisítésére. Neutropeniás beteg számára azonban ilyen kezelés elégtelen, infekció esetén mindenképpen baktericid antibiotikumot kell adnunk.

Baktericid szert választunk ép immunitású beteg részére is, ha súlyos, életveszélyes, nehezen kezelhető fertőzést kell leküzdenünk, mint amilyen például a szívbelhártya-gyulladás, agyhártyagyulladás. A kórokozók jó részét (streptococcusok, staphylococcusok, Gram-negatív pálcák) az antibiotikumok és a fagociták az extracelluláris térben elpusztítják. Más baktériumok viszont (mint például Mycobacterium tuberculosis, legionellák, Listeria monocytogenes, brucellák, salmonellák) életben maradnak a fagocitákon belül, és csak intracellulárisan ható antibiotikumokkal irthatók ki (sokszor azokkal sem).

Az antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető (ún. mélyen ülő) infekciók esetében is baktericid hatású antibiotikumot célszerű választani.

Fontosabb baktericid hatású antibiotikumok: aminoglikozidok, β-laktámok, isonocod, ketolidek, kinolonok, metronidazol, pyrazinamid, rifampin, polymixin, vancomycin.

Fontosabb bakteriosztatikus hatású antibiotikumok: chloramphenicol, clindamycin, ethambutol, macrolidok, nitrofurantoin, oxazolidinek, szulfonamidok, tetracyclin, trimethoprim.

Hatásspektrum. Az antibiotikumok különböző antimikrobás spektrummal rendelkeznek, nincs olyan antibiotikum, ami az összes lehetséges kórokozóval szemben hatékony lenne. Tradicionálisan szűk és széles spektrumú antibiotikumokat különböztetünk meg. Bár a megkülönböztetés kritériumának nincs elfogadott definíciója, szűk spektrumú antibiotikumról akkor beszélünk, ha az antibiotikum csak egy vagy két kórokozócsoportra hat (például vancomycin Gram-pozitívok ellen), széles spektrumúról akkor, ha az antibiotikum több kórokozócsoporttal szemben hatékony (például carbapenemek: Gram-pozitívok, Gram-negatívok, anaerobok) (52.3., 52.4. táblázat).

12.3. táblázat - 52.3. táblázat A fő antibiotikum-csoportok antimikrobás spektruma

Antibiotikum/ kórokozó

Gram- pozitív

Gram- negatív

Anaerobok

Intracelluláris patogének

Rickettsiák

Treponemák

Penicillinek

++

++

+

++

Cefalosporinok

++

++

±

+

Carbapenemek

++

++

++

+

Aminoglikozidok

+

++

Fluorokinolonok

+

++

+

Glycopeptidek*

++

Makrolidok

+

±

±

++

+

Lincosamidok

+

++

+

Tetracyclinek

+

+

+

+

++

++

Chloramphenicol

+

+

++

++

Imidazolok

++

Oxazolidinon

+

+

Polymyxinek

+

Fusidanok

+


* Gram-pozitív anaerobok ellen hatékony

–: nem vagy csak alig hatékony

±: klinikailag nem releváns hatás, vagy csak egy-egy származék hatékony

+: hatékony

++: kifejezetten hatékony

12.4. táblázat - 52.4. táblázat Antibiotikumok csoportosítása hatásspektrumuk szélessége szerint

Spektrum

Viszonylag szűk

Széles

Kifejezetten széles

Penicillin G

(streptococccusok, treponemák)

II. III. generációs cefalosporinok

(Gr–, Gr+ aerobok)

Imipenem/meropenem/ertapenem

(Gr+, Gr–, anaerobok)

Oxacillin (staphylococcusok)

2. generációs fluorokinolonok

(Gr–, Gr+ aerobok, intracelluláris patogének)

Piperacillin/tazobactam

(Gr+, Gr–, anaerobok)

Vancomycin/teicoplanin

(Gr+ aerobok, anaerobok)

Aminoglikozidok

(Gr– aerobok)

Tetracyclinek*

(Gr+,Gr–, anaerobok, intracellularis patogének, rickettsiák, treponemák)

Metronidazol (anaerobok)

β-laktamáz-stabil aminopenicillinek

(Gr+, Gr– aerobok, anaerobok)

Chloramphenicol**

(Gr+, Gr–, anaerobok, rickettsiák)

Lincosamidok

(Gr+ aerobok, anaerobok)

Makrolidok***

(Gr+ Gr– aerobok, anaerobok intracelluláris patogének)

4. generációs fluorokinolonok

(Gr+,Gr– aerobok és anaerobok, intracelluláris patogének)

Oxazolidinonok (Gr+ aerobok)

Polymyxin (Gr– aerobok)

Fusidanok (Gr+ aerobok)


Gr+: Gram-pozitív; Gr–: Gram-negatív

* A tetracyclinek „szokványos” Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok elleni hatékonysága a rezisztencia kialakulása miatt

igen jelentôsen csökkent, ezek ellen többnyire csak antibiogram alapján célszerû alkalmazni e származékokat

** A chloramphenicol alkalmazása a potenciális csontvelô-károsító hatás miatt kiszorult a klinikumból

*** A makrolidok Gram-negatív spektruma csak néhány speciesre terjed ki

Az antibiotikumok eredeti hatásspektruma a kórokozó rezisztenciájának kialakulása miatt idővel szűkülhet. A baktériumok bizonyos antibiotikumokkal szemben soha nem voltak érzékenyek, ezt nevezzük természetes rezisztenciának (például a Pseudomonas aeruginosa a penicillin G-vel szemben). Az antibiotikumokkal szemben kialakuló másodlagos vagy szerzett rezisztencia az antibiotikum hatékonyságát, klinikai értékét messzemenően csökkenti. Mivel a rezisztencia mértéke földrajzi régiónként, kórházi osztályonként és időben is változik, az aktuális rezisztenciahelyzet ismerete nélkül adekvát empirikus antibiotikum-választás lehetetlen.

Egy antibiotikum-csoport szűk vagy széles spektrumú hatékonysága a gyógyszer klinikai alkalmazásának helyét határozza meg. Célzott terápia során, ha a kórokozó ismert, a lehető legszűkebb spektrumú antibiotikumot célszerű választani, hisz törekednünk kell arra, hogy a lehető legkevésbé befolyásoljuk a szervezet természetes flóráját.

Empirikus terápiában, különösen súlyos, életveszélyes infekciókban vagy ismerten multimikrobás kórképekben széles spektrumú antibiotikum alkalmazása az előnyösebb.

Fontos szem előtt tartani, hogy az antibiotikum-választásban a mikrobiológiai laboratóriumban kimutatott érzékenység csak egy szempont a sok közül: az in vitro érzékenység nem azonos az in vivo hatékonysággal!

Szöveti penetráció, koncentráció az infekció helyén. Alapvető szempont antibiotikum-választásnál, hogy az adott molekula milyen mértékben jut el az infekció helyére. Az antibiotikumok szöveti penetrációja fizikai-kémiai tulajdonságaiktól függ. Vannak ugyan aktív transzport folyamatok (például a makrolidok intracelluláris kumulációja), de a jellemzően meghatározó tulajdonság a vegyületek lipoidoldékonysága, így a vízoldékony vegyületek (például aminoglikozidok) az intracelluláris térbe alig jutnak be. Jól ismert, hogy a vér–agy barrieren keresztül az antibiotikumok közül csak néhány jut be kellő koncentrációban a liquorba.

Az antibiotikumok szöveti penetrációs képességét a gyakorló orvosnak ismernie kell, mert hiába érzékeny in vitro a kimutatott kórokozó egy sor antibiotikumra, ha közülük – kinetikai tulajdonságai miatt – csak egy alkalmas az adott anatómiai régióban zajló infekció kezelésére. Az antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető helyek: központi idegrendszer, csontszövet, prostata, endocarditises vegetatio, ischaemiás területek, műanyag felületen kialakuló baktériumfilm.

Mellékhatások. A szelektív toxicitás fogalmához tartozik, hogy az antibiotikum ártalmatlan legyen a gazdaszervezetre; azonban mellékhatása minden antibiotikumnak van, és némelyiknek a toxikus hatása sem elhanyagolható. A humán szervezetre egyáltalán nem ható, teljesen atoxikus antibiotikum még nincs. Így az antibiotikum választásakor a toxicitás, a mellékhatás figyelembevétele is fontos szempont: a beteg gyógyulása ne járjon múló, de különösen ne maradandó károsodással (vese-, máj-, csontvelőműködés). Toxikus szert csak akkor alkalmazunk, ha más, nem vagy csak kevésbé toxikus gyógyszertől a fertőzés gyógyítása nem várható. A választás során tehát a kockázat–haszon elve alapján kell dönteni.

A mellékhatások oka lehet az anyag kémiai szerkezete, amely miatt toxikus hatású valamelyik szervrendszerre (vese, máj, vérképzés, idegrendszer); lehet az ok a beteg egyéni érzékenysége, allergia. Az antimikrobás szerek speciális, biológiai mellékhatása, hogy befolyásolják a beteg és a környezet mikroflóráját, elnyomják az érzékeny törzsek növekedését, szaporodását, és elősegítik, terjesztik az antibiotikum-rezisztenciát. Ezért minden antibiotikum rendelésekor gondolnunk kell a környezetre gyakorolt hatásra is. Az antibiotikumok kritikátlan használata nemcsak a szükségtelenül kezelt betegnek árt, hanem olyan környezetszennyeződést is jelent, amely más betegek rezisztens törzsekkel való fertőzését segíti elő.

Terhesség. Terhességben potenciális toxicitása miatt számos antibiotikum-csoport nem adható. Az eddigi tapasztalatok szerint biztonságosan alkalmazhatók a β-laktámok (például penicillinek, cefalosporinok), a makrolidok, a többi antibiotikum terhességben egyáltalán nem vagy csak a terhesség bizonyos időszakában javasolt. Alapelv, hogy potenciálisan toxikus antibiotikumot akkor lehet adni, ha az anya súlyos, életveszélyes infekciója kevésbé toxikus gyógyszerrel nem kezelhető.

Az antibiotikum-kezelés költsége. Az antibiotikumok nem olcsó gyógyszerek, egyesek kifejezetten drágák. A kezelés költsége azonban nemcsak magának a gyógyszerárnak a figyelembevételét jelenti: a legdrágább szer lehet a leggazdaságosabb, ha megrövidíti a betegséget, a kórházi tartózkodást, a munkaképtelenséget, ha életet ment. Viszont az olcsó szer szükségtelen többletköltséget okoz, ha hatástalan, hosszabbítja a beteg szenvedését, kórházi kezelését, ha mellékhatásai miatt további szövődményeket hoz létre. Így a költségek mérlegelése, különösen szűkös anyagi helyzetünkben, igen lényeges. Mindemellett nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy az a legkevésbé költséges antibiotikum-terápia, ami a leggyorsabban a legteljesebb gyógyulást hozza. Amennyiben több, lényegében azonos hatékonyságú gyógyszer közül választhatunk, természetesen a legkevésbé költséges a racionális választás.

Compliance. Az elmúlt években előtérbe került szempont: mennyire tartja be a beteg az orvosi, gyógyszereléssel kapcsolatos utasításokat. Mind a klinikai tapasztalatok, mind az ilyen irányú vizsgálatok azt mutatják, hogy minél bonyolultabb a gyógyszer szedésével kapcsolatos utasítás, minél nagyobb a napi tablettaszám, minél tartósabban kell valamilyen antibiotikumot szedni, minél több a mellékhatás, annál kevésbé tartják be a betegek az előírásokat. Nyilván a rossz compliance veszélyezteti a beteg gyógyulását, adott esetben növeli a relapszus esélyét vagy elősegíti az infekció krónikussá válását. A compliance kérdése nem csak a beteg felelőssége, hanem – legalábbis részben – az orvosé is. Gyógyszerválasztásnál az orvosnak figyelembe kell vennie a beteg személyiségét, és azt a hatékony antibiotikumot kell rendelnie, amelyet az adott beteg a legnagyobb valószínűséggel fog az előírásnak megfelelően szedni.

Az „elsőnek választandó antibiotikum” fogalma. Ismert módon egy infekciót okozó baktérium számos antibiotikumra lehet érzékeny in vitro, mégsem mindegy, hogy melyiket választjuk. Az előzőkben röviden áttekintettük azokat a szempontokat, amelyek az antibiotikum-választásnál megfontolást igényelnek, ezek az elsődleges szempontok. Mindemellett a klinikai vizsgáltok és a tapasztalatok alapján kialakult az „elsőnek választandó antibiotikum” fogalma, amely több, mint önmagában a hatékonyság. Felfogásunk szerint az adott klinikai szituációban azt az antibiotikumot kell optimálisnak tekinteni, amelyik a legkedvezőbb klinikai hatékonyság, mellékhatás, költség, rezisztenciaindukálás szempontjából. Az elsőnek választandó antibiotikum nem azonos a leghatékonyabbal, hanem az, amelyik az említett szempontokat is figyelembe véve a legésszerűbb terápiás megközelítést jelenti.

Az elsőnek választandó antibiotikum klinikai entitás, ennek megfelelően az egyes infekciókban választandó antibiotikumokkal kapcsolatban az infektológiai kézikönyvekre utalunk.

Antibiotikum-adagolás. Az egyes antimikrobás szerek adagját úgy szabják meg, hogy azzal a beteg szérumában és a fertőzés helyén az adagolási időköz nagyobb részében az érzékeny kórokozó MIC-értékét meghaladó koncentráció alakuljon ki. Az adag és az adagolási időköz meghatározásakor tehát az antimikrobás aktivitást és a farmakokinetikát kell figyelembe venni.

A gyógyszerismertetőkben és a kézikönyvekben megadott dozírozással kapcsolatos adatok mind a dózissal, mind a dozírozási időközökkel kapcsolatosan átlagos adatok. Ezért ezek az adagok irányszámok, amelyekkel a betegek jelentős része jól kezelhető, de nem alkalmazhatók gépiesen. Tekintetbe kell vennünk a beteg életkorát, egyéni tulajdonságait és az infekció helyét:

Életkor. Az élet kezdetén, koraszülött-, újszülött-, csecsemőkorban és az élet leszálló ágában, időskorban számos gyógyszer farmakokinetikája más (például kiürülésének sebessége csökken), mint fiatal felnőttben.

Máj- és vesefunkció. A gyógyszerek metabolizmusa, illetve kiválasztása megváltozik, lelassul, ha e szervek működése romlik.

Testtömeg, testmagasság. Nagyon kövér vagy sovány, illetve nagyon magas vagy alacsony betegben a gyógyszer-koncentráció eltér az átlagostól.

Terhesség. Terhesség során az extracelluláris tér megnő, a vese- és májműködés felgyorsul, a gyógyszerszintek alacsonyabbak, mint az a testtömeg alapján várható lenne.

Anatómiai hely. Az antibiotikumok számára nehezen elérhető anatómiai helyeken zajló infekciókat (például meningitis, osteomyelitis, endocarditis, ischaemiás területek infekciói, katéterasszociált infekciók) az átlagosnál nagyobb dózisú, többnyire parenteralisan adott antibiotikummal kell kezelni.

E tényezők az egyes antibiotikumok farmakokinetikáját különböző mértékben befolyásolják.

Az antibiotikumok szérumkoncentrációjának mérésére szükség lehet a terápia során akkor, ha szűk terápiás indexű szerek adására kényszerülünk, azaz ha a hatékony és a toxikus adag közel van egymáshoz (aminoglikozidok, vancomycin). Ilyenkor a hatékony és biztonságos kezelést legjobban a szérumszint ellenőrzésével tudjuk biztosítani. A szérumszint mérhető mikrobiológiai módszerekkel, amelyek munka- és időigényesek, vagy gyors módszerekkel, amelyek viszont költségigényesek. A szérumszintmérés jelentőségét az aminoglikozidok tárgyalásakor mutatjuk be.

Az antibiotikum-kezelés időtartama. A beteg kezelése addig tartson, amíg visszaeséstől már nem kell félnünk, de nem tovább; a szükségtelenül hosszú kezelés is ártalmas. A kezelések időtartamára vonatkozóan általánosságban egyértelműen megállapítható, hogy a korábbiakhoz képest csökkent a szükségesnek tartott kezelési idő. Néhány speciális infekcióban, például gonorrhoeában ma már az egyszer adott nagyobb dózis antibiotikum az elfogadott terápia, és nők nem komplikált húgyúti infekcióiban is elegendő a 3–5 napos kezelés. Általában egy akut infekció kezeléséhez 7–10 napos kezelés szükséges (pneumonia, cholecystitis, pyelitis, de még a meningitis is). A krónikus vagy az antibiotikumok számára nehezen hozzáférhető helyen lévő infekciók kezeléséhez hosszabb időre van szükség: az endocarditis 3–6 hetet, a krónikus bakteriális prostatitis 4–6 hetet, az osteomyelitis akár 4–6 hónapot is igényel.

Antibiotikum-kombinációk alkalmazása. Az antibiotikum-korszak kezdetén a spektrum szélesítése és a rezisztenciafejlődés gátlása végett alkalmaztak kombinációkat. Ma, amikor önmagukban rendkívül széles spektrumú antibiotikumokkal rendelkezünk, a spektrum szélesítése céljából ritkán szorulunk több antibiotikum együttes adására. A rezisztencia kifejlődésének csökkentésére pedig a kombinációs kezelés csak kivételes esetekben vált be (például tbc). Jelenlegi gyógyszerkincsünk mellett antibiotikum-kombináció adása a következő esetekben indokolt:

1. Szinergizmus miatt nagyobb klinikai hatékonyságot tudunk biztosítani.

2. Az antimikrobás spektrumot szélesíteni akarjuk.

ad 1. Bizonyos antibiotikumok potenciálják egymás hatását bizonyos kórokozók ellen, ilyenkor e szerek együttes adása javítja a terápia eredményét. A szinergizmus in vitro vizsgálaton alapszik, azonban tudnunk kell, hogy a laboratóriumban kimutatható kedvező közös hatás csak ritkán jelent jobb klinikai gyógyulási arányt. A kevés pozitív példa: Pseudomonas aeruginosa ellen a β-laktámok és aminoglikozidok szinergista hatásúak, például ceftazidim + aminoglikozid; Enterococcus faecalis ellen az ampicillin hatása gentamicin kombinációjával ugrásszerűen fokozható; Staphylococcus aureus ellen szinergizmus mutatható ki oxacillin és gentamicin együtt adásakor.

Ennek megfelelően kombináció javasolt:

Súlyos Enterococcus infekcióban.

Súlyos Staphylococcus infekciókban.

Súlyos Pseudomonas aeruginosa infekciókban.

ad 2. A kombináció gyakrabban alkalmazott indikációja. Erre szükség lehet olyan esetekben, amikor az infekciót ismerten több kórokozó okozza (például szekunder peritonitisben); ha a beteg súlyos, életveszélyes infekcióban szenved, és ezért az antibiotikum terápiával a lehető legszélesebb kórokozókört kell lefedni, mivel hatástalan antibiotikum-alkalmazás az infekció kedvezőtlen kimenetelének valószínűségét jelentősen növeli.

Az antibiotikum-kombinációnak előnyei mellett vannak hátrányai is:

Több a lehetőség mellékhatások kialakulására.

Több antibiotikum ellen keletkezik rezisztencia.

Nagyobb a költség.

Alapelv: indokolt kombinációkkal a beteg gyógyítását nagymértékben elősegíthetjük, viszont indokolatlanul adott kombináció a beteget tovább veszélyezteti, árt a környezetnek, és fölösleges költségeket okoz.

Az antibiotikum-alkalmazás stratégiája. Az utóbbi években jelentős változás következett be az antibiotikum-alkalmazás stratégiájában.

Ennek okai:

Számos prospektív vizsgálat alapján egyértelművé vált, hogy súlyos, intenzív osztályos ellátást igénylő infekciók esetében az inadekvát terápia 20–30%-os letalitásnövekedéssel jár, és az első 48–72 órában többnyire eldől a beteg sorsa, mivel a további antibiotikum váltások/kezelések csak kis mértékben vagy egyáltalán nem befolyásolják a letalitás alakulását. Ennek következtében felértékelődött a primer empirikus terápia.

Egyre fenyegetőbbé válik a rezisztencia, amelynek indukálásában az egyik jelentős tényező a szuboptimális antibiotikum-alkalmazás, a szükségesnél kisebb dózisú vagy/és nem igazán hatékony kezelés.

A modern antimikrobás terápia stratégiája: biztosan hatékony, megfelelő dózisú és spektrumú kezdő terápia, majd ennek leépítése, ha a beteg állapota javul, vagy a beérkező mikrobiológiai lelet alapján ez lehetséges, és a terápia lehető leggyorsabb leállítása. Ez a stratégia kedvez a jobb és gyorsabb gyógyulásnak, és fékezi a bakteriális rezisztencia növekedését.

Az antibiotikum-kezelés sikertelenségének okai. Az antibiotikum-terápia eredménye nem mindig alakul várakozásunk szerint: előfordulhatnak a vártnál kedvezőbb, de sokszor a vártnál rosszabb eredmények. Ilyenkor az antibiotikum hatását elősegítő, illetve gátló tényezőkre kell gondolnunk.

A fertőzés ellen ható, az antibiotikum-hatást segítő tényezők között elsősorban a szervezet saját védekezése említendő. Ne felejtsük el, hogy a fertőzöttek jelentős része meggyógyult az antibiotikum-korszak előtti időkben is!

A sikertelenség leggyakoribb okai:

A beteg lázát nem bakteriális infekció okozza (hanem vírus, vagy a láz autoimmun betegség vagy malignus folyamat következménye). Ilyenkor természetesen csak látszólagos sikertelenségről van szó.

Az antibiotikum nem hat a kórokozóra annak természetes vagy szerzett rezisztenciája miatt. Ennek nagy a veszélye empirikus terápiában, de előfordul „célzott” terápia során is, ha a laboratóriumban kitenyészett baktérium nem a valódi kórokozó, hanem csak kontamináns vagy kolonizáló törzs.

A kezdetben érzékeny kórokozó a terápia folyamán rezisztenssé vált az alkalmazott antibiotikumra.

Kórokozóváltás történt.

Az antibiotikum nem ér el megfelelően nagy koncentrációt az infekció helyén, aminek oka lehet, hogy az antibiotikum penetrációja rossz az adott infekciós területre, vagy aluldozírozzuk, vagy a két ok együtt.

Nagyobb abscessus, obstrukcióhoz kapcsolódó infekció csak ritkán gyógyul sebészi vagy eszközös beavatkozás nélkül. Ilyen esetekben az antibiotikum-terápia csak kiegészíti a kezelést.

Idegentest felületén megtapadó baktériumokkal szemben az antibiotikum hatása jelentősen csökkent, csak kivételes esetben tudjuk a kórokozót eradikálni.

A beteg súlyos alapbetegsége, kora, csökkent immunitása miatt az adekvát antibiotikum-terápia sem tudja meggyógyítani az infekciót.

Az adekvát antibiotikum-terápia alapelvei

Az antimikrobás terápia oki terápia, a betegség okát szünteti meg.

Az antimikrobás hatás célját képező élő mikroorganizmusok tulajdonságai (így például antibiotikum-érzékenysége, virulenciája stb.) idővel változhatnak, amit a terápiában figyelembe kell venni.

Az antimikrobás szerek hatásának alapja a szelektív toxicitás.

Az infekciók kezelésében alapvető, hogy „kórokozókban gondolkodjunk”.

A hatékonyság alapfeltétele, hogy az antibiotikum legyen hatékony a kórokozóra és kellően nagy koncentrációban jusson el az infekció helyére.

A különböző antibiotikum-csoportok antibakteriális hatása, a baktericid hatás intenzitása, tartóssága jelentősen különbözik egymástól.

Célzott terápia során a lehető legszűkebb spektrumú antibiotikumot célszerű választani.

Empirikus terápiában, különösen súlyos, életveszélyes infekciókban vagy ismerten multimikrobás kórképekben széles spektrumú antibiotikum alkalmazása az előnyösebb.

Alapvető szempont az antibiotikum választásánál, hogy az milyen mértékben jut el az infekció helyére.

Az a legkevésbé költséges antibiotikum-terápia, amely a leggyorsabban a legteljesebb gyógyulást hozza.

Terhességben az eddigi tapasztalatok szerint biztonságosan alkalmazhatók a β-laktámok (például penicillinek, cefalosporinok), a makrolidok.

Az elsőnek választandó antibiotikum nem azonos a leghatékonyabbal, hanem az, ami az összes szempontot figyelembe véve a legésszerűbb terápiás megközelítést jelenti.

Az adag és az adagolási időköz meghatározásakor tehát az antimikrobás aktivitást és a farmakokinetikát kell figyelembe venni.

Antibiotikum-kombináció adása akkor indokolt, ha szinergista hatás révén nagyobb klinikai hatékonyságot tudunk biztosítani, illetve az antimikrobás spektrumot szélesíteni akarjuk.

A modern antimikrobás terápia stratégiája: biztosan hatékony, megfelelő dózisú és spektrumú kezdő terápia, majd ennek leépítése, ha a beteg állapota javul vagy a beérkező mikrobiológiai lelet alapján ez lehetséges, és a terápia lehető leggyorsabb leállítása.