Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

55. Gombaellenes szerek

55. Gombaellenes szerek

Kárpáti Sarolta

A gombás fertőzések kezelése

A gombák eukarióta szervezetek, spórák révén szaporodnak. Több mint 100 000 gombafaj ismert, mégis csak néhány száz az emberre patogén.

A kezelés szempontjai

A gombás fertőzések kezelésében három szempontot kell mérlegelni:

A kórokozó tulajdonságai.

A megtámadott szövet sajátosságai.

A beteg immunológiai statusa.

A patogén gombák legfőbb tulajdonságai – virulencia

A gombák legtöbbször obligát aerobok, soha nem obligát anaerobok. Szerves anyagokból, fehérje- (például keratin-) bomlástermékekből táplálkoznak. Sejtfaluk poliszacharidokból épül fel: kitint, cellulózt, mannánt, α-glikánt, β-glikánt tartalmaz, sejtmembránjuk fő komponense az ergoszterin.

Megkülönböztetünk fonalas és sarjadzó, dimorf és penészgombákat.

Amíg kiterjedt ismeretanyaggal rendelkezünk a baktériumok virulenciájának molekuláris biológiai és genetikai okairól és azon faktorokról, melyek a fertőzőkészséget befolyásolják, kevés adat áll rendelkezésünkre minderről a gombák tekintetében.

Ép kültakaró esetén az egészséges, immunkompetens emberek rendszerint rezisztensek a gombás megbetegedésekkel szemben. A védő barrierek károsodása, az immunrendszer gyengülése vagy véletlen expozíciók (sérülés) előzik meg legtöbbször a mikotikus fertőzések kialakulását. A legyengült szervezeteket az ún. fakultatív patogén gombák is képesek megtámadni, opportunista fertőzést okozva (elsősorban a sarjadzógombák, a penészek).

A gombás megbetegedések kezelésének szempontjai a primer szöveti infekció szerint

Felületi mycosis. Kezelésükben externák, valamint per os a keratinokban (körömben, hajban, stratum corneumban) felhalmozódó hatóanyagok vagy bélből nem felszívódó, tápcsatornában hatásukat kifejtő készítmények alkalmazhatók a megbetegedés lokalizációja szerint:

A bőr, a nyálkahártya és a hajas fejbőr felszínén vagy annak legkülső rétegében szaporodnak a gombák – gyulladásos reakciót általában nem indukálnak (például pityriasis versicolor, tinea nigra).

Az infekció az epidermisbe és/vagy a nyálkahártyába hatol, vagy invazív hajas fejbőr, köröm- és szőrszáltünetek láthatók – az infekciót rendszerint gyulladásos reakció kíséri (tinea capitis et corporis, onychomycosis, Microsporon, Trichophyton fertőzések, opportunista fertőzésként: Candida fajok okozta folliculitis, kiterjedt nyálkahártya-candidosis a szájüregben, a bélcsatornában, a genitalékon stb.).

Subcutan mycosis. Kezelésükben szisztémásan ható készítményeket alkalmazunk (55.1. táblázat). A dermis, a subcutan szövetek, akár az izom vagy a fascia is érintett lehet. Általában gyenge virulenciájú, talajban vagy bomló vegetáción élő törzsek okozzák. Rendszerint traumás sérülés eredményeként jön létre az infekció. Idesorolhatók a ritka sporotrichosis, illetve egyéb, mycetoma-képződéssel (gombafonal-granulomák, suppuratio, sipolyképződés gyakori) járó folyamatok.

12.22. táblázat - 55.1. táblázat A legfontosabb szisztémásan alkalmazható antimikotikus hatóanyagcsoportok

Hatóanyag vagy csoport

Dermato-

phytonok

Sarjadzó-

gombák

Penész-

gombák

Hatása

Alkalmazás

Bezofuránszármazék

– griseofulvin

+

mikrotubulusok-

funkcióit gátolja,

mitózist blokkol

ma fő indikációja:

microsporia capitis

Polién makrolid antibiotikumok

– amphotericin B

– lipidekhez kötött amphotericin B

+

(+)

plazmamembrán-

ergoszterinhez kötődik

szisztémás gombás

megbetegedésben iv.

alkalmazva

(rossz felszívódás a tápcsatornából)

Nukleotidanalógok

– 5-fluorocytosin

+

+

DNS- és RNS-szintézis gátlása

szisztémás gombás megbetegedésben

Allilaminok

– terbinafin

+

+

plazmamembrán-

ergoszterin szintézis:

szkvalén-epoxidázt

blokkol

lokálisan és szisztémásan is alkalmazható

Azolderivátumok

– imidazolok

– 1. és 2. generációs triazolok

+

+

+

plazmamembrán-

ergoszterin bioszintézisben citokróm P-450-dependens enzimeket blokkolnak

széles hatásspektrumú, elhúzódó hatású, lipofil vegyületek, plazmamembránra hatnak

Echinocandinok, pneumocandinok

– caspofungin

– micafungin

– anidulafungin

+

+

sejtfalra hatnak:

β-1–3-D-glikán szintézisét gátolják

lipofil vegyületek, sejtfalra hatnak

Kálum-jodid

+

+

+

ismeretlen hatás (lizoszomális enzim aktiváció?)

Cryptococcus

fertôzésben per os


Szisztémás mycosis. Sarjadzó és penészgombák, gyakran geophil gombák okozta szisztémás, belszervi megbetegedés. Rendszerint a tüdő (inhalatív fertőzések), de számos más szerv is érintett lehet. A fertőzés szóródhat, gombasepsis alakulhat ki. Kizárólag szisztémás kezelés javasolható, rezisztencia, sepsis esetén kombinációban (lásd 55.1., 55. 3. táblázat).

A beteg immunológiai statusa

A súlyos kórképek eredményes kezelésével párhuzamosan egyre több az életet veszélyeztető gombás megbetegedés, így a jövőben a legsúlyosabb infekciók az intenzív osztályokon várhatók, és valószínűleg a sarjadzó, a dimorf és a penészgombák által okozott fertőzések lesznek. Még ma is kevesen gondolnak sepsis esetén annak esetlegesen mikotikus eredetére, és az ilyenkor „vakon” alkalmazott széles spektrumú antibiotikus kezelés a folyamat progressziójához vezet. Elsősorban a legyengült, illetve immunszupprimált betegekben (kemoterápiában részesülő, HIV-fertőzött vagy már AIDS-betegek, szervtranszplantált személyek, agresszív antibiotikus kezelésben részesülők, veleszületett vagy szerzett immunhiányban szenvedők stb.) várható kiterjedt superficialis vagy szisztémás gombás fertőzés. A beteg általános állapotának rendezése az antimikotikus terápia eredményességét jelentősen elősegíti. A betegben azonban elsőként jelezheti az immunstatus gyengeségét a szokottnál súlyosabb felületi mikotikus kórformák kialakulása is.

Az antimikotikus kezelés általános problémái

Kevés a megfelelő hatóanyag. Míg számos antibiotikum áll rendelkezésre a bakteriális fertőzések kezelésében, viszonylag limitált terápiás lehetőségekkel rendelkezünk a gombás megbetegedések esetén.Az intenzív kutatás új hatóanyagokat ígér.

Toxicitás. A gombasejtek, az emberi sejtekhez hasonlóan, eukarióták, és ezért nehéz olyan antimikotikus hatóanyagokat kifejleszteni, melyek a gazdaszervezetre nem toxikusak. A hatóanyagok egy része ezért csak felületi mycosisok kezelésére alkalmas.

Szöveti megoszlás. Az antimikotikus hatás fontos paramétere a gyógyszer hydrophil vagy lipophil jellege, mely a hatóanyagok biológiai aktivitását döntően befolyásolja: paramétere a gyógyszer hidrofil vagy lipofil jellege, mely a hatóanyagok biológiai aktivitását döntően befolyásolja, így a felszívódást, a szövetekben való megoszlást (például feldúsulás a keratinban gazdag szövetekben). Számos per os adható hatóanyag ezért vagy csak mucocutan, vagy csak haj-köröm, vagy csak gastrointerstinalis mycosisok kezelésében alkalmazható (lásd később).

Hatóanyagok támadáspontja. A gombás fertőzések leküzdésében leggyakrabban alkalmazott hatóanyagok rendszerint a gombasejtek plazmamembránjára hatnak, az ergoszterin szintézisét blokkolják (55.2.táblázat). A sejtfalat károsító antimikotikumok kifejlesztése új perspektívát nyit az antimikotikus kezelésben. A gombák glikolipid, melanin, hőshockprotein, hiszton és felszíni antigén ellen ható vegyületek vizsgálata is nagy ütemben zajlik.

12.23. táblázat - 55.2. táblázat A gomba sejtmembránjára és sejtfalára ható szisztémás antimikotikumok

Hatóanyag

Támadáspont

PLAZMAMEMBRÁNRA HATÓ SZEREK

Az ergoszterinszintézis folyamata

szkvalén

allilaminok

szkvalén-epoxid

← szkvalén-epoxidáz gátlása

lanoszterin

azolszármazékok

14-α-demetil-lanoszterin

← C-α14-demetiláz gátlása

polién antibiotikumok

ergoszterin

plazmamembránergoszterinhez kötôdve blokkol

SEJTFALRA HATÓ SZEREK

sejtfal poliszacharidszintézise

echinocandinok, pneumocandinok

β-(1,3)-D-glikán-szintézis blokkolása

sejtfal poliszacharid-

szintézis gátlása

sejtfal kitinszintézise

polioxinok

uridin-difoszfát-N-acetil--glukózamin analógok

sejtfal kitinszintézis gátlása


Citokróm P-450 (CYP-450) izoenzim gátlás:

CYP2D6: terbinafin

CYP2C9: fluconazol

CYP3A4: ketoconazol, myconazol, itraconazol

A CYP-450 gátlása miatt a következő gyógyszerek metabolizációja változik:

CYP2D6: amitriptylin, amfetamin, captopril, clomipramin, codein, dihydrocodein, diphenhydramin, flecainid, fluoxetin, haloperidol, hydrocodon, imipramin, labetalol, maprotilin, metoprolol, mexiletin, nortriptylin, ondasetron, oxycodon, papaverin, paroxetin, propafenon, propanolol, thioridazin, timolol, venlafaxin.

CYP2C9: diclofenac, fluvastatin, ibuprofen, naproxen, phenytoin, piroxicam, acenocoumarol.

CYP3A4: amiodaron, amiltriptylin, alprazolam, carbamazepin, cyclosporin, cisaprid, clindamycin, clonazepam, dapson, dexamethason, diazepam, diltiazem, erythromycin, ethinyloestradiol, felodipin, hydrocortison, imipramin, indinavir, lidocain, lovastatin, midazolam, nelfinavir, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, propafenon, quinidin, ritonavir, sertalin, simvastatin, tamoxifen, testosteron, venflaxin, verapamil, zolpidem.

Rezisztencia. Genetikai és szerzett formáit ismerjük. Szerzett rezisztencia esetén rendszerint a rokon hatóanyagokkal szemben is keresztrezisztencia alakul ki. Elsősorban a sarjadzógombák, penészek, dimorf gombák esetében, szisztémás megbetegedés kezelésekor igen súlyos problémát jelenthet, ilyenkor antimikotikus katasztrófakeveréket, kombinált terápiát alkalmazhatunk (55.3. táblázat).

12.24. táblázat - 55.3. táblázat Az amphotericin B és lipidekkel kombinált készítményei

Készítmény

Lipidkombináció formája

Dózisa (mg/kg/die)

Clearance

Cmax

Nephrotoxicitás

Infúziós toxicitás

Fungizon®

Abelcet®

Amphocil®

Ambisom®

foszfolipid komplex kolloid diszperzió

liposzomális

0,5–1

5

5

3–5

↑?*

↑?**


Terhesség, szoptatás alatti adagolás. Belső kezelés általában kontraindikált vagy nagyon komolyan mérlegelendő, még súlyos esetekben is. Ilyenkor a kezelés indokait és a szövődmények fellépésének kockázatát minden esetben egyedileg meg kell határozni.

Gombaellenes szerek

Szisztémás antimikotikumok szisztémás gombás megbetegedésekre

Poliének (makrolid antibiotikumok)

Streptomyces fajok termelik. Több mint 150 poliént izoláltak és karakterizáltak kémiailag. Ciklikus makrolid laktonok, különböző számú hidroxilgyökkel és 2–7 konjugált kettős kötéssel (55.1. ábra).

55.1. ábra. Polién makrolid antibiotikumok hatása a gombasejt plazmamembránjára

E vegyületeket gyűrűs telítetlen kötéseik száma alapján klasszifikálták (diének, triének, tetraének, pentaének, hexaének, heptaének).

Bár hatásmechanizmusuk komplex, a citoplazmamembránok szterinjeihez kötődnek. Minthogy a gombasejtek membránja ergoszterint tartalmaz, a növényeké szitoszterint, az emlősöké koleszterint és bizonyos protozoonoké szintén erogoszterint, mindezen szervezetek különböző mértékben, de érzékenyek a poliénekre. Ez az oka a legtöbb vegyület toxicitásának, mely miatt szisztémás mycosisban szenvedő beteget e csoportból mindössze néhány hatóanyaggal lehet kezelni.

Amphotericin B•, lipidekkel kombinált amphotericin B• (foszfolipid komplex, kolloidális diszperzió, liposomalis készítmény)

Kémia. Az amphotericin B• heptaén makrolid, a Streptomyces nodosusáltal termelt antibiotikum. Klinikailag azért lehet szisztémásan is alkalmazni, mert jobban károsítja a gombasejteket, mint az emlőssejteket. Azért szelektív bizonyos mértékig, mert jobban kötődik az ergoszterin-, mint a koleszterintartalmú membránokhoz. Bár a polién és a szterinek pontos kapcsolódása nem ismert, kísérletek igazolják, hogy az amphotericin B molekula beépül a membránba. A gyógyszer molekulái parallel rendeződve kötődnek a membránfoszfolipidek (elsősorban is az ergoszterin) acidicus mellékláncaihoz, és azzal henger formájú csatornát képeznek. Így mintegy pórusok képződnek a membránon, melyeken át a citoplazma esszenciális ionjai kiáramlanak. Nagyszámú amphotericin B molekula kötődése a sejtek pusztulásához vezet, ezért a szer koncentrációtól függően fungicid vagy fungosztatikus hatású.

Rezisztencia előfordul, elsősorban a Candida fajoknál.

Farmakokinetika. Lipofil. A gyomor–bél traktusból nem szívódik fel, vízben oldhatalan. A lipidekkel kombinált amphotericin B készítmények célja, hogy antifungális hatásuk nagyobb, toxikus hatásuk (elsősorban a nephrotoxicus effektus) kisebb legyen. A lipid–amphotericin B komplex nagyobb arányban jut el a gomba sejtmembránjához, lassabban szabadul fel a komplexből, ezért kevesebb a szabad, toxikus hatású molekula. Liposzomális készítmény, lipidkomplex, illetve kolloidális diszperzió formájában alkalmazzák.

Felezési ideje 24 óra, azonban farmakokinetikai adatai, szöveti hasznosulása lényegesen módosul lipidekkel való kombinálás eseteiben.

Mellékhatások. Hidegrázás, láz, fejfájás gyakran fellép (TNF, IL-1 és prosztaglandin E hatása). Ennek kivédésére ibuprofent adhatunk. Hányinger, hányás, gyakori. Nephrotoxicus, a vesekárosodás lehet irreverzibilis, és azotaemiához vezethet. Ezért a szérum-CN, -kreatinin, -elektrolitok rendszeres ellenőrzése szükséges. Elsősorban elhúzódó adagolást követően, 4 g kumulatív dózis felett jelentkezik. A májenzimek szintjének emelkedése, májkárosodás, vérképzőrendszeri toxicitás mellett egyéb szervek (intrathecalisan adva arachnoiditis) károsodása is felléphet.

Indikáció. Kizárólag igen súlyos, szisztémás fertőzések eseteiben alkalmazandó, a kórokozó azonosítása után. Gyakran alkalmazzuk kombinációban: Candida speciesek, Candida (Torulopsis) glabrata, valamint Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum,Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Sporotrix schenkii fertőzések okozta szervi mycosis – meningealis, pulmonalis, pericardialis fertőzések vagy gombasepsis kezelésére. Súlyos intestinalis, húgyúti candidosisok, szemészeti, ízületi infekciók helyi kezelése cseppentés, átöblítés, per os adagolás formájában (hazánkban ilyen kiszerelésben nincs forgalomban). Intrathecalisan: központi idegrendszeri érintettség esetében (coccidiomeningitis). Leismaniasisban is hatásos.

HIV, leukaemia, immundeficienciák miatt tartósan antibiotikummal kezelt betegekben gyakran alkalmazzák. Súlyos betegekben katasztrófakeverékként kombinációban is adjuk (55.4. táblázat).

12.25. táblázat - 55.4. táblázat Kombinált kezelési sémák – katasztrófakeverékek

(Elsősorban a polirezisztens és súlyos szisztémás megbetegedést okozó sarjadzó-, penész- és dimorf gombák ellen)

•amphotericin B* és flucytosin

•amphotericin B* és fluconazol

•amphotericin B* és echinocandinok (caspofungin)

•echinocandinok (caspofungin) és triazolok/voriconazol


* Az amphotericin B lipidekkel kombinált készítményeit alkalmazzuk minden olyan esetben, amikor az amphotericin B nem volt hatásos, veseelégtelen beteget kezelünk, vagy az amphotericin B nephrotoxicus hatása vagy egyéb intolerancia lépett fel

Adagolása. Célszerű kis dózissal kezdve lassan emelni a gyógyszer adagját, a toxicitás szoros kontrollja mellett. 0,1 mg/kg/die iv. adagról fokozatosan 0,4–0,7 mg/kg/die, maximálisan 1–1,5 mg/kg/die dózisra, 4–6 óránként adva. Lipiddel kombinált formáiban dózis 3–5 mg/kg/die.

Legfontosabb interakciók. Szalicilsav, antihisztaminok, antiemetikumok. Nephrotoxicus vegyületek (aminoglikozidok, cyclosporin) adása kerülendő. A placentán átjut, így terhességben kontraindikált.

Nukleotidanalógok
5-fluorocitozin (fluorocitozin, flucytosin)

A flucytosin szintetikus pirimidinanalóg, melyet amphotericin B-vel való kombinációban alkalmazunk: csökkenti a szer terápiás dózisát és késlelteti a rezisztencia kialakulását.

Hatásmechanizmus. In vivo a gombasejtben 5-fluorouracillá metabolizálódik. Ebből részben 5-fluorouracilsav, majd 5-fluorouridin-trifoszfát képződik, mely az RNS-be beépül és ezáltal gátolja a fehérjeszintézist. Az 5-fluorouracilból 5-fluoro-dezoxiuridin-monofoszfát is képződik, mely a timidilát-szintetáz enzim gátlásával a DNS szintézisét blokkolja.

Farmakokinetika. Könnyen felszívódik, minden szövetben jól kimutatható, a központi idegrendszerben is, tabletta és infúzió formájában is elérhető. Hazánkban nincs forgalomban. Rövid (2,5–5 óra) felezési idő.

Mellékhatások. Csontvelő- és májtoxicitás, hányás, szédülés, gyomor–bél tünetek (gastritis, colitis), fényérzékenység, hajhullás. Vesekárosodás csekély, de amphotericin B-vel kombinált kezelés során a vesefunkció hetente kétszer ellenőrizendő. Teratogén.

Klinikai alkalmazás. Candida albicans, Candida (Torulopsis) glabrata, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., chromomycosis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis fertőzés eseteiben.

A kezelés során gyorsan fellépő rezisztencia miatt rendszerint amphotericin B-vel együtt adják (szinergista hatás). Itraconazollal is kombinálható.

Adagolás. 50–200 mg/kg/die, per os vagy iv. infúzió naponta 4-szer. Csökkent vesefunkció esetén redukált dózisban adandó. A szérumkoncentráció meghatározandó: 75–100 mg/mm3 fölé nem emelkedhet.

Azolszármazékok

Az elmúlt 20 év alatt az azolszármazékok kutatása és kifejlesztése a benzimidazol és az antiparazita hatású thiabendazol megjelenésével nagyon felgyorsult, és forradalmasította a gomba elleni kezeléseket. E csoportba sorolható a legtöbb kereskedelmi forgalomban is elérhető gomba elleni szer.

Széles a hatásspektrumuk: nem csak különböző gombák, de bizonyos Gram-pozitív baktériumok ellen is hatásosak. Fungosztatikusak.

Az azolgyűrűt tartalmazó antimikotikus hatóanyagok (55.2. ábra) két nagy csoportba sorolhatók:

55.2. ábra. Azolok szerkezete

Két nitrogént tartalmazó imidazolok

– clotrimazol

– miconazol

– ketoconazol

Három nitrogént tartalmazó triazolok

Első generációs triazolok:

– fluconazol

– itraconazol

– terconazol stb.

Második generációs triazolok:

– voriconazol

– posaconazol

– ravuconazol

Az azolok a 24-metiléndihidrolanoszterin (az ergoszterin prekurzora) 14-α-demetilációját gátolják (lásd 55.1. táblázat). Ez a folyamat az ergoszterinszintézisben citokróm P-450-dependens lépés. Az azolok rendkívül szelektívek, mert elsősorban a gombák és nem a gazdaszervezet citokróm P-450 hemláncához kötődnek.

Interferálnak bizonyos kevert oxidázreakciókkal, melynek eredményeként blokkolódik az ergoszterin szintézise, és a 14-α-metil-szteroidok felhalmozódnak a sejtben (55.3. ábra,lásd55.2. táblázat). Hatásukként tehát egyrészt gátlódik az ergoszterin- és ezzel a membránszintézis, a sejt permeabilitása károsodik, az újonnan képződő hifák nem életképesek. Ezt a fungosztatikus effektust erősítheti direkt membránkárosító fungicid hatásuk is.

55.3. ábra. Az azolvegyületek hatása a gombasejtek membránlipidjeinek szintézisére

Ketoconazol

A ketonocazol• az első per os adható imidazolkészítmény az oralis fungisztatikus, illetve fungicid kezelésben, ezért terápiás alkalmazhatóságáról igen széles körű adatokkal rendelkezünk.

Széles spektrumú antimikotikum: a dermatophyton és Candida infekciók kezelésében, dimorf gombák ellen egyaránt alkalmazható. Egyes penészekre is hat.

Farmakokinetika. A gyomor–bél traktusból jól felszívódik, 1–2 óra alatt a plazmában csúcskoncentrációt ér el, eliminációja bifázisos, 2, majd 8 órás felezési idővel. A kiválasztás fő útja: epe, bél.

Mellékhatások. Dyspepsia, hányinger, hányás, fejfájás, a májenzimszintek emelkedése, hepatitis, menstruációs zavarok, fotofóbia, gynaecomastia, oligospermia, impotencia, érzészavarok.

Indikációk. Kiterjedt dermatophyton-fertőzések, nem életveszélyes szisztémás mycosisok, histoplasmosis, coccidiomycosis központi idegrendszeri érintettség nélkül, paracoccidiomycosis, észak-amerikai blastomycosis.

Adagolás. 200–400 mg/die 6 héten át, gyermekeknek 3 mg/kg/die, hónapokon át.

Legfontosabb interakciók. Felszívódásnál: antihisztaminok, antiepileptikumok felszívódása csökken. A terfenadin vérszintjét növeli: cardialis tüneteket gyakrabban okoz együttes szedésük. Kumarinszármazékok: hatása fokozódik. Vérszintet emel: cyclosporin A, szintetikus retinoidok (etretinat). A szteroid- és androgénszintézissel interakció: enyhe antiandrogén hatás. Retinoid lebomlása csökken. CYP3A4-gátló (lásd előbb).

Itraconazol

Az itraconazol• széles hatásspektrumú triazolvegyület. Fungisztatikus, esetenként fungicid hatású.

Farmakokinetika. Hosszú lipofil oldallánca van, jól felszívódik, bevételét követően a gyógyszer plazmaszintje 3–4 óra alatt eléri a maximumát, 99,8%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A bélen keresztül eliminálódik, de faggyúban, verejtékben is kiválasztódik. 24 óra a felezési ideje. Lipofil sajátosságai révén felhalmozódik a körömben, a hajban és a bőrben. A keratinokhoz való erős affinitása miatt a szer elhagyását követően egy hónap múlva is kimutatható a bőrben, miközben vérszintje gyorsan csökken. Tartós adagolásakor egy-két hét alatt állandó plazmakoncentráció érhető el.

Mellékhatások. Gastrointestinalis intolerancia, hypokalaemia, neuropathia, májenzimszint-emelkedés, allergiás bőrtünetek. Kevesebb a szteroidmetabolizmusra és a májra kifejtett mellékhatása, nincs antiandrogén hatása.

Indikációk. Dermatophyton és Candida infekciók, mucormycosis, aspegillosis, sporotrichosis, chromoblastomycosis. Cryptococcosisban kevésbé hatásos, mint a fluconazol. Dermato- és onychomycosis (55.5. táblázat). Az itraconazol dermatológiai alkalmazásakor rövidebb kezelési idő elégséges, mint ketoconazol esetében.

12.26. táblázat - 55.5. táblázat Onychomykosisban alkalmazható per os kezelés

Hatóanyag/

készítmény

Adagolás

Kezelés minimális

időtartama

Indikáció/fertőzés

terbinafin

1 × 250 mg/die

kézköröm: 6 hét

lábköröm: 3 hét–6 hó

dermatophyton, fajfüggően hat:

sarjadzó-, penészgombák

itraconazol

lökéskezelésként:

2 × 200 mg/die 1 héten át,

majd 3 hét szünet

kézköröm: 2 lökés

lábköröm: 3–6 lökés

dermatophyton, sarjadzó-,

penészgomba

fluconazol

heti 1 × 300–450 mg

kézköröm: 3 hó

lábköröm: 6–9 hó

dermatophyton, sarjadzógombák,

egyes penészek;

nem hat: C. glabrata, C. crusei


Kontraindikáció. Terhesség, szoptatás. Vese- és májkárosodott betegek csak szoros kontroll mellett szedhetik.

Adagolás. Napi 1–2 × 200 mg. Immundeficiencia esetében a dózis nagyobb.

Legfontosabb interakciók. Kerülendő terfenadin, astemizol, cisaprid, szisztémás midazolam alkalmazásakor. Antacidok, H2-blokkolók, phenytoin, rifampicin, cyclosporin A, quinidin, kumarin, Ca-csatorna-blokkolók dózisa módosulhat. CYP3A4 gátló (lásd előbb).

Fluconazol

A fluconazol• széles spektrumú, vízoldékony triazolszármazék, szisztémásan adható, infúziós kezelésre is.

Farmakokinetika. Hidrofil, keratinofil, per os jól felszívódik, és iv. is jól adagolható. Plazmafehérjékhez 11–12%-ban kötődik: nagyon nagy plazma- és megfelelő liquorkoncentrációt ér el. Tubularis reabszorpciója kifejezett, 30 óra felezési idővel rendelkezik, ezért elegendő naponta egyszer adagolni. A hatóanyag változatlan formában, kb. 80%-ban a vesén át távozik. A bőrbe és függelékeibe is bejut, ezért bőrgyógyászati indikációban is alkalmazható. Egészséges körömben éri el a legnagyobb koncentrációt.

Mellékhatások. Kevés, egyes esetekben gastrointestinalis intolerancia reakció, toxicoderma alakulhat ki. Leírtak perifériás idegkárosodást, valamint a májenzimértékek emelkedését, ez utóbbit a kezeltek 5%-ában. Hepatitist, májnekrózist, agranulocytosist, thrombocytopeniát is megfigyeltek. Immundeficiens betegekben Stevens–Johnson-, illetve Lyell-szindrómát is leírtak

Indikációk. Nyálkahártya-candidosisoknál (bél, genitalék), krónikus mucocutan candidosisnál elsőként választandó szer: További indikációja még: hepatolienalis szervi candidosisok, Candida sepsis, cryptococcosis, Cryptococcus-meningitis, például HIV-fertőzötteknél. Dermato- és onychomykosis (lásd 55.1., 55.5. táblázat). Oralis adagolása profilaxis céljából veszélyeztetett betegeknél jól bevált. Aspergillosisban csak magas koncentrációban hatékony. Súlyos betegekben katasztrófakeverék részeként kombinációban is alkalmazható (lásd 55.4. táblázat).

Rezisztencia. Candida crusei mindig, Candida glabrata gyakran. Mostanában immunhiányos betegekben beszámoltak Candida albicans rezisztenciáról is. A gyógyszer dózisának növelésével a rezisztencia néha áttörhető. Rezisztencia esetén HIV-fertőzöttségre, illetve felszívódási zavarra (vérszint-meghatározás) is gondolni kell.

Kontraindikáció. Terheseknél és szoptató anyáknál nem javasolt.

Adagolás. Disszeminált Candida infekcióban: 50–100 mg/die két héten át. Sepsisben, súlyos esetekben 200–400 mg/die iv. 3 héten át, szükség esetén tovább. Cryptococcus fertőzésben adagja 6–12 mg/kg/die. Gyermekeknek is adható. Onychomycosisban ma még ritkábban alkalmazzuk, adagja heti 1 × 150 (300–450 mg) elhúzódóan, gyógyulásig (lásd 55.5. táblázat).

Legfontosabb interakciók. Nagy dózisban (200 mg/die felett) gátolja a gazdaszervezet CYP2C9 enzimét (lásd előbb).

Emeli több gyógyszer, például warfarin, phenytoin, H1-antagonisták vérszintjét, kumarinszármazékokkal együtt adva a protrombinidő megnyúlik, sulfanyl-urea-származékokkal együtt adva hypoglykaemiát okoz. INH adása esetén óvatosan adagoljuk, rifampicin meggyorsítja a lebontását. Oralis fogamzásgátlók hatását csökkenthetik.

Az ún. második generációs triazolok között a voriconazol, a posaconazol és a ravuconazol említhető, széles hatásspektrummal elsősorban a sarjadzógombák és a penészek ellen. A posaconazol csak per os alkalmazható. Hasonlóan a tradicionális azolkészítményekhez, a gombasejtek ergoszterinszintézisét gátolják.

Voriconazol

A voriconazol• szerkezetében a fluconazolra hasonlít (lásd 55.2. ábra).

Farmakokinetika. Per os gyorsan felszívódik, 1–2 óra múlva maximális a plazmakoncentráció. Biohasznosulás: 96%. Májbeli metabolizáció után a vizeletben ürül. Klinikailag jelentős individuális különbségek vannak a szérumszintjében.

Mellékhatások. Nagyon gyakori: láz, fejfájás, hasi fájdalom, hányinger, hányás, diarrhoea, perifériás oedema, exanthema a bőrön, látászavarok. Gyakori: hidegrázás, arcoedema, influenzaszerű tünetek, lokális reakció a bőrön, viszketés, szédülés, zavartság, respiratorikus distressz szindróma, tüdőoedema.

Indikációk. Effektív a sarjadzógombák kezelésében, Candida glabrata és Candidacrusei fertőzésekben is. Penészekre, elsősorban aspergillusokra, valamint Fusarium,Scedosporium fajokra kifejtett in vitro fungicid hatása miatt az intenzív osztályok sepsisben lévő betegeinek kezelésében előnyt élvezhet a fluconazollal szemben. Kombinációban alkalmazható súlyos szisztémás megbetegedésekben (lásd 55.4. táblázat).

Adagolás. Telítő dózis iv.: az első 24 órában 6 mg/kg, 2 alkalommal, fenntartó dózis: 4 mg/kg naponta 2-szer.

Fontosabb interakciók. A citokróm P-450 izoenzimek(CYP2C19, CYP2C9,CYP3A4) metabolizálják – ezek gátlói és indukálói módosítják hatását.

Posaconazol

Hematoonkológiai centrumokban súlyos immundeficiens állapotokban fellépő szisztémás mycosisok kezelésére használjuk ritka, kivételes esetekben. Egyedülálló tulajdonsága, hogy mind a Zygomycotákra, mind az Ascomycoták közé tartozó Aspergillus fajokra hat. Jól tolerálható, hatékony szer, kombinációban és profilaktikusan is alkalmazható. Használatát korlátozza, hogy csak per os suspensio formában érhető el, ami súlyos állapotú betegeknél jelentős hátrány. Cyclosporinnal együtt adva annak vérszintjét monitorozni szükséges. Hányás, mucositis nem ritka.

Sejtfalra ható antimikotikumok: a közeljövő lehetőségei

Szelektív terápiás lehetőségeket nyújtanak a súlyos megbetegedések kezelésében, mert támadáspontjuk a sejtfal, amelynek alkotói, a glikán, a mannoproteinek, a kitin és a β-glikánok hiányoznak a gazdaszervezetből, és a gombára specifikusak (lásd 55.1., 55.2. táblázat).

Polyoxinok

Uridin-difoszfát-N-acetil-glukózamin analógjai, a kitinszintézis specifikus inhibitorai.

Echinocandinok

Caspofungin, micafungin, anidulafungin.

Az echinocandonok és a pneumocandinok a béta-glikán-szintetázt és ezáltal a β-1,3-d-glikán képződését blokkolják. Ez a homopoliszacharid több patogén gomba sejtfalának fontos komponense, az ozmotikus stabilitásban, a sejtnövekedésben és a sejtosztódásban is szerepet kap.

Micafungin (FK463). Új, parenteralisan adható echinocandin; ígéretes szer a Candida és az Aspergillus infekciókban, kevéssé hat Cryptococcus, Fusarium vagy Zygomycetes fertőzésekben.

Nem befolyásolják metabolizmusát a citokróm P-450 enzimrendszerre ható gyógyszerek.

Caspofungin• (MK-0991). A Glarea lozoyensisfermentációs termékéből előállított szemiszintetikus lipopeptid (echinocandin).

Farmakokinetika. Nagymértékben kötődik albuminhoz, 1,5–2 nappal a beadás után éri el szöveti maximumát, ahol 92%-ban mutatható ki. Spontán lebomlik egy nyílt gyűrűs vegyületté. A CYP450 izoenzimeket nem gátolja, nem indukálja, azoknak csak igen gyenge szubsztrátja. Vizelettel és széklettel ürül.

Cyclosporinnal együtt adva annak vérszintjét monitorozni kell.

Mellékhatások. Kevésbé toxikus, mint a polién antibiotikumok. Gyakori: láz, arcduzzanat, lokális phlebitis, fejfájás, anaemia, hasi fájdalom, hányinger, hányás, viszketés, kipirulás, májenzimszint-emelkedés, bronchospasmus, szérumkreatininszint-emelkedés, hypokalaemia.

Indikáció. Aspergillus és Candida fertőzések, sepsis, polirezisztens fertőzések. Súlyos betegekben katasztrófakeverékként kombinációban is alkalmazzuk (lásd 55. 4. táblázat)

Adagolás. Telítő dózis 1. napon 70 mg, ezt követően napi 50 mg infúzióban.

Szisztémás antimikotikumok, mucocutan infekciók kezelésére

Allilaminok

Gátolják a szkvalén-epoxidáz enzimet, ezt a komplex, membránhoz kapcsolt rendszert, amely foszfolipidek és oxigén jelenlétében redukál (lásd 55.2. táblázat).

A vegyületek igen hatékonyak dermatophytonok és dimorf gombákkal szemben, de nem hatnak sarjadzógombákra.

E csoportba a terbinafin és a naftifin tartozik.

Terbinafin

A terbinafin• (55.4. ábra) ez az egyedi molekuláris szerkezetű, széles hatásspektrumú, szisztémásan alkalmazható vegyület fungicid hatásában eltér a többi új antimikotikus készítménytől. Bár szisztémásan adjuk, elsősorban a körömben, a hajban, a szaruban akkumulálódik.

55.4. ábra. Egyes antifungális szerek kémiai szerkezete

Hatásmechanizmus. A terbinafin gátolja a szkvalént metabolizáló epoxidáz enzimet. Ez egyrészről a szkvalének toxikus hatású intracellularis felhalmozódásához, másrészről az ergoszterin hiányához vezet, mely a készítmény in vitro is igazolható fungicid hatását eredményezi. Ez a folyamat a citokróm P-450-től független.

Farmakokinetika. A terbinafin 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, gyorsan penetrál a stratum corneumba és a köröm ún. kemény keratinjaiba, ahol rövid idő alatt fungicid koncentrációt ér el. Ezért igen jól hat mind palmoplantaris mycosisban, mind onychomycosisban. Májban képződő inaktív metabolitjai a vizelettel ürülnek.

Mellékhatás. Gyomor–bél panaszok, toxicoderma különböző súlyosságú formái, igen ritkán Stevens–Johnson-, Lyell-szindróma. Arthralgia, myalgia, az ízérzés zavara léphet fel szedésekor. A májenzimek, a bilirubin szintjének emelkedése egyes szerzők szerint dózisfüggő, és a gyógyszer – adagjának 50%-os csökkentése és szoros kontroll mellett – tovább szedhető. Ugyanakkor akut hepatitist is megfigyeltek alkalmazásakor.

Indikációi. A terbinafin mind lokálisan, mind belsőleg adva hatásos dermatophytonok, valamint a sarjadzógombák, a penészek illetve a dimorf gombák egy csoportja ellen. Sarjadzógombák, Pityrosporum fajok kevésbé érzékenyek, bár esetenként egy-egy Candida species (például C. parapsilosis) terbinafinérzékeny. Elsősorban onycho-, dermato- és trichomycosisok oralis és lokális kezelésében alkalmazzuk.

Kiemelt interakciók. Bár fungicid hatása a citokróm P-450-től független, a terbinafin plazma-clearance-ét módosíthatják az enzimrendszer serkentői (rifampicin) vagy gátlói (cimetidin). A terbinafin ugyanakkor kismértékben gátolhatja vagy serkentheti a citokróm P-450 által metabolizált gyógyszerek clearance-ét: gátolja a CYP2D6 mediálta gyógyszerek lebomlását (triciklikus antidepresszánsok, β-blokkolók, szelektív szerotonin reuptake gátlók, MAO-B-gátlók, lásd előbb). Módosíthatja például a cyclosporin, a terfenadin, a triazepam, a tolbutamin és az antikoncipiensek vérszintjét.

Adagolás. Onychomycosisban 250 mg/die, per os, gyógyulásig, elhúzódóan (lásd 55.5. táblázat). Gyermekeknél leggyakoribb indikációja a Microsporon canis okozta mycosis capitis (griseofulvin hiányában választandó kezelés): 20 ttkg alatt 62,5 mg/die, 20–40 ttkg között 125 mg/die, 40 ttkg felett 250 mg/die.

Grisan- (benzofurán-) származékok
Griseofulvin

A griseofulvin (lásd 55.4. ábra) a legrégebbi oralisan adható antifungális szer. Per os adagoljuk, elsősorban a körömben, a hajban halmozódik fel. Az azolok megjelenése óta jelentőségéből sokat veszített, alkalmazásának csökkenésével hazánkban jelenleg nehezen hozzáférhető.

Kémia. Benzofurán-származék, vízben oldhatatlan. Mikrogranulált formái hatékonyabbak. A Penicillium griseofulvum termeli.

Hatásmechanizmus. Az erre érzékeny gombákban a mikrotubuláris struktúrákkal, a tubulinnal lép interakcióba, és mitózisgátlóként fejti ki hatását.

Fungisztatikus, elsősorban a dermatophytonokra hat, inaktív a Candida albicans és a szisztémás fertőzéseket okozó gombák esetében, baktériumokra hatástalan.

Mellékhatás. A vérképet és a májenzimeket rendszeresen ellenőrizzük, de ritkán látunk eltérést. Allergiás reakció nem gyakori. Toxikus reakcióként fejfájást, émelygést, hányást, hasmenést, májkárosodást, fényérzékenységet, letargiát, konfúziót okozhat.

Mikrogranulált formái hatékonyabbak, eltérő dozírozásúak.

Terápiás alkalmazás. Ma legfőbb indikációja a microsporia capitis hajas fejbőrre lokalizált infekciója, mely megbetegedés elsősorban gyermekeken látható, és igen nehezen befolyásolható. Szokatlanul nagy, az általában javasolt 10 mg/kg/die dózissal szemben 20 mg/kg/die adagban az intenzív lokális dezinficiálással együtt alkalmazva még mindig az egyik leghatékonyabb kezelése ennek a makacs kórképnek. Igen kiterjedt epidermotrichomycosisokban az alacsony kezelési költségek miatt alkalmazása még szóba jön, de onychomycosisban a szer adása a korszerűbb, hatékonyabb szerek birtokában nem indokolt (lásd 55.5. táblázat).

Legfontosabb interakciók. Májenziminduktor, dikumarin típusú alvadásgátlók (kumarin), oralis fogamzásgátlók hatását csökkentik.

Egyéb, elsősorban lokálisan ható antimikotikumok

Polién makrolid antibiotikumok
Nystatin

A nystatin• (lásd 55.4. ábra) fungicid és fungisztatikus. Számottevő rezisztencia igen ritkán alakul ki ellene.

Bár per os, elszopogatva kerül a hatóanyag a szervezetbe, a tápcsatornában marad, és ezért kizárólag a gastrointestinalis nyálkahártya lokális kezelésére alkalmas.

Kémia, hatás–szerkezeti összefüggések. Az amphotericin B strukturális analógja, a Streptomyces noursei termeli. A két polién közötti különbség konjugált kettős kötéseik hossza: a nystatingyűrű egy dién-tetraén kromofor. A nystatin hatása hasonló az amphotericin B-éhez, szisztémás szerként való alkalmazását még nem vizsgálták eléggé (toxicitás).

Farmakokinetika. Vízben bomlékony, rosszul oldódó, szárazon stabil vegyület. Ez magyarázza, hogy a bélből, a nyálkahártyákról alig szívódik fel, ezért per os adagolva a gastrointestinalis traktus mikotikus fertőzéseiben alkalmazzák.

Mellékhatások. Hányinger, étvágytalanság, hányás, hasmenés, exanthema.

Indikáció. Elsősorban kiterjedt szájnyálkahártya- és oesophaguscandidosisban alkalmazzuk, de sarjadzógombák, dermatophytonok, Cryptococcus, Histoplasma,Blastomyces gastrointestinalis infekcióiban, valamint superficialis fertőzések lokális kezelésében hatásos. Tartós antibiotikus terápia mellett, valamint immundeficiens betegek preventív kezelésében javasolható, a tápcsatorna gombás fertőzéseinek megakadályozására.

Itthon nem hozzáférhető krém, szuszpenzió, kúp formájában. E készítmények alkalmazása elsősorban mucocutan, oropharyngealis és vaginalis candidosis esetén indokolt.

Kontraindikáció. Túlérzékenység.

Adagolás. Napi 3–4 × 500 000–1 000 000 NE, elszopogatni.

Interakció. Chlorhexidinnel ellentétes hatású, mafenid maleat hatását csökkenti.

Natamycin

A natamycin pentaénszármazék. Csak lokális indikációban adják, alig penetrál. Minimális helyi toxikus, irritatív hatás előfordul.

Candicin

Ezt a poliénszármazékot is helyi kezelésként, elsősorban nőgyógyászati mikotikus fertőzések esetén alkalmazzák, kúp és kenőcs formájában. A candicin ritkán lokális toxicitás – irritatív reakciók formájában észlelhető.

Lokálisan ható allilaminok

Elsősorban dermatophytonokra hatnak. Hatásukat lásd az allilaminok általános leírásában fent.

Terbinafin•

Fungicid hatású krém, spray, gél.

Naftifin

A naftifin (lásd 55.4. ábra) fungicid hatású krém és oldat.

Morpholin

A morpholin• (lásd 55.4. ábra) széles fungicid hatással rendelkezik Körömlakk: 50 mg/ml, Krém: 2.5 mg/g) lokalisan ható antimykoticum.

Kémia. Hatás–szerkezet összefüggés. Semmiféle szerkezeti hasonlóságot nem mutat más antimikotikumokkal. A körömlemez kemény keratinjaiba jól penetrál. Hatásos dermatophytonok, sarjadzógombák, mérsékelten penészgombák ellen.

Indikáció. Nehezen kezelhető, illetve izolált körömmycosisban kombinációban vagy önállóan adható. Érdemes a vaskos, beteg körömlemezt felpuhítani vagy megreszelni használata előtt. Az ún. TUDDS (transungual drug delivery system) a körmön át penetráló kezelés egyik hatásos formája: 5% körömlakk használata mellett 20%-ra nő a körömben a morpholin koncentrációja (55.6. táblázat).

12.27. táblázat - 55.6. táblázat A körmön át penetráló kezelés hatásos formái – a körömlakk és az okkluzív kenőcs (transungual drug delivery systems, TUDDS)

Hatóanyag/

készítmény

Dermato-

phytonok

Sarjadzó-

gombák

Penész-

gombák

Hatás célpontja

Alkalmazás

Morpholin

– amorolfin

+

+

–/(+)

plazmamembrán ergoszterin-

bioszintézise (gátolja a Δ14-reduktázt és a Δ7–Δ8-izomerázt)

körömkeratinokba penetrál, elhúzódó hatású, lokális kezelésre alkalmas; fungicid és fungisztatikus

Pyridon

– cyclopyroxo-lamin

+

+

+

sejtépítő anyagok felvételét gátolja, esszenciális alkotórészek kiáramlását fokozza

antimikrobiális és gyulladást gátló hatású is – lokális készítmény; fungicid

Azolszármazék

– bifonazol

+

+

+

ergoszterin-bioszintézist gátolja

körömoldóként 40% karbamiddal kombinálva


Pyridoncsoport
Cyclopyroxolamin (ciclopirox)•

A cyclopyroxolamin (lásd 55.4. ábra) krém, körömlakk, hüvelykrém, oldat, hintőpor formájában, lokális kezelésre alkalmazott széles spektrumú antimikotikum, fungicid, részben fungisztatikus, antibakteriális és gyulladást gátló hatással.

TUDDS során 8%-os körömlakk-kezeléssel a hatóanyag koncentrációja a körömlemezben 32%-os (lásd 55.6. táblázat).

Indikációja. Onychomycosis, dermatomycosisok, másodlagos bakteriális szuperinfekció a bőrön. Hatékony Trichophyton törzsek, Candida albicans, Epidermophytonfloccolosum, Microsporon canis ellen.

Lokálisan ható azolszármazékok

Lásd előbb az azolcsoport általános leírását (lásd előbb, az azolszármazékok leírásánál).

Széles spektrumú antimikotikumok; dermatophytonok, sarjadzógombák, penészek okozta fertőzések lokális kezelésére alkalmasak. Bőr, nyálkahártyák fertőzéseiben jól alkalmazhatók, több nőgyógyászati kiszerelésben (hüvelykúp, hüvelytabletta) is hozzáférhetők. Erythrasma (Corynebacterium minutissimum) kezelésére is alkalmasak. Trichomonasvaginalis, bizonyos Gram-pozitív baktériumok is kedvezően reagálhatnak, hatóanyagtól függően. A hajas fejbőr lipofil sarjadzógombák okozta túlzott korpásodása esetében sampon formájában is javasolhatók. Egyedileg változó lokális irritatív hatásuk rendszerint elhanyagolható mértékű.

Lokális kezelésben alkalmazható fontosabb azolszármazékok:

bifonazol• (krém, kenőcs, oldat, tuddS körömápoló készlet) (lásd 55.6. táblázat)

clotrimazol• (krém, oldat, spray, hüvelykúp, hüvelytabletta)

econazol• (krém, hüvelykúp)

flutrimazol• (gél, oldat, krém)

ketoconazol• (sampon, krém)

omoconazol•(oldat, krém, hüvelykúp)

valamint:

saperconazoltioconazol

fenticonazolisoconazol

miconazolsertaconazol

oxiconazolcroconazol

Thiocarbamatok

Tolnaftat

Alkalmazása: lokális kezelésre fonalas gombák, Pityrosporon orbiculare esetén. Sarjadzó és penészgombákra nem hat.

Mellékhatás: ritkán lokális toxikus és allergiás reakciók.

Tolciclat

Haloprogin

Lokális kezelésre alkalmas, dermatophytonok, Candida és Pityrosporon infekciók esetében.

Mellékhatás. Irritáció, allergiás reakciók.

Undecilénsav (acidum undecylenicum)

Sói hatékony antifungális szerek. Nem irritál, kevéssé szenzibilizál.

Irodalom

Murray, P. R., Rosenthal, K. S., Kobayashi, G. S., Pfaller, M. A.: Antifungal agents. In: Medical microbiology. pp. 632–636. Mosby, 2002.

Orfanos, C. E., Garbe, C.: Therapie der Hautkrankheiten. Pilzinfektionen. pp. 22–50. 2. Aufl. Springer, Berlin, 2002

Hernádi F.: Gomba elleni szerek. In: Fürst Zs. (szerk): Farmakológia. Medicina, Budapest, 2003.