Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

13. fejezet - XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája

13. fejezet - XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája

57. Protozoonellenes szerek

58. Féreg- és rovarellenes szerek

57. Protozoonellenes szerek

Szalka András

A protozoonok egysejtű élőlények. Az általuk okozott betegségek egy része a gyomor-bél rendszert érinti, pl. a giardiasis,extraintestinalis szövődmények is kialakulhatnak, mint pl. amoebás májtályog. Az urogenitalis rendszert érintheti szexuális úton terjedő fertőzés, mint pl. atrichomoniasis, amelynek kórokozója a Trichomonas vaginalis.

A másik csoportot a szisztémás protozoonbetegségek képezik, ezen belül is kiemelkedő jelentősége van amaláriának. Azt is érdemes hangsúlyozni, hogy számos protozoonfertőzés krónikussá válhat (pl. giardiasis, amoebiasis), és a megfertőzött egyén huzamosabb ideig további infekciók kiindulási forrása lehet.

Kétségtelen az, hogy e megbetegedések döntő többsége meghatározott földrajzi területekhez kötött, de egyrészt a turizmus terjedésével a behurcolás veszélye egyre fokozódik, másrészt közülük egyes betegségek hazánkban is endémiásak (pl. trichomoniasis, toxoplasmosis).

Rendkívül fontos a nagyon pontos – protozoonorientált – diagnosztika, mert csak a célzott terápia hozhat végleges gyógyulást. Jó példa erre az intestinalis amoebiasis. Nem elég kimondani, hogy a székletben amoebákat látnak. Azt is meg kell állapítani, hogy a protozoon Entamoeba histolytica avagy Entamoeba dispar (ez utóbbit nem kell kezelni, mert nem patogén). A malária terápiáját is meghatározza az, hogy a tapasztalt mikrobiológus melyik plasmodiumot látja a vérkenetben.

Amoebiasis

Az amoebiasis kórokozója az Entamoeba histolytica. A korábbi évek vizsgálatai azt mutatták, hogy a Föld lakosságának kb. 10%-a fertőzött Entamoebával, de az utánvizsgálatok szerint e mikroba döntő többségben az apatogén E. dispar (mindkét species a colonban található és morfológialag nem különíthetők el egymástól).

Az E. histolytica fertőzés úgy kezdődik, hogy cystát tartalmazó széklettel fertőzött víz vagy étel per os bekerül a szervezetbe. Az infektív cysta nem pusztul el a gyomorban és a vékonybélben. Az excystálódás és a motilis, potenciálisan invazív trophozoiták képződése a vastagbélben következik be. Ezt követően vagy tünetmentes fertőzés jön létre, vagy a trophozoita behatol a bélfalba és amoebás colitist provokál. Az osztódással szaporodó trophozoitok egy része cystává alakul és a széklettel távozik. Egyesekben a behatolást követően extraintestinalis szétterjedés következik be (peritoneum, máj stb.). Trópuson, szubtrópusi országokban akvirált E. histolytica sokkal nagyobb invazívitással bír, mint a „hazai” amoebák.

Az amoebiasis kezelési stratégiáját az 57.1. táblázat foglalja össze.

13.1. táblázat - 57.1. táblázat Az amoebiasis kezelési stratégiája

Kórokozó

Megbetegedés súlyossága

Első választás

Alternatíva

Entamoeba

histolytica

fertőzés

tünetmentes

iodoquinol

felnőtt: 3 × 650 mg per os, 20 napig

gyermek: 30–40 mg/ttkg/nap, per os (max. 2 g), 3 dózisban, 20 napig

paromomycin

felnőtt: 25–35 mg/ttkg/nap, per os, 3 dózisban, 7 napig gyermek: 25–35 mg/ttkg/nap per os, 3 dózisban, 7 napig vagy

diloxanid furoat

felnőtt: 3 × 500 mg, per os,

10 napig

gyermek: 20 mg/ttkg/nap, per os, 3 dózisban, 10 napig

enyhe és közepesen

súlyos amoebás colitis

kezdeti terápia

metronidazol

felnőtt: 3 × 500–750 mg, per os, 7–10 napig gyermek: 35–50 mg/ttkg/nap, per os, 3 dózisban, 7–10 napig

folytatás

iodoquinol

felnőtt: 3 × 650 mg per os, 20 napig

gyermek: 30–40 mg/ttkg/nap per os (max. 2 g), 3 dózisban, 20 napig

kezdeti terápia

tinidazol

felnőtt: 1 × 2 g,

per os, 5 napig

gyermek: > 3 év, 50 mg/ttkg/nap,

egy dózis (max. 2 g),

per os, 3 napig

folytatás

paromomycin

felnőtt: 25–35 mg/ttkg/nap,

per os, 3 dózisban, 7 napig

gyermek: 25–35 mg/ttkg/nap

per os, 3 dózisban, 7 napig

súlyos amoebás colitis,

extraintestinalis amoebiasis

kezdeti terápia

metronidazol

felnôtt: 3×750 mg,

per os, 7–10 napig

gyermek: 35–50 mg/ttkg/nap,

per os, 3 dózisban, 7–10 napig

folytatás

iodoquinol

felnőtt: 3×650 mg per os, 20 napig

gyermek: 30–40 mg/ttkg/nap,

per os (max. 2 g),

3 dózisban, 20 napig

kezdeti terápia

tinidazol

felnőtt: 1 × 2 g, per os, 5 napig

gyermek: > 3 év, 50 mg/ttkg/nap,

egy dózis (max. 2 g),

per os, 3 napig

folytatás

paromomycin

felnőtt: 25–35 mg/ttkg/nap,

per os, 3 dózisban, 7 napig

gyermek: 25–35 mg/ttkg/nap

per os, 3 dózisban, 7 napig


Antiamoebás készítmények

Diloxanid furoat

Az állatkísérletek azt mutatták, hogy már igen kis koncentrációban (0,01–0,1 mg/l) is hatásos antiamoebás gyógyszer. A bélben észteráz enzimek hatására hidrolizálódik és a diloxanid felszívódik. Több mint 90%-a a vizelettel távozik a szervezetből. Hatásmechanizmusa nem ismert. Igen enyhe gastrointestinalis tüneteket és panaszokat okozhat.

Iodoquinol

Intraluminalis antiamoebás készítmény. Hatásmechanizmusa nem tisztázott. Rosszul szívódik fel, számos mellékhatás előfordulhat (pl. hányinger, hányás, fejfájás, láz, viszketés, dermatitis stb.), de étkezés közbeni bevétele csökkenti a fellépő kellemetlen mellékhatásokat.

Nitroimidazolok

A mindennapos gyakorlatban a metronidazolt• és a tinidazolt• használják. Hatásmódjuk lényege, hogy nitrocsoportjukat az anaerob baktériumok és az érzékeny protozoonok kémiailag redukálják. A reaktív metabolitok a felelősek az antimikrobás aktivitásért.

Klinikai használatuk területe:

Amoebiasis (E. histolyca fertőzés); hatékony intestinalis és extraintestinalis formáknál is.

Giardiasisban (Giardia lamblia fertőzés)kisebb dózis elegendő, mint amoebiasisnál).

Trichomoniasis (Trichomonas vaginalis fertőzés).

Részletes ismertetésük az Antimikrobás kemoterápia részben, a Baktériumellenes szerek című fejezetben található.

Paromomycin

Az aminoglikozidok csoportjába tartozó antibiotikum. Az egysejtű élőlényekben a fehérjeszintézis gátlásával fejti ki hatását. Felszívódása igen rossz, legnagyobb intestinalis koncentrációja a vastagbélben mérhető.

Giardiasis

A Gardia lambliának két életciklusa van, trophozoit és cysta. A cysta – miután bekerül a gyomor-bél traktusba – excystálódik, és minden egyes cystából két trophozoit (vegetatív alak) keletkezik. A trophozoit kettéhasadással multiplikálódik. A trophozoitok a duodenum és a felső jejunum nyálkahártyáján tapadnak meg. Egy részük az ileumban encystálódik, és a kialakuló külső burok teszi lehetővé azt, hogy a külvilágba kerülő cysta ellenállóvá váljon.

A tünetekkel járó giardiasis inkubációja általában 1-2 hét, de 1 naptól 45 napig terjedhet. A Giardia lambliával történő fertőződés az esetek közel 60%-ában nem jár tünetekkel. Amennyiben a giardiasis tünetekkel jár, a következők a jellemzők: híg vizes, bűzös, hasmenéses széklet (a székletben vér nem található, zsírtartalma fokozott); hasfájás; flatulentia; puffadtság; hányinger. A láz nem jellemző, és ha előfordul, akkor is csak a betegség kezdetén. A giardiasis elhúzódóan is okozhat panaszokat és tüneteket. Ez akkor következik be leginkább, ha a beteg adekvát kezelést nem kapott. Ezzel szemben fontos az is, hogy a giardiasis spontán is meggyógyulhat. Az idült fertőzést étvágytalanság, gyengeség, jelentős testsúlycsökkenés, malabsorptio kísérheti a gastrointestinalis tünetekkel és panaszokkal együtt.

A giardiasis kezelési stratégiáját az 57.2. táblázat foglalja össze.

13.2. táblázat - 57.2. táblázat A giardiasis kezelési stratégiája

Kórokozó

Első választás

Alternatíva

Giardia lamblia

metronidazol

felnőtt: 3 × 250 mg, per os, 5–7 napig

gyermek: 15 mg/ttkg/nap, per os,

3 dózisban, 5–7 napig

vagy

tinidazol

felnőtt: 1 × 2 g, per os gyermek: 50 mg/ttkg/nap, egy dózis (max. 2 g), per os

vagy

nitazoxanid

felnőtt: 2 × 500 mg, per os, 3 napig gyermek: 1–3 év 2 × 100 mg, per os, 3 napig 4–11 év 2 × 200 mg, per os, 3 napig 12–18 év, 2×500 mg, per os, 3 napig

paromomycin

felnőtt: 25–35 mg/ttkg/nap, per os,

3 dózisban, 5–10 napig

gyermek: 25–35 mg/ttkg/nap per os,

3 dózisban, 5–10 napig

vagy

furazolidon

felnőtt: 4 × 100 mg, per os, 7–10 napig gyermek: 6 mg/ttkg/nap, 4 dózis ban, per os, 7–10 napig

vagy

quinacrin

felnőtt: 3 × 100 mg, per os, 5 napig

gyermek: 2 mg/ttkg/nap, per os,

3 dózisban, 5 napig (max. 300 mg/nap)

Trichomonas

fertőzés

metronidazol

a fenti adagolásban

tinidazol

a fenti adagolásban


Giardiasisellenes készítmények

Furazolidon

A többi nitrofuranhoz hasonlóan a mikroba DNS-struktúráját károsítja. A gyomor-bél traktusból jól felszívódik. Metabolizálódik, és főleg metabolit formájában található meg a vizeletben. Gyakran okoz hányingert, hányást, hasmenést és lázat. Szoptató anyáknak és újszülötteknek nem adható (haemolyticus anaemia veszélye).

Nitazoxanid

Széles spektrumú antiprotozoon és féregellenes szer. Pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Nagyon kevés mellékhatással rendelkezik.

Nitroimidazolok

Lásd előbb, az amoebiasis kezelésénél.

Paromomycin

Lásd előbb, az amoebiasis kezelésénél.

Quinacrin

Széles spektrumú antiprotozoon-aktivitással rendelkező gyógyszer. Jól szívódik fel, felezési ideje a plazmában hosszú (5 nap), kb. 85%-ban kötődik albuminhoz. A napi dózis 10%-a ürül a vizelettel. Főleg gyermekekben okoz sok kellemetlen mellékhatást (szédülés, fejfájás, gastrointestinalis diszkomfort). Ma már egyre kevésbé használják, de giardiasisban előnyben részesítik, ha a nitroimidazolokkal nem lehet gyógyulást elérni.

Trichomoniasis

A Trichomonas vaginalis nőkben vaginitist, ritkán férfiakban urethritist okoz. A szexuális úton terjedő betegség jelentős populációt érint- világszerte mintegy 200 millió fertőzöttről tudnak, és csak az USA-ban évi 3 millió nő fertőződik meg. A Trichomonas-fertőzés fokozott rizikót jelent az AIDS-re. A választandó gyógyszer metronidazol vagy tinidazol. (Lásd előbb, az amoebiasis kezelésénél, nitroimidazolok.)

Leishmaniasis

A leishmaniasis krónikus betegség, amelyet a Leishmania genus különböző speciesei okoznak. A leishmaniák obligát intracelluláris protozoonok, és három, egymástól jól elkülöníthető kórképet okoznak: cutan, mucocutan és visceralis leishmaniasist.

A cutan leishmaniasis kórokozói: Leishmania (L.) major, L. tropica, L. aethiopica, L. infantis. A fertőződést követően átlagban 6 hét után először kis viszkető papula lesz, majd felhányt szélű fekély alakul ki (esetleg a fekélyek többszörösek is lehetnek). A fekély spontán igen lassan gyógyul, apró heggel. A cutan leishmaniasis legtöbbször specifikus kezelést nem igényel. HIV-pozitív egyénekben átmehet disszeminált formába.

A mucocutan leishmaniasist a L. brasiliensis okozza. Kezdetben a bőrön látható elváltozások hasonlítanak a cutan formához, de annál nagyobbak, a bőrből jobban kiemelkednek, és a fekélyek kiterjedtebbek lehetnek. Később a folyamat tovaterjed a nyirokutak, nyirokcsomók mentén a legkülönbözőbb nyálkahártyákra, és ott hasonló súlyos elváltozásokat hoz létre. A mucocutan leishmaniasist szisztémásan kell kezelni, öt vegyértékű antimonvegyületek jelentik a legelső választást.

A visceralis leishmaniasis (kala azar) kórokozója Afrikában és Indiában a L. donovani, a földközi-tengeri országokban a L. infantis, Közép- és Dél-Amerikában a L. chagasi. A megbetegedés hosszú heteket követő inkubáció után, nagyon gyakran fokozatosan alakul ki, de előfordul hirtelen kezdet is. Jellemző tünetek: láz, jelentős testsúlycsökkenés, hepatomegalia, igen kifejezett splenomegalia, pancytopenia. Öt vegyértékű antimonvegyületek és liposomalis amphotericin B• képezi a bázisterápiát. Újabban sikerrel alkalmazzák a miltefosint• elsőként alkalmazott antileishmania-kezelésként.

A leishmaniasis kezelésében alkalmazott szerek

Amphotericin B, amphotericin B lipidformulátum

Eredetileg onkológiai gyógyszer volt. Antifungális hatását is hasznosítják. Jelenleg jó eredményekkel használják Indiában a kala-azar gyógyításában.A liposomalis forma kitűnő hatékonyságú, de drága, a nem liposomalis forma is hatékony. Indiában széles körben használják. Elsősorban visceralis leishmaniasisban használatos. A protozoon életciklusába egyrészta sejt szignalizációjának gátlásával, másrészt a membránszintézis megakadályozásával szól bele.

Miltefosin

Ez az alkilfoszfokolin-analóg per os adható a visceralis formában. Terhességben adása kontraindikált.

Öt vegyértékű antimon készítmények

A pentavalens antimonkészítmények közül a sodium stibogluconat és a meglumin antimoniat használatos a különböző leishmaniasisok kezelésére. A glikolízisben szerepet játszó enzimek működését gátolják a Leishmaniában, és emiatt romlik energiaellátásuk, és egy idő után elpusztulnak. Legtöbbször intravénásan alkalmazzák őket, 20 mg/ttkg/nap dózisban, 20–28 napig. Csak enyhe mellékhatásuk van (hányinger, hányás, izomfájdalom, ízületi érzékenység, gyengeség). Az utóbbi években megjelentek az öt vegyértékű készítményekkel szembeni primer és szekunder rezisztenciával bíró leishmaniák.

Pentamidin

A pentamidin isethionat aromás diamidinkészítmény. Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Valószínűleg bénítja a dihidrofolát-reduktáz enzimet, és beleavatkozik a protozoon aerob glikolízis folyamatába. Kimutatták DNS-, RNS károsító és fehérjeszintézist gátló hatását is. Mivel rosszul szívódik fel, parenteralisan kell adni, dózisa 2–4 mg/ttkg naponta vagy másodnaponta. Összesen 15 dózis a teljes terápia. Okozhat lokális mellékhatást, de elég komoly szisztémásat is (leukopenia, thrombocytopenia, elektrolitzavarok, arrhythmiák, pancreatitis, máj- és veseműködési zavarok, hyper- és hypoglykaemia, Stevens–Johnson-szindróma, hallucinációk, görcsök). A sok és súlyos mellékhatás miatt tartalék gyógyszer egyéb kezelésre refrakter esetekben.

Malária

Emberben a Plasmodium genus 4 speciese (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae) okoz maláriát. Újabban, Délkelet Ázsiában, előfordultak olyan halálos kimenetelű esetek, amelyekben a majmokban betegséget okozó P. knowlesi volt az etiológiai ágens.

Valamennyi species a megfertőzött Anopheles nőstényszúnyog csípése révén kerül be az emberi szervezetbe (az egyéb utak – transzfúzió, transzplantáció, iv. kábítószer-élvezet, congenitalis átadás anyáról magzatra – rendkívül ritkák). A malária-kórokozó életciklusát és az antimaláriás szerek lehetséges támadáspontjait mutatja az 57.1 ábra. Azok a szerek, amelyek eliminálják a Plasmodium fejlődő májformáit – a szöveti schizontocidok, amelyek az erythrocytafázisra hatnak – a vér schizontocidok, azok pedig, amelyek a szexuális fázisban pusztítanak, meggátolják a szúnyog fertőződését – a gametocidok.

57.1. ábra. A malária-Plasmodium életciklusa

Az inkubáció hossza legtöbb esetben 7–30 nap (a rövidebb jellemző a P. falciparum maláriára, a hosszabb a P. ovale maláriára). Hangsúlyozni kell azt, hogy ha a beteg maláriaprofilaxisban részesült, az inkubáció hoszszabb is lehet (jellemzően P. vivax és P. ovale maláriában).

Malária gyanújának mindig fel kell vetődnie, ha endémiás területről hazatérőben lázas állapot lép fel. Ez azért is nagyon fontos, mert a kezdeti tünetek és a fizikális vizsgálattal található eltérések nem specifikusak (láz, hidegrázás, izzadás, fejfájás, izomfájdalom, hányinger, hányás) és vírusfertőzésre emlékeztetnek. A súlyos esetekben – leggyakrabban P. falciparum fertőzésben – néhány nap múlva hemodinamikai instabilitás, jelentős anaemia, haemolysis, tüdőoedema, tudatzavar, vese- és májműködési elégtelenség alakulhat ki. Évente kb. 1 millió ember hal meg a világon malária miatt. A nem P. falciparum infekciókáltalában nem okoznak ilyen súlyos maláriát.

A malária kezelése, általános megfontolások

A kezelés megválasztásában 3 tényezőt kell figyelembe venni. Ezek a következők:

Melyik Plasmodium species vagy speciesek a kórokozók.

A beteg klinikai állapota.

Az elmúlt időben, a megbetegedés akvirálásának helyszínén, hogyan alakult a kórokozó antimaláriás gyógyszerek iránti érzékenysége.

A nem komplikált maláriára jellemzőnek tartják, a tünetek és panaszok mellett, hogy nem alakul ki az életfontosságú szervekben működési zavar, a parasitaemia nem haladja meg az 5%-ot, és a legtöbb beteg kezelhető per os adható gyógyszerekkel. Amennyiben biztosra vehető a plasmodiumok chloroquinérzékenysége az adott területen, a chloroquin választható gyógyszer. Bármilyen bizonytalanság esetén más a stratégia, ill. individualizálni kell a chloroquinrezisztens P. falciparum maláriakezelési ajánlását. A következő lehetőségek vannak: artemisininderivátumok kombinációja, atovaquon-proguanil, mefloquin (kombinálva artesunattal vagy doxycyclinnel) és kinin alapúak (kombinálva doxycyclinnel vagy clindamycinnel). Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a terhesek kezelésére az első trimeszterben kinint és clindamycint, a második-harmadikban pedig artesunat és clindamycin, ill. kinin és clindamycin kezelést ajánl.

A malária akut, súlyos formáját jellemzi az 5%-ot meghaladó parasitaemia és/vagy az egyes szervek súlyos működési zavara/elégtelensége (tudatzavar görcsökkel vagy a nélkül, légzési elégtelenség – ARDS, keringési elégtelenség, vese- és májműködési zavarok, diffúz intravascularis coagulatio, súlyos anaemia, hypoglykaemia). A súlyos malária kezelésére 2 parenteralisan adható antimaláriás gyógyszercsoport áll rendelkezésre: cinchona alkaloidák (kinin és kinidin – 7 nap) és az artemisinin derivátumok (artesunat, artemether, artemotil – 3 nap). Terhesek kezelésére az első trimeszterben artesunatot, a második-harmadikban kinint javasolnak.

A malária kezelésében és megelőzésében használt gyógyszereket az 57.3. táblázat foglalja össze, az 57.4. táblázat pedig a betegség kezelésében és megelőzésében használt gyógyszerek mellékhatásait.

13.3. táblázat - 57.3. táblázat Anti maláriás gyógyszerek Gyógyszer

Gyógyszer

Indikáció

nem komplikált malária

komplikált malária

profilaxis

profilaxis

+

+

chloroquin

+

amodiaquin

+

kinin

+

+

kinidin

+

mefloquin

+

+

halofantrin

+

sulfadoxin-pyrimethamin

+

atovaquon-proguanil

+

+

artemether-lumefantrin

+

clindamycin*

+

+

tetracyclin, doxycyclin*

+

+

+

primaquin**

+

(?)


* Malária kezelésére kombinációs terápiában használják, a doxycyclin önmagában prevenciós gyógyszer.

** P. vivax és P. ovale maláriában az akut fázisban adásuk kötelezô, a májban található plasmodiumokat eliminálja.

13.4. táblázat - 57.4. táblázat Az antimaláriás készítmények mellékhatásai és adásuk kontraindikációja

Gyógyszer

Mellékhatás

Kontraindikáció

Súlyos mellékhatás

chloroquin

gastrointestinalis

diszkomfortérzés,

viszketés, szédülés

epilepszia

sulfadoxin-

pyrimethamin

terhesség, vesebetegség

Stevens–Johnson-

szindróma

kinin

fülzúgás, szédülés,

fejfájás, láz, syncope,

delirium, hányinger

G6PD hiány, terhesség,

neuritis optici, fülzúgás,

thrombocytopenia, purpura

haemolyticus anaemia,

coma, légzésleállás,

veseelégtelenség

mefloquin

hányás, fejfájás, álmatlanság,

zavaros álmok,

nyugtalanság, szédülés

psychosis (depresszió,

schizophrenia),

irreguláris szívműködés

psychosis

atovaquon-

proguanil

gastrointestinalis

diszkomfortérzés, stomatitis

< 11 kg gyermekek, terhesség,

szoptatás, vesekárosodás

nem ismert

artemether-

lumefantrin

szédülés, palpitatio

terhesség, súlyos malária

halláscsökkenés

artesunat-

mefloquin

hányás, hasmenés,

anorexia

psychosis (depresszió,

schizophrenia),

irregularis szívműködés

nem ismert

halofantrin

gastrointestinalis

diszkomfortérzés,

QT-szakasz-megnyúlás

ingerületvezetési zavar,

terhesség, szoptatás,

csecsemôkor,

mefloquin használata

szívmegállás

primaquin

gastrointestinalis

diszkomfortérzés,

methaemoglobinaemia

terhesség, G6PD-hiány,

szoptatás

haemolyticus anaemia


A malária kezelésében és megelőzésében leggyakrabban használt gyógyszerek

Amodiaquin

A 4-aminokinolinok csoportjába tartozik, és hatásmódja megegyezik a chloroquinéval. Számos chloroquinrezisztens P. falciparum érzékeny amodiaquinra, de a rezisztencia vele szemben fokozódik. Jelenleg, az artesunatamodiaquin kombinációt használják (4/10 mg/ttkg/nap, 3 napig).

Artemisinin és származékai, kombinációi

Az artemisinint, amely szeszkviterpén-lakton-peroxidáz, a Kínában honos Artemisia annua leveléből vonják ki. Az artemisinin a tradicionális kínai medicinában már évszázadok óta alkalmazott gyógyszer. Négy derivátumát használják széles körben: arthemeter, artemotil, artesunat és dihydroartemisinin. Az összes antimaláriás hatással rendelkező gyógyszer közül ezek a derivátumok hatnak a leggyorsabban.

Létezik oralis és parenteralis kiszerelés is. Per os felszívódásuk rendkívül gyors, és hasonlóan gyorsan távoznak a szervezetből. Ezért profilaxisra sohasem használták őket. Az arthemeter, az artemotil, az artesunat a felszívódás után aktív metabolittá hidrolízálódik (dihydroartemisinin), amelynek felezési ideje rövid (45 perc).

Gyorsan ható vér schizontocidok. Hatásmechanizmusuk nem teljesen tisztázott. Egyes vizsgálatok azt mutatták, hogy szabad gyökként viselkednek és a kórokozó vasának felhasználásával membrán- és fehérjedestrukciót okoznak a plasmodiumokban.

Mellékhatásuk alig van. Az eddigi tapasztalatok akut, súlyos falciparum-maláriában azt mutatták, hogy az artemisininderivátumokkal végzett terápiát a betegek sokkal jobban tűrték, mint akár a kininnel, akár a mefloquinnel való kezelést.

Kombinációi lumefantrinnal és mefloquinnel ismeretesek. Endémiás területeken a nem komplikált malária kezelésében használják őket.

Atovaquon/proguanil

Az atovaquonerősen lipofil ubiquinonanalóg. A fogékony maláriaparaziták mitokondriumainak számos funkcióját gátolja –pl. az ATP- és a pririmidinbioszintézist, valamint a citokróm bc1 komplex szelektív gátlásán keresztül megakadályozza az elektrontranszportot, és a mitokondriummembrán kollapszusát okozza. Szöveti és vér schizontocid.

Aproguanil(chloroguanid) biguanidszármazék. Antimaláriás hatásmódjának lényege, hogy aktív metabolitja (cycloguanil, egy ciklikus triazinmetabolit) szelektíven gátolja a P. falciparum bifunkcionális dihidrofolsav-reduktáz timidilát-szintetázát, ezzel meggátolja a DNS-szintézist és depletálja a folátkofaktorokat.

Ma az atovaquon–proguanil•(Malaron tbl.)kombinációt tartják a legjobb antimaláriás profilaktikumnak azokon a területeken, amelyeken a chloroquinrezisztens P. falciparum endémiás. A proguanil–atovaquon szinergizmust a proguanil mint biguanid, az atovaquon membránkollapszust okozó hatásának potencirozásával magyarázzák. Terápiára artesunattal kiegészítve használják, egyes országokban és különösen terhesekben, igen jó kezelési eredményekről számoltak be.

Megelőzésként az atovaquon–proguanil kombináció szedését (250 mg/100 mg) 1-2 nappal az endémiás területre érkezés előtt kell elkezdeni (előnyös étkezéssel együtt bevenni), 1 tabletta a napi dózis, és az adott ország(ok)ból való elutazástól számított 7 napig kell a profilaxist folytatni.

Chloroquin•

A chloroquin• a 4-aminokinolinok legismertebb tagja. Az iránta érzékeny vörösvértestekben jelen lévő Plasmodium speciesekre hat. Korábban mind terápiára, mind megelőzésre széles körben használták, de ma már alkalmazása a vele szemben rezisztens P. falciparum megjelenése miatt világszerte nagymértékben háttérbe szorult. Ugyanakkor a chloroquinterápia ma is hatásos P. vivax, P. ovale és P. malaria fertőzésekben (terheseknek is adható).

Hatásmechanizmus. A parazitában a gazdaszervezet hemoglobinjának emésztése során nagy reaktivitású anyagok – szabad gyökök és hem – keletkeznek. A hem a hem-polimeráz hatására oldhatatlan, inaktív hemozoinná alakul. A chloroquin és az egyéb aminokinolinok a hemhez kötődve meggátolják annak hemozoinná átalakulását és inaktiválódását. Így a parazita a membrán oxidatív károsodása következtében elpusztul.

Az intravénás készítményt alig alkalmazzák, az oralis formula gyorsan felszívódik. Metabolizációja is gyorsan és jelentős mértékben megtörténik, aktív monodezetilderivátum alakul ki. Mivel a felezési ideje hosszú (kb. 4 nap), profilaxisként elég hetente 1 alkalommal adni. A vérfehérjékhez 50%-ban kötődik, és szintén 50%-ban a vesén keresztül távozik a szervezetből.

Az erythrocytafázisra hat, vér schizontocid. Hatásmechanizmusa: a DNS- és RNS-szintézis gátlása a plasmodiumokban.

Halofantrin

Ez a 9-fenantrén-metanol antimaláriás gyógyszer hatásos chloroquinérzékeny és számos chloroquinrezisztens a P. falciparum, valamint a P. vivax speciesszel szemben. Bár sokan hatásosabbnak találták a súlyos esetek kezelésében, mint akár a kinint, akár a mefloquint, nem egyszer halálhoz vezető mellékhatásai miatt (arrhythmiák, ingerületvezetési zavarok) alig használják, és lehetőleg más szerrel helyettesítik.

Csak az oralis halofantrin van forgalomban (dózisa: 8 mg/ttkg/nap, 3 dózisban). Zsíros étkezéssel való bevétele a relatíve rossz felszívódást javítja. Az egész szervezetben jól oszlik el, biotranszformációja a májban megy végbe. A plazmában lipoproteinekhez kötődik. Felezési ideje egészségesekben 1–3 nap, maláriában 4 nap. A biológiailag aktív metabolitja a desbutyl halofantrin.

Kinin• és kinidin

A kinin• cinchona-alkaloid és a legrégebben ismert, valamint használt antimaláriás szer. (Részletesen lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet). A dél-amerikai indiánok évszázadok óta használták „lázas betegségek” gyógyítására. A kinin mind a 4 Plasmodium species ellen hatásos gyógyszer. Annak idején, a chloroquin megjelenésével a kininterápia háttérbe szorult, de a gyorsan szaporodó chloroquinrezisztens P. falciparum egyedek miatt egyre gyakrabban választják első kezelésként.

A kinin-szulfát képezi az oralis terápiát. Gyorsan felszívódik, és 1–3 óra alatt maximális szérumszintet ér el. A javasolt dózis 10 mg/ttkg, és ezt követően a legnagyobb szérumkoncentráció 7–17 μg/ml. A parenteralis kinin dihidroklorid formájában került törzskönyvezésre (számos országban csak a kinidint használják!). A májban metabolizálódik, és a vizeletben ürül, főleg metabolit formájában (20% változatlanul). Fontos annak ismerete, hogy a kinin felezési ideje kb. 50%-kal megnyúlik maláriában. A vérben elérhető szint monitorizálása elengedhetetlen súlyos vese- és májműködési zavarban (dózisredukció szükségessége).

Igen hatékony vér schizontocid, a májfázisban lévő parazitára nem hat. Hatásmechanizmusa nem egyértelműen tisztázott. Több ponton hat: a DNS felépítésének akadályozása, enzimek bénítása, membránok működésének károsítása, a plasmodiumok hemoglobint tartalmazó emésztőveziculáinak befolyásolása.

Amennyiben a plazmában a kinin koncentrációja meghaladja a 10 μg/ml-t, sok és nem egyszer súlyos mellékhatásra lehet számítani.

Mefloquin•

A mefloquin• fluort tartalmazó 4-kinolin-metanol származék. Hosszú éveken keresztül a mefloquin volt az első megelőzésként választandó antimaláriás hatással rendelkező gyógyszer mindazon utazó számára, aki olyan országokba utazott, ahol a chloroquinrezisztens P. falciparum endémiás volt. Különösen nagy előny volt az, hogy hetente egy alkalommal bevett 250 mg mefloquin hatásos védelmet jelentett. Jelentős vér schizontocid. Főleg a neuropszichiátriai mellékhatások miatt az utóbbi időben egyre ritkábban ajánlják megelőzésre.

Artesunattal kombinálva újabban használják a nem komplikált malária terápiájában (3 nap).

Csak az oralis mefloquin forma van forgalomban, amely lassan és nem tökéletesen szívódik fel. A vérfehérjékhez 99%-ban kötődik és a felezési ideje a plazmában hosszú (átlagban 14 nap). A felszívódott mefloquin majdnem teljes mértékben metabolizálódik, és az epével ürül a bélbe.

Primaquin

A primaqin 8-aminokinolin-származék. Az egyetlen antimaláriás gyógyszer, amelynek hatása van a májban megtelepedő plasmodiumokra (P. vivax, P. ovale) , szöveti schizontocid. Az említett többi készítmény csak a vörösvértestekben jelen lévő plasmodiumokkal szemben aktív.

Az oralisan adható primaquin jól szívódik fel. A metabolizáció a májban megy végbe. Felezési ideje a plazmában 8 óra.

Hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott. Annyi biztos, hogy befolyásolja a mitokondriumban működő elektrontranszportláncot és a pirimidinszintézist.

A P. vivax ésa P. ovale maláriában a radikális kezelést chloroquinnal kombinációban végzik. A per os felnőttdózis 15 mg/nap, 14 napig.

Trypanosomiasis

Két egymástól jól elkülöníthető formája van: az afrikai és az amerikai trypanosomiasis.

Afrikai trypanosomiasis

E betegséget hívják álomkórnak. Kórokozója a Trypanosoma brucei, és a betegség átvitelében a cecelégynek van szerepe. A megbetegedés egyik formája Kelet-Afrikában honos, és ezt a típust a T. brucei rhodesiense okozza. Nyugat- és Közép-Afrikában szedi áldozatait a másik álomkórbetegség, de az etiológiai ágens itt már más, a T. brucei gambiense.

Mindkét formára jellemző az ún. korai fázis, amikor a protozoonok a vérben és a nyirokcsomókban találhatók, és a késői fázis, amikor a központi idegrendszer érintett. T. brucei gambiense trypanosomiasisban a betegség progressziója általában lassú és elhúzódó. Ugyanakkor T. brucei rhodesiense trypanosomiasisban a korai és a késői fázis rendkívül közel van egymáshoz, akár néhány hét alatt is jelentkezhet a központi idegrendszer érintettsége.

Az afrikai trypanosomiasis kezelési stratégiáját az 57.5. táblázat tartalmazza.

13.5. táblázat - 57.5. táblázat Az afrikai trypanosomiasis kezelési stratégiája

Kórokozó

Első választás

Alternatíva

Trypanosoma brucei gambiense korai infekció

pentamidin

suramin

Trypanosoma brucei gambiense késôi infekció, központi idegrendszeri érintettséggel

eflornithin

melarsoprol

+

prednisolon

Trypanosoma brucei rhodesiensekorai infekció

suramin

Trypanosoma brucei rhodesiense késôi infekció, központi idegrendszeri érintettséggel

melarsoprol


Megjegyzés: A rendelkezésre álló gyógyszereknek sok és súlyos mellékhatásuk van. A központi idegrendszeri érintettséggel is rendelkező betegek 3-5%-a a terápia során fellépő mellékhatások miatt hal meg.

Az afrikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek

Eflornithin

Az eflornithin ornitinanalóg és a protozoon növekedését károsítja az által, hogy az ornitin-dekarboxiláz enzimet irreverzibilisen bénítja. Jól penetrál a liquortérbe, vérfehérjékhez alig kötődik.A T. brucei rhodesiense természetes rezisztenciával rendelkezik eflornithinnel szemben. Szinte mindig iv. adják, mert az oralis forma súlyos, ozmotikus típusú hasmenést okozhat. Számos súlyos mellékhatása van (akár a betegek 40%-ában is jelentkezhet): hányinger, hányás, ízületi fájdalom, szédülés, halláscsökkenés, kiütések, görcsök, csontvelőártalom.

Melarsoprol

A melarsoprol trivalens arzénvegyület. Mind a protozoonban, mind az emberben számos enzim működését gátolja. A trypanosomákban az esszenciális tiolcsoportokhoz kapcsolódik, és így lehetetlenné válik a protozoon multiplikációja. Lassú infúzióban adagolják. Érdekes, hogy a beadott mennyiség kevesebb mint 1%-a jut be a központi idegrendszerbe, de ennek a mennyiségnek is kiváló antiprotozoonhatása van a késői stádiumban. Mellékhatásai a következők: hányás, hasi fájdalom, hepatotoxicitás, perifériás neuropathia, paraplegia, arrhythmia, albuminuria, encephalopathia. A halálos kimenetelű encephalopathiák száma csökkenthető szteroidok egyidejű adásával. Az elmúlt években a melarsoprolrezisztencia megjelent és egyre növekszik.

Pentamidin

A pentamidin aromás diamidin, számos protozoon ellen hatásos. Hatása meglehetősen szelektív, mert pl. hat a T. brucei gambiense ellen, de nem hat a T. brucei rhodesiense ellen. Az antimonrezisztens Leishmania-fertőzésekben is hatékony, fungicid hatása is van.

Suramin

A suramin az urea naftilamin-poliszulfát-derivátuma. A korai fertőzés gyógyszere, mert a liquorba gyakorlatilag nem jut be. Intravénásan alkalmazzák, felezési ideje rendkívül hosszú (44–54 nap), erősen kötődik a vérfehérjékhez. Hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Annyit biztosan tudunk, hogy gátolja a protozoonban a DNS metabolizmusában működő enzimeket, és a fehérjeszintézist is akadályozza. Nagyon fontos, hogy az első dózis adása előtt, tesztelésként 200 mg-ot kell adni iv., mert az első adag 1:20 000 esetben anaphylaxiás shockot okozhat. Mellékhatásai: vesekárosítás, dermatitis, idegrendszeri tünetek és panaszok, pancytopenia.

Amerikai trypanosomiasis

A megbetegedés másik elnevezése Chagas-betegség, és a kórokozó a T. cruzi. A legújabb statisztikai adatok azt mutatják, hogy az amerikai trypanosomiasis Mexikóban, valamint még néhány közép- és dél-amerikai országban endémiás (7,6 millióra becsülik a megbetegedettek számát).

7–10 napos inkubáció után kezdődik az akut fázis. Az akut szak néhány hónap alatt – az esetek 95%-ában – spontán megszűnhet, és a beteg meggyógyul. A nem gyógyuló esetek egy részében csak szerológiai pozitivitás tapasztalható és a betegek tünetmentesek, másokban kialakul a tünetekkel, panaszokkal járó krónikus forma. A krónikus megbetegedés ez utóbbi megnyilvánulása a szívet és a gyomor-bél rendszert érinti, és évtizedekig eltarthat.

Az amerikai trypanosomiasis kezelésében alkalmazott szerek

Nifurtimox

A nifurtimox szintetikus nitrofuránkészítmény, amely elsősorban az akut szakban hatásos. Metabolizációja során kémiailag reaktív gyökök képződnek, és ezeknek a hatására a protozoonban keletkező toxikus oxigén anyagok (pl. hidrogén-peroxid) tönkreteszik a membránokat, károsítják a DNS-t, és több enzim működését befolyásolják. Annak ellenére, hogy a felszívódása aránylag rossz, mégis az oralis formát használják (8–10 mg/ttkg/nap, 3-4 dózisban, 90–120 napig). Mellékhatásai: anorexia, hányinger, kiütés, fejfájás, alvászavar, perifériás neuropathia, myalgia. Néha súlyos psychosis és görcsök is felléphetnek.

Benznidazol

A benznidazol nitroimidazolderivátum. Az eddig vizsgálatok azt mutatták, hogy a krónikus betegek 2/3-a idejében elkezdett benznidazolterápiával meggyógyítható. A T. cruzei fehérjéinek szintézisét és az RNS felépítését akadályozza. Oralisan alkalmazzák (5–7 mg/ttkg/nap, 2 dózisban, 30–90 napig). Mellékhatások (akár a betegek 40%-ában is előfordulhatnak): hányinger, hasi fájdalom, perifériás neuropathia, kiütés, viszketés, psychosis, csontvelőártalom.

Irodalom

Croft , S. L.: Antiprotozoal agents. In: Finch, R. G., Greenwood, D., Norrby, S. R., Whitley, R. J. (eds): Antibiotic and Chemotherapy. 8th ed. p. 452. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2003.

Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.(eds). Goodman et Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. McGraw-Hill, New York, 2006.

Hernádi F.: In: Gyires K., Fürst, Zs. (szerk.): Farmakológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007.

Pearson, R. D.: Agents active against parasites and Pneumocystis. In: Mandell, G. L., Bennett, J. E., Dolin, R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. p. 568. Elsevier, Philadelphia, 2005.

White, N. J.: Malaria. In: Cook, G. C., Zumla A. L. (eds): Mansons Tropical Diseases. 22nd ed. p. 1201. Saunders, 2009.