Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

16. fejezet - XVI. Méregtan

16. fejezet - XVI. Méregtan

66. Általános méregtan

67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések

68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxikus szerek okozta mérgezések

66. Általános méregtan

Gregus Zoltán

Fogalmak és elvek

A méregtan tárgya, a méreg fogalma

Mintegy százezerre tehető a napjainkban általánosan használt, valamint környezetünkben lévő testidegen vegyületek (xenobiotikumok) száma. Ezek lehetnek szintetikus vegyületek (mint például a legtöbb vegyipari alapanyag, oldószer, peszticid, élelmiszer-adalék, gyógyszer, élvezeti szer és kozmetikum), továbbá növényi, állati és mikrobiális eredetű természetes vegyületek, valamint a természeti folyamatok és az emberi tevékenység által a levegőbe, a vízbe és a talajba juttatott szerves és szervetlen kémiai anyagok, szennyezők. Elkerülhetetlen (sőt gyógyszerek esetében szándékolt), hogy xenobiotikumok élő szervezetekbe jussanak. A szervezetbe került testidegen anyagok zavarhatják az életműködéseket fenntartó vagy szabályozó mechanizmusokat, esetleg a reprodukciós funkciókat. Hogy ez bekövetkezik-e vagy sem, az elsősorban attól függ, hogy a vegyületből mennyi jut a testfelszínre (külső expozíció), onnan pedig a szervezetbe (belső expozíció). Egy határon túl minden kémiai anyag – akár a nélkülözhetetlen oxigén és víz is – káros, ártalmas, más szóval mérgező (toxikus) hatást gyakorol a szervezetre. Az elemek és vegyületek káros hatásaival és a szervezettel való kölcsönhatásukkal foglalkozó tudományág a méregtan (toxikológia).

Az olyan vegyület, amely ártalmas az élő szervezetekre, méregnek nevezhető. Ilyen alapon minden vegyület méreg, amely a szervezetbe juthat. „Alle Ding sind Gift... allein die Dosis macht das ein Ding kein Gift is”, azaz „minden anyag méreg… csak az adag az, amely nem teszi mérgezővé” – fogalmazta meg ezt a fontos elvet Paracelsus (1493–1541). A gyakorlatban mégis csak bizonyos kémiai anyagokat tekintenek méregnek. Ez azzal magyarázható, hogy egy vegyület megítélésében az elsődleges szempont nem az, hogy képes-e ártani, azaz mérgező-e vagy sem, hanem az, hogy alkalmazása mekkora veszéllyel, kockázattal jár, vagyis mennyire valószínű, hogy káros hatást idéz elő. Ez pedig nem csak a vegyület inherens toxicitásától, hanem az expozíció mértékétől is függ. Ezért azt a vegyületet tekintik méregnek, amelynek viszonylag kis egyszeri adagja is halált okozhat, így vélhetően különösen veszélyes.

Az USA-ban például méregnek minősítik azt a vegyületet, amelynek a kísérleti állatok felét elpusztító egyszeri adagja (LD50) 50 mg/ttkg vagy ennél kisebb. Kísérleti állatokon megállapított egyszeri per os halálos adagjuk alapján az Európai Unió megkülönböztet igen mérgező (LD50 < 25 mg/ttkg), mérgező (LD50 25–200 mg/ttkg), ártalmas (LD50 200–2000 mg/ttkg) és méregkategóriába nem sorolható (LD50 > 2000 mg/ttkg) vegyületeket. Látható tehát, hogy vegyületek méreggé minősítése – a kategóriák közötti határok meghúzása – egyrészt megítélés kérdése, másrészt a vegyület akut letalitásán alapul. Belátható, hogy az ilyen osztályozás csak megközelítő tájékoztatást ad, hiszen egy szer akut letalitása önmagában nem tükrözi sem károsító hatásának teljes spektrumát, sem pedig alkalmazásának veszélyességét (lásd később).

A testidegen vegyületek biológiai alkalmazásának alapjai

Felvetődik a kérdés, hogy ha elvileg minden xenobiotikum ártalmas, akkor miért alkalmazunk egyeseket biológiai célra. A testidegen vegyületek biológiai alkalmazásának két fő alapja van: terápiás célra kihasználható hatásuk vagy viszonylag szelektív toxikus hatásuk.

Egyes xenobiotikumok károsodást még nem okozó adagban már befolyásolnak életműködéseket. Ezért ezeket megfelelő hatásuk esetén felhasználhatjuk bizonyos kóros funkciók helyreállítására – például izgatott beteg megnyugtatására, gyulladás enyhítésére vagy szívritmuszavar megszüntetésére. Ezek a vegyületek a gyógyszerek. A gyógyszereknek tehát más xenobiotikumoktól eltérően kívánatos – terápiás – hatásuk is van, nemkívánatos effektusaik – mellékhatásaik – mellett. Az utóbbiak egy része nem ártalmas, mint például a morphin pupillaszűkítő hatása. A nemkívánatos hatások másik csoportja az ártalmas, mérgező hatás (például a morfin légzésbénító hatása). A biztonságos gyógyszerek jellemzője, hogy terápiás hatásukat lényegesen kisebb adagban fejtik ki, mint toxikus effektusukat.

Más xenobiotikumok biológiai alkalmazása éppen toxicitásukon alapul. Tumorsejtekre gyakorolt mérgező hatásuk teszi lehetővé a daganatgátlók alkalmazását, élő kórokozókat károsító hatásuk indokolja a baktérium-, vírus-, gomba-, protozoon- és féregellenes szerek terápiás használatát. A környezetünkben lévő káros élőlények elpusztítására fertőtlenítőket, gombaölő (fungicid), rovarirtó (inszekticid), gyomirtó (herbicid) és rágcsálóirtó (rodenticid) szereket használunk. Kívánatos, hogy ezek a szerek csak a célszervezeteket károsítsák, amit szelektív toxicitásuk és/vagy célzott alkalmazásuk tesz lehetővé. Azonban egyik szer toxicitása sem teljesen szelektív, így használatuk a nem célszervezetek károsodásával is járhat. A biztonságos irtószerek (peszticidek) jellemzője, hogy a célszervezetekre lényegesen kisebb adagban mérgezőek, mint a megkímélendő élőlényekre.

A toxicitás és a veszélyesség, illetve biztonságosság kapcsolata

Egy vegyület alkalmazásának veszélyessége – azaz annak valószínűsége, hogy a szer biológiai károsodást okoz –, illetve biztonságossága – vagyis annak valószínűsége, hogy károsodás nem történik – főleg három tényező függvénye:

Az ágens toxicitásának mértéke (vagyis hogy milyen mennyiség okoz károsodást).

Az expozíció mértéke (vagyis hogy milyen mennyiség jutott a szervezetbe).

Van-e hatékony eljárás a toxikus károsodás mérséklésére, gyógyítására.

Gyógyszerek esetében – amikor az expozíció a terápiás effektus érdekében szándékos – a veszélyesség és a biztonságosság a terápiás és a toxikus adagok viszonyától függ.

Ez a viszony kifejezhető a biztonsági indexszel, amely a minimális toxikus vagy letális dózis (TD vagy LD) és a maximális terápiásan effektív dózis (ED) hányadosa:

biztonsági index = TD1 : ED99, vagy LD1 : ED99

A képletben a TD1, illetve az LD1 az a becsült adag, amely a populáció 1%-ában egy bizonyos ártalmat (például májkárosodást, convulsiót), illetve halált okoz, az ED99 pedig az a dózis, amely a populáció 99%-ában kiváltja a kívánt hatást. Minél nagyobb a biztonsági index értéke, annál kevésbé valószínű, hogy a szer terápiás alkalmazása károsodást, illetve halált idéz elő. Egy másik biztonsági mutató a terápiás index, amely a populáció felében toxikus károsodást vagy az állatkísérletekben használt letalitást kiváltó dózis (TD50 vagy LD50), illetve a hatékony adag (ED50) hányadosa (lásd még Farmakodinámia alapjai):

terápiás index = TD50 : ED50, vagy LD50 : ED50

A terápiás index kevesebb tájékoztatást ad egy szer biztonságosságáról, illetve veszélyességéről, mint a biztonsági index, mert nem tükrözi a dózis–terápiás hatás és a dózis–toxikus hatás görbék meredekségét (66.1. ábra). Ha ugyanis ezek a görbék „laposak” (azaz a populációban nagy az érzékenységbeli eltérés), akkor lehetséges, hogy az az adag, amely a szer terápiás hatására kevéssé érzékeny egyén kezeléséhez szükséges (például ED95), a szer mérgező hatására igen érzékeny egyénben károsodást okoz, mert eléri a minimálisan mérgező dózist (például TD5). Ezt a veszélyt jelzi a biztonsági index 1-et megközelítő értéke.

66.1. ábra. A terápiás és toxikus dózisok viszonya

Jól példázza a terápiás és a toxikus dózisok viszonyának jelentőségét a barbiturátok és a benzodiazepinek összevetése. Barbiturátokból az altató adag 10–20-szorosának bevétele halált okozhat. Ezzel szemben a benzodiazepinek letális dózisa a terápiásnak mintegy 100-szorosa. A halálos kimenetel ezért általában sokkal kevésbé valószínű egy benzodiazepinnel elkövetett öngyilkossági kísérlet során, mint barbiturátmérgezésben. A barbiturátok viszonylagos veszélyessége hozzájárult helyettesítésükhöz.

A gyógyszerektől eltérően más vegyületekkel (például oldószerek, növényvédő szerek) történő emberi kontaktus nem kívánatos. Ezek alkalmazásának veszélyességét – illetve biztonságát – jelentősen befolyásolja, hogy a külső expozíció elkerülhető-e vagy minimalizálható-e. Megfelelő eljárások még az igen mérgező kémiai anyagok gyártását, raktározását, szállítását és felhasználását is biztonságossá tehetik. A permetező védőruházata a mérgező rovarirtó szerek, a szellőztetés és a légelszívás pedig az illékony oldószerek veszélyességét csökkenti a dermalis, illetve pulmonalis expozíció mérséklésével. Egy mérgező ágens veszélyességét fokozza, ha a vele való expozíció nem észlelhető, és így nem hárítható el idejében. A szagtalan vagy magas szagküszöbű mérgező gázok (például szén-monoxid, nitrogén-dioxid, foszgén) ezért veszélyesebbek, mint a kellemetlen szagú kénhidrogén. A metilalkohol és az etilénglikol is sokkal kevesebb mérgezést okozna, ha jellegzetes íze lenne.

Növeli az expozíció lehetőségét, ha egy xenobiotikum a környezetben lassan vagy egyáltalán nem bomlik le, hanem perzisztál. Az ilyen kemikáliák a táplálkozási láncban is feldúsulnak, ha lipofilek és az élő szervezetek biotranszformáló enzimjeinek is ellenállnak, ezáltal tartósan veszélyeztetik az élő környezetet és az emberi egészséget. Ilyen tulajdonságok alapján (és nem akut toxicitása miatt) minősítették veszélyes rovarirtó szernek és tiltották be a DDT-t (diklór-difenil-triklóretán).

Nyilvánvaló, hogy egy belsőleg ható vegyülettel való külső expozíció csak akkor vezethet károsodáshoz, ha az ágens a szervezetbe juthat. Az ilyen szerek veszélyessége tehát felszívódásuk mértékétől is függ. A lenyelt fémhigany a tápcsatornából gyakorlatilag nem szívódik fel, ezért sokkal veszélytelenebb, mint gőzének belélegzése, amit abszorpció követ.

Végül egy xenobiotikum veszélyességét az is növeli, ha nincs olyan kezelési eljárás, amellyel mérgezés esetén a súlyos, életveszélyes következmények elháríthatók. Ez az ok is hozzájárult például a paraquat – egy végzetes tüdőkárosodást okozó gyomirtószer – alkalmazásának betiltásához. A barbiturátokkal szemben a benzodiazepinek biztonságosságát az is fokozza, hogy van hatékony antidotumuk (flumazenil).

A mérgező hatás jellege

A toxikus reakciót több szempont szerint jellemezhetjük. Megnyilvánulási helye szerint lehet helyi és szisztémás. Erős savak, bázisok és más rendkívül reaktív vegyületek (például a metilizocianát, amely az 1984-ben az indiai Bhopalban történt tömegszerencsétlenség okozója volt) elsősorban az expozíció helyén (bőr, nyálkahártya, szem, légutak) okoznak károsodást. Más xenobiotikumok viszonylag szervspecifikus léziót idéznek elő – a paracetamol és az α-amanitin például a májban, a ciszplatin és az etilénglikol a vesében, az MPTP (1-metil-4-fenil-tetrahidropiridin) és a mangán az extrapyramidalis rendszerben, a benzol a csontvelőben. Több szervrendszert érintő szisztémás hatás jellemzi például a szerves foszfát inszekticid és az ólommérgezést.

Időbeli lefolyása szerint a toxicitás lehet korai (akut), ha tünetei röviddel az expozíció után megjelennek, mint például a cianid, a nikotin vagy a helytelenül készített fugu (tengeri hal, melynek egyes belső szervei tetrodotoxint tartalmaznak) okozta mérgezésekben. Más esetben a károsodás megnyilvánulása az akut expozíciót késéssel követi – egy-két nap múlva (például a retinakárosodás metanolmérgezésben), néhány hét múlva (például szerves foszfátok okozta ún. késői neuropathia) vagy évek múlva (például a vinilklorid okozta hepaticus angiosarcoma). Egyes toxikus ártalmakat rövid idejű (akut) expozíció válthat ki (például alkoholintoxikáció), másokat pedig tartós (krónikus) expozíció idéz elő. Jellemzően ilyenek a fibrosisok (például alkoholos májcirrhosis, silicosis) és a rosszindulatú daganatok (például azbesztfeldolgozók mesotheliomája, aflatoxin okozta májcarcinoma).

A toxikus hatás lehet reverzibilis, ha a kiváltó ágens eliminációja után a funkció normalizálódik, mint például egy nem végzetes kimenetelű altatószer-mérgezésben, vagy ha a károsodást reparáció követi. Számítani lehet például arra, hogy az n-hexán okozta perifériás axonopathia eredményeként kialakult izomerő-csökkenés megszűnik, mivel a perifériás axonok regenerációra képesek. Az aminoglikozid antibiotikumok viszont irreverzibilis halláskárosodást okoznak, mert a degenerált központi idegrendszeri axonok nem regenerálódnak. Irreverzibilis kémiai ártalmak a daganatok, a fibrosis és az intrauterin fejlődési rendellenességek is.

Végül egyes toxikus hatások előre jelezhetők, mások rendszerint nem. Az előbbieket jellemzi, hogy dózisfüggő módon reprodukálhatóan bekövetkeznek a normális reakcióképességű szervezetben. Ha viszont a szervezet reakcióképessége immunológiai vagy genetikai ok miatt eltérő, akkor az ilyen egyénekben nem vártkárosodást okozhat az a xenobiotikum is, amelyet a normális egyén az adott dózisban jól tűr. A xenobiotikumok által kiváltott allergiás és autoimmun reakciók (például penicillinallergia, króm indukálta kontakt dermatitis, halothan-hepatitis, procainamid okozta lupus erythematosus), valamint az ún. idioszinkráziás reakciók (például primaquin indukálta hemolízis glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban) speciális ismeretek hiányában nem előre jelezhetők.

A mérgező hatáshoz vezető mechanizmusok

A xenobiotikumok óriási száma és a lehetséges károsodások sokfélesége miatt az expozíciótól a károsodás manifesztációjáig tartó eseménysorozat rendkívül változatos lehet. A legösszetettebb mérgezési folyamat leegyszerűsítve négy fő fázisra bontható:

1. A mérgező ágens az expozíció helyéről (például tápcsatorna, tüdő, bőr) aktív formában támadáspontjára jut (invázió).

2. Az aktív méreg reagál az endogén célmolekulával (például receptor, enzim, DNS).

3. Primer celluláris funkciózavar és/vagy strukturális károsodás lép fel.

4. Ha az elsődleges károsodás reparációja elégtelen vagy hibás, akkor a lézió kiterjed, és végső formájában manifesztálódik.

Ilyen fázisok előzik meg xenobiotikum okozta szövetnekrózis, fibrosis és daganat kialakulását. A továbbiakban az egyes fázisokban szerepet játszó mechanizmusokat tekintjük át.

Az invázió mechanizmusai

A toxikus hatás mértékét elsősorban az határozza meg, hogy támadáspontja környezetében milyen koncentrációt ér el, és meddig tartózkodik ott az aktív mérgező vegyület. Ezt a külső expozíció mértékén és tartósságán kívül egymással ellentétes folyamatok határozzák meg.

Az aktív méreg hatáshelyen való megjelenését fokozzák a következő folyamatok:

Felszívódás, azaz a vegyületnek a külső vagy belső testfelszínről a szisztémás keringésbe való jutása.

A támadáspont irányába való megoszlás.

A bélből vagy a vesetubulusokból való visszaszívódás.

Bioaktiválás (más néven toxikálás).

Ezekkel szemben ható folyamatok:

Preszisztémás elimináció, azaz a vegyület eliminációja még mielőtt az expozíció helyéről (például a bélből) a szisztémás keringésbe jutna (például biotranszformáció a bélmucosában vagy a májban).

A támadásponttól eltérő irányba való megoszlás (például felhalmozódás a zsírszövetben).

Kiválasztás.

Méregtelenítés (detoxikáció).

A mérgező vegyületek felszívódásának, preszisztémás eliminációjának, disztribúciójának és exkréciójának mechanizmusai elvben nem különböznek azoktól a mechanizmusoktól, amelyek a gyógyszervegyületek szervezeten belüli sorsát meghatározzák. Ezek jellemzése a tankönyv általános farmakológiai fejezetében megtalálható. Számos speciális mechanizmus is közrejátszik azonban a mérgező vegyületek toxikálásában és detoxikálásában, ezért ezeket a következőkben taglaljuk.

Xenobiotikumok toxikálása

Sok xenobiotikum – mint például a szén-monoxid, a nikotin, a dioxin (TCDD) és a merkuri-sók – közvetlenül maga idézi elő a mérgező hatást. Más mérgezésekben azonban a károsodást nem (vagy nem csak) a szervezetbe jutott vegyület váltja ki, hanem annak metabolitja vagy esetleg a hatására képződött oxigén szabad gyök. Azt a biotranszformációs folyamatot, amely mérgező metabolit képződéséhez vezet, toxikálásnak nevezzük. A toxikálás leggyakrabban kémiailag reaktív metabolitok képzését jelenti, amelyek fő formái az elektrofil metabolitok és a szabad gyökök.

Az elektrofil vegyületek olyan molekulák, amelyek elektronhiányos – vagyis részleges vagy teljes pozitív töltéstöbblettel bíró – atomot tartalmaznak, és ezért kovalens reakcióba léphetnek olyan molekulákkal, amelyek nukleofil (azaz elektrondús) atomokat (S, N, O) tartalmaznak. Elektrofil metabolitok számos xenobiotikum károsító hatásáért felelősek (66.1. táblázat). Például az elektrofil 2,5-hexándion – és nem az anyavegyület – okozza az n-hexánnal való ismételt expozíció után kifejlődő perifériás axonopathiát. Az allilalkohol és a paracetamol májkárosító hatásáért a belőlük keletkező akrolein, illetve N-acetil-p-benzokinonimin felelős; a vinilklorid, a benzpirén és az aflatoxin carcinogen hatásáért pedig epoxidjaik. Reaktív elektrofil metabolitok a chloroformból és a halothanból képződő savkloridok, a foszgén és a trifluoroacetil-klorid is. Az elektrofil metabolitok képzése enzimatikus folyamat, amelyet gyakran citokróm P-450 katalizál.

16.1. táblázat - 66.1. táblázat Elektrofil metabolitok és az általuk okozott toxikus károsodás

Vegyület

Metabolit

Toxikus hatás

CH3CH

chloroform

foszgén

máj- és vesekárosodás

halothan

halothan trifluoracetil-klorid

immunhepatitis

H2C = CHCI

vinilklorid

vinilklorid-epoxid

máj-angiosarcoma

H2C–CH2–CH2–CH2–CH2–CH3

hexán

2,5-hexán

perifériás neuropathia

paracetamol

N-acetil-p-benzokinonimin

májnekrózis


A szabad gyökök olyan molekulák vagy molekulafragmentumok, amelyek külső elektronhéjukon párosítatlan elektront tartalmaznak.

A következő séma szerint képződhetnek szabad gyökök:

Egy elektron felvételével.

Egy elektronvesztésével.

Egy kovalens kötés homolitikus hasadásával.

A szabad gyököt a párosítatlan elektron jelenlétére utaló ponttal jelölik, feltüntetve az esetleges töltését is:

X + e → X

X – e → X+•, vagy X – e → X•

X : Y → X• + Y•

Elektronfelvétellel képez például szabad gyököt a tüdőkárosító herbicid, a paraquat. Ez a biszkvaterner vegyület a pneumocytákban kumulálódik, majd a citokróm P450 reduktáztól elektront felvéve monokation-gyökké alakul. Az utóbbi a felvett elektront továbbadhatja egy oxigénmolekulának, miközben szuperoxid anion-gyököt (O2–•) képez, ugyanakkor pedig visszaalakul paraquattá (66.2. ábra). Az így folyó ún. redox körforgás során egy paraquatmolekula sok O2–•-t termelhet. Az O2–• prekurzora a sokkal reaktívabb hidroxil szabad gyöknek (HO•), amely a szövetkárosodás okozója. Hasonló bioaktiválási mechanizmus felelős a doxorubicin cardiotoxicus hatásáért is.

66.2. ábra. A paraquat (PQ++) redox körforgása

Elektrondús atomot tartalmazó (nukleofil) vegyületek – mint a tiolok, aromás aminok, hidrazinok, fenolok és hidrokinonok – elektronvesztés révén alakulhatnak reaktív szabad gyökké. Ezt az átalakulást tipikusan peroxidázok katalizálják. A granulocyták mieloperoxidáza például így toxikálhat gyógyszereket (például propiltiouracilt, metimazolt, procainamidot, hydralazint) és más xenobiotikumokat (például hidrokinont, a benzol egyik metabolitját). A szabad gyökök keletkezésének szerepet tulajdonítanak az ilyen vegyületek által okozott agranulocytosisban és lupusban. Peroxidázaktivitású a vese medullájában nagy mennyiségben jelen lévő prosztaglandin-H-szintetáz is. Feltételezik, hogy a phenacetin-nephropathia előidézésében ennek az enzimnek szerepe van, mert reaktív szabad gyököt képez a phenacetin metabolitjaiból, a paracetamolból és a p-aminofenolból.

A kovalens kötés homolitikus hasadását rendszerint redukció (elektronfelvétel) indukálja. Így bioaktiválódik például a szén-tetraklorid (CCl4) és a hidrogén-peroxid (HOOH). A CCl4 (vagy Cl3C : Cl, a homolitikusan hasadó elektronpárt kettősponttal jelezve) redukcióját citokróm P-450 katalizálhatja:

Cl3C : Cl + e → [Cl3C : Cl] → Cl3C• + Cl

A keletkező triklorometil szabad gyök (Cl3C•) oxigénhez való addíció révén még reaktívabb triklorometilperoxi-gyökké (Cl3COO•) alakul, amely lipidperoxidációt és végül májnekrózist idézhet elő.

A HOOH reduktív hasítását átmeneti fémionok – kivált Fe++ – indukálhatják:

HO : OH + Fe++ → Fe+++ + [HO : OH] → HO• + OH

Ez az ún. Fenton-reakció a rendkívül reaktív hidroxilgyök (HO•) képződéséhez vezet. A HO• képzése így nem csak a katalizáló átmeneti fémionok toxikálásának mechanizmusa, hanem a hidrogén-peroxidé is. Peroxid-anion (O=2), majd HOOH képződik az említett redoxkörforgásban keletkező O2• gyökökből is a következő, spontán vagy szuperoxid-dizmutáz által katalizált módon:

O2–• + O2–• → O2 + O=2

O=2 + 2H+ → HOOH

Hasonlóan alakul hidrogén-peroxiddá (majd pedig HO• gyökké) az aktivált fagociták által termelt O2–• is.

Xenobiotikumok detoxikálása

Méregtelenítésnek tekintjük azt a biotranszformációt, amely eliminálja az aktív mérgező vegyületet, vagy képződését megelőzi. A detoxikálás mindkét „stratégiai változatát” példázza a paracetamol biotranszformációja (66.3. ábra). A méregtelenítés mechanizmusát a xenobiotikum kémiai tulajdonságai határozzák meg.

Az elektron (e–) forrása a NADPH–citokróm P450-reduktáz, a körforgás következtében egy molekula PQ++ sok szuperoxidgyököt (O–2•) termelhet

Funkciós csoport nélküli vegyületek – mint a benzol – detoxikálása két fázisban történik. Először egy funkciós csoport (például OH) kerül a molekulára, majd a metabolit ezen keresztül konjugálódik egy endogén savval (például szulfonsavval, glukuronsavval), a konjugátum pedig kiválasztódik. Funkciós csoportotelevehordozó xenobiotikumok közvetlenül konjugálódhatnak. Így detoxikálódnak a fenolok (például paracetamol, lásd 66.3. ábra) és a hidrokinonok szulfonálás vagy glukuronidálás révén, valamint az aminok és a hidrazinok acetilálás útján, ezzel megelőzve azt, hogy ezeket a nukleofil vegyületeket reaktív szabad gyökökké alakíthassák a peroxidázok. A szintén nukleofil cianid (CN) detoxikálásának speciális mechanizmusa a rodaniddá (SCN) való biotranszformáció, amelyet a rodanáz végez.

Az elektrofil vegyületek méregtelenítésének legáltalánosabb módja a glutathionnal való konjugáció. A glutation (Glu–Cys–Gly) a sejtekben legnagyobb koncentrációban (2–10 mM) előforduló tiol-nukleofil. Elektrofil vegyületekkel való reakcióját glutation-S-transzferázok katalizálhatják. A glutathionkonjugátumok általában hatástalanok és gyorsan kiválasztódnak. Az epoxidok és a kinonok speciális módon is méregtelenítődhetnek; az előbbieket az epoxid-hidroláz diollá, az utóbbiakat a NADPH-kinon-reduktáz (DT-diaforáz) hidrokinonná alakítja.

A szabad gyököket antioxidánsok (például α-tokoferol, aszkorbinsav, glutathion) méregteleníthetik. Az antioxidánsokból a gyökök H-atomot absztrahálhatnak, így gyökjellegük és reaktivitásuk megszűnik. A triklorometilgyök például reagálhat a glutathionnal (GSH), majd a keletkező glutationilgyökök (GS•) glutathion-diszulfidot (GSSG) képeznek:

GSH + •CCl3 → HCCl3 + GS•, majd

GS• + •SG → GSSG

A toxikológiai szempontból rendkívül fontos hidroxilgyök (HO•) azonban olyan reaktív (féléletideje 10–9 s), hogy „képtelen várni”, amíg antioxidánssal „találkozik”, így más endogén molekulákat is „megtámad”. Ennek elhárítására egyetlen mód képződésének megelőzése, ami prekurzorának, a hidrogén-peroxidnak az eliminációjával lehetséges. Két enzim is specializálódott erre a feladatra – a citoplazmában lévő szeléntartalmú glutation-peroxidáz és a peroxiszómákban található kataláz, amelyek a következő reakciókat katalizálják:

HOOH + 2GSH → 2HOH + GSSG

HOOH + HOOH → 2HOH + O2

Minden méregtelenítési mechanizmus kapacitása véges, kimeríthető. Nagyfokú xenobiotikum-expozíció esetén a detoxikáló enzimek telítődhetnek, koszubsztrátjaik (például UDP-glukuronsav, glutathion), valamint az antioxidánsok felhasználódhatnak, ezért az aktív mérgező vegyület kritikus koncentrációt érhet el támadáspontján. A paracetamol például csak azután károsítja a májat, miután a hepaticus glutathiont depletálta.

Az endogén célmolekulával való reakció mechanizmusai

A legtöbb xenobiotikum károsító hatását egy- vagy többféle endogén molekulával (célmolekula) való reakciójával váltja ki. A reakció során az aktív méreg nem kovalens vagy kovalens módon kötődhet a célmolekulához, vagy H-absztrakcióval, elektronelvonással, esetleg enzimatikus módon megváltoztathatja azt.

Nem kovalens kötődés játszik szerepet általában xenobiotikumoknak receptorokkal, ioncsatornákkal és egyes enzimekkel való többnyire specifikus reakciójában. Így kötődik például a sztrichnin a gerincvelői motoneuronok glicinreceptorához, a TCDD az intracelluláris arilhidrokarbon- (Ah-) receptorhoz, a szaxitoxin a feszültségfüggő Na+-csatornához, a forbolészterek pedig a proteinkináz C-hez. A doxorubicin és az akridinvegyületek DNS-bázispárok közé való beékelődése (interkalációja) sem kovalens kötődéssel történik.

A kovalenskötődés toxikológiai jelentősége nagy, hiszen a célmolekulák tartós módosulását eredményezi. Elektrofil vegyületek endogén molekulák nukleofil csoportjaihoz (például –SH, –NH2, =NH) kötődnek, a nukleofil CO és CN pedig a hem fehérjék elektrofil Fe-ionjával létesítenek koordinatív-kovalens kötést. Szabad gyökök is addicionálódhatnak endogén molekulákhoz. Így például 8-hidroxiguanin képződhet a DNS-ben HO• hatására.

Szabad gyökök (például Cl3COO•, HO•) H-atomot is vonhatnak el endogén vegyületekből, így azokat alakítva gyökké. Ez a reakció például a telítetlen zsírsavakat tartalmazó lipidek peroxidácójához és fehérjék SH-csoportjainak diszulfiddá való oxidációjához vezethet.

Egyes vegyületek – mint például a nitrition és a dapszon hidroxilamin-metabolitja – a hemoglobin Fe++ ionját oxidálják, és methemoglobinképződést indukálnak. Néhány toxin enzimként viselkedik. Ilyen például a ricin, amely a riboszóma-RNS hidrolitikus fragmentációját idézi elő.

A toxin–célmolekula reakciónak több hatása lehet magára a célmolekulára:

Megváltoztathatja funkcióját.

Destrukcióját idézheti elő (példa erre a peroxidált lipidek fragmentációja).

Antigénné teheti (így például a halothannarkózis során a májban keletkező trifluoroacetilált fehérjék immunválaszt – „hepatitist” – indukálhatnak).

Ha a xenobiotikum hasonló a célmolekula endogén aktivátorához, akkor fokozhatja a célmolekula funkcióját. Ezért aktiválja a nikotin az N típusú acetilkolin-receptort, a domoát a glutamátreceptort, az Pb++ és a forbolészterek pedig a proteinkináz C-t.

Sokkal gyakoribb azonban, hogy xenobiotikumok gátolják a célmolekulák működését. A tetrodotoxin és a szaxitoxin például akadályozza a feszültségfüggő Na+-csatornák nyitását, a DDT és a piretroid inszekticidek pedig gátolják ezek zárását. Fehérjékhez kovalensen kötődő vagy SH-csoportjukat oxidáló xenobiotikumok inaktiválhatnak enzimeket, membrántranszportereket, citoszkeletális proteineket. DNS-hez kötődött vegyületek (adduktok) a DNS templátfunkcióját zavarva hibás bázispárosítást okozhatnak. Hasonló következményekkel járhat a 8-hidroxiguanin képződése is.

Megjegyzendő, hogy a xenobiotikumok a toxikus hatást nem mindig célmolekulán hatva indukálják. Egyes mérgek a biológiai (mikro)környezet megváltoztatásával is árthatnak. Példaként említhetők az ún. szétkapcsolószerek, mint a dinitrofenol gyomirtók és a fungicid pentaklórfenol. Ezek a lipofil vegyületek az enyhén bázikus mitokondriális mátrixtérbe diffundálva disszociálják fenolos protonjukat, és így lerombolják azt a protongradienst a belső membrán két oldalán, amely az mitokondriális ATP-szintézis előfeltétele. Az etilénglikol-mérgezett beteg vesetubulusaiban képződő Ca-oxalát-kristályok eltömeszelik a tubulusokat. A szén-dioxid fulladást okoz, mert csökkenti az oxigén koncentrációját a levegőben.

A celluláris funkciózavar és az elsődleges károsodások mechanizmusai

A xenobiotikum és az endogén célmolekula reakciójának következményét az határozza meg, hogy a célmolekula milyen szerepet tölt be a sejt működésében – szabályozó, fenntartó vagy szolgáltató funkciót.

A celluláris szabályozás toxikus zavarai. Egy sejt sorsát, vagyis azt, hogy speciális működésre differenciálódik, osztódik, vagy apoptózissal elhal, főként a génexpressziót (tehát fehérjék szintézisét) szabályozó rendszerek befolyásolják. Számos xenobiotikum transzkripciós faktorokat aktiválva módosítja a génexpressziót.

A lipidcsökkentő fibrátészterek például a patkány – de nem az emberi – májsejtek abnormális differenciálódását (a peroxiszómák proliferációját) és mitózisát indukálják egy sajátos transzkripciós faktorhoz – a májbeli peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorhoz (PPARα) kötődve. Egy másik transzkripciós faktoron – az Ah- (arilhidrokarbon-) receptoron – keresztül vált ki a TCDD apoptózist a thymocytákban. Forbolészterek a diacilglicerolt utánozva aktiválják a proteinkináz C-t, amely viszont egy mitózishoz nélkülözhetetlen transzkripciós faktort (AP1) aktivál, és így fokozza a sejtosztódást. A gyorsult mitózis a daganatképződésben, az apoptózis pedig a szövetinvolúcióban játszik szerepet. Mindkét változás zavarhatja a magzati szövetfejlődést. A retinoidok és a TCDD teratogén hatása is vélhetően ilyen mechanizmuson alapul.

Számtalan xenobiotikum, növényi, állati és mikrobiális toxin azokra a mechanizmusokra hat, amelyek neuronok, izmok és mirigyek pillanatnyi aktivitását szabályozzák. Ezek az ágensek befolyásolhatják például a transzmitterek koncentrációját (például botulinustoxin, kolin-észteráz-bénító inszekticidek, kokain), receptorokat aktiválhatnak (például a nikotin az acetilkolin-receptort, a muscimol a GABAA-receptort), vagy gátolhatnak (például az ólom a neuronalis N típusú acetilkolin-receptort, a ciklodién inszekticidek a GABAA-receptort, a sztrichnin a glicinreceptort), ioncsatornákat nyithatnak (például az akonitin és a DDT a feszültségfüggő Na+-csatornát), vagy zárhatnak (például a tetrodotoxin a Na+-csatornát, a Ba++ a K+-csatornát). A szabályozó mechanizmusok szerepétől függően a hatások izgató (például remegés, convulsio, spasmus, szívritmus-fokozódás, szekréciónövekedés) vagy gátló (például bénulás, érzészavar, aluszékonyság, coma) jellegűek. Az így ható vegyületek közül azokat, amelyek biztonságosan alkalmazhatók, gyógyszerként használjuk (például benzodiazepinek, helyi érzéstelenítők, izomrelaxánsok).

A celluláris önfenntartó működések toxikus károsodása. Azok a mérgező vegyületek, amelyek a celluláris energiatermelésben, az ionháztartásban és a szintetikus funkciókban kulcsszerepet játszó célmolekulákat inaktiválnak, a sejt önfenntartását veszélyeztetik és végső soron sejthalált eredményezhetnek.

Számos lézió vezethet letális sejtkárosodáshoz. Ilyen például a fehérjeszintézis gátlása (például α-amanitin, ricin hatására), a sejtmembrán-károsodás (például detergensek, lipidperoxidáció hatására), a lizoszómák ruptúrája (például aminoglikozid okozta vesekárosodás során). A mitokondriális ATP-szintézis zavara és az intracelluláris Ca++-szint tartós emelkedése azonban különösen fontos, esetleg végső közös mechanizmusnak látszanak. Az oxidatív foszforiláció leállása (például cianidmérgezésben, toxikus hypoxiában) különösen a neuronokat károsítja, mert az idegsejtekben a membránpotenciált fenntartó Na+/K+ ATP-áz a termelt ATP mintegy 70%-át igényli. Az intracelluláris Ca++-szint tartós emelkedése többszörösen veszélyes. Ilyen körülmények között ugyanis a mitokondriumok Ca++-t vesznek fel, ami felemészti belső negatív membránpotenciáljukat, az ATP-szintézis hajtóerejét. Emellett a Ca++ hidrolitikus enzimeket (endonukleáz, foszfolipáz, proteázok) is aktivál, amelyek celluláris makromolekulákat degradálnak. Számos hepatotoxicus ágens (például CCl4, brómbenzol, paracetamol) okoz intracelluláris hypercalcaemiát a Ca++-t kipumpáló Ca++-ATP-ázok gátlásával. Az ún. excitotoxinok (például a domoát) idegsejt-károsító hatásáért pedig az extracelluláris Ca++ fokozott beáramlását tartják felelősnek az aktivált glutamátreceptorokon (Na+/Ca++-csatornák) keresztül.

A celluláris szolgáltató működések toxikus károsodása. Xenobiotikumok zavarhatnak szolgáltató sejtfunkciókat is. Az emlősszervezet egyik fő szolgáltató szerve a máj; például glukózt biztosít az agynak, epesavakat juttat a bélbe, alvadási faktorokat a vérbe. Az ilyen működések zavara ezért nem korlátozódik a májra. A hepaticus K-vitamin-epoxid-reduktázt gátló vegyületek (például kumarinok, egyes cefalosporinok) az alvadási faktorok szintézisének csökkentésével generalizált vérzést eredményezhetnek. E káros hatás megfigyelése vezetett a gyógyszerként használt kumarinok felfedezéséhez, és ez képezi rodenticidként való alkalmazásuk alapját is.

Az elsődleges sejtkárosodás progressziójának mechanizmusai

Egyes toxikus ártalmak akkor manifesztálódnak, ha az elsődleges molekuláris és sejtkárosodás reparációja elégtelen. Jóllehet ilyenek a szövetnekrózis és a fibrosis is, a reparáció elmaradásának szerepét a toxikus károsodás kifejlődésében legjobban a kémiai carcinogenesis folyamata példázza.

A DNS-károsodástól a daganatig. A kémiai DNS-károsodás (például kovalens adduktképződés, oxidatív lézió) legfőbb veszélye a szervezetre a normális sejtnek korlátlanul szaporodó tumorsejtté való átalakulása. Két reparációs stratégia akadályozhatja meg ezt a kimenetelt. Az egyik a DNS-károsodás korrekciója, például a megváltozott bázis vagy nukleotid excíziójával, majd pótlásával. A másik lehetőség a genetikusan károsodott sejtek aktív önpusztítása, az apoptózis. (DNS-károsító fizikai hatások – például UV- vagy ionizáló sugárzás – és kémiai ágensek az érintett sejtek apoptotikus aktivitását jelentősen fokozzák. Ezen alapul a DNS-reaktív daganatgátló gyógyszerek tumornövekedést gátló hatása és az általuk okozott nem kívánt bélnyálkahártya- és csontvelő-károsodás is.) Ha azonban a sejt túlél, és a DNS reparáció is elégtelen, akkor a fennmaradó DNS-lézió átörökíthető változást – mutációt – idézhet elő a DNS-replikáció nyomán létrejövő új DNS-láncban.

Például az aflatoxin-epoxid kovalens kötődése a guanin bázisokhoz azt eredményezheti, hogy az addukthordozó guanin nem citozinnal, hanem – tévesen – adeninnel párosul a replikáció során, ezáltal mutáns DNS-t képezve. Úgy látszik, hogy az ép sejt daganatsejtté való átalakulását kétféle gén mutációja indukálhatja. Ezek a sejtosztódási ciklust előmozdító fehérjéket kódoló protoonkogének (ha a mutáns fehérje permanensen aktívvá válik) és/vagy a ciklust késleltető fehérjéket kódoló tumorszuppresszorgének (ha a mutáns fehérje inaktívvá válik). Számos carcinogen – mint a policiklikus aromás szénhidrogének és a benzidin – például egy G-proteint kódoló gén, a ras protoonkogén mutációját idézi elő. A mutáns ras onkogén protein azonban elveszti GTP-áz aktivitását, így GTP-vel asszociált – ezért aktív – formában marad. Így a mutáns ras protein folyamatosan mitózisra serkentő jelzést továbbít a sejtmag felé attól függetlenül, hogy kap-e ilyen szignált a növekedési faktor receptorok felől vagy nem. Ezzel szemben az aflatoxin a p53 tumorszuppresszor gén mutációját okozhatja. Az ép p53 fehérje fontos szerepet játszik a carcinogenesis gátlásában, mert egyrészt késlelteti a DNS-replikációt, így lehetővé téve a DNS reparációját a replikáció előtt, másrészt pedig apoptózist indukál, ha a DNS-lézió kijavítatlan marad. Mivel a mutáns p53-as protein inaktív, utat enged a sejtben a genetikai hibák halmozódásának és a mutációt hordozó sejtek szaporodásának. Kína és Afrika egyes területein a hepatocarcinomák gyakoriságát összefüggésbe hozzák az élelmiszer aflatoxinszennyezettségével. Az ilyen carcinomákban gyakran kimutatható a p53 gén aflatoxinra jellemző mutációja, a 249-es kodon változása AGG-ről AGT-re.

Genotoxikus és epigenetikus carcinogenek. Azokat a xenobiotikumokat, amelyek DNS-léziót, majd mutációt indukálva vezetnek daganatképződéshez, DNS-reaktív vagy genotoxikus carcinogeneknek nevezzük. Ezek a vegyületek jellemzően pozitív eredményt adnak az ún. mutagenitási tesztekben (például Ames-teszt). Vannak azonban olyan ágensek is, amelyek tartós expozíció után daganatot indukálnak kísérleti állatokban, azonban bizonyíthatóan nem okoznak DNS-léziót és mutációt. Ezek az ún. nem genotoxikus vagy epigenetikus carcinogenek jellemzően úgy hatnak, hogy az ún. spontán mutációk gyakoriságát növelik a mitózis fokozásával és/vagy az apoptózis gátlásával.

Az epigenetikus carcinogenek lehetnek:

Mitogén és egyben apoptózist gátló xenobiotikumok (például phenobarbital, DDT, forbolészterek).

Növekedési faktorok (például TGF-α).

Hormonok (például ösztrogének).

Citotoxikus carcinogenek (például chloroform).

Az utóbbiak olyan ágensek, melyek tartós adagolása krónikus szövetkárosodást idéz elő. Valószínű, hogy a citotoxikus carcinogenek daganatkeltő hatásáért a krónikusan regenerálódó szövetben képződő mitogén növekedési faktorok (TGF-α, HGF) felelősek.

A nem genotoxikus carcinogenek a DNS-reaktív carcinogenek daganatkeltő hatását is előmozdítják, ezért ezeket tumorpromotereknek is nevezik.

A mérgező hatás megnyilvánulását befolyásoló tényezők

A kémiai expozíciót követő ártalom kialakulása sokféle tényezőtől függ. Egyrészt a mérgező anyag jellemzői (például a hatóanyag koncentrációja, halmazállapota), másrészt pedig a mérgező vegyület szervezeten belüli sorsát – felszívódását, megoszlását, toxikálását, detoxikálását és kiválasztását – befolyásoló tényezők határozzák meg azt, hogy az aktív mérgező vegyület milyen koncentrációban és meddig van jelen a hatás helyén. A toxikus működészavar és károsodás megnyilvánulását ezenkívül a mérgező vegyület hatását érintő tényezők is befolyásolhatják. Mérgezések kezelésében is számos olyan eljárást alkalmazunk, amelyekkel az aktív méreg koncentrációját támadáspontján csökkentjük vagy hatását gátoljuk (lásd később).

A mérgező anyag jellemzői

Mérgezéseket gyakran a mérgező vegyületet bizonyos koncentrációban tartalmazó oldatok, gázkeverékek okoznak. Ha a mérgező ágens támadáspontja gyakorlatilag megegyezik az expozíció helyével, nyilvánvaló hogy a károsodás fokát elsősorban koncentrációja határozza meg. Savak, lúgok, detergensek, oldószerek töménysége például jelentősen befolyásolja a szembe jutott oldatuk okozta corneasérülés súlyosságát. A tömény sósav lenyelése súlyos nyelőcső-károsodást okoz, felhígítva azonban ártalmatlan lehet. A kén-dioxid által okozott, helyi irritáns hatáson alapuló hörgőszűkület mértéke is a gáz koncentrációjától függ a belélegzett levegőben.

Ha a toxikus ágens támadáspontja nem az expozíció helyén, hanem attól távol található a szervezetben, akkor ott kialakuló koncentrációját – és károsító hatását – elsősorban a vegyület szervezetbe jutott mennyisége határozza meg. A koncentráció csak annyiban meghatározó, amennyiben befolyásolja a felszívódott mennyiséget. A tömény metilparation-oldatból egy adott bőrterületről, adott időtartam alatt több hatóanyag diffundál át a bőrön, mint például a permetezéshez felhígított oldatból, hiszen a diffúzió hajtóereje a koncentrációgradiens. Ezért a hígítatlan permetezőszerrel való dermalis expozíció igen könnyen mérgezéshez vezet. A szájon át bekerülő, jól felszívódó, oldott mérgező vegyületek esetében azonban a koncentráció szerepe általában másodlagos, és az elfogyasztott mennyiség (koncentráció × térfogat) a meghatározó. Például az akut alkoholmérgezés súlyossága elsősorban attól függ, hogy a mérgezett mennyi etil-alkoholt fogyasztott, és nem attól, hogy tömény italt ivott vagy sört.

Ahhoz, hogy egy szilárd vagy folyékony vegyület a tápcsatornából felszívódhasson, legalább minimális mértékben oldódnia kell a béltartalomban. A gyakorlatilag oldhatatlan BaSO4 és fémhigany ezért lenyelve ártalmatlan, az oldható báriumsók (például BaCl2) és a HgCl2 viszont erős méreg. Más fizikokémiai jellemzők is (például lipofilitás, polaritás, ionizáció foka) jelentősen befolyásolják mérgező ágensek felszívódását és sorsukat a szervezetben, csakúgy mint a gyógyszerekét. Ezek szerepét a farmakokinetikai fejezet tárgyalja.

A mérgező vegyületek szervezetben való sorsát befolyásoló tényezők

A xenobiotikumok felszívódását, megoszlását, kiválasztását és biotranszformációját számos, az adott szervezetre jellemző körülmény (például életkor, genetikai és immunológiai rendellenességek, betegség), valamint külső tényező (például gyógyszerek, étrend) befolyásolhatja. A következő példák szemléltetik az ilyen tényezők toxikológiai jelentőségét.

Mérgező vegyületek bélből való felszívódását jelentősen befolyásolja a tápcsatorna tartalma és motilitása (lásd később: adszorbensek, hánytatás), a bőrről való abszorpciót pedig a szaruréteg vastagsága és a dermalis vérátáramlás. A szaruréteg hiánya, valamint a nagy fajlagos testfelület miatt a csecsemőket különösen veszélyeztetik a bőrükre jutó lipofil xenobiotikumok. Halálos mérgezést is okozott már pentaklórfenollal szennyezett pelenka és a tévesen nagy koncentrációjú hexachlorophent tartalmazó babahintőpor. Permetezőszer bőrre jutása nagy hőségben fokozottan veszélyes, mert a dermalis értágulat gyorsítja a szer felszívódását.

Zsíroldékony xenobiotikumok felhalmozódása a zsírszövetben csökkenti koncentrációjukat a hatáshelyükön (például az agyban). Ha azonban a zsírszövet mennyisége hirtelen megfogyatkozik – például éhezés miatt – akkor ezek a vegyületek bejutnak a keringésbe, és koncentrációjuk az agyban nő. Ezzel magyarázták a ragadozó madarak fokozott elhullását a téli hónapokban olyan vidékeken, ahol a halogénezett szénhidrogén rovarirtószerek (például DDT) a táplálkozási láncukba jutottak.

A vesefunkció csökkenése növeli olyan vegyületek toxicitását, amelyek renalis exkrécióval eliminálódnak. Beszűkült vese-clearance fokozza például az aminoglikozid antibiotikumok oto- és nephrotoxicitasát, ezért dózisuk csökkentését teszi szükségessé.

Számos xenobiotikum (például CCl4, paracetamol, benzpirén) biotranszformációját nekrogén vagy carcinogen metabolitokká a citokróm P-450 katalizálja, ezért az enzim induktorai (például phenobarbital) fokozzák, gátlói pedig mérséklik az ilyen vegyületek károsító hatását. A toxikálás gátlását alkalmazzuk a metanol- és etilénglikol-mérgezések kezelésében (lásd később).

A méregtelenítő kapacitás csökkenése a toxikus hatás fokozódásához vezethet. Idült alkoholistákban már 2–5 grammnyi paracetamol is kifejezett májkárosodást eredményezhet. Ez elsősorban arra vezethető vissza, hogy az alkoholista májában a glutathion koncentrációja mintegy fele az egészségesének. Ezért a paracetamolból képződő elektrofil kinonimin konjugációjához a máj glutathionkészlete hamar felhasználódik, lehetővé téve, hogy a reaktív metabolit a fehérjék tiolcsoportjához kötődve májsejtnekrózist idézzen elő (lásd 66.3. ábra). Az izonikotinsav-hidrazid és a procainamid acetilációval detoxikálódik. Ezért gyakoribb az e szerekkel kezelt lassú acetilálókban a perifériás neuritis, illetve a lupus erythematosus, mint a gyors acetilálókban. A méregtelenítési mechanizmusok éretlensége magyarázza több gyógyszer újszülöttkori toxicitását. Jól ismert például a chloramphenicoltoxicitás („gray baby”-szindróma) a glukuronidálás éretlensége miatt. Neonatológiai osztályokon ma már tilos benzilalkoholos sóoldatot használni köldökvéna-katéterek átöblítésére. Az újszülött szervezetébe így bejutott benzilalkohol ugyanis súlyos mérgezéseket is okozott, mert a belőle képződött benzoesav a vérben felszaporodva acidoticus nehézlégzést („gasping”-szindróma) váltott ki. A benzoesav retenciójáért glicinnel való konjugációjának (hippursavképzés) posztnatális fejletlensége okolható.

A hidrogén-peroxidot (HOOH) és lipid-hidroperoxidokat is detoxikáló glutation-peroxidáz aktivitása szelénhiányban csökken, mivel az enzim prosztetikus csoportja szelenocisztein. Kísérleti állatokban a szelénhiány súlyosbítja a lipidperoxidációt indukáló xenobiotikumok (például paraquat) tüdőkárosító hatását. A HOOH-t méregtelenítő másik enzim a kataláz. Hiányában (acatalasaemia) a fogínyecsetelésre használt HOOH súlyos szövetroncsolást okoz.

A mérgező vegyületek hatását befolyásoló tényezők

Egyes mérgezésekben az okozó ágens (például morphin) kötődését a célmolekulához specifikusan gátolhatjuk (lásd antidotumok). Ritkán az endogén célmolekula különbözőségére vezethetők vissza hatásbeli eltérések fajok között. Rágcsálókban például a lipidcsökkentő fibrátok a májsejtek peroxiszómáinak megszaporodását, hepatomegaliát és májtumort indukálnak az intracelluláris peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptorhoz kötődve. A PPARα-receptorok szintje az emberi májban alacsony, szerkezetük pedig eltérő; ez magyarázza, hogy az említett elváltozások nem észlelhetők fibrátokkal kezelt betegeken.

Egyes toxikus károsodások kialakulása a reparációs mechanizmusok teljesítőképességétől is függ. Az oxidált hemoglobint reparáló methemoglobin-reduktáz újszülöttkori éretlensége magyarázza, hogy a nitrátos ivóvíz methaemoglobinaemiát okoz az élet első hónapjaiban. Xeroderma pigmentosumban szenvedő betegekben az ún. excíziós DNS-reparáció elégtelen. Az ilyen páciensekből izolált sejtek nem csak UV fény, hanem carcinogen vegyületek daganatkeltő hatására is fokozottan érzékenyek.

A toxikológia gyakorlata

A toxikológia ágai

A méregtan nem csak mint tudományág rendkívül sokrétű – számos társtudományág eredményét hasznosítja és egyben gazdagítja –, hanem mint tudományos alapú szaktevékenység is. A toxikológusi szaktevékenység aszerint specializálódott, hogy mi áll figyelmének központjában: a xenobiotikumok mérgező sajátságának megismerése vagy a mérgező vegyületek egy csoportjának (például az ipari vegyi anyagok, környezetszennyezők) bizonyos élőlényekre (például ember, élő környezet) gyakorolt káros hatása megelőzése, felismerése és elhárítása.

A kísérletes toxikológia testidegen vegyületek mérgező hatásainak és szervezetben való sorsának állatkísérleti és in vitro vizsgálatával foglalkozik. Ez jelenthet alkalmazott kutatást, amely leíró módon jellemzi a xenobiotikumok dózisfüggő károsító hatásait, illetve sorsát a szervezetben. Az ilyen kísérletek végső célja annak megállapítása, hogy egy leendő gyógyszer, peszticid, élelmiszer-adalék vagy egyéb kemikália potenciálisan milyen károsodást okozhat az emberben vagy az élő környezetben, és hogy tervezett alkalmazása biztonságos-e. Ilyenek például a gyógyszer-toxikológiai vizsgálatok (lásd később). Más toxikológiai kísérletek alapkutatás jellegűek, és a xenobiotikumok mérgező hatásának, toxikálásának, detoxikálásának mechanizmusait elemzik. A toxicitás mechanizmusainak ismeretében lehet racionálisan értékelni a toxicitásvizsgálatok eredményeit, és becsülni a kémiai kockázatot, eljárásokat kidolgozni a mérgezések megelőzésére és kezelésére, olyan gyógyszermolekulákat tervezni, amelyek biztonságosabbak és olyan peszticideket, amelyek szelektívebben toxikusak a célszervezetre. A toxicitás mechanizmusainak kutatása hozzájárult számos élettani és kórfolyamat jobb megértéséhez is, mint a neurotranszmisszió (kuráre típusú nyílmérgek), a DNS-reparáció (kémiai carcinogenek) és a Parkinson-kór (MPTP).

A klinikai toxikológia az emberi mérgezések diagnózisával és a mérgezett kezelésével (lásd később) foglalkozik. Az igazságügyi toxikológia az igazságszolgáltatás számára nyújt a mérgezést valószínűsítő vagy kizáró kémiai, laboratóriumi és patológiai bizonyítékokat. A foglalkozás-toxikológia a munkaegészségügy részeként ipari és mezőgazdasági munkahelyeken előforduló kémiai ártalmakkal foglalkozik; azok forrásait és megelőzésének módját kutatja. Expozíciós határértékek (például megengedhető oldószer-koncentráció a munkahelyi levegőben) megállapításával, epidemiológiai vizsgálatok végzésével ellenőrzi és javítja a munkahelyek kémiai biztonságát, valamint előírja a biztonságos felhasználás feltételeit. A környezet-toxikológia a bioszférába (talaj, víz, levegő) jutó vegyi anyagok (például peszticidek, fémek, vegyipari hulladékok) az emberi egészségre és az élő környezetre gyakorolt káros hatásait, valamint a szennyező vegyületeknek az élettelen és élő környezetben való sorsát tanulmányozza.

Gyógyszerek toxikológiai (biztonsági) vizsgálata

Egy gyógyszernek szánt vegyületről nemcsak azt kell bizonyítani, hogy terápiás hatású, hanem azt is, hogy (viszonylag) ártalmatlan. Ezért a gyógyszerkutatás vegyészek, farmakológusok és toxikológusok közös feladata. A gyógyszerek preklinikai toxikológiai vizsgálata olyan állat- és in vitro kísérletek összessége, amelyek során a hatóanyagot különböző dózisokban adagoljuk azzal a céllal, hogy megtudjuk, hogy a szer milyen káros hatásokat okoz és milyen dózisban. A végső kérdés az, hogy milyen távol van egymástól a terápiás és toxikus dózistartomány, vagyis milyen a szer terápiás, illetve biztonsági indexe (lásd korábban). A toxikológiai vizsgálatokkal szerzett ismeretek alapján lehet megbecsülni, hogy a szer terápiás alkalmazása várhatóan biztonságos lesz-e. Ezért ezeket a vizsgálatokat gyógyszerbiztonsági vizsgálatoknak is nevezik.

Az egy dózisú (akut) toxicitás vizsgálata egyszeri dózisban adott hatóanyag vizsgálatát jelenti rendszerint patkányon, egéren és kutyán. Két héten keresztül megfigyelik a toxikus tüneteket, az elhullás idejét, és megállapítják a letális dózist és a pusztulás okát.

Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok általában 3 hónapig (szubkrónikus teszt), illetve legalább 6 hónapig (krónikus teszt) naponta adagolt hatóanyag vizsgálatát jelentik. Megfigyelik a tüneteket, a laboratóriumi eltéréseket, a kórbonctani és a kórszövettani elváltozásokat.

A reprodukciós toxikológiai vizsgálatokkal megállapítható, hogy a szer zavarja-e a hím és a nőstény állatok termékenységét (fertilitási vizsgálat), vemhes állatnak gesztáció alatt adagolva okoz-e zavart a magzati szervfejlődésben (teratogenitási vizsgálat) vagy a pre- és posztnatális fejlődésben (pre- és posztnatális toxicitási vizsgálatok). A thalidomidtragédia óta a teratogenitási vizsgálatokat thalidomidérzékeny nyulakon is el kell végezni.

Az in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok a potenciális genotoxikus carcinogenek – amelyek általában teratogének is – kiszűrésére szolgálnak. Ezek közül az ún. Ames-teszt a legismertebb.

Általános toxicitásvizsgálatok

Egy dózisú (akut) toxicitási vizsgálat.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálat:

– szubakut toxicitási teszt

– szubkrónikus toxicitási teszt

– krónikus toxicitási teszt

Speciális toxicitásvizsgálatok

Helyi irritatív hatás.

Szenzibilizáló hatás.

Genotoxicitás.

Carcinogenitas.

A reprodukciót- és a magzatfejlődést érintő toxikus hatások.

Az Ames-tesztet eleve mutáns Salmonella typhimurium törzseken végzik, amelyek elvesztették képességüket, hogy hisztidint szintetizáljanak, és így hisztidin hiányában is szaporodjanak. Egy mutagén tesztvegyület a baktériumok ún. reverz mutációját idézheti elő. Ezáltal a baktériumok visszanyerik hisztidint szintetizáló képességüket, és hisztidinhiányos táptalajon is telepeket képeznek, ezzel jelezve a mutagén anyag jelenlétét. Mint tudjuk, számos vegyületet (például policiklikusos aromás szénhidrogének, aflatoxin B1) a citokróm P-450 biotranszformál reaktív, mutagén metabolittá. Ezért az Ames-teszt során a Salmonellákat a tesztvegyület és citokróm P-450-et tartalmazó máj-mikroszómafrakció jelenlétében inkubálják, hogy a vegyület esetleges aktiválása megtörténhessen.

A carcinogen hatás vizsgálatakor rágcsálóknak élettartamuk végéig adagolják a hatóanyagot, és megfigyelik, hogy nő-e a fajra és a törzsre jellemző spontán daganatok száma, vagy jelennek-e meg új típusú daganatok. Ha a vizsgálat pozitív, speciális tesztekkel dönthető el az a lényeges kérdés, hogy a vegyület genotoxikus vagy epigenetikus carcinogen.

A vizsgálatok időtartamát és spektrumát befolyásolja a szer tervezett alkalmazása. Például ha egy szert helyi alkalmazásra szánnak, akkor azt is meg kell vizsgálni, hogy van-e lokális irritáló hatása.

A különböző vegyületek (például gyógyszerek, peszticidek) toxikológiai szűrővizsgálatát általános módszertani szabályok (ún. good laboratory practice, GLP) betartásával olyan nemzetközileg harmonizált szakmai irányelvek – ún. ICH irányelvek (International Conference of Harmonization) – szerint végzik, amelyeket a területileg illetékes hatóságok sajátukként kiadnak. Így például a gyógyszerek vizsgálatában illetékes európai hatóság (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) az Európai Unió területén érvényes ICH előiratokat az Eudralex megnevezésű dokumentumban „honosította”. Magyarországon az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) dönti el, hogy az irányelvek szerint elvégzett preklinikai vizsgálatok eredményei alapján egy gyógyszernek szánt hatóanyag klinikai vizsgálatra bocsátható-e, illetve ezek lezárása után gyógyszerként törzskönyvezhető és forgalomba hozható-e.

Biztonsági vizsgálatokat nemcsak gyógyszerjelölt vegyületekkel folytatnak. Legalább akut toxicitási vizsgálatot kell elvégezni minden nagy tételben előállított vegyszerrel. Ennek alapján minősítik a vegyületeket (lásd előbb). A minősítés a gyártót, a szállítót és a felhasználót tájékoztatja a kemikália hozzávetőleges veszélyességéről. A gyógyszerbiztonsági vizsgálatokhoz hasonló, kiterjedt tesztelés előzi meg a peszticidek forgalmazását. Ezek során – a felsorolt vizsgálatok mellett – vizsgálják a peszticid hatását a nem célszervezetek egy-egy képviselőjére (például fürj, pisztráng, méh) is, valamint elemzik a vegyület sorsát a környezetben (például mennyi idő alatt bomlik le a növényekben és a talajban). Igen alapos, a krónikus toxicitási és carcinogenitási teszteket is magába foglaló vizsgálatokat végeznek azokkal a vegyületekkel, amelyek szennyezőként vagy adalékként táplálékunkba kerülhetnek (például növényvédő szerek, ételszínezékek, antioxidánsok). Ezekből állapítják meg a kísérleti állatokon hatástalan dózist, amelyből biztonsági faktorok alkalmazásával becsülik az emberi „megengedhető napi bevitelt” („acceptable daily intake”, ADI), majd meghatározzák a táplálékban megengedhető koncentrációt.

A mérgezett beteg kezelése

Akut mérgezések nem ritkák az ambuláns gyakorlatban. A legtöbb fatális mérgezés szándékos öngyilkosság. Az okozó szerek leggyakrabban gyógyszerek – elsősorban nyugtató- és altatószerek, antidepreszszánsok és fájdalomcsillapítók –, esetleg peszticidek. Gyermekek akut mérgezése jellemzően gondatlanul tárolt háztartási tisztítószerek, gyógyszerek (például vaskészítmény) és peszticidek bevételének következménye.

Bár a mérgezett beteg kezelésének módját a beteg állapota és a kiváltó ágens természete döntően befolyásolja, az ellátást végző orvosnak általában a következő beavatkozási lehetőségeket kell számba vennie:

Sürgősségi ellátás.

Dekontaminálás.

Antidotum adása.

A méreg eliminációjának gyorsítása.

Támogató kezelés.

Sürgősségi ellátás. Amennyiben a beteg kritikus életfunkciói (légzés, keringés) veszélyeztetettek, azoknak az oxiológia szabályai szerinti helyreállítása minden más beavatkozást megelőz. Convulsio, cardialis ritmuszavarok és coma potenciálisan letális komplikáció, és azonnali kezelést (például antikonvulzív, antiaritmiás szer adása) tesznek szükségessé. Ismeretlen eredetű coma esetén – amit opiátok és hypoglykaemia is okozhat – naloxon és koncentrált glukózoldat intravénás adása javallt.

Dekontaminálás. A dekontaminálás a mérgező ágens eltávolítását jelenti az expozíció helyéről (például bőr, tápcsatorna), azzal a céllal, hogy további helyi szövetkárosító hatását és/vagy felszívódását megakadályozzuk.

A szembe került maró anyagok (savak, lúgok, detergensek) eltávolításának legbiztonságosabb módja az azonnali bőséges öblítés vízzel. Bőrre jutott zsíroldékony vegyületek és szerves foszforsavészterek felszívódásának megakadályozására a szennyezett ruházatot eltávolítjuk és a bőrt szappanos vízzel lemossuk (a foszforsavészter a lúgos vízben hidrolizál). Dermalis nikotinexpozíció esetén ecetes lemosás ajánlható (savban a nikotin protonálódik, így felszívódása csökken).

Szájon át bevett, még nem felszívódott mérgező vegyületeket megköthetünk aktív szénnel, illetve eltávolíthatunk hánytatással vagy gyomormosással a gyomorból, a béltraktusból pedig teljes-bélirrigációval. A gyomordekontamináló eljárások akkor célravezetők, ha a szer bevétele után nem telt el hosszú idő. Közülük aktív szén (Carbo activatus) adását a legtöbb vizsgálat hatékonyabbnak és biztonságosabbnak találta a hánytatásnál és a gyomormosásnál, ezért az utóbbiakat rutinszerűen már nem alkalmazzák.

Az aktív szén hatékonyságát, amelyet óriási fajlagos felületének (kb. 1000 m2/g) köszönhet, már a XIX. században látványosan demonstrálták. 1813-ban Bertrand francia vegyész 5 g arzéntrioxidot, 1831-ben pedig gyógyszerész honfitársa Touery a sztrichnin halálos dózisának tízszeresét vette be aktív szénnel együtt. A nyilvános bemutatást mindketten mérgezési tünetek nélkül vészelték át.

Aktív szénből 1–2 g/ttkg-nyi mennyiséget vízben szuszpendálva vetetünk be a beteggel, vagy gyomorszondán keresztül adunk be. Néhány mérgező vegyület kivételével (például etanol, ásványi savak és lúgok, vassók) az aktív szén a legkülönbözőbb vegyületeket adszorbeálja, így a legtöbb oralis intoxikáció esetén adható.

Hánytatás végezhető az ipekakuánagyökér kivonatával, mely 20–30 perccel a bevétel után vált ki emesist. Amerikában az „ipecac syrup”, Magyarországon az ipekakuánagyökér alkoholos kivonata, a köptetőként is használt Tinctura ipecacuanhae hivatalos szer. Hánytató adagja gyermekeknek 15 ml, felnőtteknek 30 ml. Ha bevételét 20 percen belül nem követi emesis, adása megismételendő. Az ipekakuána (hatóanyagai az emetin és a cephaelin) hánytató hatását egyrészt a gyomornyálkahártya izgatásával reflexes úton, másrészt pedig a kemoreceptor triggerzóna stimulálásával váltja ki. Ha a beteg együttműködő, megkísérelhetjük hánytatni a nyelvgyök vagy a hátsó garatfal mechanikus ingerlésével, tollal vagy pálcikával.

Nem szabad hánytatni a marószermérgezetteket, mivel a maró anyag ismételten végighaladva a nyelőcsövön, fokozhatja a nyelőcső sérülését. Ilyenkor a korrozív szer felhígítására törekszünk, ezért vizet itatunk. (Tejet ne adjunk, mert belőle a gyomorban képződő fehér csapadék megakadályozza a sérülések gasztroszkópos észlelését!) Aspiráció veszélye miatt ellenjavallt erősen szedált vagy eszméletlen beteg hánytatása. Hasonló megfontolásból nem alkalmazunk hánytatást lenyelt benzin eltávolítására, hiszen a kis viszkozitású szénhidrogének hányás közben könnyen a légutakba juthatnak, és életveszélyes pneumonitist okozhatnak. Ellenjavallt továbbá a hánytatás akkor is, ha a mérgező ágens konvulzív hatású (mint az isoniazid, a theophyllin és a triciklikus antidepresszánsok), a hánytatás ugyanis görcsrohamot provokálhat.

A gyomormosás előnye a hánytatással szemben, hogy eszméletlen személyen is végezhető, ha intubációval a légutakat védjük az aspirációtól. Sav- és lúgmérgezésben azonban a gyomormosás is ellenjavallt, mert a sérült nyelőcsövet perforálhatjuk. A gyomormosás csak akkor elég hatékony, ha nagy átmérőjű szondával hajtják végre, ami lehetővé teszi a darabos gyomortartalom eltávolítását. A mosást langyos vízzel vagy fiziológiás sóoldattal végezzük, 10–12-szer 150–300 ml-nyit juttatva a gyomorba, majd leeresztve. Nagyobb térfogat egyszeri beadása nem tanácsos, mert a pylorus megnyílhat, és a méreg a duodenumba távozhat. A mosást akkor hagyhatjuk abba, amikor már tiszta mosófolyadékot nyerünk vissza a gyomorból.

Esetenként szükséges lehet darabos mérgező anyagok (például gombadarabok) vagy a nyálkahártyaredők közé tapadt drazsék (például vaskészítmény) közvetlen eltávolítása a gyomorból gasztroszkópos vagy műtéti behatolás (gastrotomia) útján.

A bélcsatorna teljes-bélirrigációval dekontaminálható. Ez akkor indokolt, ha a hatóanyag felszívódása lassú (például a bevett készítmény vassót vagy theophyllint tartalmaz, vagy elhúzódó hatóanyag-leadású), vagy a bevett dózis rendkívül nagy volt, és ezért várhatóan az adag számottevő része még a béltraktusban tartózkodik. A teljes bélirrigációt 8 liter polietilénglikol- (PEG-)t artalmú izozmotikus fiziológiás elektrolitoldattal végzik, amelyet 2–4 órán át visznek be itatással vagy gyomorszondán át. Az ilyen összetételű oldat előnye, hogy az irrigáció során nem következik be nettó víz- és elektrolitmozgás a bélnyálkahártyán keresztül. A teljes bélirrigáció hatékony módszer a vas kiürítésének fokozására a bélből és a felszívódásából eredő májnekrózis megelőzésére. Ozmotikus hashajtást (szorbit vagy magnézium-szulfát adásával) már nem alkalmazunk a bél dekontaminációjára. Hatékonyságára nincs bizonyíték, viszont komoly zavart okozhat a víz- és elektrolit-háztartásban.

Dekontaminálás

Bőr

Szappanos lemosás (szerves P-észterek).

Ecetes lemosás (nikotin).

Gyomor

A méreg megkötésével: aktív szén adás (Fuller-föld: paraquat; deferoxamin: Fe).

A gyomor kiürítésével: speciális esetben (hánytatás, gyomormosás).

Bél

Bélmosás izozmotikus PEG-elektrolitoldattal.

Antidotum adása. Az antidotum olyan szer, amely bizonyos mérgek káros hatását mérsékeli. A legfontosabb antidotumokat a 66.2. táblázat tartalmazza.

16.2. táblázat - 66.2. táblázat Antidotumok

Mérgező ágens

Antidotum

Gyógyszerek

antikolinerg szerek

physostigmin

benzodiazepinek

flumazenil

digitalisglikozidok

digitalis-antitoxin

isoniazid (INH)

piridoxin

kumarinok

K1-vitamin

opioidok

naloxon

paracetamol

N-acetilcisztein

theophyillin

adenozin + β-receptor-blokkoló

Fémek

arzén (és Sb, Bi)

ditiol-kelátorok

(dimercaprol, DMPS, succimer)

higany (és Au)

ditiol-kelátorok + penicillamin

ólom (és Mn)

CaNa2-EDTA + ditiol-kelátorok

+ penicillamin

réz

penicillamin, trientin

vas (és Al)

deferoxamin

Egyéb mérgek

cianid

amilnitrit + NaNO2

(vagy 4-DMAP) + Na2S2O3;

füstmérgezésben

hidroxokobalamin

vagy Co-EDTA

kénhidrogén

amilnitrit + NaNO2

(vagy 4-DMAP)

hidrazinok (Gyromitra)

piridoxin

kolin-észt ráz-gátlók

atropin + egy oxim

(pralidoxim, obidoxim, HI-6)

metanol, etilénglikol

etanol vagy fomepizol

methemoglobinképzők

metilénkék

szén-monoxid

O2


Megjegyzés: oxim adása karbamát-inszekticidekkel történt mérgezésben nem javallt.

(Rövidítések – DMPS: dimerkapto-propánszulfonsav; 4-DMAP: 4-dimetil-aminofenol)

Az ellenszerek hatásmódja többféle lehet. A méreg kémiai megkötésével ható antidotumok közé tartoznak az arzén-, higany-, ólom- és vasmérgezések kezelésére használt fémkelátorok (például dimerkaptoszukcinát, CaNa2-EDTA, deferroxamin), valamint a cianidot kötő kobaltkomplexek (hydroxocobalamin, Co-EDTA). A toxin megkötésével és inaktiválásával hatnak a toxinellenes antitestek is, mint a kígyómarás esetén alkalmazandó antiveninek. Digitoxin- vagy digoxinintoxikációban digitalisellenes antitestfragmentumok injektálhatók antidotumként.

A méreg hatáshelye felé való megoszlását gátolják a cián- és a kénhidrogén-mérgezésben használt methemoglobinképzők, a nátrium-nitrit, az amilnitrit és a 4-dimetil-aminofenol (4-DMAP). A cianid (CN) és a hidrogén-szulfid (HS) anion ugyanis nem csak a citokróm-oxidáz Fe+++-ionjához kötődik (ezáltal gátolva a mitokondriális oxidációt), hanem a methemoglobin Fe+++-ionjához is. Methaemoglobinaemia előidézésével tehát csökkentjük a CN és a HS koncentrációját támadáspontjukon, és így mérsékelhetjük toxikus hatásukat. A methemoglobinképzők azonban nem jók a ciánmérgezésben akkor, ha az füstmérgezés részjelensége, mert ilyenkor a hemoglobin O2-szállító képességét nem ronthatjuk, hiszen CO-mérgezés is fennáll.

Más antidotumok a károsító hatásért felelős metabolit képződését gátolják. Így hat például az etanol és a fomepizol (4-metilpirazol), amelyek a metanol és az etilénglikol ellenszerei. Mindkét oldószer toxikálásának első lépését ugyanis az alkohol-dehidrogenáz katalizálja. Ezt az enzimreakciót a fomepizol az enzim igen potens kompetitív inhibitoraként, az etanol pedig kompetitív szubsztrátként gátolja, csökkentve így a metanol átalakulását vakságot előidéző hangyasavvá és az etilénglikol biotranszformációját vesekárosító oxálsavvá.

Ismét más ellenszerek a detoxikálás fokozásával hatnak. Ilyen az N-acetilcisztein, amely a cisztein prekurzora, a cisztein pedig a glutathioné. Ezért N-acetilcisztein adagolásával feltölthetjük a paracetamolmérgezett májának fogyó glutathionkészletét, és így fokozhatjuk az elektrofil paracetamolmetabolit detoxikálását glutathionnal való konjugáció révén (lásd 66.3. ábra). Az említettek mellett a ciánmérgezés ellenszere a nátrium-tioszulfát (Na2S2O3) is. Ez a vegyület kénforrásként szolgál a rodanáz számára, amely a cianidot a sokkal kevésbé mérgező tiocianáttá (SCN) alakítja.

Egyes antidotumok a mérgező vegyületnek a célmolekulával történő specifikus interakcióját gátolják kompetitív módon. A naloxon például a morfin és más opioidok, a flumazenil pedig a benzodiazepinek antagonistája az opioid-, illetve a GABA-receptorokon. Az atropin – a kolin-észteráz-bénító inszekticidek egyik ellenszere – blokkolja az inszekticid hatására felszaporodott, nyálfolyást és hasmenést kiváltó acetilkolin hatását annak muszkarin típusú receptorán. Kokain- és amphetaminmérgezésben a felszaporodott endogén katekolaminok hipertenzív hatását α1-adrenerg receptor blokkolókkal, tachycardizáló és arrhythmogen hatását β1-adrenerg receptor gátlókkal (például esmolol) mérsékelhetjük. Az oxigén – a szén-monoxid antidotuma – is kompetitív módon szorítja le a szén-monoxidot a hemoglobinról.

Egyes ellenszerek a kémiailag módosult célmolekula regenerálásával hatnak. Ilyenek a kolin-észteráz-reaktiváló oximok (pralidoxim, obidoxim, HI-6), amelyek az atropin mellett a szerves foszfát rovarirtók és harci mérgek ellenszerei. A metilénkék (metiltionin) pedig a methemoglobinképzők antidotuma, mert leukometilénkékké alakulva katalizálni képes a ferrihemoglobin redukcióját ferrohemoglobinná.

Végül vannak antidotumok, amelyek a mérgező vegyület okozta vitaminhiányt pótlásával hatnak, és így hárítják el az okozott funkciózavart. Hidrazinok (például az antituberkulotikum isoniazid, vagy a Gyromitra gombák toxinjából a szervezetben képződő metilhidrazin) Schiff-bázis-reakcióval reagálnak az endogén piridoxállal, és depletálva azt, epileptiform görcsöt okozhatnak. Ilyekor nemcsak tüneti görcsgátló szert, hanem antidotumként piridoxint is adunk, amely piridoxállá alakulva pótolja ezt a vitamint, és kémiailag meg is kötheti a hidrazin típusú vegyületeket. A gyógyszerként és patkányméregként is használt, vérzékenységet okozó kumarinok ellenszere a K1-vitamin, amely megszünteti azt a K-vitamin-hiányt, amelyet a kumarin idéz elő azzal, hogy gátolja a K-vitamin-epoxid enzimatikus redukcióját K-vitaminná.

A mérgező vegyületek eliminációjának fokozása. Egyes mérgek eliminációját gyorsíthatjuk exkréciójuk fokozásával úgy, hogy gátoljuk reabszorpciójukat a vesetubulusokból, illetve a bélből (intracorporalis eljárások). Ezenkívül ún. extracorporalis eljárásokat – haemodialysis, hemoperfúziót és plazmaferezist – alkalmazhatunk a toxikus vegyületek vérből való kivonására.

A vizelettel való exkréció fokozása diurézissel, lúgosítással (vagy savanyítással). Ezek a renalis kiválasztást fokozó módszerek csak akkor lehetnek eredményesek, ha a vese a mérgező vegyület eliminációjához számottevően hozzájárul. A döntően biotranszformációval eliminálódó, a vizelettel változatlan formájukban gyakorlatilag nem ürülő szerek (például paracetamol, triciklikus antidepresszánsok, etanol) eliminációja a vesén át nem gyorsítható. Diurézis előidézése mannitinfúzióval vagy furosemid adásával fokozza a folyadékáramlást a renalis tubulusokban, és így csökkentheti mérgező vegyületek tubularis reabszorpcióját. Ez az eljárás azonban nem elég hatékony önmagában, ugyanakkor veszélyekkel is járhat (például tüdőoedema a folyadéktúlterhelés miatt, elektrolitzavarok). Ha a mérgező vegyület vizelettel ürülő gyenge sav vagy bázis, exkrécióját számottevően gyorsíthatjuk, ha a tubularis folyadékban lévő vegyület ionizációját a pH változtatásával fokozzuk, és ezáltal gátoljuk a reabszorpcióját. Bevált eljárás a NaHCO3 infúziós adagolása phenobarbital-, szalicilát- és klórfenoxiecetsav típusú gyomirtó okozta intoxikáció esetén. Ezek a gyenge savak ugyanis a lúgosítás hatására nagyobb mértékben ionizálódnak a tubularis folyadékban, ezért visszaszívódásuk csökken, és vizelettel való ürülésük nő.

Gyenge bázisok (például amphetamin, phencyclidin, meperidin) ionizációja (protonálása) és vizelettel való exkréciója viszont a tubuláris vizelet savanyításával fokozható, ami ammónium-klorid adagolásával érhető el. A savanyítás azonban komplikációkkal is járhat. Például konvulziót követő myoglobinuria esetén a myoglobin a savanyú tubularis folyadékban kicsapódva veseelégtelenséget okozhat. Ezért a savanyítás alkalmazásának helyességét vitatják.

A széklettel való exkréció fokozása aktív szén vagy egyéb kötőszerek ismételt adásával. Aktív szén adásával nem csak a mérgező vegyület felszívódása csökkenthető a tápcsatornából, hanem az epével vagy más módon (például intestinalis szekrécióval vagy diffúzióval) a tápcsatornába jutott vegyület újrafelszívódása is. Az ismételt szénadagolás hatékonyságát bizonyították carbamazepin-, digoxin-, digitoxin-, phenobarbital-, nadolol-, szalicilát-, dapson- és theophyllinintoxikációkban. Digitoxinintoxikációban bevált módszer az elimináció fokozására a cholestyramin – egy bélből nem felszívódó anioncserélő gyanta – tartós adagolása is. Talliummérgezésben a bélbe szekretálódott talliumot szájon át adott berlinikékkel (ferri-hexacianoferrát) komplexáljuk, ezáltal széklettel való ürülését fokozzuk. A rendkívül lipofil, a széklettel igen lassan ürülő TCDD (dioxin) eliminációja gyorsítható a bélből nem felszívódó zsírpótlószer – olestra – tartós adagolásával. Ez a béltartalom lipofilitásának növelésével – szolvensextrakcióhoz hasonló módon – fokozhatja a TCDD diffúzióját a vérből a bélcsatornába.

A méreg közvetlen eltávolítása a vérből dialysissel, hemoperfúzióval vagy plazmaferezissel. Ezek a módszerek akkor hatékonyak, ha a szervezetbe került méregnek nem csupán elenyésző hányada található a vérben. Erre a vegyület látszólagos megoszlási térfogatából (Vd) következtetünk. Nagy Vd azt jelzi, hogy a szer szöveti kumulációja nagyfokú, és a vérben csak kis hányada található. Az ilyen vegyületek – mint például a chlorpromazin és a triciklikus antidepresszánsok (Vd = 40 l/ttkg) – szervezetből való eliminációja dialysissel vagy perfúzióval igen sokáig tartana. Ezért ezektől az eljárásoktól elsősorban akkor várhatunk gyors javulást, ha a méreg megoszlási térfogata kisebb mint 3 l/ttkg. Egy másik megfontolandó szempont a hatékonyság megítélésében az, hogy a szervezet clearance-mechanizmusainak teljesítőképességéhez képest a dialysis vagy hemoperfúzió által nyújtott clearance (időegység alatt megtisztult térfogat) mekkora. Ha számottevő, akkor még nagy Vd esetén is lerövidíthejük azt az időt, amely alatt a vegyület vérszintje egy kritikus érték alá csökken. Mindhárom módszer specális berendezést kíván; ebbe bevezetik a heparinizált beteg vérét, majd a mérgező vegyület eltávolítása után visszajuttatják azt a szervezetbe.

A haemodialysis (művesekezelés) során a molekulák koncentrációgradiensüktől hajtva a készülék dialyzálómembránjának pórusain átdiffundálnak a vérből a vele szemben áramló vizes dialyzálófolyadékba. Mivel a diffúziót limitálja a molekula mérete és oldékonysága a dializálófolyadékban, a dialysis csak kis molekulatömegű (<500), plazmafehérjékhez nem erősen kötődő, vízoldékony vegyületek eltávolítására alkalmas. Ilyen például a lítium, az etanol, a metanol, az etilénglikol (az utóbbiak toxikus metabolitjai is), a bórsav, a szalicilátok és az isoniazid.

Hemoperfúzió során a mérgezett vérét egy adszorbenssel (például aktív szén) vagy ioncserélő gyantával töltött oszlopon pumpálják keresztül, majd visszajuttatják a keringésbe. A töltet jól megköti a lipofil mérgeket is, nagy kötőkapacitása pedig lehetővé teszi, hogy még a fehérjéhez kötődő vegyületeket is extrahálja a vérből. Hemoperfúzióval eltávolítható például a theophyllin, a carbamazepin, a phenytoin, a phenobarbital és a paraquat. Thrombocytopenia és mikroembolizáció lehet az eljárás komplikációja.

A plazmaferezis során a beteg vére egy olyan készülékbe jut, amely a vért centrifugálja, a plazmát elválasztja a sejtektől, az utóbbiakat friss plazmával rekombinálja, majd visszajuttatja a betegbe. Ezért ez az eljárás a plazmafehérjékhez erősen kötődő vegyületek (például tiroxin) vagy a főleg extracelluláris megoszlású, de nem dialyzálható toxinok (például α-amanitin) eliminációjának gyorsítására alkalmas.

Méreg eliminációjának fokozása

Intracorporalis módon: a reabszorpció gátlásával

A renalis reabszorpció gátlásával

–lúgosítással (gyenge szerves savak: szalicilát, phenobarbital, INH, klórfenoxiecetsav, herbicidek)

–savanyítással (gyenge bázisok: amantadin, kinidin)

–forszírozott diurézissel

Az intestinalis reabszorpció gátlásával

–adszorbensek oralis adásával (aktív szén; cholestyramin; berlini kék: Tl+; olestra: TCDD)

–gyomornedv leszívásával (amphetamin)

Extracorporalis módon: közvetlenül a vérből

Haemodialysissel, (például Li+, Ba++, metanol, etilénglikol, bórsav, szalicilátok, isoniazid)

Haemoperfúzióval (például theophyllin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital)

Plazmaferezissel (például tiroxin, α-amanitin)

Támogató kezelés. A mérgezett személy életfunkcióinak folyamatos figyelemmel kísérése, szükség esetén támogatása sok mérgezés (például barbiturátintoxikáció) kezelésének lényege. A keringés rendezése (például volumenpótlás, az értónus fenntartása), a testhőmérséklet fenntartása, a só- és vízháztartás, a sav-bázis egyensúly, a vese- és a májműködés zavarainak korai felismerése és korrigálása kulcsfontosságú. Tartós comában az aspiráció megelőzésére és a bronchopneumonia prevenciójára (antibiotikum-terápia) is gondolni kell. Alkoholintoxikált idült alkoholista betegnek B1-vitamin injekció adása javallt a Wernicke-szindróma megelőzésére.