Jeney András, Kralovánszky Judit

Az elmúlt évtizedek kutatásának eredményeként a daganatok sebészi eltávolítása és radioterápiája mellett a gyógyszeres kezelés a komplex onkoterápiai ellátás egyik jelentős oszlopának tekinthető. Az onkofarmakológia a hatóanyagok széles körét foglalja magába, amelyek kémiai szerkezete és hatásmódja igen változatos.

Figyelembe véve a tumorok eltérő hisztogenezisét, klonális fejlődését, továbbá a tumorprogresszióban részt vevő különböző patobiológiai eseményeket (proliferáció, migráció, neovascularisatio stb.) nagyszámú és eltérő molekuláris támadási pontú hatóanyagra van szükség az onkofarmakológiában a daganatok kezelésére.

A daganatok sikeres gyógyszeres terápiáját korlátozza a szerény mértékű hatékonyság, a rezisztencia kifejlődése és a toxikus mellékhatások.

A daganat elleni gyógyszerek kedvező terápiás hatása – hasonlóan az egyéb gyógyszerekéhez – akkor várható, ha azok megfelelő koncentrációban eljutnak a kórkép fenntartásában meghatározó szerepet játszó támadási ponthoz és annak szerkezetét, illetve működését szelektíven és maradandóan képesek megváltoztatni. A gyógyszerek hatékonyságát jelentősen befolyásolja a tumor és mikrokörnyezete közötti kapcsolat (például érellátás a kötőszövet mennyisége), továbbá a tumorsejt-populáció változékonysága. Ez a körülmény ad magyarázatot arra a klinikai tapasztalatra is, hogy ugyanazon hisztológiai képet mutató tumorok terápiás válaszreakciói miért lehetnek eltérőek.

A daganat elleni gyógyszerek egymagukban általában kis gyakorisággal hatnak, azonban a különböző molekuláris támadási pontúak megfelelő sorrendben való kombinált adagolásával már jelentős terápiás eredmény érhető el.

A daganat elleni gyógyszeres terápia egyik nehézségét a toxikus mellékhatások jelentik. A citotoxikus csoportba sorolható daganat elleni gyógyszereket a maximálisan tűrt adagokban juttatják a szervezetbe, ezért alacsony terápiás indexük miatt gyakran fejlődhetnek ki súlyos szöveti károsodások. Elsősorban a szervezet folyamatosan megújuló sejtpopulációinak, kiemelten a csontvelő és a gastrointestinalis rendszernek a károsodása jelent a beteg számára megterhelést, olykor életveszélyt, emellett a dózis emelésének korlátját.

A klinikai onkológiában igen gyakran tapasztalható a tumorgátló hatás elmaradása, amely olykor már az első alkalmazáskor, de gyakrabban az ismételt kezeléseket követően tapasztalható. A daganatok biológiai sajátosságai (géninstabilitás, mutációk gyakorisága, heterogenitás, klónváltás) kedveznek a gyógyszerekkel szembeni tűrőképesség kifejlődésének, ami a tumorsejtek sajátossága; a gyógyszeradagok emelésekor az egészséges sejtek károsodása mellett a tumorsejt-populáció tovább növekszik. A gyógyszer-rezisztenciakialakulásában nem adaptáció, hanem szelekció játszik szerepet. Ez azt jelenti, hogy a kezelés megkezdésekor már jelen vannak a gyógyszert tűrő tumorsejtek, amelyek többségbe kerülnek a gyógyszerérzékeny sejtek elpusztulása után, és így a tumort uraló sejtpopulációt alkotják. Különböző mechanizmusok játszanak szerepet a rezisztenciában: gyors kiáramlás a sejtekből (efflux mechanizmus), aktív metabolitok képződésének elmaradása vagy fokozott inaktiválás, a molekuláris támadási pont szerkezetének vagy celluláris jelentőségének megváltozása, a DNS-károsodás helyreállítódása (ún. repairmechanizmus) és a programozott sejthalál hibás mechanizmusa. A gyógyszer-rezisztencia mechanizmusa tumoronként változhat és olykor jellemző az egyes gyógyszerekre (például az antraciklinek fokozott effluxa). A gyógyszer-rezisztencia kifejlődésének valószínűsége nő a tumor progressziójával.

Az egészséges és a tumorsejtek elpusztítását azonos mértékben kiváltó hatóanyag-koncentrációk közötti különbség (az ún. terápiás ablak) adja a citotoxikus gyógyszerek klinikai alkalmazásának a lehetőségét. Az egyes citotoxikus gyógyszerek fontos ismertetője a terápiás index, amely a kísérleti állatok 50%-ában toxikus és a tumornövekedést 50%-ban gátló koncentrációik hányadosa. Ebből következik, hogy a tumorokkal szemben nagy szelektivitású citotoxikus gyógyszerek terápiás indexe egynél jelentősen nagyobb kell, hogy legyen.

Megállapítható tehát, hogy a szelektivitás – mint a sikeres gyógyszeres terápia feltétele – igen korlátozott a sejtproliferáció mechanizmusára közvetlenül ható, ún. citotoxikus gyógyszerek esetében.

Korábban a citotoxikus gyógyszereket kémiai szerkezeti sajátosságuk vagy eredetük (például alkilezőszerek, alkaloidok, antibiotikumok) alapján csoportosították, klinikai alkalmazásuk azonban a molekuláris támadási pontjuk szerinti osztályozást igényli.

A daganatelleni gyógyszeres terápia gerincét képviselik a citotoxikus gyógyszerek, amelyek a sejtproliferációt fenntartó molekuláris tényezőket – elsősorban a génállományt és a DNS-replikációban közvetlenül érintett mitotikus orsót és a topoizomerázt károsítják (lásd később, 62.1. ábra).

Klinikai hatékonyságuk legfontosabb jellemzői általánosságban a következők:

•Kombinációban és nagy adagokban hatékonyabbak.

•Hatásuk változó gyakoriságú és átmeneti.

•Súlyos toxikus mellékhatásaik alakulhatnak ki, előbb mucositis, neutropenia, hajhullás, a későbbiekben mutagén hatások következtében kromoszóma-rendellenességek és daganatképződés veszélyével kell szembenézni.

A malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusok kutatása során szerzett ismeretek olyan új gyógyszerek kifejlesztését eredményezték, amelyek a sejtműködést, kiemelten a sejtproliferáció szabályozási zavarait módosítják. Ezek a hatóanyagok különböző molekuláris targetekre hatnak, toxicitási tulajdonságaik és klinikai alkalmazásuk különbözik a citotoxikus gyógyszerekétől, ezért napjainkban ez utóbbi gyógyszereket citosztatikumnak nevezzük.

A citosztatikumok – a malignitást fenntartó molekulákra célzottan ható gyógyszerek – szelektivitása igen jelentős, amennyiben molekuláris támadási pontjuk sokkal jelentősebb szerepet tölt be a tumorsejtek, mint az egészséges sejtek életműködésében. Hasonlóképpen a hormonszármazékok és a citokinek is a malignusan transzformált sejtekben kialakuló szabályozási zavarokat befolyásolják. Ezen hatóanyagok mellékhatásai sokkal enyhébbek, mint a citotoxikus gyógyszereké és klinikai alkalmazásuk jellegében is az előzőktől eltérő (például folyamatos kezelést tesznek szükségessé) (61.1. ábra).

61.1. ábra. Citotoxikus és citosztatikus gyógyszerek támadási pontjai

Daganatterápia és kemoprevenció

•A daganat elleni gyógyszerek a sejtproliferációt és annak szabályozását gátolják, illetve módosítják.

•A citotoxikus gyógyszerek jellemzői: hatékonyságuk szelektivitása kismértékű, rezisztencia fejlődik ki velük szemben, és súlyos toxikus mellékhatásokat okoznak.

•A sejtszabályozást módosító hatóanyagoknál (hormonok, citokinek, jelátvitelt gátlók) a malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusokra hatnak.

•A daganatok kialakulása megelőzhető a sejtdifferenciációt serkentő vegyületekkel.