Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

15. fejezet - XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI

15. fejezet - XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI

61. A daganatterápia irányelvei és a kemoprevenció

62. Citotoxikus gyógyszerek

63. A sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek

64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a neovascularisatiót gátló vegyületek

65. A daganatos betegek életminőségét javító gyógyszerek

61. A daganatterápia irányelvei és a kemoprevenció

Jeney András, Kralovánszky Judit

Az elmúlt évtizedek kutatásának eredményeként a daganatok sebészi eltávolítása és radioterápiája mellett a gyógyszeres kezelés a komplex onkoterápiai ellátás egyik jelentős oszlopának tekinthető. Az onkofarmakológia a hatóanyagok széles körét foglalja magába, amelyek kémiai szerkezete és hatásmódja igen változatos.

Figyelembe véve a tumorok eltérő hisztogenezisét, klonális fejlődését, továbbá a tumorprogresszióban részt vevő különböző patobiológiai eseményeket (proliferáció, migráció, neovascularisatio stb.) nagyszámú és eltérő molekuláris támadási pontú hatóanyagra van szükség az onkofarmakológiában a daganatok kezelésére.

A daganatok sikeres gyógyszeres terápiáját korlátozza a szerény mértékű hatékonyság, a rezisztencia kifejlődése és a toxikus mellékhatások.

A daganat elleni gyógyszerek kedvező terápiás hatása – hasonlóan az egyéb gyógyszerekéhez – akkor várható, ha azok megfelelő koncentrációban eljutnak a kórkép fenntartásában meghatározó szerepet játszó támadási ponthoz és annak szerkezetét, illetve működését szelektíven és maradandóan képesek megváltoztatni. A gyógyszerek hatékonyságát jelentősen befolyásolja a tumor és mikrokörnyezete közötti kapcsolat (például érellátás a kötőszövet mennyisége), továbbá a tumorsejt-populáció változékonysága. Ez a körülmény ad magyarázatot arra a klinikai tapasztalatra is, hogy ugyanazon hisztológiai képet mutató tumorok terápiás válaszreakciói miért lehetnek eltérőek.

A daganat elleni gyógyszerek egymagukban általában kis gyakorisággal hatnak, azonban a különböző molekuláris támadási pontúak megfelelő sorrendben való kombinált adagolásával már jelentős terápiás eredmény érhető el.

A daganat elleni gyógyszeres terápia egyik nehézségét a toxikus mellékhatások jelentik. A citotoxikus csoportba sorolható daganat elleni gyógyszereket a maximálisan tűrt adagokban juttatják a szervezetbe, ezért alacsony terápiás indexük miatt gyakran fejlődhetnek ki súlyos szöveti károsodások. Elsősorban a szervezet folyamatosan megújuló sejtpopulációinak, kiemelten a csontvelő és a gastrointestinalis rendszernek a károsodása jelent a beteg számára megterhelést, olykor életveszélyt, emellett a dózis emelésének korlátját.

A klinikai onkológiában igen gyakran tapasztalható a tumorgátló hatás elmaradása, amely olykor már az első alkalmazáskor, de gyakrabban az ismételt kezeléseket követően tapasztalható. A daganatok biológiai sajátosságai (géninstabilitás, mutációk gyakorisága, heterogenitás, klónváltás) kedveznek a gyógyszerekkel szembeni tűrőképesség kifejlődésének, ami a tumorsejtek sajátossága; a gyógyszeradagok emelésekor az egészséges sejtek károsodása mellett a tumorsejt-populáció tovább növekszik. A gyógyszer-rezisztenciakialakulásában nem adaptáció, hanem szelekció játszik szerepet. Ez azt jelenti, hogy a kezelés megkezdésekor már jelen vannak a gyógyszert tűrő tumorsejtek, amelyek többségbe kerülnek a gyógyszerérzékeny sejtek elpusztulása után, és így a tumort uraló sejtpopulációt alkotják. Különböző mechanizmusok játszanak szerepet a rezisztenciában: gyors kiáramlás a sejtekből (efflux mechanizmus), aktív metabolitok képződésének elmaradása vagy fokozott inaktiválás, a molekuláris támadási pont szerkezetének vagy celluláris jelentőségének megváltozása, a DNS-károsodás helyreállítódása (ún. repairmechanizmus) és a programozott sejthalál hibás mechanizmusa. A gyógyszer-rezisztencia mechanizmusa tumoronként változhat és olykor jellemző az egyes gyógyszerekre (például az antraciklinek fokozott effluxa). A gyógyszer-rezisztencia kifejlődésének valószínűsége nő a tumor progressziójával.

Az egészséges és a tumorsejtek elpusztítását azonos mértékben kiváltó hatóanyag-koncentrációk közötti különbség (az ún. terápiás ablak) adja a citotoxikus gyógyszerek klinikai alkalmazásának a lehetőségét. Az egyes citotoxikus gyógyszerek fontos ismertetője a terápiás index, amely a kísérleti állatok 50%-ában toxikus és a tumornövekedést 50%-ban gátló koncentrációik hányadosa. Ebből következik, hogy a tumorokkal szemben nagy szelektivitású citotoxikus gyógyszerek terápiás indexe egynél jelentősen nagyobb kell, hogy legyen.

Megállapítható tehát, hogy a szelektivitás – mint a sikeres gyógyszeres terápia feltétele – igen korlátozott a sejtproliferáció mechanizmusára közvetlenül ható, ún. citotoxikus gyógyszerek esetében.

Korábban a citotoxikus gyógyszereket kémiai szerkezeti sajátosságuk vagy eredetük (például alkilezőszerek, alkaloidok, antibiotikumok) alapján csoportosították, klinikai alkalmazásuk azonban a molekuláris támadási pontjuk szerinti osztályozást igényli.

A daganatelleni gyógyszeres terápia gerincét képviselik a citotoxikus gyógyszerek, amelyek a sejtproliferációt fenntartó molekuláris tényezőket – elsősorban a génállományt és a DNS-replikációban közvetlenül érintett mitotikus orsót és a topoizomerázt károsítják (lásd később, 62.1. ábra).

Klinikai hatékonyságuk legfontosabb jellemzői általánosságban a következők:

Kombinációban és nagy adagokban hatékonyabbak.

Hatásuk változó gyakoriságú és átmeneti.

Súlyos toxikus mellékhatásaik alakulhatnak ki, előbb mucositis, neutropenia, hajhullás, a későbbiekben mutagén hatások következtében kromoszóma-rendellenességek és daganatképződés veszélyével kell szembenézni.

A malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusok kutatása során szerzett ismeretek olyan új gyógyszerek kifejlesztését eredményezték, amelyek a sejtműködést, kiemelten a sejtproliferáció szabályozási zavarait módosítják. Ezek a hatóanyagok különböző molekuláris targetekre hatnak, toxicitási tulajdonságaik és klinikai alkalmazásuk különbözik a citotoxikus gyógyszerekétől, ezért napjainkban ez utóbbi gyógyszereket citosztatikumnak nevezzük.

A citosztatikumok – a malignitást fenntartó molekulákra célzottan ható gyógyszerek – szelektivitása igen jelentős, amennyiben molekuláris támadási pontjuk sokkal jelentősebb szerepet tölt be a tumorsejtek, mint az egészséges sejtek életműködésében. Hasonlóképpen a hormonszármazékok és a citokinek is a malignusan transzformált sejtekben kialakuló szabályozási zavarokat befolyásolják. Ezen hatóanyagok mellékhatásai sokkal enyhébbek, mint a citotoxikus gyógyszereké és klinikai alkalmazásuk jellegében is az előzőktől eltérő (például folyamatos kezelést tesznek szükségessé) (61.1. ábra).

61.1. ábra. Citotoxikus és citosztatikus gyógyszerek támadási pontjai

Daganatterápia és kemoprevenció

A daganat elleni gyógyszerek a sejtproliferációt és annak szabályozását gátolják, illetve módosítják.

A citotoxikus gyógyszerek jellemzői: hatékonyságuk szelektivitása kismértékű, rezisztencia fejlődik ki velük szemben, és súlyos toxikus mellékhatásokat okoznak.

A sejtszabályozást módosító hatóanyagoknál (hormonok, citokinek, jelátvitelt gátlók) a malignitást fenntartó molekuláris mechanizmusokra hatnak.

A daganatok kialakulása megelőzhető a sejtdifferenciációt serkentő vegyületekkel.

Kemoprevenció

A szorosabb értelemben vett kemoprevenció a preneopláziás elváltozások elpusztítását vagy malignus formába történő átalakulásuk megakadályozását jelenti, azonban magába foglalja a már kifejlődött tumor progressziójának megállítását is, így a recidivák és az áttétek képződésének elhárítását. A kemopreventív gyógyszerek megakadályozzák vagy lelassítják a tumor kialakulását, az előbbiek az egészséges sejtek számára nyújtanak védelmet a malignus átalakulással szemben, míg az utóbbiak a tumor progresszióját korlátozzák.

Kemopreventív gyógyszerek:

Növényi kivonatok. Kémiailag egységes hatóanyagokat sikerült előállítani azokból a növényekből, amelyek daganat elleni hatása régóta gyanítható volt, például az epigallocatechin gallat (EGCG) a zöld tea, a resveratrol a Vitis vinifera, a genistein a szója izoflavon szerkezetű terméke.

Hormonszármazékok. Az emlőrákra hajlamos ún. nagy kockázatú betegek műtét utáni adjuváns tamoxifenkezelésekor az ellenoldali emlőrákok gyakoriságának, valamint a recidivák számának csökkentésére alkalmazzák. A finasterid, mint az 5-α-reduktáz gátlója, megelőzi a prostata benignus és malignus daganatainak kifejlődését.

Antioxidánsok. Semlegesítik a szervezetbe jutott vagy az anyagcserezavarok miatt felhalmozódott aktív gyököket és elektrofil reaktánsokat. A szelén védelmet nyújt az oxidatív stresszel szemben; ha már kialakult a DNS károsodása, akkor elősegíti a hibák kijavítását, vagy apoptózis útján eltávolítja a génkárosodott sejteket. A szelén nagy koncentrációja a vérben összefüggést mutatott a prostatarákok lassabb progressziójával. A szelén napi adagja 0,02–0,1 mg, nagyobb adagok már súlyos szervi károsodást hozhatnak létre (szívizom-károsodás, májcirrhosis, hajhullás).

Vitaminok. Az A-vitamin-családba sorolható karotinoidok és retinoidok (retinol, retinal, retinilészterek) a sejtproliferációt lelassítják, a sejtek megállnak a sejt-életciklus G1 szakaszában, sejtdifferenciációt vagy apoptózist indukálnak. Egy nem régen előállított D-vitamin-származék (Deltanoid) javasolható a vastagbéldaganatok megelőzésére és a csontáttétek csökkentésére.

Nem szteroid gyulladáscsökkentők (acetilszalicilsav, sulindac, Celecoxib). Az aspirin és a sulindac mint nem specifikus COX-gátló csökkenti a vastagbél polypjainak műtéti eltávolítás utáni kiújulását, mellékhatásaik miatt azonban tartós adagolásra nem alkalmasak. Ezért a szelektív COX-2-gátlók ma már sokkal ígéretesebb kemopreventív gyógyszerek (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet).