Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

62. Citotoxikus gyógyszerek

62. Citotoxikus gyógyszerek

Jeney András, Kralovánszky Judit

A daganatellenes gyógyszerek citotoxikus csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek jobban károsítják a daganatos, mint a normális sejteket.

A citotoxikus gyógyszerek támadáspontjaik szerint a következő fő csoportokra oszthatók:

Antimetabolitok

Folsavantagonisták

methotrexat, raltitrexed, pemetrexed,

Pirimidinantagonisták

5-fluorouracil, ftorafur, capecitabin,

Dezoxicitidinanalógok

citozin-arabinozid, azacitidin, gemcitabin

Purinantagonisták

6-mercaptopurin, 6-thioguanin, fludarabin, cladribin.

DNS-támadáspontú gyógyszerek

Alkilezőszerek

– Mustárnitrogén- (biszkloretilamin) származékok: mustárnitrogén (mechlorethamin), melphalan, cyclophosphamid, chlorambucil, ifosfamid

– Nitrozureaszármazékok: carmustin, lomustin, semustin

– Alkilszulfonátszármazék: busulfan

– Aziridinszármazékok: thiotepa

– Egyéb alkilezőszerek: procarbazin, dacarbazin, bendamustin, temozolomid

– Platinavegyületek: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin

Komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok)Actinomycin-D, bleomycin, mitomycin

Topoizomerázgátlók

Topoizomeráz I gátlók irinotecan, topotecan

Topoizomeráz II gátlók

– Antraciklinek: daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin,

– Antracéndionok: mitoxantron

– Podofillotoxinok: etopozid, tenipozid

A mitotikus orsó gátlói

Vinca-alkaloidok

vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin

Taxánok

paclitaxel, docetaxel

A citotoxikus gyógyszerek a sejtproliferáció molekuláris mechanizmusának egyes szakaszait károsítják mint azt a 62.1 ábra szemlélteti.

62.1. ábra. A citotoxikus gyógyszerek hatása a sejtproliferációra

Antimetabolitok

Az antimetabolitok szerkezetileg nagyon hasonlóak a normális anyagcserében szerepet játszó metabolitokhoz, és hatásukat a sejtanyagcsere fontos lépéseinek gátlása útján fejtik ki. A belőlük képződő aktivált metabolitok intracelluláris molekulákhoz, leggyakrabban enzimhez kötődnek, és gátolják annak működését vagy beépülnek a nukleinsavakba (DNS, RNS).

Az antimetabolitokkal szembeni rezisztencia mechanizmusában szerepet játszhat a nukleozidtranszport hiányos működése, a gyógyszert lebontó enzimek fokozott, az aktiváló enzimek csökkent működése vagy hiánya, továbbá a targetgének polimorfizmusa(i), a versengő nukleotidok koncentrációjának emelkedése és a génkárosodás fokozott kijavítása.

Az antimetabolitok főbb csoportjait és a továbbiakban részletesen ismertetett gyógyszereket a 62.1.táblázat tartalmazza.

15.1. táblázat - 62.1. táblázat Az antimetabolitok főbb csoportjai

Antifolátok

Pirimidinantagonisták

Dezoxicitidin-analógok

Purinantagonisták

methotrexat

5-fluorouracil*

citozin-arabinozid

6-mercaptopurin

edatrexat

ftorafur*

azacitidin

6-thioguanin

trimetrexat

doxifluridin

gemcitabin•

fludarabin•

piritrexim

floxuridin

cladribin

raltitrexed

capecitabin*

clofarabin

pemetrexed

UFT*

pentostatin


Methotrexat (MTX)

Kémia. A methotrexat• pteridinből, p-amino-benzoésavból és l-glutaminsavból felépülő folsavszármazék (4-amino-4-dezoxi-10-metilpteroilglutaminsav.

Farmakokinetika. Az MTX 25 mg/m2 dózis alatt jól szívódik fel a vékonybélből, de nagyobb dózisok esetében már iv. adagolást kell alkalmazni. Intravénás adagolás után a kezdeti megoszlási félidő t1/2α 30–45 perc, a t1/2β 3–4 óra. Kiválasztódása szinte kizárólag a vesén keresztül történik, a teljes elimináció kis dózis (<30 mg/m2) esetén 3–10 óra, nagy dózisú kezeléskor 6–20 órát vesz igénybe. Nagy dózisú MTX alkalmazása (>6 g/m2) esetén 10–4–10–3 M a szérumban mért koncentráció. Ilyenkor az aktív transzport telítődik, és az exogén folátok felvétele, beleértve a leukovorint is, gátolva van, ezért magasabb dózisú leukovorin alkalmazása szükséges a toxicitás csökkentéséhez, az ún. mentéshez (rescue therapy). A leukovorin adagolását 10–8 M plazmakoncentráció eléréséig kell folytatni. Ilyen kezelés mellett a vizeletet alkalizálni kell, a vegyület vizeletben való oldékonyságának fokozása céljából.

A toxikus tüneteket a plazmakoncentráció ellenőrzésével kell megelőzni. A liquorba lassan jut be, ezért a methotrexatot közvetlenül az intrathecalis térbe viszik be.

A methotrexat felvétele a sejtekbe a folsavval azonos aktív transzport mechanizmus útján megy végbe. A szállításban részt vevő molekulák 1–10 μM affinitási állandója mellett a methotrexat 30 percen belül eléri a kiegyenlítődési koncentrációt a sejtekben. A nagy affinitású transzport telítettsége esetén bizonyos sejtek rendelkeznek egy másik, kis affinitású transzportmechanizmussal, amely nagy dózisú methotrexatkezelés esetén működik. A sejtből történő kiáramlásban is működik egy aktív mechanizmus, amely vincristinnel és cyclosporinnal gátolható. Intracellulárisan a methotrexathoz γ-peptid kötésben 14 molekula glutamát kapcsolódik. A methotrexat poliglutamát-származéka jobban kötődik a dihidrofolát-reduktázhoz, és tovább marad a sejtekben. Ez adja a magyarázatát annak a jelenségnek, hogy a sejtpusztító hatás arányos a methotrexatexpozíció időtartamával. A DNS-szintézis gátlásához szükséges küszöbkoncentráció emelésével szintén nő a sejtpusztító hatás, azonban ez már a dózisok logaritmusának a függvényében, feltehetően azért, mert a methotrexat az aktuálisan DNS-t szintetizáló sejtekre hat, amelyek a sejtpopulációnak mintegy 25–40%-át jelentik egy adott pillanatban.

Hatásmód. Az MTX a redukált folát-carrierek útján jut be a sejtekbe, verseng a természetes folátokkal a carrier kötőhelyeiért, majd a sejten belül gátolja a DHFR enzimet. Ez az enzim felelős a timidilát-bioszintézis kofaktorának, az 5,10-metiléntetrahidrofolátnak a bioszintéziséért.

Mellékhatások

Csontvelő-károsodás. Az MTX a csontvelő összes progenitor sejtjeit károsítja, de legsúlyosabb a neutropenia, amely bolusinjekció után összesen 14–21 napig tart, és a nadír a 10. nap körül alakul ki. Foláthiány, elégtelen táplálkozás, csökkent vesefunkció és megelőző kemo- vagy sugárterápia a tünetek fokozódását okozhatja. Leucovorin-adagolással (rescue therapy) kivédhető vagy jelentősen csökkenthető a csontvelő károsodása.

Gastrointestinalis toxicitás (mucositis). 2–5 nappal a kezelés után jelentkezik Súlyosabb gastrointestinalis toxicitás a hasmenés, esetleg véres hasmenés kialakulása, amelynek következményeként sepsis kialakulásával kell számolni, így a beteget kórházi ellátásban kell részesíteni folyadékpótlás és antibiotikus kezelés mellett. Ilyen súlyos mellékhatások elsősorban nagy dózisú kezelés mellett és vesekárosodott betegeken alakulnak ki. Hányinger, hányás még nagy dózisú kezelés mellett is ritka, és nem igényel antiemetikus kezelést.

Terápiás indikációk. Nagysejtes lymphomában a közepes vagy nagy dózisú MTX, leucovorin rescue-val monoterápiaként különösen a primer központi idegrendszeri lymphomákban, illetve kombinált kezelési sémák részeként hatásos. Hatékony még choriocarcinomában monoterápiaként, osteosarcomában nagy dózisban, emlőrákban 5-FU és ciklofoszfamid-kombinációban. Alkalmazható psoriasis és rheumatoid arthritis kezelésére is.

Kontraindikációk. Terhesség, szoptatás, májkárosodás, hiányos immunmechanizmus.

Adagolás. Kis dózis: 30–150 mg/m2 iv. bolus 2–3 hetente (leukovorin rescue nélkül). Közepes dózis: 120–500 mg/m2 iv. infúzió 1–3 hetente (leukovorin rescue). Nagy dózis: 500–12 000 mg/m2 iv. infúzió 1–2 hetente (leukovorin rescue mellett)

Gyógyszer-interakciók. Hepatotoxicus mellékhatású gyógyszerek, szalicilátok, szulfonamidok, phenylbutazon, cyclosporin, theophyllin (lásd még az Immunrendszert befolyásoló szerek című fejezetet).

Pemetrexed

Kémia. N-{p-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil}-l-glutaminsav.

Farmakokinetika. 600 mg/m2 adag után a pemetrexed• kétfázisú eliminációt mutat: a t1/2α 0,63 óra és a t1/2β 2,73 óra.

Hatásmód. Sok célpontú antifolát, gátolja a timidilát-szintázt, a glicinamid-ribonukleotid-transzformilázt (GARTF) és a dihidrofolát-reduktázt (DHFR).

Mellékhatások. A dózislimitáló toxicitás a neutropenia, a nem hematológiai toxicitások közül a májenzimszintek emelkedése. Összefüggést mutattak ki a betegek folátstátusa és a pemetrexed toxicitása között, az emelkedett szérum-homociszteinszint a súlyos toxicitások előrejelző markere. Folsav és B12-vitamin adagolása a dózis jelentős emelését (925 mg/m2-ig) tette lehetővé.

Terápiás indikációk. Nagysejtes tüdőrák (NSCLC), pleuralis mesothelioma, hasnyálmirigy-, colorectalis, gyomor-, hólyag- és fej-nyak daganatok.

Adagolás. Naponta 5 napon át 3 hetente 4 mg/m2, hetente 4 héten át 42 naponként 30 mg/m2, egyszer minden 3 hétben 500–600 mg/m2.

Hydroxycarbamid

Kémia. Hydroxiurea. Szerkezetileg nem, de hatásmechanizmusát tekintve az antimetabolitokhoz tartozik.

Farmakokinetika. A hydroxycarbamid• jól szívódik fel a gyomor–bél rendszerből. A plazmában 1 óra múlva 0,3–2,0 mM koncentráció érhető el, amely 2 órai felezési idővel csökken.

Hatásmód . A nukleotid-anyagcsere egyik, a DNS-szintézis számára fontos enzime, a ribonukleozid-reduktáz gátlása miatt sorolható a nukleotidátalakulást gátló hatóanyagok közé. Mivel ennek az enzimnek az aktivitása a sejtciklus S-fázisában a legnagyobb, érthető, hogy a hydroxiurea kizárólag azokat a sejteket károsítja, amelyek éppen ebben, a DNS-t szintetizáló fázisban vannak.

Mellékhatások. Hányás, hányinger, fejfájás, maculopapularis kiütések.A súlyos csontvelő-károsodás korlátozza a kezelés folytatását.

Terápiás indikációk. Egyes vérképzőrendszeri megbetegedésekben (krónikus myeloid leukaemia, polycythaemia vera), valamint melanomában és fej-nyaki daganatokban alkalmazzák.

Készítmény és adagolás. Kapszula, 500 mg-ot tartalmaz. Per os adagolható 5 napon át 300 mg/m2 adagokban.

5-Fluorouracil (5-FU)

Kémia. 5-fluoropirimidin-2,4(1H,3H)dion. Fehér színű, vízben gyengén oldódó, kristályos vegyület.

Farmakokinetika. Az 5-fluorouracil• farmakokinetikai paramétereit nagymértékben befolyásolja az adagolás módja. Oralis adagolás után a plazma 5-FU-szintje igen változó, a lebontó enzim, a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitásának interindividuális különbségei miatt, a biológiai hasznosítás mindössze 10–25%. Az 5-FU nem kötôdik a plazmafehérjékhez, a plazmából igen gyorsan, nem lineáris kinetika szerint eliminálódik (t1/2β. 10–20 perc), a clearance 0,5–2 L/perc között változik. Intravénás bolus adagolás után (300–600 mg/m2 dózist követően) a plazma maximális 5-FU-koncentrációja 0,1–1,0 mM között változik. Folyamatos infúzió (1000–2000 mg/m2/nap) esetén az egyensúlyi („steady state”) plazmakoncentráció 1–5 μM között van.

Hatásmód. Az 5-FU aktív metabolitjai (FdUMP, FUTP, FdUTP) három főbb ponton fejtik ki gátló hatásukat:

A timidinszintézis „de novo” útjáért felelős timidilát-szintáz gátlása az FdUMP által.

Az 5-fluorouridin-5’-trifoszfát (FUTP) beépülése az RNS-be.

Az 5-fluoro-2’-dezoxiuridin-trifoszfát (FdUTP) beépülése a DNS-be.

A domináns metabolikus utat a rendelkezésre álló anabolikus és katabolikus enzimek expressziója/aktivitása, valamint a normális szubsztrátok aránya határozza meg. Az antiproliferatív hatásért elsősorban a TS gátlását tartják felelősnek. A TS a dUMP reduktív metilezését katalizálja dTMP-vé redukált folát 5,10- metilén-tetrahidrofolát (CH2-THF) mint metildonor jelenlétében (62.2. ábra).

62. 2. ábra. Az 5-fluorouracil hatásmódja

Mellékhatások

Életet veszélyeztető toxicitás (mucositis, lázas neutropenia, hasmenés, septicus állapot) léphet fel DPDhiányos vagy kis (<5 pmol/perc/106 lymphocyta) DPDaktivitású betegeken, ezért a DPD-aktivitás monitorozása az 5-FU-terápia megkezdése előtt tanácsolható.

Infúziós kezelés során elsősorban a neurotoxicitas és a kéz–láb-szindróma kerül előtérbe.

Anginás fájdalom a betegek mintegy 1%-ában és vérnyomás-emelkedéssel járó problémák léphetnek fel.

Alopecia az 5-FU-kezeléssel nem feltétlenül együtt járó mellékhatás.

Terápiás indikációk. Vastagbélrák, emlőrák, fejnyaki daganatok.

Kontraindikációk. Csontvelôdepresszió, alacsony dihidropirimidin-dehidrogenáz aktivitás, szívbetegség, fertőzés, cahexia.

Gyógyszer-interakció. Folátok erősítik citotoxikus hatását.

Adagolás. Leggyakrabban leukovorinnal kombinálva iv. bolus vagy infúziós kezelés formájában. Intravénás boluskezelés (Mayo-protokoll): 5-FU (425 mg/m2)/leukovorin (20 mg/m2) naponta, 5 napon át 4–5 hetente (6 ciklus).

Folyamatos infúziós 5-FU kezelés. (CiFU) 5-FU 450 mg/m2 24 órai infúzió 5 napon át 4 hetente (6 ciklus)

Bolus/infúziós (De Gramont-protokoll). Leukovorin (200 mg/m2) iv. 2-órás infúzió →5-FU (400 mg/m2) iv. bolus → 5-FU(600 mg/m2) iv. infúzió 22 órán át 2 napig, 2 hetente ismételve (12 ciklus)

Capecitabin

Kémia. N4-pentoxikarbonil-5’-dezoxi-5-fluorocitidin.

Farmakokinetika. A capecitabin• szájon át adagolható fluoropirimidin, amelyből 5-fluorouracil képződik. Per os adagolás után felszívódása gyors, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 0,3–3 óra. A karbamát kémiai szerkezete biztosítja, hogy oralis adagolás után a vegyület intakt molekulaként felszívódjék. A bevétel után 2 órával a capecitabin metabolitjai (5’-dezoxifluorocitidin, 5’-DFCR és 5’-dezoxifluorouridin, 5’-DFUR) elérik maximális koncentrációjukat. Két hetes napi 2 × 1250 mg/m2 kezelés után a szisztémás 5-FU-koncentráció 12-szer kisebb, mint az 5’-DFUR koncentrációja. 5-FU iv. bolus adagolása után az 5-FU AUC-értéke 6–22-szer, folyamatos infúziós kezelés után 1,6-szor volt nagyobb, mint capecitabinkezelés után. Capecitabin adagolása után a tumorban az 5-FU-koncentráció mintegy 127-szer nagyobb volt, mint a plazmában. Fontos megjegyezni, hogy a tumorszövet timdin-foszforiláz- és DPD-aktivitásának hányadosa szignifikáns, pozitív összefüggést mutat a capecitabinterápiára adott válasszal.

Hatásmód. A capecitabin szelektív intratumoralis aktiválódását elősegíti, hogy a timidin-foszforiláz (TP) a legtöbb rosszindulatú daganatban (emlő-, colorectalis, gyomor-, hólyag-, petefészek-, veserák) igen nagy expressziót mutat a környező szövethez képest. A májban a karboxil-észteráz hatására a capecitabin 5’-dezoxi-5-fluorocitidinné, majd a citidindezamináz hatására 5’-dezoxi-5-fluorouridinné alakul át. Ezek a vegyületek a májból átkerülnek a tumorsejtekbe, ahol az átalakulás utolsó lépése – az 5-FU keletkezése az 5’-dezoxi-fluorouridinből a timidin-foszforiláz hatására – megtörténik. A továbbiakban a capecitabin az 5-FU hatásmódja szerint fejti ki citosztatikus hatását. A szelektivitás alapjául szolgáló elképzelést a preklinikai vizsgálatok igazolták.

Mellékhatások. Az 5-FU + LV kezeléssel összehasonlítva kisebb gyakorisággal fordul elő stomatitis, hasmenés, hányinger, hajhullás. Kevesebb esetben alakul kis lázas neutropenia/sepsis. Említésre méltó ugyanakkor a kéz–láb-szindrómák előfordulásának szignifikánsan nagyobb aránya, a leggyakrabban ez vezet dóziscsökkentéshez vagy a kezelés felfüggesztéséhez.

Terápiás indikációk. Metasztatikus/előrehaladott stádiumú colorectalis daganat, emlőrák.

Gyógyszer-interakció. Antacidok fokozzák a capecitabin felszívódását. A capecitabin megváltoztatja a kumarinok és a phenytoin farmakológiai hatásait.

Adagolás. Napi 2 × 1250 mg/m2 per os adagban alkalmazható.

Citozin arabinozid

Kémia. A citozin arabinozid• 1-β-d-arabinofuranozilcitozin. Fehér kristályos, vízben jól oldódó por.

Farmakokinetika. Intravénás (100 mg/m2) beadása után a plazma maximális gyógyszer-koncentrációja 0,1–1,0 μM között van. Ez arányosan emelkedik 3 g/m2 dózisig, amelyet 1–2 órás infúzió formájában adnak be. A kezelés befejezése után a plazma ara-C-koncentrációja gyorsan csökken. Az eliminációs félidő (t) 7–21 perc. Infúziós adagolás esetén 0,1–2 g/m2/nap adag mellett az egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 5μM körül van.

Hatásmód. Az ara-C carrier vagy egyszerű diffúzió útján jut be a sejtekbe. A transzport hatásfokát az ara-C carrier iránti affinitása és a kompetitív nukleozidanalógok mennyisége befolyásolja. Nagy gyógyszer-koncentráció esetén (>10 μmol) passzív diffúzió útján is bejut a sejtbe. Az ara-C aktiválása a foszforilázok útján történik ara-CTP-tá, amely a vegyület aktív formája. Ez a nukleotid, a DNS-polimeráz-α kompetitív gátlója a normális szubsztráttal (2-dezoxicitidin-trifoszfát, dCTP) szemben. Ugyanakkor az ara-CTP képes beépülni a DNS-be, ami a citotoxikus hatás szintén fontos mechanizmusa. A vegyület inaktiválása a citidin-dezamináz és a dCMP-dezamináz útján történik. Az ara-C elsődleges citosztatikus hatása a nukleáris DNS-szintézis gátlása, ugyanakkor nincs hatással – vagy csak igen nagy koncentrációban – a mitokondriális DNS-szintézisre. Az ara-C sejtproliferációt gátló hatása korrelációt mutat a nukleáris DNS-be történő beépüléssel.

Toxikus mellékhatások. Myelosuppressio, hányinger–hányás, hasmenés és a májfunkció változásai fordulnak elő, nagy dózisú adagolás esetén bélperforáció is előfordulhat.

Terápiás indikációk. Akut myeloid leukaemiában (AML) egyike a legaktívabb gyógyszereknek, akut lymphoid leukaemiában (ALL) is hatékony, ugyanakkor kevésbé hatékony krónikus myeloid leukaemiában (CML) és non-Hodgkin-lymphomában.

Gyógyszer-interakció. Csökkenti a digoxin hatását. Fokozza a sugárterápia, az alkilezők, a hidroxiurea hatékonyságát.

Adagolás. 100 mg/m2 bolus injekció formájában 8–12 óránként 5–7 napon át, vagy folyamatos infúziós kezelésként adagolják. Leukaemiák esetében egyéb, hatékonyabb kezelési ritmusokat is alkalmaznak, például nagy dózisú kezelés 2–3 g/m2 12 óránként 6 napon át.

Azacitidin

Kémia. 4-amino-1-β-d-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1H)-on (5-aza-C).

Farmakokinetika. 25–100 mg/m2 dózisban (1 órai infúzió) az eliminációs értékei. t1/2α 7 perc, a terminális felezési idő 10–35 perc. Az egyensúlyi plazmakoncentráció (Css) 2 μM, A clearance-érték nagy, 126 mL/perc.

Hatásmód. Az azacitidin• vegyület aktiválása több lépésben, foszforiláció útján történik, a képződött 5-A-CTP beépül az RNS-be. Ugyanakkor az 5-A-CDP a ribonukleotid reduktáz és citidin-kinázok közreműködésével 5-AdCTP alakul át és kiszorítva a d-CTP-t beépül a DNS-be, amelynek metileződését gátolja, ezáltal az érintett gének újra expresszálódnak.

Mellékhatások. Myelosuppressio, súlyos elhúzódó hányinger, hányás, hepatotoxicitás, myalgia, láz, bőrviszketés.

Terápiás indikációk. Jelenleg legfontosabb alkalmazási területét a myelodysplasiás szindróma képezi, emellett javasolható akut myeloid leukaemia kezelésére.

Adagolás. Subcutan 75 mg/m2 7 napon át.

Gemcitabin

Kémia. A gemcitabin• 2’,2’-difluor-dezoxicitidin.

Farmakokinetika. 800, 1000, 1250 mg/m2 dózisok alkalmazása esetén a maximális plazmakoncentráció 24, 32, 53 μM, a medián eliminációs felezési idő 8 perc. A vizelettel főleg dFdU formában hagyja el a szervezetet. Az intracelluláris aktív metabolit (dFdCTP) koncentrációja dózisfüggően alakul ki 2–4 órával a gemcitabin infúziójának megindítása után, de 1000 mg/m2 dózis felett telítődik.

Hatásmód. A gemcitabin aktiválását a dezoxicitidin-kinázok végzik, amelynek eredményeként a DNS-be beépülő dFdCTP keletkezik. A beépülést a DNS-szintézis és így a sejtproliferáció gátlása és sejthalál követi.

Mellékhatások. A gemcitabin önmagában enyhe mellékhatásokat okoz, influenzaszerű („flu-like”) szindrómát, de előfordulhat életet veszélyeztető vérnyomásesés, mérsékelt myelosuppressio. A nem hematológiai mellékhatások közül hányinger, hányás, viszketés, hajhullás, influenzaszerű szindróma emelhető ki. Igen ritkán haemolyticus uraemiát okozott.

Terápiás indikációk. Jelentős remissziós értékeket (13–35%) eredményezett számos solid daganat esetében (hólyag-, emlő-, kissejtes- és nem kissejtes tüdőrák, petefészek, fej-nyak-, cervix- és hasnyálmirigy-daganatok).

Adagolás. 6 órás infúzió esetén 300 mg/m2. Heti 3 × 30 perces infúzió, 4 hetente 1000–1250 mg/m2 monoterápia formájában.

6-Mercaptopurin (6-MP)

Kémia. A 6-mercaptopurin (6-MP) szerkezetében a hipoxantin 6-OH-csoportját tiolcsoport helyettesíti, móltömeg 170.

Farmakokinetika. A 6-MP jól szívódik fel a gyomor–bél rendszerből, a per os bejutott mennyiség fele megjelenik a vérkeringésben; t1/2 20–45 perc.

Inaktiválódási metabolizmusa során tioxantin és tiohúgysav képződik. Az átalakulásért a xantin-oxidáz felelős, amely allopurinollal gátolható, és ezáltal a 6-MP toxikus hatása fokozódik. A tumorsejtek rezisztenciájának leggyakoribb oka az, hogy a HGPRT enzim nem működik, vagy a lebontást végző membránhoz kötött alkalikus foszfatáz aktivitása fokozódott.

Hatásmód. A hatékonyság feltétele, hogy átalakuljon nukleotid formává, amelyhez a hipoxantin-guanin-foszforiboziltranszferáz (HGPRT) szükséges. A 6-MP monofoszfát nukleotidjai gátolják a de novo purin-bioszintézis első lépését (foszforibozil-pirofoszfát-amido-transzferáz), továbbá a guanilsav (GMP) és az adenilsav (AMP) képződését inozinsavból (IMP). A sejtkárosító hatás mechanizmusában a legjelentősebb szerep azonban annak tulajdonítható, hogy a 6-MP nukleotidjai beépülnek az RNS-be és a DNS-be.

Mellékhatások. Legfontosabb toxikus hatásai a csontvelőben, a májban és az immunrendszerben észlelhetők, ez utóbbi miatt hasznosítható az immunfarmakológiában.

Terápiás indikációk. Akut lymphoblastos leukaemia (ALL) indukciós, konszolidációs és fenntartó kezelésében, prednizolonnal kombinációban.

Adagolás. Per os 2,5 mg/kg vagy 50–75 mg/m2 felnőttekben és gyermekekben egyaránt.

6-Thioguanin

Kémia. 2-amino-1,7-dihidro-6H-purin-6-tion, a 6-TG, a guanin tioszármazéka.

Farmakokinetika. A 6-thioguanin nem jól szívódik fel, ezért iv. ajánlott adagolni, t1/2. 80–90 perc.

Hatásmód. Monofoszfát nukleotidjai képesek gátolni a de novo purin-bioszintézist (foszforibozil-pirofoszfát-amido-transzferázt), továbbá a guanilsav (GMP) és az adenilsav (AMP) képződését inozinsavból (IMP). A sejtkárosító hatás mechanizmusában a legjelentősebb szerep azonban annak tulajdonítható, hogy a 6-TG trifoszfát nukleotidjai az RNS-be és a DNS-be beépülnek. 6-mercaptopurinnal kereszt rezisztenciát ad.

Mellékhatás. Csontvelő-károsodás.

Terápiás indikációk. Akut myeloid leukaemia.

Adagolás. 2 × 100 mg per os 5 napon át.

Fludarabin-foszfát

Kémia. 2-fluoro-9-(5-0-phosphono-β-d-arabino-furanozil), (2-fluoro-ara-AMP).

Farmakokinetika. A fludarabin foszfát•-nak háromfázisú eliminációja van t1/2α: 5 perc, t1/2β: 1,4 óra, t1/2χ: 10,4 óra. A plazmakoncentráció 3–7 μM között változik. A gyógyszer a vesén keresztül ürül ki a szervezetből.

Hatásmód. A fludarabin-foszfátnak először defoszforilálódni kell fludarabinné, hogy bejuthasson a sejtbe egy carrier útján, majd a dezoxicitidin-kináz képezi az aktív metabolitot, az F-Ara-ATP-t, amely verseng a dATP-vel a DNS-be való beépülésért. Ugyanakkor az F-Ara-ATP gátolja a DNS-polimeráz α- és β-aktivitását is.

Mellékhatások. Nagy adagokban súlyos központi idegrendszeri toxicitás (coma, vakság) és haemolyticus anaemia fejlődhet ki. Az előírt terápiás dózisok mellett hányinger, hányás, enyhe szédülés, egyes esetekben pulmonalis toxicitás fordult elő.

Terápiás indikációk. Krónikus lymphoid leukaemia (CLL), Hodgkin-kór, hajas sejtes leukaemia és Waldenström-macroglobulinaemia kezelésére alkalmazzák, elsősorban előzőleg nem kezelt betegekben.

Gyógyszer-interakció. Cytarabin csökkenti a fludarabin hatékonyságát. Pentostatinnal együtt adva végzetes kimenetelű tüdőkárosodásról számoltak be.

Adagolás. Intravénás bolus vagy infúziós kezelés formájában adagolják 25 mg/m2 5 napig, 28 naponta.

Cladribin, 2-CdA

Kémia. 2-klór-2’-dezoxiadenozin.

Farmakokinetika. A cladribin infúziós kezelés után a szervezetben extenzív megoszlást mutat, sc. alkalmazás után a biológiai hasznosulása közel 100%, és oralis adagolás után is felszívódik. A farmakokinetika két kompartmentes, az α felezési idő 35 perc, a β felezési idő 6,5 óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 2–24 órás infúzió esetén 0,14 mg/kg dózis alkalmazásakor 22,5 nM. A hatóanyag mintegy 50%-a a vesén keresztül távozik a szervezetből. Bejut a központi idegrendszerbe is.

Hatásmód. Az adenozin-dezamináz nem bontja le, 5’-trifoszfátok formájában halmozódik fel azokban a sejtekben, amelyekben nagy a dezoxicitidin-kináz-aktivitás. A klórdezoxiadenozin-trifoszfát a DNS-polimeráz jó szubsztrátja. ezért beépül a DNS-be. A tumorsejtekben kialakuló apoptózis a DNS-lánc törésével hozható kapcsolatba.

Mellékhatások. Neutropenia, thrombocytopenia, hányinger, hányás, láz, fejfájás, szédülés.

Terápiás indikációk. Lymphoproliferativ megbetegedések, hajas sejtes leukaemia, CLL, Hodgkin-kór, differenciálatlan sejtes lymphomák. Javasolható gyermekkori akut myeloid leukaemiában, amikor blastsejtek vannak a központi idegrendszerben. Hatékony fludarabinrezisztens esetekben is.

Adagolás. Javasolt adagja 25 mg/m2 öt napon át, amely 28 naponként ismételhető. Az iv. kezelést legalább 30 percig kell végezni.

Clofarabin (Clolar)

Kémia. A clofarabin 2-klór-9-(2-dezoxi-2-fluor-béta-d-arabinofuranozil-9H-purin-6-amin.

Farmakokinetika. Az iv. kezelést követően a t1/2 5,2 óra, 24 óra alatt 50–60%-ban ürül ki a vesén keresztül, megoszlási térfogata 172 l/m2.

Hatásmód. A dezoxicitidin-kinázok mono-, di- és trifoszfát nukleotidokat képeznek, amelyek gátolják a ribonukleozid-reduktázt, illetve a DNS-polimerázt.

Mellékhatás. Hányás, hasmenés, neutropenia, bőrkiütések, hyperbilirubinaemia.

Terápiás indikációk. Gyermekkori akut lymphoid leukaemia.

Adagolás. Adagja 52 mg/m2 iv. 5 napon át 2–6 hetente.

Pentostatin, 2-Desoxycoformycin

Kémia. 1,2-didezoxi-1-[(R)-3,6,7,8-tetrahidro-8-hidroxiimidazo{4,5-d}][1,3]diazepin-3-il]-d-eritro-pentofuranóz.

Farmakokinetika. Gyors (1–9 perc) iv. infúzió után a 2-desoxycoformycin plazmakoncentráció a dózistól független, elsőrendű kétfázisú csökkenést mutat, az átlagos terminális félidő 5 óra. A beadott dózis közel 100%-a a vizelettel ürül, és szignifikáns korrelációt mutat a kreatinin-clearance-szel.

Hatásmód. A pentostatin az adenozin-dezamináz potens, irreverzibilis gátlója (Ki = 2,5 pmol). Az adenozin-dezamináz-hiány gyermekekben súlyos immundeficiencia-szindrómát okoz. A pentostatin hatékony immunszuppresszív hatású gyógyszer. A pentostatin a kezelt sejtekben a ribonukleotid-reduktáz gátlását is eredményezi, amelynek következménye a DNS-szintézishez fontos más dezoxinukleotidok koncentrációjának csökkenése.

Mellékhatások. Nagy dózisban (10 mg/m2/nap) súlyos központi idegrendszeri, vese- és májtoxicitást, immunszuppressziót okoz. Terápiás dózisú alkalmazás mellett a mellékhatások enyhébbek (immunszuppresszió, myelosuppressio, thrombopenia), ocularis komplikációk (conjunctivitis, keratitis, periorbitalis oedema) léphetnek fel.

Terápiás indikációk. Klinikai aktivitását elsősorban a hajas sejtes leukaemiában (α-interferon-rezisztens esetekben is) fejti ki, de aktivitást mutat CLL, promyelocytás leukaemia, indolens non-Hodgkin-lymphoma esetében is.

Adagolás. Intravénásan, infúzióban 4 mg/m2 hetente vagy kéthetente.

DNS-támadáspontú gyógyszerek

A DNS-támadáspontú vegyületek főbb csoportjai:

Alkilezőszerek

–Mustárnitrogén- (biszkloretilamin) származékok: mustárnitrogén (mechlorethamin), cyclophosphamid, melphalan chlorambucil, ifosfamid,

–Nitrozurea származékok:

carmustin, lomustin, semustin

–Alkilszulfonát-származék:

busulfan

–Aziridinszármazékok:

thiotepa

–Egyéb alkilezőszerek:

procarbazin, dacarbazin, bendamustin, temozolomid

–Platinavegyületek:

cisplatin, carboplatin, oxaliplatin

Komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok)

–Actinomycin-D, bleomycin, mitomycin

Alkilezőszerek

Kémia. Az alkilezés azt a kémiai reakciót jelöli, amikor egy vegyület alkilcsoportja egy másik vegyület H-atomját kicseréli. Az alkilező vegyületek kovalens kötést hoznak létre, ha az elektrofil sajátosságú hidroxilkarbonil-csoportjukat nukleofil vegyületekhez képesek kapcsolni.

Hatásmód. Kovalens kötéseket alakítanak ki a sejtek kis és nagy molekulatömegű molekulái között, amelyek közül legjelentősebb a DNS. A génállomány károsítása (keresztkötések, egyes és kettős polinukleotid-lánctörések) következtében az alkilezők gátolják a sejtproliferációt, és sejthalált (apoptózis) indukálnak.

Mellékhatások. Az alkilezők alapvető nem kívánatos hatása kétségtelenül a folyamatosan megújuló sejtpopulációk károsítása az egészséges szövetekben, emellett azonban az egyes vegyületek változó mértékben befolyásolják a vese, a máj és a központi idegrendszer működését is. Alopecia, a csontvelő és a bélhám károsodása mindegyik alkilezővel végzett kezelés után fellép. A központi idegrendszer károsodása is kialakulhat az alkilezőszerekkel végzett kezelés után. Mutagén és carcinogen hatásuk miatt nagy elővigyázatosságra van szükség, feloldásukat a levegő elszívását biztosító, elkülönített helyiségben és védőöltözetben kívánatos elvégezni. Az alkilezőszerekenek a hatást követő korai és későbbi időben kiváltott legfontosabb toxikus mellékhatásai a következők:

Csontvelő-károsodás (thrombocytopenia, neutropenia).

Gastrointestinalis toxicitás, a hámsejtek pusztulása, mucositis, hányás, hasmenés.

Hajhullás.

Az immunreakciók csökkenése.

A fogamzás / megtermékenyítés zavarai.

Gyulladásos reakciók (erythaema, hólyagképződés).

Metabolikus egyensúlyi zavarok (hyperglykaemia, a nitrogénegyensúly negatívvá válik).

Neurotoxicitás, ototoxicitás.

Mutagén/carcinogen hatás.

Teratogén hatás.

Kontraindikáció. Az alkilezőkkel a kezeléseket az arra felhatalmazott egészségügyi intézmény végezheti. Terhesség és szoptatás, valamint a beteg leromlott egészségi állapota kizárja az alkilezők terápiás felhasználását (ez vonatkozik a kezelőszemélyzetre is).

Rezisztencia. Bár a rezisztencia mechanizmusa eltérő lehet az egyes alkilezők között, igen általános a keresztrezisztencia is. A tumor progressziója során a tumor tömegének emelkedésével arányosan nő az eredetileg rezisztens sejtek száma, valamint a mutációk gyakorisága, ezért előrehaladott malignus kórképekben a sikeres gyógyszeres terápiának kisebb az esélye.

Az alkilezőkkel szembeni rezisztencia lehetséges mechanizmusai a következők:

Csökkent felvétel a sejtbe.

Az elektrofil reaktáns semlegesítése (például tiolcsoportokkal magas glutathionszint esetén).

Inaktív lebontási termék képződése.

A már kialakult DNS-károsodás megszüntetése (fokozott helyreállítás, például O6-alkilguanin-DNS alkil-transzferáz közremű-ködésével).

Programozott sejthalál elmaradása.

Az alkilezési reakcióban szerepet játszó különböző kémiai csoportok (például klóretilamino-metánszulfonsav, nitrosourea) bár eltérő farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, lényegében azonos módon károsítják a génállományt. Szelektiv daganatgátló hatásukat részben az egészséges és a tumoros sejtekben lezajló eltérő metabolizmusukkal, részben a sejtek eltérő válasz reakciójával (például károsodás helyreállítása) lehet magyarázni. A mitomycint a Streptomyces caespitosus termeli, ezért az antibiotikumok közé is sorolható, karbamát- és aziridincsoportja azonban alkilezési reakcióra alkalmas.

Az alkilezőszerek farmakológiai sajátosságait a 62.2. táblázat foglalja össze.

15.2. táblázat - 62.2. táblázat Az alkilező daganatgátló gyógyszerek legfontosabb farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Mustárnitrogén

mechlorethamin)

N-metil-di(2-klóretil)amin

Hodgkin-kór,

mycosis fungiodes

10 mg/m2 (0,2–0,4 mg/kg) iv.

6 hetente

Melphalan

1-p-di-(2-klóretil)-amino-

fenilalanin

myeloma multiplex,

csontvelő-transzplantáció

per os 6 mg 15–20 napon át

Chlorambucil

4-(p-di-béta-klóretil)-amino-

fenilvajsav

lymphoma, krónikus

lymphoid leukaemia,

Waldenström-

macroglobulinaemia

0,1–0,2 mg/kg 3–6 héten át.

Cyclophosphamid

di-(béta-klóretil)-amino-

propilénfoszforsav-

észteramid

Burkitt-lymphoma,

gyermekkori akut

lymphoid leukaemia,

emlôrák

2–3 mg/kg (75–112 mg/m2)

Ifosfamid

3-(2-klóretil)-2-(2-klóretil-

amino)-tetrahidro-2H-1,3,2-

oxiazofoszfát-2-oxid

kissejtes tüdőrák,

heretumorok,

osteosarcoma,

Ewing-sarcoma,

lágyrész-sarcoma,

cervixcarcinoma

az iv. kezelés infúzióban

öt napon át 1,2 g/m2 adagban

ajánlatos, amely háromhetente ismételhetô

Busulfan

bután-1,4-diol di-

(metánszulfonát)

krónikus myeloid

leukaemia

100–200 mg/m2,

hetente 2 órás

infúzió 5 napon át

Carmustin

(bisz-klóretil-nitrozourea)

primer agydaganat

100–200 mg/m2,

hetente 2 órás

infúzió 5 napon át

Dacarbazin

5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-

imidazol-4-karboxamid

malignus melanoma,

Hodgkin-kór,

lágyrész-sarcoma

150–250 mg/m2 iv.

5 napon át

Mitomycin-C

6-amino-1,1a,2,8,8a,8b-

hexahidro-8-(hydroxymethyl)-

8a-methoxy-5-methyl-azirino[2’,3’.3,4]pyrrolo[1,2-a]indol- 4,7-dion carbamat

gyomorcarcinoma

10–20 mg/m2 6–8 hetente

Temozolomid

3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-

imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetra-

zin-8-karboxamid

glioma,

melanoma

150 mg/m2 5 napon át

3 hetente


A bemutatott alkilező daganatgátló gyógyszerek közül a legszélesebb körben a mustárnitrogén-származékok közé tartozó cyclophosphamid, valamint a platinavegyületek használatosak a klinikai gyakorlatban, ezért részletesebb ismertetést igényelnek.

Cyclophosphamid

Kémia . [di-(béta-klóretil)-amino-propilénfoszforsav-észteramid]. Vízben 4%-ban oldódik és 25 °C-on stabil.

Farmakokinetika. A cyclophosphamid• in vitro nem reaktív, a májban történő metabolizmus során aktiválódik. A per os adagolt cyclophosphamid 74%-a felszívódik. A legnagyobb plazmakoncentrációt a 2–3. óra között lehetett megállapítani. Erőteljesen kötődik a plazmafehérjékhez, a cyclophosphamid 10–20%-a, míg metabolitjai (foszforamid-mustárnitrogen) 33%-a kötődik fehérjékhez. A cyclophosphamid eltávozása a keringésből elsősorban a májban történő átalakulásnak tulajdonítható, plazma felezési idő felnőttekben 7, gyermekekben 4 óra; változatlan formában csupán 5–25% ürül ki a vesén keresztül. A cyclophosphamidból képződött metabolitok 60–70%-a a kezelést követő 48 órában megjelenik a vizeletben. Ismételt adagolás után a plazma felezési ideje csökken, mert felgyorsítja saját metabolikus aktiválását. A liquorban a plazmakoncentráció 1/5-e mutatható ki.

Az in vitro hatástalan cyclophosphamid aktiválásának első lépését a máj monooxigenáz (citokróm P-450) rendszerének hatására bekövetkező hidroxiláció jelenti a gyűrűs szerkezetben. A hidroxi-cyclophosphamid gyűrűje aztán felhasad, és előbb az aldofoszfamid-mustárnitrogén, majd a daganatgátló hatásért felelős foszforamid-mustárnitrogén és a haemorrhagiás cystitist kiváltó akrolein keletkezik.

Ebben az átalakulásban a hidroxi-cyclophosphamid és az aldofoszfamid-mustárnitrogén képviseli a transzport formát, míg az ionos foszforamidmustár már kevésbé képes a sejtmembránon átjutni. A mikroszomális poliszubsztrát monooxigenáz rendszer működése elengedhetetlen a cyclophosphamid aktivitásához, de az nem határozza meg a hatás mértékét. Ezt támasztja alá az, hogy fenobarbitál-előkezeléssel a cyclophosphamid daganatgátló hatása nem fokozható (62.3. ábra).

62.3. ábra. A cyclophosphamid hatásmechanizmusa

A cyclophosphamiddal szemben kevésbé érzékeny sejtekben a cyclophosphamid transzportformáit a NAD-függő aldehid-dehidrogenázok a biológiailag inaktív karboxi-cyclophosphamiddá oxidálják. Ezt az inaktiváló mechanizmust a rezisztens daganatos sejtekben is kimutatták, és összefüggést lehetett megállapítani az aldehid-dehidrogenáz működése és a tumorok cyclophosphamiddal szembeni rezisztenciája között. A klinikai alkalmazás számára is fontos az a megfigyelés, hogy az aldehid-dehidrogenáz gátlásával (például disulfiram) a cyclophosphamid citotoxicitását fokozni lehet. Ez azonban a terápiás index csökkenését eredményezi, összhangban azzal a felfogással, hogy az egészséges sejteknek a daganatos sejteknél nagyobb az aldehid-dehidrogenáz-aktivitása, aminek a cyclophosphamid relatíve szelektív daganatgátló hatása tulajdonítható.

Hatásmód. Aktiválódás után kötődik a DNS-hez, annak károsítása útján csökkenti a sejtosztódást.Huzamosabb adagolás után gyakran kifejlődik a rezisztencia a következő mechanizmusok útján:

Aldehid-dehidrogenáz aktiválódása a tumorban.

Semlegesítődés glutathionkonjugációval.

DNS-károsodás helyreállítása.

Mellékhatások. Nagyon gyakori mellékhatások: alopecia, hányás, hányinger, tüdőfibrosis és haemorrhagiás cystitis (10%-ban). Ez utóbbi kivédése N-acetil-ciszteinnel vagy MESNA (HS-CH2-CH2-SO3) adásával lehetséges. A celluláris immunitást csökkentő hatása olykor a malignus folyamat progresszióját, az áttétképzést is elősegítheti.

Terápiás indikációk. Igen széles körben alkalmazott daganat elleni hatóanyag. Burkitt-lymphomában, gyermekkori akut lymphoid leukaemiában, emlőrák adjuváns kezelésében használatos. Szerényebb mértékben hatásos multiplex myelomában, a tüdő és a petefészek rákos megbetegedéseiben. Kiváló immunszuppresszív hatása miatt szervtranszplantációkor, Wegener-granulomatosisban, gyermekkori nephrosisban, rheumatoid arthritisben és különféle autoimmun kórképek kezelésében is számításba lehet venni.

Kontraindikáció. Lokális kezelés (májaktiválás nélkül hatástalan). A máj károsodásakor a cyclophosphamid kevésbé hatékony, elégtelen veseműködéskor csak szoros ellenőrzés mellett alkalmazandó.

Gyógyszer-interakció. Fenobarbital és phenytoin növeli a cyclophosphamid toxicitását.

Adagolás. A cyclophosphamid per os és parenteralisan egyaránt alkalmazható. Hagyományosan a jól reagáló lymphomák kezelésére vagy károsodott csontvelő esetében 2–3 mg/kg (75–112 mg/m2) kis dózisokat, a kevésbé érzékeny carcinomák kezelésére ennek kétszeresét lehet adni 6 napig iv., majd fenntartó kezelést kell végezni per os 1–5 mg/kg-mal. Az egyszeri 30 mg/kg dózis különösen hatásosnak bizonyult a lymphomás betegek klinikai állapotának javítására. Teljes remisszió és sok esetben gyógyulás érhető el.

Cisplatin

Az első platinavegyülettel (cisplatin•) végzett kezeléssel elért több mint 50%-os gyógyulás a hererákokban mérföldkőnek tartható a klinikai onkológiában, mivel először lehetett gyógyulást elérni felnőttkori solid daganat gyógyszeres kezelésével. Előrehaladást jelentett a diamino-ciklohexan-kapcsolása a platinához (oxaliplatin), amely már a cisplatinrezisztens tumorokban is hatékony, sőt a gastrointestinalis daganatok terápiájának ígéretes eszköze.

Hatásmód. A platinavegyületek a DNS guanin bázisaihoz kötődnek, és a polinukleotid-láncok között keresztkötéseket alakítanak ki. Valószínűnek tartható, hogy azok a tumorsejtek érzékenyek a platinavegyületekkel szemben, amelyeknek a DNS-ében a guaninban gazdag szakaszok kitüntetett szerepet játszanak a malignitásban (mint onkogének promoterei, quadriplex szekvenciák a telomerekben). A hatékonyság további feltétele, hogy hiányosan működjön a platinához kötött nukleotid kivágási mechanizmusa, de ugyanakkor jól működjenek a bázistévesztést felismerő mechanizmusok.

Mellékhatások. A platinavegyületek jellemző mellékhatása a hányás, a hányinger, amely cisplatin esetében olyan mértékű lehet, hogy a beteg visszautasíthatja a kezelést, amennyiben nem kap antiemetikumot. Időközben az antiemetikus gyógyszerek fejlesztésének felgyorsulásával sikerült jelentősen enyhíteni a hányingert okozó hatást. A vesekárosodás csökkentését tioszulfát-kezeléssel és főleg a beteg hidratációjával érték el.

Jelentős kutatási erőforrások összpontosulnak olyan platinavegyületek előállítására, amelyek elfogadhatóbb mellékhatások mellett fokozottabb daganatgátló hatással rendelkeznek, aminek eredményeképpen megszülettek az ún. második generációs, majd harmadik generációs platinaszármazékok. A carboplatin ugyan már sokkal kevésbé toxikus mint a cisplatin, azonban azzal keresztrezisztenciát mutat. Az adagolást korlátozó vesekárosodás a kezelést követő 2. héten jön létre a vesetubulusokban, kialakulását elősegíti a hypovolaemia, a renyhe hidratáció vagy egyéb okok miatt kialakult csökkent GFR. A vesekárosodás nagy dózisok esetében vagy ismételt kezelések után irreverzibilis. Az elektrolit-egyensúly felborulásának első jele a vérplazma magnéziumkoncentrációjának csökkenése, melyet hypocalcaemia, hypokalaemia és hypophosphataemia követ. A carboplatin adagolásakor nem szükséges a hidratáció, mert hányingert, hányást okozó és vesekárosító hatása enyhébb, mint a cisplatiné. A csontvelő-károsodás enyhe fokú.

Az oxaliplatin dózisemelését korlátozza a 85–95%-ban előforduló perifériás neurotoxicitás, ezért a kezelés alatt rendszeresen neurológiai vizsgálatokat kell végezni.

A daganatgátló platinavegyületek farmakológiai tulajdonságait a 62.3. táblázat foglalja össze.

15.3. táblázat - 62.3. táblázat Daganatgátló platinavegyületek farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Kémia

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Cisplatin

cis-diammindikloro-platina,

(NH3)2PtCl2

petefészekrák, hererák,

fej-nyak daganatok

100 mg/m2, iv. 4 hetenként

20 mg/m2 iv. 5 napon át

Carboplatin

cis-diammin- (ciklobutan

1,1-dikarboxilat) platina

petefészekrák, hererák,

366 mg/m2 iv. 4 hetente

Oxaliplatin

[(1R,2R)-1,2-ciklohexandiamin-

N,N’][oxalat(2-)-O,O’] platina

előrehaladott vastagbélrák

85 mg/m2 2–6 órás infúzióban 4 hetente


Komplexet képező vegyületek (tumorellenes antibiotikumok)

Az élővilágban gyakran találhatók olyan anyagok, amelyek más fajok növekedését gátolni képesek. Az antibiotikumoknak nevezett természetes eredetű és biológiailag aktív anyagoknak egy jelentős csoportja a sejtek DNS-éhez nem kovalens kötéssel kapcsolódva, annak szerkezetét reverzibilisen vagy irreverzibilisen megváltoztatja. A gyógyszer koncentrációjától és a kezelés időtartamától függően módosítják a génműködést (transzkripció, replikáció), majd nagyobb koncentrációban a DNS szerkezetének lebontását idézik elő.

Actinomycin D

Kémia. Kromopeptid, amelyet a Streptomyces parvulus termel.

Hatásmód. Az actinomycin D fenoxazongyűrűje beékelődik a DNS kettős spirálja hossztengelyére merőlegesen, az egymás mellett lévő guanin és citozin bázispárok közé (interkaláció). A peptidgyűrűk pedig a DNS dupla helix kis árkaiban helyezkednek el. Az interkaláció következtében a DNS szerkezeti integritása eltorzul, és nem képes templátszerepet betölteni az RNS-szintézisben és a replikációban. Kis koncentrációk alkalmazásakor az RNS-szintézis – különösen a nukleoluszban végbemenő riboszomális RNS-szintézis –, nagyobb koncentrációk hatására már a DNS-szintézis is megszűnik. A DNS-t a szerkezetében bekövetkező változás érzékennyé teszi a nukleázokkal szemben, ezért lánctörés és degradáció is hozzájárul a sejt pusztulásához.

Bleomycin

Kémia. Glukopeptid, amelyet a Streptomyces verticillus termel.

Hatásmód. A bleomycin• mininukleázként fogható fel. Interkalál a DNS-sel, kelátot képez a Fe++-sal, és megköti az oxigént, amelynek eredményeképpen a DNS-t hasítja, és közben szabad gyök képződik. A képződő szuperoxid, illetve hidroxil aktív gyökök károsítják a DNS-t és a sejt biopolimerjeit. A viszonylag szelektív toxicitás, illetve daganatgátló hatás oka feltehetően az, hogy az egyes szövetek eltérő mértékben tartalmaznak bleomycin-hidrolázt. Metabolikus inaktiválás, a DNS-károsodás helyreállítása és hypoxia felelős a rezisztencia kialakulásáért.

Mellékhatások. A toxikus mellékhatások közül legfontosabbak a tüdő elváltozásai, amelyek az enyhe működésbeli zavartól a végzetes fibrosisig terjednek.

A tumorellenes antibiotikumok jellemző farmakológiai tulajdonságait a 62.4. táblázat foglalja össze.

15.4. táblázat - 62.4. táblázat A tumorellenes antibiotikumok farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Eredet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Actinomycin-D

kromopeptid, amelyet

a Streptomyces parvulus termel

rhabdomyosarcoma,

Wilms-tumor,

testicularis carcinoma,

chorionepithelioma

10–15 μg /kg i.v.

5 napon át

Bleomycin•

1500 molekulatömegű

glukopeptidek keveréke,

amelyeket a Streptomyces

verticillus termel

laphámrák,

hererák

10–20 IU/m2 im.

vagy iv.

hetente 1–2 alkalommal


Topoizomerázgátlók

A topoizomerázok közreműködnek a DNS replikációjában, a gén átírásában és szegregációjában. Biokémiai hatásmód szerint eltérő két formájuk, a topoizomeráz I és II, nem csak sejtbiológiai szerepük, hanem terápiás célpontként való számbavételük tekintetében is elkülöníthető. Sejtbiológiai szerepük annyiban különbözik, hogy a topoizomeráz I-nek a DNS-károsodás helyreállító folyamataiban, a topoizomeráz II-nek a sejtek életképességének fenntartásában van szerepe. Ezért a sejtek proliferációjának változása nem befolyásolja a topoizomeráz I aktivitását, ezzel szemben a topoizomeráz II aktivitása a nyugalmi állapotban lévő sejtekben nem mutatható ki. A topoizomeráz II α aktivitása összhangban van a sejt proliferációs állapotával, legnagyobb a sejtciklus G2/M fázisában. A génállomány átrendezésekor topoizomerázok hasítják és egyesítik újra a DNS egyes polinukleotid-szakaszait. A topoizomerázgátlók megszakítják ezt a folyamatot, ezért a DNS-hasítási termékek fennmaradnak és ezáltal közvetve károsítják a DNS szerkezetét. Ez nyújt magyarázatot a topoizomerázgátló gyógyszerek széles körű alkalmazására a klinikai onkológiában.

A topoizomerázgátló vegyületek két nagy csoportra oszthatók:

Topoizomeráz I gátlók

irinotecan, topotecan

Topoizomeráz II gátlók

Antraciklinek: daunorubicin, doxorubicin,

epirubicin, idarubicin

Anthracendionok: mitoxantron

Podofillotoxinok: etopozid, tenipozid

Topoizomeráz I gátlók (camptothecinek)

Hatásmód. A camptothecin és származékai gátolják a topoizomeráz I működésének második szakaszát, a DNS-polinukleotidláncok újraegyesítését, ami a sejtosztódás folyamatának a megállását eredményezi. Ez a sejtbiológiai hatás hasznosítható egyes daganatok – kiemelten az előrehaladott vastagbélrákok – terápiájában, ezenkívül szöveti károsodásokat eredményez. A szelektív terápiás hatékonyságot meghatározhatja a camptothecin eltérő átalakulása az egyes szövetekben. A camptothecin félszintetikus származéka, az irinotecan• karboxil-észterázok hatására átalakul 7-etil-10-hidroxicamptothecinné (SN-38), amelynek citotoxicitása 100-szor nagyobb az irinotecannénál.

Mellékhatások. Kiemelendő a gastrointestinalis toxicitás (diarrhoea, hányás), amelynek korai és késői formája különböztethető meg. Az infúziós kezelés idején vagy azt követően rövid időn belül fellépő súlyos hasi görcsök melletti diarrhoeát kísérheti az arc elvörösödése is. Mivel vasoactiv hatóanyagok felszabadulása tételezhető fel, a tünetek csökkenthetők antikolinerg (scopolamin, atropin) gyógyszerek adagolásával. Profilaktikus kezelésre szerotonin-receptor- (5-HT3-) blokkolók és H1 hisztaminantagonisták alkalmazhatók. A gastrointestinalis toxicitás másik formája a loperamiddal és codeinnel nem befolyásolható koleraszerű diarrhoea. A hematológiai toxicitás (neutropenia) súlyos formája minden ötödik betegnél várható.

A topoizomeráz I gátlók farmakológiai tulajdonságait a 62.5. táblázat foglalja össze.

15.5. táblázat - 62.5. táblázat Topoizomeráz I gátlók farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Irinotecan

(+)-7-etil-10-(4-[1-piperidin]-1-

piperidin) karboniloxicamptotecin

előrehaladott

vastagbélrák

iv. infúzióban 350 mg/m2

háromhetente

Topotecan

(S)-10-dimetilaminometil-10-

hidroxicamptotecin

petefészekrák,

tüdőrák

1,5 mg/m2 iv. 5 napon át,

háromhetente


Topoizomeráz II gátlók

A topoizomeráz II működését három eltérő kémiai szerkezetű vegyületcsoport képes felfüggeszteni: az antraciklinek, az antracendionok és a podofillotoxinok. Az ezekbe a csoportokba tartozó hatóanyagok részben a DNS–topoizomeráz komplex stablizálásával, részben az enzim DNS-hez történő kötődése előtti gátlásával képesek a daganatok növekedését korlátozni. A három vegyületcsalád közül az antraciklinek klinikai alkalmazása a legelterjedtebb.

Antraciklinek

Kémia. Az antraciklinek kémiai szerkezetének váza tetraciklusos gyűrű, amelyhez aminocukor (daunozamin) és egy alkil-oldallánc csatlakozik. A két középső gyűrűn lévő kinon-hidroxikinon-csoport elektront továbbító szerepet tölt be, és aktív gyökök (hidroxilgyök stb.) képzését teszi lehetővé. Az antraciklin szerkezetű antibiotikumok széles körben alkalmazott daganat elleni hatóanyagcsalád, amelynek két tagját, a doxorubicint• és a daunorubicint• a Streptomyces peucetius termeli. A két vegyület szerkezete csak annyiban tér el egymástól, hogy a tetraciklusos gyűrű 14. szénatomján hidroxilcsoport van a doxorubicin esetében. A második generációs antraciklinek – az epirubicin• és az idarubicin• – már az előbbiek szintetikus származékai.

Az antraciklinek hatás–szerkezet összefüggése

Hatásmód

Az antraciklinek a DNS két polinukleotid-lánca közé beékelődve (interkaláció) a kettős hélix érintett szakaszát letekerik, ami feltehetően kedvez a topoizomeráz II-vel történő kapcsolatuknak. A topoizmeráz II a DNS-konfigurációt átalakító működésének második szakaszát (a tört végek összeillesztését) az antraciklinek jelenlétében nem tudja végrehajtani, így a DNS fragmentálódik.

Az antraciklinek kémiai szerkezete aktív szabad gyökök képzésére ad lehetőséget, amely utal a biológiai hatás hátterében meghúzódó lipid-peroxidos mechanizmus kiváltó okára. Ez a folyamat úgy megy végbe, hogy a citokróm P-450 reduktáz közreműködésével, NADPH jelenlétében az antraciklinek szemikinon-származéka képződik, miközben elektront ad át az oxigénnek és a vastartamú fehérjéknek, így aktív szabad gyökök képződnek.

A két hatásmód kizárólagos szerepe sok vita tárgya, lehetséges, hogy mindkettőnek szerepe van a biológiai hatásban. Jelen vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a DNS-hez történő kötődés határozza meg a daganatgátló hatást, míg a legjelentősebb toxikus hatást, a cardiotoxicitast az aktív szabad gyökök képződése okozza. Ezt támasztja alá az, hogy a katalázt és glutathion-peroxidázt nem tartalmazó szívizom kevésbé képes az aktív szabad gyökökkel szemben védekezni. Továbbá az antraciklinek cardiotoxicus hatása csökkenthető antioxidáns dexrazoxannal való kezeléssel, míg a daganatgátló hatás változatlan marad. Hatékonyságuk korlátozó tényezője a rezisztencia, amelyben jelentős szerep tulajdonítható az MDR gén termékének, a P-gp-170-nek, amely az antraciklineket eltávolítja a tumorsejtekből.

Mellékhatás. A cardiomyopathia két formája különíthető el.

Az akut cardiomyopathia néhány órával a kezelés után lép fel. Vezetési zavarok mutatkoznak, és abnormális EKG (ST-szakasz-elváltozások, arrhythmia) figyelhető meg. Ezek az elváltozások azonban átmenetiek és általában reverzibilisek.

Pangásos szívelégtelenség hosszan tartó kezelés után fejlődik ki, súlyossága a dózistól függ, és kumulatív jellegű. Subendocardialis biopsziás vizsgálatok szerint a myocardialis toxicitás már 250 mg/m2 összadag elérésekor kialakulhat, de általában súlyos cardiomyopathia csak 500 mg/m2 összadag felett várható.

A súlyos fokú klinikai tünetek hátterében a szívizomsejtek irreverzibilis degenerációs elváltozása áll, amelynek veszélye a dózis emelésének akadályozó tényezőjét jelenti. A szívműködést és a vérképet folyamatosan kell ellenőrizni.

A cardiomyopathia mellett a citotoxikus gyógyszerek egyéb mellékhatásai is kifejlődnek; a csontvelő igen érzékeny az antraciklinszármazékokkal szemben, a leukopenia a második héten éri el a mélypontot. A gyorsan szaporodó sejtek azonban csak átmenetileg károsodnak a tápcsatornában (mucositis) és a bőrön (alopecia) is.

Antracendionok

Az antracendioncsaládba tartozó mitoxantron• kémiai szerkezete közel áll az antraciklinekéhez, hasonlóképpen beépül a dupla helix bázispárjai közé (interkaláció), de azoknál kevésbé toxikus. A toxikus mellékhatások előterében nem a cardiotoxicitas, hanem a myelosuppressio és a mucositis áll, ezért a szívbetegek számára az antraciklinekkel szemben előnyben részesíthető. A szívműködés vizsgálata azonban nem hanyagolható el azoknál a betegeknél, akik 160 mg/m2 kumulatív dózis feletti adagot kapnak.

Podofillotoxinok

A podofillotoxinok a Podophyllum peltatum kivonatai, melyeket a népgyógyászatban féregűzésre használtak. Sejtszaporodást gátló hatásuk csak a közelmúltban kifejlesztett két glikozidszármazék esetében hasznosítható az emberi daganatok gyógyszeres kezelésére. A két szemiszintetikus termék, a VP-16 (etoposid•) és a VP-26 (teniposid) már kevésbé toxikus, de megmaradt az alapvegyület daganatnövekedést gátló hatása. Elsődleges támadási pontjuk azonban a podofillotoxinnal szemben nem a mitotikus orsó, hanem a topoizomeráz II.

A topoizomeráz II gátlók farmakológiai tulajdonságait a 62.6. táblázat foglalja össze.

62.6. táblázat Topoizomeráz II gátlók farmakológiai tulajdonságai

15.6. táblázat -

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Doxorubicin

hidroxiacetil-10-[(3-amino-2, 3, 6

tridezoxi-α-L-lixo-hexa-piranozil)oxi]-

6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-7,8,9,10-

tetrahidronaftacen-5,12-dion

emlőrák,

lymphoma,

osteosarcoma

60–90 mg/m2 háromhetente

Daunorubicin

3-acetil-1,2,3,4,6,11-hexahidro-

3,5, 2-trihidroxi-10-metoxi-6,11-

dioxonaftacen-1-il-3-amino-2,3,6-

tridezoxi-α-L-lixo-piranozid-HCl

akut lymphoid leukaemia

60–90 mg/m2 háromhetente

Epirubicin

10-(3-amino-2,3,6-tridezoxi-α-L-

arabino-hexa-piranoziloxi)-8-glikolil

7,8,9,10-tetra-hidro-6,8,11-trihidroxi-

1-metoxi-naftacen-5,12-dion-HCl

90 mg/m2, háromhetenként

Idarubicin

9-acetil-7-(3-amino-2,3,6-tridezoxi-α-

L-lixo-hexapiranoziloxi)-7,8,9,10-

tetrahidro-6,9,11-trihidroxionaftacen

5,12-dion-HCl

akut myeloid leukaemia,

akut lymphoblastos

leukaemia,

előrehaladott emlôrák

12 mg/m2 iv. 3 napon át;

per os egyszeri adagja

45 mg/m2

Mitoxantron

1,4-dihidroxi-5,8-bisz[2-(2-hidroxi-

etilamino)etilamino]antrakinon

dihidroklorid

emlőrák,

akut myeloid leukaemia

háromhetente

12–14 mg/m2 iv.

Etoposid

4’-demetilepipodofillotoxin 9-[4,6-0-

(R)-etiliden-β-D-glukopiranozid]

hererák, kissytes tüdőrák,

Hodgkin-kór, lymphomák,

Kaposi-sarcoma

50–100 mg/m2 naponta,

5 napon keresztül; a per os adag ennek kétszerese

Teniposid

(VM-26)

4’-O-demetil-1-0(4,6-O2-teniliden-β-

D-glukopiranozil-oxi-epipodofillotoxin

30 mg/m2 egymást követô

5 napon át, vagy 180 mg/m2

hetente egyszer iv.


A mitotikus orsó gátlói

A dimer szerkezetű tubulinból épül fel a sejt mikrotubuláris rendszere, amely mint mitotikus orsó irányítja a kromoszómák mozgását a sejt osztódásakor, továbbá szerepet játszik a sejt szekréciós folyamataiban és az idegsejtek axonjain terjedő neurotranszmisszióban. A mitotikus orsóra ható gyógyszerek két nagy csoportja – a Vinca alkaloidok és a taxánok – mellett ebbe a hatástani csoportba sorolható az estramustin foszfát, amely a mikrotubulinhoz társult fehérjéhez kötődik. A Vinca alkaloidok gátolják a tubulinok polimerizációját, míg a taxánok megakadályozzák a már kialakult mikrotubulusok lebontását. Mindkét mechanizmus eredményeként a sejtek életciklusuk mitotikus fázisában felhalmozódnak és elpusztulnak.

A mitotikus orsót gátló vegyületek csoportjai:

Vinca-alkaloidok: vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin

Taxánok: paclitaxel, docetaxel

Vinca-alkaloidok

Kémia. A Vinca alkaloidok szerkezetében (vinblastin•, vincristin•, vindesin) két alegység különíthető el, a négy gyűrűből felépülő katarantin és az öt kondenzált gyűrűt tartalmazó vindolin. A vinblastintól• a vincristin• és a vindesin csak a vindolin rész szubsztituenseiben különbözik, a vinorelbin•-ben viszont a katarantin rész eltérő, míg a vindolin mag azonos a vinblastinban szereplővel.

Farmakokinetika. A tápcsatornából rosszul szívódnak fel, ezért iv. adagolandók. Terápiás adagok után általában a plazmában a maximális koncentrációjuk (Cmax) 100–500 nM. A szövetekben felhalmozódnak, hosszú terminális felezési idő mentén 75–80%- ban gastrointestinalis úton hagyják el a szervezetet, mintegy 40–50%-ban metabolitok formájában.

Hatásmód. A monomer tubulinok polimerizációjának gátlásával károsítják a mikrotubuláris rendszer működését. A tumorsejtekben megfigyelhető rezisztencia két módon nyilvánulhat meg:

A 170 kD-os MDR vagy a 190 kD-os MRP1 transzmembrán P-gp a Vinca alkaloidokat eltávolítja.

Az α- vagy a β-tubulin szerkezeti változása nem engedi meg a Vinca alkaloidok kötődését, így a hatás elmarad.

Az egymáshoz igen közel álló kémiai szerkezetek jelentős eltérést mutatnak a terápiás indikáció és az általuk létrehozott mellékhatások tekintetében. A vinblastin igen hatékonynak bizonyult a testicularis daganatok, a vincristin a lymphomák, a vinorelbin pedig ígéretes eszköz az emlőrák előrehaladott szakaszának a kezelésére.

Mellékhatás. A neurotoxicitas (paraesthesia) elsősorban a vincristin jellemzője, vinblastin- és vinorelbinkezelés után csontvelő-károsodás (myelosuppressio), valamint constipatio jön létre.

A Vinca-alkaloidok farmakológiai jellemzői a 62.7. táblázaton találhatók.

15.7. táblázat - 62.7. táblázat A Vinca-alkaloidok farmakológiai jellemzői

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Vinblastin

vinca-leucoblastin szulfát

csírasejtes tumorok, Hodgkin-kór,

non-Hodgkin-lymphoma,

krónikus lymphoid

leukaemia

3,7 mg/m2 iv. hetente egyszer

Vincristin

22-oxovincaleucoblastin--szulfát

akut lymphoid leukaemia, Hodgkin-kór,

non-Hodgkin lymphoma,

myeloma multiplex,

Ewing-sarcoma,

Wilms-tumor,

fej-nyaki daganatok,

rhabdomysarcoma

0,5–1,4 mg/m2 hetente iv.

Vinorelbin

5’-noranhidrovinblastin,

3’,4’-didehidro-4’-dezoxi-8’-

norvincaleucoblastin-ditartarát

nem-kissejtes tüdôrák,

elôrehaladott emlôrák

30 mg/m2 6–10 perces infúzióban,

per os 80–100 mg/m2

Vindesin

akut lymphoid leukaemia,

melanoma

iv. 2–4 mg/m2 naponként


Taxánok (taxol és taxotere)

Kémia. Jelenleg a növényi eredetű taxánok közül kettő, a paclitaxel• (taxol) és a docetaxel• (taxotere) használatos a klinikai onkológiában. A paclitaxel előállítására a csendes-óceáni Taxusbrevifolia örökzöld fa (yew) kérgét használják; a docetaxel a Taxus baccata (tiszafa) növényi kivonatának félszintetikus származéka. Kémiai szerkezetüket tekintve mindkét vegyület taxángyűrűből és a citotoxikus hatáshoz szükséges fenil-izoszerin-oldalláncból épül fel. A paclitaxel és a docetaxel szerkezete között az a különbség, hogy a taxángyűrü oldalláncának végén a paclitaxelben lévő fenilgyököt a docetaxelben tercier-butiloxi-csoport váltja fel, továbbá a paclitaxelben a 10-es szénatomon lévő oxigénhez acetilcsoport, a docetaxelben pedig egy hidrogén kapcsolódik.

Farmakokinetika. A két taxánvegyület farmakokinetikai sajátossága is eltérő. A paclitaxel farmakokinetikai tulajdonsága nem függ a vizsgált adagok nagyságától, nem lineáris. Ez azt jelenti, hogy az adag kismértékű emelése aránytalanul megemeli a plazmakoncentrációt, és váratlan toxikus hatást vált ki, míg az adagolás csökkentése a daganatgátló hatás elmaradásával járó aránytalanul kis plazmakoncentrációt eredményez. Ezzel szemben a docetaxel farmakokinetikája 115 mg/m2 dózisig lineáris, tehát az adagok nagyságával arányosan változik a plazmakoncentrációja.

A paclitaxel oldalláncának fenilcsoportjában és a taxán magon több mono- és dihidroxi-metabolit képződik a citokróm P-450 (CYP2C8 és CYP3A4) közreműködésével. Jelentős mennyiségben áramlik be a vérből a szövetekbe, megoszlási térfogata 55–183 l/m2. A clearance értéke változik az adagolás mennyiségével és időtartamával, tehát farmakokinetikája nem lineáris. A szervezetet döntően az emésztőcsatornán keresztül hagyja el.

A docetaxel (taxoter) a vérkeringésből gyorsan és számottevő mennyiségben belép a szövetekbe (megoszlási térfogata 67–113 l/m2) A citokróm P450 rendszer (CYP3A4, CYP3A5) a docetaxel C13 oldalláncán, és a paclitaxeltől eltérően, nem a taxán magon alakítja át. A lineáris farmakokinetika biztosítja, hogy a clearance (21 l/óra) ne változzon. A szervezetet az emésztőcsatornán keresztül hagyja el.

Hatásmód. A két taxánvegyület molekuláris támadáspontja a mikrotubuláris rendszer. Kötődési helyük a β-tubulin N-terminálisán ugyan megegyezik, azonban a kötődés mértéke a docetaxel esetében közel kétszer nagyobb. A taxánok stabilizálják a sejtek mikrotubuláris struktúráját, megakadályozzák annak depolimerizációját. Ennek következtében felfüggesztik a sejt mitotikus és szekréciós tevékenységét, és ezáltal a sejteket elpusztítják.

Mellékhatások. Myelosuppressio (neutropenia), hyperallergiás reakció (hörgőgörcs, vérnyomáscsökkenés, erythema), neurotoxicitas, átmeneti aszimptomatikus bradycardia, alopecia, mucositis, hasmenés, átmeneti szérumtranszaminázszint-emelkedés, onycholysis. A docetaxel ritkábban okoz neuropathiát, mint a paclitaxel, ugyanakkor súlyos folyadékretenciót hoz létre (oedema, ascites, pleuralis folyadékgyülem), amely dexamethazon adagolással megelőzhető.

Terápiás indikációk. Több malignus kórképben hatékonyak: ovarium-, metasztatikus emlő-, nyelőcső-, prostata-, hólyagcarcinoma, NSCLC, SCLC, fej-nyaki daganatok, Kaposi-sarcoma.

Adagolás. Paclitaxelből 3 hetente 135–250 mg/m2 javasolt 1 órai infúzió formában. Docetaxel esetében a dózis 60–100 mg/m2 iv egyórás infúzióban 3 hetente. A mellékhatások megelőzése céljából a taxánok előtt szteroid-, H1-receptor-gátló- és H2-antagonista-kezelés szükséges.

Estramustin phosphat (Estracyt)

Az estramustin phosphat• ösztradiolszármazék. A mikrotubulinhoz társult fehérjéhez kötődik.

Per os adagolás után jól szívódik fel (75%); a foszfátészter hidrolizálódik, és szteroid-karbamát észter képződik. A vesén és a bélcsatornán keresztül azonos mértékben ürül ki. A prostatában felhalmozódik. Ösztrogénszerű hatások (gynaecomastia). valamint oedema, szívpanaszok felléphetnek. Terápiásan prostatarák kezelésére használják, adagja 300 mg per os 20 napon át.

Citotoxikus gyógyszerek

A citotoxikus gyógyszerek az egészséges és a tumoros sejtek proliferációját hasonló mechanizmus szerint gátolják.

Az antimetabolitok a nukleotidok szintézisét felfüggesztik.

Az alkilezők (cyclophosphamid, platinavegyületek) a DNS-t károsítják.

A doxorubicin, az etoposid és az irinotecan a topoizomerázok aktivitását csökkenti.

A taxánok és a Vinca-alkaloidok a mitotikus orsót gátolják.

A citotoxikus gyógyszerek szelektív tumorgátló hatása a károsodást helyreállító mechanizmusok, valamint a gyógyszer-metabolizmusok eltéréseinek tulajdoníthatók.

A súlyos toxikus hatások megelőzésére prediktív tesztek alkalmazhatók, kezelésükre hányáscsillapítók, csontvelő stimuláló faktorok és a hiperszenzitivási reakciót csökkentő gyógyszerek alkalmazása javasolt.