Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

54. Vírusellenes szerek

54. Vírusellenes szerek

Ludwig Endre, Bánhegyi Dénes, Király Kornél

Herpes simplex vírus (HSV) és varicella-zoster vírus (VZV) elleni szerek

Aciclovir, valaciclovir

Az aciclovir• keskeny spektrumú, de hatásterületén rendkívül hatékony antivirális anyag.

Kémia. Szintetikusan előállított aciklikus purin, guanozin. A valaciclovir az aciclovir valilészter prodrugja.

Hatásmód. Az ACV a vírussal fertőzött emberi sejtben több lépésben trifoszfáttá alakul; ez a természetes dezoxiguanin helyére lép, gátolja a vírus DNS-polimeráz enzimjét, megakadályozza a herpesvírus DNS-láncának létrejöttét, megállítja a vírusreprodukcióit. Az iniciációs foszforilációs lépést humán enzim nem katalizálja, csak a herpes timidilát-kináz, ebből következően csak fertőzött sejtekben aktiválódik. Ez magyarázza elsődlegesen nagyfokú szelektivitását. Másodlagosan a trifoszfát is nagyobb affinitással gátolja a virális DNS-polimerázt, mint az emberit. Az EB- (Epstein–Barr-) vírus elleni hatása valószínűleg más, feltehetően a foszforiláló lépések kimaradnak, az eredeti molekula gátolja a DNS-polimerázt.

Hatásspektrum. Az ACV in vitro aktív herpes simplex vírus 1 és 2, varicella-zoster (VZ) ellen, és klinikailag is hatékonynak bizonyult herpes, herpes zoster és varicella ellen. Az EB- és a cytomegalovirust (CMV-t) is gátolja in vitro, de klinikai hatás e vírusfertőzésekre alig vagy egyáltalán nem volt kimutatható.

Farmakokinetika. Az ACV szájon át és iv. adható; oralis adással biológiai felhasználhatósága az iv. adottnak 15–30%-a. A valaciclovir 50%-ban felszívódik, majd aciclovirrá alakul. Infúzióval 5 mg/ttkg 8 óránkénti adásával 9,4 mg/l a szérumszint csúcsértéke, 0,7 mg/l a mélypontja; kétszeres adag esetén 20,7, illetve 2,3 mg/l. Szájon át adva 200 mg után a szérumszint 0,3 és 0,9 mg/l között változik, az egyensúlyi állapot a második napon áll be. Liquorban a szérumszint fele, nyálban 13%-a, hüvelyváladékban 15–17%-a mérhető. A vesén keresztül választódik ki glomerularis filtráció és tubularis szekréció útján; a bevitt adag 60–90%-a megjelenik a vizeletben, jórészt változatlan formában. A kiürülési félidő ép veseműködés mellett 2,9 óra, újszülöttben 3,8 óra.

Veseelégtelenségben a félidő 18 óráig hosszabbodhat meg, ilyenkor a beszűkülés mértéke szerint adagcsökkentés ajánlott. Az ACV haemodialysissel jórészt (60%) eltávolítható a keringésből. Adagolása betegségenként változó.

Mellékhatások . Általában enyhék, kifejezett toxicitásról nem beszélhetünk. Egyetlen ellenjavallatát a túlérzékenységi reakció jelenti, ami igen ritka. Hányinger, hányás, fejfájás előfordulhat, hosszabb kezelés során hasmenés is. Nagy adagok adásakor idegrendszeri tüneteket észleltek: lethargia, tompultság, zavartság, hallucináció; csontvelő-átültetettek 4%-ában jelentkeztek.

Crystalluria miatt veseműködési zavart írtak le vénás adás után, ez bő folyadékbevitellel elkerülhető. Nephrotoxicus gyógyszerekkel való együttadása nem ajánlott. Májfunkciós zavar (enzimértékek emelkedése), csontvelő-depresszió előfordult immunszuppressziós kezelésben részesülő betegekben.

Terheseknek adható, a magzatot nem károsítja, sőt a herpesvírus transplacentalis terjedését megakadályozza.

Gyógyszer-interakció. Más szerek kiürülését akadályozhatja (például methotrexat).

Klinikai alkalmazás. Az ACV gátolja a herpes simplex és a herpes genitalis kialakulását, újabb vesiculák képződését. Akut kezelés adagja 200 mg per os ötször naponta, 7–10 napig, visszatérő esetben 5 napig. Hosszú távú szuppresszív kezelésként 3 napig adják ezt az adagot, majd 6–9 hónapon át 200 mg-ot 2–4-szer naponta.

Helyi kezelés: a bőrön jelentkező herpeses tünetek ellen az ACV kenőcsöt jó hatásúnak találták.

Varicellaszövődmények (pneumonitis) esetén ACV-kezelés indokolt lehet. Csökkent immunitású gyermekek életveszélyes varicellája ACV-vel gyógyítható (500 mg/m2/8 óra iv. 7 napig).

Herpes zosterben ACV hatására (per os 5 × 800 mg/nap, gyermeknek 5 × 200–400 mg/nap) a helyi tünetek gyorsan lezajlanak. A kezelés elsősorban több dermatomát érintő vagy generalizált esetben indokolt. Csökkent immunitásban az adag 10 mg/ttkg/nap iv., ezzel a disseminatio kivédhető, illetve gyógyítható. Recidívák elkerülése végett a kezelést célszerű a VZV-ellenes immunválasz megjelenéséig folytatni.

Immunszuppressziós kezelés alatt álló betegek visszatérő, bőr- és nyálkahártyán jelentkező herpeses elváltozását iv. és oralis ACV-adással egyaránt sikeresen kezelték hosszú távon, hónapokon keresztül. A betegek tünetmentesek maradtak, de csak a kezelés tartama alatt; a befejezés után a herpesz visszatért. Szervátültetett, illetve kemoterápián lévő betegeknek, ha szérumukban HSV-antitest kimutatható, indokolt az ACV-profilaxis a veszélyeztetett időszakban, hat hétig. Sikeres transzplantáció után, illetve ha a leukocytaszám 500 fölé emelkedik, az ACV elhagyható. A profilaxist sikerrel alkalmazták csontvelő-, vese-, szív-, májátültetés után, illetve AIDS-betegeken. A profilaktikus adag naponta 4 × 200 mg szájon át vagy 250 mg/m2/8 óra iv.

Herpes simplex encephalitis kezelésére az adag 10–12,5 mg/ttkg/óra.

Súlyos mononucleosisban megkísérelték az ACV adását az EBV-fertőzés kezelésére; összehasonlítható vizsgálatok szerint a betegség lefolyása gyorsul, a láz, a pneumonitis visszafejlődik.

Famciclovir, penciclovir

A penciclovir az acyclovirhez hasonló szerkezetű és spektrumú szer, hatásmódja annyiban tér el, hogy a penciclovir-trifoszfát nem láncterminátor. A penciclovirnak szájon át alig 5%-a szívódik fel. Prodrugjából, az önmagában nem aktív famciclovirból• viszont 65–77% penciclovir biológiailag hasznosítható. A szérumból való kiürülési félideje 2 óra, de a vírussal fertőzött sejtből sokkal lassabban, 7–20 órás félidővel ürül, így antivirális hatása is hosszabb.

Mellékhatásai (fejfájás, hányinger, hasmenés) rövid szedés esetén enyhék. Állatkísérletben tumorkeltőnek, in vitro nagy koncentrációban mutagénnek találták.

Klinikailag herpes zoster ellen hatásosnak bizonyult, a postherpeticus neuralgiát is csökkenti. Gátolja a hepatitis B-vírus replikációját is – klinikai hatékonyságát HBV ellen most vizsgálják. A famciclovir indikációs területe jórészt az oralis (Val)aciclovirnek felel meg. Penciclovir lokális formában elérhető herpes labialis kezelésére.

Vidarabin

A vidabarin az első hatásos szer volt herpesvírus ellen. Jelentős toxicitása miatt az ACV megjelenése gyakorlatilag kiszorította alkalmazását.

Idoxuridin, trifluridin•

Az idoxuridin és trifluridin• in vitro herpesvírus ellen hatásos; néhány államban herpes-keratitis ellen szemcsepp, szemkenőcs formájában használják; nálunk egyik származéka herpes simplex és zoster ellen kenőcsként forgalomban van.

Brivudin

A brivudin timidinanalóg. Csak HSV-1 és VZV ellen hatékony. Németországban herpes zoster kezelésére használ(hat)ják.

Citomegalovírus (CMV) elleni szerek

Ganciclovir, valganciclovir

Kémia. A ganciclovir• kémiai szerkezete az ACV-éhez hasonló.

Hatásspektrum . Hatásmechanizmusa megegyezik az aciclovirével. Az ACV-vel azonos mértékben hat a HS- és a VZ-vírusra, míg az EB- (Epstein–Barr) vírusra és a CMV-re (cytomegalovirus) a hatása tízszeres. Hatékony az ACV-rezisztens humán HS6-ra és HHV-8-ra is. Ezzel párhuzamosan specificitása kisebb, mint az acicloviré: nem fertőzött sejtekben is képes aktiválódni, ami mellékhatásokhoz vezet, de fertőzött sejtekben mintegy 10-szer nagyobb koncentrációt ér el. Másfelől némileg szelektíven gátolja ez is a virális DNS-polimerázt.

Farmakokinetika . A ganciclovir oralis hozzáférhetősége csekély (3–7%), a valgancicloviré mintegy 60%. Ennek megfelelően a ganciclovir iv., a prodrug oralisan adható. Iv. lassú infúzióban adható, adagja 5 mg/ttkg/12 óra, ez után a szérumszint 78 mg/l-t ér el. Háromórás félidővel, glomerularis filtrációval ürül ki.

Mellékhatások . Neutropeniát 40%-ban, anaemiát, thrombopeniát ritkábban észleltek. Neurológiai tünetek, bőrkiütések, gyomor-bél panaszok 67%-ban jelentkeznek. Állatkísérletben a ganciclovir teratogennek és embriotoxikusnak bizonyult, ezért alkalmazása terhesség és szoptatás alatt tilos.

Klinikai alkalmazás . Csökkent immunitású betegek súlyos CMV-fertőzésében, mint például AIDS-es egyén retinitise, alkalmazzák. A betegek mintegy fele javul a kezelés hatására, negyede stabilizálódik, a kezeletlenek 97%-ában romlik az állapot. Visszaesés elkerülésére fenntartó kezelést adnak.

Egyéb CMV-fertőzések közül a ganciclovir colitis, oesophagitis, pneumonitis kezelésében volt hatásos.

Szervátültetések utáni CMV-pneumonitisben a ganciclovirkezelés hiperimmunsavóval, vagy nagy adag γ-globulinnal együtt adva volt hatásos. Transzplantációk után profilaktikusan adott ganciclovir hatására a CMV-fertőzések előfordulása csökkent.

Foscarnet

Kémia. A foscarnet• trinátrium-foszfonoformát-hexahidrát, pirofoszfátanalóg.

Hatásspektrum, hatásmód. Nem kompetitív reverzibilis gátlója a virális DNS-polimerázoknak a pirofoszfát-kötőhelyen. In vitro virosztatikus hatása HIV, emberi herpesvírusok, hepatitis B-vírus ellen évek óta ismert.

Farmakokinetika. A foscarnet iv. alkalmazható. Szöveti eloszlása jó, nagy mennyiségben bejut a központi idegrendszerbe. Csontszövetben raktározódik. Domináns féléletideje 4 óra, de a csontokból még hosszú időn át ürül. Változatlan formában ürül vesén át (glomerulalisan és tubularisan is).

Mellékhatások. Nephrotoxicitas hypo- vagy hyperphosphataemiával, calcaemiával, hypokalaemiával és magnesinaemiával. Haemoglobinszint-csökkenést figyeltek meg (csak ritkán leuko- és thrombocytopeniát). Csontelváltozások lehetnek még fokozott osteoclastaktivitás miatt. Központi idegrendszeri és gastrointestinalis mellékhatásokat is okoz.

Klinikai alkalmazás. Terápiás eredmények érhetők el CMV-retinitisben, egyéb CMV-fertőzésekben és acyclovirrezisztens HSV- és VZV-fertőzésekben. AIDS-es betegek CMV-retinitisében a gancyclovirrel egyenértékűnek találták, ugyanakkor a betegek túlélési ideje hosszabbodott, feltehetően a foscarnet HIV-ellenes hatása miatt. A kezelés során rezisztens vírusizolátumok előfordulását észlelték.

Cidofovir

Kémia. A cidofovir aciklikus dezoxi-citidin-monofoszfát (dCMP) analóg. A foszforatom nem valódi észterkötésen keresztül kapcsolódik, hanem egy szénatomhoz.

Hatásspektrum, hatásmód. Mivel nukleotidanalóg, ezért csak további két foszforilációs lépés szükséges az aktivációjához. Nem igényel virális timidilát-kinázt ezért az esetleges enzimdeficites mutánsokra is hatásos. In vitro hatékony CMV, HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, HHV-6, HHV-8, valamint adeno-, pox-, polyoma- és human papillomavírusok ellen.

Farmakokinetika. A cidofovir iv. alkalmazható, féléletideje mintegy 2,6 óra, a cidofovir-difoszfát intracelluláris féléletideje 17–65 óra. Központi idegrendszeri penetrációja csekély. Vesében aktív tubularis szekrécióval ürül átalakulás nélkül. Dialyzálható.

Mellékhatások. Nephrotoxicitas: proteinuriát és kreatininszint-emelkedés okozhat. Nagy dózisú probeniciddel együtt adandó, amely lassítja a kiürülését és gátolja a toxicitását. Okozhat még neutropeniát, carcinogen és teratogen, ezért fogamzóképes korú nő kezelésére csak fogamzásgátlóval együtt alkalmazható. Okozhat még intraocularis nyomásesést és uveitist.

Klinikai alkalmazás. Elsősorban AIDS-betegek CMV-retinitisének kezelésére alkalmazzák. Kísérletekben vizsgálták adenovirusinfekciók kezelésére.

Hepatitis B, hepatitis C (HBV, HCV) ellenes gyógyszerek

A krónikus virális hepetitisek esetén számos gyógyszert alkalmaznak. Mindkét fertőzés esetén használatosak az interferon α különböző származékai, variánsai (lásd később, ill. részletesen Az immunrendszert befolyásoló szerek című fejezetben). Ezeket kombinálják különböző antivirális szerekkel. A HBV esetén a maximális elérhető hatás, hogy nem detektálható szintre csökkenjen a HBV-DNS, eltűnjön az antitestpozitivitás, valamint normalizálódjanak a transzaminázszintek. A vírus teljes eradikációja jelenleg nem érhető el. Ezzel szemben a HCV-fertőzés esetén a cél a kombinált kezeléssel a betegség eradikációja.

Hepatitis B vírus elleni szerek

Lamivudin•

Részletesen lásd Antiretrovirális gyógyszerek.

Krónikus hepatitis B kezelése esetén problémát jelenthet, hogy 1 éven belül 15–30%-ban, 5 éven belül 70%-ban rezisztencia alakulhat ki vele szemben, ami a betegség progrediáláshoz vezet. előfordulhat keresztrezisztencia emtricitabinnal és entecavirral.

Emtricitabin•

Részletesen lásd Antiretrovirális gyógyszerek.

Entecavir•

Kémia, hatásmód. Guanozinanalóg, amelyben a ribózt egy ciklopentilcsoportra cserélték ki. Trifoszfát formában gátolja a hepatitis B-vírus DNS-polimerázát.

Farmakokinetika. Az entecavir oralisan adható, hozzáférhetősége mintegy 70%. Nagyrészt vesén át ürül változatlan formában. A trifoszfát intracelluláris féléletideje 15 óra, terminális féléletideje 128–149 óra.

Mellékhatások. Általánosságban jól tolerálható. Fejfájás, álmosság, szédülés és hányinger fordult elő kis valószínűséggel (3-9%)

Klinikai alkalmazás. Krónikus HBV-fertőzés kezelésére használható. Rezisztens mutánsok csak elvétve fordultak elő (<1% 4 év alatt), a lamivudinrezisztens mutánsok csökkent érzékenységűek lehetnek.

Telbivudin

Kémia, hatásmód. Timidinanalóg. Trifoszfát formájában gátolja a HBV DNS-polimerázát.

Farmakokinetika. A telbivudin oralisan adható, nagyrészt vesén át ürül változatlan formában. A trifoszfát intracelluláris féléletideje 14 óra.

Mellékhatások. Általánosságban jól tolerálható. A klinikai vizsgálatokban a következők fordultak elő: gyengeség, fejfájás, hasi fájdalom, hányinger, hányás, CPK-emelkedés és felső légúti infekciók. Nem zárható ki a laktátacidózis és a hepatomegalia. Lásd nukleozid-RT-gátlók.

Klinikai alkalmazás. Krónikus HBV-fertőzés kezelésében hatékonyabbnak bizonyult a lamivudinnál. Rezisztencia 1 év alatt 22%-ban fordult elő.

Adefovir•

Kémia, hatásmód. Aciklikus AMP-analóg. Difoszfát formában gátolja a HBV DNS-polimerázát, lánctöréshez vezet. Hatékony lamivudinrezisztens mutánsokkal szemben.

Farmakokinetika. Az adefovir prodrug – dipivoxil-észter – formájában kerül alkalmazásra. Ilyen formában az oralis hozzáférhetősége 60%.Intestinalis és plazmaészterázok szabadítják fel a hatóanyagot. Vesén keresztül glomerulalisan és tubularisan is ürül, plazma-féléletideje 7 óra. A difoszfát intracelluláris féléletideje 5–18 óra.

Mellékhatások. Elsődlegesen dózisfüggő nephrotoxicitása említhető meg. Ezen túl előfordulhat még hányinger, hasmenés, fejfájás.

Klinikai alkalmazás. Az előzőekhez hasonlóan alkalmas krónikus HBV-fertőzés kezelésére. Hatékony lamivudinrezisztens mutánsokkal szemben – nem fordult elő keresztrezisztencia –, azonban 4 éves kezelés után mintegy 30%-ban alakult ki rezisztencia vele szemben.

Hepatitis C vírus elleni szerek

Ribavirin

Kémia. A ribavirin• (RV) 1972-ben szintetizált guanozinanalóg.

Hatásmód . Trifoszfát formájában gátolja a vírusreplikációt. Valószínűsíthetően a virális mRNS-képződést gátolja.

Hatásspektrum . Az ACV-énél szélesebb a spektruma, in vitro mind az RNS- (HCV, influenza A, B, parainfluenza, respiratory syncytial vírus, RSV), mind a DNS- (adeno-, herpes- és himlő-) vírusokat gátolja. Hatékony kanyaró-, arena- és bunyavirusok ellen is. Enterovirusokra hatástalan. A központi idegrendszerbe nem jut, encephalitisekben nem hat.

Farmakokinetika . Szájon át és vénásan adva terápiás vérszint érhető el; oralis hozzáférhetősége 45–64% a first pass metabolizmus miatt félideje 9 óra. Egy nukleozidtranszporter a legtöbb sejtbe beviszi, ami nagy eloszlási térfogatot eredményez, vörösvértestekben akkumulálódik, innen 40 napos félidővel ürül ki. A vizeletben metabolizált formában található. Légzőszervi fertőzésekben igen hatásos aeroszolban, ilyenkor a légutakban, bronchusváladékban akár 1000 mg/l koncentráció is elérhető.

Mellékhatások. Toxicitás . Állatkísérletben teratogen, embriotoxikus, mutagen és valószínűleg carcinogen. Emberben normocytás anaemiát okoz, az RV-tartalmú vörösvértestek valószínűleg rövidebb életűek; feltehetően ennek tudható be az emelkedett szérumbilirubin-érték is. Az anaemia átmeneti, de nagyobb RV-adag a csontvelő vörösvérsejtképzését is károsítja. Ezen kívül előfordulnak még gastrointestinalis és központi idegrendszeri tünetek. Aeroszolos adásakor e tünetek nem jelentkeznek, ritkán észleltek conjunctivitist, bőrkiütést. Az aeroszolos adás speciális készüléket igényel, a szokásos respirátorokat az RV-oldat elrontja, asszisztált légzésű betegnek ily módon nem adható. Az aeroszolos adás során a betegeket ellátó személyzet vörösvérsejtjeiben is kimutatták az RV-t.

Klinikai alkalmazás . Csecsemők RSV-fertőzésében igen hatékony, 6 g/300 ml-es, azaz 20 mg/ml-es oldatot adnak aeroszolban napi 12–18 órán át, 3–7 napig. Az oxigénszaturáció javul, a viraemia csökken, a gyógyulás gyorsul.

Krónikus HCV-fertőzésben valamilyen INFα-származékkal kombinálva naponta testsúlyfüggően 1000–1200 mg 2 részre osztva 24–48 héten keresztül.

Esetenként alkalmazzák immunszupprimáltak adeno-, vaccinia-, parainfluenzavírus és kanyarófertőzésekben. Lassa-lázban és más arenavirusok (pl. Hanta) okozta fertőzésekben hatásos intravénás formában.

Terheseknek nem adható.

Interferonok

Az interferonok hatékonyak mind a hepatitis B, hepatitis C vírus ellen.

Kémia.

Interferon α: Fehérvérsejt eredetű fehérjék, hozzávetőleges molekulatömegük 19 500 Dalton. A családba 16 ismert (de akár 23) szubtípus tartozik. A terápiában használt α2-altípus még további hárommal bír, amelyek egy, ill. két aminosavban térnek el egymástól; ezek: INF-α2a•, INF-α2b• és INF-α2c. Ezeket ma rekombináns módszerrel állítják elő.

Interferon β•: Fibroblast eredetű glikoprotein, bár van antivirális hatása, terápiás alkalmazására a sclerosis multiplex kezelésében kerül sor.

Interferon γ•: A TH1 jellegű immunválasz kiváltásában kulcsszereppel bíró glikoprotein citokin. Aktivált T-sejtek és NK-sejtek termelik. Az antivirális terápiában nem használják.

Hatásmód, hatásspektrum. Az INF-α sejtfelszíni tirozin-kináz-receptoron keresztül aktiválja a JAK-STAT jelátviteli utat, amelyen keresztül húsznál több a vírusok szaporodását gátló fehérje termelését indukálja.

Farmakokinetika. Fehérje természeténél fogva csak parenteralisan adagolható. Intravénás adásnál a sejtek nagy kötőkapacitásánál fogva nagy individuális eltérések lehetnek és a görbe nagyon meredek. Ezért a subcutan és intramuscularis adás preferált, amikor jelenléte elhúzódóbb, 18-36 órán át kimutatható a plazmában. Az INF-α a vesében filtrálódik, a tubularis sejtek visszaveszik és lebontják. Az INF-β és INF-γ bármilyen alkalmazás mellett csak nyomokban mutatható ki a vérplazmában. Az INF-β és INF-γ a májban metabolizálódik. A gyors eliminációt gátlandó a INF-α-t kovalens kötéssel polietilénglikolhoz kapcsolják („pegilálják”), ami jelentősen meghosszabbítja a plazma-féléletidőt. Magyarországon pegilált INF-α2a és INF-α2b is forgalomban van.

Mellékhatások. Az inteferonszármazékok mind akutan (2–4 óra), mind hosszabb távon (néhány hét után) számos súlyos mellékhatást kiválthatnak:

Influenzaszerű tünetek (80-100%-ban): láz, hidegrázás, fejfájás, izomfájdalom. Ezek ismételt alkalmazásoknál enyhülnek. A láz lázcsillapítókkal csökkenthető.

A vérképzés gátlása: leukocytopenia már órák után, anaemia és thrombocytopenia hosszabb kezelés esetén.

Gastrointestinalis zavarok: étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés.

Májkárosodás.

Vesefunkció-zavar.

Idegrendszeri zavarok (hosszabb alkalmazásnál): letargia, álmosság, paraesthesiák, zavartság, hallucinációk, kóma. Depresszió vagy szorongás is jelentkezhet.

Ritkábban kiütések, hajhullás, látászavar és keringési zavar előfordulhat.

Klinikai alkalmazás.

Krónikus HBV-fertőzés esetén az INF-α2b-t monoterápiaként alkalmazzák naponta 5 millió egységet vagy hetente 3 × 10 millió egységet sc. Ennél jobb megoldás heti 1 × 180 μg pegilált INF-α2a. Az interferonok hatása gyorsabb és tartósabb, mint a nukleozidanalógoké, de nehezebben tolerálhatók és kisebb a hatékonyságuk (a pozitívan reagálók aránya kisebb).

Krónikus HCV-fertőzésben, ha a páciens tolerálja az interferonokat, azokat ribavirinnel kombinálják, ribavirinintolerancia esetén monoterápiában, INF-α2a-ból vagy INF-α2b-ből 3 × 3 millió egység sc. vagy im. hetente; vagy pegilált INF-α2a-ból, vagy INF-α2b-ből 180 μg sc. hetente egyszer az alkalmazott dózis. Akut HCV-fertőzésben INF-α2b-ből adnak 5 millió egységet naponta 3-4 hétig, utána heti 3 × 5 millió egységet.

Influenzaellenes gyógyszerek

Adamantinok

Az adamantinok csoportjába két vegyület tartozik, az amantadin• és a rimantadin. Támadáspontjuk a virális membránon található M2 protein. Csak az influenza A vírus ellen hatékonyak, és gyorsan alakul ki velük szemben rezisztencia. A rezisztencia genetikailag stabil, mára nagyon elterjedt. Az amantadin szájon át adható. Magyarországon, bár az amantadin influenzaprofilaxisra törzskönyvezett, nincs forgalomban.

Neuraminidázgátlók

Az influenzavírus felszínén két glukoprotein-molekula van, a hemaglutinin és a neuraminidáz. A neuraminidáz hatására a felszíni sziálsav lehasításával leszakad az újonnan képződött vírus. Ezt a folyamatot gátolják a neuraminidázgátlók. A neuraminidázgátlók tehát az újonnan képződött vírus leszakadásának gátlásával meggátolják a vírusok további terjedését a szervezetben. Az összes ma ismert influenzavírus ellen hatékonyak. Mai ismereteink szerint rezisztencia kialakulása igen ritka, oseltamivirrel szembeni rezisztencia előfordult, nem jelent keresztrezisztenciát a zanamirre, oka a neuraminidáz enzim mutációja (A 274-es His/Tyr csere). Ezek a gyógyszerek is a betegség kezdeti időszakában mutatnak jó hatékonyságot. Eddig két származék került forgalomba, az oseltamivir és a zanamivir.

Oseltamivir•. Per os szedhető származék jó biológiai elérhetőséggel. A szájon át bevitt észterszármazék a májban lévő észterázok hatására válik aktív gyógyszerré (oseltamivir-karboxilát). Szöveti megoszlása igen jó, eliminációs felezési ideje 6–10 óra. Elsősorban a vesén keresztül ürül, dózisát (75 mg naponta 2×) károsodott vesefunkció esetén csökkenteni kell.

Kevés mellékhatással rendelkezik, elsősorban gastrointestinalis panaszokra, hányingerre, hasi fájdalmakra, fejfájásra lehet számítani.

Zanamivir.Inhalációs por formájában áll rendelkezésre, per os formája nincs. A belélegzett gyógyszer a légúti hámban koncentrálódik, 10–20%-a éri el a tüdőt. A bevitt dózis 5–15%-a ürül a vizelettel. A belélegzett zanamivir hatása 10 másodpercen belül fellép.

Mellékhatásként előfordulhat bronchospasmus (esetenként súlyos), köhögés, a tüdőfunkciók romlása. Átmenetileg az orrban és a torokban kellemetlen érzést okozhat.

Klinikai alkalmazás: hatékony az influenza profilaxisában, és megrövidíti vagy enyhébbé teszi az influenzás megbetegedés lefolyását, ha adását kellően korai időben, a panaszok kezdetétől számított 12 órán belül megkezdik. Dózisa kezelésre naponta 2 × 10 mg, profilaxisra 1 × 10 mg.

Antiretrovirális gyógyszerek

Jelentős haladás következett be az antiretrovirális terápiában az első szer, a zidovudin1987-es bevezetése óta. Ehhez hozzájárult a vírusok természetének és a rezisztenciamechanizmusoknak a jobb megismerése. A terápia célja így a vírusreplikáció legalacsonyabb szinten tartása a rezisztencia valószínűségének egyidejű csökkentése mellett.

Az antiretrovirális gyógyszereket a humán immundeficiencia vírus (HIV-) fertőzés következtében kialakuló immunhiányos tünetegyüttes (AIDS) kezelésére használják. Ezek a gyógyszerek a HIV replikációját gátolják. Jelenleg nem áll rendelkezésre olyan gyógyszer, mely egyedül képes hatékonyan és tartósan csökkenteni a vírusreplikációt, ezért a betegség kezelésére 3-4 gyógyszer kombinációját használjuk. A kombinált hatékony antiretrovirális kezelés irodalomban elterjedt rövidítése a HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy).

A HIV-vírus replikációjának gátlása a következő támadáspontokon keresztül érhető el:

A vírus penetrációjának gátlása CCR5 antagonista illetve fúzióinhibitor alkalmazásával.

A reverz traszkriptáz (RT) (RNS függő DNS polimeráz) gátlása.

A virális DNS humán genomba történő integrációjának gátlása.

A HIV poliproteinek hasításának gátlása.

Ennek megfelelően a jelenleg rendelkezésre álló antiretrovirális gyógyszerek hat hatástani csoportba oszthatók.

Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k).

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k).

Proteázinhibitorok (PI-k).

Fúzióinhibitor (FI). (Ez utóbbi hatásmechanizmusa a gyógyszer leírásánál kerül ismertetésre.)

CCR5 koreceptor antagonista.

Integrázinhibitor.

54.1. ábra. A HIV-vírus életciklusa és az antiretrovirális szerek támadáspontjai

Hatásmechanizmus, vírus rezisztencia

Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok. A NRTI-ket az intracelluláris kinázok NRTI-5’-trifoszfáttá alakítják. (Az abacavir esetén ehhez még hozzájárul egy dezaminációs lépés, a tenofovir esetén az első foszforilációs lépés nem szükséges. Elsősorban a HIV reverz transzkripció láncterminátoraként, valamint a természetes nukleozid-trifoszfát alakjának kompetitív antagonistájaként fejtik ki enzimgátló hatásukat. A már integrálódott HIV-vírusokat nem tudják befolyásolni.

Rezisztencia. Több NRTI-re kiterjedő gyógyszerrezisztens mutáció közül a reverz transzkriptáz enzim 151M, 69 S-S inzertje, a timidinanalógok közül a 41L, 67N, 215YF és 219QE mutáció a legfontosabb. A 3TC, FTC és ABC vegyületnél a 184V mutáció gyorsan kialakul, és magas fokú rezisztenciát eredményez. A K65R mutáció a citidin- és purin- (didanosin•) analógoknál fordul elő. A foszforiláció miatti esetleges részleges keresztrezisztencia a tenofovirt nem érinti.

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok. A NNRTI-k a HIV-1 vírus reverz transzkriptázához kötődve az enzim katalitikus régiójában gátolják az RNS-függő DNS-polimerizációt. A HIV-2 vírus, illetve az eukarióta sejtek DNS-polimeráz enzimjeinek működését nem gátolják.

Rezisztencia. A 103N, 181I és 188L mutáció magas fokú egylépcsős keresztrezisztenciát eredményez.

Proteázinhibitorok. A HIV-proteáz enzim feladata a virion érése során képződött gag és gag-pol poliprotein feldarabolása funkcionális fehérjére. A HIV-proteáz egy aszpartat-proteáz (mint a renin, gasztrin, pepszin stb.), de szemben a humán enzimekkel, szimmetrikus homodimer, és a hasítási helye is különleges (prolin előtt hasít, amit egyik emberi enzim se tud), ezért használható támadáspontnak. A PI-k ezt az enzimet gátolják, ezáltal a fertőzőképes virionok kialakulását.

Rezisztencia. Primer PI mutációk, mint a 82, 84 és 90-es kodonon kialakultak, több PI-vel szembeni csökkent érzékenységet eredményezhetnek. Hasonlóan befolyásolják, de kisebb mértékben a másodlagos mutációk. Ennek ellenére a csoport vegyületei, elsősorban az újabb PI-k 1–3 primer és 3–5 másodlagos mutáció mellett is hatékonyak lehetnek, elsősorban ún. „boosted PI” adagolás mellett. A proteázinhibitorok között általános keresztrezisztencia nem áll fenn.

Fúzióinhibitor. Új hatásmechanizmusú vegyületcsoport, melynek jelenleg egy tagja vált gyógyszerré, az enfuvirtid (T-20), egy polipeptid, a HIV-1 gp41 HR1 régiójához kötődve képes a konformáció-változásokat gátolni, és ezzel megakadályozni a vírus bejutását a sejtbe. A fúzióinhibitorok előnye, hogy a vírusokban korábban kialakult NRTI, NNRTI vagy PI rezisztencia nem befolyásolja hatékonyságukat. Parenteralisan kell adagolni. A lokális, injekciós reakciókon kívül általános mellékhatások ritkák.

CCR5-antagonisták. A maraviroc az első CCR5 koreceptorantagonista, mely gátolja a HIV kötődését a CCR5 receptorral rendelkező sejtekhez, elsősorban macrophagokhoz, ezzel megakadályozza a vírus sejtbe jutását. A fertőzés korai szakaszát elsősorban a CCR5-trop vírusok jellemzik, majd a későbbiekben fokozatosan megjelennek a CXCR4-trop vírusvariánsok is, melyekkel szemben a maraviroc hatástalan. (Léteznek ezenkívül még kevert tropiájú vírusvariánsok, melyek szintén nem érzékenyek.) A CXCR4-trop vírusok elsősorban a lymphocytákat fertőzik, ezért ezek megjelenése a betegség progresszióját jelenti. Nem ismert jelenleg, hogy mi vezet a koreceptor-típusváltáshoz. A maraviroc virológiai hatékonyságán túl, attól független, kedvező immunológiai hatással is rendelkezik.

Integrázinhibitorok. A raltegravir az új hatástani csoport első tagja, mely az integráz enzimhez kötődve gátolja annak funkcióját, nevezetesen, hogy a HIV RNS templátról polimerizált kettős láncú DNS-szakasz bejusson a fertőzött sejt sejtmagjába, és beillesztésre kerüljön a sejt DNS-állományába.

A raltegravir gyorsan (hetek alatt) két nagyságrenddel csökkenti a HIV-replikációt.

Terápiás javallatok:

Általánosságban kezdeti terápiás kombinációként két nukleozidanalóg reverz transzkriptáz gátlót kombinálnak egy proteázgátlóval vagy nem nukleozidanalóg RT-gátlóval (HAART, Highly Active Antiretroviral Therapy).

Kezelést kezdenek függetlenül a laboratóriumi paraméterektől, ha valakinél HIV-hez társítható tünetek jelentkeznek, posztexpozíciós profilaxisként egészségügyi személyzet részére minél rövidebb idővel a baleset után, HIV-fertőzött terheseknek a magzat fertőződésének meggátlására, tünetmentes fertőzötteknél, ha a CD4+ sejtszám 350/ml alá sülylyed, illetve ha az ún. vírusteher (a vérben található HIV RNS kópiaszám) eléri a konszezus alapján meghatározott értéket.

Készítmények

Az antiretrovirális készítményeket az 54.1. táblázat tartalmazza.

12.20. táblázat - 54.1. táblázat Antiretrovirális gyógyszerek

Név

Ajánlott dózis

Nukleozidanalóg reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI)

zidovudin (ZDV)

2 × 250 mg, 3 × 100–200 mg

didanosin (DDI)

2 × 125–200 mg, 1 × 400 mg

lamivudin (3TC)

2 × 150 mg

stavudin (D4T)

2 × 30 mg, 2 × 40 mg

abacavir (ABC)

2 × 300 mg

tenofovir (TDF)

1 × 300 mg

emtricitabin (FTC)

1 × 200 mg

Fix kombinációk

ZDV + 3TC

2 × 300/150 mg

ZDV + 3TC + ABC

2 × 300/150/300 mg

3TC + ABC

1 × 300/600 mg

TDF + FTC

1 × 300/200 mg

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI)

efavirenz (EFV)

1 × 600 mg

nevirapin (NVP)

2 × 200 mg

delavirdin (DLV)

3 × 400 mg

Proteázinhibitorok (PI)

saquinavir (SQV)

2 × 1000 mg + 2 × 100 mg RTV

ritonavir (RTV)

2 × 600 mg

indinavir (IDV)

3 × 800 mg, 2 × 600 mg + 2 × 100 mg RTV

nelfinavir (NFV)

2 × 1250 mg

fosamprenavir (FPV)

2 × 1400 mg, 2 × 700 mg + 2 × 100 mg RTV

Fúzióinhibitor (FI)

enfuvirtud (T-20)

2 × 90 mg subcutan


Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

Általános mellékhatások:

Laktátacidosis. Kompenzált krónikus hyperlactaemia a NRTI-kezelt HIV-fertőzöttek mintegy 15%-ánál fordul elő, ezzel szemben a súlyos, dekompenzált, májmegnagyobbodással, steatosissal szövődő laktátacidosis ritka (1,3/1000 NRTI-vel kezelt betegév), azonban nagy a halálozása. Az NRTI indukálta laktátacidosis és steatosis egyik lehetséges magyarázata a mitokondriumkárosodás, mivel a NRTI-k képesek gátolni a mitokondriumokban jelen lévő DNS-polimeráz-γ-át, mely enzim felelős a mitokondrium DNS szintéziséért. A laktátacidosis kezdeti tünetei, mint nem specifikus gyomor-bél panaszok, puffadás, étvágytalanság, enyhék lehetnek. Súlyos esetben hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fogyás, ascendáló izomgyengeség, légszomj jellemzi a kórképet. A laboratóriumi eredmények közül az emelkedett laktát szint, a szélesedő ún. anionhiány, az emelkedett szérumtranszamináz, LDH, CPK, lipáz és amiláz értékei emelhetők ki. 5 mmol/l-nél magasabb plazmalaktát-szint súlyos, 10 mmol/l-nél magasabb laktátszint életveszélyes állapotot jelent. A NRTI adását fel kell függeszteni, tüneti kezelés mellett a laktátszint csak lassan rendeződik. A laktátacidosis gyakorisági sorrendje az alkalmazott NRTI szerint: D4T/DDI > D4T > DDI > ZDV > 3TC = ABC >TDF.

Zsíreloszlási zavar. A zsírszövet elveszítése gyakori szövődménye a HIV-hez társuló cachexiának, és NRTI monoterápiához kapcsolódó zsírfelhalmozást is megfigyeltek. Ennek ellenére a zsíreloszlási zavar – más néven lipodystrophia – a HAART elterjedésével vált gyakori jelenséggé, melyet részben a perifériás zsíratrophia (az arcon, a végtagokon, a glutealis tájékon jelentősen csökkent a bőr alatti zsírszövet), részben a zsírfelhalmozódás (hasban, nőknél az emlőben és a nyaki-háti régióban mint bölénypúp) jellemez. Ezekhez gyakran társulnak anyagcserezavarok, mint inzulinrezisztencia, hyperlipidaemia. A lipodystrophia előfordulási gyakorisága széles határok között változik (25–75%), de általában az NRTI-kezelés tartamával hozható összefüggésbe. Pontos oka és hatékony kezelése nem ismert. A PI lecserélése a kombinációban atazanavirra, illetve PI-t nem tartalmazó kombináció megállíthatja a progressziót.

Az egyéb mellékhatások összefoglalását lásd az 54.2. táblázatban.

12.21. táblázat - 54.2. táblázat A nukleozid analóg reverz transzkriptáz gátlók fő melléhatásai

Mellékhatás

Zido-vudin

Stavu-din

Lami-vudin1

Emtri-citabin 1

Zalci-tabin

Dida-nosin

Aba-cavir

Teno-fovir

Gastrointestinalis zavarok (hányinger, hányás, hasmenés stb.)2

minden szer esetén előfordul

Fejfájás, nyomottság2

minden szer esetén előfordul

Laktátacidosis, hepatomegalia2

minden szer esetén előfordul

Hepatitis transzaminázemelkedés2

minden szer esetén előfordul

Anaemia, leukopenia

+

Pancreatitis

+

+

+

Perifériás neuropathia

+

+

+

Száj- és nyelőcsőfekélyek

+

Túlérzékenységi reakció

+

Nephrotoxicitas

+


Mivel ezeket a gyógyszereket szinte kizárólag kombináció formájában használják, emiatt a mellékhatások pontos differenciálása nem

mindig lehetséges.

1 A lamivudin és az emtricitabin viszonylag jól elviselhető, emiatt előszeretettel használják ezeket más szerekkel kombinációban.

2 Egyes mellékhatások minden szer esetén előfordulhatnak, azonban ezek előfordulása, valószínűsége eltér az egyes szerek esetén

– lásd a szövegben.

Timidinanalógok

Zidovudin• (ZDV, AZT)

Az eredetileg citosztatikumnak fejlesztett azidothymidint már jóval a HIV-epidémia előtt (1964) állították elő, és 1987-től használják retrovírusellenes szerként.

Farmakokinetika. A gyomor-bél rendszerből jól felszívódik, biológiai hasznosulása 60%. Plazma-féléletideje 1 óra, intracelluláris féléletideje 11 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 60%-a jut be. A májban metabolizálódik, majd a glükuronizálást követően a vizelettel választódik ki.

Mellékhatások. Csontvelő-szuppresszió. gastrointestinalis intolerancia, fejfájás, gyengeség, izomfájdalmak, májenzimszint-emelkedés, ritkán pancreatitis, illetve laktátacidosis. Háromhavonta teljes vérképellenőrzés szükséges.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia, súlyos hematológiai elváltozások, anaemia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Myelosuppressio miatt ganciclovirrel nem adható együtt, fokozott óvatossággal adható dapsonnal, TMP/SMX-szel, sulfadiazinnal, amphotericinnel.

Stavudin• (D4T)

A stavudin esetében a ribóz 2–3 szénatomjai között kettős kötés található és nincs OH szubsztituens. Zidovudinnal nem kombinálható, mivel gátolják egymás aktivációját (foszforilációját).

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 86%. Plazma-féléletideje 1,2–1,6 óra, intracelluláris féléletideje 3,5 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 35–40%-a jut be. 50%-ban a vesén keresztül eliminálódik.

Mellékhatások. Az NRTI-k közül leggyakrabban okoz lipoatrophiát, hyperlipidaemiát és laktátacidosist. Perifériás polyneuropathiát okozhat, ezért a kezelés során a beteget folyamatosan monitorozni kell, illetve fel kell hívni a figyelmét a perifériás neuropathia tüneteire. A máj transzaminázértékeinek enyhe emelkedése gyakran megfigyelhető. DDI-vel együtt adva nőhet a pancreatitis és a laktátacidózis kialakulásának veszélye.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Perifériás neuropathiát kiváltó gyógyszerek (cisplatin, disulfiram, INH, vincristin, hydralazin, glutethimid) együtt adását kerülni kell.

Citidinanalógok

Lamivudin• (3TC)

A dezoxicitidinhez képest hiányzik esetében a 3’ OH-csoport és a szénatom ki lett cserélve egy kénatomra.

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 86%-os. Plazma-féléletideje 5–7 óra, intracelluláris féléletideje 18 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 10%-a jut be. A vesén keresztül eliminálódik, kb. 70%-a változatlan formában ürül.

Mellékhatások. Rendszerint jól tolerált gyógyszer. Előfordulhat fejfájás, rossz közérzet, fáradtság, GI intolerancia, laktátacidosis. Zidovudinnal kombinálva súlyos neutropeniát, anaemiát okozhat.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Nincs.

Megjegyzés. Hatékonyan csökkenti a hepatitis B vírus replikációját is.

Emtricitabin• (FTC)

Szerkezetét tekintve fluorozott lamivudinnak tekinthető.

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 93%. Plazma-féléletideje 10 óra, intracelluláris féléletideje 39 óra. Kb. 15% a májban metabolizálódik, a többi a vesén keresztül eliminálódik.

Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Ritkán hányinger, hasmenés, fejfájás jelentkezhet. A csoportspecifikus mellékhatások ritkák.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Nincs.

Megjegyzés. Hatékonyan csökkenti a hepatitis B vírus replikációját is.

Zalcitabin (DDC)

Szerkezetileg didezoxi-citidin, tehát hiányzik a 3’ OH-csoport a natív nukleotidról.

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 87%. Plazma-féléletideje 1-2 óra, intracelluláris féléletideje 2,6 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 20%-a jut be. Vesén keresztül ürül változatlan formában. Táplálék és antacidumok együtt adása nagymértékben csökkenti a felszívódását.

Mellékhatások. A betegek 12–20%-ban perifériás neuropathia alakul ki, amely a szer azonnali elhagyása esetén is csak lassan javul – emiatt együtt adása kerülendő más neuropathiát okozó gyógyszerekkel. Hasonló veszélyt rejt nephrotoxicus gyógyszerek adása a megemelkedő plazmakoncentráció miatt. Egyéb mellékhatásai száj- és nyelőcsőfekélyek képződése, valamint pancreatitis, amelynek valószínűsége kisebb, mint didanosin esetén.

Purin nukleozid/nukleotid analógok

Didanosin• (DDI)

Didezoxi-adenonizin, tehát a 3’ OH-csoport hiányzik a dezoxiribózról.

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 30–40%. Plazma-féléletideje 1,6 óra, intracelluláris féléletideje 25–40 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 20%-a jut be. A vesén keresztül eliminálódik.

Mellékhatások. Jelentkezhet gastrointestinalis intolerancia. Okozhat perifériás neuropathiát, pancreatitist, májenzimszint-emelkedést és laktátacidosist. Az amilázszintet 2-3 havonta ellenőrizni kell, illetve fel kell hívni a beteg figyelmét a perifériás neuropathia tüneteire.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia, a beteg anamnézisében szereplő pancreatitis, perifériás neuropathia.

Gyógyszerkölcsönhatások. A potenciálisan pancreatitist okozó gyógyszerek, pentamidin, ethambutol, illetve alkohol adását lehetőleg kerülni kell. Perifériás neuropathiát kiváltó gyógyszerek (cisplatin, disulfiram, INH, vincristin, hydralazin, glutethimid) együtt adását is kerülni kell.

Abacavir• (ABC)

Guanozinanalóg, amely a stavudinhoz hasonlóan kettős kötést tartalmaz a 2’ és 3’ szénatom között, valamint egy ciklopropilcsoportot a bázis aminocsoportján.

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 83%. Plazma-féléletideje 1,5 óra, intracelluláris féléletideje 20 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 27–33%-a jut be. A gyógyszert 80%-ban a máj metabolizálja. A metabolitok a vesén keresztül távoznak.

Mellékhatások. A betegek 7–11%-ában súlyos, potenciálisan halálos hiperszenzitív reakciót (HSR) okozhat, mely klinikailag magas láz, bőrkiütés, gyengeség, hányinger, hányás formájában jelentkezik. HSR esetén a gyógyszer azonnali felfüggesztése kötelező, újra adása tilos! A genetikai prediszpozíció (HLA B*5701 allél) a klinikai gyakorlatban néhány éve vizsgálható, és evvel az esetek nagy része elkerülhető. Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy HLA B*5701-negatív esetekben is előfordulhat ritkán HSR. Egyéb mellékhatásai (gastrointestinalis intolerancia, fejfájás) általában enyhék. A csoportspecifikus mellékhatások ritkák.

Kontraindikációk. HLA B*5701-pozitivitás.

Gyógyszerkölcsönhatások. Nincs.

Tenofovir• (TDF)

Adenozin-monofoszfát-analóg. A ribózt azonban csak egy aciklusos szakasz helyettesíti. Mivel egyszeresen foszforilált, ezért egy lépéssel kevesebb szükséges az aktivációjához. A gyógyszer prodrug (dipivoxilészter-fumarát) formájában kapható.

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 40%, ha étkezés közben adják. Plazma-féléletideje 17 óra, intracelluláris féléletideje >60 óra. A vesén keresztül eliminálódik.

Mellékhatások. Fanconi-syndroma-szerű vesekárosodást okozhat, elsősorban más nephrotoxicus vegyülettel együtt adva. Ilyen esetben ellenőrizni kell a vesefunkciókat, a vizeletet és a szérum K+-szintet. Egyéb mellékhatásai (gastrointestinalis intolerancia, fejfájás) enyhék és ritkák. A csoportspecifikus mellékhatások ritkák.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. DDI-vel együtt adva 40-60%-kal növeli annak szintjét, fokozva a DDI toxicitását. Együtt adás esetén a DDI dózisát csökkenteni kell.

Megjegyzés. Nukleotidanalóg. Hatékonyan csökkenti a hepatitis B vírus replikációját is.

Fix NRTI-kombinációk (lásd a táblázatban)

Előnyük a tablettaszám csökkentése, illetve olyan vegyületek kombinációja, melyek szinergista hatásúak és eltérő toxicitásúak. Mellékhatásprofiljuk megegyezik az összetevőékkel.

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok

Efavirenz• (EFV)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 40–50%. Plazma-féléletideje 40–50 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 1%-a jut be. A májban eliminációja a citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A4 és a CYP 2B6) közreműködésével történik.

Mellékhatások. Főleg központi idegrendszeri zavarokat okoz: zavaróan élénk álomképek, alvászavar, koncentráció-csökkenés jelentkezhet. Általában jól tolerálható gyógyszer. Gyakran okoz hyperlipidaemiát. A betegek mintegy 5%-ában csoportspecifikus bőrkiütések jelennek meg. Erősen teratogen.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Terheseknek, illetve fogamzóképes nőknek nem adható.

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos az alkalmazása astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, ergot alkaloid és voriconazol kezelés mellett.

Nevirapin• (NVP)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 93%. Plazma-féléletideje 25–30 óra. A központi idegrendszerbe a gyógyszer 45%-a jut be. A májban eliminációja a citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A4 és a CYP 2B6) közreműködésével történik. 80% a vizeletben ürül glükuronsavval konjugált metabolitként.

Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Fő mellékhatása a betegek kb. 15%-ánál jelentkező bőrkiütések megjelenése, amely az esetek egy részében intoleranciához vezethet. Súlyos, akár fatális májkárosodás, láz, bőrkiütés kíséretében előfordulhat. Ezért a májfunkciós értékek szoros monitorozása szükséges.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos az alkalmazása rifampin és ketoconazol mellett.

Etravirin (ETV)

Farmakokinetika. A táplálékbevitel javítja a biológiai hasznosulást. Plazma-féléletideje 41 óra. A májban eliminációjában a citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A4 és a CYP 2C9, CYP 2C19 izoenzim) közreműködésével megy végbe. Több mint 90% nagyrészt változatlan formában a székletben ürül.

Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Fő mellékhatása a betegek kb. 15%-ánál jelentkező csoportspecifikus bőrkiütés, amely azonban ritkán súlyos.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos az alkalmazása ATV, TPV és más NNRTI mellett.

Megjegyzés. Hatékony számos polirezisztens, így pl. a klasszikus NNRTI-mutációkat (pl. K103N) hordozó mutáns ellen.

Delaviridin (Európában nincs forgalomban)

Farmakokinetika. Hozzáférhetősége 80%. 98%-ban plazmafehérjékhez kötődik Plazma-féléletideje 6 óra (dózisfüggő). Fele részben vesén, fele részben májon – citokróm P450 (elsősorban a CYP 3A és a CYP 2D6, izoenzimek) közreműködésével – eliminálódik. Képes gátolni is e CYP enzimeket, ami interakciókhoz vezethet.

Mellékhatások. A csoportspecifikus kiütések valószínűsége 50%. Ezen kívül még okozhat gastrointestinalis zavarokat és transzaminázemelkedést.

Proteázinhibitorok

Farmakokinetika: A proteázinhibitorok különböző mértékben szívodnak fel a gastrointestinalis rendszerből. Ezen a ún. ritonavir „boosted-PI” kezelés javít. A ritonavir „mini”, nem PI hatású adagban (napi 100–200 mg) néhány PI felszívódását szignifikánsan növeli a P-glikoprotein gátlásával, valamint mindegyik PI (a nelfinavir kivételével) metabolizációját csökkenti a máj CYP 3A4 izoenzim gátlásával, ezzel jelentősen emelve a PI Cmin és AUC értékét. A ritonavir ilyen felhasználását „boosted-PI” kezelésnek nevezzük és PI/r jelöléssel rövidítjük. Az indinavirt leszámítva mindegyik PI nagymértékű plazmafehérjekötéssel bír. A PI-k központi idegrendszeri penetrációja általánosságban igen csekély (1% körüli). Májmetabolizáció útján ürülnek, elsődlegesen a CYP 3A4 enzim útján. Kivételt képez a nelfinavir, amelyet a CYP 2C19 bont (ezért nem befolyásolja a ritonavir). Ritonavir boost esetén a tipranavir nagyrészt (80%) változatlan formában ürül a széklettel.

Általános mellékhatások:

Inzulinrezisztencia. Hyperglykaemia, cukorbetegség kialakulása, diabeteses ketoacidosis, korábban meglévő cukorbetegség romlása összefüggésbe hozható a PI-használattal. Az öt év elteltével kialakuló új cukorbetegségek száma 5%-ra tehető. Az anyagcsere-elváltozások kialakulásának pontos patomechanizmusa még nem ismert, de a hyperglykaemia kialakulása a perifériás és a májsejtek inzulinrezisztenciájával, a relatív inzulinhiánnyal hozható összefüggésbe.

Hyperlipidaemia. A HIV-fertőzés és a HAART hatására komplex anyagcsere-változások jöhetnek létre, pl. hyperglykaemia, lipodystrophia, valamint dyslipidaemia. A hatékony antiretrovirális kezelés előtt a cachexia, a csökkent összkoleszterin- és emelkedett trigliceridszint jellemezte az anyagcsere-elváltozásokat. A hatékony antiretrovirális kezeléshez, a HAART-hoz emelkedett összkoleszterin, LDL-koleszterin, valamint éhgyomri trigliceridszint társul. A dyslipidaemia elsősorban PI/r-t tartalmazó HAART-hoz társul, de atazanavir adásakor rendszerint nem alakul ki. Egyes statinok toxikus mellékhatásait a ritonavirtartalmú HAART fokozhatja, ezért csak válogatott statinok adhatók. A PI/r-t nevirapinnal helyettesítő kombináció csökkentheti a hyperlipidaemiát.

Transzaminázemelkedés, néhány esetben hyperbilirubinaemia (indinavir, atazanavir).

Gasztrointesztinális zavarok. Hányinger, hányás, hasmenés.

Neurológia zavarok. Perifériás és perioralis paraesthesiák, fejfájás.

Allergiás reakciók. Kiütések.

Lopinavir + ritonavir (LPV/r) (Fix kombináció).

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 80% étkezés mellett. Plazma-féléletideje 5-6 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek.

Mellékhatások. Általában jól tolerált gyógyszer. Gyakran GI intolerancia (különösen hasmenés). Ritkán fejfájás, emelkedett májenzimek. Kifejezettek lehetnek a csoportspecifikus mellékhatások.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, carbamazepin, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, rifampin, terfenadin, triazolam.

Darunavir• (DRV)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása ritonavirral 82%, étkezés javítja a felszívódását. Plazma-féléletideje 15 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek.

Mellékhatások. Általában jól tolerálható gyógyszer. Kiütés, GI intolerancia, fejfájás és emelkedett transzaminázérték előfordulhat. A DRV, úgy tűnik, hogy kevésbé mutatja a csoportspecifikus mellékhatásokat, így kevésbé emeli a májenzimek szintjét, illetve okoz dyslipidaemiát.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Nyomokban sulfonamidot tartalmaz!

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, carbamazepin, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, phenobarbital, phenytoin, rifampin, terfenadin, triazolam. Az EFV jelentősen csökkenti a DRV szintjét.

Megjegyzés. Jól tolerálható és kifejezett hatékonyságot mutat PI-polirezisztens mutánsok ellen is. Monoterápiában is alkalmazható (természetesen boost-olva).

Atazanavir• (ATV)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása, különösen étkezéssel együtt jó. Plazma-féléletideje 7 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek.

Mellékhatások. Több mint a betegek felénél emelkedett a bilirubin, egyeseknél akár sárgaság is kialakul. GI intolerancia és emelkedett transzaminázérték előfordulhat. Az ATV legfőbb előnye, hogy sokkal kevésbé mutatja a csoportspecifikus mellékhatásokat, így kevésbé emeli a vérzsírok szintjét és az inzulinrezisztenciát.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni protonpumpagátlókkal, valamint a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. Az EFV és a TDV jelentősen csökkenti az ATV szintjét.

Fosamprenavir• (FPV)

Farmakokinetika. Kedvezőbb farmakokinetikája miatt az amprenavirt váltotta fel. Biológiai hasznosulása jó, amit az étkezés nem befolyásol. Plazma-féléletideje 7,7 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt a székletben ürülnek.

Mellékhatások. Bőrkiütés, GI intolerancia, emelkedett transzaminázszintek és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin és a rifabutin csökkenti az FPV szintjét.

Tipranavir• (TPV)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása gyenge, zsíros étkezés javítja a felszívódását. Plazma féléletideje 5,5–6 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek.

Mellékhatások. Előfordulhat intracranialis vérzés, hepatitis és fatális májelégtelenség. Gyakori a GI intolerancia. Kifejezettek a csoportspecifikus mellékhatások, különösen a májenzimszint-emelkedés és a dyslipidaemia.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség. Nyomokban sulfonamidot tartalmaz!

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: amiodaron, astemizol, bepridil, carbamazepin, cisaprid, ergot alkaloidok, flecainid, midazolam, propafenon, quinidin, rifampin, terfenadin, triazolam. Az EFV jelentősen csökkenti a DRV szintjét.

Megjegyzés. Rossz tolerálhatósága és mellékhatásai miatt csak salvage rezsim részeként PI-polirezisztens mutánsok ellen alkalmazható.

Saquinavir• (SQV)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása mindössze 8%, de zsíros étkezés, grapefruitlé, ritonavir javítja a felszívódását. Plazma-féléletideje 1-2 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. 96%-ban a májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai az epével ürülnek.

Mellékhatások. GI intolerancia, fejfájás, májenzimszint-emelkedés és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség.

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. NVP, phenobarbital, phenytoin, dexamethason, carbamazepin, rifampin, rifabutin csökkenti az SQV szintjét. Ketoconazol, itraconazol, fluconazol, RTV, IDV, NFV, DLV emeli az SQV szintjét.

Ritonavir• (RTV)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 60–80%. Plazma-féléletideje 3–5 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. 96%-ban a májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai az epével ürülnek.

Mellékhatások. GI intolerancia, májenzimszint-emelkedés és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség.

Gyógyszerkölcsönhatások. A ritonavir erősen gátolja a CYP 3A4 és CYP 2D6 izoenzimet, ezért az ezeken metabolizálódó gyógyszerek szérumszintjét jelentősen megemeli. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, amiodaron, bepridil, cisaprid, clozapin, clorazepat, diazepam, ergot alkaloidok, estazolam, encainid, flecainid, flurazepam, meperidin, midazolam, piroxicam, pimozid, propoxyphen, propafenon, quinidin, rifampin, terfenadin, triazolam, zolpidem. Az RTV emeli a clarithromycin szintjét, és csökkenti a theophyllin és az ethinyl-oestradiol szintjét. Az egyéb antiretrovirális vegyületek közül jelentősen javítja az SQV, LPV, IDV, FPV, ATV és kevésbé az NFV biológiai hasznosulását.

Nelfinavir• (NFV)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása mindössze 20–80%, étkezés 2-3-szorosára emeli a felszívódását. Plazma féléletideje 3,5–5 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 2C19 közreműködésével – az első metabolitját alakítja csak tovább a CYP3A4. Metabolitjai nagyrészt a székletben ürülnek.

Mellékhatások. GI intolerancia (elsősorban hasmenés) és csoportspecifikus mellékhatások jelentkezhetnek.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin és a rifabutin csökkenti az NFV szintjét.

Indinavir• (IDV)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása éhgyomorra 65%, az étkezés csökkenti a felszívódását. Plazma féléletideje 1,5–2 óra. Központi idegrendszeri penetrációja rossz. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai a vesén keresztül ürülnek.

Mellékhatások. Fő mellékhatása a vesekőképződés, ezért a betegnek megfelelő folyadékbevitelt kell előírni. GI intolerancia, fejfájás, átmeneti májenzimszint és tünetmentes indirekt bilirubinemelkedés, valamint csoportspecifikus mellékhatások is jelentkezhetnek.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia. Súlyos májbetegség.

Gyógyszerkölcsönhatások. Tilos együtt alkalmazni a következő hatóanyagokkal: astemizol, cisaprid, ergot alkaloidok, midazolam, terfenadin, triazolam. A rifampin és a rifabutin csökkenti az IDV szintjét.

Fúzióinhibitor

Enfuvirtid• (T-20)

Farmakokinetika. Mivel peptid szerkezetű, ezért oralisan nem alkalmazható. A biológiai hasznosulása subcutan alkalmazás során 84%. Plazma-féléletideje 3,8 óra. Eliminációja pontosan nem ismert, de nem befolyásolja a citokróm P450 szubsztrátok metabolizmusát.

Mellékhatások. Helyi reakciók, gyulladás, csomóképződés az injekció helyén. Túlérzékenységi reakció lázzal, kiütéssel, emelkedett májenzimszintekkel ritka. Néha fejfájás és hányinger.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Nem ismert.

CCR5 koreceptor antagonista

Maraviroc (MVC)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása 33%. Plazma-féléletideje 14–18 óra. A májban metabolizálódik a CYP 3A4 közreműködésével. Metabolitjai nagyrészt az epével ürülnek.

Mellékhatások. Tolerálhatósága kiváló. Ritkán fejfájás, szédülés előfordulhat.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Gyakran dózismódosítás szükséges CYP 3A4-inhibitorok, illetve -inducerek alkalmazása esetén. Tilos alkalmazni rifampin mellett.

Megjegyzés. Csak a CCR5-trop vírusokat gátolja, ezért a koreceptor-tropizmust kezelés előtt meg kell határozni.

Integráz inhibitor

Raltegravir• (RAL)

Farmakokinetika. Biológiai hasznosulása nem ismert. Plazma-féléletideje 9 óra. A májban glükuronsavval konjugálódik az UGT 1A1 izoenzimen. Metabolitjai részben a székletben, részben a vizeletben ürülnek.

Mellékhatások. Tolerálhatósága kiváló. Ritkán GI intolerancia, kiütés, szédülés előfordulhat.

Kontraindikációk. A gyógyszer ellen ismert allergia.

Gyógyszerkölcsönhatások. Nem várható klinikailag releváns interakció citokróm P450-szubsztrátokkal. Rifampin alkalmazása mellett szérumszintje csökkenhet.

Egyéb antivirális gyógyszerek

Imiquimod•

Az imiquimod nem rendelkezik direkt antivirális hatással. A celluláris immunválasz serkentőjének tekinthető. Lokális kezelés során condyloma acuminatum és más genitalis szemölcsök esetén INF-α, -β, -γ és TNF-α termelés indukál és hatékonyan csökkenti a szemölcsök méretét. Az imiquimodot 5%-os krém formájában kell felkenni és a felvitel után 6–10 órával lemosni hetente 3-szor. A relapsus ritkább, mint a sebészi megoldás esetén. Mellékhatásként bőrelváltozásokat (pl. erythemát, pigmentációt) okozhat. Valószínűleg hatékony molluscum contagiosum esetén is. Hatékony még aktinikus keratosisban és kis kiterjedesű basaliomák kezelésében.

Palivizumab•

A palivizumab monoklonális humanizált antitest amely a respiratory syncytial vírus (RSV) F felszíni fehérjéjének A antigénje ellen irányul. Különösen nagy rizikóval rendelkező (koraszülött, bronchopulmonaris dysplasiával vagy veleszületett szívfejlődési rendellenességgel élő) gyerekek és csecsemők esetén RSV-fertőzés profilaxisára használható i.m. adagolással (havonta 1-szer 5 hónapon át az RSV-szezonban).

Irodalom

Safrin, S.: Antiviral agents (ch. 49). In: Katzung, Masters, Trevor (eds): Basic and Clinical Pharmacology. 11th edition. Lange, 2009.

Lode, H.: Virostatika (Kap. 36.21). In: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxicologie. 10. Auflage. Urban und Fischer, 2009.

Hayden, F. G.: Antiviral agents (Nonretrovirat) (ch. 49) Bruton, Lazo, Parker: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th edition. McGraw Hill, 2006.

Flexner, C.: Antiretroviral agents and the treatment of HIV Infection (ch. 50). In: Bruton, Lazo, Parker: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th edition. McGraw Hill, 2006.