Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

53. Baktériumellenes szerek

53. Baktériumellenes szerek

Ludwig Endre

Béta-laktám antibiotikumok

A legnagyobb számú és igen értékes antibiotikum-csoport. Az első származék, a penicillin felfedezését követően számos penicillinszármazékot és más β-laktám-antibiotikumcsoportot fejlesztettek ki.

A legfontosabb β-laktám-antibiotikumok:

– penicillinek

– cefalosporinok

– carbapenemek

– monobactamok

Közös hatócsoportjuk a β-laktám-gyűrű.

Antibakteriális hatásmechanizmus. A β-laktámok a baktériumsejt falára ható antibiotikumok, a hatásmód valamennyi részlete nem ismert. Azt tudjuk, hogy a sejtfal peptidoglikán vázának felépítését gátolják több támadásponton.

A sejt szilárd vázát keresztkötésekkel összekapcsolt peptidláncok alkotják, felépítésüket enzimek végzik. A β-laktámok ezekhez a peptidázokhoz kötődnek, és inaktíválják őket. A baktérium β-laktám-érzékenységét ezek a penicillinkötő fehérjék (penicillin-binding protein, PBP) határozzák meg; több ilyen fehérjét mutattak már ki (PBP 1a, 1Bs, 2, 3, 4, 5, 6). A β-laktám kis koncentrációban a baktériumsejt morfológiai változását, torz formák, óriássejtek kialakulását okozza, nagyobb koncentrációban a baktérium feloldódik, elpusztul. A Gram-pozitív baktériumok β-laktám-érzékenységének oka, hogy sejtfaluk peptidoglikánja az antibiotikum számára hozzáférhető, míg a Gram-negatívokét fehérjeréteg védi. A szélesített spektrumú β-laktámok viszont át tudnak haladni e védőmembránon, és így elérik támadáspontjukat. A baktériumsejtek lízisét feltehetően bakteriális enzimek, autolizinek végzik, amelyek felszabadítását a β-laktámok elősegítik.

A β-laktámok farmakodinámiás hatására az időfüggés jellemző. A baktérium MIC-ét 2–8-szorosan meghaladó szérumkoncentrációnál magasabb antibiotikum-szint már nem hoz arányosan nagyobb baktériumölő hatást. Ugyanakkor posztantibiotikum-effektusuk rövid, a Gram-pozitívok ellen legfeljebb 1–2 óra, a Gram-negatívok ellen pedig egyáltalán nincs. Az időfüggő baktériumölő hatás és a rövid vagy hiányzó posztantibiotikum-effektus miatt a dozírozási időköz mintegy 40–60%-ában a MIC-et meghaladó szérumszintet kell biztosítani. Figyelembe véve a β-laktámok rövid felezési idejét, ez csak úgy oldható meg, ha a teljes napi dózist 3–6 részre osztva adjuk be a betegnek. Az elv akkor is érvényes, ha a penicillint például aminoglikoziddal kombinálva adjuk.

A β-laktám-csoport antibakteriális hatásának közös jellemzői a következők:

Rosszul penetrálnak a humán sejtek intracelluláris terébe, ezért az intracelluláris patogének ellen nem vagy csak kismértékben hatnak.

Hatástalanok a peptidoglikán sejtfallal nem rendelkező mikroorganizmusokkal szemben.

Szinergista hatást mutatnak az aminogikozidokkal.

Bakteriális rezisztencia mechanizmusok a β-laktámok ellen

β-laktamáz-termelés. A baktériumok képesek a béta-laktám-gyűrűt elhasító enzimek termelésére, aminek következtében az antibiotikum hatását veszti. Az ismert β-laktamázok száma megközelíti a kétszázat, melyek aktivitásukban, illetve spektrumukban (milyen β-laktám-származékokat képesek elbontani) különböznek. Pl. a Stapylococcus aureus, Haemophilus influenzae által termelt β-laktamáz szubsztrátspecificitása szűk, elsősorban a penicillinek érzékenyek rá, míg pl. a Pseudomonas aeruginosa és Enterobacter speciesek által termelt β-laktamázok hidrolizálják mind a cefalosporinokat, mind a penicillineket. Igen gyakori rezisztenciamechanizmus mind a Gram-pozitívok, mind a Gram-negatívok között. A β-laktamáz-termelést kódoló gén lehet kromoszomális, illetve extrakromoszomális DNS-sel közvetített tulajdonság. Az utóbbi a különböző baktériumspeciesek között (például plazmidon) gyorsan tud terjedni, de nem válik állandó tulajdonsággá.

Kötőfehérje-változás. A baktérium sejtfalában lévő kötőfehérjék (PBP) struktúrája megváltozik, ennek következtében a β-laktámok csak kevésbé vagy egyáltalán nem tudnak kötődni, hatékonyságuk csökken vagy eltűnik (pl. meticillinrezisztens staphylococcusok, penicillin rezisztens pneumococcusok és enterococcusok).

Sejtfal-permeabilitás csökkenés. Az antibiotikum a sejtfal szerkezetének megváltozása miatt nem jut be a sejtbe.

Kifelé irányuló (efflux) pumpamechanizmus. A Gram-negatív baktériumokban kialakulhat egy „efflux” pumpa, mely a legkülönbözőbb struktúrájú antibiotikumokat, köztük a beta-laktámokat eltávolítja a periplazmatikus térből.

A β-laktámok általános jellemzői

A β-laktámok a baktérium sejtfal peptidoglikán-vázának felépítését gátolják több támadásponton.

Hatástalanok a peptidoglikán-sejtfallal nem rendelkező mikroorganizmusokkal szemben.

Hatásuk a β-laktám-gyűrű integritásához kötött.

Farmakodinámiás hatásuk időfüggő, a baktérium MIC-ét 2–8-szorosan meghaladó szérumkoncentrációnál magasabb antibiotikumszint már nem hoz arányosan nagyobb baktériumölő hatást.

Rosszul penetrálnak a humán sejtek intracelluláris terébe, ezért az intracelluláris patogének ellen nem vagy csak kismértékben hatnak.

Elsősorban a vesén keresztül ürülnek, felezési idejük 2 óra alatt van.

Az ellenük kialakuló bakteriális rezisztencia leggyakoribb mechanizmusai: β-laktamáz-termelés, kötőfehérje-változás és permeabilitáscsökkenés.

Szinergista hatást mutatnak az aminogikozidokkal.

Legfontosabb β-laktám-csoportok: penicillinek, cefalosporinok, carbapenemek, monobactamok.

Penicillinek

A penicillin hosszú időn át megközelítette elképzelésünket az ideális antibiotikumról: baktericid, nagy adagokban sem toxikus, szöveti eloszlása megfelelő. Egyetlen komoly hátránya, hogy erősen allergizál.

A penicillint Alexander Fleming fedezte fel. 1929-ben észrevette, hogy egyik Staphylococcus kultúráját egy szennyező penésztelep feloldotta; majd a gomba tenyésztésére használt táptalaj más baktériumokra gyakorolt ölő hatását is megállapította. A Penicillium családba tartozó gombáról nevezte el Fleming az anyagot penicillinnek. Tíz év múlva Florey, Chain és Abraham Oxfordban állította elő a szisztémásan is adható, hihetetlen terápiás értékű anyagot. A háború miatt a penicillin előállítása, illetve a további kutatások átkerültek az USA-ba, és a penicillint hamarosan beiktatták a hadsereg orvosi ellátásában alkalmazott gyógyszerek sorába. A gyártási nehézségeket a mélyfermentációs módszer bevezetése oldotta meg: ekkor ugrott fel a gyártott penicillinmennyiség havi néhány millió egységről 200 trillióra, azaz mintegy 150 tonnára. Az alap penicillin a gyártási nehézségek megoldása után a legolcsóbb gyógyszerek egyike lett. Fleming kikötése volt, hogy a szer árát semmiféle szabadalmi megkötés nem emelheti.

Kémia. A penicillin a Penicillium notatum anyagcsereterméke; kettős béta-laktám- és tiazolidingyűrű, melynek 6-os szénatomjához oldallánc kapcsolódik.

A penicillin alapváza a biológiai aktivitás hordozója: ha szerkezetében változás történik, az antibakteriális aktivitás elvész. Az oldalláncok határozzák meg az egyes penicillinek antibakteriális spektrumát és bizonyos farmakológiai tulajdonságaikat. A természetes penicillinek közül csak a leghatékonyabbat, a penicillin G-t (kristályos penicillin, benzylpenicillin) alkalmazzuk a klinikumban.

A szemiszintetikus penicillineket úgy hozzák létre, hogy fermentációval az oldalláncmentes 6-amino-penicillánsavat termelik, és ehhez csatolják a különböző oldalláncokat. A penicillin G-t nemzetközi egységgel (NE, U) mérik: egy egység 0,6 μg kristályos penicillin nátriumsójának specifikus penicillinaktivitását jelenti. A szemiszintetikus penicillineket tömegegységekkel mérik.

A penicillineket antimikrobás aktivitásuk szerint osztják fel, az egyes penicillinszármazékokat az 53.1. táblázat, spektrumukat az 53.2. táblázat ismerteti.

12.5. táblázat - 53.1. táblázat A penicillinszármazékok felosztása

Csoport

Gyógyszer

Alappenicillinek

benzilpenicillinek

fenoxipenicillinek

penicillin G, procain benzilpenicillin

penicillin V, penamecillin

Staphylococcus β-laktamázzal szemben rezisztens penicillinek

izoxazolilpenicillinek

oxacillin, flucloxacillin, nafcillin

Szélesített spektrumú penicillinek

aminopenicillinek

béta-laktamáz-gátlóval kombinált aminopenicillinek

karboxipenicillinek

ureidopenicillinek

béta-laktamáz-gátlóval kombinált ureidopenicillin

ampicillin, amoxicillin

ampicillin + sulbactam, amoxicillin + clavulansav

carbenicillin

piperacillin, ticarcillin

piperacillin + tazobactam


12.6. táblázat - 53.2. táblázat A penicillinszármazékok antibakteriális spektruma

Kórokozó

Staphy-

lococcus

Meticillin--rezisztens

Staphylo-

cocco us

Strep-to-

coc-cus

En-tero-

coc-

c us

H. influenzae,

E. coli, P. mirabilis,

salmonellák,

shigellák

K. pneumoniae,

Serratia, Entero-

bacter spp.,

P. aeruginosa

Gram- pozi-tív

anae-ro-bok

G-nega-tív

anae-

ro bok

Antibiotikum

Penicillin G/V

++

+

+

Penamecillin

++

+

+

Oxacillin, nafcillin, methicillin

++

+

Ampicillin/amoxicillin

++

++

+

+

+

Ampicillin + sulbactam

Amoxicillin + clavulansav

++

++

++

++

+

+

Piperacillin

++

++

++

+

+

Piperacillin + tazobactam

++

++

++

++

++

+

+


Antimikrobás hatásspektrum. A penicillin bevezetésekor a Staphylococcus aureus törzsek 80%-a penicillinérzékeny volt; az Oxford törzset 0,02 E/ml gátolta! A széles körű penicillinhasználat során az érzékeny törzsek aránya csökkent. Ma a területi fertőzésekből kitenyésztett staphylococcusok 80–90%-a, a kórházi törzsek 95–99%-a penicillinrezisztens. Ezek a törzsek penicillinázt termelnek, inaktiválják a penicillint, az ampicillint és a többi, szélesített spektrumú készítményt is. A penicillinázstabil származékok – meticillin (toxicitása miatt már hosszú évek óta nem használjuk), oxacillin, flucloxacillin, nafcillin – hatékonyak e törzsek ellen.

Az elmúlt évtizedben világszerte jelentősen nő a meticillin/oxacillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) és meticillin/oxacillin-rezisztens S. epidermidis (MRSE) előfordulása. Ez a rezisztencia kromoszomális eredetű, a penicillinkötő fehérjék megváltozásán alapszik, az összes β-laktámmal szemben rezisztenciát jelent.

A Streptococcus pneumoniae törzsek túlnyomó többsége a nyolcvanas évek végéig igen kis koncentrációjú penicillinnel gátolható volt, ritkán fordultak elő mérsékelten rezisztens törzsek. Jelenleg világszerte észlelik rezisztens (MIC 2 mg/l fölött) pneumococcus törzsek megjelenését.

Az E. faecalis fejlődését mind a penicillin, mind az ampicillin gátolja, de a baktérium életben marad. A baktericid hatás kifejtéséhez a penicillint aminoglikoziddal kell együtt adni.

A Gram-negatív coccusok eredetileg igen érzékenyek voltak penicillinre. A Neisseria meningitidis érzékenysége ma is változatlan, azonban a N. gonorrhoeae törzsek között terjed a β-laktamáz-termelésen alapuló rezisztencia. Európában a gonococcus törzsek mintegy 20%-a penicillinrezisztens, de például Délkelet-Ázsiában 100%-uk az.

A Pasteurella multocida aránylag gyakran előforduló, kevéssé ismert baktérium, a kutya-, macskaharapásból származó sebfertőzés okozója. Rendkívül penicillinérzékeny, az infekció penicillinre gyorsan gyógyul.

Gram-negatív pálcák: Az E. coli, P. mirabilis törzsek másodlagos rezisztenciája miatt az ampicillin hatása ellenük igen jelentősen csökkent, salmonellák, shigellák ampicillinrezisztenciája földrajzi területek szerint változó, de elég gyakori ahhoz, hogy empirikus terápiára ampicillint ne alkalmazzunk. Indolpozitív proteusok, klebsiellák, enterobacterek ampicillinre rezisztensek; a tovább szélesített spektrumú ureidopenicillinekre viszont érzékenyek lehetnek.

A Haemophilus influenzae hazánkban mintegy 10–15%-a β-laktamáz-termelő, aminopenicillinre rezisztens.

Az anaerob baktériumok közül a szájflóra, a clostridiumok és a bacteroidesek jó része érzékeny penicillinre. A B. fragilis viszont, a hasi fertőzések legfontosabb anaerob kórokozója β-laktamázt termel, penicillinrezisztens.

Farmakokinetika. Az eredeti penicillinmolekula savérzékeny, a gyomorban elbomlik, szájon át adva nem hatásos. Im. injekcióból jól felszívódik. Nagy adagokat vénásan, leginkább infúzióban juttatunk be a szervezetbe. A penicillin a keringésből gyorsan eloszlik a szövetek extracelluláris terében; intracellulárisan minimális mennyiség mutatható ki. A központi idegrendszerbe (agy, liquor), szembe, prostatába csak gyulladás esetén jut, letokolt tályogba egyáltalán nem. Az epe penicillinszintje a széruménak 5–10-szerese. A placentán a penicillin áthalad, a magzatban az anya vérszintjének mintegy 60%-át éri el, az anyatejben is megtalálható. A szervezetben a beadott penicillin egy része elbomlik, a β-laktám-gyűrű megnyílik, hatástalan penicilloilsav keletkezik.

A penicillin kiürülésének fő útja a vese: glomerularis szűréssel és tubularis aktív kiválasztással kerül a vizeletbe. Itt az aktív penicillin koncentrációja a széruménak mintegy hússzorosa; a bevitt adag 50–70%-a változatlan formában, 30–40%-a pedig inaktív penicilloilsavként mérhető.

Az egyes penicillinszármazékok farmakológiája eltérő: nagy részük kizárólag parenteralisan hatásos. A szájon át adható készítmények közül a penicillin V kielégítően, a penamecillin, az oxacillin, az ampicillin gyengén szívódik fel; biológiai felhasználhatóságuk alig 50%. Az amoxicillin felszívódása igen jó, magasabb vérszintet ér el, mint az ampicillin, és kevésbé zavarja a bélflórát.

Az egyes származékoknak az epébe történő kiválasztása különböző: az ampicillin epeszintje a széruménak 10–20-szorosa.

A penicillinek kiürülési félideje fél és másfél óra között változik; veseelégtelenségben meghosszabbodik, de adagcsökkentésre csak 30 ml/min alatti kreatinin-clearance esetén van szükség. Haemodialysis jól, peritonealis kevésbé távolítja el a penicillineket a szervezetből; az erősen fehérjéhez kötött oxacillin nem dialyzálódik.

Újszülöttek lassabban, kisgyermekek gyorsabban ürítik a penicillineket, mint a felnőttek – ez határozza meg az adagolást e korcsoportokban.

A penicillinszármazékok néhány fontos kinetikai paraméterét és dozírozását a 53.3. táblázat mutatja

12.7. táblázat - 53.3. táblázat Penicillinszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása

Generikus név

(felszívódás %-ban oralis bevitelnél)

Adott dózis mellett elért

csúcskoncentráció

t 1/2 normális vese-

funkció/anuria (óra)

Átlagos dózis (g)

→napi max.

Veseelégtelenségben

dózis

(mU, g)

szérum-csúcs

(μg/ml)

dózisintervallumok (óra)

HD utáni dózis (g)

Cl cr 80–50

(ml/min)

Cl cr < 10

Penicillin G (15–30)

0,4 mU per os

2 mU/2 óra iv.

0,5 U/ml

20

0,4–0,9/6–20

per os: 4 × 0,5–1 →4

iv.: 4–6 × 1–4

mU →24 mU

4–6

0,5–2 mU/

4–6 óra

0,5 mU

Penicillin V (60–73)

0,5 per os

4,9–6,3

0,5/7–10

4 × 0,25–0,5

6

6

0,25

Oxacillin (30–35)

0,5 per os

0,5 iv.

2,6–3,9

52–63

0,3–0,8/0,5–2

per os: 4–6 × 0,5–1 →4

iv.: 4–6 × 0,5–-2 →12

4–6

4–6

szokásos dozírozás

Ampicillin (30–55)

0,5 per os

2,0 iv.

3–6

47,6

0,7–1,4/7,4–21

per os: 4 × 0,25–0,5 →4

iv.: 4–6 × 0,5–2 →12

4–6

12

0,25–2

Amoxicillin (74–92)

0,5 per os

5,5–11

0,7–1,4/7,4–21

per os: 3 × 0,25–0,5 →1,5

iv.: 3 × 0,25–1 →3

8

12–16

0,25–0,5

Ampicillin/sulbactam

1,5 iv.

40–71

1/9

iv.: 4 × 1,5–3 →12

(ampicillin)

6–8

24

Amoxicillin/clavulansav

0,5 per os

3,7–4,8

1,1–1,3/7,5

per os: 3 × 0,25–0,5 →1,5

iv.: 3–4 × 1 →6

(amoxicillin)

8

1 telítô, majd

0,5/24 óra

0,25

0,5

Piperacillin

2 iv.

4 iv.

159–615

389–484

0,6–1,3/2,1–6

4–6 × 3–4 →24

4–6

12

1, majd 2/8 óra

Piperacillin/tazobactam

4,5 iv.

224

0,7–1,1/1,9–3,5

3–4 × 2,25–4,5 →13,5g

6–8

4,5 /12

2,25


Clcr: kreatinin = clearance

HD: haemodialysis

mU: millió nemzetközi egység

Mellékhatások. A penicillincsoport atoxikus, de nem mellékhatásmentes. Leggyakoribb nemkívánatos hatása az allergia.

Penicillinallergia. Az anamnézis gondos felvétele igen fontos, mert gyakran kiderül, hogy a penicillinallergia-diagnózis téves volt. Például a bőrkiütések nem a penicillinadással függtek össze, a beteg azóta kapott penicillinkészítményt allergiás reakció nélkül stb. A kérdés tisztázása igen fontos: nem csak akkor követünk el hibát, ha penicillinallergiás betegnek penicillinszármazékot adunk, hanem akkor is, ha a betegre indokolatlanul sütjük rá a „penicillinallergia” bélyeget, és megfosztjuk egy fontos antibiotikum használatának lehetőségétől.

A penicillinre adott allergiás reakciók a penicillin bomlási termékei ellen keletkező antitesteknek köszönhetők. Az IgG és IgM típusú antitestek váltják ki a késői reakciókat, főleg urticariát, míg az IgE anaphylaxiás reakciót okoz. A késői reakciók gyakorisága 15%, az anaphylaxiás reakcióé pedig 0,004–0,015%.

Aminopenicillin-kezelések esetében viszonylag nagy gyakorisággal fordul elő morbilliform rash (6–9%), amely szinte törvényszerűen jelentkezik (70–90%) EBV vagy CMV okozta infekció, illetve allopurinol együttadása mellett. Ártalmatlan jelenség, a kezelés folytatása mellett is elmúlik.

A penicillin G-re kialakult allergia az összes többi penicillinszármazékra is vonatkozik. Keresztallergia dokumentálható a carbapenem csoportba tartozó imipenemmel is. A cefalosporinokkal való keresztallergia valószínűsége kicsi, az eddigi adatok alapján 10% alatt van.

A klinikai gyakorlatban alkalmazott bőrpróba csak az IgE típusú antitestek, tehát a korai, anaphylactoid reakció lehetőségének tisztázására szolgál, a késői reakciók, urticaria stb. keletkezésének valószínűségére semmiféle információt nem ad. Amennyiben a beteg anamnézisében penicillinre egyértelmű korai allergiás reakció szerepel, penicillinnel végzett bőrpróba sem javasolt, a beteget célszerű más, nem β-laktám típusú antibiotikummal kezelni. Ha a beteg anamnézisében késői típusú allergia szerepel, vagy anamnézise bizonytalan, bőrpróbát lehet végezni. Negatív anamnézisű betegek esetében a jelenlegi álláspont szerint a bőrpróba elvégzése nem javasolt.

A bőrpróba csak akkor informatív, ha megfelelő módon és az előírt kontrollokkal együtt végzik:

1.Először skarifikációs próba 10 000 NE/ml koncentrációjú penicillinoldattal.

2.Amennnyiben ez negatív, 0,2 ml 1000 NE/ml koncentrációjú oldat intradermalisan.

3.Amennnyiben ez negatív, 0,2 ml 10 000 NE/ml koncentrációjú oldat intradermalisan.

Kontrollok:

1.Negatív kontroll: az oldó anyag (fiziológiás só).

2.Pozitív kontroll: hisztamin (0,01 mg hisztamin bázis/ml).

3.Pozitív kontroll: morfin szulfát (0,1 mg/ml).

Ha a kontrollok nem a várt eredményt adják, a teszt-antibiotikum eredménye sem értékelhető. A jól végzett próba specifitása magas: a vizsgálatok szerint negatív bőrpóba esetén 99% a valószínűsége annak, hogy a betegnél nem alakul ki IgE mediálta anaphylactoid reakció.

Hematológiai reakciók. 15%-ban fordulnak elő haemolyticus anaemia, immunthrombocytopenia formájában.

Epilepszia. Epileptogén valamennyi penicillinfajta lehet, de görcsroham csak extrém magas szérum- és liquorszint esetén lép fel, rendszerint beszűkült vesefunkció mellett. A rohamok a penicillin elhagyására azonnal megszűnnek.

Átmeneti transzaminázszint-emelkedés. Oxacillin és carbenicillin adása során előfordult.

Gastrointestinalis tünetek. Oralis ampicillin dysbacteriosist, hasmenést, rendkívül ritkán pseudomembranosus colitist okozhat.

A nagyszámú, de ritkán előforduló mellékhatások ellenére is a penicillincsoportot tekintjük legbiztonságosabb antibiotikumainknak.

A penicillinek klinikai alkalmazása

Penicillin G•, prokain-penicillin•, penicillin V, penamecillin•. Változatlanul hatékonyak a Streptococcus pyogenes ellen, a staphylococcusokkal szemben viszont gyakorlatilag hatástalanok. Az elmúlt 15 év során a Streptococcus pneumoniae törzsek jelentős részének (gyermekek sinusitiséből, otitiséből nyert izolátumok mintegy 20–40%-a, felnőttkori pneumoniákból kitenyésztett törzsek 5–15%-a) érzékenysége csökkent a penicillinre és a többi β-laktám antibiotikumra. A clostridiumok, treponemák, Actinomyces speciesek változatlanul érzékenyek. A Neisseriagonorrhoeae mintegy 15%-a rezisztens penicillinre.

Legfontosabb indikációi:

A csoportú Streptococcus(Streptococcus pyogenes) okozta infekciók: tonsillopharyngitis, erysipelas, cellulitis (toxikus shock syndroma), endocarditis.

Lues, actinomycosis, Lyme-kór.

Anaerob streptococcusok, clostridiumok okozta bőr-lágyrész infekciók (gázgangraena, leptospirosis).

Súlyos esetben vagy kezdő terápiában általában a parenteralis kezelést célszerű előnyben részesíteni, az oralis formára később át lehet térni. Nagy dózisú parenteralis penicillinterápiánál a napi dózist 4–6 részre elosztva kell beadni. Beszűkült vesefunkció esetén a dózist csökkenteni kell.

Oxacillin•, nafcillin•, flucloxacillin•. Kémiai szerkezetüknél fogva stabilak a staphylococcusok által termelt β-laktamáz enzimmel szemben, egyetlen indikációs területük a feltételezett vagy bizonyított Staphylococcus infekció. MRSA, MRSE törzsek ellen nem hatnak.

A methicillint mellékhatásai miatt már nem használjuk.

Aminopenicillinek (ampicillin•, amoxicillin•). Szélesített spektrumú penicillinszármazékok, melyek a Streptococcus, enterococcus-ellenes aktivitás mellett hatékonyak E. coli, H. influenzae, Proteus mirabilis, salmonellák, shigellákkal szemben. Jól hatnak a Listeriamonocytogenesre.

Az ellenük kialakult bakteriális rezisztencia (E. coli 40%, H. influenzae 15%, M. catarrhalis 95%) miatt mára már önmagukban adva alkalmazhatóságuk jelentősen csökkent.

Az ampicillin és az amoxicillin antibakteriális hatékonysága azonos: az ampicillin rosszul, az amoxicillin jól szívódik fel a béltraktusból, ezért per os terápiára az amoxicillin javasolt.

Indikációs területük az enyhe és középsúlyos légúti infekciók (például otitis media), B csoportú Streptococcus,Listeria monocytogenes okozta infekció (például meningitis). A Streptococcus pneumoniae ellen a legjobban ható penicillinszármazék. Kiemelt fontosságú indikációjuk az enterococcus-infekció (súlyos esetben aminoglikoziddal kombinálva).

Ureidopenicillinek. Közülük ma már csak a piperacillint alkalmazzák, ezt is elsősorban tazobactammal kombinált formájában. A piperacillin széles spektrumú, a Pseudomonas aeruginosa ellen is hatékony antibiotikum, de a másodlagos rezisztencia miatt hatása önmagában jelentősen csökkent.

β-laktamáz-gátlóval kombinált pencillinek

β-laktamáz-gátlóval kombinált aminopenicillinek (ampicillin + sulbactam, amoxicillin + clavulansav). A β-laktamáz-gátlók (így clavulansav, sulbactam, tazobactam) olyan saját antibakteriális hatással nem rendelkező vegyületek, amelyek affinitása a bakteriális β-laktamáz enzimhez sok százszor nagyobb, mint a penicillinszármazékoknak. Az antibiotikum és a β-laktamáz-gátló együttadásakor az utóbbi leköti a roncsoló enzimet, az aminopenicillinek ki tudják fejteni hatásukat. Elsődleges alkalmazási területük a középsúlyos légúti, húgyúti infekciók, bőr-lágyrész fertőzések (állatharapás), cholecystitis.

β-laktamáz-gátlóval kombinált ureidopenicillin (piperacillin + tazobactam). A piperacillin/tazobactam kombináció hatékony a Gram-pozitív coccusokra (kivételek a methicillinrezisztens staphylococcusok és az Enterococcus faecium), a bélbaktériumok többségére, Pseudomonas aeruginosa törzsekre és az anaerobokra. Rezisztenciát az ún. kromoszomális I. osztályú β-laktamázt termelő nozokomiális Gram-negatívok (például Serratia marcescens, Enterobacter spp, Pseudomonas aeruginosa) részéről várhatunk.

A széles – Gram-pozitív és Gram-negatív aerob és anaerob – spektrum alapján elsősorban polimikrobás infekciókban és súlyos nozokomiális infekciókban javasolható.

A penicillinek klinikai alkalmazása

A streptococcusokkal szemben az első választandó antibiotibiotikumok.

Staphylococcus infekcióban, amennnyiben a kórokozó érzékeny, az elsőnek választandó antibiotikum az oxacillin (vagy származéka).

Az ampicillin és az amoxicillin között csak az a különbség, hogy az előbbi szájon át adva rosszul, míg az utóbbi jól szivódik fel.

Enterococcus infekcióban az elsőnek választandó antibiotikum az ampicillin.

A β-laktamáz-gátlóval kombinált penicillinszármazékok azért hatékonyabbak, mert a másodlagos rezisztencia kivédésével visszaállítják a penicillinszármazék eredeti hatékonyságát.

Penicillinallergia kimutatására csak a leírt módon végzett próba eredménye használható, a mai általános gyakorlatban végzett „skarifikációs próbák” végzése értelmetlen.

Amennyiben a beteg anamnézisében anaphylactoid reakció vagy egyéb súlyos korai allergiás reakció szerepel, helyesebb β-laktám helyett más antibiotikumot adni.

Cefalosporinok

A cefalosporinok széles spektrumú, baktericid hatású, jó farmakokinetikájú, nem toxikus antibiotikumok; a penicillinnél kevésbé allergizálnak, széles antimikrobás hatásspektrumuk és atoxicitásuk következtében nagy népszerűségre tettek szert.

Az első cefalosporint Brotzu 1945-ben izolálta egy szennyvízcsatornából kitenyésztett gombából (Cephalosporium acremonium, ma Acremonium Brotzu). Közel húsz év telt el, míg az első, gyógyszerként alkalmazott származék, a cefalotin forgalomba került – a következő két évtizedben azonban hihetetlen mennyiségű új cefalosporint szintetizáltak.

Kémia. A cefalosporinok a penicillinekhez hasonló szerkezetű, β-laktám-vegyületek. Az alapvegyület, a 7-amino-cefalosporánsav (7-ACA) dihidrotiazin- és laktám-gyűrűből áll; a 7-es szénatomra kapcsolt oldalláncok fokozták egyes származékok béta-laktamáz-stabilitását és így antimikrobás hatékonyságát a Gram-negatív pálcák ellen. A 3-as helyre kerülő oldalláncokkal a farmakokinetikai tulajdonságok javíthatók. A ma alkalmazott származékok felosztását a 53.4. táblázat mutatja.

12.8. táblázat - 53.4. táblázat A cefalosporinszármazékok felosztása

Generáció

Alkalmazás

parenteralis

oralis

1. generáció

cefalotin

cefazolin

cefalexin

cefadroxil

2. generáció

cefamandol

cefuroxim

cefoxitin

cefaclor

cefuroxim-axetil

cefprozil

3. generáció

cefotaxim

ceftriaxon

ceftizoxim

cefoperazon

ceftazidim

4. generáció

cefepim


Hatásmechanizmus. A cefalosporinok, akárcsak a penicillinek, a baktériumsejtfal felépítését akadályozzák a PBP-hez (penicillinkötő fehérje) való kötődésükkel. Az 1. generációs származékok legerősebben a staphylococcusok PBP-jeihez kötődnek, míg a 2. és még inkább a 3., 4. generáció tagjai a Gram-negatív pálcák PBP-je iránti affinitással tűnnek ki.

A cefalosporinok ellenállnak a Staphylococcus által termelt β-laktamáz hatásának; a 2. és 3. generációs származékok fokozódó mértékben stabilak a Gram-negatív pálcák β-laktamázaival szemben is. A B. fragilis β-laktamáza a legtöbb cefalosporint bontja, csak a 7-α-metoxi-származékokat (például cefoxitin) nem; e szerek anaerob fertőzésekben és társfertőzésekben igen hasznosak.

Antimikrobás hatásspektrum. A cefalosporinokat megjelenésük időpontja és meghatározó tulajdonságaik szerint generációkba sorolják. Az egyes generációk hatásspektruma eltér egymástól, de az azonos generációhoz tartozó készítmények spektruma hasonló, mint ez a 53.5. táblázatban látható. A generációkon belüli eltérések nem nagyfokúak, de klinikai szempontból jelentősek. E táblázat általános tájékoztatásul kíván szolgálni; nem pótolja az egyes kórokozók antibiotikum-érzékenységének meghatározását.

12.9. táblázat - 53.5. táblázat A cefalosporinok antimikrobás spektruma

Kórokozó

Sta-phylo-

coc-

cu sok

Staphylo-

coccusok

MRSA

MRSE

Strep-to-

coc-cu sok

En-

te ro-

coc-cu sok

Anae-ro bok,

B. fra-gilis

Gram-negatív

(H. influenzae,

E. coli,

Klebsiella spp.,

Salmonella,

Shigella spp.)

S. marc,

Entero-

bacter spp.,

Acineto-

bacter spp.

Pseu-do-

mo nas

aeru-gino sa

Myco-plas ma spp.,

Chla-my dia spp.

Antibiotikum

Cefalexin

Cefadroxil

Cefazolin

++

++

+/–

Cefaclor

++

++

+

Cefamandol

Cefuroxim

++

++

++

Cefoxitin

++

++

+

++

×

Cefotaxim

Ceftriaxon

+

++

×

++

+

×

Cefoperazon

+

+

×

++

++

+

Ceftazidim

×

+

++

+

++

Ceftibuten

Cefixim

+

++

++

Cefepim

+

+

++

+

++


–: nem vagy csak alig hatékony

×: klinikailag nem releváns hatás vagy csak egy-egy származék hatékony

+: hatékony

++: kifejezetten hatékony

Staphylococcusok ellen az első generációs származékok a legaktívabbak, de a második generációhoz tartozó cefamandol és cefuroxim is jól használható Staphylococcus fertőzések kezelésére. A harmadik generáció kisebb Staphylococcus-ellenes hatással rendelkezik. A meticillin-rezisztens staphylococcusok cefalosporinokra is rezisztensek.

A Streptococcus pyogenes és a Streptococcus viridans, továbbá a penicillinérzékeny pneumococcus törzsek ellen valamennyi cefalosporin aktív. A penicillinrezisztens pneumococcusok ellen a cefalosporinok hatékonyak, de a MIC-értékek magasabbak. A penicillinre mérsékelten érzékeny törzsek ellen jól hat a 2. generációs cefuroxim is, a penicillinre magas rezisztenciát mutató törzsek csak 3. generációs származékokkal (cefotaxim és ceftriaxon) vagy még azokkal sem kezelhetők.

Az E. faecalis minden jelenleg elérhető cefalosporinra rezisztens.

A Gram-negatív coccusok (N. meningitidis, N. gonorrhoeae) ellen a 2. és 3. generációs cefalosporinok hatékonyak.

A H. influenzae törzsek érzékenyek a 2. és 3. generációs cefalosporinokra. A Gram-negatív bélbaktériumok közül az E. coli, a P. mirabilis és a Klebsiella törzsek jelentős része érzékeny az 1. generációs cefalosporinokra, nagyobb részük a 2. és gyakorlatilag valamennyi a 3. generációsokra, igen alacsony MIC értékekkel.

Az Enterobacter, a Citrobacter, a Serratia és az indol-pozitív Proteus speciesek változóan érzékenyek cefotaximra, ceftriaxonra, ceftazidimre, bár egyes izolátumok ellen magas gátlókoncentrációk szükségesek.

A Pseudomonasaeruginosa ellen a cefoperazon nagyobb (32–64 mg/l), a ceftazidim és a cefepim kisebb (8 mg/l) gátló koncentrációban hat. Az előbb említett cefepimet a 4. generációs cefalosporinok közé soroljuk. Antibakteriális spektrumuk kiegyenlítettebb a 3. generációsokénál: jobban hatnak a staphylococcusokra, és nagyobb β-laktamáz-stabilitással rendelkeznek.

Az anaerob baktériumok közül a szájflórához tartozók valamennyi cefalosporinra, a B. fragilis törzsek 80–90%-a cefoxitinra érzékeny.

Farmakokinetika. A szájon át szedhető készítmények jól felszívódnak, a szérumban, légutakban, vizeletben terápiás szintet érnek el.

Az 53.6. táblázat az egyes cefalosporinok farmakokinetikai jellemzőit mutatja. A parenteralis származékok általában iv. kerülnek alkalmazásra, az 1 g után elérhető szérumszintek többszörösen túlhaladják az érzékeny kórokozók gátlásához szükséges koncentrációt. A 2. generációs készítmények szöveti penetrációja jó, a 3. generációsoké kitűnő, terápiás szint mérhető a tüdőben, a légutakban, a bőrben, a lágyrészekben, sőt olyan rossz átáramlású szervekben is, mint a csont.

12.10. táblázat - 53.6. táblázat A cefalosporinszármazékok néhány kinetikai jellemzôje és dozírozása

Generikus név (felszívódás

%-ban oralis bevitelnél)

Adott dózis mellett elért

csúcskoncentráció

t 1/2 normális vesefunkció/anuria (óra)

Átlagos dózis (g)

→napi max.

Veseelégtelenségben

dózisintervallumok (óra)

HD utáni dózis

(g)

dózis

(g)

szérumcsúcs

(μg/ml)

Cl cr 80–50

(ml/min)

Cl cr < 10

Cefalexin (100)

0,5 per os

15–18

0,5–1,2/5–30

4 × 0,25–1 →2

6

24–48

0,25–1

Cefazolin

1 iv.

188

1,2–2,2/18–36

3–4 × 0,5–2 →6

8

18–24

0,25–0,5

Cefadroxil (100)

0,5 per os

10–18

1,1–2/20–25

1–2 × 0,5–1 →2

12–24

36

0,5–1

Cefoxitin

1 iv.

110–125

0,7/13–22

3–4 × 1–2 →8

8–12

0,5–1/12–48

1–2

Cefuroxim (37–52)

0,5 per os

0,75 iv.

7

51,1

1,2/15

2–3 × 0,125–1,5 → 1 per os →4,5 iv.

per os: 12

iv.: 8

0,25/24 óra

0,75/24 óra

0,75

Cefamandol

1 iv.

139

0,6/11

iv.: 6–3 × 0,5–2 →8

6

0,5–1/12

0,5–1

Cefaclor (52)

0,5 per os

13–15

0,5–1/2,8

per os: 3 × 0,25–0,5 →1,5

8

8

0,25–0,5

Cefprozil (95)

0,5 per os

8,2–10,4

0,9–1,5/5,9

1–2 × 0,25–0,5

12–24

50%/

12–24 óra

Cefotaxim

1 iv.

2 iv.

102,4

241,1

0,9–1,7

iv.: 2–3 × 0,5–2 →12

8–12

24

0,5–2

Ceftazidim

1 iv.

2 iv.

69

159–185

1,4–2/11,9–35

iv.:3–2 × 1–2 →6

8–12

0,5/24–48

1 g telítő, majd

1 g utána

Ceftriaxon

1 iv.

2 iv.

123–150

223–276

5,4–10,9/-12,2–18,2

1–2 × 0,5–2 →4

12–24

12–24

semmit

Cefixim (30–50)

0,4 per os

3,7

2,4–4/11,5

1 × 0,4 g →0,4

24

48

semmit

Cefoperazon

1 iv.

153

1,9/2,2

iv.: 2–4 × 1–2 →12

6–12

6–12

HD után adandó

Ceftibuten (80)

0,4 per os

15

1,5–2,9/18–29

per os: 1–2 × 0,2–0,4 →0,6

12–24

0,1/24

0,4

Cefepim

1 iv.

81,7

2/13,5

iv.: 3–2 × 0,5–2 →6

12–24

0,25–0,5/24

0,25


Cl cr : kreatinin-clearance

HD: haemodialysis

Az epében valamennyi parenteralis készítmény koncentrációja elegendő a terápiás hatás eléréséhez. A cefotaxim, a ceftriaxon és a ceftazidim a liquorban a legtöbb meningitist létrehozó kórokozó MIC-értékének többszörösét éri el, ami magyarázza e szerek kiváló hatását meningitisben.

A modern cefalosporinok kiürülési féléletideje 1 és 2 óra között van, ennek megfelelően 8–12 óránkénti adagolást igényelnek. Kivételesen hosszú a ceftriaxon féléletideje: 6–8 óra, ami 24 óránkénti adagolást tesz lehetővé.

Az egyes származékok különböző mértékben kötődnek a szérumfehérjékhez, így a keringő aktív frakció mértéke is változó: míg a cefamandol, cefoxitin, ceftriaxon és cefoperazon szérumkoncentrációjának 4–30%-a aktív, addig a cefotaxim és ceftazidim szintjének 70–80%-a az.

A cefalosporinok közül a cefotaxim részben metabolizálódik. A cefalosporinok többsége változatlanul, a vesén át, filtráció és szekréció útján ürül ki, súlyos veseelégtelenségben (30 ml/min alatti clearance) adagjuk csökkentendő. A ceftriaxon felerészben, a cefoperazon több mint kétharmadrészben az epén át választódik ki: e két származék adagját csak egyidejű vese- és májelégtelenségben kell csökkenteni.

A nagy molekulatömegű, erős fehérjekötődésű ceftriaxon és cefoperazon kivételével a cefalosporinok 20–50%-ban haemodialysissel kiszűrhetőek, dialysis után kiegészítő adag szükséges.

Mellékhatások. A cefalosporinok nem toxikusak, a mellékhatások ugyan sokfélék, de ritkák, előfordulásuk 1–10% között marad.

Allergiás jelenségek (urticaria, morbilliform kiütés, eosinophilia, szérumbetegség). A betegek 1–2%-ában észlelik. Penicillinallergiások mintegy 10%-a túlérzékeny cefalosporinokra is. Ha a beteg anamnézisében penicillinanaphylaxia szerepel, akkor cefalosporin adása kerülendő. Ha a javuló beteg ismét lázassá válik, gyógyszerláz lehetőségére ajánlatos gondolni.

Gyomor–bél panaszok, hasmenés. Főleg az epén át nagy töménységben kiválasztódó készítmények (cefoperazon, ceftriaxon) okoznak ilyen mellékhatást.

Hematológiai reakciók. Coombs-pozitívitás 12% körül mutatható ki, haemolyticus anaemia, granulocytopenia, thrombopenia még ritkábban.

Az N-metil-tiometil-tetrazolil (NMTT) származékok (cefamandol, cefoperazon) tartósan magas vérszint esetén hypoprothrombinaemiát okozhatnak. Az említett oldallánc egyik metabolitja akadályozza a protrombin előállítását.

Disulfiramszerű hatás. Ezért és az alkoholintoleranciáért – mely cefamandol-, cefoperazonkezelés során észlelhető – az NMTT-oldallánc egy másik metabolitja felelős.

Egyéb mellékhatás. A ceftriaxon erőteljes fehérjekötődése következtében kora- és újszülöttekben a bilirubin fehérjekötését gátolja, szabad szintjét emeli, magicterus kifejlődését elősegítheti. Ugyancsak ceftriaxon adása után észlelték ún. pseudocholelithiasis vagy „sludge” (salak) képződését az epehólyagban; főleg gyerekekben fordul elő, hányingerrel, hányással, epetáji érzékenységgel jár. A tünetek a kezelés befejezése után fokozatosan visszafejlődnek.

Adagolás. Az egyes készítményeket farmakokinetikai tulajdonságaik szerint adagolják.

Az egyes cefalosporinszármazékok klinikai alkalmazása

Első generációs cefalosporinok

Első generációs parenteralis cefalosporinok (cefazolin•). Kiváló Gram-pozitív coccusok (Staphylococcus, Streptococcus) elleni aktivitással rendelkezik, indikációs területe a steril, steril–kontaminált műtétek antibiotikum-profilaxisa, otthon szerzett bőr-, lágyrész-infekciók.

Első generációs oralis cefalosporinok (cefalexin•,cefadroxil•). Antibakteriális hatásuk a parenteralis származékokéval megegyezik, az otthon szerzett légúti infekciókban gyakori Haemophilus influenzae és a penicillinre csökkent érzékenységű Streptococcus pneumoniae ellen aktivitásuk gyenge. Enyhe otthon szerzett légúti, húgyúti, bőr-, lágyrész-infekciókban alkalmazhatók.

Második generációs cefalosporinok

Második generációs parenteralis cefalosporinok (cefamandol•,cefuroxim•,cefoxitin). Az első generációsokhoz képest kifejezettebb aktivitás a Gram-negatívok ellen, megtartott Gram-pozitív elleni hatékonyság jellemzi a cefamandolt és a cefuroximot. A H. influenzae ellen a cefuroxim hatékonyabb, felezési ideje hosszabb. Középsúlyos légúti, húgyúti infekciókban, cholecystitisben, bőr-, lágyrészinfekciókban alkalmazzuk. A két készítmény közül ma már elsősorban a cefuroximot használjuk, amelynek alkalmazása egyszerűbb és kevesebb a mellékhatása. Ismeretlen eredetű súlyos nozokomiális infekciókban alkalmazásuk monoterápiában nem javasolható, csak más antibiotikumokkal, például aminoglikozidokkal vagy anaerobok elleni aktivitással rendelkező gyógyszerekkel kombinációban.

A cefoxitin elkülönítését az indokolja, hogy jelentős Gram-negatív anaerobok (például Bacteroidesfragilis) elleni aktivitással is rendelkezik, ezért enyhe–középsúlyos polimikrobás infekciókban vagy azok profilaxisában önmagában is alkalmazható.

Második generációs oralis cefalosporinok (cefaclor•,cefuroxim-axetil•,cefprozil•). A cefuroxim-axetil a cefuroxim oralisan adható formája, ugyanazon antibakteriális aktivitással. A cefaclor kevésbé hatékony a H. influenzae ellen, mint a cefuroxim. A cefprozil hatáserősségben a cefaclor és a cefuroxim között áll. A penicillinre mérsékelten érzékeny pneumococcusokkal szemben csak a cefuroxim és a cefprozil rendelkezik megfelelő hatékonysággal. Indikációs területük a parenteralis készítményekével azonos. A cefuroxim parenteralis és oralis formája lehetővé teszi a szekvenciális terápia alkalmazását.

Harmadik generációs cefalosporinok

Harmadik generációs parenteralis cefalosporinok (cefotaxim•,ceftriaxon•,cefoperazon•,ceftazidim•).Hatékonyabbak a Gram-negatív baktériumok ellen, mint az 1. és 2. generációs szerek, kevésbé hatnak a Gram-pozitív coccusok, különösen a Staphylococcus aureus ellen. Igazi klinikai jelentőségüket a kiváló Gram-negatív-ellenes aktivitás, az igen jó szöveti penetráció, az elérhető nagy liquorkoncentráció adja, a középsúlyos–súlyos infekciók kezelésére alkalmazható antibiotikumok. A cefotaxim és a ceftriaxon antibakteriális hatékonysága azonos, leginkább ezek tartották meg akitivitásukat a Gram-pozitívok ellen. A két vegyület között különbség csak farmakokinetikájukban van: a cefotaxim gyorsan eliminálódik, ezért naponta többször (3–4 alkalommal) adandó, míg a ceftriaxon lassú kiválasztódása napi egyszeri alkalmazást tesz lehetővé. Mind a két vegyület alkalmas bakteriális meningitisek kezelésére.

Különös értékük, hogy a penicillinre rezisztens Streptococcus pneumoniae törzsek viszonylag érzékenyek maradtak velük szemben, emiatt a súlyos, már előkezelt otitisek, pneumoniák és nem utolsósorban a meningitisek gyógyításában javasoltak. A Pseudomonas aeruginosa ellen nem hatnak. Indikációs területük széles, középsúlyos–súlyos otthon szerzett és nozokomiális infekciókban, speciális indikációkban (gonorrhoea, Lyme-kór stb.) adhatók.

A ceftazidim a legjobb Pseudomonas aeruginosa ellenes aktivitással rendelkező cefalosporinszármazék, ugyanakkor a Gram-pozitív coccusok (staphylococcusok, streptococcusok) ellen hatása jóval gyengébb. A ceftazidim elsősorban az intenzív osztályok, csökkent immunitású betegekkel foglalkozó osztályok antibiotikuma.

Harmadik generációs oralis cefalosporinok (cefixim•,ceftibuten•).Elsősorban Gram-negatív baktériumok ellen ható származékok, melyek kivételes β-laktamáz-stabilitással rendelkeznek, hatásuk gyengébb a Gram-pozitívokra. A cefixim és a ceftibuten viszonylag lassú eliminációja miatt naponta egyszer adható. Indikációs területük a per os kezelhető, Gram-negatívok okozta légúti és húgyúti infekciók.

Negyedik generációs parenteralis cefalosporinok

Negyedik generációs parenteralis cefalosporinok (cefepim•).A cefepim antibakteriális hatását a ceftazidiméhez szokás hasonlítani: nagyobb β-laktamáz-stabilitása folytán hatásosabb néhány Gram-negatív, mint például az Enterobacter spp. ellen, ugyanakkor in vitro hatékonyabb a staphylococcusokkal szemben is. Indikációs területe azonos a ceftazidiméval.

Meticillinrezisztens staphylococcusok elleni cephalosporinok

A meticillinrezisztens staphylococcusok ellen hatékony β-laktám-antibiotikumok kifejlesztése intenzív kutatás tárgya.

Ilyen hatású vegyületek a ceftarolinfosamil és a ceftobiprol medocaril. Klinikai kipróbálásuk folyamatban van.

A cefalosporinok helyes alkalmazása

A különböző generációba tartozó származékok nem felcserélhetők.

A generációs szám emelkedésével csökken a Gram-pozitív-ellenes és nő a Gram-negatív-ellenes aktivitás.

Nem hatnak az enterococcusra és az anaerobokra.

A 3. generációs származékok (a cefoperazon kivételével) alkalmasak meningitis kezelésére.

A 3. generációs származékok elsősorban nozokomiális infekciók kezelésére valók.

Carbapenemek

Kémia. A carbapenemek alapváza hasonlít a penicillinekéhez, a tiazolidin-gyűrűben egy kettős kötés található, és szén helyettesíti a kénatomot. Eddig három származék került klinikai felhasználásra, időrendben: imipenem•, meropenem•, ertapenem• (53.1. ábra).

Az imipenem β-laktám-antibiotikum, a Streptomyces clavuligerus által termelt tienamicin félszintetikus származéka.

53.1. ábra. A carbapenemek szerkezete

A kettős gyűrű struktúra a penicillintől a kén elhelyezkedésében, az oldalláncban és az öttagú gyűrű kettős kötésében tér el (carbapenem). A könnyen bomló tienamicint az N-formimidoil-oldallánccal sikerült stabilizálni, de emlősszervezetben a vese dehidropeptáza a félszintetikus imipenemet is bontotta. A jelenleg forgalomban lévő készítményt 1:1 arányban kiegészítették a cilastatin nevű, specifikus és reverzibilis enzimgátlóval: az imipenem-cilastatin az emberi szervezetben is stabil.

A meropenem a tienamicin dimetilkarbamoil-pirolidinil-származéka, a vesedipeptidáz nem bontja, így önmagában (enzimgátló nélkül) alkalmazható.

Az ertapenem szintén stabil a dipeptidázzal szemben.

Hatásmechanizmus. A PBP-hez való kötődés révén a baktériumfal felépítését gátolják. A β-laktamázokkal szemben rendkívül ellenállóak, ugyanakkor indukálják a baktériumok β-laktamáz-képzését.

Antimikrobás hatásspektrum. A carbapenemek a legszélesebb antibakteriális spektrumú β-laktámok. Hatékonyak a Gram-pozitív és Gram-negatív aerobok és anaerobok ellen, beleértve a Pseudomonas aeruginosát (az ertapenem csak kevéssé hat a Pseudomonasra). Megtartották hatékonyságukat a penicillinre rezisztens pneumococcusokra, aktívak az Enterococcus faecalisszal szemben, és jó hatékonyságot mutatnak a hasi kórképekben meghatározó szerepet játszó Bacteroides fragilis és más Gram-negatív anaerob ellen.

Hatásspektrumukból kiesnek a methicillinrezisztens staphylococcusok, az Enterococcus faecium, a Gram-negatívak közül a Stenotrophomonas maltophilia és a Burkholderia cepacia. Az imipenem valamelyest hatékonyabb a Gram-pozitívok, a meropenem a Gram-negatívok ellen.

Gyors, erélyes baktericid hatással és viszonylag hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek.

A carbapenemek ellen kialakuló bakteriális rezisztencia mechanizmus is többféle lehet, az egyik legfontosabb a baktériumfal átjárhatóságának, így a carbapenemek sejtbe jutásának csökkenése. Ez elsősorban a Pseudomonas aeruginosa esetében figyelhető meg. A klinikai gyakorlat szempontjából fontos, hogy a cefalosporinok és a carbapenemek között többnyire nincs keresztrezisztencia, az egyik hatástalansága esetén a másik csoport származékai lehetnek hatékonyak. Ez a különböző rezisztenciamechanizmusoknak köszönhető, míg a cefalosporinokkal szemben elsősorban β-laktamáz-termelésen alapuló rezisztenciával kell számolni, a carbapenemek esetében permeabilitáscsökkenéssel és efflux mechanizmussal is.

Farmakokinetika. Az imipenem és a cilastatin farmakokinetikája hasonló. A készítmény iv. infúzióban adható, 1 g imipenem infúziója után 50–60 mg/l-es szérumszint mérhető. Fehérjekötődése csekély (13–20%), szövetekben, testfolyadékokban jól eloszlik. Az epeszint alacsony, a székletben a bevitt adag alig 1%-a mutatható ki. Ez magyarázza, hogy a bélflórát nem károsítja, nem okoz hasmenést.

Mind az imipenem, mind a cilastatin a vesén át, elsősorban glomerularis filtrációval választódik ki. A félidő 1 óra, beszűkült veseműködésben meghoszszabbodik, ilyenkor azonban a két komponens kiürülése nem egyforma: 10 ml/min alatti clearance esetén az imipenemé 3–4 óra, míg a cilastatiné 17 óra. A cilastatinszint emelkedésének káros klinikai hatását eddig nem észlelték. Haemodialysissel a félidők 2,5, illetve 3,9 órára csökkenthetők.

A meropenem, szemben az imipenemmel, elég jól penetrál a központi idegrendszerbe, így meningitisek kezelésére is alkalmas. A meropenem dózisa biztonsággal emelhető napi 6 g-ig, amire speciális szituációkban (meningitis, kevéssé érzékeny kórokozók) kivételesen szükség lehet.

Az ertapenem felezési ideje 4 óra felett van, emiatt napi egyszer alkalmazható.

Mellékhatások

Gyomor-bél rendszer. Hányinger, hányás (4%), hasmenés (3%). Pseudomembranosus colitist 0,16%-ban észleltek.

Allergia. Kiütés, gyógyszerláz (2,7%). A más β-laktámokkal való keresztallergia mértéke még nem tisztázott.

Idegrendszer. Imipenem alkalmazásakor epileptiform görcsöket 13%-ban jeleztek. Hajlamosító tényezők: magas szérumszint, veseelégtelenség, idős kor, előzetes idegrendszeri zavar. Az utóbbi okból imipenem meningitisben való adása nem javasolt.

Laboratóriumi eltérések (májenzim-értékek emelkedése, protrombinidő meghosszabbodása, pozitív Coombs-teszt). Ritkán fordulnak elő, a kezelés befejezésével normalizálódnak.

Adagolás

Imipenem. Intravénás infúzióban, a kórokozó érzékenysége és a betegség súlyossága szerint 250 mg/6 óra és 1 g/6 óra között változhat: a napi 4 g-ot ne haladja meg. Három hónapos kor alatt nem adható, nagyobb gyermekeknek az adag 60–100 mg/ttkg/nap, 3–4 részre elosztva.

Meropenem. Adagja 500 mg–1 g/8 óra felnőtteknek, 10–20 mg/ttkg/8 óra gyermekeknek, meningitisben 2 g/8 óra, gyermeknek 40 mg/ttkg/8 óra.

Ertapenem. 1 g naponta egyszer

Klinikai alkalmazás. Első választandó szerek Acinetobacter okozta kórházi fertőzésekben, és különösen ajánlhatók Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae okozta szisztémás infekciók kezelésében. Alkalmazásuk indokolt multimikrobás (vegyes) infekciókban, ismeretlen eredetű súlyos infekcióban, septicus állapotokban és más antibiotikumokra rezisztens kórokozók által okozott kórképekben.

Carbapenemek

A legszélesebb spektrumú β-laktámok.

Általában nincs keresztrezisztencia a cefalosporinok és a carbapenemek között.

A többi antibiotikumhoz képest igen hatékony az Acinetobacter subspeciesekkel szemben.

A meropenem alkalmas meningitis kezelésére.

Monobactamok

Az aztreonamaz első monobactam antibiotikum. Egyetlen béta-laktám-gyűrűből áll, amelyhez hatásfokozó oldalláncok csatlakoznak.

Antimikrobás aktivitás. A Gram-negatív baktériumok PBP 3-jához kötődik; Gram-pozitív baktériumokra és anaerobokra nem hat.

Érzékenyek az aztreonamra a Gram-negatív coccusok, a H. influenzae, Gram-negatív bélbaktériumok, a Pseudomonas; a hatékonyság kiterjed aminoglikozid-rezisztens törzsekre is.

Farmakokinetika. Szájon át nem, iv. vagy im. egyformán jó hatásfokkal adható. Magas szérum- és szöveti szintet ér el (50–250 mg/l), terápiás indexe kitűnő. Tüdőben különösen nagy koncentrációt mértek (500 mg/l-ig). Szérumfehérjékhez 45–60%-a kötődik. A vesén át ürül ki, felezési ideje 1,7–2,2 óra. A vizeletben a bevitt adag 60–75%-a aktív formában, 1–7%-a nyitott laktámgyűrűs, inaktív metabolitként található. Veseelégtelenségben a félidő 10 óráig növekedhet. Haemodialysissel jól, peritonealissal kevésbé távolítható el a szervezetből.

Mellékhatások. Azonosak a cefalosporinokéval. Allergia ritka (1%), 12%-ban gyomor–bél panaszokat okoz, vese- és májkárosító hatása nincs, néha átmeneti májenzimszint-emelkedést, pozitív Coombs-reakciót okoz.

Klinikai alkalmazás. Gram-negatív kórokozó által létrehozott légúti, húgyúti, bőr-, lágyrész-, hasi, kismedencei, posztoperatív fertőzésekben, sepsisben sikerrel alkalmazták. Ha anaerob vegyes fertőzés lehetősége fennáll, akkor anaerobellenes szerrel kombinációban adható. Kombinációkban az aminoglikozidokat pótolhatja, ha azok ellenjavalltak (halláskárosodás, uraemia).

Az aztreonam Magyarországon nincs forgalomban, de újabban szükség van rá, mivel hatékony lehet olyan Pseudomonasaeruginosa törzsek ellen, amelyek minden itthon forgalomban lévő antibiotikummal szemben már rezisztensek.

Aminoglikozidok

Az aminoglikozidok igen hatékony, baktericid, potenciálisan toxikus antibiotikumok. Alkalmazásuk a beteg egyéni tulajdonságainak figyelembevételét, a terápia gondos, folyamatos ellenőrzését kívánja meg.

Az első aminoglikozidot, a streptomycint Waksman 1944-ben talajbaktériumok sorozatvizsgálata folyamán izolálta. Toxicitása és az ellene kialakuló rezisztencia miatt ma alkalmazása szinte csak a tbc-re korlátozódik. Az 1949-ben felfedezett neomycincsoportot toxicitása miatt csak lokálisan alkalmazzák. A modern aminoglikozidok sorát a gentamicin felfedezése nyitotta meg 1963-ban (Weinstein). 1967-ben került sor a tobramycin felfedezésére. (Az angolszász irodalomban a Streptomyces eredetű kanamycint és származékait y-nal, míg a Micromonospora tenyészetből származó gentamicint és családját i-vel írják.) Az amikacin a kanamycincsoportból, a netilmicin a gentamicincsoportból kifejlesztett félszintetikus származék.

Kémia. Az aminoglikozidok glikozidkötéssel öszszekapcsolt aminocukrok (53.2. ábra). A klinikai használatban lévő aminoglikozidokat a 53.7. táblázat ismerteti.

53.2.ábra. Aminoglikozidok szerkezeti képlete

12.11. táblázat - 53.7. táblázat Klinikai használatban lévő aminoglikozidok

Csoport

Gyógyszer

Gentamicin-

származékok

gentamicin

netilmicin (félszintetikus)

Kanamycin-

származékok*

tobramycin

amikacin (félszintetikus)

Egyéb aminociklitolok

streptomycin (elsősorban

antituberkulotikum)

neomycin (lokálantibiotikum)

spectinomycin

(gonorrhoea ellen)


* A csoport első, névadó tagja már nem használatos, elavult: kevésbé hatékony és toxikusabb, mint a modern származékok

A központi elhelyezkedésű hexóz vagy aminociklitol a streptomycin esetében streptidin, az összes többi aminoglikozidnál 2-dezoxi-streptamin. A 3. helyzetű cukormolekula a kanamycinszármazékokban 3-amino-hexóz, a gentamicincsoport tagjainál 3-amino-garóz. A molekulák hasonlósága magyarázza, hogy az aminoglikozidok farmakokinetikája egyforma.

Hatásmechanizmus. Az aminoglikozidok rendkívül gyorsan ölik el a baktériumokat. A baktérium belső membránján való átjutás azonban aktív transzport, oxigénigényes folyamat, ami két vegyértékű kationokkal (Ca++, Mg++), hiperozmolaritással, alacsony pH-val, anaerob körülményekkel gátolható. Ezért nem hatnak az aminoglikozidok anaerob tályogban, hiperozmoláris savi vizeletben stb. A sejtmembránokon belül az aminoglikozidok a riboszóma 30S és 50S alegységéhez kötődnek, a fehérjeszintézis súlyos zavarát idézik elő. A sejtfal szintézisét gátló antibiotikumokkal (β-laktámok, vancomycin) szinergista hatásúak néhány baktériumspecies ellen.

Az aminoglikozidok antibakteriális hatása koncentrációfüggő. Kísérleti és klinikai adatok szerint optimális ölőhatás akkor érhető el, ha az aminoglikozid koncentrációja 8–10-szer meghaladja a baktérium MIC-értékét. Posztantibiotikum-effektusuk hosszú, 5–7 óra is lehet.

Antimikrobás hatásspektrum. A hatásspektrum legfontosabb részét a Gram-negatív aerob baktériumok képezik. Az E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, Citrobacter spp., P. mirabilis, az indolpozitív proteusok, Serratia, Pseudomonas törzsek több mint 90%-a eredetileg érzékeny volt valamennyi aminoglikozidra. Ma az ún. kórházi törzsek között a gentamicin-, tobramycinrezisztencia erősen terjed, a rezisztens törzsek aránya elérheti a 20–40%-ot. A félszintetikus aminoglikozidok (netilmicin, amikacin) jórészt megőrizték hatékonyságukat a kórházi törzsekre.

Az aminoglikozidok aktívak a Staphylococcus, a H. influenzae, a Neisseria törzsek túlnyomó többsége ellen, de a streptococcusok között sok a rezisztens törzs.

Az anaerobok ellen hatástalanok, és nincs klinikailag értékelhető aktivitásuk az intracellularis kórokozók, atípusos kórokozók meghatározó többségével szemben. Egyes származékok hatékonyak a Mycobacterium spp. ellen.

Rezisztencia. Az aminoglikozidok ellen többféle módon fejlődhet ki bakteriális rezisztencia, klinikailag legjelentősebb a plazmidokkal terjedő rezisztenciaforma. A plazmid enzimek termelését indítja meg, amelyek az aktív amino- vagy hidroxicsoportokat acetilálás, adenilálás vagy foszforilálás útján inaktiválják. Az egyes aminoglikozid-származékok között emiatt „egyirányú” keresztrezisztencia áll fenn. A gentamicin-, tobramycinrezisztens kórokozó még lehet érzékeny amikacinra, viszont kivételes ritkaság, ha az amikacin-rezisztens kórokozó érzékeny gentamicinre. A 53.8. táblázat tájékoztat a gyakoribb kórokozók aminoglikozid antibiotikumok iránti érzékenységéről.

12.12. táblázat - 53.8. táblázat Az aminoglikozidok antimikrobás spektruma

Baktérium

Antibiotikum

G entamicin

tobramycin

netilmicin

amikacin

Acinetobacter sp.

+

++

++

+++

Citrobacter sp.

++

++

++

+++

Enterobacter sp.

++

++

++

+++

E. coli

+++

+++

+++

+++

Klebsiella sp.

+++

+++

+++

+++

Morganella morgani

++

++

++

++

Proteus sp.

+++

+++

+++

+++

Providentia sp.

++

++

++

+++

P. aeruginosa

+

++

++

+++

Pseudomonas (egyéb)

±

±

±

±

Serratia sp.

++

+

+

++

Mycobacteria sp.

+

+

+

++

N. meningitidis

++

++

++

++

N. gonorrhoeae

++

++

++

++

S. aureus

++

++

++

++

S. epidermidis

±

±

±

±

Corynebacte5rium sp.

+

+

+

+


Nem hatnak a következő kórokozókra: Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, Vibrio, Yersinia, Streptococcus; anaerob törzsek; gombák; Listeria; Nocardia; spirochaeták

érzékeny törzsek aránya +++: 90%; ++: 80–90%; +: 70–80%; ±: 30–70%

Farmakokinetika. Az aminoglikozidok farmakokinetikája egységes, az egyes származékok együttesen tárgyalhatók.

Valamennyi aminoglikozid vízoldékony, iv. és im. egyaránt hatásos. Szájon át adva nem szívódnak fel. Csak az extracelluláris térben oszlanak meg, a központi idegrendszerbe nem jutnak be. Peritonealis, pleuralis, synovialis folyadékban terápiás szint mérhető. Fehérjekötődésük csekély. Nem metabolizálódnak, kizárólag a vesén keresztül ürülnek.

Az aminoglikozidok szérumszintje betegenként erősen változik; függ a beteg korától, nemétől, testtömegétől, az extracelluláris tér aktuális nagyságától, a veseműködéstől és feltehetően még egyéb, nem ismert tényezőktől is.

Gentamicin•,tobramycin• vagy netilmicin• egyszeri 2 mg/ttkg iv./im. adagjának eloszlása után átlagos magasságú fiatal felnőttben 6–10 mg/l szérumszint mérhető; 8 óra után a szint 2 mg/l alá süllyed, és 12 óra múlva már nem mutatható ki a keringésben. Amikacin• 7,5 mg/ttkg-os dózisa 20 mg/l körüli csúcsot és 8 óra után 4 mg/l alatti mélypontot ad. Az aminoglikozidok glomerularis filtrációval választódnak ki, azaz a kiürülés meghatározója a kreatinin-clearance. A kiürülési féléletidő 100–120 ml/min clearance mellett 2 óra. A kiürülési félidő fordítva arányos a glomerularis filtrációval, azaz a kreatinin-clearance-szel. Időskorban a clearance fiziológiás csökkenésével az aminoglikozidok kiürülése elhúzódik, a félidő 3–5 óra lehet, manifeszt veseelégtelenségben pedig 40–50 órára növekedhet. Anuriás, dialyzált betegben egyik dialysistől a másikig gyakorlatilag nincs ürítés.

Az aminoglikozidok egyedülálló farmakokinetikai tulajdonsága, hogy a veseszövetben, különösen a kéregben felhalmozódnak, koncentrációjuk 500–1000 mg/kg-ot is elérhet, ami nyilvánvalóan összefügg vesetoxicitásukkal.

A vizeletben az aminoglikozidok nagy koncentrációban ürülnek (100–300 mg/l gentamicin, tobramycin, netilmicin, illetve 700–800 mg/l amikacin). A bevitt adag 60%-a hat óra alatt, 90%-a 24 óra alatt ürül ki változatlan formában. A fennmaradó mennyiség halmozódik fel a vesében; onnan igen lassan, kb. egyhetes felezési idővel választódik ki.

Mellékhatások, toxicitás. Az aminoglikozidok károsíthatják a VIII. agyideget és a vesét. Az egyes származékok toxicitásának összehasonlítása arra utal, hogy a netilmicin toxicitása a legkisebb, a tobramycin valamivel kevésbé toxikus a gentamicinnél, az amikacin nagyobb adagja gyakorlatilag hasonló toxicitású, mint a kisebb dózisú aminoglikozidok.

Ototoxicitás. Megítélése nem mindig egyszerű. A kezelés során fellépő kisebb hallászavar, fülzúgás, -csengés, szédülés, nystagmus esetén az aminoglikozid-terápiát ajánlatos félbeszakítani. A kialakult károsodás a cochleában, illetve a Corti-szervben rendszerint irreverzibilis; az első kiesés a magas hangokra vonatkozik, és klinikai tünetet nem okoz; az észrevehető tünet már előrehaladott elváltozás jele. A halláskárosodást elősegíti csúcshatású diuretikumok együttes alkalmazása, hajlamosító tényező a korábban meglévő hallászavar is.

Nephrotoxicitás. A vese károsítása enzymuriában, a koncentrálóképesség csökkenésében, proteinuriában, cylindruriában nyilvánul meg, ezt követi a kreatinin- és a karbamidnitrogén-érték emelkedése. A támadáspont a proximalis tubulus, az elváltozás eleinte rendszerint enyhe és reverzibilis, de ha a toxikus ártalom folytatódik, akkor a vesekárosodás súlyossá, irreverzibilissé válhat, és dialysist igényelhet. Az aminoglikozidok mind haemo-, mind peritonealis dialysissel eltávolíthatók.

Nephrotoxicitas szempontjából rizikófaktort jelentenek: idős életkor, a szokásosnál nagyobb dózisok, egyidejű májbetegség, hypovolaemia, hypotensio, korábbi, egy éven belül aminoglikozid-kezelés, egyidejű kontrasztanyagos vizsgálat, egyidejű gyógyszerelés: nagy dózisú furosemid, cisplatinum, vancomycin, amphotericin B, foscarnet.

További, ritkán előforduló mellékhatások: allergia, bőrkiütések, hányás, hasmenés, zavartság. Anesztézia alatt neuromuscularis blokk alakulhat ki. Rendkívül ritkán perifériás ideggyulladást is leírtak.

Adagolás. Az aminoglikozidok farmakokinetikájának pontosabb megismerése változásokat hozott az adagolásban. Az első adagot ugyan adhatjuk egyformán minden betegnek: 2–5 mg/ttkg-ot gentamicin, tobramycin és netilmicin esetén, 7,5 mg/ttkg-ot amikacinból, de a továbbiakban az adagot, illetve az adagolási időközt egyénien kell megszabni.

A hatékony, biztonságos kezeléshez a betegek testtömegén kívül életkorukat, magasságukat, veseműködésüket is figyelembe kell venni. A veseműködés jellemzésére nem mindig felel meg a szérumkreatinin-érték: ismeretes, hogy a korral a glomerularis filtráció (kreatinin-clearance) csökken. Ez a csökkenés 50 év felett már jelentős, de nem követi a szérumkreatinin-érték emelkedése (53.9. táblázat). A kreatinin-clearance mérése a vizeletgyűjtés pontatlansága miatt nem megbízható, így azt leggyakrabban a Cockroft-Gault-képlet szerint számítják ki. A képlet férfiakra vonatkozik, a nők clearance-értéke 15%-kal kevesebb.

12.13. táblázat - 53.9. táblázat Javaslat a gentamicin, a tobramycin és a netilmicin adagolására

Életkor (év)

Ajánlott adag (mg/ttkg/nap)

Clearance (ml/min)

Szérum-kreatininszint (mmol/l)

Szisztémás fertőzésben

Húgyúti fertőzésben

30 alatt

4,5

3,0

120

70

30–50

4,0

2,0

100

70–100

50–70

3,0

2,0

80

100–120

70 felett

2,0

1,5

60

120–150

kortól

függetlenül

1,0/24 h

40

150–300

1,0/48 h

20

300–500

1,0/72 h

10 alatt

500 fel ett


kreatinin clearance   ( ml / min ) = 140 évek   száma × ttkg szérumkreatinin × 72

A kreatinin-clearance értékének csökkenése esetén az adagolási időközt kell meghosszabbítani.

Az aminoglikozidok toxicitása, illetve az elégtelen adagolás lehetősége miatt veszélyeztetettnek kell tekinteni mindazokat a betegeket, akiknél a szer kinetikája eltér az átlagos fiatal felnőttre vonatkozó szabályoktól:

Ötven éven felüliek.

Újszülöttek, koraszülöttek: glomerularis szűrésük éretlen, extracelluláris terük nagyobb, mint a későbbi életkorban.

Kövér emberek: a zsírszövetbe az aminoglikozidok nem jutnak be, e betegekben az ideális testtömeg + a testtömegfelesleg 40%-át kell számítani a dózishoz.

Ascites, cardialis oedema esetén az extracelluláris tér nagy, az aminoglikozid-szint alacsony lesz, nagyobb adag lehet szükséges; viszont a kezelés folyamán a folyadékveszteség és esetleg a veseműködés változása az adagolás többszöri változtatását igényelheti.

Beszűkült és különösen változó veseműködés.

Cysticus fibrosis, kiterjedt égések, magas láz fokozza a glomerularis filtrációt, a beteg a szokványosnál nagyobb adagokra szorulhat.

Az aminoglikozidok adagolására vonatkozó tanácsokat tartalmaz az 53.9. táblázat, az 53.3.ábra pedig azt illusztrálja, hogy csak a demográfiai adatok különbözősége is milyen mértékben befolyásolja az aminoglikozidok szérumszintjének alakulását.

53.3.ábra. Aminoglikozid vérszintgörbék azonos testtömeg, de eltérő életkor, nem, testmagasság esetén

Az elmúlt tíz év vizsgálatai alapján az aminoglikozidok dozírozása megváltozott, a teljes napi dózist célszerűbbnek tűnik egy alkalommal beadni. A napi egyszeri dozírozás indokai a következők:

Az aminoglikozidok baktériumölő hatása koncentrációfüggő, minél nagyobb az antibiotikum koncentrációja, annál teljesebb a baktériumok pusztulása. A napi egy alkalommal beadott dózis nyilvánvalóan biztosítja ezt a feltételt, míg az osztott adagolásnál reális a veszélye annak, hogy a csúcskoncentráció nem éri el a megfelelő nagyságot.

Az aminoglikozidok hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek, és így a biológiai hatásuk jóval hosszabb, mint ahogy azt a szérumkoncentráció értéke alapján várnánk, tehát felesleges a 8–12 óránkénti adagolás.

Állatkísérleti és klinikai megfigyelések alapján ma már egyértelmű, hogy a toxikus ártalom elsősorban a tartósan a kritikus sáv felett ingadozó aminoglikozid-koncentráció következtében alakul ki, és nem az átmenetileg nagy csúcskoncentráció miatt.

A klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a napi egyszeri dozírozás ugyanolyan vagy nagyobb hatékonyságú, mint az osztott adagolás, és biztosan kevesebb mellékhatással jár.

Az elmondottak alapján ma már az aminoglikozidok egyszeri alkalmazását javasolják, egy indikáció, az endocarditis kivételével, ahol továbbra is osztott dozírozás az ajánlott.

Az aminoglikozidok im. adagolása kisebb dózisok esetén általában megfelelő, rossz keringési viszonyok esetén iv. infúziót alkalmazunk. A napi egyszeri, nagy dózist célszerű rövid, 30 perces infúzióban beadni. A gyors intravénás injekció mellékhatásokkal járhat. A 53.10. táblázat értékeiből látható, hogy a maximumkoncentráció esetében egy sávon belül kell mozogni, a minimumkoncentrációnak egy kritikus érték alá kell csökkennie.

12.14. táblázat - 53.10. táblázat Aminoglikozid maximum és minimum szérumkoncentráció-határok (CC) napi egyszeri, illetve osztott dozírozás esetén

Gyógyszer

Dozírozás

Aminoglikozid

napidózis *

(mg/ttkg)

Egyszeri

Osztott

CC max (mg/l)

CC min (mg/l)

CC max

(mg/l)

CC min (mg/l)

Gentamicin

3–5

10–15

< 1

6–10

< 2

Tobramycin

3–5

10–15

< 1

6–10

< 2

Netilmicin

6–7

15–20

< 2

6–10

< 2

Amikacin

15

25–40

< 4

15–20

< 4


* Normális vesefunkció esetén

A napi egyszeri dozírozás a tapasztalatok szerint megfelelően biztonságos kezelést nyújt. Ennek ellenére a szérumszint-ellenőrzéstől, a monitorozástól a következő szituációkban nem tekinthetünk el:

Változó vesefunkció.

Változó hidráltsági állapot.

Károsodott vesefunkció, hallás.

A szokásosnál nagyobb dózisú vagy időtartamú kezelés.

A szérumszintet célszerű az első dózis után, valamint a 3. napon meghatározni. 8–10 napnál hosszabb kezelés esetén – stabil vesefunkciónál – 4–6 naponta újabb kontrollok szükségesek.

A monitorozás technikája. A maximum- vagy csúcskoncentráció meghatározásához az im. beadás után 60 perccel levett vérmintát használjuk, intravénás adagolás esetén a 30 perces infúzió befejezésétől számított újabb 30 perc múlva veszünk mintát (tehát az adagolás megkezdésétől számított 60 perc múlva). A minimumkoncentráción a következő esedékes injekció előtt közvetlenül levett minta gyógyszerszintjét értjük (a farmakokinetikai szóhasználatban a minimumkoncentrációt gyakran nevezzük nulla órás koncentrációnak is). Amennyiben a mért értékek a jelzett koncentrációsávban mozognak, az adagolás megfelelő, ha eltérnek, a dózist módosítani kell. A dózis nagysága és a szérumkoncentráció alakulása között lineáris összefüggés van. A napi egyszeri adagolásnál általában elegendő a minimumkoncentráció meghatározása, mivel a maximumkoncentrációt biztosítottnak tekinthetjük.

Klinikai alkalmazás. Az aminoglikozidok indikációja: olyan bakteriális fertőzések, amelyekben az aminoglikozidok várhatóan hatékonyak, és más, kevésbé toxikus szertől eredmény nem remélhető.

A streptomycinttoxicitása és az ellene kialakult bakteriális rezisztencia miatt csak másodvonalbeli antituberkulotikumként alkalmazzuk. Néhány egyéb speciális indikációja: brucellosis (kombinációban), gentamicinrezisztens, de streptomycinérzékeny enterococcus-infekciók (β-laktámmal kombinálva).

Az ún. modern aminoglikozid-származékok (gentamicin, tobramycin, netilmicin, amikacin) alkalmazási területe a cefalosporinok, fluorokinolonok megjelenésével ugyan visszaszorult, azonban erélyes antibakteriális hatásuk, az említettek ellen kialakuló rezisztencia miatt ma is nélkülözhetetlen antibiotikumok. Mai szemléletünk szerint aminoglikozidokat önmagukban már csak húgyúti infekciók kezelésére alkalmazunk, az összes többi indikációban kombináció tagjaként használjuk. A kombinációs partner lehet (és ez a leggyakoribb) egy β-laktám-antibiotikum, anaerob ellen ható gyógyszer vagy egyéb antibiotikum is.

A spectinomycin az aminoglikozidokhoz közelálló aminociklitolszármazék. Bár hatékony számos Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozóval szemben, gyakorlatilag a penicillinallergiás vagy -rezisztens gonorrheafertőzésekben adják.

Aminoglikozidok

Az aminogliozidok igen értékes antibiotikumok, de alkalmazásuk jártasságot és figyelmet kíván.

Antibakteriális hatásuk monoterápiában csak az aerob Gram-negatív baktérumok egy részére terjed ki.

Monoterápiában a húgyúti infekciókon kívül ma már egyetlen kórképben sem alkalmazzuk őket, mindig kombináció tagjaként, többnyire β-laktámmal együtt használjuk.

Antibakteriális hatásuk koncentrációfüggő.

Az endocarditis kivételével ma már minden kórképben napi egyszeri dózisban alkalmazzuk.

Minden olyan patofiziológiás állapot, ami befolyásolja a szervezet extracelluláris vízterének nagyságát és a renalis eliminációt, befolyásolja az aminoglikozidok szérumkoncentrációjának alakulását is.

Klinikailag releváns toxicitás akkor jelentkezik, ha vagy a szokásosnál nagyobb dózisban, vagy hosszabb ideig, vagy helytelenül adagoljuk.

Súlyos kórképekben, toxicitásra prediszponáló szituációban a szérumszint monitorozása és a dozírozás ennek alapján való módosítása mindenhol elérhető és alapvető gyógyszerterápiás követelmény.

Indikáció monoterápiában. Komplikált húgyúti infekciók.

Indikáció kombinációban

Nozokomiális pneumonia, bőr-, lágyrész-infekciók.

Ismeretlen kórokozójú septicus állapotok (széles spektrumú β-laktámmal), neutropeniás betegek lázas epizódjai (Pseudomonas-ellenes β-laktámmal).

Intraabdominális infekciók (metronidazollal vagy clindamycinnel), kismedencei infekciók (clindamycinnel vagy β-laktamáz-stabil aminopenicillinnel).

Célzott terápiában súlyos infekciók esetén bizonyított, klinikailag releváns szinergista hatás elérésére:

Enterococcus ellen (ampicillinnel vagy a kórokozó ampicillin rezisztenciája esetén vancomycinnel)

Streptococcus-, Staphyloccus-endocarditis esetén (penicillinszármazékkal)

Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Morganella morgagni, Citrobacter spp., Serratia marcescens (adott esetben Pseudomonas-ellenes β-laktámmal) okozta infekciókban

–első választandó gyógyszernek tekinthetőaz aminoglikozid Citrobacter diversus, Morganella morgagni, Pseudomonas putida, Yersinia enterocolitica okozta sepsis esetén (kombináció tagjaként)

Enterococcus infekciók kezelésében a gentamicin a leghatékonyabb származék, ez az első választandó antibiotikum ampicillinnel kombinálva.

Az aminoglikozidok közül a gentamicin tekinthető alapszármazéknak. Magyarországon jelenleg a tobramycin és a gentamicin között nincs jelentős aktivitásbeli különbség a Pseudomonas aeruginosa kivételével, amely ellen a tobramycin hatékonyabb. Feltehetően érzékeny baktérium esetén célszerű ezeket a származékokat alkalmazni, de súlyosabb infekciókban, empirikus terápiában – figyelembe véve a hazai rezisztenciaviszonyokat – netilmicint, Pseudomonas aeruginosa lehetősége esetén pedig amikacint kell adni.

A kombinációban elkezdett aminoglikozidot, ha a beteg állapota javul, és az izolált kórokozó érzékeny a kombinációs partnerre, akkor a felsorolt néhány, szinergén hatást igénylő baktérium kivételével, az aminoglikozidot el lehet hagyni.

Az aminoglikozidok klinikai hatékonyságával kapcsolatban célszerű azt is tudni, hogy aktivitásuk abscessusban, a légutakban és a tüdőben, valamint az epében – kedvezőtlen mikromiliő miatt – kisebb lehet a vártnál.

Glycopeptidek

A glycopeptidek közül jelenleg a humán gyógyászatbanalkalmazott szerek: vancomycin•, teicoplanin•. A vancomycin 1958-ban került forgalomba mint Staphylococcus-ellenes antibiotikum, de alkalmazását a következő évtizedben háttérbe szorították a Staphylococcus ellen jól ható penicillinek és cefalosporinok. Klinikai jelentősége a hetvenes évek második felében kezdett nőni, ami a methicillinrezisztens és így β-laktámmal nem kezelhető Staphylococcus (MRSA) infekciók egyre nagyobb számának volt köszönhető. A nyolcvanas években szintetizálták a másik származékot, a teicoplanint is.

Újabb származék a dalbavacain, mely hasonló spektrummal rendelkezik, mint a vancomycin és a teicoplanin, azonban nagyobb hatékonyságot mutat számos Gram-pozitív baktériummal szemben, többek között a meticillin- és vancomycinrezisztens Staplyococcus aureus (MRSA, VRSA) ellen. Igen hosszú (6–11 nap) a felezési ideje. Klinikai kipróbálás alatt van. A telavancin ugyancsak a vancomycinnel szemben csökkent érzékenységet mutató Gram-pozitív bakteriumok ellen hatásos.

Kémia. A glycopeptidek bonyolult szerkezetű, nagy glikoproteinmolekulák.

Hatásmechanizmus. A glycopeptidszintézis gátlásával a baktériumsejtfal felépítését akadályozzák, korábbi fázisban, mint a β-laktámok. Az antibakteriális hatás elsősorban időfüggő.

Antimikrobás hatásspektrum. A glycopeptidek baktericid hatásúak a Staphylococcusaureus és S. epidermidis methicillinérzékeny és -rezisztens törzseire egyaránt. Megjegyzendő ugyanakkor, hogy a methicillinérzékeny staphylococcusokkal szemben a glycopeptidek kevésbé hatékonyak, mint a β-laktámok. Hatnak a diphtheroidokra, köztük a Corynebacterium jeikeumra, a streptococcusokat nagyobb koncentrációban gátolja, mint a staphylococcusokat; az enterococcusok ellen csak bakteriosztatikus hatás érhető el. Aktívak a clostridiumok ellen, beleértve a C. difficilét, továbbá propionibacteriumokra, B. anthracisra, Listeriára. Gram-negatívokra hatástalanok.

Aminoglikozidokkal szinergista hatásúak staphylococcusok és E. faecalis ellen.

Rezisztencia. A glycopeptidek ellen kialakuló rezisztencia szerencsére ma még viszonylag ritka. A rezisztencia alapja a baktérium sejtfalát alkotó egyik aminosav megváltozása, aminek következtében a vancomycin nem tud kötődni. A változást indukáló gén valószínűleg plazmidmediált. Rezisztenciát ma még csak elsősorban az enterococcusok között lehet találni, de 1997-ben már izolálták az első, vancomycinnel szemben csökkent érzékenységet mutató Staphylococcus aureust, és 2002-ben az első, teljes mértékben rezisztens törzset is. A vancomycinrezisztens Staphylococcus törzsek ellen a linezolid (oxazolidinonszármazék) hatékony lehet.

A teicoplanin in vitro valamelyest gyengébb Staphylococcus-ellenes és kifejezettebb Enterococcus-ellenes aktivitással rendelkezik. A teicoplanin lehet hatékony olyan enterococcusokkal szemben is, amelyek vancomycinre rezisztensek.

Farmakokinetika. A vancomycin és a teicoplanin farmakokinetikája között jelentős különbség van.

A vancomycin a béltraktusból nem szívódik fel, im. szövetizgató, így iv. adagoljuk. Eloszlási tere nagy, behatol a peritonealis, a pleuralis, a synovialis folyadékba. Epébe minimális mennyiség kerül, epefertőzések kezelésére nem alkalmas. Az ép agyhártyán nem jut keresztül, meningitisben azonban megjelenik a liquorban.

A vancomycin a vesén át ürül, felezési ideje jó veseműködés esetén 6 óra. A vizeletben a bevitt adag 80–90%-a található. Veseelégtelenségben a féléletidő hosszabb, anuriában 7,5 nap; nem dialyzálható. Napi dózisát a vesefunkcióhoz kell igazítani. Anuriában, illetve dialysiskor heti egy alkalommal adott 1 g elegendően nagy koncentrációt biztosít.

A jelenleg elfogadott álláspont szerint minimumkoncentrációját 15–20 mg/l között célszerű tartani. A szérumszint monitorozása szükséges jelentősen beszűkült vagy változó vesefunkció, tartós terápia, aminoglikoziddal vagy amphotericinnel való kombináció, idős beteg, akut cardiovascularis elégtelenség esetén.

A vancomycin igen hatékony antibiotikum a Clostridium difficile okozta hasmenésben, azonban fontos tudni, hogy ebben a kórképben a vancomycin csak szájon át beadva hatásos.

A teicoplanin iv. és im. is adható, 90–95%-ban kötődik a szérumfehérjékhez, felezési ideje hosszú (40–70 óra), ami lehetővé teszi napi egyszeri adását. Vesén át ürül, veseelégtelenségben az adag csökkentendő.

Mellékhatások. A vancomycin – az orvosi közhiedelemmel szemben – kevés mellékhatással rendelkezik. A legfontosabb ezek közül a red-man szindróma és a potenciális nephrotoxicitas.

Red-man szindróma. A vancomycin direkt hisztaminfelszabadító hatásának következménye, ami a felső testfélre terjedő flush-t, esetleg tenzióesést okoz. A jelenség a vancomycin beadásának sebességétől függ, csak a javasoltnál gyorsabb beadás, különösen bolusban való injektálás esetén lép fel. A vancomycin előírásnak megfelelő, lassú beadása esetén (1 g minimálisan 60 perces infúzióban) a jelenség nem lép fel.

Nephrotoxicitas. Elsősorban a következő szituációkban jelentkezik: idős beteg, aminoglikoziddal együttadása, tartós adagolás, nagy szérum-vancomycinkoncentráció, akut cardiovascularis elégtelenség. Nyilván ezek azok a klinikai szituációk, amelyek szérumszint-monitorozást tesznek szükségessé.

Egyéb mellékhatás (így ototoxicitas, neutropenia, thrombocytopenia) rendkívül ritka.

A teicoplanin az eddigi vizsgálatok szerint nem idéz elő red-man szindrómát, és alkalmazása során a vesetoxicitas is kivételes.

Klinikai alkalmazás. A vancomycin nélkülözhetetlen antibiotikum, melyre ugyan viszonylag ritkán van szükség, de akkor alig van alternatívája. Indikációs területe: bizonyított vagy valószínű methicillinrezisztens Staphylococcus aureus vagy Staphylococcus epidermidis (MRSE) okozta súlyos infekció (endocarditis, intravénás kanülhöz, shunthöz kapcsolódó sepsis, posztoperatív infekció, CAPD-hez kapcsolódó peritonitis stb.), ampicillinrezisztens Enterococcus-infekciók (gentamicinnel kombinálva), Streptococcus pneumoniae meningitis vagy annak gyanúja. Vancomycint pseudomembranosus colitisben akkor adunk, ha az infekció metronidazolra nem reagál, vagy súlyos, életveszélyes kórformáról van szó.

Perioperatív profilaxisként akkor javasolt, ha a helyi körülmények ismerete alapján MRSA, MRSE infekció reális lehetőségével kell számolni.

A teicoplanin alkalmazása indokolt lehet, ha a vancomycin toxicitása hátrányos a beteg számára, így például egyéb potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerek adásának szükségessége, jelentősen károsodott vesefunkció és a monitorozás lehetőségének hiánya stb.

Glycopeptidek

A glycopeptidek szűk indikációs területen alkalmazott, jelenleg nélkülözhetetlen antibiotikumok.

Hatásspektrumukba csak a Gram-pozitív baktériumok tartoznak.

Antibakteriális hatásuk gyengébb a penicillinekénél, ezért minden olyan esetben, amikor a kórokozó érzékeny penicillinszármazékra, a glikopeptid kontraindikált.

Elsődleges indikációs területük az MRSA vagy penicillinre nem érzékeny Enterococcus-infekció.

Teicoplanin akkor választandó vancomycin helyett, ha az utóbbi potenciális toxicitása megfontolandó szempont a gyógyszerterápiában.

A leggyakoribb vancomycin-mellékhatás, a red man szindróma elkerülhető, ha az antibiotikumot a gyógyszerelőiratban foglaltaknak megfelelően alkalmazzuk.

Makrolid antibiotikumok

Az első klinikailag jelentős makrolidot, az erythromycint 1952-ben hozták forgalomba, ekkor még penicillinallergiás betegek alternatív gyógyszereként. A csoport kiterjedt alkalmazása és igazi fejlődése a hetvenes évekre tehető, amikor kiderült, hogy az első választandó antibiotikum az akkor megismert legionellosis kezelésében, és felismerték az ún. atípusos kórokozók (mycoplasmák, chlamydiák) klinikai jelentőségét. Azóta számos új származék került forgalomba, melyek az erythromycinhez képest kevesebb mellékhatással, adott esetben jobb hatásspektrummal és/vagy kedvezőbb kinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek.

A makrolidok kutatása során kifejlesztett, hasonló struktúrával rendelkező streptograminokat és az egyik új alcsoportot, a ketolidokat is célszerű a makrolidok fejezetében tárgyalni. Az azalidek közé tartozó azithromycint a szorosan vett makrolidcsoporton belül tárgyaljuk.

Kémia. A makrolid elnevezés a csoport alapvegyületére, a makrociklusos laktongyűrűre utal. Az egyes származékok részben a laktongyűrű nagyságában (14, 15 vagy 16 tagú), részben a hozzá kapcsolódó cukormolekulákban térnek el egymástól.

Az erythromycin-molekula savérzékeny, a gyomorban bomlik. A leváló, mikrobiológiailag inaktív komponensek egyike, az anhidrohemiketál felelős az erythromycin gyomor–bél rendszeri mellékhatásaiért. Sók, észterek, saválló bevonatok, mikrokapszulázás alkalmazásával e tünetek mérsékelhetők, de megmaradtak. A kémiai szerkezet célzott változtatásával azonban sikerült kedvezőbb farmakokinetikájú, jobban tolerálható, majd szélesebb spektrumú származékokat is előállítani.

A makrolidokat a laktongyűrűben lévő szénatomok száma szerint szokás felosztani, így megkülönböztetünk 14, 15, 16 szénatomszámú makrolidoket. A 15-s szénatomszámú származékok közül az azithromycinben nitrogén helyettesít egy szénatomot, ezzel tulajdonképpen egy új alcsoportot, az azalideket képezve.

A ma Magyarországon forgalomban lévő makrolidok felosztását az 53.11. táblázat mutatja.

12.15. táblázat - 53.11. táblázat A makrolidok felosztása

A gyűrű szénatomszáma

Természetes

Félszintetikus

antibiotikum

14

erythromycin

roxithromycin

dirithromycin

clarithromycin

15

azithromycin

16

spiramycin

josamycin


Hatásmechanizmus. A makrolidok a 70S riboszóma-alegység 50S összetevőjéhez kötődve akadályozzák a baktérium fehérjeszintézisét. A makrolidok általában bakteriosztatikusak, de bizonyos inoculumszámig baktericidek lehetnek az A csoportú streptococcusok, S. pneumoniae, C. diphtheriae, B. pertussis ellen.

Hatásspektrum. A makrolidok számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium ellen hatékonyak. Nem hatnak a bélbaktériumokra és a Pseudomonas aeruginosa ellen, mivel nem tudnak áthatolni azok sejtfalán. Antibakteriális hatásuk időfüggő.

A makrolidok hatékonyak a staphylococcusok, streptococcusok ellen, bár a rezisztencia kialakulása jelentősen csökkentette klinikai értéküket. Magyarországon a Streptococcuspyogenes mintegy 10%-a rezisztens a makrolidokra, a Streptococcus pneumoniae rezisztenciája 35% körüli. Fontos tudni, hogy Streptococcus pneumoniae esetében a makrolidok között teljes keresztrezisztencia van.

A M. catarrhalis, a H. ducreyi, a B. pertussis, a Corynebacterium diphtheriae, campylobacterek, a H. pylori érzékeny makrolidokra, a H. influenzae törzseknek mintegy a fele. Az azithromycin és a clarithromycin 14-OH-metabolitja aktívabb H. influenzae ellen. A makrolidok spektrumába tartoznak még a szájflóra anaerobjai, a P. acnes törzsek és a T. pallidum is.

Az atípusos kórokozók közül a chlamydiák (C. pneumoniae, C. trachomatis, C. psittaci), a Mycoplasma pneumoniae, a Legionella pneumophila és az Ureaplasma urealyticum érzékenyek, és rezisztencia eddig nem jelent meg.

Az egyes makrolidszármazékok között – az általánosságon túlmenően – jelentős különbségek vannak. Az erythromycin•, a roxithromycin•, a josamycin, a spiramycin•, a dirithromycin aktivitása azonos az említett kórokozókkal szemben, míg a clarithromycin• hatékonyabb a Gram-pozitívok, az azithromycin• a Gram-negatívok ellen. Röviden kiemelendő, hogy spiramycin hatékony lehet toxoplasmosisban, clarithromycin H. pylori és Mycobacterium avium ellen, az azithromycin Borrelia burgdorferivel szemben.

Rezisztencia. A Gram-negatív bélbaktériumok természetes rezisztenciával rendelkeznek valamennyi makrolid ellen. A szerzett rezisztencia lehet efflux, inaktiválás és kötőhelyváltozás következménye. A rezisztenciatípustól függően a rezisztencia vonatkozhat csak a makrolidokra, illetve más rokon antibiotikum-csoportokra is.

Farmakokinetika. Az erythromycin a gyomorsav hatására bomlik, az újabb származékok savállók, felszívódásuk jobb: a roxithromyciné szinte teljes, míg a clarithromycin biológiai hasznosulása 55%, az azithromyciné 37%. A clarithromycin részben metabolizálódik, az aktív 14-OH-metabolit antimikrobás hatása hozzáadódik az alapvegyületéhez. A roxithromycin szérumszintje a legmagasabb. Az azithromycin szérumszintje igen alacsony (<1 mg/l), szöveti, sejten belüli szintje magas; az adagolás befejezése után ürül az intracelluláris térből, 48–50 órás félidővel. Az egyes készítmények adagjait és farmakokinetikai paramétereit a 53.12. táblázaton mutatjuk be.

12.16. táblázat - 53.12. táblázat Makrolidszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása

Generikus név

(felszívódás

%-ban

oralis bevitelnél)

Adott dózis mellett elért

csúcskoncentráció

t 1/2 normális vese-

funkció/

anuria (óra)

Átlagos dózis (g)

→napi max.

Veseelégtelenségben

dózisintervallumok (óra)

HD utáni dózis (g)

dózis

(g)

szérumcsúcs

(μg/ml)

Clcr 80–50

(ml/min)

Clcr < 10

Erythromycin

0,25 per os

0,1–2

1,5–2 /6

per os: 4 × 0,25–0,5 →2

6

6

szokásos dozírozás

Roxithromycin

0,15 per os

0,3 per os

6

10

12/~12

per os: 1–2 × 0,15–0,3 →0,3

12–24

24–48

Clarithromycin (50–55)

0,5 per os

2–3

5–7/22

per os: 2 × 0,25–0,5 →1

iv: 2 × 0,5 →2

12

24

Dirithromycin (6–14)

0,5 per os

0,3–0,4

20–50/20–50

1 × 0,5 →0,5

24

24

szokásos dozírozás

Azithromycin (35–40)

0,5 per os

0,5 iv.

0,09–0,44

3,63

11–14 szérum

72 szöveti

1 × 0,5 3 napig →0,1

24

24

Spiramycin (33–40)

1 per os

0,96

5–6

2–4 × 0,5–1 →4–5

6–12

Josamycin (> 90)

0,5 per os

0,65

0,9–2

per os: 2–3 × 0,5–1 →3

6–12


A makrolidok farmakokinetikája időskorban és beszűkült veseműködés esetén lényegileg nem változik, az adagot nem kell csökkenteni. Májelégtelenségben kisebb adag ajánlott.

Valamennyi származék terápiás szintet ér el a szövetekben, koncentrációjuk sejten belül is nagy, elősegítik a fagocitált kórokozók elölését, ami klinikai hatékonyságukat különösen intracelluláris kórokozók (Legionella, Chlamydia) ellen növeli.

Mellékhatások. A makrolidok atoxikus, biztonságos szerek, de nem mentesek a mellékhatásoktól. Az erythromycin számos kellemetlen tünetet okoz, elsősorban gyomor–bél panaszokat (hányiger, hányás, hasmenés, rossz szájíz), amelyeket az anhidrohemiketál-metabolit motilinszerű hatása okoz: nem ritka, hogy emiatt a kezelést meg kell szakítani. Egyidejű étkezéssel a panaszok csökkenthetők, de ilyenkor az erythromycin felszívódása csökken. A gyomor-bél tünetek parenteralis adáskor is jelentkezhetnek. Cholestaticus hepatitis előfordul, de rendkívül ritka.

Az újabb készítmények kevesebb mellékhatást okoznak: roxithromycin adásakor 3–4%-ban, clarithromycin után 7%-ban találtak gyomor–bél panaszokat.

Allergiás bőrjelenségek, eosinophilia, továbbá idegrendszeri tünetek (fejfájás, szédülés) gyakorisága egyik makrolid esetében sem haladja meg az 1–2%-ot.

Klinikai alkalmazás. A klasszikus makrolidszármazék, az erythromycin több mint 40 éve alkalmazott antibiotikum, antibakteriális profilja hasonló a penicillinekéhez, alternatív szer penicillinallergia esetén. Antibakteriális hatását a korai származékok nem szárnyalták túl, különbséget hozzá képest igazán csak a clarithromycin és az azithromycin jelentett. Az erythromycin alkalmazásával kapcsolatban azonban állandó gondot jelentett a sok mellékhatás, a rossz oralis felszívódás és a gyógyszer-interakciók.

Az erythromycin elsősorban a légúti infekciók kezelésében alkalmazható antibiotikum, de a H. influenzae ellen mutatott gyenge aktivitás és újabban a Streptococcus pneumoniae rezisztenciája megkérdőjelezi terápiás értékét e kórokozók ellen. Az otthon szerzett légúti infekciókban legnagyobb terápiás értéke az intracellularis, illetve atípusos kórokozók, a Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae és a Legionella speciesek ellen mutatott aktivitás.

Indikációs területe az otthon szerzett felső és alsó légúti infekciók (tonsillopharyngitis penicillinallergiás betegben, atípusos kórokozók okozta otthon szerzett pneumonia, legionellosis) kezelése. Campylobacter jejuni gastroenteritis, enyhe bőr-, lágyrész-infekciókban alkalmazható. Ritkább speciális indikációja az urethritis (Chlamydia-urethritis gyanúja esetén), lymphogranuloma venereum, gonorrhoea,bacillaris angiomatosis.

Az erythromycin-terápia sikertelenségéhez sok esetben hozzájárulhat a sok mellékhatás, illetve a gyógyszer rendetlen szedése.

A spiramycin speciális alkalmazási területe, elsősorban Európában, a terhességi toxoplasmosis. A clarithromycin, illetve a szervezetben keletkező aktív metabolit hatékonyabb az erythromycinnél H. influenzae, Helicobacter pylorival szemben, és aktív a Mycobacterium avium ellen. Aktivitása alapján a makrolidok közül a választandó származék ulcus, B típusú gastritis kezelésére.

Az azithromycin speciális farmakokinetikájával tűnik ki a makrolidok közül. A gyógyszer a gastrointestinalis felszívódás után a szérumból az intracellularis térbe áramlik, macrophagokban, granulocytákban, fibroblastokban a szérumszint több százszorosát érheti el. Ez a speciális kinetika teszi lehetővé, hogy 3 napos gyógyszerbevitellel 5–7 napos terápiás periódust biztosítsunk.

Az azithromycin hatékonyabb a Gram-negatívokkal szemben, mint az erythromycin, ez különösen jelentős a H. influenzae esetében. A vizsgálatok szerint Chlamydia trachomatis infekcióban egyszer adott 1 g megfelelő aktivitású. Alkalmas korai Lyme-kór kezelésére. A makrolidok közül újabban az azithromycin vagy a clarithromycin a választandó antibiotikum legionellosis kezelésére.

Gyógyszerkölcsönhatások. Az erythromycin a citokróm P-450 enzimekkel stabil komplexet alkot, ezen keresztül gátolja néhány más gyógyszer metabolizmusát (theophyllin, carbamazepin, disopyramid, cumarin, cyclosporin, bromocriptin). E szerek adagját csökkenteni kell, ha a beteg szedésük közben erythromycinre szorul. Az újabb makrolidok (például azrythromycin) kevésbé vagy egyáltalán nem okoznak klinikailag értékelhető interakciókat a felsorolt gyógyszerekkel. Makrolidoknak ergotamin alkaloidokkal való együttadása ergotismus veszélye miatt ellenjavallt.

Makrolidok

Atoxikus, terhességben is alkalmazható antibiotikumok.

A Streptococcus pneumoniae ellen a makrolidok között keresztrezisztencia van – ez nem vonatkozik a streptograminokra és a ketolidokra.

A korai származékok hatékonysága a H. influenzae ellen minimális, a clarithromyciné és az azithromyciné megfelelő.

Az atípusos kórokozókkal szemben hatékonyságuk azonos.

Az erythromycinre sok mellékhatás és gyógyszer-interakció jellemző, a modern származékoknál ezek nem jelentenek problémát.

Legfontosabb indikációs területük az atípusos baktériumok okozta infekciók.

Streptograminok

Kémia. A streptograminok természetes ciklikus peptidek. Két, szerkezetében különböző molekulacsoportból (A és B) állnak, melyek közül a legfontosabb a pristinamycin IIA illetve a pristinamycin IA. Ezek tisztított és vízoldékony származéka a quinupristin és a dalfopristin, fix kombinációjuk néhány éve került forgalomba mint más antibiotikumokra már rezisztens Gram-pozitív kórokozókra jól ható antibiotikum.

Hatásspektrum. A két komponens egymás hatását fokozva bactericid hatású számos Gram-pozitív baktériummal szemben: methicillinrezisztens Staphylococcus, penicillin-rezisztens Streptococcus pneumoniae, vancomycinrezisztens Enterococcus faecium. A kombináció nem hat az Enterococcus faecalisra.

Farmakokinetika. Csak intravénásan alkalmazható antibiotikum. A beadott gyógyszer a macrophagokban kumulálódik, az intracelluláris koncentráció a szérumszint 30–50-szeresét éri el. Fehérjekötődésük 90%. Nem jutnak be a központi idegrendszerbe. A májban metabolizálódnak, és 80%-ban az epével ürülnek. Eliminációs felezési idejük különbözik: a quinupristiné 3 óra, a dalfopristiné 1 óra.

Mellékhatások. Ritkán phlebitis, arthralgia, myalgia fordul elő. Phlebitist okozó hatásuk miatt centrális vénás kanülön keresztül célszerű őket adagolni.

Adagolás. 7,5 mg/ttkg 8 óránként. Veseelégtelenségben dozírozásuk változatlan.

Gyógyszer-interakció. Gátolhatják a citokróm P-450 rendszerben metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.

Klinikai alkalmazás. A multirezisztens Gram-pozitív baktériumok okozta súlyos infekciók (vancomycinrezisztens staphylococcusok és enterococcusok) célzott terápiája.

Ketolidok

Kémia. A ketolidok a 14 szénatomszámú makrolidok továbbfejlesztéseként szintetizált új antibiotikum-csoport. Elnevezésüket a laktongyűrű 3-as helyén lévő ketocsoportról kapták.

A ketolidok közül eddig egy származék, a telithromycin került forgalomba. Magyarországon nincs forgalomban.

Hatásmechanizmus. A baktériumok riboszómájának 50S alegységéhez kötődik, gátolja a proteinszintézist. Kötődése 10–20-szor erősebb a makrolidokénál, aminek következményeként hatékony a makrolidrezisztens törzsekre is. Baktericid hatású. Az antibakteriális hatás koncentrációfüggő, posztantibiotikum-effektusa hosszú, koncentrációtól függően 1–8 óra.

Antibakteriális spektrum. A telithromycin antibakteriális spektruma megegyezik a makrolidokéval, beleértve a makrolidrezisztens törzseket is (Gram-pozitív coccusok, légúti infekciókat okozó Gram-negatív pálcák és az atípusos, illetve intracelluláris kórokozók).

Farmakokinetika. A telithromycin a bélből jól szívódik fel, biológiai hasznosulása 57%, étkezés nem befolyásolja felszívódását. Nagy szöveti koncentrációt ér el, a macrophagokban, a granulocytákban kumulálódik. A beadott gyógyszer 70%-a metabolizálódik, a székletben változatlan formában 7%, a vizeletben 13%-ban ürül. Eliminációs felezési ideje 9–10 óra. Beszűkült vese- és károsodott májfunkció esetén eliminációs felezési ideje valamelyest megnő, de ez nem olyan mértékű, hogy kumulációhoz vezessen.

Mellékhatások. Gyógyszer-interakciók. A leggyakoribb a hasmenés (13%), ritkábban émelygés, hányinger is előfordul. A mellékhatások többnyire enyhék, bár újabban súlyos májkárosító hatásról számoltak be. A telithromycin csak kevés interakcióban vesz részt, ezek a következők: a ketoconazol, az itraconazol a telithromycin szérumszintjét emeli, míg telithromycinnel együtt adva megemelkedik a cisaprid, a simvastatin, a midazolam szérumkoncentrációja.

Adagolás. Felnőtteknek 800 mg naponta egyszer.

Klinikai alkalmazás. Az eddigi vizsgálatok eredménye alapján azonos értékűnek bizonyult az otthon szerzett, nem komplikált felső-alsó légúti infekciókban a többi alkalmazott antibiotikuméval. Ugyanakkor hatásosnak bizonyult makrolidrezisztens S. pneumoniae, illetve S. pyogenes okozta kórképekben.

Indikációs terület: felső légúti infekciók (sinusitis, otitis, tonsillopharyngitis), közösségben szerzett pneumoniák, krónikus bronchitis akut exacerbatiója.

Májkárosító hatása miatt felvetődött az indikációs terület szűkítése a pneumoniákra.

Tetracyclinek

Streptomycesek által termelt, kiterjedten használt, széles spektrumú antibiotikum-csoport. Rendszeres talajminta-vizsgálatok eredményeként fedezték fel 1948-ban a chlortetracyclint, 1950-ben az oxytetracyclint. A kémiai struktúra tisztázása óta beszélünk tetracyclincsoportról, amelynek tagjai a felsoroltakon kívül: a tetracyclin, a demeclocyclin és a félszintetikus további származékok, a metacyclin, a doxycyclin és a minocyclin. E származékok közül Magyarországon az oxytetracyclin• és a doxycyclin• került forgalomba. Hatékonyságuk az alkalmazás során jelentősen csökkent, a rezisztens törzsek aránya nőtt.

Hatásmechanizmus. A sejten belül a tetracyclinek a 30S riboszómához kötődnek, akadályozzák az aminosavak kapcsolódását a növekedő peptidlánchoz, tehát a fehérjeszintézist gátolják. Antibakteriális hatásuk bakteriosztatikus, az egyes származékok antibakteriális hatása között csak minimális különbségek vannak.

Rezisztencia. A tetracyclinek ellen kifejlődő rezisztencia plazmidos jellegű, a sejtmembrán áteresztőképességének csökkenésén alapul.

Hatásspektrum. Bevezetésük idején igen hatékonyak voltak a Gram-pozitívok közül a staphylococcusok, a streptococcusok ellen, ma e törzsek 30–40%-a rezisztens. A Gram-negatívok közül az E. coli, a Klebsiella spp., az Enterobacter spp. 30%-a, a Proteus mirabilis több mint 90%-a rezisztens. A H. influenzae viszonylag érzékeny maradt (6% rezisztens). Ezzel szemben a tetracyclinek változatlanul hatékonyak a chlamydiák, a mycoplasmák, a rickettsiák, a treponemák, az Ehrlichia spp., az Actinomyces israelii, a Pasteurella multocida, a Vibrio spp.-kel szemben.

Farmakokinetika. Az oxytetracyclin (tetracyclin és chlortetracyclin) a rövid hatású származékok (felezési idő 6–8 óra) közé tartozik. A béltraktusból a bevitt gyógyszer 70%-a szívódik fel, oralis dózisa viszonylag nagy (2 g/24 h). Elsősorban a vesén keresztül ürül, eliminiációs felezési ideje 8 óra körül van. Beszűkült vesefunkció esetén a gyógyszer eliminációja elhúzódik, toxicitás léphet fel, ezért adása ilyen betegekben kontraindikált.

Közepesen hosszú hatású származékok a demeclocyclin és a metacyclin (felezési idő 12 óra).

A doxycyclin (minocyclin) a tetracyclinek között az ún. hosszú hatású származékok közé tartozik (felezési idő 16–18 óra). Adható parenteralisan és per os egyaránt. A szájon át adott gyógyszer gyakorlatilag tökéletesen felszívódik, a szervezetben igen jól oszlik meg. Fehérjekötődése nagymértékű, az epében a szérumszint 5–20-szorosát éri el. Eliminációs felezési ideje 18 óra, ami napi egyszeri adagolást tesz lehetővé. A vesefunkció beszűkülése nem befolyásolja eliminációját, beszűkült vesefunkciónál a doxycyclin aktív transzporttal a bélbe választódik ki. Az elmondottak következménye, hogy a doxycyclin dózisát időskorban, illetve vesebetegek kezelése esetén nem kell módosítani.

Mellékhatások

Kelátképzés. A tetracyclinek kémiai szerkezetük miatt kelátképzők, azaz több vegyértékű fémekkel oldhatatlan komplexet képeznek. E kémiai tulajdonság hatáscsökkentő interakcióra vezet vas, magnézium, kalcium, alumínium együttadása esetén, mert ilyenkor a béltraktusban keletkező kelát a felszívódást rontja. A kelátképzés következménye az is, hogy a tetracyclin a fejlődő csont kalciumához kötődik, ami magzatban, 8 év alatti gyermekben fog- és csontfejlődési zavarhoz vezet. Ezért terhesnek, kisgyermeknek adásuk ellenjavallt, illetve csak olyan fertőzések estében adhatók, amelyekben más antibiotikum nem hatásos. Doxycyclin adásakor a kelátképzés jelentősége kisebb, feltehetően a kisebb adag miatt.

Gyomor–bél rendszer. Az oxytetracyclin rosszabb felszívódása miatt gyomor–bél panaszokat okozhat, doxycyclin adásakor ezeket nem észleljük. Doxycyclin mellékhatása viszont a nyelőcsőben keletkező fájdalmas fekély, e ritkán előforduló szövődmény elkerülhető, ha a beteg elegendő (1–2 dl) folyadékkal veszi be a gyógyszert.

Fotoszenzibilitást hoznak létre a populáció felében-harmadában.

Terheseknek tetracyclin adása ellenjavallt.

A tetracyclinek lejárati idejét gondosan be kell tartani; a lejárt készítmény tubularis acidosist, Fanconi-szindrómát okozhat.

Klinikai alkalmazás. A rezisztencia mértéke a mindennapi gyakorlatban legfontosabb baktériumok között olyan nagy arányú, hogy a tetracyclinek ismeretlen kórokú lázas állapotok kezelésére már nem alkalmasak. Megállapítható, hogy bár elvesztették hatékonyságukat a „banális” kórokozókkal szemben, addig változatlanul fontos gyógyszerek speciális szituációkban.

Indikációs területük is ennek megfelelően módosult:

Gyakori „általános” alkalmazási területek ma is: krónikus bronchitis akut exacerbatiója, atípusos pneumonia (Chlamydia psittaci!), STD (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis), kismedencei infekciók (kombinációban Gram-negatívok ellen ható antibiotikummal), alsó húgyúti infekciók, illetve prostatitis (melyekben atípusos kórokozó gyanítható).

Speciális indikációs területek: Lyme-kór korai szakasza, visszatérő láz (Borrelia recurrentis), brucellosis (streptomycinnel kombinálva), tularaemia, bacillaris angiomatosis (Rochalimia henselae), actinomycosis, maláriaprofilaxis (mefloquinrezisztens P. falciparum lehetősége esetén).

Adagolás. A doxycyclin szokványos dózisa 100 mg naponta egyszer vagy kétszer, oralisan vagy parenteralisan (iv.).

Tetracyclinek

A tetracyclinek alkalmazási területe alapvetően megváltozott:

Annak ellenére, hogy a legszélesebb spektrumú, antibiotikum-csoportok közé tartozott, ma már a másodlagos rezisztencia miatt csak speciális indikációkban használjuk.

A mindennapi gyakorlatban elsősorban az atípusos kórokozók ellen alkalmazott antibiotikumok.

Terheseknek és növekedésben lévő gyermekeknek nem ajánlottak (fog- és csontfejlődési zavarok).

Tigecyclin

A tigecyclin széles spektrumú antibiotikum, a tetracyclin csoportba tartozik, a minocyclin 9t-butyl-glycylamido származéka. A tetracyclinek elleni rezisztencia részben aktív efflux mechnizmuson alapul, részben a riboszómális kötőhely megváltozásának tudható be. A tigecylinben lévő tömeges oldallánc e rezisztencia mechanizmusokat semlegesíti, így a tigecyclin hatékony a régebbi tetracyclinekre rezisztens törzsekkel szemben is.

Hatásspektrum. Hatásspektruma széles, kiterjed mind a Gram-pozitivokra, mind a Gram-negatívokra. A tigecyclin azon túl, hogy visszanyerte a klasszikus tetracyclinek antibakteriális aktivitását, kiváló hatékonyságot mutat az olyan probléma baktériumokkal szemben is mint az MRSA, a vancomycin rezisztens enterococcusok vagy az ESBL-termelő Gram-negatívok. Hatékony a penicillennel szemben csökkent érzékenységű vagy rezisztens Streptococcus pneumoniae törzsekkel szemben. A Pseudomonas aeruginosa, mint fontos nozokomiális patogén kiesik spektrumából, és gyenge a tigecyclin aktivitása a proteus törzsekkel szemben. Az Acinetobacter baumanni ellen aktivitása nem tűnik annyira meggyőzőnek, hogy az e baktériumok okozta infekciók kezelésére ajánlani lehetne.

Farmakodinámia. A tigecyclin bakteriosztatikus hatású. Postantibiotikus effektusa (PAE) a Gram-pozitív baktériumok ellen 2 és 5, a Gram-negatívok ellen 1 és 2 óra között mozog. Állatkísérleti modellek alapján a tigecyclin farmakodinámis hatása egyrészt a MIC feletti koncentráció időtartamának hosszával, részben a görbe alatti terület (AUC) és a MIC hányadosával jellemezhető. Tekintettel a tigecyclin hosszú postantibiotikus hatására és lassú eliminációjára dinámiás hatásának jellemzésére az AUC/MIC hányadost javasolják.

Farmakokinetika. A tigecyclin csak parenterális alkalmazható, a jelenleg elfogadott dozírozása egyszeri 100 mg-os telítő dózis után 2 × 50 mg naponta. Ezzel a dozírozással 0,62 mg/l körüli egyensúlyi csúcskoncentráció érhető el, ilyenkor a görbe alatti terület értéke 3 mg.l/h körül mozog. Lassan ürül ki a szervezetből, eliminációs felezési ideje 22 óra. Mérsékelten kötődik a plazma fehérjékhez (70-80%-ban), jól oszlik el a szövetekben. A szérum koncentrációnál magasabb koncentrációt ér el az epében, bélfalban, tüdőben, alacsonyabbat a csontokban, synovialis folyadékban, liquorban, ascitesben. A tigecyclin 40%-a metabolizálódik, a beadott antibiotikum 60%-a az epével kerül a béllumenbe és a széklettel ürül. A vizelettel mintegy 32% választódik ki. Előrehaladott májbetegségben (Child-Pugh C) eliminácója csökken, eliminációs féléletideje 43%-kal nő. Hasonlóan, csak kisebb mértékben lassul a tigecyclin eliminációja előrehaladott veseelégtelenségben is. Haemodialysissel nem távolítható el.

Mellékhatások. A tigecyclin mellékhatásai közül a hányinger, hányás, hasmenés emelendő ki, hozzávetőlegesen 20-30, 10-20, illetve 7-10%-ban, súlyos formájuk mintegy 1-1,4%-ban fordul elő. Mintegy 5% körüli gyakorisággal jelentkezik thrombocytopenia, transaminase emelkedés. Vannak adatok arra, hogy a mellékhatások gyakoribbak magasabb tigecyclin szérum koncentráció esetén illetve nőkben.

Klinikai alkalmazás. A tigecyclin komplikált bőr és lágyrész valamint intraabdominalis infekciók kezelésére törzskönyvezett antibiotikum. Alkalmazása javasolható olyan infekciókban, amelyekben az előbbiekben említett probléma kórokozók (MRSA, ESBL-termelő Gram-negatívok, enterococcusok) szerepe valószínű. Hatékonyságára vonatkozóan és szerepéről a mindennapi klinikumban még viszonylag kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Chloramphenicol

Kiváló antibakteriális hatású, széles spektrumú antibiotikum, farmakokinetikája kitűnő, alkalmazását toxicitása korlátozza. A chloramphenicolt• 1947-ben fedezték fel; az ötvenes évek elejéig széles körben alkalmazták, majd felfigyeltek a szaporodó toxikus szövődményekre (aplasticus anaemia, „szürke bébi” szindróma). Szerepe az utóbbi két évtizedben folyamatosan csökkent, ami potenciális toxicitásának és az elleni kialakuló rezisztenciának köszönhető. Ma már alig van olyan indikáció, amelyben más, kevésbé toxikus antibiotikummal ne lenne helyettesithető.

Kémia. A chloramphenicol egyszerű szerkezetű molekula (nitrobenzán, amelyhez diklórecetsav és propranolcsoport kapcsolódik); az egyetlen természetes eredetű antibiotikum, amelyet szintetikusan állítanak elő.

Hatásmechanizmus. A chloramphenicol a baktérium- (és kisebb mértékben az eukarióta sejt) fehérjeszintézisét gátolja. A sejtfalon könnyen jut át, a riboszóma 50S és 70S alegységéhez kötődik. A chloramphenicol az emlőssejtek mitokondriális fehérjeképzését is akadályozhatja, elsősorban a vörösvérsejtképzés érzékeny a chloramphenicolártalomra. Hatása bakteriosztatikus.

Hatásspektrum. Hatékony a Gram-pozitív és Gram-negatív aerobokkal és anaerobokkal, rickettsiákkal, ehrlichiákkal, chlamydiákkal, spirochaetákkal szemben. Az eredetileg érzékeny Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok nagy része azonban már rezisztens, így például a staphylococcusok, a Streptococcus pneumoniae, a Klebsiella spp, a H. influenzae, a Salmonella typhi, a Shigella izolátumok, az anaerobok közül a Bacteroides fragilis.

A rickettsiák és a chlamydiák megtartották érzékenységüket.

Rezisztencia. Bakteriális rezisztencia egyfelől a membrán áteresztőképességének csökkenése, másfelől dezacetilálás révén jöhet létre; az utóbbi plazmidos eredetű, és együtt járhat más antibiotikum iránti rezisztenciával.

Farmakokinetika. A szájon át adott chloramphenicol kitűnően szívódik fel, jól eloszlik a szervezetben, bejut az agyba (a liquorba, a tályogüregekbe is). A májban inaktív glukuroniddá konjugálódik, az epében aktív antibiotikum alig található. Metabolizálódása miatt a vizeletben a bevitt adagnak mindössze 5–10%-a mutatható ki aktív formában. Kiürülési félideje 4 óra. A szérumban a terápia során mért koncentráció 8–16 mg/l, a vizeletben 150–200 mg/l.

Igen jól penetrál: terápiás koncentráció mérhető pleuralis, peritonealis folyadékban, liquorban, agyban, üvegtestben.

A placentán áthatol, a magzati szövetekbe is bejut. Kora- és újszülöttek glukuronidálási éretlenségük miatt nem képesek kellő inaktiválásra, az aktív chloramphenicol felhalmozódása okozza a „gray baby” tünetcsoportot.

Mellékhatások. Gyógyszer-interakciók

A csontvelő-toxicitás a legsúlyosabb mellékhatása:

Ennek egyik formája dózisfüggő (50 mg/kg/nap feletti dózis 1-2 héten át), direkt toxikus hatás, általában reverzibilis, legkorábban az erythropoesist érinti, a hemoglobinképzés csökkenéséhez, majd leukopeniához, thrombocytopeniához vezet.

Másik formája ritka (1/20 000 kezelés), nem dózisfüggő, viszont a tapasztalatok alapján irreverzibilis, többnyire végzetes vagy csak transzplantációval gyógyítható aplasiát okoz, ami rendszerint a kezelés után néhány héttel jelentkezik. Ez az a mellékhatás, amely miatt alkalmazása visszaszorult.

„Gray baby”-szindróma (hányás, hypothermia, szürke szín, shock, collapsus): újszülötteken alakulhat ki, mivel ekkor még a glükuronsavas konjugáció, következésképp a chloramphenicol detoxikációja nem kielégítő.

Gátolja néhány gyógyszer lebomlását (warfarin, tolbutamid, phenytoin, ciclosporin) a májban.

Klinikai alkalmazás. Potenciális csontvelő-károsító hatás, illetve a bakteriális rezisztencia miatt használata jelentősen visszaszorult. „Szokásos” infekcióban alkalmazása egyáltalán nem javasolt. Mivel igen kevés kivétellel más antibiotikummal jól helyettesíthető, szinte kizárólag csak alternatív gyógyszerként tartjuk számon speciális klinikai szituációkban.

Indikációs terület:

Agytályog (ha metronidazol + cefalosporin nem hat).

Meningococcus-meningitisben, penicillin–cefalosporin allergia, ill. penicillinrezisztens meniningococcus-infekció esetén.

9 éven aluli gyermekek esetében rickettsiosis, melioidosis kezelésére.

Adagolás. Felnőtteknek 500–1000 mg hatóránként, szájon át vagy iv.

Chloramphenicol

A chloramphenicolt a súlyos, potenciálisan végzetes mellékhatások (aplasticus anaemia) miatt néhány speciális indikáció kivételével nem használjuk.

Lincosamidok

A lincosamidok szűk spektrumú, körülírt indikációjú antibiotikumok.

Az első lincosamid, a lincomycin Streptomyces lincolensis tenyészetből előállított természetes antibiotikum. A clindamycin• a lincomycinnek továbbfejlesztett, félszintetikus (7-dezoxi-7-kloro-) származéka. A clindamycin hatékonyabb, kevesebb mellékhatást okoz, ezért ma már csak az utóbbi származékot használjuk.

Kémia. A clindamycin egy aminosavból (transz-l-4-n-propilhigrinsav) és egy nyolc szénatomos kéntartalmú cukormolekulából (októz) áll.

Hatásmechanizmus. A clindamycin a baktériumok fehérjeszintézisét gátolja az 50S riboszóma alegységben; bakteriosztatikus hatású. A direkt antibakteriális hatás mellett fokozza a baktériumok opszonizációját is. Klinikumban is értékesíthető tulajdonsága egyes baktériumok (staphylococcusok, streptococcusok, clostridiumok) toxintermelésének gátlása.

Mivel a clindamycin és a makrolidok közel azonos módon hatnak, a kettő hatása interferálhat egymással, együttadásuk nem ajánlott.

A clindamycin ellen kialakuló rezisztencia leggyakrabban riboszóma-kötőhelyének megváltozáson alapszik. Keresztrezisztenciát mutathat a makrolidokkal, de ez csak bizonyos rezisztenciaformákra vonatkozik. A Bacteroides csoport elleni rezisztencia plazmidon kódolt és gyorsan átvihető egyik baktériumból a másikba.

Hatásspektrum. A clindamycin a Gram-pozitív aerobok, valamint a Gram-pozitív és Gram-negatív anaerobok ellen hat. A Gram-negatív aerobokra nincs hatása. A staphylococccusokkal szemben mutatott aktivitása jó, de ma már a törzsek nem elhanyagolható arányban rezisztensek (Magyarországon Staphylococcus aureus 4%, Staphylococcus epidermidis 30%). A Streptococcus pyogenes kevesebb mint 1%-a rezisztens.

A clindamycin igen hatékony az anaerobokkal szemben, és a klinikumban leginkább ezért alkalmazzuk. A Gram-pozitív anaerobok közül érzékenyek a clostridiumok, a streptococcusok, az Actinomyces, a Gram-negatívok közül például: Bacteroides fragilis, B. thetaiotamicron, B. vulgatus, Prevotella/Porphyromonas spp.,Fusobacterium spp., Gardnerella vaginalis. Hatékony a Chlamydia trachomatis ellen, viszont nem hat a Mycoplasma pneumoniaera. Terápiás aktivitásal rendelkezik a Plasmodium falciparum, a Toxoplasma gondii, a Pneumocystis carinii ellen.

Farmakokinetika. A clindamycin szájon át adva jól, szinte teljesen felszívódik, étkezés ezt nem befolyásolja. A szérumban maximumát egy órával a bevétel után éri el. Felszívódás, illetve vénás adás után a clindamycin 20–40 perc alatt eloszlik a szervezetben, terápiás szintet ér el biológiai folyadékokban és a szövetekben, intracellulárisan feldúsul a macrophagokban, a fehérvérsejtekben. A liquorba alig jut, központi idegrendszeri fertőzések kezelésére ezért sem alkalmas. A csontokban hatékony szint alakul ki. A placentán átjut.

Kiürülési félidő 3 óra. A clindamycin nagyrészt a májban demetilálódik, és szulfoxiddá alakul; egyik metabolit sem aktív. A vizeletben a bevitt adagnak alig 10%-a található meg aktív formában, a nagyobb rész inaktív metabolitként. Jelentősen előrehaladott májbetegségben napi dózisát csökkenteni kell.

Mellékhatások. Előfordul morbilliform rash, erythema multiforme, exanthemák. Ritkán neutropenia, agranulocytosis léphet fel.

A májfunkciós értékek emelkedésével is lehet számolni, de ez többnyire csak a kolorimetriás módszerrel való interferencia következménye.

A neuromuscularis transzmissziót gátolhatja, neuromuscularis blokkoló anyagok hatását erősítheti. Iv. adáskor vénagyulladás előfordulhat.

Hasonlóan más antibiotikummal való kezeléshez, clindamycinadagoláshoz is társulhat hasmenés és a Clostridium difficile okozta pseudomembranosus colitis.

Klinikai alkalmazás. A clindamycin legfontosabb klinikai alkalmazási területét az anaerob vagy aerob + anaerob vegyes infekciók adják. A felső és alsó légutak, a hasi szervek anaerob infekcióiban vagy diabeteses láb kezelésekor általában egy aerobokra jól ható másik antibitiokummal szokás kombinálni.

Újabb, igen fontos indikációja a toxikus shock szindróma, mivel kiderült, hogy gátolja a streptococcusok, staphylococcusok és clostridiumok toxintermelését. Ma streptococccusok és clostridiumok okozta lágyrész-infekcióban a penicillin + clindamycin kombinációt használjuk.

A clindamycin magas csontszöveti szintje fontos antibiotikummá teszi az osteomyelitisek kezelésében (Staphylococcus vagy anaerob kórokozó esetén).

Klinikai indikáció:

Krónikus alsó és felső légúti infekciók (aspirációs pneumonia, tüdőabscessus).

Odontogen infekciók.

Polimikrobás hasi infekciók (szekunder peritonitis, diverticulitis, kismedencei infekciók).

Bőr-, lágyrész-infekciók (diabeteses láb, gangraena, fasciitis), Gram-negatívra ható antibiotikummal kombinálva.

Osteomyelitis (Staphylococcus, illetve anaerobok által okozott), Toxoplasma-chorioretinitis.

Adagolás. 50–300 mg per os vagy iv. hatóránként. Újszülötteknek 15–20 mg/ttkg/nap, gyermekeknek 20–40 mg/ttkg/nap a javasolt adag.

Clindamycin

A Gram-pozitív aerobokra és a Gram-pozitív és -negatív anaerobokra ható antibiotikum.

Monoterápiában Gram-pozitívok okozta bőr-, lágyrész-, esetleg csontinfekciókban indikált.

Kombinált terápiában mint anaerobokra ható antibiotikum alkalmazható vegyes infekciókban.

Polymixinek (colistin)

A polymyxinek természetes polypeptid antibiotikumok. A csoportba összesen öt természetes származék sorolható (A, B, C, D, E), ezek közül a polymyxin B és az E (colistin ) szulfometil származéka került klinikai alkalmazásra szisztémás infekciók kezelésére.

Az alapmolekulák módosításával előállított szulfometil származékok kisebb antbakteriális hatással rendelkeznek, de kisebb toxicitásuk is. Közülük csak a colistimetát nátriumot használjuk.

A polymyxin csoport az 50-es évek második felében került forgalomba mint Gram-negatív baktériumok ellen igen hatékony antbiotikumok. Akkor kiterjedt klinikai alkalmazásuknak a 60-as években megjelenő aminoglikozidok, majd kefalosporinok, kinolonok megjelenése vetett véget, melyek hasonlóan jó antibakteriális hatással, ugyanakkor jelentősen kisebb toxicitással rendelkeztek. A polymyxinek, elsősorban a colistin újbóli alkalmazását a 2000-es évek elejétől a kevésbé toxikus antibiotikum csoportok ellen kialakuló bakteriális rezisztencia kényszerítette ki, miután a polymyxinek aktívak maradtak és nincs új hatékony antibiotikum.

Hatásspektrum. Az egyes polymyxinek hasonló antibakteriális spektrummal rendelkeznek. Nem hatnak a Gram-pozitivokra, de kiváló hatékonyságot mutatnak a Gram-negativokkal szemben, kivéve a Proteus specieseket. Rendszerint rezisztensek a Serratia marcescens és Borkholderia cepacia törzsek. Nincs keresztrezisztencia a polymyxinek és a többi most alkalmazott antibiotikumok között.

Farmakodinámia. A polymyxinek a baktérium külső és cytoplazma mebránjának károsításával hatnak: kötődnek a setjfalban lévő lipopoliszaharidákhoz és foszfolipidekhez aminek következtében az ozmotikus változások a baktérium sejtfalának súlyos károsodásához vezetnek és lyzist okoznak.

Farmakokinetika. Szájon át adva nem szívódnak fel. Szöveti megoszlásuk nem jó, a központi idegrendszerbe nem jutnak be.

A colistin a szérum csúcskoncentrációt im injekció után 2-3 óra múlva éri el. Eliminációs felezési ideje 4-6 óra, a beadott dózis 80%-a változatlan formában a vizelettel ürül. Érdemleges metabolizmusa nincs, az epében nem jelenik meg. Veseelégtelenség esetén kumulálódik.

Mellékhatások. A polymyxinek vese és neurotoxikusak. A szulfometil származékok, így a colistimetát kevésbé toxikusak mint az eredeti származékok.

A leggyakoribb neurotoxikus tünetek: szédülékenység, paraesthesia, izomrángások, súlyos mellékhatások, mint neuromusculáris blokád ritkán fordul elő. Nephrotoxicitás a betegek mintegy 20%-ában fordul elő, első jeleiként albuminuria, haematuria jelenhet meg. A vesekárosodás a gyógyszer leállítása után is progrediálhat még 1-2 hétig. A károsodás szinte mindig reverzibilis, de a vesefunkció normalizálódása csak nagyon lassan áll helyre. A mellékhatások gyakrabban alakulnak ki eleve károsodott veséjű betegekben.

Klinikai alkalmazás. A colistint a rezisztencia helyzet romlása kényszerítette vissza a klinikai gyakorlatba, hisz egyre gyakoribbá válnak a minden egyéb antibiotikumra rezisztens Pseudomonas és Acinetobacter törzsek.

A colistint célzott terápiában használjuk más, kevésbé toxikus antibiotikumra rezisztens kórokozó okozta súlyos infekciók kezelésében. Empirikus terápiában alkalmazása csak akkor ajánlott, ha a korábbi terápia hatástalansága illetve az epidemiológiai helyzet alapján más antibiotikumtól terápiás siker nem várható.

Imidazolok

A metronidazol az 1950-es években szintetizált, egyszerű szerkezetű imidazolvegyület, amelynek először trichomonacid hatását ismerték fel, majd egyéb protozoonok (Giardia, amoeba) elleni aktivitását; végül felfedezték, hogy baktericid hatású minden anaerob mikroorganizmus ellen. Az imidazolok (metronidazol•, tinidazol) évtizedek óta alkalmazott gyógyszerek. Ma a legmegbízhatóbb hatású antibiotikumok a Gram-negatív anaerobok okozta fertőzések kezelésében.

Hatásmechanizmus. A mikroorganizmusba paszszív diffúzióval kerül be. A sejten belül redukálódik, citotoxikus metabolitok keletkeznek, amelyek a DNS károsításával a baktérium pusztulását okozzák. Kizárólag az obligát anaerob baktériumokra hatnak, mivel az ezekben meglévő redukciós folyamat szükséges az antimikrobásan aktív intermedier képződéséhez. A fakultatív anerobok, úgynevezett microaerophilek ennek megfelelően már nem annyira érzékenyek. Az imidazolok bactericid hatásúak.

Antimikrobás spektrum. Kiválóan hatnak a Gram-negatív obligát anaerobok, a kismedencei, hasi infekciók leggyakoribb kórokozói, mint Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenicus, Fusobacterium spp. ellen. Hatékonyak az anaerob Gram-pozitív coccusok és pálcák ellen, bár aktivitásuk kevésbé kifejezett, és lehetnek rezisztens speciesek. A metronidazol még rendelkezik aktivitással Helicobacter pylori, Campylobacterfoetus, Gardnerella vaginalis ellen. Megjegyzendő, hogy a Helicobacter pylori törzsek 30–40%-a ma már rezisztens a metronidazolra. A metronidazollal szemben az anaerobok esetében ritkán alakul ki rezisztencia. Ismert hatékonysága számos protozoon ellen.

Farmakokinetika. Szájon át gyorsan és teljesen felszívódik; 500 mg oralis vagy iv. adásával 13–15 mg/l szérumszint érhető el. A forgalomban lévő hüvelykúpból nincs szisztémás felszívódás. A kiürülési félidő 7 óra körül van, rendszeres adáskor kumulálódik. Eloszlási tere nagy, terápiás szintek mérhetők az egész szervezetben, beleértve a liquort, a csontot, a csarnokvizet, a tályogüreget. Agytályogban is kellő koncentrációt mutattak ki. A metronidazol az emlősszervezetben metabolizálódik; metabolitjai antimikrobásan aktívak. Az eredeti vegyület és metabolitjai a vizeletben a bevitt adag 60–80%-ában, a székletben 15% körül mutathatók ki. A metronidazol farmakokinetikáját veseelégtelenség nem befolyásolja, félideje változatlan marad, azonban a metabolitok kumulálódnak. Mind az eredeti vegyület, mind a metabolitok dialysissel eltávolíthatók. Májelégtelenségben a metronidazol féléletideje meghosszabbodik, adagcsökkentés ajánlott, máj- és veseelégtelenség együttes fennállásakor különösen.

A tinidazol lassabban ürül, mint a metronidazol, felezési ideje 13 óra, napi egyszeri adagolás kielégítő gyógyszer-koncentrációt biztosít.

Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A metronidazol kevés mellékhatással rendelkezik, leginkább enyhe központi idegrendszeri (szédülékenység), illetve gastrointestinalis panaszok (hányinger) fordulnak elő. A metronidazol – a disulfiramhoz hasonlóan – alkoholintoleranciát okoz: egyidejű alkoholfogyasztáskor kipirulás, palpitatioérzés, hányinger, hányás, ájulásérzés. Súlyosabb, de ritkán előforduló nemkívánatos hatások: perifériás neuropathia, izomgörcsök, encephalopathia, cerebellaris zavar. A metronidazollal kapcsolatban felvetődött a carcinogenitas lehetősége is. Erre ugyan meggyőző adat nincs, a hosszú időtartamú kezelést (több hónap) mégis célszerű kerülni. Terhes nőnek, főleg az első trimenonban ne adjunk metronidazolt.

Gyógyszer-interakciók. A metronidazol gátolja a máj gyógyszer-metabolizáló enzimjeinek működését: ezért más gyógyszerek metabolizálását csökkenti, a gyógyszerek hatását fokozza. Állandóan szedett szerek, mint warfarin, tolbutamid, diphenylhidantoin hatása fokozódhat egyidejű metronidazolszedéskor.

Klinikai alkalmazás. A metronidazolt többnyire kombinációban alkalmazzuk valamelyik aerobokra ható antibiotikummal vegyes, aerob + anaerob infekciók kezelésében. A metronidazol jól kombinálható cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, fluorokinolonokkal egyaránt. A szekunder peritonitisben előforduló anaerobok ellen szinte maradéktalanul hatékony, ebben a kórképben az egyik elsőnek választandó anaerobellenes antibiotikum. Kevésbé hatékony a microaerophil Gram-pozitív coccusokra, melyek viszont rendszeresen előfordulnak aspirációs pneumoniában, tüdőtályogokban. Ezekben a metronidazol kevésbé hatékony, mint a clindamycin. Az elsőnek választandó antibiotikum Clostridium difficile okozta pseudomembranosus colitisben.

Szisztémás fertőzésekkel szemben hatékony per os vagy parenteralisan egyaránt (szemben a vancomycinnel).

Kiterjedten alkalmazott gyógyszer elektív intraabdominalis műtétek perioperatív profilaxisában.

Egyéb indikációk: Crohn-betegség, amoebás májtályog, giardiasis, trichomoniasis, Gardnerella vaginalis infekció.

Metronidazol

A Gram-negatív anaerobokra ható leghatékonyabb antibiotikum.

A Gram-pozitív anaerob coccusok ellen kevésbé hatásos, mint a clindamycin.

Többnyire kombinációban alkalmazzuk vegyes fertőzésekben Gram-negatív aerobokra ható antibiotikumokkal.

Az elsőnek választandó gyógyszer Clostridium difficile okozta kórképben.

Kinolonok, fluorokinolonok

A csoport első tagját, a nalidixsavat a hatvanas évek elején szintetizálták, ezt hamarosan követte az oxolinsav. Néhány évvel később kiderült, hogy a 6-os pozícióba bevitt fluoratom jelentősen megnöveli a molekula antibakteriális hatását. A további, az alapgyűrű különböző helyein való kémiai változtatások hatására az alapmolekulánál sokkal hatékonyabb, szélesebb spektrumú és sokkal kedvezőbb farmakokinetikával rendelkező vegyületek keletkeztek (53.4. ábra).

53.4. ábra. A kinolonok és a fluorokinolonok szerkezete

A fluorokinolonokat számos módon lehet klasszifikálni, egységes felosztásuk nincs. Akár csoportokba, akár – a cefalosporinok analógiájára – generációkba osztjuk az antibiotikum-csoportot, antibakteriális hatékonyságuk alapján a következő négy nagy csoport különíthető el:

1. A legrégebbi vegyületek, amelyek antibakteriális hatása csak néhány bélbaktériumra, főleg az E. coli-ra korlátozódik.

2. A nyolcvanas években megjelenő széles spektrumú fluorokinolonok, melyek jelentősen jobb Gram-negatív-ellenes aktivitást mutatnak, hatékonyak a Pseudomonasaeruginosa ellen, és mérsékelt Gram-pozitív-ellenes aktivitással is rendelkeznek. A csoport egyes tagjai között igen jelentős különbségek vannak.

3. Az előbbiekhez képest valamelyest jobb Gram-pozitív-ellenes aktivitással rendelkező vegyületek.

4. Kifejezetten jó Gram-pozitív- és anaerobellenes aktivitással is rendelkező származékok, melyek elsősorban a légúti infekciók kezelésében nyertek alkalmazást („légúti fluorokinolonok”).

Az elmúlt 30 évben nagyszámú fluorokinolont szintetizáltak, ezek közül súlyos mellékhatások miatt többet ki kellett vonni a forgalomból. A sok vegyület közül itt csak a Magyarországon forgalmazott származékokat tárgyaljuk

Hatásmechanizmus. A fluorokinolonok a baktériumok DNS-szintézisét gátolva leállítják a keletkező DNS-szálak felcsavarodását. Mai tudásunk szerint négy enzim (ún. giráz vagy topoizomeráz) vesz részt a dupla helix kialakulásában, ezek blokkolásával a fluorokinolonok a baktériumok gyors pusztulását okozzák, baktericid hatásúak. Az egyes származékok girázokkal szemben mutatott relatív affinitása jelentős mértékben befolyásolja antibakteriális spektrumukat is.

A fluorokinolonok antibakteriális hatása koncentráció- és időfüggő. Magas antibiotikumszint szükséges ahhoz, hogy a baktericid hatás teljes legyen, ugyanakkor a baktériumok MIC-értékét tartósan meghaladó koncentrációra van szükség a rezisztens mutánsok kiválogatódásának megelőzéséhez. Hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek. Antibakteriális hatékonyságukat leginkább a szérumkoncentráció-görbe alatti terület és a kórokozó MIC értékének hányadosával lehet jellemezni (AUC/MIC). Ennek elsősorban a kevésbé érzékeny baktériumspeciesek esetében van jelentősége, és felismerése a fluorokinolonok kezdetben javasolt viszonylag kis napi dózisának megemeléséhez is vezetett. Megerősített in vitro és klinikai vizsgálatok szerint az optimális hatáshoz az szükséges, hogy az AUC/MIC hányados értéke Gram-negatívok esetében meghaladja a 125-öt, Gram-pozitívok esetében a 30-at.

A fluorokinolonokkal szemben kialakuló bakteriális rezisztencia mechanizmusa különbözik a β-laktám és aminoglikozid antibiotikumokkal szembeni rezisztenciától. A legfontosabb különbség, hogy a fluorokinolonok esetében ritka a plazmid kódolta rezisztencia, ami epidemiológiai szempontból rendkívül fontos. A fluorokinolonok elleni rezisztencia a mutációval keletkező eleve rezisztens vagy kevésbé érzékeny egyedek szelektálódásának következménye. A mutáció frekvenciája baktériumspecies-függő (109–11), a rezisztencia a topoizomeráz enzimek aminosav-szekvenciájának egy vagy több helyen történő megváltozásából ered. Az egyes fluorokinolon-származékok között a Gram-negatívok vonatkozásában keresztrezisztencia van, pontosabban a mutáció következtében jelentkező érzékenységcsökkenés minden származékkal szemben kimutatható. Ugyanakkor nyilvánvaló, hogy egy nagyon hatékony származék esetében a MIC-érték minimális emelkedése még nem okoz klinikai értelemben vett rezisztenciát, az adott származék hatékony marad. A fluorokinolonok és a többi nagy antibiotikum-csoport között nincs keresztrezisztencia.

Antibakteriális spektrum. A fluorokinolonok antibakteriális spektrumának szélessége a generációs számmal emelkedik. A kinolonok felosztását és antibakteriális spektrumát az 53.13. táblázat mutatja.

12.17. táblázat - 53.13. táblázat A kilonolok és fluorokinolonok antimikrobás spektruma

Kórokozó

Sta-phy- lo-coc-cu-sok

Sta-phylo-

coc-cusok

MRSA

MRSE

Strep-tococ-cu sok

Ente-rococ-cu sok

Anae-ro bok,

B. fra-gilis

Gram-negatív

(H. influenzae,

E. coli,

Klebsiella spp.,

Salmonella,

Shigella spp.)

S. marc,

Entero-

bacter spp.,

Acineto-

bacter spp.

Pseu-do mo-nas

aeru-gino sa

Myco-plasma spp.,

Chla-mydia spp.-

Antibiotikum

0. generációs

oxolinsav

nalidixsav

+

1. generációs

norfloxacin

++

+

+

2. generációs

pefloxacin

ofloxacin

ciprofloxacin

}

+

++

+

++

+++

+

++

+

+++

++

3. generációs

levofloxacin

+++

+

++

+++

++

++

+++

4. generációs

moxifloxacin

+++

+

+++

++

+++

++

++

+++


A kinolonok csak a bélbaktériumok ellen hatnak, mint például E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., és viszonylag gyorsan alakul ki velük szemben rezisztencia. A norfloxacin már jelentősen aktívabb, a MIC-értékek kisebbek, van már valami hatása a Pseudomonasaeruginosa ellen, de a spektrum lényegében azonos. A 2. generációba sorolható, most forgalomban lévő pefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin spektruma jóval szélesebb, a Gram-negatívok mellett (beleértve a Pseudomonasaeruginosát) hatékonyak a Gram-pozitívok közül is néhány speciesre, így például a staphylococcusokra és kisebb mértékben a Streptococcus pneumoniae ellen.

A három Magyarországon forgalomban lévő 2. generációs fluorokinolon közül a Gram-negatívokkal, különösen a Pseudomonas aeruginosával szemben leghatékonyabb a ciprofloxacin, majd az ofloxacin következik, és a legkevésbé hatásos a pefloxacin. Klinikailag hatástalannak kell tekinteni ezeket a származékokat a Streptococcus pyogenes ellen. A methicillinrezisztens staphylococcusok ellen alig hatnak, és kiesnek spektrumukból az enterococcusok, az anaerob baktériumok, a treponemák, a rickettsiák is. Jó hatékonyságot mutatnak viszont chlamydiák, mycoplasmák és legionellák ellen is.

A 3. generációba sorolható új fluorokinolonok (levofloxacin, sparfloxacim) az előzőkhöz képest jelentősen jobb Gram-pozitív-ellenes aktivitást mutatnak, jobb a hatásuk az intracellularis kórokozókkal szemben. A Gram-negatívok ellen ugyanúgy vagy kissé gyengébben hatnak, mint a 2. generációsok.

A 4. generációs moxifloxacin pneumococcus iránti hatékonysága in vitro jelentősen jobb, mint a 3. generációsoké, és hat az anaerobokra is.

A fluorokinolonok a velük együtt adott egyéb antibiotikumokkal többnyire csak additív hatásúak, szinergizmus ritkán mutatható ki (például ciprofloxacin + rifampicin szinergista hatású lehet staphylococcusokkal szemben). Antagonizmussal nem kell számolni.

Farmakokinetika. A kinolonok csak szájon át adhatók, a fluorokinolon-származékok többsége per os és intravénásan egyaránt bevihető. A kinolonok emlősszervezetben több mint 90%-ban metabolizálódnak kevésbé aktív hidroxi-, illetve teljesen inaktív konjugált metabolittá. Ezért terápiásan aktív koncentráció csak a béltraktusban és a vizeletben érhető el. A norfloxacin hasonló módon csak vizeletinfekciók és bizonyos gastrointestinalis fertőzések kezelésére alkalmas hatékony szisztémás gyógyszer-koncentráció hiányában.

A 2. generációs fluorokinolonok igen jól szívódnak fel a béltraktusból, biológiai elérhetőségük 80–95%. A fluorokinolonok 5–20%-át az emberi szervezet metabolizálja. Számos metabolikus folyamatot észleltek: oxidáció, hidroxiláció, konjugáció stb. A modern származékok közül az ofloxacin a legstabilabb, a pefloxacin metabolizálódik a legnagyobb mértékben. A metabolitok egy része antibakteriálisan aktív (oxo-, formilszármazékok), más részük (N-oxidok, glukuronidok) inaktívak. A pefloxacin fő metabolitja a demetiláció útján keletkező norfloxacin.

Valamennyi fluorokinolon a vesén át ürül ki, félidejük 3 és 11 óra között változik (53.14. táblázat). A vizeletben az ofloxacin 90%-a eredeti formában visszanyerhető, a pefloxacinnak mindössze 11%-a. A vizeletben az aktív gyógyszer töménysége sokszorosan túlhaladja a húgyúti kórokozók elleni gátló koncentrációt; az arány még elégtelen veseműködésben is kedvező marad.

12.18. táblázat - 53.14. táblázat Fluorokinolonszármazékok néhány kinetikai jellemzője és dozírozása

Generikus név

(felszívódás

%-ban

oralis bevitelnél)

Adott dózis mellett elért

csúcskoncentráció

t 1/2 normális vese-

funkció/

anuria (óra)

Átlagos dózis (g)

→napi max.

Veseelégtelenségben

dózisintervallumok (óra)

HD utáni dózis (g)

dózis

(g)

szérumcsúcs

(μg/ml)

Clcr 80–50

(ml/min)

Clcr < 10

Nalidixsav (100)

1 per os

20–40

1,1–2,5/21

per os: 4 × 1g →4 g

6

kerülendő

Oxolinsav (rossz)

0,75 per os

0,9–3,6

6–7

2 × 0,75 →2

Norfloxacin

(30–50)

0,4 per os

1,3–1,9

2,3-4/7,6

per os: 2 × 0,4 →0,8

12

24

Ofloxacin

(85–100)

0,4 per os

0,4 iv.

2,9–5,6

4

4–8/16,9–28,4

2 × 0,2–0,4 →0,8

12

0,1–0,2/24 óra

0,2 telítő, majd

0,1/24 óra

Ciprofloxacin

(50–85)

0,5 per os 0,75 per os

0,4 iv.

1,6–2,9

2,5–4,3

4,6

3–5/5–10

per os: 2 × 0,25–0,75 →1,5

iv.: 2–3 × 0,2–0,4 →1,2

8–12

per os:

0,25–0,5/18 óra

iv.: 0,2–0,4/18–24

0,25–0,5/-24 óra

Pefloxacin (98)

0,4 per os

0,4 iv.

3,8–5,6

5,8

8–12/11–15

1–2 × 0,4

Levofloxacin (99)

0,5 per os

0,5 iv.

5,7

6,2

6–8

1 × 0,25–0,5 →0,5

24

48

0,25/48 óra

Moxifloxacin (91)

0,4

3,1

12

1 × 0,4 →0,4

24

24


Cl cr : kreatinin-clearance

HD: haemodialysis

Veseműködés beszűkülésekor a nem metabolizálódó és kizárólag a vesén át ürülő ofloxacin kumulálódik legerősebben, adagjának csökkentése ajánlható, ha a kreatinin-clearance 30 ml/min alatt van. A norfloxacin és a ciprofloxacin adagjának csökkentése csak 15 ml/min alatti clearance esetén szükséges, míg a pefloxacin a veseműködéstől függetlenül változatlanul adható. Haemodialysis, peritonealis dialysis a kinolonok jelentős részét eltávolítja a szervezetből.

A májműködés zavara az ofloxacin kinetikáját nem érinti, a metabolizálódó származékokét befolyásolhatja. A máj- és veseműködés együttes rosszabbodásakor minden fluorokinolon erősen kumulálódik, ilyen esetekben csökkentett adagot alkalmazzunk.

Szöveti penetrációjuk kiváló, a szérumnál magasabb koncentrációt érnek el a legtöbb szövetben és testváladékban és az intracelluláris térben. A liquorban azonban nem biztosítható megfelelő koncentráció.

Az új, 3. és 4. generációs fluorokinolonok szöveti penetrációs tulajdonságai hasonlóak. A lassabb elimináció viszont lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat is.

A fluorokinolonok kiválóan alkalmasak az ún. szekvenciális terápiára, hisz parenteralis és oralis formában is rendelkezésre állnak, és az utóbbiak biológiai elérhetősége megfelelő.

Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A leggyakoribbak a gastrointestinalis mellékhatások, hányinger, diszkomfortérzés ritkán fordul elő (2–11%).

Központi idegrendszeri mellékhatásként fejfájás, hányinger, szédülékenység léphet fel (1–7%), súlyos mellékhatás, mint görcsroham, eszméletvesztés, pszichotikus reakciók, nyugtalanság igen ritka (kevesebb mint 0,5%). Ezek fellépte valószínűbb olyan betegekben, akik anamnézisében fokális neurológiai betegség szerepel.

Néhány fluorokinolon-származéknál felléphet fototoxicitás, amelynek elkerülésére a beteget figyelmeztetni kell.

A fluorokinolonok állatokban, kutyán, a csontfejlődés stádiumában, maradandó porckárosító hatással rendelkeznek, emiatt alkalmazását terhesnek és fejlődésben lévő gyermeknek korlátozták. Ez a szigorú tiltás az elmúlt évek vizsgálatai alapján mérséklődött, mivel egyértelművé vált, hogy gyermekek rendkívül szigorúan kontrollált kezelése során egy alkalommal sem észleltek hasonló mellékhatást. A jelenlegi álláspont szerint szakmailag egyértelműen indokolható, kivételes esetekben a fluorokinolonok (elsősorban a ciprofloxacin) gyermekeknek is adhatók.

A fluorokinolonok, különböző mértékben ugyan, de klinikailag is szignifikáns módon kölcsönhatásban lépnek más gyógyszerekkel. Két fontos interakciótípust kell megemlíteni:

A két és három vegyértékű kationokkal a fluorokinolonok oldhatatlan kelátot képeznek, és nem vagy csak csökkent mértékben szívódnak fel a béltraktusból, ami a kezelés hatékonyságát veszélyezteti. Ezért fluorokinolont antacidákkal, vasat is tartalmazó készítményekkel, bizonyos élelmiszerekkel együtt nem szabad adni. Ez az interakció minden származékra vonatkozik.

A kinolonok és a fluorokinolonok közül a metabolizálódók (pefloxacin, kisebb mértékben a ciprofloxacin) gátolják a máj mikroszomális enzimrendszerében a xantinszármazékok lebomlását, így azok szérumkoncentrációját megemelve intoxikácót okozhatnak. A klinika gyakorlatban legfontosabb a theophyllin lebomlásának gátlása, együttadásuk esetén a theophyllin dózisának csökkentésére, illetve szérumszintjének monitorozására van szükség. Elvileg a koffein lebomlása is gátlódik, de ez a gyakorlatban nem okoz problémát. A 3. és 4. generációs származékoknak metabolikus szintű interakciói nincsenek.

A kinolonok és fluorokinolonok klinikai alkalmazása. Az egyes fluorokinolon-származékok klinikai alkalmazását foglalja össze az 53.15. táblázat.

12.19. táblázat - 53.15. táblázat A kinolonok és fluorokinolonok tulajdonságai és klinikai alkalmazásuk

Kinolonok

Antimikrobás aktivitás

Kinetikai tulajdonságok

Klinikai alkalmazás

generáció

vegyület

Nulladik generáció (kinolonok)

nalidix sav

oxolin sav

Gram-negatív

bélbaktériumok → mérsékelt

rossz GI felszívódás csak oralis alkalmazhatóság sok mellékhatás gyógyszer-interakciók nagy napi dózis (2–4 g) többszöri adagolás

alsó húgyúti infekciók

1. generációs fluorokinolonok

norfloxacin

Gram-negatív

bélbaktériumok → jó

rossz GI felszívódás, csak oralis alkalmazhatóság

alsó húgyúti infekciók, enteritisek

2. generációs fluorokinolonok

pefloxacin ofloxacin ciprofloxacin

Gram-negatívok → kifejezett

P. aeruginosa → kifejezett

egyéb nem-fermentáló

G-negatív → mérsékelt

Gram-pozitív → mérsékelt

intracelluláris patogén → jó

jó GI felszívódás

oralis és parenteralis

alkalmazhatóság,

napi 2-szeri adagolás,

kevés mellékhatás

elsősorban

Gram-negatív

okozta szisztémás

infekciók (kivéve

meningitis)

3. generációs

fluorokinolonok

levofloxacin

sparfloxacin

Gram-pozitív → kifejezett

Gram-negatív → jó–kifejezett

P. aeruginosa → jó–kifejezett

egyéb nem fermentáló

G-negatív → kifejezett

intracelluláris patogén → kifejezett

jó GI felszívódás oralis és parenteralis alkalmazhatóság lassú elimináció napi 1- vagy 2-szeri adagolás

kevés mellékhatás

Gram-pozitívok,

Gram-negatívok

okozta szisztémás

infekciók

4. generációs

fluorokinolonok

moxifloxacin

Gram-pozitív → kifejezett

Gram-negatív → jó–kifejezett

P. aeruginosa × csekély

egyéb nem-fermentáló

G-negatív → kifejezett

anaerobok → jó–kifejezett

intracelluláris patogén → kifejezett

jó GI felszívódás

oralis és parenteralis

alkalmazhatóság

lassú elimináció,

napi 1-szeri adagolás

kevés mellékhatás

Gram-pozitívok,

Gram-negatívok,

anaerobok okozta

szisztémás

infekciók


Nulladik generáció (kinolonok)

nalidixsav•, oxolinsav

Csak húgyúti infekciók kezelésére alkalmazhatók, a modernebb származékok megjelenése óta indikációs területük nincs.

Első generációs fluorokinolonok

norfloxacin•

Antibakteriális spektruma már szélesebb, hatékonysága jobb, de kinetikai tulajdonságai miatt csak nem komplikált húgyúti infekciók, gastrointestinalis infekciók kezelésére alkalmas. Indikációs területe a húgyúti infekciók, gastrointestinalis infekciók (salmonellosis, utazási hasmenés stb.) kezelése.

Második generációs fluorokinolonok

pefloxacin, ofloxacin•, ciprofloxacin•

Széles, elsősorban Gram-negatív-ellenes spektrummal rendelkező nagyhatású antibiotikumok. Az otthon szerzett légúti infekciókban nem elsőnek választandó gyógyszerek. Alkalmazásuk akkor lehet indokolt, ha Gram-negatív kórokozók, így H. influenzae, M. catarrhalis vagy bélbaktériumok, esetleg atípusos kórokozók jelenléte valószínű. Az elsőnek választandó antibiotikumok közé tartoznak a húgyúti infekciók kezelésében. Bőr-, lágyrész-infekciókban akkor célszerű alkalmazni fluorokinolont, ha Gram-negatív kórokozóval vagy vegyes infekcióval számolunk, az utóbbi esetben (például diabeteses láb) anaerobellenes gyógyszerrel kombinálva. Jó aktivitásuk, penetrációjuk miatt osteomyelitis kezelésére is alkalmasak, de beépített protézis, rossz vérellátási viszonyok esetén terápia közben kialakuló rezisztenciával számolni kell. Indikációs területüket képezik a Gram-negatívok okozta mérsékelten súlyos–súlyos infekciók, kombinációban esetleg β-laktámmal, anaerobokra ható antibiotikumokkal. Önmagukban ismeretlen eredetű septicus állapotok kezelésére nem javasoltak.

Harmadik generációs fluorokinolonok

levofloxacin•

Negyedik generációs fluorokinolonok

moxifloxacin•

Fokozott hatékonysággal bírnak a Gram-pozitív baktériumok okozta fertőzésekben (ún. légúti flurokinolonok). Alkalmasak Streptococcus pneumoniae infekciók kezelésére, és a 4. generációs moxifloxacin vegyes aerob + anaerob infekciók monoterápiájára is. Fő értékük, hogy hatékonyak a penicillinre rezisztens pneumococcusokkal szemben is; a kórokozó egyéb antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciája nem befolyásolja a fluorokinolonok hatását. Indikációs területük a felső légúti infekciók, otthon szerzett és nozokomiális pneumonia, krónikus bronchitis akut exacerbatiója; a levofloxacin húgyúti és lágyrész-infekciók kezelésére is törzskönyvezve van.

Fluorokinolonok

A fluorokinolonok az eddig utolsónak kifejlesztett széles spektrumú antibiotikum-csoport.

Hatékonyak a Gram-pozitív és Gram-negatív aerobok és az atípusos kórokozók ellen, az egyes generációk hatékonysága jelentősen különbözik egymástól.

A 2. generációs származékokat célszerű elsősorban a Gram-negatív, a 3., 4. generációsokat Gram-pozitív baktériumok okozta infekcióban alkalmazni.

Hatástalanok az enterococcusokkal szemben.

Az ellenük kialakuló rezisztencia pontmutáción alapszik, plazmiddal terjedő rezisztencia eddig nem ismert.

Előnyös tulajdonságuk, hogy szájon át és parenteralisan egyaránt adhatók, szekvenciális terápiára emiatt igen jól használhatók.

A most forgalomban lévő származékok kevés mellékhatással rendelkeznek.

Terhesnek és növekedésben lévő gyermeknek nem adhatók (néhány speciális szituációtól eltekintve).

Oxazolidinonok

Az oxazolidinonok új szintetikus antibiotikum-csoportot képviselnek, eddig egy származék került klinikai forgalomba, ez a linezolid•.

Hatásmechanizmus. Az oxazolidinonok a bakteriális fehérjeszintézist gátolják azáltal, hogy megakadályozzák a tRNS kötődését riboszómához. A riboszómák 30S és 50S alegység 23S helyéhez kötődve gátolják a funkcionális 70S kiindulási komplex képződését, a fehérjeszintézis korai fázisában hatnak.

Antibakteriális spektrum. A linezolid hatásspektrumába a Gram-pozitív aerob és anaerob pálcák, illetve coccusok esnek, a Gram-negatívokra, kivéve az anaerob Pasteurella multocidát, hatástalan. Antibakteriális hatása független a baktériumok más antibiotikumokkal szemben mutatott esetleges rezisztenciájától.

Időfüggő antibakteriális hatást mutat, a streptococcusokkal szemben baktericid, az enterococcusokkal és staphylococcusokkal szemben in vitro bakteriosztatikus hatású. A linezolid a következő kórokozókkal szemben hatékony: Staphylococcusaureus (methicillinérzékeny, rezisztens (MRSA), vancomycinrezisztens (VRSA), törzsek egyaránt), koaguláznegatív staphylococcusok (methicillinrezisztens törzsek is), Enterococcusfaecalis, Enterococcusfaecium (vancomycinrezisztens [VRE] törzsek is), Streptococcuspneumoniae (penicillinrezisztens törzsek is), Clostridium perfringens, Peptostreptococcus speciesek, Pasteurella multocida.

Az eddigi vizsgálatok szerint a linezolid ellen bakteriális rezisztencia csak az enterococcusok között alakult ki, igen csekély arányban.

Farmakokinetikai tulajdonságok. Per os és intravénásan egyaránt adható, a béltraktusból jól felszívódik. A szokásos 600 mg dózis után 12 mg/l körüli szérum-csúcskoncentráció várható, eliminációs felezési ideje 5 óra. A szervezet vízterében oszlik meg, a sejtekben a széruméval közel azonos koncentráció mérhető. A liquorban a szérumszint mintegy 70%-a érhető el.

A bevitt linezolid mintegy 30%-a metabolizálódik, a gyógyszer 60%-a a széklettel, 40%-a a vizelettel ürül. A metabolitok biológiailag inaktívak. Az életkor, a vese-, májfunkció beszűkülése nem befolyásolja a linezolid kinetikáját, dózismódosításra nincs szükség.

Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. Más antibiotikumokéhoz hasonló arányban, leggyakrabban fejfájás, émelygés, hányás, száj, hüvelyi candidiasis. Súlyos mellékhatások igen ritkán fordultak elő (csontvelőkárosodás).

A linezolid reverzibilis, nem szelektív MAO-inhibitor, szimpatomimetikumokkal való együttadása esetén szoros megfigyelés és monitorozás ajánlott. Nagy tiramintartalmú ételeket a beteg a kezelés alatt ne fogyasszon.

Klinikai alkalmazás. Szűk spektruma miatt elsősorban célzott terápiában javasolt, empirikus terápiában kevésbé vagy csak kombinációban ajánlható. A terápiában igazán jelentős előrelépést a vancomycinre csökkent érzékenységű staphylococcusok és a vancomycinre rezisztens enterococcusok okozta infekciók kezelésében jelent, mivel e kórokozókkal szemben alig rendelkezünk biztonságosan és egyszerűen alkalmazható gyógyszerekkel.

Indikációs terület: methicillin-, illetve vancomycinrezisztens Staphylococcus-, illetve vancomycinrezisztens Enterococcus-infekciók.

Oxazolidinonok

Az oxazolidinonok eddig egyetlen forgalomban lévő tagja a linezolid.

Csak Gram-pozitív baktériumokra hat.

Jelentős értéke, hogy hatékony a több antibiotikumra is rezisztens Gram-pozitív coccusokra.

Elsődleges indikációs területe az MRSA-, VRE-infekció, amennyiben azok mással nem kezelhetők.

Szulfonamidok és cotrimoxazol (sulfamethoxazol + trimethoprim)

A szulfonamidok jelentik a modern antibakteriális kemoterápia kezdetét. Karl Domagk (1932) felfedezése bizonyította be, hogy létezik szelektív toxicitás, van lehetőség a kórokozónak a gazdaszervezeten belüli elpusztítására, a gazdaszervezet ártalma nélkül. Domagk felfedezésért 1939-ben Nobel-díjat kapott.

Kémia. A Domagk által felfedezett prontosil hatástalan prodrug volt, amelyből a szervezetben hasadt le az antibakteriális hatású p-amino-szulfobenzoesav. A későbbiekben számos szulfonamid-származékot szintetizáltak, melyek elsősorban kinetikai tulajdonságaikban különböztek. Ma már szulfonamidot önmagában alig alkalmazunk, a trimetoprimmel alkotott fix kombináció viszont változatlanul elterjedten alkalmazott antibiotikum. A ma használatos kombinációban a szulfonamid-összetevő általában sulfamethoxazol, illetve sulfadimidin. A másik komponens, a trimethoprim, az antimaláriás szerek kutatása során került előtérbe.

Hatásmechanizmus. A szulfonamid és a trimethoprim a baktériumok folsavszintézisének két különböző lépését gátolja: a szulfonamid a pamino-benzoesav dihidro-folsavvá alakulását, a trimethoprim pedig a dihidro-folsav-reduktáz gátlásával a dihidrofolsav tetrahidrofolsavvá redukálását akadályozza.

Az emlősszervezet környezete folátját használja fel, a baktérium viszont csak az önmaga szintetizálta folsavat képes hasznosítani; ez a különbség az emlős- és baktérium-anyagcsere között biztosítja a szelektív toxicitást. Az a tény, hogy a trimethoprim affinitása a bakteriális enzimekhez 30 000-szer nagyobb, mint az emlősökéhez, a szelektivitást tovább fokozza.

A sulfasalazint csak speciális indikációban alkalmazzuk (lásd Gyulladásos bélbetegségek, Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyületek).

Antibakteriális spektrum. A sulfametoxazol/trimethoprim (cotrimoxazol) számos Gram-pozitív coccus, illetve Gram-negatív pálca ellen aktív, azonban a szerzett rezisztencia miatt hatékonyságából az évek során sokat vesztett.

A cotrimoxazol hatékony lehet staphylococcusok, β-hemolizáló streptococcusok ellen, az Enterococcus faecalis többnyire rezisztens. Hatása a Streptococcus pyogenesre gyenge. A Gram-negatívok között érzékeny lehet az E. coli, a Moraxella catarrhalis, a Klebsiella ésaz Enterobacter speciesek, a Haemophilus influenzae, a Proteus spp. Érzékeny törzseket találunk továbbá a Brucella, a Yersinia, az Aeromonas törzsek között. Figyelemre méltó a cotrimoxazol hatékonysága néhány fontos, más antibiotikumra gyakran rezisztens nozokomiális patogén, mint például a Stenotrophomonas maltophilia, illetvea Burkholderia cepacia, a Pneumocystis carinii, a Nocardia asteroides és még számos kevéssé gyakori mikroorganizmus ellen.

Farmakokinetikai tulajdonságok

A szulfonamidokat kinetikai tulajdonságuk alapján osztják fel, így oralisan felszívódó, oralisan nem felszívódó és helyileg ható vegyületek ismeretesek. A felszívódó vegyületek továbboszthatók rövid, közepesen hosszú és hosszú hatástartamú vegyületekre. Rövid hatástartamú pl. a sulfadimidin, közepesen tartós hatású a sulfamethoxazol, hosszú hatású pl. a sulfadoxin. Gyengén, ill. fel nem szívódó preparátum a sulfasalazin. Helyileg általában nem alkalmaznak már szulfonamidokat az allergiaveszély miatt, szemészetben azonban helyileg is használatosak (sulfadimidin, sulfacetamide).

Ahhoz, hogy a szervezetben a két komponens optimális 1:20-as arányát legalább megközelítőleg biztosítani lehessen, a különböző kinetikai tulajdonságok figyelembevételével a készítményben a bevitt antibiotikumok aránya 1:5. A sulfamethoxazolt azért választották a kombináció összetevőjének, mert féléletideje a trimethopriméval azonos. A komponensek oralis alkalmazás után jól szívódnak fel. A szövetekbe különböző mértékben penetrálnak, az arányok 1:1 és 1:40 között változnak, ennek ellenére a szinergista hatás létrejön. Az SMX szöveti koncentrációja többnyire a szérumszint alatt van, a trimetoprim koncentrációja nagyobb. A trimethoprim 45%-a, a sulfamethoxazol 60%-a fehérjéhez kötött. Mindkét anyag metabolizálódik; a szulfonamid nagyobb mértékben. A vizeletben a trimethoprim 50, a sulfamethoxazol 20%-a ürül változatlan formában. Eliminációs felezési idejük 8–12 óra között mozog. Beszűkült vesefunkció esetén dóziscsökkentésre van szükség.

Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A szulfonamidok számos, jól ismert mellékhatással rendelkeznek, melyek közül a legfontosabbak a gastrointestinalis és a bőrjelenségek. A mellékhatások nagyobb részéért a szulfonamid-komponens felelős. Allergiás bőrtünetek jelentkezhetnek 35%-ban, súlyos formát ennél sokkal ritkábban észleltek (1:100 000).

Az exfoliativ dermatitis halálos lehet, és hasonló súlyos következményekkel járhatnak a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, haemolytikus anemia). Tartós cotrimoxazolszedés folsavhiányhoz vezet, nem szabad felírni cotrimoxazolt ismert glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányos betegnek. Előfordul crystalluria.

Terheseknek – anaemiára való hajlamuk miatt – a trimethoprim nem ajánlott; közvetlenül a szülést megelőzően pedig a szulfonamid is kerülendő (Kernicterus veszélye az újszülöttben).

Feltehetően a szérumfehérje-kötőhelyekért való kompetíció az oka, hogy a szulfonamid a kumarinok antikoaguláns hatását, az oralis antidiabetikumok hypoglykaemizáló hatását és a phenytoin toxicitását fokozza. Ilyenkor ezeknek az állandóan szedett szereknek a szabad, aktív frakciója megnő.

A szulfonamid fokozhatja szervtranszplantáltakban a cyclosporin metabolizmusát, azaz hatáscsökkenést okoz.

A cotrimoxazol számos gyógyszerrel kerül kölcsönhatásban, például cyclosporinnal, warfarinnal, diphenylhydantoinnal.

Klinikai alkalmazás. A cotrimoxazol alkalmazását jelentős mértékben csökkentette a kevesebb mellékhatással járó antibiotikum-csoportok fejlődése és a magas bakteriális rezisztencia.

A légúti infekciók közül az otthon szerzett sinusitisek, otitisek és a krónikus bronchitis akut exacerbatiójában lehet javasolni, de a nagyfokú rezisztencia miatt a kudarc lehetőségével reálisan kell számolni. Alkalmazása Streptococcus pyogenes infekcióban vagy annak gyanúja esetén (például tonsillopharyngitisben) szigorúan kontraindikált, részben a magas rezisztencia, részben a lassú, bakteriosztatikus hatás miatt.

A nem komplikált húgyúti infekciókban a cotrimoxazol 3 napos adagolása általánosan elfogadott terápia, bár az utóbbi időben az E. coli 30% körüli rezisztenciája miatt alkalmazása megkérdőjelezhető. Enteritisek kezelésében is visszaszorulóban van, ami elsősorban a Shigella speciesek 80% körüli cotrimoxazolrezisztenciájának tudható be. Utazók hasmenésének kezelésére vagy megelőzésére sokan javasolják.

Speciális alkalmazási területe a neutropeniás betegek szelektív dekontaminácója, illetve az elsősorban AIDS-betegekben gyakori Pneumocystis carinii pneumonia kezelése.

Az utóbbi években felbukkanó, korábban ritka nozokomiális patogének kezelésében a cotrimoxazol sokszor az egyetlen választható antibiotikum.

Indikációs terület. Krónikus bronchitis akut exacerbatiója, nem komplikált húgyúti infekciók, utazók hasmenése, Pneumocystitis carinii pneumonia, speciális kórokozók célzott kezelése (Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Tropheryma whippelii, Nocardia asteroides).

Profilaktikus alkalmazás: rekurráló cystitisek hosszú távú profilaxisa, neutropeniás betegeknél szelektív dekontamináció.

Adagolás. A szokványos adag felnőttnek 2 tabletta (800 mg sulfamethoxazol, 160 mg trimethoprim) naponta kétszer.

Szulfonamidok

A szulfonamidok voltak az első hatékony széles spektrumú antibiotikumok.

Újabb hatékony antibiotikumok megjelenése, rezisztencia kialakulása és mellékhatásaik miatt szulfonamidot a mindennapi gyakorlatban monoterápiában már nem alkalmazunk.

A cotrimoxazol a sulfamethoxazol és a trimethoprim fix, szinergetikus hatású kombinációja.

A cotrimoxazol indikációs területe is beszűkült a bakteriális rezisztencia miatt, leginkább krónikus bronchitisben, nem komplikált húgyúti infekciókban, enteritisekben lehet használni.

Streptococcus pyogenes okozta infekciókban (például tonsillopharyngitis) alkalmazása kontraindikált.

A cotrimoxazol ugyanakkor nélkülözhetetlen néhány ritkább, nozokomiális infekcióban vagy csökkent immunitású betegben fellépő speciális patogének okozta fertőzések kezelésében.

Egyéb szerkezetű antibiotikumok

Rifamicinek (rifampin, rifabutin, rifaximin)

A rifampin• (vagy rifampicin) 1965 óta ismert, ezt később számos újabb rifamicinszármazék követte, melyek közül Magyarországon a rifabutin került törzskönyvezésre. Az előbbiektől tulajdonságaiban és klinikai indikációjában alapvetően különböző rifaximint külön tárgyaljuk.

Hatásmechanizmus. A rifamicinek az RNS-polimeráz enzim aktivitását gátolják, kötődve annak β-alegységéhez, ami végül is a fehérjeszintézis blokkolását eredményezi. Baktericid hatású vegyületek, és igen hosszú posztantibiotikum-effektussal rendelkeznek.

A rifamicinek kezdettől fogva jól ismert problémája a rendkívül gyorsan kialakuló bakteriális rezisztencia, mely egy pontmutáció következménye. A gyors rezisztenciakialakulás miatt a rifamicineket néhány profilaktikus indikáció kivételével soha nem alkalmazzuk monoterápiában, csak kombinációban.

Antibakteriális spektrum. A rifamicinek a Gram-pozitívok közül leghatékonyabbak a staphylococcusokkal szemben. In vitro a methicillinrezisztens staphylococcusok érzékenysége azonos a methicillinérzékenyekével. Az enterococcusokkal szemben csak minimális hatással rendelkeznek, hatékonyak viszont a Clostridium difficilével szemben.

A Gram-negatívok közül aktív a Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae ellen. A bélbaktériumok és a Pseudomonas aeruginosa ellen, bár in vitro mutat hatást, ez klinikailag nem hasznosítható.

Értékes tulajdonságuk a Mycobacterium speciesek elleni hatékonyság, mely azonban speciesenként változó. Az itthon forgalomban lévő származék hatékony a Mycobacterium tuberculosisszal szemben.

Farmakokinetikai tulajdonságok. A rifampicin tökéletesen szívódik fel a béltraktusból, a szervezet szöveteiben, lipofil molekula lévén, jól oszlik meg. Nagy koncentrációban választódik ki az epében, a vizelettel a bevitt dózis 5–20%-a ürül. Meningitis esetén a Staphylococcus aureus MIC-értékét jóval meghaladó koncentrációt lehet elérni a liquorban.

A rifampicin a májban metabolizálódik, és az ismert legerélyesebb enziminduktorok közé tartozik. Saját metabolizmusát is gyorsítja, így a terápia során az elérhető csúcskoncentráció 30–40%-kal csökken. Jelentős májkárosodás esetén adása nem javasolt, a vesefunkció beszűkülése nem befolyásolja érdemben az elimináció sebességét. Normális májműködés esetén felezési ideje 2 óra körül van.

Mellékhatások, gyógyszer-interakciók. A rifampicin mellékhatásaként narancsszínűvé válik a vizelet, az izzadtság, a könny, és lágy kontaktlencse elszíneződik. Előfordul a terápia megkezdése után hasi fájdalom, influenzaszerű kórkép és hepatitis. A májfunkciós értékek gyakran megemelkednek. Esetenként hepatitis, súlyosabb májkárosodás alakulhat ki (lásd Antituber kulotikumok).

A rifampicin nagyszámú vele együtt adott gyógyszer metabolizmusát gyorsítja fel, melynek következtében azok hatékonysága csökken, illetve várt hatásuk elmarad, például a fogamzásgátlók hatásának elmaradásaként nem kívánt terhesség jöhet létre.

Fontosabb gyógyszerek, melyek metabolizmusát a rifampicin gyorsítja: cimetidin, clarithromycin, cyclosporin, phenytoin, digoxin, doxycyclin, propranolol, ösztrogének, quinidin, fluconazol, szulfonil-urea, glukokortikoidok, theophyllin, itraconazol, verapamil, ketoconazol, warfarin, metoprolol.

A rifampicin, rifabutin klinikai alkalmazása. A rifamicinek ellen gyorsan kialakuló rezisztencia jelentősen korlátozza alkalmazhatóságukat. Igen fontos gyógyszer a tuberculosis kezelésében, egyéb indikációban alkalmazása mindig meggondolást igényel. Felírásakor figyelembe kell venni mellékhatásait és a rengeteg klinikailag releváns interakciót, ami adott esetben komoly következményekkel járhat.

A rifampicin kombinációban való alkalmazását nehezíti, hogy a Staphylococcus ellen alkalmazható vancomycin vagy β-laktám és a rifampicin között lehet antagonizmus is, az aminoglikozidok és a rifampicin között ez nem áll fenn. Klinikailag jó hatást észleltek súlyos Staphylococcus-infekciókban ofloxacin/ciprofloxacin + rifampicin, Pseudomonas aeruginosa infekcióban aminoglikozid + rifampicin kombinációtól.

Indikációs terület terápiásan kombinációban. Tuberculosis, súlyos Staphylococcus-infekció (például endocarditis, osteomyelitis).

Indikációs terület profilaktikus célból monoterápiában. Neisseria meningitidis infekció esetén a kontaktok kemoprofilaxisára, H. influenzaeb infekció esetén a környezetben lévő 4 évnél fiatalabb gyermekeknek, meningococcus-hordozás és Staphylococcus aureus hordozás megszüntetésére speciális esetekben (például dialyzált beteg, MRSA-hordozásban esetleg mupirocinterápia kiegészítéseként).

Rifaximin

A rifaximin• a rifampicin derivátuma, külön tárgyalása azért indokolt, mert nem felszívódó antibiotikum révén alkalmazása területe messzemenően különbözik a rifampicinétől.

Antibakteriális aktivitás. Hatékony számos Gram-pozitív (staphylococcusok, streptococcusok, enterococcusok) és Gram-negatív baktériummal szemben. Bár a bélbaktériumok ellen in vitro mérsékelt aktivitást mutat, ezek nem prediktívek az in vivo hatékonyságra vonatkozóan, mivel a rifaximin a bélből nem szívódik fel, és így a béltartalomban extrém nagy koncentrációt ér el. A P. aeruginosa, Acinetobacter speciesekkel, B. fragilisszel szemben aktivitása marginális.

Farmakokinetikai tulajdonságok. A béltraktusból egyáltalán nem szívódik fel. A vizsgálatok szerint sem a plazmában, sem az epében nem mutatható ki, vizelettel nem ürül.

Mellékhatások. Tekintettel arra, hogy a rifaximin egyáltalán nem kerül be a szisztémás keringésbe, rifampicinre jellemző mellékhatások nem lépnek fel. Ritkán urticariaszerű bőrreakciók jelentkeznek.

Klinikai alkalmazás. A rifaximin jól alkalmazható gastrointestinalis infekciók kezelésére is, de Magyarországon alkalmazása az utazók hasmenésében nincs törzskönyvezve.

Indikációs terület: hepaticus encephalopathia, elektív colorectalis műtétek perioperatív profilaxisa (parenteralis készítménnyel kombinálva).

Fusidanok (fusidinsav)

A fusidinsav a fusidanok egyetlen klinikai gyakorlatban alkalmazott tagja, a Fusidium coccineum nevű gomba fermentációs produktuma.

Antibakteriális aktivitás. Hatékony a legtöbb Gram-pozitív baktériummal szemben, a Gram-negatívok ellen hatástalan. A klinikum szempontjából fontos aktivitást Staphylococcus-ellenes hatása jelenti, amely független a staphylococcusok más antibiotikummal szemben mutatott rezisztenciájától. Előfordul, hogy penicillinekkel szinergista hatású, és számíthatunk arra, hogy a kombinációval megelőzhetjük a fusidinsav ellen kialakuló rezisztenciát. Staphylococcus mellett hatékony a Corynebacterium speciesekkel szemben is.

Farmakokinetikai tulajdonságok. Per os és parenteralis formában egyaránt adható, a szájon át bevitt gyógyszer 90%-a felszívódik. Jól oszlik meg a szövetekben, plazmafehérje-kötődése 97%. A liquorba nem jut be. Gyakorlatilag teljes mértékben metabolizálódik, glukuronid formájában választódik ki az epével. A vizeletben a bevitt mennyiség kevesebb mint 2%-a mutatható ki aktív formában. Lassan ürül, szérum felezési ideje kb. 9 óra.

Mellékhatások. Ritkán hányinger, hányás, májfunkcióromlás, icterus alakulhat ki.

Klinikai alkalmazás. Célzott terápiában elsősorban súlyos Staphylococcus-infekciókban.

Indikációs terület: súlyos Staphylococcus-infekciók (különösen csont-, ízületi infekciók), MRSA-endocarditis, Corynebacterium spp. okozta endocarditis.

Nitrofuránok (nitrofurantoin)

A nitrofuránok közé két vegyület tartozik, a nitrofurantoin• és a furazolidin. Kizárólag alsó húgyúti infekciók kezelésére alkalmas vegyületek, melyek közül Magyarországon a nitrofurantoin van forgalomban. Az utóbbi időben nőtt a jelentősége, mivel az E. coli rezisztenciája a szulfonamid–trimetoprim és flurokinolonokkal szemben gyakoribbá vált.

Hatásmód. A nitrofurantoin antibakteriális hatása nem teljesen tisztázott, de feltehetően többféle hatásmechanizmusa van: a baktériumba bekerült alapvegyület nagyrészt enzimatikus redukción megy át, és az így keletkezett metabolit kötődik a riboszomális fehérjékhez. Emellett gátolja a transzlációt, illetve károsítja a bakteriális DNS-t.

Antibakteriális spektrum. A nitrofurantoin csak a vizeletben ér el olyan nagy koncentrációt, amely az antibakteriális hatáshoz szükséges. Érzékenynek tekinthető az E. coli, a Staphylococcus saprophyticus, az Enterococcus faecalis, a Citrobacter spp., és általában érzékenyek a B csoportú streptococcusok. A többi, húgyúti infekciót okozó baktérium kevésbé érzékeny vagy rezisztens.

Farmakokinetikai tulajdonságok. A szájon át bevitt gyógyszer mintegy 40–50%-a szívódik fel a béltraktusból. A szérumban igen kis koncentrációt ér el,nem kerül be a prostatába. Döntően a vesén keresztül ürül, károsodott vesefunkció esetén kiválasztódása csökken, nem ér el terápiás szintet.

Mellékhatások. A leggyakoribbak a gastrointestinalis mellékhatások (émelygés, hányás), ami a betegek 20–40%-ában lép fel, és jelentősen korlátozza alkalmazhatóságát.

Jóval ritkábban jelentkező, de súlyos mellékhatás az akut hiperszenzitív pulmonalis reakció (hirtelen fellépő magas láz, köhögés, dyspnoe, eosinophilia, diffúz alveolaris gyulladás), ami a gyógyszer elhagyása és tüneti kezelés (szteroid) mellett gyorsan oldódik. A szubakut, krónikus pulmonalis reakció (fokozatosan kialakuló pulmonalis infiltráció, dyspnoe) sokszor irreverzibilis, és szteroiddal sem befolyásolható. Ezenkívül felléphet krónikus májkárosodás (hasonló a krónikus pulmonalis reakcióhoz), perifériás neuropathia (tartós szedés, illetve rossz vesefunkció esetén való alkalmazása során), mely lassan alakul ki, zokni–kesztyű eloszlásban kezdődik, centripetalisan terjed és legtöbbször irreverzibilis.

Klinikai alkalmazás. A nitrofurantoin csak alsó húgyúti, nem komplikált infekciók kezelésére alkalmas. Mivel sem a veseszövetben, sem a prostatában, sem a szérumban nem ér el megfelelő koncentrációt, pyelonephritisben, komplikált húgyúti infekciókban alkalmazása nem javasolt. Alkalmazását korlátozza az is, hogy a vesefunkció beszűkülésével arányosan kiválasztódása és vizeletkoncentrációja csökken. Előnye viszont, hogy terheseknek és gyermekeknek is adható.

Indikációs terület: fiatal nők nem komplikált alsó húgyúti infekciója (cystitis), terhesek, gyermekek alsó húgyúti infekciói, rekurráló cystitisek megelőzése fiatal nőkben.

Fosfomycin trometalol

A fosfomycin trometalol• csak húgyúti infekciók kezelésére használható antibiotikum.

Antibakteriális spektrum. Hatékony több Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben, mint E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus és koaguláznegatív staphylococcusok. Korai lépésben gátolja meg a baktériumsejtfal szintézisét.

Farmakokinetikai tulajdonságok. Jól szívódik fel a béltraktusból, és igen nagy koncentrációban választódik ki a vizeletben, ahol az egyszeri dózis beadása után 48 órán keresztül antibakteriális hatású koncentrációt ér el. Szisztémás infekciók kezelésére alkalmas szérumszint nem érhető el. Beszűkült vesefunkció esetén kiválasztódása csökken, veseelégtelenségben nem adható.

Mellékhatások. Bevétel után enyhe gastrointestinalis panaszok léphetnek fel.

Klinikai alkalmazás. Húgyúti infekciók kezelésére alkalmas egyszeri dózisban (3 g).

Indikációs terület: nem komplikált alsó húgyúti infekciók.

Mupirocin

A mupirocin• lokálisan alkalmazható antibiotikum, mely az izoleucin beépülését gátolva a bakteriális proteinszintézist blokkolja. A többi antibiotikummal általában nem mutat keresztrezisztenciát.

Antibakteriális spektrum. A Gram-pozitív baktériumok ellen hatékony, elsősorban staphylococcusok (beleértve a meticillinrezisztens törzseket), streptococcusok ellen aktív. A Gram-negatívokkal szemben hatástalan.

Farmakokinetikai tulajdonságok. Lokális alkalmazása során csak nyomokban szívódik fel a szervezetbe, és ott inaktív metabolittá hidrolizálódik, amely percek alatt kiürül. Nyílt sebekből felszívódik.

Mellékhatások A mupirocint tartalmazó vivőanyag okozhat lokális irritációt, allergiás bőrreakciót, ami többnyire csak viszketéssel, kisebb fájdalommal jár. Nagyobb kiterjedésű sebből felszívódó mupirocin vesetoxikus lehet.

Klinikai alkalmazás. A mupirocin igazi klinikai jelentőségét a methicillinrezisztens staphylococcusok elleni aktivitás adja. Alkalmazható különböző infekciós bőrgyógyászati kórképekben (például impetigo). Jól használható MRSA-hordozó személyek kezelésére, általában valamilyen per os adott antibiotikummal (például rifampin). A hordozó állapot megszüntetése bizonyos klinikai körülmények között (dialysis alatt álló beteg) vagy epidemiológiai szempontból (MRSA-epidémia) igen jelentős lehet.

Indikációs területe: impetigo, MRSA-hordozók kezelése.

Antituberkulotikumok

Antituberkulotikumok megjelölés alatt a tuberculosis kezelésére alkalmas gyógyszerek folyamatosan változó csoportját értjük. Struktúrájukban, hatásmechanizmusukban különböző vegyületek, mycobacteriumok elleni aktivitásuk is különböző. Közülük néhány csak a mycobacteriumok ellen hat, például az isoniazid, más gyógyszerek, például a rifampicin, a streptomycin egyéb baktériumok ellen is hatásosak.

Az antituberkulotikumok in vivo hatékonysága jelentős mértékben függ a baktériumpopulációk növekedési dinamikájától. A tuberculoticus elváltozás jól oxigenizált falában a baktériumok gyorsan osztódnak, míg az elváltozás belsejében, az anoxiás szövetekben, macrophagokban lassabban, és ezek közül néhány közel „alvó”, perzisztáló fázisban van. Az isoniazid csak a gyorsan osztódó alakokra hat, elpusztítva azok 95%-át, míg a lassan osztódó és perzisztáló baktériumokkal szemben nem vagy csak alig aktív. Ezeket a rifampicin, pyrazinamid, ethambutol képes eradikálni. Az in vivo dinamika felismerésén alapul a tuberculosis kezelési stratégiája: 2 hónap intenzív kezelés isoniazid + rifampicin + ethambutol + pyrazinamid kombinációval, amit csak néhány perzisztáló baktérium él túl, majd 4 hónap rifampicin + isoniazid kezelés, melynek célja a kevés „feléledő” perzisztáló baktérium, illetve a keletkező rifampicinrezisztens mutánsok eradikálása.

A rezisztens mutánsok folyamatosan keletkeznek, ezek száma azonban kicsi, ha a beteg pontosan szedi a gyógyszereket. Nagyrészt a hiányos gyógyszerelés az oka a világszerte megjelenő rezisztens és multirezisztens mycobacteriumok elterjedésének, amelyeket csak a másodvonalbeli, illetve újabb gyógyszerek használatával vagy azokkal sem lehet eradikálni.

A leggyakoribb humán betegséget okozó Mycobacterium a M. tuberculosis, de emellett számos ritkább species is előfordul, különösen a csökkent immunitású betegpopulációban. Ezek általában kevésbé gyógyszerérzékenyek, igazán hatékony kezelésük megoldatlan.

Az antituberkulotikumok az alábbi két nagy csoportra oszthatók:

első vonalbeli szerek: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambutol, streptomycin,

második vonalbeli, alternatív szerek: ethionamid, cycloserin, paraaminosalicylsav, amikacin, kanamicin, capreomycin, fluorokinolonok, rifabutin.

Első vonalbeli antituberkulotikumok
Izonikotinsav-hidrazin• (isoniazid, INH)

1952-ben történt felfedezése óta az isoniazid a leggyakrabban használt antituberkulotikum. Baktericid, szájon át és injekcióban adva egyaránt hatékony, olcsó.

Kémia. Az izonikotinsav hidrazidszármazéka.

Hatásmechanizmus. Hatásmódja nem teljesen tisztázott. Elsősorban a bakteriális sejtfal fontos alkotórészének, a mikolsavnak szintézisét gátolja. A nyugvó sejtekre bakteriosztatikus hatású, osztódó sejtekre azonban baktericid.

Hatásspektrum. A legtöbb M. tuberculosis és M. kansasii törzs érzékeny INH-ra; a többi Mycobacterium nem vagy kevésbé.

Farmakokinetika.Az INH szájon át adva jól felszívódik, szérumszintjének csúcsát 2 óra múlva éri el. Szöveti eloszlása kitűnő: kimutatható pleuralis, asciteses folyadékban, liquorban, nyálban, bőrben, izomban, tuberculoticus elsajtosodott gócban is.

Az INH a májban acetilálódik, kis része hidrazonná alakul. Az INH és metabolitjainak aránya a vizeletben egyénenként rendkívül változó. Az INH szérumszintjének alakulása az INH-acetilálás sebességtől függ; ez a tulajdonság genetikusan determinált, a fehér emberek mintegy fele (45–65%) lassan acetiláló. A kiürülési félidő gyors acetilálás esetén kevesebb mint 2 óra, míg lassú acetilátorokban 24 óra. Mindkét csoport terápiásan megfelelő szérumszinteket produkál a szokványos INH-adagok mellett, különböznek viszont a mellékhatások jelentkezésében. A lassú acetilátorok a nagyobb szérumkoncentráció következtében fellépő toxikus tünetekre inkább hajlamosak (például neuritis).

Mellékhatások. Az INH legsúlyosabb ártalma a hepatitis. Előfordulása dózisfüggő, a korral emelkedik: 35 év alatt ezrelékes gyakoriságú, 50 felett 2–3%. Hajlamosít még a rendszeres alkoholfogyasztás, továbbá az együtt szedett rifampicin. A hepatitis előjeleire figyelni kell: hányinger, hányás, étvágytalanság, a májenzimek szintjének erős emelkedése esetén a kezelést abba kell hagyni; enyhe, átmeneti májenzimszint-emelkedés ártalmatlan.

Az INH egyéb mellékhatásai: neuritisek, izomgörcsök. Allergiás reakcióként láz, bőrkiütés, purpura jelentkezhet.

Gyógyszer-interakciók. Alkoholfogyasztás fokozza az INH-metabolizmust és a hepatotoxicitast. Antacidok akadályozhatják az INH felszívódását. Az INH viszont emelheti a phenytoin szérumszintjét és toxicitását; disulfirammal együtt adva pszichotikus reakciók jöhetnek létre. Az INH a B6-vitamin (pyridoxin) kiürülését fokozza, nagy adag (300 mg felett) akár pellagra tüneteit is kiválthatja (anaemia, erythema, neuritis).

Klinikai alkalmazás. A tbc minden megjelenési formájában, fiataloknak esetleg profilaxisként.

Adagolás. Napi adagja 5–8 mg/ttkg, maximálisan 300 mg is adható.

Rifampin (rifampicin)

A rifampin• antibakteriális aktivitása jelentős Gram-pozitív és -negatív coccusok ellen, de gyors rezisztenciaképzése miatt elsősorban antituberkulotikumként kerül alkalmazásra. (a rifampicinnel kapcsolatos egyéb tudnivalókat illetően lásd előbb).

Hatásmechanizmus. Hatásmód: a bakteriális RNS-szintézist akadályozza az RNS-polimeráz gátlásával, ami elnyomja az RNS-lánc képzését.

Hatásspektrum. A rifampin a legszélesebb spektrumú antituberkulotikus gátlószer: hat a M. tuberculosis, a M. kansasii, a M. marinum gyakorlatilag valamennyi törzsére, néhány M. avium törzsre is.

Farmakokinetika. Szájon át adva a rifampin jól felszívódik, egyszeri, 600 mg-os adag után másfél-három órával 7 mg/l átlagú (6–32 között változó) szérumszintcsúcsot ad.

Szöveti penetrációja jó, terápiás koncentrációt ér el tüdőben, hörgőváladékban, pleuralis, peritonealis folyadékban, liquorban, májban, epében, vizeletben. A placentán átjut.

A rifampin 40–45%-a epével, 30–40%-a vizelettel ürül; nagyobb adag esetén az epekiválasztás aránya csökken, a vizeletürítése nő. Enziminduktor; saját metabolizációját is fokozza. Veseelégtelenségben változatlanul adható. A rifampin sem peritonealis, sem haemodialysissel nem távolítható el a keringésből.

Mellékhatások. A rifampin hepatotoxicus lehet; a betegek 1%-ában keletkezik májártalom, amely súlyossá fokozódhat, halálos eset is előfordult. A szérumbilirubin-szint és a májenzimszint emelkedése jelzi az ártalom kezdetét, ilyenkor szedésének abbahagyásakor a tünetek visszafejlődnek. A betegek májműködését rendszeresen ellenőrizni kell. A hepatotoxicitast kifejezettebb előrement májkárosodás, alkoholizmus esetén, valamint időskorban fokozza más együtt adott hepatotoxicus szer is, mint INH, ethionamid, pyrazinamid, ami a tbc kezelésében nehézséget okozhat.

Adása influenzaszerű tüneteket és thrombocytopeniát okozhat. A testnedveket (vizelet, széklet, nyál, könny, verejték, liquor), túladagoláskor a bőrt is narancsszínűre festi. A kontaktlencsét elszínezi. E tünetre a beteget ajánlatos előre figyelmeztetni.

Gyógyszer-interakciók. Mint enziminduktor, fokozza más gyógyszerek metabolizmusát, azaz csökkenti hatásukat (kumarin típusú antikoagulánsok, phenytoin, oralis antidiabetikumok, antikoncipiensek). Az epén át történő kiválasztásban vetélkedik a kontrasztanyagokkal, így gátolhatja a cholecystographia eredményességét.

Klinikai alkalmazás. Jelenlegi leghatékonyabb antituberkulotikumunk; rövid távú kezelésekben, gyógyszerrezisztens esetek hosszú távú kezelésében, fulmináns pulmonalis és extrapulmonalis esetek gyógyításában egyaránt bevált. (Meningitis kezelésére nem!) Mindig kombinációban alkalmazandó.

Adagolás. A rifampin szokványos adagja 10 mg/ttkg, maximálisan 600 mg naponta.

Pyrazinamid (PZA)

Kémia. Nikotinamid-analóg.

Hatásmechanizmus. A pyrazinamid• baktericid hatású az osztódó baktériumokra, de aktivitása pH-függő (savanyú közegben jól hat, neutrálisban inaktív). Csak a M. tuberculosis ellen hatékony. Rezisztencia ritkán alakul ki vele szemben.

Farmakokinetika. Kismértékben metabolizálódik, a szervezetből glomerularis filtrációval ürül ki. A liquorban a széruméval azonos koncentrációt ér el.

Mellékhatás. A PZA hepatotoxikus, transzaminázszint-emelkedés gyakori. Súlyos károsodás csak ritkán lép fel, elsősorban már eleve érintett máj esetén.

Kiválasztáskor kompetitíven gátolja a húgysav ürítését, ezért hyperurikaemiát, köszvényes rohamot hozhat létre. Ezt a mellékhatást a rifampin együttadása javítja, mivel az csökkenti a húgysavszintet.

Klinikai alkalmazása. Rövid távú terápiában az alkalmazott kombináció egyik összetevője; INH-rezisztens esetekben az INH helyett alkalmazható, gyanított rezisztencia esetén kezdő terápiában használható.

Adagolás. 20–30 mg/ttkg/nap, vagy 50 mg/ttkg hetente 3-szor, vagy 75 mg/ttkg hetente 2-szer.

Streptomycin (és egyéb aminoglikozidok)

A streptomycin• az első aminoglikozid-antibiotikum; ma főleg antituberkulotikumként használatos. Önmagában gyorsan képződik ellene rezisztencia, mindig kombinációban alkalmazzák. Hátránya oto- és nefrotoxicitasa, csak injekciós alkalmazhatósága. Adagja 15–20 mg/ttkg, maximum 1 g/nap; adható heti kétszeri, 20 mg/ttkg-os dózisban is. Összadagja ne haladja meg a 30 g-ot. Veseelégtelenségben csökkentendő az adagja. Ismeretes olyan felosztás is, mely a streptomycint mint alternatív szert tárgyalja.

Ethambutol

Nikotinamid-analóg.

Hatásspektrum. Az ethambutol• számos Mycobacterium ellen hatékony (M. tuberculosis, M. kansasii, M. avium complex, M. xenopi, valamint Nocardia spp.), fokozhatja más antituberculotikumok hatását.

Farmakokinetika. Jól szívódik fel, de felszívódását alkohol és aluminium hydroxid rontja. Az alveolaris macrophagokban kumulálódik, gyulladt meninxek esetén a liquorban a szérumkoncentráció 25–40%-a mutatható ki. A bevitt adag 90%-a változatlanul, 10%-a metabolit formájában ürül a vizelettel.

Mellékhatás. Igen ritkán, dózisfüggően, opticus-neuritist okozhat; veseelégtelenség (nagyobb szérumszintek) hajlamosít e szövődményre

Klinikai alkalmazás. Alternatív gátlószer a tbc korai intenzív kezelési fázisban, illetve más mycobacteriosisok kezelése kombinációban (isoniaziddal, rifampicinnel).

Adagolás. 5 mg/ttkg/nap vagy kétszer hetente 50 mg/ttkg.

Alternatív, második vonalbeli antituberkulotikumok

Alkalmazásukra az előbb felsorolt első vonalbeli szerekkel szembeni rezisztencia, súlyos mellékhatások kialakulása, illetve nem megfelelő klinikai válasz esetén kerül sor.

Ethionamid

Nikotinamid-analóg.

Hatásspektrum. At ethionamid hatékony a M. tuberculosis, M. avium complex, M. kansasii ellen.

Farmakokinetika. Jól szívódik fel oralis alkalmazáskor, a liquorban a széruméval azonos szintet ér el. Gyakorlatilag 100%-ban metabolizálódik.

Mellékhatások. Hepatitist, túlérzékenységi reakciókat, depressziót, gyomor–bél panaszokat okozhat; nephrotoxicus szerekkel nem adható együtt.

Adagolás. 15–30 mg/ttkg, maximálisan 1 g/nap.

Klinikai alkalmazás. Rezisztens esetekben kerül sor e másodrendű, alternatív antituberkulotikum használatára.

Cycloserin

A cycloserin Streptomyces orchidaceus fermentációs terméke.

Hatásspektrum. Hatékony számos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériummal szemben, de a klinikai gyakorlatban a mycobacteriumok elleni aktivitása fontos. Hatékony az isoniazid-, streptomycinrezisztens M. tuberculosis törzsekre.

Farmakokinetika. Oralisan adva jól felszívódik. A központi idegrendszerbe bejut. A bevitt gyógyszer 50%-ban metabolizálódik. Vesefunkció csökkenésekor kumulálódik.

Mellékhatás. Pszichózis, központi idegrendszeri tünetek. Convulsiók. Alkohol cycloserin szedésekor nem fogyasztható.

Klinikai alkalmazás. Másodrendű alternatív szer, multirezisztens baktériumok okozta infekciókban

Adagolás: 10–20 mg/ttkg naponta.

Paraaminosalicylsav (PAS)

Szalicilsav-származék.

Hatásmód. A paraaminosalicylsav bakteriosztatikus hatású. Jól hat a M. tuberculosis ellen, rezisztencia ellene ritka.

Farmakokinetika. Nagy koncentrációt ér el a szövetekben, 80%-ban acetilálódik.

Mellékhatások. Gastrointestinalis panaszok, allergia, központi idegrendszeri hatások.

Klinikai alkalmazás. Multirezisztens M. tuberculosis infekció.

Adagolás. 150–300 mg/kg/nap.

Kanamycin, amikacin

Az aminoglycosidszármazék kanamycin aktivitása mérsékelt, alkalmazására a streptomycin rezisztens törzsek esetén került sor. A kevéssé toxikus alternatív szerek (capreomycin, amikacin) megjelenése után alkalmazása vissaszorult.

Az ugyancsak aminoglycosid amikacin a Mycobacterium tuberculosis ellen erősen, a M. intracellulare és M.kansasii ellen kisebb mértékben baktericid. Jelentősége nőtt a multirezisztens tbc-baktériumok kialakulásával. Az amikacinrezisztens törzsek aránya 5%-nál kisebb. Hatásos az atípusos mycobacteriumok ellen. Adagja 15 mg/ttkg/nap, kétszerre elosztva.

Capreomycin

Fehérjeszintézis-gátló, a Streptomyces capreolus termeli. A multirezisztens M. tuberculosis törzsek ellen alkalmazzák mint injekciós készítményt, napi dózisa 15 mg/kg/nap. Oto- és nephrotoxicus.

Fluoroquinolonok

A ciprofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin és moxifloxacin már kis koncentrációkban is hatékony a M. tuberculosis ellen. Az egyéb antituberkulotikus szerekkel kombinálva alkalmazzák.

Rifabutin

A rifampicinhez hasonló mind hatásmechanizmusban, mind hatásspektrumban. Mivel kevéssé okoz enzimindukciót, alkalmazási területe pl. a HIV-fertőzöttek tbc-s megbetegedése, mikor a beteg számos egyéb gyógyszert is szed párhuzamosan.

Antituberculotikumok

A tuberculosis antimikrobás kezelése változatlanul komoly gondot okoz.

Az antimikrobás kezelés stratégiája a mycobacteriumok növekedési dinamikáját veszi figyelembe.

A terápiában mindig kombinációs kezelést alkalmazunk.

A terápia sikeressége szempontjából meghatározó a gyógyszerek pontos szedése.

A tartós gyógyszerelés során különös gondot kell fordítani a mellékhatások korai felismerésére.

Az első vonalbeli szerek az isoniazid, a rifampin, a pyrazinamid, az ethambutol és a streptomycin.