Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

63. A sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek

63. A sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek

Jeney András, Kralovánszky Judit

A tumorsejt szabályozási zavarainak a felismerését követően fokozott figyelem fordult a sejtszaporodást folyamatosan fenntartó mechanizmusokat gátló gyógyszerek fejlesztésére. Először az endogén eredetű szabályozók (hormonok, interferonok stb) és származékaik daganatelleni gyógyszerként történő alkalmazására volt lehetőség, majd a növekedési faktorok (EGF, VEGF) hatásmódjának egyes lépéseire (receptor, jelátviteli molekula) irányuló hatóanyagok gyógyszerré fejlesztése indult meg. Ez utóbbi gyógyszerfejlesztési törekvés eredményeként ma már több daganat esetében lehet a malignitást fenntartó mechanizmusokat kedvezően befolyásolni olykor korlátozni. Mivel ugyanazon szöveti szerkezet hátterében eltérő jelátviteli mechanizmusok tartják fenn a malignus fenotípust, a citosztatikus gyógyszeres kezelés előtt, amennyiben lehetséges, ki kell mutatni a gyógyszer támadási pontját jelentő molekulát a tumorsejtben. Ezért a tumor sejtfelszíni vagy citoplazmatikus jelátvitelére ható kezelést target terápiának magyarul célzott vagy molekuláris terápiának lehet nevezni.

A fejezetben az alábbi vegyületcsoportok kerülnek tárgyalásra:

Hormonszármazékok

Progeszteronszármazékok:

  medroxiprogeszteron-acetát, megestrol

Antiösztrogének:

  toremifen és a tamoxifen, fulvestrant

Aromatázgátlók:

  anastrozol, letrozol, exemestan

LH-RH-analógok:

  buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin

Antiandrogének:

  flutamid, nilutamid, bicalutamid

Glukokortikoidok és a szomatosztatin:

  prednisolon, dexamethason, octreotid

Citokinek

Interferonok

Interleukinok

Citosztatikumok

Kis molekulatömegű hatóanyagok:

  imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, dasatinib, sunitinib, sorafenib, temsirolimus, ATRA, bortezomib,

Nagy molekulatömegű hatóanyagok:

  bevacizumab, trastuzumab, cetuximab, rituximab, aszparagináz

Hormonok

A hormonok serkentik az endokrin eredetű tumorok növekedését mivel a malignus transzformáció után a tumorok – legalábbis egy ideig – megtartják hormonreceptoraikat. Ez adja a hormonok és származékaik fontos szerepét a daganatok kezelésében. Az endokrin függő tumorok hormonterápiája érvényesíthető az adott hormon szintézisének gátlásával vagy a receptorához történő kötődés korlátozásával. (lásd még Az endokrin rendszer gyógyszertana című fejezetet).

Hormonszármazékok terápiás alkalmazását a 63.1. táblázat foglalja össze

15.8. táblázat - 63.1. táblázat Hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Progeszteronszármazékok

Medroxyproge-

szteron-acetat (MPA)

6-α-metil-17-α-

hidroxiprogeszteron-acetat

endometrium-carcinoma,

áttétképző emlőrák

intramuscularisan 500 mg

28 napon át

Megestrol

17-hidroxi-6-metilpregna-

4,6-dien-3,20-dion-acetat

cachexia, endometrium-

carcinoma, áttétképző emlôrák

160–800 mg/nap per os

Antiösztrogének

Tamoxifen

1(2-dimetilaminoetoxi) fenil-

transz-1,2-difenil-1-butan

posztmenopauzálisan

létrejött emlőcarcinoma

napi adagja 20–40 mg per os

Toremifen

2-(p-[(Z)-4-klór-1,2-difenil-

1-butenil]-fenoxi)-N,N-

dimetiletilamin-citrat

előrehaladott emlőrák

posztmenopauzában

napi adagja 60 mg per os

Fulvestrant

ösztradiol 7-α

alkilszármazéka

előrehaladott emlôrák

posztmenopauzában

100–250 mg im.


Progeszteronszármazékok

Csökkentik az LH- és az FSH-termelést, ami kisebb mértékű ösztrogéntermelést okoz a petefészekben. Ennek következtében az ösztradiolfüggő sejtekben a DNS- és az RNS-szintézis szabályozása zavart szenved, majd károsodik a kromatin szerkezete, ami a tumorsejtek elpusztulásához vezet.

Antiösztrogének

Kémia. A tamoxifen• és a toremifen• nem szteroid típusú antiösztrogének, a fulvestran szteroid típusú antiösztrogén,

Hatásmód. Kötődnek az ösztradiolreceptorhoz, és ezáltal az ösztrogének kompetitív inhibítorai. A tamoxifen kötődési affinitása az ösztradiolreceptorhoz tízszer kisebb, mint az ösztradiolé, ezért biológiai hatása függ az ösztradiol koncentrációjától. Hatékonysági gyakorisága 40–50% az ER+ és PR+ emlőrákban, ha az ösztrogénszint alacsony pl. posztmenopauza.

A fulvestrant úgy képes kötődni az ösztradiolreceptorhoz, hogy az alkil odalláncával megakadályozza a receptor dimerizációját és annak lebontását elősegíti.

Terápiás indikáció. Az emlőrák műtét utáni adjuváns kezelése és prevenciója.

Mellékhatások. 20–80%-ban hőhullámokat okoz, thromboembolia (1–3%), endo-metriumrák kialakulásának a veszélye 1,6/1000 beteg. Előfordulhat pruritus vulvae, nausea, fejfájás, oedema, thrombocytaszám-csökkenés. Túladagolás esetén ösztrogénhatás figyelhető meg: menopauzális tünetek, folyadékretenció, perifériás oedema, hányinger, hányás, tumoraktiválódás a kezelés megkezdése után két héttel, fejfájás, borzongás, bőrkiütés, részleges hajhullás, myeloszuppresszió, endometrium-hyperplasia, hüvelyi vérzés. Ilyen menopauzális tüneteket a fulvestran sokkal ritkábban és enyhébb formában okoz.

A toremifen és a tamoxifen adása nem javasolt májelégtelenség, valamint thrombosis esetén.

Aromatázgátlók

Kémia. Az aromatázgátlók szerkezetüket tekintve lehetnek szteroid és nem szteroid típusú vegyületek (63.2. táblázat).

15.9. táblázat - 63.2. táblázat Aromatázgátlók farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Anastrozol

1,3-benzendiacetonitril,

a, a, a’, a’-tetrametil-

5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetil).

triazol

tamoxifenrezisztens

emlőrák

naponta 1 mg per os

Letrozol

4,4’-(1H-1,2,4-Triazol-

1-ylmetilén)-dibenzonitril

előrehaladt emlőrák,

tamoxifenrezisztencia esetén

2,5 mg naponta per os

Exemestan

6-metilénandroszta-

1,4-dién-3,17-dion

előrehaladt emlőrák,

tamoxifenrezisztencia esetén

25 mg naponta per os

étkezés után


Hatásmód. Az aromatáz az ösztrogének szintézisének utolsó szakaszában az androgénprekurzorokat (például tesztoszteron) átalakítja ösztrogénné (például ösztradiol). Ez ösztönzött szelektívebb hatású aromatázgátlók előállítására, amelyek reverzibilisen (nem szteroid szerkezetűek) vagy irreverzibilisen (szteroid szerkezetűek) felfüggesztik ennek az enzimnek a működését melynek következtében csökken a plazma ösztradiolkoncentrációja

Terápiás indikáció. Tamoxifen rezisztens valamint előrehaladott emlőrák kezelése.

Mellékhatások. Ösztrogénmegvonási tünetek, fejfájás, hajhullás, arthralgia, fáradtság, csontfájdalom, hőhullámok 15%-ban, ritkábban hasmenés, hányinger, hányás thrombophlebitis.

LH-RH-analógok

A gonadok ösztrogén-, illetve tesztoszterontermelését az agyalapi mirigy gonadotropinjai (LH és FSH) szabályozzák, amelyek szekréciója viszont a gonadotropin hormon-releasing hormon (GnRH), másképpen luteinizáló hormon releasing hormon (LH-RH) ellenőrzése mellett történik (63.3. táblázat).

15.10. táblázat - 63.3. táblázat LH-RH-származékok farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai adag

Buserelin

[D-Ser(t-But)6, Pro9-

NHEt]LHRH

előrehaladott hormonfüggő prostatacarcinoma

3 × 500 μg naponta sc.

Goserelin

pyro–Glu–His–Trp–Ser– Tyr–D-Ser(But) –Leu–Arg– Pro–Azgly-NH2-acetat

prostata-, emlőcarcinoma

3,6 mg sc. 28 naponta;

10,8 mg 90 naponta

Leuprorelin

[D-Leu6, Pro9-NHEt] LHRH

előrehaladott prostata- és emlőcarcinoma, endometriosis

3,75 és 11,25 mg

Triptorelin

5-oxo-L-prolil-L-histidil--L-triptofil-L-seril-L-tirosil-

D-triptofil-L-leucil-L-arginil--L-prolilglicin-amid

előrehaladott prostata- és emlő carcinoma, endometriosis

3,75 mg mikrokapszulában, injekció 0,1 mg sc. havonta egyszer


Kémia. Az LHRH peptid (pyro–Glu1–His2–Trp3–Ser4–Tyr5–Gly6–Leu7–Arg8–Pro9–Gly10–NH2) mintegy 90–120 percenként szabályozza a gonadotropin felszabadulását a hypophysisből.

Hatásmód. Az LH-RH és származékai (goserelin•, buserelin•, leuprorelin•, triptorelin• peptidek) kis adagokban indukálják, nagyobb dózisokkal végzett ismételt kezelések során gátolják a gonadotropinszekréciót, ezért a női szervezetben a vérplazma ösztrogéntartalma a posztmenopauzális szintre süllyed, férfiakban pedig a tesztoszteron koncentrációja csökken le. Az LH-RH- (GnRH-) analógok adagolásával a gonadrotropinok elválasztása tartósan visszaszorítható, így gyógyszeres kasztráció jön létre. A kémiai kasztrációnak ez a formája regressziót hozhat létre a hormonfüggő daganatokban.

Terápiás indikáció. Klinikai alkalmazásuk prostatarákban és előrehaladt emlőrákban javasolt. Férfiakban GnRH-analóg tartós adagolása endokrin szempontból orchidectomiával egyenértékű.

Mellékhatások. Hőhullámok, libidócsökkenés, fejfájás, hasmenés. A tumor átmenetileg aktiválódhat; a szérumtesztoszteron-szint emelkedése; bőrpír, gynaecomastia, impotencia lehet. A csontmetasztázisokban fájdalmas reakciót válthat ki, ha endokrinantagonista kezelést nem végeztek.

Antiandrogének

Kémia: Szteroid és nem szteroid szerkezetű vegyületek

Hatásmód. A prostatadaganatok hormonfüggő növekedését korlátozzák, mert gátolják a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron kötődését a célszövet receptorához. A szteroid szerkezetű cyproteron-acetat és a megestrol-acetat antiandrogén hatásuk mellett csökkentik a luteinizáló hormon termelését is. Kedvezőbb hatásúak az újabban kifejlesztett nem szteroid szerkezetű antiandrogének, mert nem csökkentik a luteinizáló hormon termelését, valamint a tesztoszteron koncentrációját a szérumban. A flutamid• a célszövet epithelsejtjeinek androgénreceptorán hat, gátolja a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron kötődését az androgénreceptorhoz. Ugyanakkor befolyásolhatja az androgének, negatív visszacsatolási gátló hatását a hypothalamus–hypophysis tengelyre, amelynek következtében emelkedhet a tesztoszterontermelés.

Klinikai indikáció. Prostatarák kezelése.

Mellékhatások. Flutamidkezelés után hányás, hasmenés, a mellbimbók nyomás-érzékenysége gyakran megfigyelhető. A nilutamid gyakran (~2–40%) okoz látási zavarokat (világos–sötét adaptációs zavar), alkoholintoleranciát és pneumonitist (0,4–1%).

Az újabb készítmények (nilutamid•, bicalutamid•) plazma felezési ideje már hosszabb, és mellékhatásaik is enyhébbek, mint a flutamidé.

A különböző antiandrogének terápiás hatása azonos, de mellékhatásaikban eltérnek. Az antiandrogénekkel szemben kialakuló rezisztencia kialakulásában jelentős szerepe van az androgénreceptor-mutánsok jelenlétének (63.4. táblázat).

15.11. táblázat - 63.4. táblázat Antiandrogének farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Flutamid

2-metil-N-[4-nitro-3

(trifluormetil)fenil] propanamid

prostatacarcinoma

250 mg naponta háromszor

Nilutamid

5,5-dimetil 3-[4-nitro

3-(trifluorometil) fenil]

2,4-imidazolidindion

előrehaladott prostatarák

300 mg, majd 150 mg naponta

Bicalutamid

N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]- 3-[(4-fluorfenil)szulfonil]-

2-hidroxi-2-metil-propanamid

teljes androgénblokád

150 mg naponta per os


Glukokortikoidok és a szomatosztatin

Számos természetes és szintetikus hatású glukokortikoid van forgalomban, lényeges hatásspektrumbeli eltérés nincsen közöttük. Ennek ellenére hatékonyságuk különböző betegségekben vagy különböző betegeken eltérő lehet. Hosszú távú kezelés során hasznos lehet a készítmények váltása. (63.5. táblázat).

15.12. táblázat - 63.5. táblázat Egyéb hormonszármazékok farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Prednisolon

pregna-1,4-dien-3,11,20-trion, 17,21-dihidrox

lymphoma, leukaemia, Hodgkin-kór

rectalis kapszulában

napi 50–100 mg/m2

Dexamethason

9-fluor-11β,17,21-trihidroxi- 16α-metilpregna-

1,4-dieni-3,20-dion

myeloma multiplex,

akut lymphoid leukaemia,

non-Hodgkin-lymphoma,

tumorok agyi és gerincáttétei

per os 16–40 mg,

fenntartó adag napi 1–2 mg

Octreotid

carcinoid tumorok


Kémiai szerkezet. Lásd 63.5. táblázat

Hatásmód. Jelentősen csökkentik a szervezetben zajló lokális és általános gyulladásos reakciókat. A gyulladás mindegyik fázisát gátolják: a vascularis, a celluláris, a kötőszöveti és a reparációs fázist. Gátolják az arachidonsav felszabadulását a foszfolipidekből. Kiemelendő még immunszuppresszív hatásuk, mely elsősorban a celluláris immunválasz befolyásolásában nyilvánul meg. A glukokortikoidok jelentős szerepet játszanak a szénhidrát-anyagcsere egyensúlyának megtartásában, gátolják az ösztradiol képződését, valamint a tumorsejtek jelátviteli mechanizmusának módosítása útján csökkentik az emlőráksejtek osztódását. A szomatosztatin gátolja az inzulin, a glukagon, a gasztrin és a szerotonin sejtbiológiai hatásait, így korlátozni képes ez utóbbiak szerepét egyes tumorsejtek malignus fenotípusában.

Klinikai alkalmazás. Oralisan adagolható a cortison és a hydrocortison, de onkológiai gyógyszerkombinációkban ma elsősorban prednisolont, methylprednisolont, betamethasont, dexamethasont és triamcinolont adnak.

Mellékhatások. Glukokortikoidkezelést követően fokozódik a fertőzésveszély, ulceratio, osteoporosis, hypertonia előfordulhat. A mellékvesekéreg kimerülése kedélyállapotbeli változásban nyilvánul meg (depresszió, indokolatlan jókedv, aggodalom), emellett gyakori az insomnia, a megnövekedett étvágy, amely elhízáshoz vezet, a holdvilágarc (Cushing-szerű szindróma). Ritkábban észlelhető hyperglykaemia és gyomorfekély, amelyek a korai, míg az osteopenia, a cataracta, a bőratrophia, a mellékvese-elégtelenség a kezelés után, későbbi időben kifejlődő mellékhatások. Lymphomák kezelésekor figyelembe kell venni a nagyszámú sejt pusztulását követően kialakuló tumorlízis-szindróma lehetőségét. Szomatosztatinkezeléssel összefüggésben hozható mellékhatások: hasmenés, hányinger, hasi fájdalmak, kimerültség, az injekció helye fájdalmas. A postprandialis glukóztolerancia azonban csökken.

Citokinek (biológiai válaszreakció-módosító vegyületek)

Interferonok

Kémia. A természetben előforduló glikozilált polipeptidek, molekulatömegük 17–25 kDa között változik. Az α-, β-, γ-interferon különböző sejtekben termelődik (leukocyta, fibroblast, T-lymphocyta) és eltérő farmakológiai tulajdonságú. A géntechnológiával előállított interferonok glukózcsoportot nem tartalmaznak.

Hatásmód. Először antivirális hatásuk vált ismertté, majd antiproliferatív és immunmoduláns sajátosságukra figyeltek fel. Specifikus receptoron keresztül transzkripciós faktorokat (STAT) aktiválnak, amelyek közreműködnek interferon-specifikus gének expressziójában. Az interferon α kezelés után csökken a RB tumorszuppresszor gén foszforilációja, a ciklin-D expressziója és emelkedik a sejtfelszíni halálreceptor expressziója.

Mellékhatások. A kezelés után rövid időn belül láz, hidegrázás, fáradtság, nausea (influenzaszerű tünetek) lép fel, szinte minden esetben. Ennek elviselése enyhíthető, ha lefekvés előtt végzik a kezelést, miután lázcsillapítót kapott a beteg. Anorexia; somnolentia, myelosuppressio; vesetoxicitás, cardiotoxicitas, autoimmun reakciók, olykor életet fenyegető pszichózisok alakulhatnak ki.

Interferon-α

Biotechnológiai úton előállított termék.

Terápiás indikáció. Malignus melanoma, CML, hajas sejtes leukaemia; AIDS-szel összefüggő Kaposi-sarcoma, T-sejtes lymphoma, myeloma multiplex, vesecarcinoma, haemangioma, csekély malignitású non-Hodgkin-lymphoma,hepatitis (B, C)

Adagolás. 30–35 millió NE sc. vagy im. hetente, 16–24 hétig; (napi 3–5 millió NE) vagy hetente 3 × 10 millió NE.

Interleukinok

Kémia. Forgalomban lévő készítmény az aldesleukin (Interleukin-2, Proleukin•), amely biotechnológiával előállított humán fehérje, móltömege 15,3 kDa. A természetes interleukin szerkezetétől annyiban tér el, hogy nem glikozilált, az aminosavsorrend első tagja nem alanin, és a 125. pozícióban a cisztein szerinre van cserélve. 18 millió (18 × 106) IU 1,1 mg proleukin fehérjének felel meg.

Hatásmód. A klinikumban jelenleg alkalmazott interleukin-2 növeli a T- és B-lymphocyták aktivitását, elősegíti a citotoxikus T-lymphocyták képződését, jelentősen erősíti a LAK típusú sejtaktivitást, és elősegíti a károsodott lymphocyták immunfunkcióit.

Klinikai indikáció. Metasztatikus melanoma és veserák kezelésében alkalmazzák. Angina pectoris, vérnyomáscsökkenés, ritmuszavar, gastrointestinalis, légúti, idegrendszeri rendellenességek léphetnek fel a kezelés után.Adagolása 5 napon át 1,2 mg amely többször ismételhető.

Mellékhatások. Láz, hidegrázás, influenza szerű tünetek.

Citosztatikumok

Citosztatikumok ( a malignitás molekuláris mechanizmusára ható gyógyszerek)

Jelátvitelgátlók

Az elmúlt években kifejlesztett jelátvitelt gátló gyógyszerek, hatástani sajátosságaik alapján, közel állnak a hormonszármazékokhoz és a citokinekhez, ezért közös osztályba sorolhatók. A malignitás molekuláris célpontjaira ható ún. jelátvitelgátlók csoportjának kis és nagy molekulatömegű tagjait különíthetjük el. A kis molekulatömegű gyógyszerek a jelátvitel egyes útvonalait képesek felfüggeszteni, és átvették a citosztatikum elnevezést, míg a nagy molekulatömegűek humanizált monoklonális immunellenanyagok, a sejtfelszíni receptorokhoz kötődve azokat inaktiválják (63.1. ábra).

63.1. ábra. Jelátvitelgátló citosztatikumok hatásmechanizmusa (Glivec: imatinib, Herceptin: trastuzumab)

A malignus kórképet fenntartó molekuláris mechanizmusok tanulmányozásának eredményeként bontakozott ki a molekuláris onkofarmakológia, amely három vonatkozásban hozott szemléleti és a betegellátást is alapvetően érintő változást az onkológiában:

A gyógyszerek tervezése és hatástani vizsgálata a malignus fenotípus egyes molekuláris mechanizmusára irányulhat (például a HER-2 – t inaktiváló trastuzumab, a bcr-abl működését felfüggesztő imatinib ).

A tumorprogresszió egyes sejtbiológiai eseményei (például szabályozási zavarok, neovascularisatio, migráció) genotoxikus hatást nélkülöző gyógyszerekkel (például: bevacizumab) befolyásolhatók.

Új terápiás felfogás és gyakorlat (például a célzott molekula kimutatása a beteg kiválasztásakor, eltérő kezelési menetrend és hatékonysági végpont).

Kis molekulatömegű hatóanyagok
Imatinib

Kémia. 4-[(4-metil-1-piperazinil) metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino-]-fenil]benzamid-metánszulfonát.

Farmakokinetika. Oralis kezeléskor gyorsan felszívódik, kötődik az albuminhoz és az α-1-glukoproteinhez (97%-ban), plazma felezési ideje 16–18 óra, a szervezetet, elsősorban a vastagbélen keresztül, 7 nap alatt hagyja el. A citokróm P450 hatására a májban metabolizálódik.

Hatásmód. Gátolja a bcr-abl, valamint a c-kit és a PDGF-R tirozin-kináz aktivitását. A CML sejtek életképességét a Bcl-2 nagy intracelluláris koncentrációja biztosítja, amelyet a p210BCR-ABL tirozin-kináz-aktivitással rendelkező fúziós protein aPhiladelphia-kromoszóma terméke tart fenn. A tirozin-kinázt gátló imatinib kezelés következtében nem érvényesül a p210BCR-ABL sejtéletképességet és sejtosztódást serkentő hatása, így a sejtek apoptózis útján elpusztulnak.

Az imatinib több, tirozin-kináz-aktivitással rendelkező szabályozó fehérjét támad meg, amelyek közül a p210BCR-ABL és a p185BCR-ABL fúziós protein, a c-kit és a PDGF-receptor érdemel említést.

Terápiás indikáció. Krónikus myeloid leukaemia (CML), gastrointestinalis stromalis tumorok (GIST) Ph+ ALL; c-kit tirozin-kináz-pozitivitás esetén400–600 mg per os naponta.

Mellékhatások. Súlyos mellékhatás ritkán (1–5%) fordul elő. Gyakran hányás hasmenés, oedema, izomgörcs, a bőr elváltozásai (exanthema, pustula) léphetnek fel.

Dasatinib

Kémia. N-(2-klór-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolkarboxamid.

Hatásmód. Több tirozin kináz gátlója nanomoláris koncentrációban, egyaránt felfüggeszti a p210BCR-ABL, SRC, EPHA2 és a PDGFR jelátviteli molekulákat.Adasatinib fontos tulajdonsága, hogy a mutációval rendelkező az p210BCR-ABL-t is gátolja, ezért hatékony az imatinib rezisztens sejtekben is.

Farmakokinetika. A per os adagolás után a a maximális plazmakoncentráció 0,5 és 6 óra között figyelhető meg. A dasatinib megoszlási térfogata rendkívül magas (2505 L) jelezve, hogy elsősorban az extravasculáris térben helyezkedik el. A dasatinib átalakulásában a CYP3A4 és a flavinmonooxigenáz valamint a uridin difoszfátglukuronil-transzferáz vesz részt, a keletkezett metabolitoknak csak egy kis hányada tekinthető biológiailag aktívnak. A dasatinib 85 %-a a vastagbélen keresztül 10 nap alatt elhagyja a szervezetet.

A CYP3A4 –t gátló gyógyszerek csökkentik a dasatinib metabolizmusát és ezáltal emelik koncentrációját a vérben. Ezzel szemben a CYP3A4-t indukáló rifampicin jelentősen (81 %-kal) csökkenti a dasatinib plazmakoncentrációját.

Klinikai alkalmazás: A dasatinib 140 mg napi adagját két részben szájon keresztül kell adagolni. A tablettát szétdarabolás nélkül egyben kell lenyelni. A CML krónikus és akcelerációs fázisában, valamint a Ph+ ALL-ben igen hatékony mind a citogenetikai, mind a hematológiai válaszreakciók vonatkozásában. A CML krónikus fázisában a főbb citogenetikai elváltozások 45%-ban rendeződnek, a Ph pozitivitás pedig 33%-ban eltűnik. Az akcelerált szakban adagolt dasatinibnál 58%-ban figyelhető meg a vérkép rendeződése, a kezelést követő 3 hónap mulva, amely 3-5 hónapig fennmarad. Ezen klinikai eredmény indokolja a dasatinib alkalmazását a felnőttkori, gyógyszerrezisztens, krónikus vagy az akcelerált fázisú CML-ben. Ugyancsak ajánlható a Ph+ akut lymphoblastos leukémiában, miután az előző gyógyszeres terápia nem volt hatékony.

Mellékhatások. Myeloszuppresszió igen gyakran megfigyelhető, különösen a CML előrehaladt stádiumában. A neutropenia, thrombocytopenia és az anaemia azonban a kezelés megszakítása után hamar rendeződik, a dasatinib adagolását csak a betegek 1%-ában kellett megszüntetni. A dasatinibbal kezelt betegek 10%-ában a szérumban emelkedik a transzamináz és a bilirubin, ugyanakkor csökken a kálcium és a foszfor.

Az epidermalis growth factor receptor (EGFR) fokozott expressziója figyelhető meg számos solid tumorban (pl. colorectalis, fej-nyak, pancreas, nem kissejtes tüdődaganatok). A EGFR aktivációja elősegíti a sejtek proliferációját, invázióját, a metastasis kialakulását és az angiogenesist. A gefitinib, erlotinib és lapatinib az EGFR aktivációját gátolják

Gefitinib

Kémia. 4-(3-klór-4-fluoranilin)-7-metoxi-6-(3 morfolinopropiloxi) kinazolin

Farmakokinetika. A Cmax értéke 2 ng/ml, eliminációs félideje (t1/2) 46–49 óra.

Hatásmód. Gátolja a EGFR és PDGFR tirozin-kináz aktivitását az enzim ATP-kötőhelyén. Az EGFR gén tirozin-kináz szakaszának mutációja esetében várható hatékonysága.

Terápiás indikáció. Nem-kissejtes tüdőrák.

Mellékhatások. Pruritus, transzaminázszint-emelkedés, asthenia, blepharitis.

Gyógyszer-interakció. Dilantin, carbamazepin, rifampicin, phenobarbital fokozza a gefinitib toxicitását. Warfarin: az alvadási paramétereket (PT, INR) szorosan követni kell.

Adagolás. 50–700 mg per os 14 napon át.

Erlotinib

Kémia. [6,7 bis (2-metoxi-etoxi) kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)aminhidroklorid.

Farmakokinetika. Per os adagolás után 60%-ban, de táplálkozás közben 100%-ban szívódik fel. Metabolizmusáért a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzim felelős, eliminációs félideje 36 óra.

Hatásmód. Gátolja az EGF receptorának (EGFR) tirozinkináz aktivitását.

Klinikai indikáció. Nem-kissejtes tüdőrák. Az EGFR gén tirozin-kináz szakaszának mutációja és vad típusú K-Ras kimutatása esetén várható terápiás hatás.

Adagolás. 150 mg/nap 28 napon át.

Mellékhatás. Bőrkiütés, diarrhea, fáradékonyság

Lapatinib

Kémia. N-3-klór-4-[(3-fluorfenil)metiloxilfenil]-6-5-2-metilszulfoniletilamino-metilfuranilkinazolin-bis- (4-metilbenzolszulfonát);

Hatásmód. Egyaránt gátolja az EGFR1 és az EGFR-2 (Her-2) tirozin kináz foszforilációját

Farmakokinetika . A bélcsatornából rosszul szívódik fel, 1250 mg adása után a 4. órában éri el a maximális koncentrációt a vérplazmában. Az étkezés elősegíti a lapatinib biológiai hasznosulását. Albuminhoz és α1 glikoproteinhez kötődik. Az ABCG2 transzport fehérjék szubsztrátja, metabolizmusát pedig a CYP3A4 és a CYP3A5 irányítja. A szervezetből történő kiürülésének terminális felezési ideje 14 óra, amely túlnyomóan a vastagbélen keresztül valósul meg.

Klinikai indikáció. Her-2 pozitív emlőrák. A lapatinib adagja 1250 mg naponta, 21 napon át, amelyet egy alkalommal az étkezések idején kell bevenni. Egyéb gyógyszerek alkalmazásakor figyelembe kell venni, hogy a lapatinib hatékonyságát befolyásolják a CYP3A4 aktivitását gátló, valamint az azokat indukáló vegyületek.

Toxikus mellékhatás. Kardiotoxicitás. Míg a gefitinib és az erlotinib szelektíven az EGFR gátlója, a lapatinib azonos mértékben gátolja az EGFR1 és EGFR2 tirozin-kináz aktivitását, a sunitinib és a sorafenib több jelátviteli fehérje (PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT) proteinek kináz aktivitását befolyásolja. Ez utóbbi multiproteinkináz-gátlók a kemoterápiarezisztens vese- és a májdaganatok terápiájában is alkalmazhatók.

Sunitinib

Kémia. N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(Z)-(5-fluor-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-ylidin)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-karboxamid.

Hatásmód. Gátolja a PDGFRα, PDGFRβ, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT receptorok tirozin kináz aktivitását (multitirozinkináz inhibitor).

Farmakokinetika. Szájon át adagolva a maximális plazma koncentráció 6-12 óra között alakul ki. Napi 50 mg adagolása utáni 14. napon a plazma koncentráció 63-100 ng /ml., a megoszlási térfogata 2230 L. A sunitinibet a CYP3A4 átalakítja, a fő metabolit biológiai hatása azonos a sunitinibével. A sunitinib és metabolitja a szervezetet 60 %-ban a bélrendszeren és 16%-ban a vesén keresztül hagyja el 40-60 illetve 80-120 óra alatt.

Klinikai alkalmazás. 50 mg naponta, 4 hétig, majd két hét szünet. Gastrointestinális stromális tumor (GIST) és metasztatikus veserák kezelésében mutatott számottevő hatékonyságot.

Mellékhatás. Gyomor-bélrendszeri panaszok, (hányás, hasmenés, gyomortáji fájdalom) hypertonia, anaemia, thrombocytopaenia.

Sorafenib

Kémia. 4-(4-{3-[4-klór-3-(trifluorometil)fenil]ureido}fenoxi)-N2-metilpteridin-2-karboxamid-4-metilbenzolszulfonat.

Hatásmód. A sorafenib multikináz inhibitor gátolja a citoplazmatikus RAF továbbá a sejtfelszini (KIT, FLT- 3, VEGFR és PDGFR-α) kinázok aktivitását.

Farmakokinetika. Szájon át adagolva, a tabletta biológiai hasznosíthatósága 38-49%, a vérplazma csúcskoncentráció kialakulása 3 órát vesz igénybe, a vérplazma fehérjéihez 99 %-ban kőtődik. A CYP3A4 és a glucuronidációért felelős UGT1A1 metabolizálja. 100 mg adagolás után a sorafenib, 96%-a 14 napon belül a vastagbélen (77%) és a vesén (19%) át hagyja el a szervezetet. Terminális felezési ideje 25-48 óra.

Klinikai alkalmazás. Előrehaladott veserákban és hepatocelluláris carcinomában ajánlott. Adagja 400 mg (2 × 200 mg tabletta) naponta kétszer étkezés előtt egy órával

Mellékhatás. Májkárosodás, bőrkiütés

Temsirolimus

Kémia. A rapamycin, 42-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropán] származéka

Hatásmód. Kötődik az mTOR jelátviteli molekulát szabályozó fehérjéhez (FKBP-12), ezáltal csökkenti a fehérjeszintézist. A tumorsejtek osztódása G1 fázisban leáll

Farmakokinetika. A temsirolimus és a sirolimus is felhalmozódik a vér alakos elemeiben. Az öt metabolitot eredményező metabolizmusáért a CYP3A4 altípus a felelős, amelyek közül legjelentősebb a biológiailag aktív sirolimus. Intravénás adagolás után 14 nap alatt a temsirolimus 84%-a a vastagbélen keresztül hagyja el a szervezetet. A temsirolimus átlagos felezési ideje 17 óra a sirolimusé 54,6 óra.

Klinikai alkalmazás. Előrehaladott veserákban 25 mg 30-60 perces infúzióban hetente egy alkalommal, a progresszió megjelenéséig. Profilaktikusan 30 perccel a kezelés előtt diphenhydramint (25-50 mg) kell adagolni. El kell kerülni a CYP3A4 indukciót kiváltó gyógyszerek egyidőben történő adagolását. (pl. dexamethason, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, rifabutin, phenobarbital).

Mellékhatások. Hiperszenzivitási reakció (anaphylaxia, dyspnoe mellkasi fájdalom), hyperglycaemia, immunszuppresszio, interstitiális tüdőgyulladás, intracerebrális vérzés.

ATRA

Kémia. Csupa-transz-retinsav.

Farmakokinetika. A plazma felezési idő 40 perc.

Hatásmód. Differenciációt és sejtosztódást gátol. Kötődik a magi retinoid receptorhoz (RAR), és ezáltal felfüggeszti a receptor és a PML jelzésű transzkripciós faktor közötti kapcsolatot az akut promyelocyta leukaemia sejtekben.

Terápiás indikáció. Akut promyelocytás leukaemiában nagy gyakorisággal komplett remissziót hoz létre. Kemopreventív, a szájüregi leukoplakiát megszünteti.

Adagolás. 45 mg/m2 per os, naponta két egyenlő részre elosztva a teljes remisszió eléréséig (30–90 nap).

Mellékhatások. Szájszárazság, farkasvakság, oedema.

Bortezomib

Kémia. Pirazilkarbonil-fenilil-leucil-boronát.

Farmakokinetika. Az iv. kezelés után az átlagos plazmakoncentráció: 509 ng/ml. A vérkeringést 15 percen belül elhagyja, majd 2–3 nap múlva a proteoszómaaktivitás a vér alakos elemeiben és a tumorsejtekben visszatér.

Hatásmód. Reverzibilisen gátolja a proteoszóma kimotripszin típusú aktivitását.

Terápiás indikáció. Myeloma multiplex.

Adagolás. 1,3 mg/m2 iv. kétszer hetente 2 hétig, majd 10 nap szünet, megismételhető maximum 8 ciklusban. A mellékhatások megelőzésére az előkezelés: acetaminophen és diphenhydramin.

Mellékhatások. Hyponatraemia, hypokalaemia, fáradtság, neurotoxicitas, perifériás neuropathia (sensoros-motoros) orthostatikus hypotensio, congestiv szívelégtelenség, thrombocytopenia a 11. napon, tumorlízis-szindróma, hányinger, hányás. A maximálisan tűrt adagja 1,56 mg/m2, a bortezomib 3 hetenkénti ciklus 1., 4., 8. és 11. napján való adagolása esetén.

Nagy molekulatömegű hatóanyagok

Ebbe a csoportba sorolhatók a malignus folyamatban kitüntetett szerepet játszó molekulákkal szemben kifejlesztett monoklonális ellenanyagok és azok citotoxikus csoporttal képzett konjugátumai, továbbá az aszparagináz.

Bevacizumab

Kémia. A bevacizumab vascularis endothelialis növekedési faktorral (VEGF) szemben előállított humanizált monoklonális ellenanyag, IgG1.

Farmakokinetika. A vérplazma bevacizumab koncentrációja 28 nap alatt csökken a felére 3 mg/kg feletti adagolás esetén.

Hatásmód. Kötődik a VEGF-hez és ezáltal megakadályozza annak biológiai hatását. Felfüggeszti az angiogenezist.

Klinikai alkalmazás és adagolás. Vastagbél-, emlő- és nagysejtes tüdőrákban alkalmazható hosszantartó intravénás infúzióban. Adagja: vastagbél-, emlő- és nagysejtes tüdőrákban 5-10 mg/kg, kéthetente. Egyéb daganatellenes gyógyszerrel kombinálva ajánlott. A sebészi beavatkozást követő 18. nap után szabad a kezelést megkezdeni.

Mellékhatások. Vérzések (orr, bőr) gyomor-bél perforáció, renyhe sebgyógyulás.

Trastuzumab

Kémia. Rekombináns technológiával előállított humanizált anti HER-2.

Farmakokinetika. Hosszan tartózkodik a szervezetben, a plazmakoncentráció 25 nap alatt csökken a felére.

Hatásmód. A trastuzumab mint monoklonális ellenanyag specifikusan kötődik az 185ErbB2-hez, igen jelentősen korlátozza az emlőráksejtek szaporodását. A terápia hatékonyságának korlátozója a rezisztencia, amely létrejöttének sajnálatosan meglehetősen nagy az esélye, mivel az érintett jelátviteli út három tagjának genetikai hibája igen gyakori: a p27 allél vesztése, a ciklin-D gén amplifikációja és az RB mutációja.

Terápiás indikáció és adagolás. Előrehaladott, áttétes Her-2-pozitív emlőrák. 4 mg/kg iv. 90 perces infúzióban; fenntartó terápiaként 2 mg/kg iv.

Mellékhatások. Láz, urticaria, fáradtság, bronchospasmus, rhinitis, angiooedema, hypotensio, hányinger, hányás, cardiotoxicitas (csökkent bal kamra funkció, LVEF) különösen antraciklin alapú gyógyszeres kezeléssel való kombináció után, valamint a nyugvó dyspnoés tüneteket mutató betegek esetében. Myelosuppressio, generalizált fájdalom, pulmonalis toxicitás. Az adagolás kontraindikált congestiv szívelégtelenségben, nyugalmi dyspnoeban, terhesség és szoptatás idején

Cetuximab

Kémia. Az epidermalis növekedési faktor receptorával (EGFR) szembeni humanizált monoklonális ellenanyag.

Farmakokinetika. 400 mg/m2 adása után. nem lineáris, dózistól függő farmakokinetikai paraméterek. Az eliminációs félidő 41–213 óra.

Hatásmód. Az EGFR blokkolásával a receptorhoz társuló jelátviteli molekulák foszforilációja és aktiválása elmarad, ami proliferációgátlást és apoptózisindukciót eredményez. Csökkenti a mátrix metalloproteáz- és vascularis endothelialis növekedési faktor termelését.

Terápiás indikáció és adagolás. Irinotecannal kombinálva, EGFR-t termelő tumorokban: NSCLC, CRC, fej-nyaki daganat, a betegség progressziójáig. Kezdő adag 400 mg/m2, majd hetente 250 mg/m2 egy alkalommal; előkezelés: antihisztamin; beadás időtartama 120 perc a kezdő adagnál, majd 60 perc a heti dózisoknál.

Mellékhatások. Dyspnoe, bőrreakciók, acne 80%-ban, (3. grade esetén a kezelést meg kell szüntetni), hányinger, hányás, láz, hidegrázás, asthenia, hányinger.

Rituximab

Kémia. Monoklonális antitest a normális és a malignus B-lymphocyták CD-20 molekulája ellen.

Hatásmód. Sejtfelszíni CD-20 inaktiválása.

Terápiás indikáció és adagolás. B-sejtes, kis malignitású non-Hodgkin-lymphomában és köpenysejtes lymphomában hatékony. 375 mg/m2 iv. hetente, lassan adagolandó, 4–8 hétig (az infúzió sebessége: 50 mg/óra). Tilos az iv. boluskezelés! Előkezelés: fájdalomcsillapítás.

Mellékhatások. Citokinek felszabadulásának tulajdoníthatóan tumorlízis-szindrómáról számoltak be. Bronchospasmus, láz, dyspnoe, viszketés fejlődhet ki 2 órával az infúzió után. Megelőzésként, az infúzió előtt ajánlatos fájdalomcsillapítókat és antihisztaminokat adni.

A konjugált monoklonális ellenanyagok legfontosabb farmakológiai tulajdonságait a 63.6 táblázat tartalmazza

15.13. táblázat - 63.6. táblázat Konjugált monoklonális ellenanyagok farmakológiai tulajdonságai

Hatóanyag

Citotoxikus konjugátum

Támadási célpont (antigén)

Klinikai alkalmazás

Tositumomab

131Jód radiofarmakon

CD20

Non-Hodgkin lymphoma

AntiCD20-IL2

IL-2 citokin

CD20

Ibritumomab

111 Indium vagy

tiuxetán

90Yttrium radiofarmakon

CD20

Non-Hodgkin lymphoma

AntiCD30 Ricin

ricin, riboszóma gátló

CD30

Denileukin

diftéria toxin

IL-2 receptor

T-sejtes leukaemia

Gemtuzumab

ozogamycin

CD33

AML


Aszparagináz

Kémia. 130 000 KDa tömegű fehérje.

Hatásmód. Az aszparagináz lebontja az aszparagint. Az aszparagin hiánya a sejtek fehérjeszintézisének a csökkenését váltja ki. A fehérjeszintézis csökkenése a tumorsejtek pusztulását idézi elő. A tumorsejtben aszparagin-szintetáz indukálódhat, ezért rezisztencia fejlődik ki.

Terápiás indikáció. ALL. Adagolása a különböző prokollok szerint eltérő: 6 000–10 000 NE/m2 im., 3 naponta a teljes dózisig, 6000 IU/m2 iv. adagolása minden második nap vagy 1000–2000 IU/m2 naponta, 10–20 napon keresztül

Mellékhatások. A kezelést követően hányás, hányinger, lázas állapot, hidegrázás, hiperszenzitivitási reakció, urticaria, vérnyomáscsökkenés, gégeoedema, bronchospasmus, hypoalbuminaemia, szérumfibrinogén- és protrombinszint-csökkenés. Az agyműködés károsodhat (dezorientáltság, görcsök).

Interakció. Csökkenti a methotrexat tumor elleni és toxikus hatását, ezért 24 óra különbséggel kell a két gyógyszert adni. A vincristin clearance-ét csökkenti, 24 órával előtte adandó.