Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a neovascularisatiót gátló vegyületek

64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a neovascularisatiót gátló vegyületek

Jeney András, Kralovánszky Judit

Antimetasztatikus hatóanyagok

Biszfoszfonátok

Jelenleg a daganatok csontáttétjeinek a terápiája számára állnak gyógyszerek rendelkezésre.

Szelektíven a csontáttétek progresszióját késleltető, P–C–P kötést tartalmazó biszfoszfonátok megjelenése a klinikai onkológiában nagy előrehaladást jelentett az emlőrákok metasztázisainak terápiájában.

Hatásmód. A biszfoszfonátok csökkentik az áttéti tumorok által kiváltott fokozott osteoclastaktivitást, amely osteolysist eredményez, így kedvezően befolyásolják az osteoclastok és osteoblatok működése közötti egyensúlyi állapotot. A biszfoszfonátok biológiai aktivitása a monocyta–macrophag rendszerre irányul; gátolják az osteoclastok képződését a monocytákból, csökkentik a macrophagok fagocitózisát és citokintermelését, ezáltal jelentősen korlátozható a csontreszorpció (64.1. ábra).

64.1. ábra. Daganatos csontáttétek gyógyszereinek támadáspontjai

Farmakokinetika. Általában rosszul szívódnak fel a gyomor–bél rendszerből, ezért szájon át való adagoláskor az étkezést el kell kerülni. Az oldallánccal rendelkező biszfoszfonátok jelentős mértékben (80–90%) kötődnek a fehérjékhez, majd egy részük rövid időn belül változatlan formában a vesén keresztül kiürül. Ezt a folyamatot hosszan tartó adagolással ajánlatos lelassítani a vese károsodásának elhárítása céljából. A beadott biszfoszfonátok másik része (~51%) a csontokba felhalmozódik, onnan folyamatosan kiszabadul, és igen hosszú terminális felezési idővel hagyja el a szervezetet.

Klinikai alkalmazás. Kezelés előtt javasolt a szérumkreatinin és -kalcium meghatározása, ha 35 ml/perc alatti kreatinin-clearance a kezelés ellenjavallatát képezi. Az infúziós adagolás legyen hosszan tartó (64.1. táblázat).

15.14. táblázat - 64.1. táblázat A biszfoszfonátok farmakológiai tulajdonságai

Elnevezés

Kémiai szerkezet

Terápiás indikáció

Klinikai dózis

Clodronat

diklórmetilén-bisz-foszfonát

malignus tumorok

következtében fellépő

osteolyticus folyamatok,

hypercalcaemia

800 mg per os naponta vagy 300 mg iv. 5 napig

Ibandronat

1-hidroxi-3-(metilpentilamino)-

propiliden-bisz-foszfonát

fokozott osteoclastaktivitással járó állapotok kezelésére

iv. kezelés 2–4 mg havonta vagy per os 50 mg/nap

Pamidronat

(3-amino-1-hidoxipropiliden)bisz-

foszfonát

osteolyticus csontáttétek, myeloma multiplex, tumor által kiváltott hypercalcaemia,

Paget-kór

30–60 mg 500 ml infúzióban kéthetente

Alendronat

4-amino-1-hidroxibutilidén-

biszfoszfonát

osteoporosis megelőzése (posztmenopauza,

glukokortikoidkezelés)

5–10 mg naponta, per os

Zoledronat

[1-hidroxi-2-(1-H-imidazol-

1-yl)etiliden]bisz-foszfonát

Emlő és prostata

csont metasztázis

4 mg 100 ml infúzióban

15 percig.

Risedronat

1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden]

bis[foszfonsav

posztmenopauzális

osteoporosis megelőzésére

5 mg naponta per os

2 órával étkezés után


Mellékhatás. A mellékhatások ugyan nem rontják a beteg életminőségét, azonban elkerülésükre gondot kell fordítani. Émelygés, hányinger, hányás, (a betegek 10%-ánál) hypocalcaemia, hátfájás, dyspepsia. A per os adagolás a felső gastrointestinalis nyálkahártya irritációját okozhatja. Túladagolás esetén hypocalcaemia, hypophosphataemia és felső gastrointestinalis mellékhatások lehetnek (lásd még A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek című fejezetet).

A neovascularisatiót gátló vegyületek

A daganat és a mikrokörnyezet közötti kétirányú kapcsolat jelentőségének a felismerése ösztönzött a szelektíven az áttétképzésre és a neovascularisatióra irányuló gyógyszerek tervezésére. Így nem csak a daganatok újabb molekuláris célpontjaira, hanem a daganaton kívüli patobiológiai eseményekre irányuló gyógyszerekkel gazdagodott a daganat elleni gyógyszerek fegyvertára.

Bár a tumorsejt-populáció rendelkezik hypoxiás körülményeket tűrő sejtekkel is, növekedésük feltétele a megfelelő érellátás, amelynek kialakulását a tumorban termelt növekedési faktorok biztosítják. A tumor és a gazdaszervezet által együttesen kifejlesztett érrendszer gyógyszeres befolyásolásával korlátozható a tumorprogresszió, ami a daganatterápia eszköztárának további gazdagítását jelenti.

A neovascularisatio mechanizmusát több hatóanyag is képes gátolni; ezek egyik csoportja szelektíven az érképződést befolyásolja, más szerek egyéb farmakológiai tulajdonságaik mellett ezzel a hatással is rendelkeznek. Az előbbi csoportba sorolható a bevacizumab, az endostatin, az angiostatin, a thrombospondin és a TNP-470, az utóbbiba a celecoxib, a trastuzumab, a gefitinib, a taxánok, a Vincaalkaloidok, a bortezomib, az interferon-alfa.

Megemlíthetők még a következő hatóanyagok, amelyek klinikai alkalmazása a közel jövőben várható.

Az érképződés fiziológiás szabályozóihoz sorolható az angiostatin és az endostatin, ez utóbbi a kollagén XVIII 20 kD hasadási terméke. Az endostatin az α5β1-integrinen keresztül felfüggeszti a VEGF kötődését a KDR/Flk-receptorhoz, és gátolja az endothelsejtek proliferációját és migrációját.

További klinikai vizsgálatok hivatottak eldönteni az endostatin mellett a thalidomid és a TNP-470 hasznosíthatóságát a klinikai onkológiában.

A thalidomid antiangiogen hatását a bFGF és a VEGF, valamint a TNFa termelődésének csökkentésén keresztül fejti ki.

A fázis I. és II. vizsgálatok sikeresen befejeződtek, jelenleg párhuzamosan több klinikai, fázis III. vizsgálat is zajlik. A gyógyszert napi 1200 mg-os adagban oralisan alkalmazzák. Több solid daganat esetében rendelkezik antiangiogen és antitumoralis hatással (metasztatikus emlőrák, nem kissejtes tüdőrák, glioma). A legjobb klinikai eredményeket myelomamultiplex kezelésében érték el.

A TNP-470 jelzésű vegyület a fumagillin szintetikus analógja, gátolja az endothelsejt II-es típusú metionin-aminopeptidázt. Adagja 60 mg/m2 iv. hetente két alkalommal.

Antimetasztatikus és neovascularisatiót gátló szerek

A biszfoszfonátok gátolják az emlő- és a prostatadaganatok metasztázisait a csontban.

Az avastin és a thalidomid korlátozza az érképződést a tumorokban.