Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

60. Immunmodulátorok

60. Immunmodulátorok

Kovács Péter

Az immunválasz tágabb értelemben vett serkentésére egészséges immunrendszerű egyénnek is szüksége lehet. Így a megfelelő antigén bejuttatásával preventív céllal, specifikusan stimulálhatjuk az egyén immunrendszerét, ha a kórokozóval vagy toxinnal való várható találkozásig az immunválasz kialakulásához elegendő idő áll rendelkezésünkre (aktív immunizálás). Ha az antigén eliminálására ennél gyorsabban kell képessé tennünk a szervezetet, akkor a védeni kívánt szervezeten kívül termelt ellenanyagot juttatunk be (passzív immunizálás). A mikroorganizmusok vagy toxinjaik elleni védekezés mellett a kívülről bejuttatott ellenanyagok egyes mérgezések kezelésében is hasznosak (például digitalismérgezés). Az aktív immunizáláshoz használatos vakcinák és a passzív immunizálásra alkalmas szérum-, illetve immunglobulin-készítmények részletesebb ismertetése kívül esik e fejezet keretein.

Az immunválasz nem specifikus, tehát nem egyetlen antigénnel szembeni reakcióra korlátozódó serkentése általában akkor szükséges, ha az immunrendszer működése hiányos. Az e célra javasolt szereket korábban immunstimulánsoknak nevezték, ma inkább immunmoduláló anyagokról beszélünk, mert hatásuk az immunrendszer különböző részeire, illetve funkcióira nemcsak serkentő lehet. Remélik, hogy ilyen hatású anyagok a veleszületett és más eredetű immundefektusok kezelése mellett a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS, acquired immune deficiency syndrome), valamint a krónikus fertőző betegségek kezelésében is hasznosak lesznek. További remény, hogy az ilyen hatású anyagok az immunvédekezés erősítésével a rosszindulatú daganatok gyógyításához is hozzájárulhatnak.

Az immunmoduláló szerek részben az immunrendszer szabályozásában és működésében szerepet játszó endogén anyagok vagy azok származékai, részben mikrobiális vagy növényi eredetűek, részben szintetikusan előállított termékek (60.1. táblázat).

60.1. táblázat Immunmodulátorok

* Csak azokat a citokineket soroljuk fel, amelyek már gyógyszerként használatosak vagy in vivo humánfarmakológiai tulajdonságaik ismertek, és ezért a szövegben is említésre kerülnek.

Természetes eredetű immunmodulátorok

A természetes eredetű immunmodulátorok közül először az immunrendszer szabályozásában szerepet játszó endogén anyagok legfontosabb csoportjával, a citokinekkel foglalkozunk, majd néhány mikrobiális vagy egyéb természetes eredetű immunmodulátort ismertetünk.

Citokinek és anticitokinek

A citokinek (interferonok, interleukinek és kolóniastimuláló faktorok) megismerésében és használatában új fejezetet jelentett biotechnológiai úton való előállításuk, mert a kísérleti vizsgálatokhoz kémiailag jól definiált citokineket biztosított, és klinikai használatra is alkalmas tisztaságban és mennyiségben is hozzáférhetővé tette őket. Ma nagyszámú idesorolható anyag áll rendelkezésre, néhány közülük törzskönyvezésre is került és a klinikumban már használatos. Az önmagukban vagy kombinációkban alkalmazandó citokinek terápiás értékének teljes és megbízható megismerése hosszadalmas feladatnak ígérkezik.

A citokinek élettanának és kórélettanának, valamint in vitro hatásainak ismertetése meghaladná e fejezet kereteit, így csak azokkal foglalkozunk, amelyek már gyógyszerként forgalomban vannak, vagy legalább in vivo humánfarmakológiai tulajdonságaik valamelyest ismertek. Ezek az ígéretes és nagyhatású anyagok nem veszélytelenek, alkalmazásukat csak megfelelő specialistáknak ajánlják.

Kémia. A citokinek néhányszor 10 kilodalton móltömegű fehérjék vagy glikoproteinek. A terápiás célokra rendelkezésre álló, biotechnológiai úton előállított citokinek és származékaik az ún. biológiai gyógyszerek csoportjába tartoznak (lásd az előző fejezetet). Ezek a természetes humán citokinektől néhány aminosavban különbözhetnek, a glikoprotein természetű citokinekből pedig hiányzik a szénhidrátkomponens, ha baktériumokkal állíttatják elő őket.

A rekombináns DNS technikával előállított IFNα-készítmények az IFNα számos altípusa közül általában csak egyet tartalmaznak, míg a humán leukocytákkal termeltetett készítmény (Egiferon) több IFNα-altípus keveréke.

A gyógyszerként használható kolóniastimuláló faktorok (colony stimulating factor, CSF) közül a filgrastim• nem glikozilált, 175 aminosavat tartalmazó G-CSF; a molgramostim nem glikozilált, 127 aminosavból álló GM-CSF; a lenograstim• glikozilált G-CSF, a sargramostim pedig glikozilált GM-CSF. Újabban több citokin pegilezett (polietilénglikolhoz kötött) formáját is használják, ilyen a pegfilgrastim• (a filgrastim pegilezett származéka); a pegilezés lassítja az eliminációt, az ilyen készítményeket ezért elegendő nagyobb időközökben adni.

Az aldesleukin• 133 aminosavat tartalmazó fehérje, a T-helper sejtek által termelt természetes IL-2 két aminosavban eltérő, nem glikozilált változata.

Farmakodinámia. Az interferonok antivirális, antiproliferativ (tumorgátló) és immunmoduláló hatásaikat sejtfelszíni receptorokhoz kötődve fejtik ki. Az IFNα és IFNβ receptora azonos, az IFNγ külön receptorral rendelkezik. Nem pontosan tisztázott, hogy terápiás effektusaikhoz a felsorolt három hatás milyen mértékben járul hozzá. Aktiválják a macrophagokat, a T-lymphocytákat és az NK-sejteket (natural killer sejt, természetes ölősejt), növelik az MHC-antigének expresszióját, elősegítik a citotoxikus T-lymphocyták antigénfelismerő funkcióját és az antitestdependens celluláris citotoxicitást (ADCC). Az IFNγ fokozza az IL-1 termelését és ezzel a T-helper sejtek aktiválásában jelentős szerepe van, macrophagokat aktiváló hatása pedig a klinikumban is hasznosítható.

A kolóniastimuláló faktorok (CSF) nevüket onnan kapták, hogy csontvelőtenyészetekben a progenitor sejteket sorozatos sejtosztódásra és differenciálódásra serkentik, és ennek eredménye a leánysejtek által alkotott sejttelep, azaz kolónia. A négy ismert CSF-et annak alapján különböztették meg, hogy az in vitro képződő kolóniákban milyen sejtek voltak többségben: a G-CSF neutrophil granulocytákat, az M-CSF monocyta-macrophagokat, a GM-CSF neutrophil sejtek és monocyták keverékét, a multi-CSF (IL-3) pedig kevert, az előbbieken kívül megakaryocytákat és erythroid sejteket is tartalmazó kolóniák képződését serkentette. A CSF-ek további hatásai: az apoptózis gátlása, az érett sejtek funkciójának (például fagocitózis) serkentése, a progenitor és őssejtek mobilizálása a csontvelőből a perifériás vérbe. A CSF-ek hatásaikat specifikus sejtfelszíni receptorokhoz kötődve fejtik ki.

Emberben az abszolút neutrophilszám a filgrastim első adagja után néhány órával emelkedni kezd, és ismételt adagok után, több nap alatt a kiindulási érték sokszorosát is elérheti. Ennek mechanizmusa kezdetben demargináció, később a csontvelő fokozott sejttermelése. A megjelenő neutrophil sejtek funkcionális aktivitása (kemotaxis, fagocitózis) normális vagy fokozott. A filgrastimkezelés befejezése után a neutrophil sejtek száma néhány nap alatt visszatér a normális tartományba. A filgrastimnak az abszolút neutrophilszámot emelő hatása érvényesülhet mind kemoterápia által kiváltott neutropeniában, mind súlyos krónikus neutropeniában. Lényegében hasonló hatású a molgramostim is, de ez a monocyták és az eosinophilek számát is növeli.

Az IL-2 (aldesleukin) sejtfelszíni receptorához kötődve serkenti a T-helper sejtek és a citotoxikus lymphocyták proliferációját és differenciálódását, valamint a tumorsejtek lizálására képes LAK-sejtek (lymphokine activated killer) kialakulását.

Anticitokinek. Az anticitokinekhez tartoznak a citokinek receptoraihoz kötődő természetes antagonisták, a citokinek vagy receptoraik elleni monoklonális antitestek, valamint a szolubilis citokinreceptorok felhasználásával készült fúziós molekulák.

Az IL-1 növeli a T-lymphocytákban az IL-2, az IFNγ és a kolóniastimuláló faktorok termelését, állatkísérletben elősegíti a csontvelő regenerációját citotoxikus szerek vagy besugárzás okozta károsodás után, de humán terápiában nem használják. Több kórképben játszik patogenetikai szerepet (például septicus shock, krónikus gyulladások, rheumatoid arthritis), ezért kívánatos lehet az IL-1 termelését, felszabadulását vagy hatásait gátolni. Ez utóbbi célra alkalmasnak látszik az IL-1 endogén eredetű kompetitív antagonistája, az IL-1Ra, amelynek rekombináns technikával előállított, nem-glikozilált, gyógyszerként használt formája az anakinra.

Az immunszuppresszív szerek között már írtunk az IL-2R α-lánca elleni két, gyógyszerként használt antitestről (basiliximab és daclizumab). Ezekhez hasonlóan emberi konstans és egér eredetű variabilis részeket tartalmazó, de a TNFα elleni kiméra antitest az infliximab•, amely a TNFα-nak mind a transzmebrán, mind a szolubilis formáját megköti, és ezzel megakadályozza a TNFα-nak a receptorához való kötődését. Az infliximab rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és psoriasisban is indikált, ha a betegség a már korábban ismert gyógyszerekre nem kellőképpen reagál. E kórképekben a korábban ismert betegség-módosító antirheumatikus szerekre sem reagáló számos betegben is jelentős javulás érhető el. Az adalimumab• teljesen humán monoklonális anti-TNFα ellenanyag, emberben felezési ideje 2 hét. Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondilitis ankylopoetica súlyosabb, más gyógyszerekre nem kellőképpen reagáló eseteiben használatos. A beteg saját magának adhatja be, kéthetenként subcutan.

A szolubilis citokinreceptorokat terápiás célra hasznosító, ugyancsak TNFα-ellenes, biotechnológiai termék az etanercept•. Egy molekula etanercept a TNFα II. típusú (p75) humán receptorának rekombináns technikával előllított extracelluláris doménjét két példányban tartalmazza, humán IgG1 Fc-részéhez kötve. Ez a TNFα-t nagyobb affinitással köti, mint a monomer, és a felezési ideje is hosszabb (3-4 nap). A TNFα-t megkötve megakadályozza annak hatásait; több TNFα által mediált kórkép más kezelésre nem reagáló eseteiben hasznos (rheumatoid arthritis, juvenilis arthritis, spondylitis ankylopoetica, psoriasis). Csökkenti a muromonab-CD3 által kiváltott citokinfelszabadulási szindróma súlyosságát.

Farmakokinetika. A citokinek az emésztőcsatornából nem szívódnak fel, ezért parenteralisan alkalmazandók. Az interferonok felezési ideje 2 és 16 óra közötti, az IL-2 terminális felezési ideje 85 perc, míg a különböző CSF-féleségek felezési idejére 1 és 7 óra közötti értékeket közöltek. Újabb készítmények a polietilénglikolhoz (PEG) kötött citokinek. Az ilyen – pegilezettnek nevezett – származékok eliminációja lassabb, a peginterferon-α2b esetében például a felezési idő és az AUC is tízszer nagyobb, mint az eredeti, nem pegilezett készítményé. Ennek előnye, hogy azonos hatás eléréséhez ritkább adagolás is elegendő; például a cititoxikus kemoterápia által előidézett neutropeniából való gyógyulás elősegítésére a két héten át naponta adott filgrastimmal egyenértékű egyetlen pegfilgrastim-injekció.

Klinikai alkalmazás. Terápiás indikációk. Az IFNα több vírusos eredetű, illetve malignus kórképben mutatkozott hatékonynak (lásd e könyv vírus-kemoterápiás és daganatgátló szerekkel foglalkozó fejezeteit).

Az IFNβ-kezelés hatására a sclerosis multiplex váltakozó relapszusokkal és remissziókkal jelentkező formájában az exacerbatiók ritkábban jelentkeznek. Az IFNγ a fagocitózis zavarával járó krónikus granulomás betegségben indikált.

A G-CSF, illetve a GM-CSF fő indikációi a kemoterápia okozta neutropenia kezelése és a csontvelő-transzplantáció utáni regeneráció elősegítése. További alkalmazásaik: őssejtek mobilizálása a perifériás vérbe transzplantációs célokra, ciklikus és congenitalis neutropenia, myelodysplasiás szindróma, aplasticus anaemia, zidovudinnal vagy gancyclovirral kezelt AIDS-betegek neutropeniája. Myelosuppressiv kemoterápia után adott CSF a neutropeniát és ezzel a fertőzési veszélyt mérsékli, a beteg hospitalizációját rövidíti. Az eddigi klinikai vizsgálatok nem igazolták azt a reményt, hogy a CSF-ek alkalmazása a tumoros betegek túlélésének jelentős növelését eredményezi.

A krónikus neutropeniás beteg ismétlődő infekciói a G-CSF kezelés idején megszűnhetnek, az életminőség lényegesen javul. Sugárbalesetek esetén a 2-8 Gy közötti egésztest-dózist elszenvedetteknél célszerűnek látszik CSF-ek alkalmazása, de e téren jelentős humán tapasztalat szerzésére még nem volt mód, a csernobili katasztrófa idején ugyanis még nem léteztek emberek kezelésére alkalmas CSF-preparátumok (további információk: a Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxiukus szerek okozta mérgezések című fejezet Az akut sugárbetegség kezelése című részében).

A különböző CSF-készítmények terápiás indikációi közötti különbségeket még nem definiálták pontosan, de gyermekek congenitalis neutropeniájában és a ciklikus neutropeniában a G-CSF előnyösebbnek látszik, mint a GM-CSF. Nem eldöntött kérdés, hogy a klinikai alkalmazásban a glikozilált vagy a glikozilálatlan készítmények előnyösebbek-e.

A granulocyta kolóniastimuláló faktor (G-CSF) fő terápiás indikációi

Daganat-kemoterápiás kezelés okozta neutropenia.

Csontvelő-transzplantáció után a regeneráció elősegítése.

Vérképző őssejtek mobilizálása a perifériás vérbe, transzplantációs célokra.

Súlyos krónikus neutropenia (veleszületett, idiopathiás, ciklikus).

Az aldesleukin a humán IL-2 rekombináns, nem glikozilált, és a természetes IL-2-től két aminosavban különböző formája; metasztatizáló vesedaganatok és melanoma malignum kezelésére elfogadott, de alkalmazása súlyos mellékhatásokkal járhat. A rekombináns humán IL-11 (oprelvekin) citotoxikus szerek által okozott thrombocytopeniából való felépülés gyorsítására indikált.

A tumornekrózis-faktor-α (TNFα) különféle emberi daganatos betegségekben még toxikus adagokban is hatástalannak mutatkozott, kivéve a végtagok malignus melanomáját és lágyrész-sarcomáját; e kórképekben az intraarterialisan adott TNFα-val a betegek 80%-ában lehetett javulást elérni.

Az anticitokinek terápiás alkalmazásáról már röviden írtunk a farmakodinámiás tulajdonságaik ismertetésekor.

Adagolás. A citokinek általában már igen kis mennyiségben hatékonyak, adagolásuk természetesen a kórképtől is függ. A filgrastim napi adagja 5 μg/ttkg, a GM-CSF-é ennek a kétszerese. A pegilezett készítményeket – jelentősen hosszabb felezési idejük miatt – ritkábban adagoljuk, mint a polietilénglikolhoz nem kötött hatóanyagokat. Így például a citotoxikus kemoterápia miatt kialakult neutropeniából való gyógyulás elősegítésére a filgrastimot naponta kell adni 2 hétig, a pegfilgrastimnak pedig egyetlen adagja elegendő. Az anticitokin-hatású TNFα-gátlók is fehérjék, ezért szintén parenteralisan alkalmazandók.

Toxicitás, mellékhatások. A hatóanyaggal vagy a segédanyagokkal szembeni túlérzékenység a citokinek esetében is kontraindikáció.

Az interferonok leggyakoribb mellékhatása egy influenzaszerű tünetcsoport (láz, izomfájdalmak, fejfájás), amely paracetamollal többnyire megelőzhető. Gyakori a neutropenia és a thrombocytopenia, jelentkezhetnek még cardiovascularis és emésztőszervi tünetek, depresszió stb. Az IFNγ sclerosis multiplexben kontraindikált.

Az IL-2 (aldesleukin) esetenként az életet is veszélyeztető cardiovascularis zavarokat okozhat (súlyos hypotensio, ritmuszavarok, nehézlégzés, tüdőoedema stb.).

A G-CSF csont- és izomfájdalmakat okozhat. A GM-CSF alkalmazása több mellékhatással járhat (láz, nausea, dyspnoe, csontfájdalmak), de súlyosabb tünetek ritkán jelentkeznek, ha az ajánlott maximális napi adagot (10 μg/ttkg) nem lépik túl. Dóziskorlátozó toxikus hatása a pericardialis vagy pleuralis folyadékgyülem. Az első dózis beadásakor vérnyomásesés, dyspnoe, tachycardia jelentkezhet, ezért a beteg különösen gondos megfigyelése ajánlott. A CSF-ek a vérképző sejtek proliferációját serkentik, így a citotoxikus szerekkel szemben érzékenyebbé tehetik őket, ezért a citotoxikus szerek beadása előtti és utáni 24 órában nem helyes CSF-készítményeket alkalmazni.

Mikrobiális eredetű immunmodulátorok

Bár a BCG (Bacillus Calmette-Guerin, a Mycobacterium bovis élő, attenuált törzse) immunmoduláción alapuló daganatellenes hatásához korábban nagy reményeket fűztek, ma e területen egyetlen elfogadott indikációja van: a húgyhólyag daganatainak helyi kezelése.

Egyéb természetes eredetű immunmodulálók

A Pegademase bovine szarvasmarhák béltraktusából előállított adenozin-dezamináz, amelyhez kovalens kötéssel 5000 dalton móltömegű mono-metoxi-polietilénglikolt (PEG) kapcsoltak. Az enzimhez kapcsolt PEG többféle hatástól védi a fehérjemolekulát és ezzel előnyösen változtatja meg az enzim farmakológiai tulajdonságait:

A felezési időt percekről napokra növeli, mert a fehérjemolekulát megvédi a bontóenzimektől, és megakadályozza az esetleges ellenanyagoknak a pegademase-hoz való kötődését (emberben a felezési idő 2-3 nap).

Csökkenti a molekula immunogenitását, mert védi azt az antigént feldolgozó és prezentáló sejtektől.

A pegademase-t az FDA az adenozin-dezamináz (ADA) veleszületett hiányán alapuló súlyos kombinált immunhiány (severe combined immunodeficiency, SCID) kezelésére fogadta el. Az ADA fiziológiás funkciója, hogy a sejtekben – főleg a sejthalál kapcsán – képződő adenozin és dezoxiadenozin katabolizmusát megindítsa. E két anyag felszaporodása mind a humorális, mind a celluláris immunműködések súlyos hiányát okozza; az ismétlődő fertőzések miatt az ilyen genetikai adottságú újszülöttek várható élettartama mintegy 2 év.

Szintetikus immunmodulátorok

Levamisol. A levamisol immunmoduláló hatással is rendelkező, féreghajtóként alkalmazott gyógyszer. Főleg a T-lymphocyták immunfunkcióit, így például a késői hiperszenzitivitást erősíti. Rosszindulatú daganatok terápiájában a kiterjedt vizsgálatok ellenére csupán egyetlen indikációja megalapozott: a Dukes-féle C-stádiumú (nyirokcsomókba is metasztatizált) colondaganatok potenciálisan kuratív sebészi eltávolítása után az 5-fluorouracillal kombinált alkalmazása a betegek daganatmentes túlélését növeli, de ebben az indikációban is kiszorítják jobb eredményt adó újabb gyógyszer-kombinációk. Bár rheumatoid arthritisben hatásos, toxicitása (agranulocytosis) miatt ebben az indikációban legfeljebb igen ritkán alkalmazzák. Számos más felvetődött javallatában – az anthelmintikus indikációt kivéve – hatástalannak találták.

Inosiplex. Az inosiplex (inosine pranobex) az inozin és a hidroxipropil-dimetil-ammónium-4-acetamidobenzoát 1:3 arányú komplexe. Ezt az oralisan adható anyagot a celluláris immunitás serkentésére és az antivirális immunválasz elősegítésre ajánlják.

Imiquimod. Az imiquimodcondyloma acuminatum és basalioma kezelésére használt imidazokinolinamin-származék; hatása valószínűleg az IFNα és a TNFα indukcióján alapszik.

Thalidomid. A thalidomidot a 20. század második felének elején kezdték használni Európában, szedatív indikációval; sajnos, igen sok esetben magzati torzképződést okozott, ezért a forgalomból kivonták. A thalidomid hatásmechanizmusa összetett és nem pontosan tisztázott, de ismert, hogy gátolja az angiogenesist, gyulladásgátló hatása van, gátolja a TNF-α-t, csökkenti a neutrophil granulocyták fagocitózisát és számos más módon is befolyásolja az immunrendszer működését. Sokféle betegségben végeztek vele klinikai farmakológiai vizsgálatokat; hatásosnak mutatkozott a GVHD és több, mint húsz más betegség kezelésében. A bizonyítékokat az FDA két kórképben találta elég meggyőzőnek ahhoz, hogy használatát elfogadja; ezek: erythema nodosum leprosum és frissen diagnosztizált myeloma multiplex (ez utóbbi indikációban dexamethasonnal kombinálva). Természetesen rendkívűl szigorú szabályokkal biztosítják, hogy gravida szervezetébe ne kerülhessen ez a teratogén hatóanyag. A thalidomidnak sajnos számos más nemkívánatos hatása is van, ezért jelentős kísérletek folynak a thalidomidhoz hasonló vagy jobb terápiás hatású, de nem teratogén és kevesebb mellékhatást okozó analógok előállítására. Eddig egyetlen ilyen termék alkalmazását fogadta el az FDA: ez a lenalidomide, amely myelodisplasiás szindroma és myeloma bizonyos eseteiben elfogadott terápiás eszköz, bár számos jelentős mellékhatása van (például neutropenia, thrombocytopenia).

Irodalom az 59. és 60. fejezethez

Abbas, K. A., Lichtman, A. H., Schmitt, W.: Cellular and molecular immunology. 5th ed. Elsevier/Saunders, Philadelphia, 2005.

Allison, A. C.: Immunsuppressive drugs: the first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 47:63–83, 2000.

Dale, M. M., Foreman, J., Fan, J., Tai-Ping, D.: Textbook of immunopharmacology. 3rd ed. Blackwell, Oxford, 1994.

Falus A., Buzás E., Rajnavölgyi É. (szerk.): Az immunológia alapjai. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2007.

Gerber, D. A., Bonham, C. A., Thomson, A. W.: Immunosuppressive agents: Recent developments in molecular action and clinical application. Transplantation Proceedings 30:1573–1579, 1998.

Gergely J., Erdei A. (szerk.): Immunbiológia. 3. kiadás. Medicina, Budapest, 2007.

Gergely P. (fejezetszerk.): Az immunpatológiai betegségek kezelésére alkalmazott gyógyszerek farmakológiája. In: Czirják L. (szerk.): Klinikai immunológia. Medicina, Budapest, 2007, 865–880.

Gergely P.: Autoimmun betegségek gyógyszeres kezelése. In: Bakó Gy. (szerk.): Farmakoterápia. Medicina, Budapest, 2009, 387–407.

Nijkami, F. P., Parnham, M. J. (eds): Principles of immunopharmacology. 2nd ed. Birkhäuser Verlag, Basel, 2005.

Szegedi Gy., Zeher M., Bakó Gy. (szerk.): Klinikai immunológia. Springer, Budapest, 1999.

Szekanecz Z. (szerk.): Reumatológiai gyógyszeres terápia. Medicina, Budapest, 2009.

Vilcek, J., Feldmann, M.: Historical review: Cytokines as therapeutics and targets of therapeutics. Trends in Pharmacol. Sci. 25:201–209, 2004.