Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések

67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések

Gregus Zoltán

Egyes fémek egészségkárosító hatását már az ókorban megfigyelték. Fémekkel való érintkezés veszélyének elsősorban azok vannak kitéve, akik az ércet bányásszák, feldolgozzák, fémeszközöket (például akkumulátor, elektronikai félvezetők) vagy fémvegyületeket (például festékek, peszticidek) állítanak elő és használnak. Fémek azonban mindenütt megtalálhatók a környezetben, sőt előfordulásuk a bioszférában fokozódik. Ez részben azzal függ össze, hogy a fémek mint elemek vagy ionok stabilak, nem semmisülnek meg, szemben a szerves vegyületekkel, amelyek lebomlanak, és így csak korlátozott ideig vannak jelen a környezetünkben. Ezen túlmenően természeti folyamatok, valamint az emberi tevékenység eredményeként a fémek a kőzetekből a bioszférába, vagyis a vízbe, a termőtalajba és a légkörbe kerülnek. A bioszférába jutott fémek potenciálisan tömegeket veszélyeztethetnek, mert az ivóvízzel, a táplálékkal vagy finom részecskék formájában a belélegzett levegővel a szervezetbe juthatnak.

A Fekete- és Fehér-Körös például évmilliók során arzénban dús hordalékot szállított a Kárpátokból a Délalföldre. Ezért szennyezett arzénnel a Körösök törmelékkúpjába fúrt kutak vize. A rendkívül lassú, erózióból származó kontaminációhoz képest rakétasebességű a bioszféra fémszennyeződése az ipari tevékenység eredményeként. Ismert például, hogy az ólom koncentrációja a sarkvidéki jégben mintegy 200-szorosára nőtt az 1920-as évektől – az ólmozott benzin használatának kezdetétől – az 1970-es évek végére. Svéd tanulmány szerint a zöldségfélék kadmiumtartalma lassan, de folyamatosan nő. Az európai széntüzelésű erőművek össz-arzénkibocsátását évi 3500 tonnára tették az 1980-as években. Becslések szerint a földkéregből és az óceánból 3000–6000 tonna higany párolog évente az atmoszférába, és az ember ehhez még 2000–3000 tonnát „termel” hozzá.

A fémek mérgező hatásának és méregtelenítésének mechanizmusai

A fémionok toxicitásának mechanizmusai

A fémek toxicitása alapulhat ionjaik kémiai reaktivitásán és/vagy az endogén fémionokhoz való hasonlóságukon, amely miatt zavaróan hathatnak a sejtműködésre. Kémiai reaktivitásuk egyik forrása pozitív töltésük, elektrofil jellegük. Ezért a fémionok affinisak a részleges vagy teljes negatív töltésű – azaz nukleofil – atomot hordozó endogén molekulákhoz, illetve ionokhoz, és azokhoz koordinált kovalens vagy ionos kötéssel kötődnek.

A fémionok reaktivitása a nukleofil partnerekkel szemben nem egységes. Elektronfelhőjük mérete és polarizálhatósága alapján megkülönböztetünk lágy elektrofileket, illetve nukleofileket (mindkettő nagy, könnyen polarizálható elektronfelhővel bír), kemény elektrofileket és nukleofileket (melyek elektronfelhője kicsi és nehezen polarizálható), valamint köztes elektrofileket, illetve nukleofileket. Gyakorlati tapasztalat, hogy az elektrofilek a hasonló jellegű nukleofilekkel képeznek nagyobb stabilitású terméket vagy reagálhatnak nagyobb sebességgel.

A lágy elektrofil fémionok (például Hg++, Ag+, Cu+, Cd++) nagy affinitásúak a lágy nukleofil tiolát (S) anionhoz, és a kénnel koordinált kovalens kötést képeznek. Mivel számos funkcionális fehérje (például enzimek, transzportfehérjék) működéséhez szabad tiol (SH-) csoportjuk elengedhetetlen, ezek a fémionok enzimeket, karriereket bénítva zavarják a sejtműködést, és végső soron sejthalált okoznak. Ilyen mechanizmussal magyarázzuk a Hg++ és a Cd++ okozta tubularis nekrózist a vesében.

A kemény elektrofilek – mint például az alkálifémek és az alkáliföldfémek ionjai – elsősorban a kemény nukleofil csoportokhoz (például COO, PO4–––, OH) kapcsolódnak erősebben, jellemzően ionos kötéssel. A nem fiziológiás alkáli- és alkáliföldfémek vetélkedhetnek a hozzájuk hasonló fiziológiásfémionokkal az utóbbiaknak a biológiai makromolekulákkal történő ionos kölcsönhatásaiban. Így a nem fiziológiás fémionok funkcionális zavarokat okozhatnak, mivel tökéletlenül „utánozzák” a fiziológiás fémionokat, mint például a töltéshordozó és a membránpotenciált meghatározó Na-, K- és Ca-ionokat. A Li+ például Na+-hoz való hasonlósága alapján szabadon bejut az ideg- és izomsejtekbe a feszültségfüggő Na+-csatornákon keresztül. A Na+ kipumpálásáért felelős Na+/ K+-ATP-ázt azonban a Li+ „nem téveszti meg”, így a Li+ lassan eliminálódik a sejtből. Ha az intracelluláris Li+ koncentrációja egy kritikus mértéket meghalad, a sejt nem lesz képes tökéletesen repolarizálódni. Feltehetően ez a repolarizációs zavar idézi elő azokat az idegrendszeri, valamint a sima-, harántcsíkolt és szívizmot érintő izgalmi tüneteket, amelyek a Li+ túladagolásakor léphetnek fel (remegés, görcsök, hányás, hasmenés, szívritmuszavarok). A Ba++ okozta sima-, és szívizomizgalom valószínűleg szintén repolarizációs zavar következménye. Ez arra vezethető vissza, hogy a Ca++-hoz hasonló Ba++ a Ca++-csatornákon át a sejtbe jutva gátolja a repolarizációban szintén közreműködő Ca++-aktivált K+-csatornákat. Nem fiziológiás kemény elektrofil jellegű fémionok kicserélődhetnek hasonló jellegű fiziológiás kationokkal azok anionokkal képzett szilárd vegyületeiben. Ilyen kölcsönhatás eredménye például a Sr++ beépülése a csont extracelluláris mátrixának fő tömegét képező hidroxiapatitba [Ca10(PO4)6(OH)2] a Ca++ helyére. Ez csak 90Sr-expozíció esetén veszélyes, mert az izotóp β-sugárzása révén osteosarcomát okozhat.

A kifejezetten lágy és kemény elektrofil sajátságú fémionokon kívül számos köztestulajdonságú fémion létezik. Ilyenek például az ólom (Pb++), a cink (Zn++), a réz (Cu++), a vas (Fe++), a kobalt (Co++), a nikkel (Ni++) és az arzén (As+++). Ezek köztes tulajdonságú nukleofil csoportot (például –NH2, –NH, aril–OH, =O) hordozó vegyületekkel reagálhatnak, illetve univerzális reaktivitást mutathatnak mind a lágy, mind pedig a kemény nukleofilekkel szemben. Ilyen általános reaktivitású az Pb++ is. A Pb++ lágy elektrofilként reagál a lágy nukleofil SH-csoportokkal, ezért kovalens koordinatív módon kötődik például a δ-aminolevulinsav-dehidratáz két tiolcsoportjához (67.1. ábra), és gátolja a hemszintézist. Ugyanakkor azonban az Pb++ kemény elektrofilként – a Ca++-hoz hasonlóan viselkedve – ionos interakció révén aktiválhat Ca++-függő funkcionális fehérjéket, mint például a Ca++-aktivált K+-csatorna, a calmodulin és a proteinkináz C. Más helyeken, mint például a Ca++-t is átengedő, depolarizációt kiváltó ioncsatornákban (például az acetilkolin neuronalis N-receptora, a glutamát NMDA-receptora, a feszültségfüggő Ca++-csatorna) pedig éppen blokkot okoz az Pb++. Még nem világos, hogy a számos effektus közül melyik releváns az ólom neurotoxikus hatásában. Hasonlóképpen a Ca++-t utánozva az Pb++ beépül a hidroxiapatitba, és így felhalmozódik a csontban. A szintén köztes elektrofil jellegű As+++, bár kemény nukleofil csoportokkal (például OH) is reagál, ennek káros következménye valószínűleg nincs. Ezzel szemben az As+++ reakciója enzimek lágy nukleofil SH-csoportjával – különösen szomszédos SH-csoportokkal – a három vegyértékű arzénvegyületek sejtkárosító hatásának fő mechanizmusa (67.5. ábra, lásd később).

67.1. ábra. Az ólom (Pb++) gátló hatása a d-aminolevulinsav (ALA)-dehidratázra

Az átmeneti fémek ionjai egy másfajta kémiai reaktivitással is bírnak – elektront adhatnak le (oxidálódnak) vagy vehetnek fel (redukálódnak). Toxikológiai jelentősége elsősorban a redukált átmeneti fémionok (például Fe++, Cu+, Mn++) által katalizált Fenton-reakciónak van. A Fenton-reakció során az átmeneti fémek ionjai az endogén hidrogén-peroxid reduktív hasítását katalizálják, amely az igen reaktív hidroxil szabad gyök (HO•) képződéséhez vezet (67.2. ábra). Ehhez hasonló módon katalizálják az átmeneti fémek ionjai a lipid-hidroperoxidok (LOOH) átalakulását reaktív lipid alkoxigyökökké (LO•), ezáltal növelve a lipidperoxidáció destruktív hatását. Feltételezhető, hogy ezeknek a reakcióknak szerepük van a vas és a réz bélnyálkahártya- és májkárosító hatásában, a mangán okozta parkinsonismusban, valamint a belélegzett króm és nikkel orrüregi és pulmonalis daganatkeltő hatásában.

Az ALA-dehidratáz két molekula ALA kondenzációját katalizálja porfobilinogénné; az ALA-dehidratáz szomszédos SH-csoportjaihoz kötődve az ólom inaktiválja az enzimet; az ALA-dehidratáz inaktiválása az ólom hemszintézist gátló hatásának egyik módja (lásd a 67.4. ábrát)

Fémionok reakciója proteinekkel nemcsak direkt módon, hanem – a fehérjéket antigénné téve – immunválasz kiváltásával is okozhat károsodást. A króm és nikkel például IgE-mediált asthmás reakciót indukálhat, de ugyanezek a fémek, valamint a platina és a berillium sejtmediált kontakt dermatitist is kiválthatnak. Az inhalált berillium okozta tüdőgranuloma-képződés is T-lymphocyta-mediált immunreakció.

Fémionok mérgező hatásának mechanizmusai

1. Kovalensen kötődhetnek fehérjék (például enzimek, transzporterek, struktúrfehérjék) SH-csoportjaihoz → gátló hatás

Így hatnak a lágy (és a köztes) elektrofilek, például Hg-, Cd-, Ag- (As-, Pb-) ionok

2. Ionosan kötődnek biomolekulák COO, PO4– – –, OH csoportjaihoz → utánozzák (vagy gátolják) a fiziológiás fémionok hatását

Így hatnak a kemény (és a köztes) elektrofilek, például Li-, Ba-, Sr-, Be-, Tl- (Pb-, As-) ionok

3. Elektronleadással katalizálják a Fenton-reakciót (a HOOH reduktív, homolitikus bomlását) → HO képződése

Így hatnak az átmeneti fémek redukált ionjai, például Fe++, Cu+, Mn++, Ni++, Cr+++++

4. A fenti módokon (1–3) a fehérjéket neoantigénné alakítják → immunreakció, például Hg0- és Cr-, Ni-, Co-, Pt-, Be-ionok

A fémionok detoxikálásának mechanizmusai

A lágy elektrofil tiolreaktív fémionokat nem kritikus funkciójú (vagy feleslegben lévő) endogén tiolvegyületek méregteleníthetnek. A fémek kötődése az ilyen tiolokhoz csökkenti reakciójukat kritikus funkciót betöltő fehérjékkel (például enzimekkel, transzporterekkel), ezért védő hatású. Ilyen protektív szerepű endogén tiolok a ciszteintartalmú tripeptid, a glutathion (Glu–Cys–Gly), valamint a ciszteinben gazdag protein, a metallotionein.

A sejtekben nagy koncentrációban jelen lévő glutathion nem csak a szerves elektrofil vegyületekkel reagál, ezáltal detoxikálva azokat (lásd az általános méregtant), hanem fémionokkal is. Ezzel egyrészt a toxikus fémion célmolekuláihoz való kötődését csökkenti, így védő hatású, másrészt a tiolreaktív fém szervezetből való exkrécióját is elősegíti. A fém–glutathion komplexeket ugyanis a májsejtek karrier mediálta transzporttal az epecanaliculusokba exkretálják. Az epével glutathionkomplex formájában ürül például az arzén, a kadmium, az ólom és a metilhigany (CH3Hg+). Ugyanakkor a fémek glutathionkomplexei a vese glomerulusaiban is filtrálódnak, majd a tubularis kefeszegély hidrolitikus enzimjei által átalakítva, főleg fém–cisztein komplexként ürülnek a vizelettel.

A metallotionein kis móltömegű oldott fehérje, amely legnagyobb koncentrációban a májban található. A metallotioneint felépítő 61 aminosav közül 20 cisztein. Fiziológiás körülmények között ezek a ciszteinek cink- és rézionokat komplexálnak. Számos toxikus fémion (például Hg++, Ag+, Cd++) is nagy affinitással kötődik a metallotioneinhez. A metallotioneinhez kötődő fémek ugyanakkor nagymértékben fokozzák e fehérje szintézisét is. A metallotionein kettős szerepet játszik a Cd++ toxicitásában – véd akut májkárosító hatása ellen, de elősegíti a vesekárosodás kialakulását krónikus Cd++-expozíció esetén (lásd később).

Egy másik ciszteindús fehérje a bőrben és függelékeiben található keratin. Fémek keratinhoz való kötődésének méregtelenítő szerepe valószínűleg elhanyagolható, ennek inkább diagnosztikus jelentősége van. A hajba és a körömbe beépült arzén, higany, ólom és kadmium ugyanis kimutatható, így az expozíció ténye igazolható, tartama megbecsülhető.

A Fenton-reakciót katalizáló átmeneti fémek ionjai elleni védekezésben is szerepe van kötőfehérjéknek, mint például a ferritinnek, amely – mindaddig, amíg kötő kapacitása nem telítődik – kivonja a Fe++-t a hidroxilgyök képződéséhez vezető Fenton-reakcióból. Azokat a mechanizmusokat, amelyek a HOOH eliminálásával előzik meg a hidroxilgyök képződését, az általános méregtan tárgyalásakor említettük.

Fémkelátorok

A fémkelátorok nukleofil atomokat (S, N, O) tartalmazó szerves vegyületek (67.3. ábra), amelyek ezeken az elektrondús atomokon keresztül több kovalens koordinált (datív) kötéssel kapcsolódnak fémionokhoz. Az ilyen vegyület (ligandum) fémionnal alkotott komplexe az ún. kelátkomplex (kelát). Ez a kifejezés görög eredetű (kela = rákolló), és arra utal, hogy a ligandum rákollószerűen gyűrűbe zárja a fémkationt. Fémkelátorokat mérgező fémionok antidotumaként alkalmazhatunk. A kelátor a toxikus fémionhoz kötődik, ezáltal meggátolja reakcióját az endogén célmolekulákkal, majd a komplex a vizelettel kiürül. A kelátorok tehát nemcsak a fémek hatását védik ki, hanem exkréciójukat is fokozzák.

A reaktív HO•-gyöknek szerepet tulajdonítanak a Fenton-reakciót katalizáló fémionok szövetkárosító hatásában

A szervezetbe juttatott kelátor verseng a fémionért az endogén ligandumokkal. Ezért az exogén kelátképző hatékonysága attól is függ, hogy a mérgező fémion mekkora mértékben és milyen erősen kötődik az endogén ligandumokhoz (például fehérjékhez). Mivel ez a folyamat az expozíciót követően általában egyre teljesebbé válik, a kelátor esélye a fémion megkötésére és exkréciójának fokozására annál nagyobb, minél előbb adagoljuk.

Különösen nehéz a kadmium eltávolítása kelátorokkal, mert ez a fémion igen erősen kötődik a metallotioneinhez, sőt mi több – indukálva e ciszteindús fehérje szintézisét – rövid idő alatt akár százszorosára is növelheti a máj metallotioneintartalmát. Ezzel magyarázható az a megfigyelés, hogy több kelátor jelentősen fokozta a kadmium vizelettel való ürítését, amikor azokat közvetlenül a CdCl2 után injektálták patkányoknak, de alig hatottak, amikor a kelátképzőket egynapos késéssel adták.

Dimercaprol

A dimercaprol a ditiol-kelátorok prototípusa. A második világháború idején brit kutatók fejlesztették ki az arzéntartalmú harci méreg, a Lewisite (ClCH=CHAsCl2) ellenszeréül és nevezték British Anti-Lewisite-nek (BAL). Abból a tapasztalatból indultak ki, hogy a három vegyértékű arzén – ezt tartalmazza a Lewisite – tiolreaktív, komplexe azonban monotiolokkal instabil, de ditiolokkal stabil. A dimerkaprol hatékony kelátor nemcsak az arzén- (és a rokon antimon- és bizmut-), hanem az arany-, valamint a szervetlen higany és ólommérgezésekben is. Előnyös tulajdonsága, hogy jó membránpermeabilitása miatt eléri az intracelluláris térbe, illetve az agyba jutott fémionokat is. Ezért a szervetlen ólom, valamint a bizmut okozta encephalopathia kezelésére a dimercaprol az elsőként választandó szer. Számos előnytelen tulajdonsága is van. Így például vizes oldatban oxidabilis, ezért szájon át nem adható, hanem olajos oldatát mélyen izomba kell fecskendezni. A jó membránpermeabilitás sem előnyös minden körülmények között. Ez a tulajdonság ugyanis lehetővé teszi, hogy a dimercaprol az extracelluláris térben kelált fém szöveti felvételét fokozza. Kísérleti állatokon a dimercaprol például növeli a kadmium koncentrációját a vesében és a metilhigany koncentrációját az agyban, ezért e fémvegyületek okozta intoxikációkban alkalmazása nem javallt. A dimercaprolnak sok nemkívánatos és káros hatása is van. Hypertensiót és tachycardiát okoz, a mirigyek szekrécióját fokozza (nyálfolyás, könnyezés, orrfolyás), hányingert, hányást, égő jellegű paraesthesiát és lázas reakciót válthat ki. Az injekció helyén steril tályog képződhet. A dimercaprol kezdő adagja a mérgezés súlyosságától függően 2,5–5 mg/ttkg im. naponta 4–6-szor, amit a harmadik naptól fokozatosan csökkenteni kell.

Ditiolkelátor szerves savak

Idetartozik a dimerkaptopropán-szulfonsav (DMPS) és a dimerkapto-borostyánkősav (succimer). Ezek a dimercaprolhoz hasonló kelátor sajátságú ditiolvegyületek, amelyek azonban – a dimercaproltól eltérően – anionos csoportokat tartalmaznak. Emiatt intracelluláris megoszlásuk kisebb, exkréciójuk pedig gyorsabb, mint a dimercaprolé. Ezzel magyarázzák, hogy a succimer és a DMPS sokkal kevesebb nemkívánatos hatást okoz, mint a dimercaprol. Terápiás indexük (LD50 : ED50) 10–20-szor nagyobb a dimercaprolénál és szájon át is adagolhatók; ezért a succimer és a DMPS átveszi a dimercaprol helyét ólom, higany, arany, arzén, antimon és bizmut okozta intoxikációk kezelésében. A succimer kezdő adagja napi 3–4-szer 10–20 mg/ttkg, a DMPS-é pedig 3–4-szer 100 mg.

Penicillamin

A penicillamin tiol-, amino- és karboxilcsoportokat hordozó, a tápcsatornából felszívódó kelátor. Főleg a réz eltávolítására használják Wilson-kórban, esetleg rézmérgezésben. Az SH- és NH2-csoportjain keresztül a rézionnal ún. kétfogú kelátot képez. Tiolcsoportja alkalmassá teszi SH-reaktív higany és ólom okozta mérgezések kezelésére is. Cystinuriában is alkalmazzák gyógyszerként, mert a rosszul oldódó, a húgyutakban kicsapódó cisztinnel ún. tiol–diszulfid cserereakcióba lép, melynek eredményeként vízoldékony cisztein-penicillamin kevert diszulfid képződik. Számos immunhátterű reakciót indukálhat. Akut allergiás reakciót (például urticaria) válthat ki, különösen penicillinérzékeny egyénen, mert keresztérzékenység állhat fenn a kelátor és az antibiotikum között. Tartós kezelés során autoimmun reakciókat (például lupus erythematosus, nephrosis, myasthenia gravis) indukálhat, valamint csontvelő-károsodást (aplasticus anaemia, agranulocytosis) idézhet elő. Az isoniazidhoz hasonlóan a penicillamin kovalensen reagál a piridoxállal, ezért túladagolása e vitamin deplécióját okozhatja, ami perifériás neuropathiához, esetleg convulsióhoz vezethet. Wilson-kór és fémmérgezések kezelésére a penicillamin napi adagja 4-szer 0,5–1 gramm szájon át, éhgyomorra. Tartós kezelés esetén B6-vitamin adása javasolt.

Trientin

A trientin amincsoportokat hordozó kelátor, amelyet Wilson-kór kezelésére alkalmaznak. Nem olyan hatékony, de általában jobban tolerálható, mint a penicillamin. Ezért akkor alkalmazzák, amikor a penicillamin adása ellenjavallt. Vashiányt okozhat, ezért az adagolási időpontok között vaspótlásról kell gondoskodni. Napi dózisa 4-szer 0,25–0,5 g szájon át.

CaNa2-EDTA

Az etiléndiamin-tetraecetsavat (EDTA) az ólom- és a mangánmérgezés kezelésére alkalmazzuk, jóllehet számos két- és három vegyértékű fémionhoz mutat affinitást. Hogy ne okozhasson hypocalcaemiát, a mérgezettnek az EDTA Na-sójának Ca++-komplexét (CaNa2-EDTA) adagoljuk, amely megköti az Pb++-t és Mn++-t, mivel affinitása ezekhez sokkal nagyobb, mint a Ca++-hoz (például az EDTA Pb++-komplexének stabilitási állandója 1018, a Ca++-komplexé pedig csak 1011). A CaNa2-EDTA a tápcsatornából nem szívódik fel. A parenteralisan adott CaNa2-EDTA az extracelluláris térben oszlik meg, majd glomerularis filtrációval gyorsan ürül a vizelettel. A CaNa2-EDTA tehát az extracelluláris víztérben lévő, illetve a reekvilibrálódás következtében a csontokból és más szövetekből oda ismét visszajutó Pb++-t képes kelálni és kiüríteni. Nagy dózisok ismételt adása után léphet fel fő káros mellékhatása, a vese proximalis tubulusainak degeneratív károsodása. A CaNa2-EDTA napi adagja 2-szer 1 gramm, amit lassú infúzióban adagolunk vagy izomba injektálunk. Az infundált oldatban a CaNa2-EDTA koncentrációja nem haladhatja meg a 0,5%-ot, mert töményebb oldata thrombophlebitist okozhat. Izomba 0,5% procainnal adjuk együtt, hogy fájdalomkeltő hatását elnyomjuk.

Deferoxamin

A Streptomyces pilosusból izolált sziderofor (ferrioxamin), amelyből a komplexált ferri-iont eltávolítják. A deferoxamin igen affinis a Fe+++-hoz (stabilitási állandója 1031) és az Al+++-hoz. Még a hemosziderinből és a ferritinből is (de nem a hemoglobinból és a citokrómokból) képes vasat eltávolítani. A trivalens fémionok kötéséért a deferoxamin három hidroxámsavcsoportja (R-CO-N(R’)–OH) felelős, amelyek deprotonálódva (R-CO-N(R’)–O) ionos és datív kötéssel komplexálják ezeket (lásd 67.3. ábra). A deferoxamint az akut vasmérgezés, a vastárolási betegségek (például haemosiderosis, thalassaemia), valamint a művesekezelteken előforduló alumíniummérgezés (encephalopathia, osteodystrophia) kezelésére alkalmazzák. A deferoxamin gyakorlatilag nem szívódik fel a bélből, ezért a még fel nem szívódott vas abszorpciójának gátlására szájon át, a szervezetben lévő vas vagy alumínium eliminációjának fokozására viszont parenteralisan adják. A deferoxamin–fém komplex az epével és a vizelettel ürül. A deferoxaminnak számos káros mellékhatása lehet. Előre jelezhető a dózisfüggő, akut hypotensio, valamint az ismételt adás után jelentkező neurotoxicus hatás, amely látás- és halláskárosodásban nyilvánulhat meg. Okozhat előre nem jelezhető allergiás reakciókat, valamint potenciálisan fatális mucormycosist is. Az utóbbi fertőzésre való fokozott hajlamot az magyarázhatja, hogy a ferrioxamin serkenti a Rhizopus sp. szaporodását. Akut vasmérgezés kezelésére 10–15 mg/ttkg/h sebességgel infundálják legfeljebb 24 órán át. Krónikus vas- vagy alumíniumintoxikáció esetén naponta 0,5–1 gramm deferoxamint adagolnak infúzióval vagy im. injekcióval.

Fémmérgezések

Az alábbiakban áttekintjük azokat a fémeket, amelyek a legnagyobb veszélyt jelentik az emberi egészségre. Tárgyaljuk ezek forrását, sorsát és hatásait a szervezetben, a mérgezés tüneteit és diagnózisát, valamint kezelését.

Ólom

Az ólommérgezés valószínűleg a legrégebbi foglalkozási ártalom. A fő veszélyeztető foglalkozások az ólomkohászat és az ólomtartalmú termékek (például akkumulátor, ólomcső, röntgen- és radioaktív sugárzást elnyelő eszközök, festékek, kerámiamázak) gyártása és szétbontása. Az ólom általánosan előforduló környezeti szennyező anyag is. Az említett ipari tevékenységeken kívül jelentős és széles körű szennyezést okozott a benzinhez valaha adott tetraetil-ólom, amely a motorban elégve ólom-oxidként jutott a bioszférába. Környezeti szennyezőként az ólom elsősorban a kisgyermekeket veszélyezteti, egyrészt azért, mert őket nagyobb expozíció érheti (a talaj közelében szennyezettebb a levegő, hajlamosak a porban játszani, tárgyakat szájba venni), másrészt pedig az ólom gyermekkorban fokozott gastrointestinalis abszorpciója és az agyba való bejutása miatt.

Azokban az országokban, ahol a fával való építkezés elterjedt (például USA), jelentős „házi” ólomforrást jelentenek a régi, még nagy ólomtartalmú festékkel mázolt lakóházak. A régi festékréteg ólomtartalma akár 40%-os is lehet. Ma már a házi festékek ólomtartalmát igen alacsony szintre korlátozzák, gyermekjátékokra pedig ólomtartalmú festék nem vihető fel. Egy felmérés szerint az USA-ban a lakosság átlagos vér-ólomkoncentrációja az 1976–1980-as időszakban 12,8 μg/dl volt. Ez az érték 1988–1991-re 2,8 μg/dl-re csökkent. Ebben jelentőséget tulajdonítanak az ólommentes benzin bevezetésének, valamint annak a felismerésnek, hogy a lakóházak belső mázolása ólomtartalmú festékekkel jelentős expozíciós forrás, amely elkerülhető. Hazánkban ólommázas cserépedényben tartott limonádé, valamint a paprikába kevert mínium (ólom-tetroxid) okozott mérgezéseket.

Az ólom felszívódása a gastrointestinalis traktusból korfüggő – felnőttekben csak 10%, gyermekekben azonban 40% is lehet. Csökkent kalcium- és vasbevitel fokozza az ólom abszorpcióját. Ha a belégzett ólom szemcsemérete kicsi (<0,5 μm), a tüdőben reked, ahonnan jól felszívódik. A vérbe jutott ólom 90%-a vörösvértestekben található. Friss expozíciót követően az ólom zöme a jól perfundált lágy szövetekben (vese, máj) kumulálódik. Itt féléletideje 12 hónap. Idővel azonban a szervezetben lévő ólom 95%-a a csontokba helyeződik át, ahol a hidroxiapatitot képező anionokhoz komplexálódik. A csontból az ólom igen lassan mobilizálódik – féléletideje itt 20–30 év. Az ólom kiáramlása a csontból – a kalciuméhoz hasonlóan – fokozódik tartós ágynyugalomban, posztmenopauzális korban, valamint laktáció és terhesség alatt. Az utóbbi jelenség különösen aggasztó, hiszen az ólom jól átjut a placentán, és így bejuthat az érzékeny magzati agyba. Az ólom zömmel a vizelettel, kisebb mértékben a széklettel ürül. Cholecystectomián átesett T-csöves betegek azonban jóval több ólmot választanak ki az epével, mint a vizelettel, jelezve, hogy az ólom enterohepaticus körforgásban vesz részt, és ennek során az epével kiválasztott ólom zöme a bélből visszaszívódva a vesén át exkretálódik.

Tünetek. Az ólommérgezés – amely tipikusan krónikus lefolyású – klinikai képét befolyásolja a mérgezett életkora. Gyermekeken központi idegrendszeri, felnőtteken gastrointestinalis és perifériás idegrendszeri tünetek dominálnak, az anaemia pedig életkortól független manifesztáció lehet.

Epidemiológiai vizsgálatok szerint gyermekek különösen érzékenyek az ólom központi idegrendszeri károsító hatására. Összefüggést figyeltek meg egyrészt a vér ólomszintje és a szellemi teljesítőképesség csökkenése között (az 5–35 μg/dl-es tartományban 10 μg/dl-es ólomszint-növekedés 2–4 pontos IQ-csökkenéssel jár), másrészt az ólomszint és a hallásküszöb értéke között a 20 μg/dl-t meghaladó tartományban. Csökkent figyelem-összpontosító és problémamegoldó képesség, olvasási és tanulási nehézség lehet a gyermekkori ólomexpozíció következménye (ún. minimal brain dysfunction). A szellemi teljesítőképesség hanyatlásában szerepet játszhat – többek között – az ólomnak a glutamát NMDA-receptorait gátló hatása. Az NMDA-receptorok aktivitásának ugyanis szerepet tulajdonítanak az idegrendszer plaszticitásának kifejlődésében.

Klinikailag nyilvánvaló encephalopathia léphet fel nagyobb (80 μg/dl feletti vérólomszintet eredményező) expozíció esetén. Az állapot kezdeti megnyilvánulásai fejfájás, izgatottság, alvászavar, ügyetlenség és ataxia. Súlyosabb esetben erős hányás, látászavar, görcsök léphetnek fel, illetve letargia, majd coma alakulhat ki. Túlélőkön mentális retardáció, epilepszia és esetleg vakságot is eredményező nervus opticus atrophia maradhat vissza. A gyermekkori ólom-encephalopathia tüneteit intracranialis nyomásfokozódás és agyoedema váltja ki. Az utóbbit az ólomnak az agyi kapillárisok fejlődésben lévő és még szoros intercelluláris kapcsolatba (tight junction) nem lépő endothelsejtjeire gyakorolt toxikus hatásával magyarázzák.

Az ólomnak többféle hatása van az erythropoeticus sejtekre. A vérben már viszonylag kis koncentrációban (15–25 μg/dl) gátolja a hem és a globin szintézisét, nagyobb koncentrációban (~80 μg/dl) pedig fokozza a vörösvértestek fragilitását (hemolízis), és bennük basophil szemcsék megjelenését eredményezi. A hemoglobinszintézis gátlása és a vörösvértestek rövidült élettartama anaemiához vezet.

A hemszintézis két lépését gátolja az ólom (67.4. ábra): a δ-aminolevulinsav (ALA) molekulák kondenzálását porfobilinogénné, ugyanis az Pb++ inaktiválja a reakciót katalizáló ALA-dehidratázt, valamint a vas beépülését a protoporfirin IX-be, amit a ferrokelatáz katalizál. E reakciók gátlásának eredményeként egyrészt a blokád előtti szubsztrátok (ALA, koproporfirin, protoporfirin IX) felszaporodnak, aminek diagnosztikus jelentősége is van, másrészt csökken a hemszintézis, ami szerepet játszik az ólommérgezésre jellemző hypochrom mycrocytaer anaemia kifejlődésében. A hemképződés csökkenésének egy további következménye az, hogy az ALA-szintetáz az erythropoeticus sejtekben indukálódik, a fokozott ALA-szintézis pedig tovább növeli az ALA mennyiségét.

Az ábra szemlélteti a Ca++ és a Fe+++ komplexálását is EDTA, illetve deferoxamin által; az Pb++ képes helyettesíteni a Ca++-t a Na2Ca–EDTA komplexben

A súlyosabb mérgezésben látható basophil szemcsézettséget a vörösvértestekben RNS-maradványok okozzák. Az ólom ugyanis gátolja az RNS-t hidrolizáló pirimidin 5’-nukleotidázt is. Ezért az érő vörösvérsejtekben normálisan degradálódó riboszomális RNS egy része basophilen festődő szemcsék formájában visszamarad a keringésbe kerülő vörösvértestekben.

Az ólommérgezés gastrointestinalis tünetei étvágytalansággal, hasi puffadással, székrekedéssel kezdődhetnek. Súlyos esetben fájdalmas bélgörcsök léphetnek fel, jellemzően rohamokban jelentkezve (ólom-kólika). Nem ismert, hogy ezeket a hatásokat az ólom közvetlenül a bélsimaizmokra, vagy azok innervatiójára fejti ki.

Egy másik felnőttkori tünetegyüttes, amely kifejezett – tipikusan foglalkozási – ólomexpozíció következménye, a perifériás motoneuronok károsodására (demyelinisatio és/vagy axondegeneráció) vezethető vissza. Kezdetben fáradékonyság, izomgyengeség, később egyes vázizmok bénulása (ólom-hűdés) jelentkezik. Jellemző a kéz – ritkábban a láb – feszítőizmainak bénulása, ennek következtében pedig a kézfej és a lábfej tartásának elégtelensége, „leejtése”. Ehhez a motoros zavarhoz nem szokott érzéskiesés társulni.

A krónikus ólommérgezésnek egyéb megnyilvánulásai is lehetnek. Az anaemia hozzájárulhat a jellemzőnek tartott sápadt, hamuszürke bőrszínhez és a korai öregedéshez. A mérgezett fémes ízről panaszkodhat, a gingiva szélén pedig sötét csík jelenhet meg (ólomszegély), amit a nyállal kiválasztott Pb++-ból keletkező ólom-szulfid (PbS) lerakódása okoz. Hasonló szegély képződhet higany- és ezüstmérgezésben is. Ólomvonalnak nevezik azt a jelentős gyermekkori ólomexpozíciót követő röntgenleletet, amely sugárelnyelő csíkként jelenik meg a csöves csontok epiphysisporcának megfelelően. Számos epidemiológiai vizsgálat elemezte a foglalkozási ólomexpozíció és az érintettek vérnyomása közötti kapcsolatot. Mivel e tanulmányok többségében pozitív korrelációt találtak, felvetődik, hogy az ólom hypertensiót is okozhat. Vesekárosodást (interstitialis fibrosishoz vezető proximalis tubulussejt-denegerációt) idézhet elő a manapság ritka, nagyfokú és tartós foglalkozási ólomexpozíció.

Az ólommérgezés gyanúját a tünetek és az anamnézisben lévő expozíciós forrás keltheti fel. A diagnózist igazoló laboratóriumi vizsgálatok közül legmegbízhatóbbnak a vér ólomkoncentrációjának mérése látszik. Megnyugtató a 10 μg/dl-nél alacsonyabb vérólomszint gyermekekben és a 25 μg/dlnél kisebb érték felnőttekben. A vörösvértestek ALA-dehidratáz-aktivitásának csökkenése és protoporfirintartalmának emelkedése 15 μg/dl-nél magasabb ólomszint esetén mutatható ki, 30 μg/dl felett pedig ezek mellett az ALA és a koproporfirin ürítése is nő a vizelettel.

Régebbi expozíció a csontok ólomtartalmának megnövekedésével igazolható. Ennek bizonyítására végezhető a CaNa2-EDTA provokációs teszt, melynek során 50 mg/ttkg CaNa2-EDTA iv. injekciója után az ólomürítést 8 órán át gyűjtött vizeletből mérik. Pozitív az eredmény, ha a kiürült ólom több mint 0,6 μg/mg injektált CaNa2-EDTA. A csontok ólomtartalma röntgenfluoreszcenciás eljárással mérhető nem invazív módon.

A krónikus ólommérgezés tünetei

Gyermek

Központi idegrendszeri tünetek

–minimal brain dysfunction – kis expozíció esetén

–ólom-encephalopathia – nagy expozíció esetén

Felnőtt

Perifériás idegrendszeri: „ólom-hűdés”

GI-tünetegyüttes: „ólom-kólika”

Gyermek és felnőtt

Hematológiai tünetek

–anaemia + hemszintézis zavar

–basophil szemcsézettség a vörösvértestben

Az ólommérgezés kezelése kelátorokkal akkor javallt, ha a vér ólomszintje több mint 50 μg/dl. Ditiolkelátor (dimercaprol im. vagy succimer szájon át), CaNa2-EDTA (im. vagy infúzióban) és a penicillamin (per os) kombinációját alkalmazzuk. A terápiát ditiolkelátorral kezdik, hogy a keringésben lévő ólom zömét komplexálják; csak 4 órával később adható CaNa2-EDTA (állatkísérletek szerint a CaNa2-EDTA növeli az agy ólomkoncentrációját). A CaNa2-EDTA-kezelés órákon belül megszünteti az ólom-kólikát és reaktiválja az ALA-dehidratázt a vörösvértestekben. A neurológiai tünetek javulása azonban hosszabb időt igényel. A CaNa2-EDTA adagolása 5 napig folytatható, utána 2 nap szünet javasolt a kúra megismétlése előtt.

Higany

A higany három kémiai formájának van toxikológiai jelentősége: az elemi higanynak, a merkurisóknak és a szerves higanyvegyületeknek. Az elemi és a szerves higany célszerve a központi idegrendszer, a merkurisóké pedig a vese.

Mérgezés elemi higannyal. Fémhiganyt használnak elektródok, higanygőzlámpák, higanyos mérőeszközök, tükrök, valamint fogászati amalgám gyártásához. Legnagyobb mennyiségben a NaCl elektrolíziséhez (NaOH és klórgázgyártás) használják a higanyt katódként. A fémhigany párolog, a gőzével telített levegőben 15 mg/m3 koncentrációt ér el. Veszélyes expozíció következhet be, ha a higany zárt térben kiömlik, és összegyűjtése vagy nem illékony higany-szulfiddá való átalakítása (kénporral való beszórással) elmarad.

A lenyelt fémhigany a tápcsatornában nem megy oldatba, ezért nem szívódik fel. Belélegzett gőzéből viszont a lipofil elemi higany tökéletesen penetrál a vérbe a tüdő alveolusaiból, majd a vér–agy gáton is szabadon átjut. A sejtekbe jutott elemi higanyt a kataláz tiolreaktív merkuriionná oxidálja. A szervezetből lassan eliminálódik.

A mérsékelt, de huzamos higanygőz-expozíció alattomosan okoz egészségkárosodást. A kezdeti tünetek jellegtelenek – étvágytalanság, fogyás, fáradékonyság, gyengeség (asthenia), amelyekhez vegetatív tünetek – tachycardia, izzadás, dermographia – csatlakozhatnak (astheniás vegetatív szindróma). A központi idegrendszeri károsodást jelezheti egyrészt memória- és magatartászavar, amely megnyilvánulhat érzelmi labilitásban, dühkitörésekhez vezető ingerlékenységben (erethismus), másrészt remegés, amely enyhébb esetben a szemhéjra, az ajkakra vagy az ujjakra korlátozódik, súlyosabb formában pedig a végtagokra, sőt az egész testre is kiterjed. Egyéb tünetek a fokozott nyálelválasztás és az ínygyulladás, amit a nyálmirigyek által kiválasztott higany okoz, valamint a golyva, ami feltehetően a Hg++ és a jodid reakciójából származó jódhiány következménye.

Mérgezés merkurisókkal. A merkurion baktericid hatása miatt valaha a vízben jól oldódó merkurikloridot (HgCl2, szublimát) fertőtlenítőként használták, a lassan oldódó merkurisókat (például HgNH2Cl) pedig helyi fertőzések kezelésére.

Szemben a vízben gyakorlatilag oldhatatlan, nem felszívódó merkurokloriddal (Hg2Cl2, kalomel) a szájon át bejutott merkuriklorid jelentős hányada a gastrointestinalis nyálkahártyához kötve marad, mintegy 10%-a pedig felszívódik a bélből. Szöveti megoszlása egyenlőtlen; messze a legnagyobb koncentrációt a vesében, a proximalis tubulussejtekben éri el. A merkuriion a vizelettel (zömmel ciszteinkomplexként), valamint a széklettel ürül. Eliminációs félideje kb. 60 nap.

A szublimát 0,5–1 grammos mennyiségben lenyelve akutan letális lehet. Az akut mérgezés első tünete a gyorsan kialakuló nyálkahártya-károsodás (haemorrhagiás nekrózis) a szájban és a tápcsatorna alsóbb szakaszaiban. A mérgezett szájnyálkahártyája rendkívül fájdalmas, és szürkés színű a felszínén képződő higany–fehérje komplexek miatt. A gyomornyálkahártya izgalma hányást, haematemesist vált ki. A bélmucosa sérülése véres hasmenéshez vezethet. A széklet – melyet a higanyionok és a kénhidrogén reakciója eredményeként képződő higanyszulfid feketére fest – nyálkahártyadarabokat tartalmazhat. A hányás, a hasmenés, valamint a vérveszteség miatt hypovolaemiás shock alakulhat ki. A higany felszívódásából származó fő veszély a vesekárosodás, melynek tünetei 24 órán belül követik a mérgezést. Keringési elégtelenség hiányában átmenetileg polyuria alakulhat ki a tubularis reabszorpció gátlása miatt. Később azonban a kanyarulatos csatornák hámsejtjeinek duzzadása és nekrózisa miatt oligo-, majd anuria lép fel, amelyet perifériás keringési elégtelenség is súlyosbíthat. A mérgezett személy kezeletlenül akut veseelégtelenségben halhat meg.

Merkurisó vagy elemi higany okozta krónikus intoxikáció esetén is kialakulhat vesekárosodás. Ez is alapulhat a Hg++ direkt sejtkárosító hatásán, esetenként azonban a kórkép autoimmun glomerulonephritis, amelyet a glomerularis basalis membránba lerakódó keringő immunkomplexek váltanak ki. Az utóbbi proteinuriával jár, esetleg nephrosis képében jelentkezik. Egy másik, krónikus higanygőz- vagy higanysó-expozíció által előidézett, immunhátterűnek tartott, gyermekeken megfigyelt elváltozás az ún. acrodynia (fájdalmas végtagok). Jellemzi a kéz és a láb vörös, fájdalmas duzzanata és hámlása. Lázzal, lymphadenopathiával és ingerlékenységgel társul.

Mérgezés szerves higanyvegyületekkel. A szerves higanyvegyületek antimikrobiális és fungicid hatásúak, közülük többet (például phenylhydrargyrum boricum, thiomersalum, merbrominum) gyógyszeroldatok tartósítására, esetleg fertőzések helyi kezelésére használunk. Alkil- és arilhigany-vegyületeket gombaölőként alkalmaznak vetőmagnak szánt gabona csávázására (gombafertőzés elleni tartósítására); az ilyen gabonát azonban tilos étkezéshez felhasználni. E tiltás figyelmen kívül hagyása tömeges mérgezésekhez vezetett. A legnagyobb ilyen tömegszerencsétlenséget (Irak, 1972) metilhigany-kloriddal (CH3HgCl) kezelt búzából őrölt liszt étkezési felhasználása okozta, amely sok ezer megbetegedést és közel 500 halálesetet idézett elő. Foglalkozási eredetű halálos mérgezések is történtek metilhigannyal, amikor ezt a higany-acetát-gyártás melléktermékeként képződött, a fémhiganynál illékonyabb vegyületet a munkások belélegezték. A metilhigany mint környezeti szennyezés is okozott emberi mérgezést, az ún. Minamata-kórt.

Minamata egy japán tengerparti település, ahol az ötvenes években mintegy 120 lakos megbetegedett és 46 meghalt a helyben fogott, metilhigannyal szennyezett halak fogyasztása következtében. A halak szennyezettségének forrása egy helyi vegyiüzem volt, amelynek higanytartalmú szennyvizét a zárt tengeröbölbe vezették. A tengeri üledékbe került szervetlen higanyt az ott élő mikroorganizmusok metilálták. A képződött metilhigany lipofilitásának megfelelően koncentrálódott a planktonban, majd az azon élő halakban, végül pedig a táplálkozási lánc csúcsán lévő emberbe jutott mérgező mennyiségben.

A lipidoldékony metilhigany tökéletesen felszívódik a tápcsatornából. A vérben a vörösvértestekben koncentrálódik. Penetrál az agyba, és a placentán is átjut. A metilhigany demetilációja a szervezetben jelentéktelen, más szerves higanyvegyületből (például etilhigany, fenilhigany) azonban számottevő a Hg++ felszabadulása. A metilhigany eliminációjának fő útja az epével való kiválasztódás glutathion-komplex formájában (CH3Hg-S-glutathion), amelyet a széklettel való exkréció követ. Az epével kiválasztott metilhigany zöme azonban a bélből visszaszívódik, ami lassítja kiürülését a széklettel. A metilhigany eliminációs féléletideje 40–100 nap.

A metilhigany-mérgezés a központi idegrendszer (különösen a kisagyi granularis sejtek, a halló- és a látókéreg) károsodását váltja ki és a követekező tüneteket okozhatja:

Paraesthesia a száj körül, a kéz- és lábujjakban.

Neurasthenia fáradékonysággal, figyelemösszpontosítási képtelenséggel.

Ataxia.

Látás- és hallászavar.

Tremor és spasticitás.

Coma és halál.

Túlélőkön késői hatásként súlyos perifériás neuropathiát okozhat. A neurotoxicitashoz vesekárosodás társul, ha a kiváltó ágens olyan szerves higanyvegyület, amelyből in vivo Hg++ képződik (például fenilhigany, metoxietilhigany).

A higanymérgezés diagnózisa és kezelése. A higanymérgezés gyanúját alátámasztja, ha napi 20 μg-nál több higany ürül a vizelettel, és ha 4 μg/dl-nél nagyobb a higanykoncentráció a vérben. Ha a vér higanykoncentrációja jóval nagyobb, mint a plazmáé, szerves higanymérgezésre, ha pedig hasonló, szervetlen higanymérgezésre következtethetünk.

Ha az akut intoxikáció kiváltója elemi higany, az expozíció azonnali megszüntetésére, ha pedig merkurisó, a folyadék- és elektrolit-háztartásra kell figyelmet fordítani. A szervezetbe jutott higany megkötésére és eliminációjának fokozására tiol-kelátorok adandók (dimercaprol im., succimer, DMPS vagy penicillamin szájon át). Súlyos vesekárosodással járó szublimátintoxikáció esetén haemodialysis vagy még inkább ún. extracorporalis komplexáló haemodialysis javasolt.

Az utóbbi eljárás nemcsak a károsodott vese működését pótolja, hanem a Hg++ eliminációját is fokozza. A komplexáló haemodialysis során ugyanis a hemodializátorhoz vezetett vérbe (extracorporalisan) kis molekulatömegű, vízoldékony komplexképzőt (például ciszteint, dimerkaptoszukcinátot) infundálnak a véráramnak a dializátorba való belépése előtt. A vérben képződő kelátot így a dializátor kiszűri. Kísérletekben ez a módszer alkalmasnak bizonyult a metilhigany eliminációjának fokozására is. Az utóbbi célra az iraki metilhigany-mérgezésben sikerrel alkalmaztak egy ún. politiolgyantát. Ez a tiolcsoportokat tartalmazó, szájon át adagolt, bélből nem felszívódó polimer a bélben megköti a metilhiganyt, így – megszakítva enterohepaticus körforgását – fokozza ürülését a széklettel.

Kadmium

A kadmium felhasználása (galvanizálásra, elemek, festékek gyártására) nő, így foglalkozási expozíció gyártókban, ércbányászokban, kohászokban előfordul. Az általános népesség fő expozíciós forrása a táplálék, különösen az állatok mája, veséje, tengeri kagylók és polipok, zöldségfélék. A szennyvízzel vagy trágyával a termőföldbe került kadmiumot a növények felveszik, és így az emberi táplálékba juthat. A negyvenes években Japánban, a Jinzu folyó medencéjében megfigyelt itai-itai betegséget valószínűleg az okozta, hogy a rizsföldek elárasztására használt folyó vizét a közeli ércbánya kadmiummal szennyezte. A kadmium így beépült a rizsbe, a helyiek legfőbb táplálékába. Mivel a dohány is felveszi a kadmiumot, egy cigaretta 1–2 μg-nyit tartalmazhat, amelynek mintegy 10%-a jut a dohányzó szervezetébe.

A tápcsatornába jutott kadmiumnak csak 2–5%-a, a belélegzett kadmiumnak viszont 15–30%-a szívódik fel. A Cd++ felszívódását a bélből az Fe++ abszorpciójáért is felelős ún. divalens metal-ion transzporter (DMT) közvetíti. Vashiány, amely a DMT expresszióját többszörösére növeli a bélhámsejtekben, fokozza a kadmium felszívódását a tápcsatornából. A kadmium zöme előbb a májba jut, ahol főleg metallotioneinhez (MT) kötődik. A májból folyamatosan kadmium-MT kerül a keringésbe, amely kis molekulatömegű lévén, a vesében filtrálódik, majd a proximalis tubulusban reabszorbeálódik. A kadmium főleg az epével és a széklettel ürül. Eliminációja igen lassú (felezési ideje 10–30 év), ezért a szervezetben fokozatosan halmozódik.

A krónikus kadmiumexpozíció fő veszélye a vesekárosodás. Ezt a proximalis tubulussejtekbe reabszorbeálódott kadmium-MT okozza, amelyből a toxikus Cd++ a fehérje lizoszomális hidrolízise nyomán felszabadul. A tubulussejtek károsodását reabszorpciós működésük csökkenése jelzi. Így a normálisan visszaszívódó kis molekulatömegű fehérjék – mint a β2-mikroglobulin, a retinolkötő fehérje és maga az MT –, valamint aminosavak és glukóz megjelenik a vizeletben, a kalcium és a foszfát ürítése pedig fokozódik. A vese kadmiumkoncentrációját nem invazív röntgenfluoreszcenciás módszerrel mérve megállapították, hogy 200 μg/g-os renalis koncentráció esetén az exponált egyének 10%-ában, 300 μg/g-os szintnél pedig már 50%-ában kimutatható a tubularis működészavar. A vesekárosodás irreverzibilis.

A kadmium egyéb károsító hatásai speciális esetekben észlelhetők. Kadmiumtartalmú pornak tartósan kitett egyénekben tüdőfibrosis, emphysema és tüdőtumorok (egyes felmérések szerint prostatarák is) gyakoribbak, mint a normál népességben. Humán és állatkísérleti adatok alapján az IARC (International Agency for Research on Cancer) emberi carcinogennek nyilvánította a kadmiumot. Az említett itai-itai betegség erős csontfájdalmakkal (innen a kór neve, magyarul jaj-jaj), spontán törésekkel járó osteoporosis, illetve -malacia, amelyet csaknem kizárólag posztmenopauzális korú asszonyokon figyeltek meg. Mivel az osteoporosis a foglalkozási kadmiumexpozíció ritka következménye, az ösztrogénhiány okozta fokozott csontreszorpció és egyéb esetleges tényezők (például D-vitamin-hiány) is bizonyára hozzájárultak az itai-itai kór létrejöttéhez. A kadmium csontkárosító hatása lehet a veseártalom következménye (fokozott kalcium- és foszfátürítés, csökkent 1,25-dihidroxikolecalciferol-képződés), de a kadmium közvetlenül is fokozza a csontleépülést és gátolja a csontképződést.

A fokozott kadmiumexpozíció és a vesekárosodás a vizelettel való fokozott kadmiumürítés (>3 μg/g kreatinin) és β2-mikroglobulin-ürítés (>100 μg/g kreatinin) kimutatásával igazolható. Nincs hatékony kelátor a kadmiumnak a szervezetből való eltávolítására, ezért a károsodás elkerülésének az expozíció megelőzése, illetve csökkentése az egyetlen módja.

Arzén

Toxicitását ősidők óta ismerik. A kimutatására szolgáló Marsh-próba kidolgozása (1836) előtt az arzén-trioxid (As2O3) a legelterjedtebb gyilkossági méreg volt. Az arzén-trioxid oldatát (Solutio Fowleri) valaha gyógyszerként adagolták roborálásra és psoriasis kezelésére, ma pedig – infúzióban adva – az As2O3 (Trisenox) a ritka akut promyelocytás leukaemia teljes gyógyulást ígérő gyógyszere. Kórokozókra gyakorolt toxikus hatásuk miatt szerves arzénvegyületeket (például salvarsan) a penicillin bevezetése előtt antibakteriális szerként alkalmaztak. A melarsoprol ma is a trypanosomiasis egyik gyógyszere, és peszticidként is használnak arzénvegyületeket egyes országokban.

Az arzén kénnel együtt fordul elő az ércekben és a szénben, így ércfeldolgozáskor, valamint a szén égetésekor arzén-trioxidként a levegőbe jut. A talajban és a vízben főleg arzenát formájában állandóan jelen van. Megengedett koncentrációja ivóvízben 10 μg/l, az ennél több arzént tartalmazó kútvizet (például Békés megyében 50–300 μg/l) tisztítják. Tajvan, Chile és Argentína egyes területein a kútvízben több mg/l arzén is lehet. Arzénes ivóvíz sok millió ember egészségét veszélyezteti Bangladesben. Egyes tengeri halak, kagylók az arzént beépítik szerves molekulákba (például arsenobetain, [CH3]3-As+-CH2-COO), ezért arzéntartalmuk nagy. Ez az arzénforrás azonban veszélytelen, mert az arsenobetain atoxikus, és gyorsan ürül a vizelettel.

Az arzén 3 és 5 vegyértékű formában fordul elő. A három vegyértékű arzént tartalmazó arzénessav (As[OH]3 vagy dehidrált formái (O=As-OH és As2O3) és sói – az arzenitek –, valamint az öt vegyértékű arzént tartalmazó arzénsav (O=As[OH]3) sói – az arzenátok – a bélből tökéletesen felszívódnak. Az arzenát a foszfáthoz való hasonlósága révén okozhat sejtműködési zavart azáltal, hogy tökéletlenül helyettesíti a foszfátot foszforilációs reakciókban. Valószínűbb azonban, hogy az arzenát károsító hatását úgy fejti ki, hogy glutathionfüggő módon redukálódik a szervezetben a sokkal mérgezőbb arzenitté. Az arzenit SH-reaktív, különösen ditiolokkal képez stabil gyűrűs vegyületet (67.5. ábra). Egy endogén ditiol – a dihidroliponsav – kulcsfontosságú mitokondriális enzimek komponense. Ezek a piruvát-dehidrogenáz és az α-ketoglutarát-dehidrogenáz, amelyek fontos citrátköri metabolitok (az acetil-koenzim-A, illetve a szukcinil-koenzim-A) képződését katalizálják. A dihidroliponsavhoz kötődve az arzenit inaktiválja ezeket az enzimeket, és gátolja mind a citrátkörfüggő mitokondriális ATP-szintézist, mind pedig az acetil-koenzim-A által szabályozott glukoneogenezist. Az arzenit az SH-tartalmú keratinhoz is kötődik, így nagy koncentrációt ér el a hajban és a körömben. Az arzenit a szervezetben metilálódik toxikus három vegyértékű és viszonylag atoxikus öt vegyértékű mono- és dimetilált metabolitokká. A vizelettel ürülő fő arzénmetabolitok a metilarzonsav (CH3-AsO[OH]2) és a dimetilarzinsav ([CH3]2AsO[OH]).

Az Pb++ a jelölt blokkokat idézi elő; a szaggatott vonallal határolt reakciókat katalizáló enzimek az erythrocyta-prekurzorok mitokondriumaiban találhatók; az extramitokondriális ALA-dehidratáz a vörösvértestekben is megtalálható, ezért aktivitása a hemolizátumban mérhető

Akut arzénmérgezés. A legtöbb heveny arzénmérgezés a fehér színű, íztelen és szagtalan – így étellel, itallal észrevétlenül elegyíthető – arzén-trioxiddal történt gyilkossági célból. Ma már ritkán fordul elő. Az arzén-trioxid letális adagja 70–120 mg-ra tehető. A nagy mennyiségű arzén bevételét követő akut mérgezést a néhány órán belül jelentkező lokális – azaz gastrointestinalis – tünetek uralják akut gastroenteritis képében. A szájnyálkahártya-, garat-, és nyelőcső-irritációból eredő kezdeti tüneteket (például égő érzés, nyelési nehézség) erős hasi fájdalom, hányás (esetleg haematemesis) és hasmenés követi. A széklet híg (rizslészerű) és véres lehet. Ezt azzal magyarázzák, hogy az arzén a mucosalis kapillárisok endothelsejtjeire hatva nagyfokú exsudatiót vált ki, és az így képződő submucosalis hólyagok megrepedésével exsudatum és vér jut a bélbe. Így letális kimenetelű hypovolaemiás shock is kialakulhat. Túlélőkön gyakori szövődmény a perifériás neuropathia (lásd később). Az ismételten, kisebb mennyiségű arzénnal történő, szubakut intoxikáció gastrointestinalis tünetei enyhébbek, azonban ilyenkor az idült mérgezésre jellemző szisztémás hatások is manifesztálódnak.

Krónikus arzénmérgezés. Az idült arzénmérgezés általános leromláshoz vezető állapot, melynek számos tünete lehet. Gyakori a szimmetrikus perifériás neuropathia, amely klinikailag a kézen és a lábon – ún. harisnya–kesztyű eloszlásban – jelentkező érzés- és mozgászavarban, valamint izomsorvadásban, patológiailag pedig a hosszú axonok retrográd irányú degenerációjában és demyelinisatiójában nyilvánul meg. Az idült arzénmérgezés a máj és a vese károsodását is okozhatja. A májban perivénás és peribiliaris fibrosis alakul ki, amely hepatomegaliát, portalis hypertoniát és hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Ércfeldolgozókban, olvasztárokban és a nagy arzéntartalmú vizet fogyasztó tajvani és argentin lakosokban gyakoriak a perifériás érbetegségek, mint a Raynaud-kór és az endangitis obliterans. Az utóbbi érbetegség végtaggangraena képződéséhez vezethet („feketeláb-kór”). Az arzén csontvelőkárosító hatása aplasticus anaemiában és – az ólommérgezéshez hasonlóan – a vörösvértestek basophil szemcsézettségében nyilvánulhat meg. Mivel az arzént a bőr és a nyálkahártya mirigyei kiválasztják, gyakori az érintett mirigyek hiperszekréciója (izzadás, nyál- és orrfolyás, könnyezés) és a környéki gyulladás (dermatitis, stomatitis, rhinitis, conjunctivitis). A krónikus arzénexpozíció bőrtünetei a hiperpigmentáció (melanosis, amely jellemzően a szemhéjon, a nyakon, a hónaljban és a mellbimbó körül kifejezett), a tenyéren és talpon kialakuló hyperkeratosis, valamint a körmökön megjelenő fehér, harántirányú csíkok (Mees-vonalak). Több évtized elmúltával nem metasztatizáló basalis sejtes carcinoma vagy invazív laphámsejtes carcinoma jelenhet meg a hyperkeratoticus bőrben. Arzénnal szennyezett ivóvizet fogyasztókban nő a hólyagdaganatok gyakorisága is. Az arzén tüdőrákot is okozhat arzéntartalmú port, gőzt belégző munkásokban (például rézolvasztárok, peszticidgyártók). Az arzén elsősorban nem genotoxikus carcinogen, daganatkeltő effektusa feltehetően a protoonkogének expresszióját fokozó, esetleg a DNS-reparációt gátló hatásán alapul.

Az akut promyelocytás leukaemia arzén-trioxiddal való kezelése (0,15 mg/ttkg/nap, legfeljebb 6 hónapig) cardiotoxicus hatást (QT-idő-megnyúlás, torsade típusú ritmuszavar), májkárosodást és perifériás neuropathiát okozhat. Hypokalemia és hypomagnesaemia a szívhatásokat súlyosbítja, ezért a szérum-elektrolitszinteket figyelni kell.

Mérgezés arzinnal. Az arzin (AsH3) igen mérgező, fokhagymaszagú gáz. Keletkezhet arzenideket tartalmazó ércekből és fémekből sav hatására, valamint oldott arzén-trioxidból redukálószer (például fémcink vagy alumínium) hatására. Az arzint a számítógépiparban félvezetők gyártására használják, így előidézhet foglalkozási mérgezést. Az inhalált arzin még nem ismert módon akut hemolízist vált ki. Az arzinintoxikációt a következményes anaemiás hypoxiából származó tünetek (fejfájás, terhelésre fokozódó fulladásérzet, palpitatio), görcsös hasi és derékfájdalmak, hányinger, hányás, valamint a haemoglobinuriát jelző sötét vizelet, később pedig haemolyticus icterus jellemzi. Veseelégtelenség is kialakulhat.

Az arzénmérgezés diagnózisa és kezelése. A friss arzénexpozíció a vizelet, a régebbi pedig a haj és a köröm arzéntartalmának mérésével igazolható, ha azok arzéntartalma lényegesen nagyobb mint 50 μg/l, illetve 1 mg/kg. Az akut oralis arzénmérgezés és az arzininhaláció potenciálisan letális állapotok, ezért figyelmet kell fordítani az életet veszélyeztető szövődmények elhárítására. Az előbbi esetben a hypovolaemiás keringési elégtelenség rendezése (folyadékpótlás, dopamininfúzió), az utóbbiban pedig a hemolitikus krízis esetleg cseretranszfúzióval való megoldása elsődleges feladat lehet.

A kezelés heveny arzénmérgezésben életmentő lehet ditiol-kelátorral (lásd 67.5. ábra). A klasszikus szer a dimercaprol, amely azonban helyettesíthető succimerrel vagy DMPS-sel. Krónikus arzénmérgezésben és arzinintoxikációban is növelhető kelátorokkal az arzén ürítése. Ezekben az állapotokban azonban a kelátképző adása lényegesen nem javít a mérgezett állapotán, mert a károsodás (például axondegeneráció, hemolízis) már megtörtént, így a kelátorkezelés indokoltsága vitatott.

Vas

Heveny vasmérgezés jellemzően kisgyermekekben fordul elő, akik vastartalmú gyógyszert cukorkának nézve elfogyasztanak. Súlyos intoxikációt okozhat 60 mg/ttkg-nál több elemi vasat tartalmazó vaskészítmény bevétele. A minimális letális dózist 200–300 mg/ttkg-ra teszik. (A szárított vas-szulfát 30%-nyi elemi vasat tartalmaz.) Toxicitásának alapja a hidroxilgyököt képező Fenton-reakció, amelyet az Fe++ katalizál (lásd 67.2. ábra).

Az akut vasmérgezés klinikai lefolyásának több szakasza van. A toxikus adag bevételét követő első órákban a gastrointestinalis nyálkahártya károsodásának tünetei – hasi fájdalom, hányás, haematemesis, véres hasmenés – jelentkeznek. Ezt néhány órás átmeneti nyugalmi periódus követheti, majd perifériás keringési elégtelenség fejlődhet ki hypotensióval, hypoxiával (cyanosis), metabolikus acidosissal. A keringési elégtelenség létrejöttében szerepet játszhat a vérveszteség, valamint a felszívódott vasionok értágító és kapillárispermeabilitást fokozó hatása. A gastrointestinalis vérzés nyomán reaktív leukocytosis és láz alakul ki. Ha a felszívódott mennyiség elég nagy, a vas májnekrózist okozhat. Ennek jelei – hyperbilirubinaemia, a szérum-aminotranszferázok aktivitásának emelkedése, véralvadási zavar – két-három nappal a vas bevétele után észlelhetők. A mérgezett halálát a korai szakaszban haemorrhagiás shock, később pedig májelégtelenség okozhatja. Túlélőkön a bél fibrosisa miatt létrejövő szűkületek passzázszavarokat eredményezhetnek.

Vasbevétel gyanúját támasztja alá a hasi röntgenfelvételen látható sugárelnyelő részecskék jelenléte a gyomorban, vagy a vas kémiai kimutatása a gyomorbennékben. Az utóbbira ajánlott próba során 2 ml hányadékhoz vagy gyomormosó folyadékhoz 2 csepp 30%-os hidrogén-peroxidot adnak (hogy a bevett Fe++-t Fe+++-ná oxidálják), majd 0,5 ml deferoxaminoldatot. A próba pozitív, ha megjelenik a deferoxamin Fe+++-komplexének narancsvörös színe. Egyesek a felszívódott vas kimutatására in vivo tesztet javasolnak, amely akkor pozitív, ha a deferoxamin iv. adása után nyert vizelet narancsvörös színű. Mások szerint ez a teszt sokszor álnegatív eredményt ad. A vasmérgezés a szérum vaskoncentrációjának mérésével igazolható a legmegbízhatóbban.

Terápia. A vasmérgezés korai szakaszában arra kell törekedni, hogy a vas felszívódását – és ezáltal a potenciálisan letális májkárosodást – megelőzzük. Ezért a gyomrot mielőbb, hánytatással vagy gyomormosással kiürítjük, a bélbe került vasat pedig teljes-bélirrigációval távolítjuk el. Ha a hasi röntgenfelvétel a gyomorban letapadt vaskészítményt mutat ki, amely ismételt gyomormosással sem távozik, eltávolítására gastrotomiát ajánlanak. A tápcsatornában visszamaradt vas felszívódásának gátlására szájon vagy gyomorszondán át deferoxamin adható. Parenteralisan akkor adunk deferoxamint, ha a vasmérgezettnek jellemző tünetei vannak, szérum-vaskoncentrációja pedig 300 μg/dl-nél nagyobb. A mérgezett állapotától függően folyadék- vagy vérpótlásra és az acidosis korrekciójára lehet szükség.

Mérgezés más fémekkel

Vannak olyan fémek, amelyek rendszerint csak igen kevés embert veszélyeztetnek, jellemzően foglalkozási expozíció kapcsán (például berillium, cink, kobalt, króm, mangán, nikkel) vagy terápiás alkalmazásuk során (például alumínium, arany, bizmut, lítium, szelén), esetleg véletlen vagy szándékos mérgezés következtében (például tallium).

Alumínium. Haemodialyzált vesebetegeken figyeltek meg olyan elváltozásokat – osteodystrophiát, encephalopathiát (dialyisdementia-szindróma) és anaemiát –, amelyeket a krónikus alumíniumexpozíció megnyilvánulásának tartanak. Az alumínium származhatott a dialyzálófolyadék készítéséhez használt vízből (mint szennyezés), valamint oralis alumíniumkészítményekből, amelyeket a foszfát megkötése és felszívódásának gátlása céljából adagoltak. Ezért fontos a dialyzálófolyadék alumíniumtartalmának ellenőrzése és a foszfátkötő alumíniumkészítmények helyettesítése kalciumtartalmú szerekkel. Az alumínium eliminációja deferoxaminnal fokozható. Osteodystrophiásnak calcitriolt adnak, deferoxamint pedig csak akkor, ha a csont megnövekedett alumíniumtartalma csontbiopsziával igazolható. Mivel citrát jelentősen fokozza az alumínium felszívódását a bélből, vesebetegnek citrátszegény étrend javasolt.

Nagy alumíniumkoncentrációt találtak Alzheimer-kórban elhunytak agyában. Az alumínium intrathecalis infúziójával pedig olyan neurofilamentum-kötegek képződését lehetett előidézni kísérleti állatok agyában, amelyek hasonlítottak a betegekben található elváltozásokhoz. Ennek ellenére az alumínium szerepe az Alzheimer-kórban tisztázatlan.

Bárium. Oldható sói mérgezőek. A bárium-karbonát patkányméreg, a bárium-nitrát zöld színt adó pirotechnikai anyag, a bárium-szulfid pedig szőrtelenítő. A Ba++ valószínűleg a Ca++-függő K+-csatornát blokkolva gátolja a repolarizációt, és így fokozza az ingerlékeny sejtek aktivitását. A vázizmot bénítja – valószínűleg a depolarizáló izomrelaxánsokhoz hasonló módon. Hatását a K+ és a Ca++ antagonizálja. Az akut mérgezés tünetei: nagyfokú nyálfolyás, kólika, hányás, hasmenés, hypertonia, szívritmuszavarok és vázizombénulás. A halált kamrafibrillatio vagy paralysis következtében bekövetkező légzésbénulás okozhatja. Antidotuma a Na2SO4 (amely a Ba++-nal oldhatatlan BaSO4-ot képez), szájon át, esetleg iv. adandó. A bárium hatásának gátlása megkísérelhető EKG-ellenőrzés mellett végzett káliuminfúzióval, illetve kalcium adásával, eliminációja pedig hemodialysissel gyorsítható.

Berillium. Ötvözetekben, fluoreszcens lámpákban, atomreaktorokban alkalmazott alkáliföldfém. Direkt irritáns; a bőrre vagy a kötőhártyára jutva dermatitist, conjunctivitist, fekélyképződést okozhat. A berillium potens allergén is. A bőrrel érintkezve kontakt dermatitist, a subcutisba jutva vagy inhalálva pedig hónapok–évek múltán granulomaképződést indukálhat a bőr alatt, illetve a tüdőben (lásd később).

Bizmut. Rosszul oldódó és alig felszívódó bizmutsókat gastrointestinalis fertőzések, fekélybetegség kezelésére használnak. A bélsár konzisztenciájának javítása és szagának elnyomása céljából tartósan bizmuttal kezelt colostomás és ileostomás betegeken encephalopathia alakult ki, amely progrediáló zavartsággal, testtartási zavarokkal, görcsökkel járt. Az állapot reverzibilisnek bizonyult a bizmut elhagyása után, de súlyosbodott és fatálissá vált a szert tovább szedőkön. Állatkísérletek igazolják, hogy a ditiol-kelátorok gyorsítják a bizmut eliminációját.

Ezüst. Az Ag+ tiolreaktív, ezért az ezüstsók baktericid, töményen pedig szövetkárosító hatásúak. Az ezüstacetátot szemcseppben gonorrhoeás szemfertőzés megelőzésére, a szilárd ezüstnitrátot (pokolkő, lápisz) szemölcsök lemaratására alkalmazzák. Az iparban ezüstözéshez, filmek fényérzékeny rétegének előállítására használják. Tartós ezüstexpozíció nyomán a fénynek kitett bőrben és a kötőhártyában elemi ezüst képződik szürkéskék elszíneződést okozva (argyria).

Kobalt. Esszenciális, kevéssé toxikus elem, a B12-vitamin alkotórésze. Kobalt okozta cardiomyopathia előfordult krónikus foglalkozási expozíció kapcsán ásványanalizáló munkásokban, valamint olyan sört fogyasztókon, amely habzást befolyásoló adalékként kobaltot tartalmazott. Stabilizálva a hypoxiaindukált transzkripciós faktort (HIF), a kobalt fokozza az erythropoetin termelését a vesében, ami magyarázhatja a cardiomyopathiához társuló polycythaemiát. Kontakt dermatitis is létrejöhet kobalt hatására. Mivel a kobalt mellett ötvözetekben gyakran jelen van a szintén allergén hatású króm és nikkel is, gyakori a koszenzibilizáció. A kobaltötvözetekből származó por belégzése immunreakciót válthat ki és súlyos tüdőfibrosist, ún. keményfém-betegséget okozhat (lásd később).

Króm. Esszenciális, főleg 3 és 6 vegyértékű vegyületeiben előforduló elem. Toxikológiai jelentősége azonban csak a hat vegyértékű krómnak van, amely – szemben a három vegyértékűvel – áthatol a membránokon. Ennek ellenére a toxikus hatásért a redukált (5 és 3 vegyértékű) krómionok felelősek, amelyek intracellulárisan képződnek a hat vegyértékű kromátból. A kromátot felhasználják például bőrcserzésre, festékek gyártására, fémek krómozására.

Veszélyes expozíció kromátgyártókon és -felhasználókon történhet. A kromát lokális szövetkárosodást (gyulladást és ulceratiót) okoz. Belélegezve az orrsövény perforációját is előidézheti, sérült bőrre jutva pedig nehezen gyógyuló fekélyeket kelthet, jellemzően a kézen, a körömágyban és az ujjpercek közti bőrredőkben. Kromátgyártókon az átlagosnál gyakoribbak az orrüregi és a tüdőcarcinomák. A hat vegyértékű krómvegyületek mutagének, mert redukciójukkal a sejtben képződő Cr(III)-ion a DNS foszfátcsoportjához kötődik. A króm potens allergén is; indukálhat ún. foglalkozási asthmát, gyakrabban pedig kontakt dermatitist. Ezek az allergiás reakciók cementtel dolgozókon is kialakulhatnak, ugyanis a cement nyomokban tartalmaz kromátot. A króm okozta ártalmak megelőzése munkahigiénés feladat (például légtisztítás, védőkesztyűk viselése).

Lítium. A kis biztonsági indexű lítium-karbonátot mániás betegek kezelésére használják. Akut túladagolásának tüneteit (hányás, hasmenés, tremor, vázizomgörcs, szívritmuszavarok), valamint a tartós kezelés káros hatásait (golyva, nephrogen diabetes insipidus) a gyógyszertan vonatkozó fejezete részletezi (lásd az Antidepresszív és antimániás vegyületek című fejezetet). Súlyos intoxikáció esetén haemodialysissel fokozzuk a lítium eliminációját.

Mangán. Számos enzim (például szuperoxid-diszmutáz, piruvát-karboxiláz) alkotórésze, ezért esszenciális elem. Mangánércet bányászó és feldolgozó munkások mangán-dioxidot, ívhegesztők pedig a hegesztőpálcából szabaddá váló mangán-aeroszolt lélegezhetnek be. Akut nagyfokú inhaláció pneumonitist (lásd később), krónikus belélegzés pedig központi idegrendszeri (elsősorban extrapyramidalis) károsodást okoz. Az utóbbi kezdetben ingerlékenységet, alvás- és hangulati zavarokat okoz, majd parkinsonismus (tremor, bradykinesia, rigiditás, testtartási zavarok), valamint dementia és pszichózis alakulhat ki. A manganismus extrapyramidalis tünetei l-dopa-kezelésre reagálnak. Bár a CaNa2-EDTA komplexálja a Mn++-t, klinikai hatékonyságáról megoszlanak a vélemények.

A mangán a striatumban végződő dopaminerg neuronok károsodását okozza. Ezt elősegítheti, hogy a nigrostriatalis neuronok melaninja köti a Mn++-t, így e sejtek kumulálják ezt a fémiont. A Mn++ katalizálja a reaktív és citotoxikus HO• képződését HOOH-ból (Fenton-reakció, lásd 67.2. ábra). A dopaminerg axonvégződésekben keletkezhet HOOH a dopamin MAO-katalizált oxidációjából, valamint autooxidációjának melléktermékéből, az O2•-ból. A Mn++ – komplexet képezve a dopaminnal – fokozza a dopamin autooxidációját. E folyamat terméke nemcsak a HOOH, hanem az elektrofil reaktáns dopakinon is.

A mangán csaknem kizárólag az epével és a széklettel választódik ki. MRI-vizsgálatok szerint a pallidum mangántartalma májcirrhosisban jelentősen nő, ami hozzájárulhat a krónikus májelégtelenségben gyakori extrapyramidalis működészavarhoz.

Nikkel. A krómhoz hasonlóan a nikkel is allergén és légúti carcinogen. Az ötvenes években végzett epidemiológiai vizsgálatok szerint nikkelfinomító munkásokban a tüdőcarcinomák 5-ször, az orrüregi carcinomák pedig 150-szer gyakoribbak voltak, mint az általános népességben. Bőrrel tartósan érintkező nikkelezett fémtárgyak (például ruhakapocs, ékszer, karóra, pénzérme, kulcs) kontakt dermatitist indukálhatnak. Mivel az európai nők 10–20%-a, a férfiak 12%-a allergiás a nikkelre, az Európa-parlament az ún. „nikkel-direktívában” (1994) rendelkezett arról, hogy a bőrrel tartósan érintkező tárgyak nem nikkelezhetők. Veszélyes pneumonitist okozhat a folyékony nikkel-karbonil inhalációja (lásd később).

Szelén. Esszenciális félfém; szelenocisztein formájában a hidrogén-peroxidot és a lipid-hidroperoxidokat elimináló glutathion-peroxidáz, valamint a trijódtrionint képző jódtironin 5’-dejodináz prosztetikus csoportja. Hiányában – főleg gyermekeken – cardiomyopathia (Keshan-kór) alakulhat ki. Ennek ellenére a természetben előforduló szelenátok és szelenitek igen mérgezőek.

A szelenát in vivo szelenitté, az pedig szeleniddé – például az igen mérgező hidrogén-szeleniddé (SeH2) – redukálódik. Az utóbbi metilálódik; előbb a még mindig toxikus metilszelenollá (CH3SeH), majd a sokkal kevésbé mérgező, illékony és kilélegezhető dimetilszeleniddé (CH3SeCH3), végül pedig a vizelettel ürülő trimetilszelenonium-ionná (+Se[CH]3).

Egyes növények a szelént felveszik a talajból és kumulálják. Olyan vidékeken, ahol a talaj szeléntartalma nagy, a legelő állatokon szubakut szeléntoxikózis (ún. vak-tántorgás) vagy patavesztéssel, szőrkihullással, ízületi degenerációval járó idült toxikózis (ún. alkáli-kór) alakulhat ki. Az ilyen területen emberi szeléntoxikózis is előfordulhat. Ez a bőr és függelékeinek elváltozásával (például vörös, duzzadt, hólyagossá váló bőr a kézfejen, az alkaron és a nyak háti felszínén, valamint törékeny haj, szintén törékeny és foltos-sávos köröm), kiterjedt fogszuvasodással, továbbá neurológiai tünetekkel (például paraesthesia, hiperreflexia) jár. Terápiás célú, túlzott szelénpótlás (>200 μg/nap) is okozott emberi szubakut szelénintoxikációt. Ezt az állapotot gastroenteritis (hányás, vizes hasmenés, bélgörcsök), a dimetilszelenid kilégzése miatti fokhagymaszagú lehelet, valamint az említett bőr- és idegrendszeri tünetek jellemzik.

Tallium. Sói igen mérgezőek. A tallium-szulfát (Tl2SO4) nem szelektív patkányméreg, a tallium-acetát pedig egykori terápiás szer, amelyet a hajas fejbőr gombás fertőzéseiben használtak. Az alkalmazott adag 8 mg Tl/ttkg volt, ami a kívánt hajvesztésen (alopecia) kívül a kezeltek 5%-ában kifejezett mérgezést, esetenként pedig halált okozott.

A tallium jól felszívódik a tápcsatornából, majd viszonylag egyenletesen oszlik meg a szövetekben, azonban a szőrtüszőkben és a hajban halmozódik. A Tl+ olyannyira hasonlóan viselkedik a K+-hoz, hogy a Na+/K+-ATP-áz a sejtekbe pumpálja, a vese distalis tubulusaiban és a bélben pedig a K+-hoz hasonlóan szekretálódik. A tallium lassan ürül a vizelettel és a széklettel.

A tallium toxikus hatásának mechnizmusa nem ismert; szerepet játszhat a Tl+ gátló hatása egyes K+-függő enzimekre, esetleg a Tl+++ tiolreaktivitása.

Az akut talliummérgezésre jellemző triád a gastroenteritis, a neuropathia és az alopecia. A gastrointestinalis nyálkahártya-károsodás tünetei (hányás, hasmenés, kólika) órákon belül észlelhetők a tallium bevételét követően. Néhány nap múlva jelennek meg az első neurológiai tünetek (végtagi paraesthesiák és fájdalmak, izomgyengeség, amely légzési elégtelenséget is okozhat, zavartság, epileptiform görcsök). Ha a mérgezett túléli ezt az időszakot, két-három hét múlva az agyidegek károsodásának tünetei (például ophthalmoplegia, facialis paresis, retrobulbaris neuritis) és izomatrophia, valamint a jellemző, kopaszsághoz vezető hajhullás észlelhető. Hypertonia és tachycardia lép fel, talán a depresszor reflexeket közvetítő neuronok károsodása következtében. Szubakut talliumintoxikáció esetén a gastroenteralis tünetek nem kifejezettek, és a klinikai képet a perifériás neuropathia okozta érzés- és motoros zavarok uralják, melyek a kéz- és lábujjakon kezdődnek, és proximalis irányba terjednek. Súlyosabb esetben a légzőizmok innervatiója is károsodik. A tünetekért a hosszú axonok retrográd degenerációja felelős. Az alopecia mellett az idült arzénmérgezésre is jellemző haránt irányú sávok (Mees-vonalak) is megjelenhetnek a körmön. A diagnózis a talliumnak a vizeletből, illetve a hajból való kimutatásával támasztható alá.

A talliumtoxikózis kezelésére a hagyományos kelátképzők nem váltak be. Hatékony azonban a berlinikék – kálium-ferri-hexacianoferrát, azaz KFe[Fe(CN)6] – adása gyomorszondán át. Ez a komplex ioncserélőként működik, amelyben a K+-t a Tl+ helyettesíti. Így a bélből nem felszívódó berlinikék – a bélbe szekretálódott Tl+ reabszorpcióját gátolva, valamint a Tl+-nak a vérből a bélbe irányuló diffúzióját fokozva – növeli a Tl+ kiválasztását a széklettel. Az ajánlott napi dózis 250 mg/ttkg négy részletben. Az egyszeri adag kb. 50 ml 15%-os mannitoldatban adandó; a mannit a berlinikék bélmotilitást lassító hatását ellensúlyozza. Berlinikék hiányában aktív szén adható. Kálium-klorid infúziójával is fokozható a tallium eliminációja, ez a kezelés azonban csak a tallium szöveti megoszlását követően (48 órával a mérgezés után) javasolható. Akut mérgezésben fontos a mielőbbi dekontaminálás. A légzőizmok gyengesége esetén gépi lélegeztetésre lehet szükség. A gyógyulás lassú, de teljes lehet.

Féminhaláció okozta ártalmak

Fémek gőzének, porának belégzése jellemzően foglalkozási eredetű, akut és krónikus ártalmakat okozhat. Ezeket előidézheti közvetlenül a fémion vagy a fémion által keltett immunreakció.

Akut ártalmak.Öntőláz” (fémgőzláz). Fémgőzbelégzést követő múló reakció, amelyet – feltételezhetően – az inhalált fémion hatására a tüdőben felszabaduló endogén pirogének (interleukinok?) idéznek elő. Leggyakrabban cinktartalmú fém megolvasztásakor keletkező cinkoxidgőz belégzése okozza, ezért rézöntők (a sárgaréz cinket tartalmaz), rézművesek, hegesztők és lángvágók foglalkozási ártalma lehet. Fémgőzlázat okozhat még a réz, az alumínium, a kadmium, a mangán, a magnézium, az antimon és az ón is. Néhány órával az inhalációs expozíció után vírusfertőzéshez hasonló állapot lép fel, melynek vezető tünete a hidegrázással kezdődő láz. Ezt fej- és torokfájás, végtag- és ízületi fájdalmak, bágyadtság és izzadás kíséri. A tünetek 24–48 órán belül elmúlnak. Érdekes, hogy ismételt expozícióra tolerancia alakul ki, ezért a fémgőzláz jellemzően kezdő munkásokon vagy hosszabb távollétről visszatérőkön észlelhető. A tolerancia valószínűleg a metallotionein indukciójának következménye. Gyulladásgátló szteroidok adása és tüneti kezelés javasolt.

Fémek okozta pneumonitis. A pulmonalis légutak és a gázcserefelszín heveny gyulladása. Szemben a jóindulatú, spontán gyógyuló öntőlázzal, a pneumonitis életveszélyes, mert tüdőoedemához vezethet. Valószínű, hogy a kevésbé toxikus fémek és/vagy kisebb fokú expozíció öntőlázat, a mérgezőbb fémek (például kadmium, berillium, higany) és/vagy nagyobb mértékű expozíció pedig pneumonitist okoz. Különösen veszélyes a nikkelfinomítás köztiterméke, a nikkel-karbonil (Ni[CO]4), amely alacsony forráspontú (43 °C) illékony folyadék. A pneumonitist kiváltó fémek inhalációját követő kezdeti tünetek hasonlóak lehetnek az öntőlázéhoz, majd a pulmonalis tünetek (köhögés, nehézlégzés, cyanosis) súlyosbodnak. Intravénás szteroidkezelés javasolt. A pneumonitis késői következménye fibrosis lehet.

Fémek okozta asthma. Allergiás szenzibilizációt okozhat és asthmás reakciót válthat ki a kobalt-, a króm-, a nikkel-, a platina- és a vanádiumtartalmú ötvözetek, vegyületek porának, gőzének inhalációja. A veszélyeztetettek közé tartoznak az érintett galvanizálók, hegesztők, platinafinomítók, cementmunkások (kromát) és vegyészek.

Krónikus ártalmak. Fémek okozta benignus pneumoconiosis. Bizonyos fémeket (például vas, ón, titán, bárium, antimon) tartalmazó porok tartós belélegzése a fémvegyület tüdőben történő lerakódását eredményezi anélkül, hogy ezt fibrosis követné. Ilyenkor a pneumoconiosis radiológiai vizsgálattal kimutatható, jelentős légzésfunkció-csökkenés azonban nem következik be. A leggyakoribb benignus pneumoconiosis a siderosis.

Fémek okozta tüdőrák. Epidemiológiai vizsgálatok bizonyítják, hogy olyan munkakörökben, ahol arzén-, kadmium-, króm- vagy nikkelinhaláció tartósan előfordul, a tüdőrák gyakorisága – króm és nikkel esetén az orrüregi daganatok frekvenciája is – nagyobb, mint az általános népességben (lásd az említett fémek tárgyalásánál is).

Kobalt okozta keményfém-betegség. Ritka, tüdőfibrosishoz és jelentős légzésfunkció-csökkenéshez vezető interstitialis pneumonitis, amelyet kobalttartalmú fémpor belégzése vált ki celluláris immunreakció közvetítésével. Kobaltötvözeteket keménységük miatt fémvágó szerszámok, fémfúróvégek, gyémántcsiszoló korong előállítására használnak. Az ilyen eszközöket használó munkásokban a szerszám kopásából származó, kobaltot tartalmazó fémpor ún. keményfém-betegséget indukálhat. Az érintettek kobaltérzékenysége rendszerint igazolható bőrpróbával és lymphocytatranszformációs teszttel. A tüdő szövettani vizsgálatával II. típusú pneumocytákból és alveolaris macrophagokból származó többmagvú óriássejtek mutathatók ki.

Berillium okozta tüdőgranulomatosis. Granulomaképződéshez vezető interstitialis pneumonitis, amelyet berilliumot tartalmazó por belégzése indukál celluláris immunreakció közvetítésével. Nehézlégzéssel, improduktív köhögéssel, fizikai leromlással járó idült megbetegedés. Diagnózisát elősegíti a bronchoalveolaris öblítőfolyadék vizsgálata. A benne található sejtek többsége lymphocyta, és ezek berillium jelenlétében in vitro proliferálnak. A berilliumérzékenységet pozitív bőrpróba is jelzi.