Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

59. Immunszuppresszió

59. Immunszuppresszió

Kovács Péter

Az immunrendszer működését gátló anyagokat immunszuppresszív szereknek nevezzük (59.1. táblázat). Ezeket transzplantáció esetén az átültetett szerv kilökődését okozó immunreakciók, valamint a transzplantátummal átvitt, donor eredetű immunkompetens sejtek által a recipiens ellen indított támadás, az ún. „graft versus host” reakció gátlására használják. Másik felhasználási területük az autoimmun betegségek kezelése, míg az Rho(D) antigén elleni immunitás kifejlődését specifikusan gátló anti-D ellenanyag a morbus haemolyticus neonatorum megelőzésének hatásos eszköze.

59.1. táblázat Immunszuppresszív gyógyszerek

Ide tartozik néhány citotoxikus gyógyszer, amelyek az immunválasz fontos komponensét jelentő sejtszaporodást gátolják, továbbá egyes kortikoszteroidok is. Ezeknek a hatása általában kevéssé specifikus. Specifikusabb hatásúak, főleg a celluláris immunitást gátolják az antilymphocyta ellenanyagot tartalmazó preparátumok, de különösen a cyclosporin és a tacrolimus, amelyek éppen e tulajdonságuk miatt előnyösen alkalmazhatók a transzplantátum kilökődésének gátlására. Még specifikusabbak lehetnek a lymphocyták egyes sejtfelszíni molekuláihoz kötődő vagy a keringő citokineket megkötő újabb anyagok.

Az immunszuppresszív gyógyszerek fő indikációi

Transzplantáció

Az átültetett szerv rejekciójának megelőzése és kezelése.

Graft versus host betegség.

Autoimmun betegségek

Immunszuppresszív gyógyszerek

Citotoxikus gyógyszerek

A citotoxikus szereket a rosszindulatú daganatok kezelésére használatos kemoterapeutikumok fejezete ismerteti részletesen. A citotoxikus szerek általában elsősorban a proliferáló sejteket károsítják, ezen alapszik immunszuppresszív hatásuk is (59.1. ábra). Ha az antigénnel való első találkozáskor (például szervtranszplantáció), illetve közvetlenül utána, azaz a primer immunválasz kialakulásának idején alkalmazzuk őket, akkor elsősorban az antigén hatására proliferáló specifikus sejtklónt károsítják. Ez bizonyos mértékű szelektivitást eredményezhet. Az intenzíven szaporodó klón gátlására elegendő dózisok ugyanis relatíve megkímélhetik a másféle antigénekkel reagáló és ezért éppen nem szaporodó immunsejteket, valamint az immunapparátushoz nem tartozó, egyéb proliferáló szöveteket (például csontvelő, hámszövetek). A már létrejött immunválasz gátlásakor ezek az előnyök kevésbé érvényesülnek.

59.1. ábra. A fontosabb immunszuppresszív gyógyszerek hatásmechanizmusának áttekintése (Bővebb magyarázat a szövegben) (Rövidítések – APS: antigénprezentáló sejt; Ag: az antigénprezentáló sejt által “feldolgozott” antigén; TH: T helper sejt; IL: interleukin; IFN: interferon; CsA: cyclosporin A; CTL: citotoxikus T-lymphocyta; TCR: a T-sejt antigénfelismerő receptora; FKBP: FK506-kötő protein; NF-AT: az aktivált T-sejtek nukleáris faktora)

Itt is emlékeztetnünk kell a citotoxikus szerekkel való kezelés akut (a csontvelő és a nyálkahártyák károsodása) és késői (carcinogenitas) veszélyeire. Ezek miatt immunszuppresszióra való alkalmazásukra is csak a várható előnyök és a kockázat különösen gondos mérlegelése után, immunszuppresszióban gyakorlott orvos javaslatára kerülhet sor. Ez egyébként – az Rh-ellenanyag kivételével – valamennyi jelenlegi immunszuppresszív gyógyszerre érvényes.

A citotoxikus szerek közül immunszuppresszió a fő indikációja a már régebben használt purinanalóg azathioprinnek, az újabbak közül pedig az ugyancsak a purinanyagcserét gátló mycophenolat mofetilnek és a pirimidinszintézist gátló leflunomidnak. A daganat-kemotrápiában használatos citotoxikus szerek közül immunszuppresszív célra elsősorban a methotrexatot és a cyclophosphamidot, ritkábban a dactinomycint és a vincristint alkalmazzák.

Azathioprin

Kémia. Az azathioprin• purinanalóg, a leukaemiák kezelésére használatos, a daganat-kemoterápiával foglalkozó fejezetben ismertetett 6-merkaptopurin (6MP) imidazolil-származéka.

Farmakodinámia. Az azathioprint profarmakonnak tekintjük, mert hatásáért a belőle in vivo felszabaduló 6-merkaptopurint, illetve az abból képződő kéntartalmú purinnukleotidokat (lásd a farmakokinetikai részben) tartják felelősnek. Nem pontosan ismert, hogy miért előnyösebb az azathioprin immunszuppresszív célra a 6-merkaptopurinnal szemben: a lehetséges okok között szerepelhet, hogy az immunrendszer sejtjei más sejteknél nagyobb mértékben veszik fel, vagy jobban tudják 6-merkaptopurinná alakítani. Biokémiai hatásmódja lényegében azonos a 6-merkaptopurinéval, melyet e könyv daganat-kemoterápiás fejezete részletesebben ismertet. Az azathioprin a nukleinsav-anyagcsere megzavarásával gátolja az immunoblasztok proliferációját; elsősorban a celluláris immunitásra hat, de gátolja a humorális immunválaszt is. Az immunglobulinok termelését közvetlenül kevéssé befolyásolja, bár a plazmasejtek immunglobulin-termeléséhez szükség van mRNS-szintézisre.

Farmakokinetika

Felszívódás. Az azathioprin intravénásan is adható, de oralisan adva is jól felszívódik, biológiai hozzáférhetősége jobb, mint a 6-merkaptopuriné. A csúcskoncentráció az oralis bevétel után 1–2 órával mutatkozik.

Metabolizmus, kiválasztás. A szervezetben nagyrészt 6-merkaptopurinná alakul, amelyből intracellulárisan, anabolikus folyamatok révén alakulnak ki a hatékony termékek: a 6-merkaptopurint a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) tioinozinsavvá alakítja, amely további merkaptopurin-tartalmú nukleotidokká alakulhat. Ezek szöveti koncentrációja jobb összefüggést mutat a terápiás hatással, mint az alapvegyület vagy a belőle képződő 6-merkaptopurin vérszintje, így a terápiás és a toxikus hatásokért elsősorban e származékok felelősek. Az azathioprinból képződő 6-merkaptopurin a xantin-oxidáz hatására – főleg a májban – 6-tio-húgysavvá alakul. Ezt a citotoxikus hatással már nem rendelkező metabolitot a vese kiválasztja, míg a változatlan azathioprin és a 6-merkaptopurin csak kis mennyiségben kerül a vizeletbe. A xantin-oxidázt gátló allopurinol az elimináció gátlásával jelentősen fokozza az azathioprin hatását.

Mycophenolat mofetil

Kémia. A mycophenolat mofetil• a klinikai gyakorlatba 1995-ben bevezetett anyag, a Penicillium speciesekből izolált mikofenolsav morfolino-etil-észtere; újabban a mikofenolsav is használatos, Na-só formájában.

Farmakodinámia. A mycophenolat mofetilből in vivo felszabaduló mikofenolsav az inozin-monofoszfát-dehidrogenázt és ezzel a GMP de novo szintézisét gátolja. Szelektivitásának alapja, hogy a lymphocyták, más gyorsan osztódó sejtektől eltérően, kevéssé képesek a „mentő” úton felhasználni a purin-nukleotidokat, ezért a de novo út gátlására különösen érzékenyek. A mikofenolsav gátolja a lymphocyták proliferációját és a B-sejtek ellenanyag-termelését, valamint a leukocytáknak a gyulladás helyén való akkumulációját. Állatkísérletekben akadályozza az átültetett szervek kilökődését. Fő indikációja transzplantált vese, szív és máj kilökődésének megelőzése; többnyire cyclosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazzák.

Farmakokinetika. A mikofenolsav helyett azért előnyösebb annak morfolino-etil-észterét, a mycophenolat mofetilt alkalmazni, mert oralis biológiai hozzáférhetősége (94%) jobb, mint a gyomornedvnek ellenálló tablettában beadott mikofenolsavé (72%). A mycophenolat mofetilből a májban hidrolízissel szabadul fel a tulajdonképpeni immunszuppresszív hatást hordozó mikofenolsav. Mind a mycophenolat mofetil, mind a mikofenolsav iv. infuzióban is alkalmazható, de az orális adásra át kell térni, mihelyt a szervtranszplantált beteg állapota ezt megengedi. A mikofenolsav látszólagos megoszlási térfogata testtömegkilogrammonként mintegy 4 liter; a plazmában 95%-ban albuminhoz kötődik, felezési ideje egészséges önkéntesekben 11 óra. A mikofenolsav glukuronsavval konjugálódik, és ebben a hatástalan formában ürül, éspedig 90%-ban a vizelettel, kisebb mértékben az epével. Az epével kiválasztott rész a glukuronsav lehasadása után újra felszívódhat, tehát enterohepaticus cirkuláció alakulhat ki. A glukuronsavas konjugátumból a hatékony mikofenolsav a béta-glukuronidázban gazdag szövetekben (például epidermis és dermis) is felszabadulhat. Haemodialysis a mikofenolsav szérumkoncentrációját nem befolyásolja.

Leflunomid

Farmakodinámia. A leflunomid• izoxazol-származék, profarmakon: hatásáért főleg egy metabolitja felelős (59.2. ábra). Ez a metabolit gátolja a dihidro-orotát-dehidrogenázt és így a de novo pirimidinszintézist, nagyobb koncentrációban pedig a jelátvitelben szereplő tirozin-kinázokat is; mindezek gátolják a T-lymphocyták aktiválását követő proliferációt. A leflunomid állatkísérletekben gátolja az allograft-rejekciót és a graft versus host betegséget; hatékony az arthritis és az autoimmun betegségek állatkísérletes modelljeiben is. A rheumatoid arthritisnek nemcsak a tüneteit mérsékli, hanem a strukturális károsodások kialakulását lassítva a betegség lefolyását is kedvezően módosítja (a kétféle hatás közti különbségről részletesebben lásd a Nem szteroid gyulladásgátlók című fejezetet).

59.2. ábra. A leflunomid és a belőle az izoxazolgyűrű felnyílásával kialakuló aktív metabolit(A77.1726) szerkezete

Farmakokinetika. Az apoláros karakterű leflunomid szájon át adható profarmakon, gyorsan átalakul az immunszuppresszív hatást hordozó, A77.1726-nak nevezett metabolitjává (lásd 59.2. ábra). Ez napi 5–25 mg-os dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat; a plazmában >99%-ban fehérjéhez (főleg albuminhoz) kötődik, egyensúlyi megoszlási térfogata mintegy 9 liter, felezési ideje kb. 14 nap, további metabolikus átalakulás után ürül a vizelettel. A szokatlanul hosszú felezési idő főleg az anyag enterohepaticus cirkulációjára vezethető vissza, amely szükség esetén gátolható oralisan adott, nagy dózisú cholestyraminnal vagy aktív szénnel, és így az elimináció jelentősen gyorsítható.

Methotrexat

A methotrexat• a tumor-kemoterápiában széles körben használt antimetabolit, a dihidrofolsav-reduktázt gátló folsavanalógok közé tartozik. A C1-töredékek szállítására képes tetrahidrofolsav-származékok mennyiségét csökkentve több metabolikus utat is gátol. Így az 5,10-metiléntetrahidrofolsav sem áll kellő mennyiségben rendelkezésre, ezért a dUMP timidilát-szintáz által katalizált metilezése, vagyis a dTMP-termelése és így a DNS szintézise is gátlást szenved. Hatásmódjáról és farmakokinetikai sajátságairól e könyv daganat-kemoterápiás fejezete ad bővebb ismertetést. Immunszuppresszív hatásának másik komponense lehet, hogy poliglutamátjai gátolják a de novo purinszintézis egyik enzimét, az AICAR-transzformilázt (AICAR, 5-amino-imidazol-karboxamid ribonukleotid). Ez az enzim 10-formil-tetrahidrofolátról mint donorról AICAR-ra viszi át a formilcsoportot, gátlásakor ezért AICAR halmozódik fel, ami az adenozin-dezamináz gátlásával növeli az adenozin mennyiségét, ez viszont immunszuppresszív hatású.

Cyclophosphamid

A cyclophosphamid• a daganat-kemoterápia egyik legfontosabb gyógyszere, oxazafoszforin-gyűrűt tartalmazó nitrogén-mustár-származék.

Farmakodinámia. Citotoxikus hatásának alapja, hogy a cyclophosphamidból in vivo kialakuló reaktív termék makromolekulákat alkilál, éspedig elsősorban DNS-molekulákat, a DNS-láncok között stabil, kovalens keresztkötéseket alakítva ki. Az immunválaszt a sejtek proliferációjának gátlásával, az antigén hatására proliferáló sejtek elpusztításával gátolja. Bár mind a B-, mind a T-sejtekre hat, mégis a humorális immunválaszt gátolja kifejezettebben.

Farmakokinetika. A cyclophosphamid iv. is adható, oralisan adva is felszívódik. Profarmakon, amely in vivo, a máj citokróm-P450 enzimrendszerének hatására meginduló reakciósorozatban alakul át aktív alkiláló termékké. A cyclophosphamid további kémiai, farmakodinámiás és farmakokinetikai sajátságait e könyv daganat-kemoterápiás fejezete ismerteti.

Kortikoszteroidok

Az immunszuppresszív célra is használt glukokortikoidok kémiai szerkezetét, hatásait és farmakokinetikai tulajdonságait lásd A mellékvesekéreg-hormonok című fejezetben. Közülük immunszuppresszív célra leginkább a prednisolon, a prednison és a methylprednisolon használatos, amelyek értékes eszközök mind a transzplantátumok rejekciójának kivédésében, mind az autoimmun kórképek kezelésében. Immunszuppresszív hatásmechanizmusuk összetett. Hatásukra a keringő lymphocyták, főleg a T-sejtek, valamint a monocyták, az eosinophilek és a basophilek száma jelentősen csökken, a neutrophil granulocytáké pedig emelkedik. Emberben ezt a leukocyták szervezeten belüli megoszlásának megváltozása okozza, egyes állatfajokban (egérben, patkányban, nyúlban) azonban lymphotoxicus hatás is jelentkezhet.

A glukokortikoidok intracelluláris receptoraikhoz kötődve a sejtmagban bizonyos gének expresszióját befolyásolják. Immunszuppresszív hatásuk molekuláris szintű magyarázata az, hogy több citokin, így az IL-1, az IL-2, az IL-6, az interferon-α és a TNFα génjének transzkripcióját gátolják. A T-lymphocytákat bizonyos mitogén anyagok proliferációra serkentik, és ezt a glukokortikoidok gátolják; a glukokortikoidoknak ez a gátló hatása a felsorolt citokinek kombinációjával felfüggeszthető. A glukokortikoidok a celluláris immunitást erősebben gátolják, mint a humorális immunválaszt. Hosszabb adagolásuk az IgG katabolizmusát gyorsítja, és így csökkenti annak koncentrációját. Az immunválasz következményeit mérséklő hatásukhoz gyulladásgátló tulajdonságuk is hozzájárul: csökkentik a gyulladásos mediátorok termelését, a fagociták kemotaxisát, a gyulladásos sejteknek a keringésből a szövetekbe való vándorlását. Ugyancsak csökkentik a fagociták baktericid és fungicid aktivitását.

A lymphocyták sejtfelszíni molekuláihoz kötődő szerek

Az itt ismertetendő, jelenleg használt anyagok ún. biológiai gyógyszerek. Ezek biológiai eredetű molekulák, vagy azok átalakított változatai, nagy molekulatömegű anyagok (általában fehérjék), amelyeket biotechnológiai módszerekkel állítanak elő; szerkezetük nem mindig olyan pontosan definiált, mint a kisebb móltömegű, kémiailag pontosan ismert – de esetleg szintén biológiai eredetű – gyógyszermolekuláké. Ha egy hivatalosan biológiainak minősített gyógyszert az első gyártója/forgalmazója után más cég is készíteni és forgalmazni óhajt, akkor az eredeti és az új termék teljes azonossága jelenleg nem igazolható; ezért az ilyen új termékeket nem generikus, hanem biohasonló (biosimilar) gyógyszereknek minősítik. A biohasonló készítmények forgalombahozatali engedélyéhez többféle vizsgálatot ír elő a törvény, mint a kémiailag pontosan definiált generikus készítményeknél. – A biológiai hatóanyagok közé sorolt gyógyszerek már most is jelentős terápiás eszközök – nemcsak az immunfarmakológiában, hanem például a daganatterápiában is – de további jelentős fejlesztésük is folyamatban van.

Mint a gyógyszerek többségénél, itt is két tulajdonságra van szükség: 1. specifikus kötődésre; 2. a kötődést követően hatás előidézésére. A biológiai hatóanyagok fejlesztésének az egyik alapja, hogy számos ilyen makromolekula képes a specifikus kötődésre: például bármely monoklonális ellenanyag a számára specifikus antigénhez, illetve egy citokin a receptorához, vagy a receptor egy részlete az illető citokinhez. A kötődést követő hatás előidézésének legfontosabb – de még nem minden esetben biztosan tisztázott – módjai: (a) monoklonális ellenanyagoknál az effektor-mechanizmusok (komplement vagy az antitestdependens celluláris citotoxicitás, ADCC) aktiválása; (b) a célmolekula funkciójának gátlása; (c) apoptosis indukálása; (d) a célmolekulát tartalmazó sejt elpusztítása a gyógyszermolekula specifikus kötődéséért felelős részéhez kötött toxin vagy radioaktív izotóp által.

Mint említettük, a sejtfelszíni molekulákhoz való specifikus kötődés alapja lehet a kiszemelt célmolekula antigén természete: ilyenkor az adott antigénnel reagáló immunglobulinok használhatók. Ezek lehetnek poliklonálisak, amelyek nem egyetlen felszíni antigénnel reagálnak: ilyen az élő állatokban termelt antitimocita-globulin (ATG). A hibridómamódszer kidolgozása tette lehetővé a specifikusabb, csak egyetlen antigénnel reagáló, monoklonális ellenanyagok előállítását, amelyek közé tartozik az immunszuppresszió egyik fontos gyógyszere, a muromonab-CD3.

Az állatokban vagy állati sejtekkel termeltetett antitestek hátrányos tulajdonsága, hogy ellenük az emberi szervezet ellenanyagokat termelhet, a felezési idejük rövid, és kevésbé képesek a humán komplement vagy az ADCC aktiválására, tehát a célsejtet elpusztító effektor mechanizmusok megindítására is. Ezek kiküszöbölésére állítottak elő génfúzióval olyan, ún. kiméra-antitesteket, amelyeknek csak az antigénfelismerést végző variabilis része egér eredetű, a konstans rész pedig emberi. Az ún. humanizáltantitestekben a variabilis részen belüli vázszekvenciák is a humán ellenanyagokra jellemzők, és csupán a kötődés specificitásáért felelős, hipervariabilis régiók maradnak azonosak az egérsejtek által termelt ellenanyaggal. További haladás, hogy újabban teljesen humán monoklonális ellenanyagokat is tudnak terápiás célokra alkalmas formában és mennyiségben előállítani. A kiméra-, humanizált vagy teljesen humán immunglobulinokban az effektor funkciókat aktiváló részek emberi eredetűek, ezért hatásosabban képesek a humán komplement és az antitestdependens celluláris citotoxicitás (ADCC) aktiválására, tehát a célsejtet elpusztító effektor mechanizmusok megindítására is. További előnyük, hogy sokkal ritkábban okoznak a beteg szervezetében nemkívánatos immunreakciót, a felezési idejük pedig többszöröse a hasonló célpontú, de teljesen állati eredetű ellenanyagokénak.

Néhány szó a monoklonális ellenanyagok nomenklaturájáról. A monoklonális ellenanyagok neve – a nomenklatura elfogadása előtt elnevezett muromonab-CD3 kivételével – mab-ra végződik. A kiméra-ellenanyagok nevében a xi (például basiliximab), a humanizáltakban a zu (például daclizumab), a teljesen humánokban az u (például adalimumab), a teljesen egér eredetűekben pedig az o (például ibritumomab) betű(k) jelzi(k) ezeket a tulajdonságokat. Ennek az általánosan elfogadott nomenklaturának további előnye, hogy a fentebb leírt, a név végén található két szótag előtt még egy, a nomenklaturában meghatározott szótag jelzi az ellenanyag célpontját és/vagy terápiás területét. Így az immunológiai célpontú ellenanyagok nevében itt a lim (fenti példa: adalimumab), a tumor-terápiában használtakéban (ha ezen belül nem jelölnek meg egy „alcsoportot”) a tum (példa: ibritumomab) szótag szerepel; ezen szótagok végéről az utolsó mássalhangzó elmarad, ha a következő szótag mássalhangzóval kezdődik (például: daclizumab). Utoljára említem a név elejét, amit az előállító szabadon választhat meg. E nomenklatura ismerete (itt nem említett további részletekkel együtt) hasznos, mert egyre több monoklonális ellenanyagot használnak gyógyszerként, és a nomenklatura ismerője számára egy általa először hallott puszta név is fontos információt ad.

Antitestek
Antilymphocyta-globulin (ALG) és antithymocyta-globulin (ATG)

Kémia. Az antilymphocyta-globulin és az antithymocyta-globulin emberi lymphocytákkal immunizált állatok (lovak vagy nyulak) hiperimmun szérumából készített, tisztított és koncentrált, poliklonális immunglobulin (IgG).

Farmakodinámia. Az ATG a keringő lymphocyták felületén lévő antigénekhez kötődve a sejtek pusztulásához vezető folyamatokat indít meg, vagy funkciójukat gátolja. Az ATG csökkenti a hosszú élettartamú, cirkuláló lymphocyták és a folliculusokban lévő T-lymphocyták számát. A transzplantátumok rejekciójának és a graft versus host betegségnek a kezelésében hasznos, hogy elsősorban a celluláris immunválaszt nyomja el.

Farmakokinetika. Az ATG-t lassú intravénás infúzióban adják. A vizeletben csak a beadott adag 1%-a jelenik meg változatlanul; az elimináció fő útja a katabolizmus, amelynek sebessége betegenként változó. Ennek megfelelően a felezési idő 1,5 naptól 12 napig terjedhet, átlagban 5,7 nap.

Muromonab-CD3

Kémia. A muromonab-CD3 az emberi T-sejtek CD3 antigénje ellen, egér hybridomasejtekben termelt monoklonális, tisztított IgG2a immunglobulin.

Farmakodinámia. A muromonab-CD3 által felismert, a T-lymphocyták felszínén lévő CD3 nevű glikoprotein-molekula a T-sejtek antigén-felismerő receptora és az antigén kapcsolódása által megindított jelátvitelben játszik szerepet (59.1. ábra alsó része). A muromonab-CD3 citokinek klinikai tüneteket is okozó felszabadulását indíthatja meg. A T-sejtek többségével reagál, és a keringő T-sejtek számát perceken belül csökkenti. A muromonab-CD3-kezelés befejezése után a CD3+ sejtek száma a vérben egy hét alatt éri el a kezelés előtti szintet.

Farmakokinetika. A muromonab-CD3 iv. injekcióban adandó. Napi egyszeri, 5 mg-os adagok után a szérumkoncentráció napi mélypontja a kezelés 3-14. napján átlagosan 900 µg/l volt; a 800 µg/l feletti koncentrációk mind in vitro, mind in vivo gátolják a citotoxikus T-lymphocyták funkcióját. A muromonab-CD3 felezési ideje vesetranszplantált betegekben 18 óra.

IL-2-receptor elleni antitestek

A korábban említett ellenanyagok (főleg az ATG) túl széles spektrumúak, ezért célszerű specifikusabb, csak a gátolni kívánt immunválaszban szerepet játszó lymphocytákkal reagáló ellenanyagok előállítása. Ilyen célpont (antigén) az IL-2 receptorának α-lánca, amely csak az aktivált lymphocytákban expresszálódik. E kutatási irány gyümölcse a kiméra-antitest basiliximab• és a humanizált daclizumab•; ez utóbbi aminosav-szekvenciájának 90%-a emberi, és csak 10%-a egér eredetű. Ezek az aktivált T-sejtekben expresszálódó IL-2R α-lánchoz (Tac, CD25) kötődve megakadályozzák az IL-2 receptorához való kötődését és ezzel gátolják a lymphocyták aktiválását. A basiliximab vagy a daclizumab az átültetett vese rejekciójának megelőzésére cyclosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinálva javítja a terápiás hatást: tovább csökkenti a rejekció kockázatát.

Alemtuzumab (CAMPATH1H)

Az alemtuzumab• humán lymphocyták CD52 jelű antigénjével reagáló humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet a lymphoid rendszer egyes malignus betegségeiben, elsősorban krónikus lymphoid leukaemiában használnak; a transzplatációs medicinában való használata klinikai vizsgálatok tárgya.

Natalizumab

A natalizumab monoklonális, humanizált IgG4 ellenanyag, az integrin-molekulák α4 alegységéhez kötődik; ezzel akadályozza a keringő gyulladásos sejteknek a szövetekbe való behatolását. Az FDA elfogadta bizonyos szigorú kritériumok szerint kiválasztott, Chron-betegségben vagy sclerosis multiplexben szenvedő betegek kezelésére. Sajnos, alkalmazása növelheti az életet veszélyeztető progresszív multifokális leukoencephalopathia kialakulásának valószínűségét.

Fúziós molekula: abatacept

Az abataceptaz antigénprezentáló sejtnek a T-sejtet aktiváló funkcióját gátolja. Az antigénprezentáló sejt T-lymphocyta-aktiválást szabályozó funkciójában szerepet játszik egy CTLA-4-nek (citotoxikus T-lymphocyta antigén 4) nevezett, a T-sejt felszínén elhelyezkedő molekula, amelynek extracelluláris része specifikusan kötődni képes az antigénprezentáló sejt felszínén lévő CD80/86 molekulákhoz, amelyeknek kostimulátor szerepük van a T-sejt aktiválásában. Az abatacept két részből álló rekombináns fúziós fehérje: az egyik rész a CTLA-4 extracelluláris része, amely az abataceptnek a CD80/86-hoz való specifikus kötődését végzi; az abatacept másik összetevője pedig humán IgG1 Fc része. Az abatacept így „elfoglalja” az antigénprezentáló sejt felszínén lévő CD80/86-ot, és ezzel meggátolja annak kostimulátor funkcióját. Az abatacept a rheumatoid arthritis súlyosabb eseteiben sikeresen alkalmazott gyógyszer.

Immuntoxinok

A lymphocyták felszínén expresszálódó molekulákhoz specifikusan kötődő anyagokhoz toxinokat kapcsolva az illető sejtfelszíni struktúrát hordozó sejtekre szelektíven toxikus termék nyerhető. Ennek az ígéretesnek látszó elvnek az alapján készítették az anti-CD5 T-lymphocyta immuntoxint (zolimomab aritox). Ez anti-CD5 egér-IgG és a ricin nevű, a ricinuscserje magjából kivont rendkívül toxikus, két polipeptidláncból álló fehérje A-láncának konjugátuma (lásd a Részletes méregtan című fejezetet). A T-sejtek döntő többségén megtalálható CD5 antigénhez kötődik, internalizálódik, az ellenanyaghoz kapcsolt ricin-A-lánc pedig a riboszómákban a fehérjeszintézist gátolja és a sejtet elpusztítja. A transzplantálásra előkészített emberi csontvelőben a T-sejtek számát ex vivo 98%-kal is képes csökkenteni a vérképző progenitorsejtek számottevő károsítása nélkül. Egyes vizsgálatokban értékes eszköznek látszott az akut, szteroidrezisztens GVHD terápiájában, jelenleg azonban nem szerepel az FDA által ajánlott gyógyszerek között.

A denileukin diftitox az IL-2 molekulának a receptorához kötő részét és a diftériatoxin két fragmentumát tartalmazó fúziós fehérje, amely az IL-2 receptorát hordozó sejteket pusztítja el; CD25-pozitív T-sejtes primer cutan lymphomákban az FDA elfogadta, egyéb klinikai alkalmazásának lehetőségét még vizsgálják.

Fúziós molekulák és antitestek a psoriasis kezelésére

A psoriasis patomechanizmusában szerepet játszó immunológiai komponensek megismerése és egyes immunszuppresszív gyógyszerek (például methotrexat, cyclosporin) e betegségben észlelt kedvező hatása szelektívebb hatású új gyógyszerek kutatásához adott alapot. A psoriasisos léziókban kimutatott lymphocyták jelentős része az ún. memória-effektor T-sejtek közé tartozik, amelyek felszínén a CD2 antigén különösen jelentős mértékben expresszálódik; a CD2 normális ligandja az antigénprezentáló sejtek felszínén található LFA3 (Leukocyte Function Antigen type 3). A CD2 és az LFA-3 kapcsolódása az őket hordozó sejtek közötti kommunikációban, a T-sejtek aktiválásában játszik fontos szerepet. A psoriasisban hatékonynak talált, az FDA által is elfogadott egyik gyógyszer, az alefacept az LFA3 egy részletének és humán IgG1 Fc-részének összekapcsolásával létrehozott fúziós molekula. Ez a memória-effektor sejteken lévő CD2-höz kötődik, és ezzel gátolja azok aktiválását; hatásának másik komponense, hogy a T-sejtekhez kötődött alefacept IgG-részéhez NK-sejt (naturalkiller) kapcsolódhat, és ez a T-sejt apoptózisát indítja meg.

A psoriasisban hatékony másik – az FDA által szintén elfogadott – új gyógyszer az efalizumab; ez a T-sejtek felszínén lévő LFA-1 (Leukocyte Function Antigen type 1) egyik komponense, a CD11a-antigén elleni humanizált monoklonális ellenanyag. Az LFA1 normál funkciója, hogy az endothelsejteken, antigénprezentáló sejteken és keratinocytákon is expresszálódó ICAM-1-hez (Intercellular Adhesion Molecule 1) kötődik. Ezt a kötődést akadályozza meg az LFA1-et „elfoglaló” efalizumab, és ezzel gátolja a T-sejteknek a psoriasisos léziókba való behatolását.

Citokingének expresszióját gátló szerek

Cyclosporin

Az immunszuppresszió fejlődésének fontos mérföldköve volt a cyclosporin• (cyclosporin A) bevezetése (1983), mert segítségével az allogén transzplantátum kilökődése a korábbi immunszuppresszív szereknél specifikusabban, az immunrendszer többi funkciójának kisebb mértékű károsításával gátolható. A cyclosporin ezért a transzplantológiában használt immunszuppresszív szerek közül kiemelkedő fontosságú, és az autoimmun betegségek kezelésében is eredményesen használják. Klinikai jelentőségén túl a cyclosporin – kezdetben ismeretlen – hatásmechanizmusának vizsgálata a T-lymphocyták aktiválásában szerepet játszó szignáltranszdukció megismeréséhez is jelentősen hozzájárult.

A cyclosporinhoz hasonló hatásmechanizmusú újabb gyógyszer a tacrolimus (FK506), amelyet kereken egy évtizeddel a cyclosporin után vezettek be a klinikai gyakorlatba.

Kémia. A cyclosporint a talajban élő Beauveria nivea (korábbi nevek: Tolypocladium inflatum,Hypocladium inflatum gams) gomba termeli. Kémiailag 11 aminosavból álló ciklikus peptid, az aminosavak közül hét N-metilált; móltömege 1203 dalton. A cyclosporin lipofil és erősen hidrofób karakterű molekula. Felépítésében nem kizárólag a fehérjéket alkotó aminosavak vesznek részt; az egyik aminosav egy kettős kötést is tartalmazó, 9 szénatomos molekula. Szerkezet-hatás vizsgálatok szerint e szokatlan aminosav jelenléte szükséges a biológiai hatáshoz.

Farmakodinámia. Mind a cyclosporin, mind a tacrolimus gátolja azt a szignáltranszdukciós utat, amelyet a T-sejtek antigénfelismerő receptora (T-cell receptor, TCR) és az antigén kapcsolódása indít meg, és amely a T-sejtek aktiválódásához szükséges géntranszkripcióhoz vezet, többek között az IL-2 mRNS-ének szintéziséhez is (lásd 59.1. ábra). A TCR aktiválásának következtében a membránból felszabaduló foszfatidil-inozitol-triszfoszfát Ca++-okat mobilizál, amelyek a calmodulinhoz kötődve elősegítik annak egy calcineurin nevű szerin/treonin foszfatázhoz való kötődését és ezzel a calcineurin aktiválását. A calcineurin defoszforilálja az NF-ATc-t (a nuclear factor of activated T-cells citoplazmatikus komponensét), valamint az OAP (octamer activating protein) nevű fehérjét, képessé téve ezzel őket a maghártyán való áthatolásra. Ezek a megfelelő nukleáris faktorokkal (NF-ATn, illetve az Oct1) kapcsolódva indítják meg a megfelelő gének transzkripcióját, azaz a sejt aktiválásához szükséges új fehérjék szintéziséhez vezető mechanizmust. Az NF-AT szabályozza többek között az IL-2, a GM-CSF (granulocyta-macrophag kolóniastimuláló faktor), a TNFα és az IFNγ génjének transzkripcióját.

Lipofil tulajdonsága miatt a sejtmembránon mind a cyclosporin, mind a tacrolimus átjut, és a citoszolban az immunophilinekhez tartozó fehérjékhez kötődik: a cyclosporin a cyclophilinhez, a tacrolimus pedig az ún. FK506-kötő fehérjékhez (FKBP, FK506 binding protein). E két szer és a megfelelő immunophilin komplexe a calcineurin katalitikus egységéhez kötődik, és gátolja annak foszfatázaktivitását. A calcineurin ilyen módon akadályozott funkciója pedig, mint láttuk, a T-sejt aktiválásához vezető jelátvitel egyik lépése. A calcineurin ismertetett szerepét megerősítette, hogy a cyclosporin és a tacrolimus megfelelő immunophilinhez kötött analógjainak calcineurin-gátló és az IL-2 gén transzkripcióját gátló hatása között szoros összefüggést találtak.

Az IFNγ elősegíti a macrophagok antigénprezentáló funkcióját, ezért a cyclosporin az IFNγ termelésének csökkentésével közvetve az antigénprezentálást is gátolja. A cyclosporin nem gátolja az aktivált citotoxikus T-sejtek IL-2 hatására bekövetkező proliferációját és citotoxikus aktivitását. Elsősorban a celluláris immunitást gátolja, a humorális immunválaszt kevésbé befolyásolja. A cyclosporin igen fontos előnye, hogy kevéssé károsítja a csontvelőt és a RES fagocitáit. Számos más, részben közvetett hatással is rendelkezik, így gátolja a mastocyták IgE-által stimulált exocitózisát. A cyclosporin, a tacrolimus és a sirolimus (régebbi nevén rapamycin, lásd később) gátolja a humán prolaktin gén transzkripcióját. A cyclosporin patkányokban gátolja az adjuváns arthritist, és csökkenti az e kórképben fellépő csontveszteséget.

Farmakokinetika

Felszívódás és eloszlás. A cyclosporin oralisan és iv. is adható; az iv. gyógyszerforma a hidrofób hatóanyag oldására polioxietilénezett ricinusolajat (Cremophor EL) tartalmaz, amely anaphylaxiás reakciót okozhat. A cyclosporint többnyire oralisan adják, így biológiai hozzáférhetősége általában 20-50%, de betegről betegre és – különféle tényezők miatt – ugyanabban a betegben is változhat. (Pl a cyclosporin felszívódása attól is függ, hogy a bélben a P-glycoprotein (MDR1) transzporter milyen mértékben expresszálódik, mivel a P-glycoprotein a cyclosporint a bél lumene felé visszapumpálja. A grapefruitban lévő komponensek a P-gylocoprotein működését gátolják, így a felszívódott gyógyszermennyiség jelentősen megnőhet. (ld. Gyógyszerek sorsa a szervezetben c.fejezet)). A cyclosporin biológiai hozzáférhetőségét csökkenti, hogy citokróm-P450 izoenzimek által katalizált biotranszformációja már a bélnyálkahártyában elkezdődik. A Magyarországon is használt, Sandimmun Neoral nevű készítmények a korábbi (más országokban esetleg még most is használt) cyclosporin-készítményeknél magasabb és megbízhatóbb biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak. A vérben az ivóoldat oralis bevétele után 1,5-2 órával a legnagyobb a cyclosporin koncentrációja.

A vérben lévő cyclosporin mennyiségének mintegy 33–47%-a a plazmában, 4–9%-a a lymphocytákban, 5–12%-a a granulocytákban, 41–58%-a pedig a vörösvértestekben található. A leukocyták aránytalanul nagy cyclosporintartalma valószínűleg a bennük lévő cyclophilinek következménye. A plazmában lévő cyclosporin mintegy 90%-a fehérjéhez, főleg lipoproteinekhez kötődik.

A farmakokinetikai paraméterek változékonysága miatt a hatékony, de nem toxikus vérszint biztosításához – legalábbis a transzplantációk után használt adagok esetében – a vérszintet mérni kell, és az adagolást ennek megfelelően kell beállítani. A cyclosporin véren belüli megoszlása koncentráció- és hőmérsékletfüggő: nagyobb töménység esetén a vörösvértestek és a leukocyták telítődnek, a 37 °C-ról 21 °C-ra lehűlő vérben pedig a megoszlás olyan mértékben eltolódhat a sejtes elemek felé, hogy koncentrációja a plazmában akár felére is csökkenhet. Ezért a cyclosporin koncentrációját nem a plazmában, hanem a teljes vérben helyes mérni. A cyclosporin terápiás koncentrációtartománya 95–250 µg/l. A kívánatos vérszinttartomány kijelöléséhez természetesen figyelembe kell venni a beteg állapotát és az egyidejűleg adott más immunszuppresszív szereket is.

A cyclosporin lipofil karakterét ismerve nem meglepő, hogy látszólagos megoszlási térfogata nagy, 3,5 és 13 l/ttkg közötti. A máj, a pancreas, a zsírszövet és a vese nagyobb koncentrációban tartalmazza, mint a plazma; az agyban viszont csak igen alacsony szintet ér el. A zsírszövetben az adagolás befejezése után még hetekig raktározódik.

Metabolizmus és kiválasztás A cyclosporin 99%-a metabolizálódik, a metabolitok 90%-a az epével ürül, ennek megfelelően májkárosodás lassítja a metabolitok eliminációját. Ciklikus peptidszerkezete a biotranszformációval szemben ellenálló, az oldalláncok azonban számos – főleg a máj CYP3A enzimei által katalizált – átalakuláson mehetnek át (hidroxiláció, ciklikus éterek képződése, N-demetilálás). Legalább 30 különböző metabolitot mutattak ki, de ezek immunszuppresszív hatása és toxicitása is csekély, rutinszerű monitorozásuk ezért nem szükséges. A beadott cyclosporin 1%-nál kisebb hányada jelenik meg változatlan formában a vizeletben, és clearance-ét sem vesekárosodás, sem dialyzálás nem befolyásolja jelentősen. Az anyatejjel is kiválasztódik, ezért a cyclosporinnal kezelt anyák számára a szoptatás kontraindikált.

A vérszintgörbe kétfázisú, a terminális szakasz felezési ideje 10 és 27 h közötti, átlagosan 19 h. A cyclosporin vér-clearance értéke felnőtt vese-, máj- vagy csontvelőtranszplantált betegekben 2-10 ml/min/ttkg.

A cyclosporin biotranszformációját számos más gyógyszer befolyásolja, itt csak néhány példát említünk. Clearance-ét növeli, ezért vérszintjét csökkenti a phenobarbital, a phenytoin, a rifampicin és a trimethoprim-sulfamethoxazol, éspedig főleg a cyclosporint metabolizáló citokróm P450 izoenzimek indukciója révén. A cyclosporin biotranszformációját gátolja, tehát vérszintjét növeli az erythromycin, a ketoconazol és az amphotericin B.

A cyclosporin A farmakokinetikája

Hidrofób molekula.

Adható:

–iv. (az oldáshoz használt segédanyag anaphylaxiás reakciót okozhat);

–oralisan.

A biológiai hozzáférhetőség változó (20–50%).

A first pass effektus jelentős és változó mértékű.

A vérszintet mérni kell, és az adagot a vérszinttől függően változtatni.

Megoszlási térfogat: 3,5–13 liter/ttkg.

Terminális felezési idő a vérben 19 (10–27) óra.

Elimináció: 99% metabolizálódik, <1% ürül változatlanul a vizelettel.

Metabolitok:

–immunszuppresszív hatásuk és toxicitásuk csekély;

–az epével választódnak ki.

Vérszintjét sem vesekárosodás, sem dialyzálás nem befolyásolja jelentősen.

Tacrolimus (FK506)

Kémia. A tacrolimus•-t a Streptomyces tsukubaensis nevű, a talajban élő gomba termeli. A cyclosporintól eltérően nem ciklikus peptid, hanem makrolid antibiotikum, móltömege a cyclosporinénál kisebb: 804 dalton. A cyclosporinhoz hasonlóan erősen lipofil.

Farmakodinámia. Az FKBP12-höz (FK506-binding protein) kötődve – a cyclophilinhez kötődött cyclosporinhoz hasonlóan – a lymphokingének expressziójához szükséges defoszforilációs folyamatokat gátolja; hatásmechanizmusát a cyclosporinéval együtt ismertettük (lásd 59.1. ábra). Immunszupresszív hatás tekintetében a cyclosporinnál csaknem 100-szor potensebb. A tacrolimus atopiás dermatitisben, helyileg alkalmazva is használatos; ilyen alkalmazásával kapcsolatban a carcinogenitas gyanúja vetődött fel, ezért helyes a pimecrolimus ismertetésénél olvasható figyelmeztetést követni.

Farmakokinetika

Felszívódás, eloszlás. A tacrolimus iv. vagy oralisan adható; felszívódása változékony, biológiai hozzáférhetőségét 14–25%-ra teszik. A csúcskoncentráció 1–4 órával a beadás után alakul ki, a terápiás koncentráció a vérben 5–20 μg/l. A plazmában 75–97%-a fehérjéhez, főleg albuminhoz és α-1-savas-glikoproteinhez kötődik, tehát – a cyclosporintól eltérően – nem a lipoproteinekhez. A cyclosporinhoz hasonlóan a vörösvértestek jelentős mennyiségű tacrolimust tartalmaznak, és a tacrolimus véren belüli megoszlása is hőmérsékletfüggő. Állatkísérletek szerint nagy koncentrációban tartalmazza a tüdő, a vese, a szív és a lép.

Metabolizmus, kiválasztás. Eliminációjának fő (98%) útja a májban végbemenő, citokróm P450-függő biotranszformáció; a metabolitok főleg az epével ürülnek, és változatlan formában a beadott mennyiségnek kevesebb mint 2%-a kerül a vizeletbe. Mintegy tíz metabolitját mutatták ki, ezek közül a legfontosabb, demetilált származékok az eredeti molekula (T-lymphocyták aktiválását gátló) hatásának még kb. 7-10%-át megtartják. A tacrolimus eliminációja tehát hasonlít a cyclosporin sorsára, sőt a tacrolimus gátolja a cyclosporin biotranszformációját.

A tacrolimus terminális felezési ideje egészséges önkéntesekben 21,2 ± 8,5 h, míg májtranszplantált betegekben 4,5 és 33 óra közötti értékeket találtak, tehát farmakokinetikája is nagyon változó. A májtranszplantált betegekben észlelt nagy változékonyság legalább részben a máj különböző funkcionális állapotával magyarázható. Az elimináció sebességét májkárosodás csökkentheti, rossz vesefunkció vagy haemodialysis azonban lényegesen nem befolyásolja.

A cyclosporinhoz hasonlóan a tacrolimus is bekerül az anyatejbe, ezért a szoptatás a tacrolimusszal való kezelés alatt sem ajánlott.

Pimecrolimus

A pimecrolimus• atopiás dermatitisben lokálisan használt, a tacrolimushoz hasonló hatásmechanizmusú gyógyszer. Ez a makrolaktám molekula a citoszolban az immunophilinekhez sorolt macrophilin-12-höz kötődve gátolja a calcineurin foszfatázaktivitását és ezzel a citokingének expresszálódását.

Alkalmazását a carcinogenitas gyanúja miatt csak különösen indokolt esetben, más kezelésre nem reagáló betegeknél, a legkisebb hatásos dózisban és rövid ideig ajánlották; ez a figyelmeztetés a tacrolimus lokális használatára is érvényes. Újabb, 2007–2009-ben közölt klinikai vizsgálati eredmények kétségbe vonták a lokálisan alkalmazott pimecrolimus vagy tacrolimus carcinogén hatását.

Egyéb immunszuppresszív szerek

Sirolimus (rapamycin) és everolimus

A sirolimus• (korábbi neve: rapamycin) a Streptomyces hygroscopicus által termelt makrolid antibiotikum. Szerkezete hasonlít a tacrolimuséra és szintén az FK506-kötő fehérjékhez (FKBP12-höz, lásd a tacrolimusnál) kötődik, hatásmechanizmusának további lépései azonban a tacrolimusétól teljesen eltérőek. A sirolimus + FKBP komplex ugyanis nem a citokingének expresszióját gátolja, hanem a citokinek által kiváltott sejtproliferációt. A sirolimus + FKBP komplex egy mTOR-nak (mammalian target of rapamycin) nevezett, kinázaktivitással rendelkező fehérjéhez kötődik. A citokinek által kiváltott, a sejt proliferációjához vezető jelátvitel egyik lépése az mTOR autofoszforilációja; a sirolimus + FKBP komplex ezt akadályozza meg. A sirolimus gátolja a T- és B-sejtek citokinek (például IL-2) hatására meginduló proliferációját és a B-sejtek ellenanyag-termelő sejtekké való differenciálódását. Állatkísérletekben vese és szív allograftok kilökődését gátolja, a klinikumban az átültetett vese rejekciójának megelőzésére, oralisan alkalmazzák. A sirolimustartalmú coronaria-stentek tovább maradnak átjárhatók.

Az everolimus kémiai szerkezete, hatásmechanizmusa és klinikai hatása hasonló a sirolimuséhoz, felezési ideje azonban rövidebb, ezért az everolimus egyensúlyi koncentrációját hamarabb lehet elérni.

Glatiramer (Copolymer-1)

A glatiramer• négyféle aminosavat tartalmazó, 4700–13 000 dalton móltömegű szintetikus polipeptidek keveréke. A sclerosis multiplex váltakozó relapszusokkal és remissziókkal jelentkező formájában hosszú időn át naponta sc. adva mintegy 30%-kal csökkenti a relapszusok gyakoriságát, valószínűleg a myelin egyik komponense, a myelin bázikus fehérje elleni immunreakciót gátolva. A sclerosis multiplex krónikus progrediáló formájában nem találták hatásosnak.

Omalizumab

Az omalizumab• a keringő IgE Fc-részére specifikus humanizált monoklonális ellenanyag. Allergiás asthmában 2–4 hetenként iv. vagy sc. adva hatásos.

Anti-Rh0(D) immunglobulin

Jelentősen eltérő indikációja miatt ezt a gyógyszert a többi immunszuppresszív szertől külön tárgyaljuk. Az Rh-pozitív magzatból a szülés (vagy vetélés) alkalmával az anyai keringésbe kerülő erythrocyták az anyát szenzibilizálhatják, és ez a következő Rh-pozitív magzat vörösvértestjeinek károsodásához, morbus haemolyticus neonatorum kialakulásához vezethet. E betegség megelőzhető, ha Rh-inkompatibilitás esetén a szülés vagy vetélés után 72 órán belül az Rh-negatív anyának (nem az újszülöttnek!) Rh0(D) immunglobulint adnak im. Ez az erythrocyták D-antigénjével szembeni antitesteket magas titerben tartalmazó humán IgG-oldat, és valószínűleg a bejutó antigén gyors eliminálásával előzi meg az anya szenzibilizálódását. Felezési ideje 26-28 nap; az anyatejbe kiválasztódik, de a szoptatott csecsemő béltraktusából nem szívódik fel.

Az immunszuppresszív gyógyszerek klinikai alkalmazása

Terápiás indikációk

Már említettük, hogy az immunszuppresszív szereket – az Rh0(D) immunglobulin kivételével – a transzplantológiában és az autoimmun kórképek kezelésében használják.

A klinikumban jelenleg végzett transzplantációk zöme allogén (a donor és a recipiens azonos fajhoz tartozik, de genetikailag nem azonosak), ezért a donor gondos megválasztása ellenére sem áll fenn teljes hisztokompatibilitás. A recipiens immunrendszere ezért az átültetett szervet (graftot) idegennek tartja és megtámadhatja, ez pedig a graft „kilökődéséhez”, rejekciójához vezethet. Az allogén graft funkcióképes megtartásához ezt a folyamatot meg kell akadályoznunk – ennek fő eszközei az immunszuppresszív gyógyszerek. A rejekció lényegét jelentő immunválaszt a graftban lévő, MHC II. osztályú antigéneket hordozó sejtek indítják meg. A graftot ellenanyagok és citotoxikus T-sejtek támadhatják meg, de kialakulhat késői típusú túlérzékenységhez hasonló reakció is.

Szervtranszplantációk

Vese. A vesetranszplantátumok kilökődésének megelőzésére általában azathioprin vagy mycophenolat mofetil, kortikoszteroidok, valamint cyclosporin vagy tacrolimus kombinációját alkalmazzák, esetleg ATG-vel vagy muromonab-CD3-mal kiegészítve. Kortikoszteroidokkal kombinálva a cyclosporin vagy a tacrolimus egyaránt hatékony. A muromonab-CD3 preventív alkalmazása elsősorban azoknál a betegeknél hasznos, akiknél a rejekció kockázata különösen nagy. Az átültetett vese rejekciójának megelőzésére a cyclosporin és kortikoszteroidok kombinációjának hatásosságát IL-2R-elleni antitestek (basiliximab vagy daclizumab) adásával is növelni lehet. A transzplantált vese gyógyszer-okozta károsodásának valószínűségét csökentheti, ha a beteget a transzplantáció után egy ideig basiliximabbal vagy daclizumabbal kezelik, és csak később kezdik el a vesekárosító hatású cyclosporin vagy tacrolimus adását. Ha a preventív kezelés ellenére rejekció lép fel, a nagyobb adagban alkalmazott szteroidok (methylprednisolon) mellett az ATG és a muromonab-CD3 eredményes. A vese rejekciójának megelőzésében, illetve kezelésében ugyancsak hasznos szer a mycophenolat mofetil: ez szteroidokra és muromonab-CD3-ra rezisztens esetekben is hatékonynak mutatkozott.

Szív. Az átültetett szív kilökődésének megelőzésére a cyclosporint ugyancsak azathioprinnal és kortikoszteroidokkal kombinálják.

Máj. Májtranszplantációban is e három szer kombinációját alkalmazzák, esetleg cyclophosphamiddal vagy a T-sejt-receptor elleni monoklonális ellenanyaggal kiegészítve. A szteroidrezisztens akut máj- vagy szívrejekció kezelésére jó eredménnyel alkalmazható a muromonab-CD3: az első rejekciót a kezelt betegek 75–90%-ában sikerül visszafordítani. A tacrolimus az átültetett máj védelmére még a cyclosporinnál is hatékonyabbnak mutatkozott, és jelentősen növelte a betegek túlélését, azonban sajnos a cyclosporinnál gyakrabban okozott vesekárosodást. Ez volt a tacrolimus első, FDA által elfogadott indikációja. Mind a máj, mind a szív átültetése után fellépő rejekció kezelésében hatékonynak mutatkozott a vesetranszplantációval kapcsolatban már említett mycophenolat mofetil is.

Graft versus host betegség (GVHD). A transzplantátummal átvitt immunokompetens sejtek támadása a recipiens ellen; elsősorban csontvelő-átültetés esetén van jelentősége. A GVHD főleg a bőrt, a gastrointestinalis rendszert, valamint a májat érintheti. Megelőzésének fő eszközei a cyclosporin és a methotrexat, egymással kombinálva is; a cyclosporin kombinálható az IL-2 receptora elleni antitesttel is. A cyclosporin a csontvelőt nem károsítja, és így alkalmazása nem késlelteti az átültetett csontvelősejtekből meginduló regenerációt. A cyclosporinkezelést általában a transzplantáció után 6-12 hónapig folytatják.

A GVHD megelőzésének igen hatékony eszköze a T-sejtek ex vivo eltávolítása a donortól már levett csontvelőből az átültetés előtt. Csontvelő-átültetést kapó leukaemiás betegek esetében azonban a GVHD-nek a T-sejtek eltávolításával és/vagy igen erélyes immunszuppresszív kezeléssel való teljes megelőzése a betegek túlélését nem javította, mert a GVHD-től megkímélt betegek körében gyakrabban fordult elő a leukaemiás relapszus. Ezt az okozhatja, hogy a graft versus host reakcióval együtt a graft versus leukaemia, vagyis a transzplantátum immunokompetens sejtjeinek a recipiens leukaemiás sejtjei elleni támadása is elmarad. Ha a profilaktikus kezelés ellenére kifejlődik a GVHD, akkor kortikoszteroidok, cyclosporin, methotrexat, ATG, tacrolimus, IL-2-receptor elleni antitestek, valamint a korábban teratogén hatása miatt hírhedtté vált thalidomid adhatók (a thalodomidot lásd az Immunmodulátorok fejezetében). A krónikus GVHD kezelésében a kortikoszteroidoké a fő szerep, esetleg azathioprinnal kombinálva.

Autoimmun betegségek. Az autoimmun betegségekben a szervezet immunrendszere saját sejtek, szervek ellen támad. Ilyen kórkép például a Hashimoto-thyreoiditis, a Graves-Basedow-betegség, az I. típusú diabetes mellitus, a myasthenia gravis, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és az aplasticus anaemiák egy része. Az autoimmun betegségekben immunszuppresszív szerekkel változó mértékű, bizonyos esetekben jó terápiás siker érhető el. A kortikoszteroidokat immunszuppresszív hatásuk mellett gyulladásgátló effektusuk is alkalmassá teszi egyes autoimmun betegségek kezelésére. A citotoxikus szerek (azathioprin, cyclophosphamid, methotrexat, vincristin stb.) jó hatásúak lehetnek autoimmun betegségek (például SLE veselézióval, krónikus aktív hepatitis, rheumatoid arthritis) súlyos, szteroidokkal és más gyógyszerekkel nem kezelhető eseteiben, toxicitásuk miatt azonban csak a használatukban járatos orvos alkalmazhatja őket. A leflunomid aktív rheumatoid arthritises betegek kezelésében a betegség lefolyását módosító hatású több, már régebben használt gyógyszerhez (methotrexat, sulfasalazin, arany-készítmények) viszonyítva azonos vagy jobb hatású. Aplasticus anaemiában, ha a beteg csontvelő-transzplantációra nem alkalmas, az ATG-kezelés a betegek felében hoz lényeges javulást. A cyclosporin alkalmazása az autoimmun kórképek kezelésében elsősorban a szteroidokra és más konvencionális terápiára nem javuló egyes esetekben látszik indokoltnak. A cyclosporin hasznos lehet uveitisben, rheumatoid arthritisben és más kezelésre rezisztens psoriasisban is. Az autoimmun betegségekben több anticitokin is igen értékes eszköz (lásd az Immunmodulátorok fejezetében).

Adagolás

Az immunszuppresszív szerek adagja a kórképtől, a beteg állapotától és a kombinációban alkalmazott egyéb immunszuppresszív szerektől is függ. Autoimmun kórképekben kisebb adagokat használnak, mint a transzplantológiában vagy a daganatok kemoterápiájában. A leflunomid aktív metabolitjának már említett hosszú (14 nap) felezési ideje miatt egyenletes adagolással az egyensúlyi koncentrációt csak sok hét alatt lehetne megközelíteni, ezért az első három napon napi 100 mg-os telítő adagot ajánlanak, amelyet a negyedik naptól követ a napi 20 mg-os fenntartó adag.

Transzplantált betegeken az immunszuppresszív kezelést általában a transzplantáció napján vagy egy-két nappal korábban kezdik, a tacrolimus első adagját azonban a transzplantáció után legalább 6 órával adják be. Az azathioprint, a cyclosporint és a tacrolimust kezdetben iv., majd oralisan adják. A cyclosporin oralis adagja a kb. 30%-os biológiai hozzáférhetőség miatt nagyobb, mint az iv. adag, de természetesen az adagot a vérszint mérésének eredménye szerint kell beállítani (lásd a cyclosporin farmakokinetikájánál).

A daganat-kemoterápiában és immunszuppresszív szerként is alkalmazott citotoxikus szereket e két eltérő célra eltérő adagolási sémák szerint adják. A citotoxikus szereket, például a cyclophosphamidot vagy a methotrexátot a daganat-kemoterápiában általában több hetes időközönként adott nagy adagokban alkalmazzák, az egyes adagok között időt engedve a csontvelő és az immunrendszer regenerációjára. Immunszuppresszióra viszont többnyire naponta vagy hetenként egyszer adott, jóval kisebb adagok használatosak, amelyekkel a nemkívánatos immunreakciók folyamatos elnyomása más proliferáló szövetek, például a csontvelő még elviselhető mértékű károsítása mellett érhető el.

Toxicitás, mellékhatások

Az immunszuppresszív gyógyszerek ronthatják a szervezet mikroorganizmusokkal szembeni ellenállóképességét, ezért közös mellékhatásuk a fertőződési veszély fokozása. E kockázat szerenként változó és a dózistól is függ, a cyclosporin esetében például kisebb, mint az egyéb, főleg a citotoxikus immunszuppresszív szerek használatakor. Az immunszuppresszív szerekkel kezelt betegekben fatális kimenetelű fertőzéseket okozhatnak az ún. opportunista kórokozók is, amelyek az ép immunrendszerű embereket kevésbé veszélyeztetik. Különösen veszélyes a cytomegalovirus-infekció. A TNFα-elleni etanercept és az infliximab (lásd az Immunmodulátorok fejezetében, az anticitokinek ismertetésénél) növeli a tuberculosis kockázatát, ezért a kezelés kezdete előtt a lappangó tuberculosis megfelelő módszerekkel kizárandó, a kezelés alatt pedig a beteg ilyen irányú ismételt vizsgálata ajánlott. Gondolni kell arra is, hogy a fertőzések szokásos tüneteit az immunszuppresszió elfedheti. Krónikus immunszuppresszív kezelés után nő arosszindulatú daganatok gyakorisága.

Azathioprin. A többi citotoxikus szerhez hasonlóan károsítja a gyorsan proliferáló sejteket: a hámszöveteket és a csontvelőt, ezzel leukopeniát, súlyos fertőzéseket, valamint thrombocytopeniát, vérzéseket és anaemiát okozhat. Az esetleg fellépő hányinger, hányás gyakoriságát csökkentheti a gyógyszer étkezés utáni bevétele. Az azathioprin okozhat még alopeciát, epepangást, májkárosodást, pancreatitist stb.

A cyclophosphamid és a methotrexat, valamint a kortikoszteroidok toxicitását a könyv megfelelő fejezetei ismertetik.

Immunglobulinok. Az immunglobulinokat tartalmazó különféle immunszuppresszív készítmények (például ATG, muromonab-CD3) az idegen fehérjék adagolásának szokásos következményeit (anaphylaxiás reakció és szérumbetegség) okozhatják. Az egyidejűleg kapott egyéb immunszuppresszánsok mérsékelhetik az idegen fehérje által kiváltott immunválaszt és ezzel a komplikációkat. A lovakban termelt ATG-vel szemben érzékennyé vált beteg nyulakban előállított ATG-preparátumokkal kezelhető. Az ATG egyéb mellékhatásai: hidegrázás, láz, arthralgia, fejfájás, leukopenia, thrombocytopenia, bőrtünetek, myalgia, nausea, mellkasi fájdalom, phlebitis.

Az idegen fehérjéknek tulajdonított problémák megelőzését célozza a humanizált ellenanyagok kifejlesztése.

A muromonab-CD3 első néhány adagja ún. citokinfelszabadulási szindrómát okozhat, amelyet valószínűleg a beadott anti-CD3 ellenanyag által aktivált lymphocytákból való citokinfelszabadulás idéz elő. Ez influenzaszerű tünetekkel (hidegrázás, láz, fejfájás, hasi és mozgásszervi fájdalmak, hányinger stb.) jár, és néhány óráig tart, ritkábban súlyos, shockszerű képet mutat. Ritkábban ugyan, de anaphylaxiás reakcióval is számolni kell, s esetenként e kettő elkülönítése nehéz lehet. A citokinfelszabadulási szindróma megelőzésére a muromonab-CD3 első adagjának beadása előtt methylprednisolon iv. befecskendezését javasolják. A muromonab-CD3-kezelés előrehaladtával ez a tünetegyüttes egyre kisebb valószínűséggel és intenzitással vagy egyáltalán nem jelentkezik. Folyadékokkal túlterhelt betegben a muromonab-CD3 súlyos tüdőoedemát okozhat.

Citokinek tömeges és gyors felszabadulásának tulajdonítják a TGN1412 jelű, CD28-specifikus humanizált ellenanyag embereknek való első adása után tapasztalt súlyos következményeket is, amelyek 2006 márciusában, az anyag I. fázisú klinikai farmakológiai vizsgálatakor jelentkeztek.


Cyclosporin. A cyclosporin az immunszuppresszív szerek többségével ellentétben nem károsítja jelentős mértékben a vérképzést és a fagocitákat. Legfontosabb, dóziskorlátozó mellékhatása a glomerularis filtráció csökkenésével járó vesekárosodás, ezért a vese funkcióját gyakran kell ellenőrizni, és a szérumkreatinin-szint emelkedése esetén a cyclosporin adagja csökkentendő. Egyéb mellékhatások: májártalom, hypertrichosis, tremor, vérnyomás-emelkedés (főleg szívtranszplantáció után), a gingiva hyperplasiája, étvágytalanság, hányinger, hasmenés. Az iv. infúzió készítésére szánt cyclosporinkoncentrátum polioxi-etilénezett ricinusolajat (Cremophor EL-et) tartalmaz, amely anaphylaxiás reakciót okozhat. Ilyenkor az ezt az oldószert nem tartalmazó oralis cyclosporinkészítmények esetleg adhatók. A cyclosporin gátolja a daganatellenes gyógyszerekkel szembeni „multidrug”-rezisztenciáért többnyire felelős P-glikoprotein funkcióját, de – sajnos – a klinikailag elviselhető adagokban nem alkalmas a rezisztencia leküzdésére. Viszont kockázatos lehet olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyeknek a P-glikoprotein csökkenti a biológiai hozzáférhetőségét, vagy elősegíti az eliminációját, mert az ilyen gyógyszerek AUC-ját a cyclosporin növelheti.

A tacrolimus mellékhatásai: vesekárosodás, neurotoxicitas, hyperglykaemia, emésztőrendszeri zavarok; iv. adás után gyakrabban jelentkeznek mellékhatások, mint oralis adagolás után.

A sirolimus önmagában adva nem károsítja a vesét, de cyclosporinnal vagy tacrolimusszal kombinálva súlyosbíthatja azok nefrotoxicitását.

Az immunszuppresszív kezelés fő veszélyei

A fertőzésekkel szembeni fogékonyság fokozódik, opportunista kórokozókkal szemben is.

A citotoxikus szerek a csontvelőt és a nyálkahártyákat károsíthatják.

A cyclosporin vagy a tacrolimus vesekárosodást okozhat.

Késői következmény: a malignus betegségek gyakoribbak.

Kontraindikációk

A hatóanyaggal vagy a segédanyagokkal szembeni túlérzékenység természetesen ebben a gyógyszercsoportban is kontraindikáció; e veszélyre az immunbiológiai készítményeknél (például ATG, muromonab-CD3) különösen számítani kell, ezért ajánlatos a túlérzékenységet intradermalis próbával vizsgálni az első adag beadása előtt. Az állatokban termelt immunglobulinok ellenjavallata az ugyanazon állatfajból származó más termékekkel szemben korábban észlelt túlérzékenység is. A kortikoszteroidok, valamint a cyclophosphamid és a methotrexat kontraindikációit a könyv megfelelő fejezete ismerteti.

A muromonab-CD3 kontraindikált, ha a beteg anti-egér ellenanyagtitere magas (ez korábbi muromonab-CD3-kezelés után szokott előfordulni), ha cardialisan dekompenzált, folyadékokkal túlterhelt, ha fokozott görcskészségre lehet számítani. A 37,8 °C feletti testhőmérsékletet beadás előtt antipiretikummal csökkenteni kell.

Terhességben az immunszuppresszív gyógyszerek általában kontraindikáltak. A cyclophosphamid, a methotrexat és az azathioprin humán magzatkárosító hatása bizonyított, a leflunomid magzati kockázatát pedig még az anya számára várható előnyök sem ellensúlyozhatják. A leflunomid teratogén, ezért hatása alatt sem teherbe esni, sem gyermeket nemzeni nem szabad, sőt a szoptatást is kerülni kell. A tilalom idejének meghatározásánál az aktív metabolit hosszú (1-4 hét, átlagosan kb. 2 hét) felezési idejét is figyelembe kell venni. Emiatt a terhesség vállalása az utolsó adag bevétele után legalább 2 év elteltével és a kiürülés ismételt vérszint-meghatározásokkal való igazolása után ajánlott. A leflunomid aktív metabolitjának eliminációja az enterohepaticus cirkuláció gátlásával jelentősen gyorsítható. A mycophenolat mofetil is teratogén, terheseknek csak akkor adható, ha életveszélyes állapotukon más gyógyszer nem segít.

Gyógyszeres interakciók

A kortikoszteroidok, valamint a cyclophosphamid és a methotrexat interakcióit a megfelelő fejezet ismerteti.

Az azathioprin eliminációját gátolja az allopurinol, ezért e két szer kombinálása lehetőleg kerülendő; ha együttes alkalmazásuk szükséges, az azathioprin adagját 25%-ára kell csökkenteni. Az azathioprin a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását antagonizálja, a szukcinilkolinét viszont erősíti. Más citotoxikus szerrel vagy ionizáló besugárzással kombinált alkalmazásakor a csontvelő károsodása veszélyesen fokozódhat. Korábban cyclophosphamiddal vagy más alkilálószerrel kezelt rheumatoid arthritises betegekben a carcinogenitas kockázata oly nagy lehet, hogy le kell mondani az azathioprin alkalmazásáról.

A leflunomid az adagolás befejezése után még hosszú ideig lehet interakciók szereplője, mert aktív metabolitja igen lassan eliminálódik.

A cyclosporin farmakokinetikájának ismertetésekor már említettük, hogy felszívódását a táplálék, metabolizmusát pedig számos gyógyszer befolyásolhatja, vérszintje ezért is rendszeresen ellenőrzendő. Kiemeljük, hogy több antifungális gyógyszer, például a ketoconazol, a fluconazol és az itraconazol, valamint az antivirális hatású acyclovir növelheti a cyclosporin vérszintjét, együttes alkalmazásukkor ezért azt fokozott gondossággal kell monitorozni, és a cyclosporin dózisát megfelelően módosítani kell. A cyclosporin vesekárosító hatása miatt más nephrotoxicus szerek (például aminoglikozidok, amphotericin B, trimethoprim) egyidejű alkalmazásakor különös gondossággal kell eljárni.

A tacrolimus gátolja a cyclosporin eliminációját, növelheti annak vérszintjét és ezzel nephrotoxicitasát. A mycophenolat mofetil nem befolyásolja a cyclosporin eliminációját, így ez a szer a cyclosporinnal kombinálható.