Ugrás a tartalomhoz

A farmakológia alapjai

Klára, Gyires, Zsuzsanna, Fürst (2011)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxikus szerek okozta mérgezések

68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxikus szerek okozta mérgezések

Kovács Péter, Kelemen Károly

Egyes nemfémes elemek okozta mérgezések

A toxikológiai fejezet további részeiben a mérgezéseket vegyes csoportosításban tárgyaljuk. Ezért a nemfémes elemekhez tartozó mérgek többségét nem itt, hanem később, más szempontok – például halmazállapot (mérgező gázok) vagy hatás (maró szerek, vérmérgek) – szerinti csoportosításban tárgyaljuk, itt csupán a szilícium néhány vegyületét és a foszfort ismertetjük röviden.

Szilícium

Az erősen alkalikus vízoldékony szilikátokat, a kovasav Na- és K-sóit vízüveg formájában használják számos területen. A nyálkahártyák lokális károsodását, esetleg felmaródását okozzák; a terápia tüneti.

A vízben oldhatatlan kvarckristályok a silicosis néven ismert pneumoconiosis okozói: belégzés útján a tüdőbe kerülnek, behatolnak az interstitiumba, és ott fibrosist indítanak meg. Rendkívül fontos a profilaxis, mert a folyamat irreverzibilis.

Azbeszt

Az azbeszt szintén por formában a tüdőbe kerülve okoz megbetegedést: az asbestosis néven ismert diffúz tüdőfibrosist. Az azbeszt carcinogen, az exponáltakban többnyire csak 20–40 év után fejlődik ki tüdőrák vagy mesothelioma. Az asbestosis kezelésére eredményes eljárás nem ismeretes, fontos a profilaxis.

Foszfor

Az elemi foszfor két formában – vörös és sárga – fordul elő. Míg a vörös foszfor, amely oldhatatlan és nem illékony, nem mérgező, addig a sárga foszfor veszélyes méreg.

Mióta a sárga foszfort tartalmazó gyufákat a 20. század elején kivonták a forgalomból, békeidőben foszformérgezés alig fordul elő. A II. világháború idején foszfortartalmú gyújtóbombák okoztak számos mérgezést. Az iparban aránylag ritkán használják.

A foszfor 0,05–0,10 g mennyiségben halálos mérgezést okozhat, gőze is mérgező. Vegyületei – a foszforhidrogén, az alkilfoszfátok és a kellően fel nem hígított foszforsav kivételével – veszélytelenek.

A foszfor a bőrön égési sebeket, nehezen gyógyuló, mély nekrózist okoz. Bevétel esetén a gyomor rendkívül heves izgalmát váltja ki (hányás, fájdalom, esetleg shock). A kezdeti viharos szakaszt követően a beteg 2–3 napig jól érezheti magát, és csak ezután jelentkezik a felszívódott foszfor legfontosabb hatása: a májártalom, amely napok alatt atrophia hepatis flaváig súlyosbodhat.

Rendkívül mérgezők a foszfornak hidrogénnel alkotott gáznemű vegyületei, a foszfin (PH3, foszforhidrogén) és a difoszfán (P2H4), amelyek kalcium-karbidból való acetilénfejlesztés kapcsán keletkeznek, mivel a karbid szennyezésként általában kalcium-foszfidot is tartalmaz.

Foszforhidrogén szabadul fel a rovarok és rágcsálók irtására használt, cink-foszfidot, kalcium-foszfidot vagy alumínium-foszfidot tartalmazó készítményekből is nedvesség vagy savak hatására. A foszforhidrogén már 0,05 ml/m3 levegőkoncentráció felett ártalmas az egészségre*[2] 0,1 térfogat%-ban pedig percek alatt halált okoz. Hányás, fejfájás, légszomj után toxikus tüdőoedema okozza a halált. A mérgezés terápiája tüneti (ozmoterápia).

Marószermérgezések

Savmérgezés

A savak mérgező (maró) hatását elsősorban a hidrogénion-koncentráció, vagyis a sav disszociációs állandója és koncentrációja szabja meg, de a roncsoló hatás mértéke az anionrész minőségétől is függ. Oralis bevétel esetén az átlagos letális dózis koncentrált (96%-os) kénsavból 4 g, koncentrált (69%-os) salétromsavból 7 g, koncentrált (38%-os) sósavból vagy (85%-os) foszforsavból 15 ml, jégecetből (99,8%) 25 ml.

Savmérgezések az iparban, a laboratóriumokban és háztartási mérgezés formájában is előfordulnak. A savmérgezések letalitása a különböző statisztikák szerint 5 és 70% között ingadozik. A mérgezés súlyossága a lenyelt sav minőségén és mennyiségén kívül attól is függ, hogy üres vagy tele gyomorba jutott-e, és a mérgezés után mennyi idővel került sor racionális terápiára.

Tünetek. A savak a bőrön és nyálkahártyákon koagulációs nekrózist okoznak. A mérgezett szájában és szája körül pörkök keletkeznek. A kénsav fekete, a salétromsav sárga, a sósav és az ecetsav fehér pörköket okoz. Félrenyelés következtében glottisgörcs, glottisoedema alakulhat ki, ami percek alatt fulladásos halálhoz vezethet. Sav lenyelése felmaródásokat okoz a nyelőcsőben és a gyomorban. Ez igen nagy fájdalommal jár: a fájdalom okozta shock újabb halálos szövődményt jelenthet.

A gyomor izgalma kínzó, ismétlődő hányást vált ki. A hányadék kávéaljszerű (savhematin). A mérgezett a hányadékot aspirálhatja, ez a glottisoedema újabb veszélyével jár. A sav perforálhatja a gyomrot, életveszélyes shock és peritonitis alakulhat ki. A gyomorból a bélbe kerülő vér a székletet feketére színezi.

Ha a mérgezett a közvetlen veszélyeket túlélte, a felszívódó sav okozta acidosis veszélyei fenyegetik (légzési zavarok, collapsus, coma). Súlyos, anuriáig fokozódó vesekárosodás alakulhat ki. Az akut fázis elmúltával a nyelőcsőben és a gyomorban keletkezett pörkök leválása okozhat életveszélyes vérzést, később pedig a pörkök heges gyógyulása következtében a táplálkozást megnehezítő vagy lehetetlenné tevő szűkületek fejlődhetnek ki.

Terápia. A savmérgezettet nem szabad hánytatni és a gyomormosás is kontraindikált. A lehető leggyorsabban itassunk a beteggel egy-két pohár vizet vagy tejet, mert ezzel a savat felhígítjuk, és a hidrogénion-koncentráció csökkenésével a maró hatás csökken; a szénsavas italok azonban kerülendők. A sav közömbösítésére alkáliákat oralisan nem szabad adni, mert a közömbösítéskor keletkező hő a helyi korróziós hatást súlyosbítja. Különösen veszélyes lenne, ezért tilos e célra a NaHCO3 (natrium hydrogencarbonicum, szódabikarbóna) oralis alkalmazása, mert a belőle sav hatására felszabaduló szén-dioxid nyomása megrepesztheti az emésztőtraktus falát. A savakat és a lúgokat az aktív szén nem köti meg, alkalmazása tehát ilyenkor kerülendő.

A felszívódott sav által okozott acidosis ellen 5%-os NaHCO3-oldat vagy nátrium-laktát adható iv. infúzióban. A fájdalom csillapítására és a shock megelőzésére ismételten morfint kell adni a mérgezettnek, a shock kezelésére pedig transzfúziót vagy vérpótló szereket és glukokortikoidokat. A fájdalom csillapítására helyi érzéstelenítő oldatot is szoktak adni oralisan, a perisztaltika és a szekréció gátlására pedig atropint. Szükség esetén tracheotomiát kell végezni. A sérült nyálkahártyák fertőződése esetén antibiotikumok adása szükséges. A mérgezettet az első napokban folyékony, később pépes ételekkel táplálhatjuk. A szűkületek megelőzését a korai szondakezelés szolgálja, a kialakult szűkületek terápiája sebészi.

Savgőzök belégzése (HCl, H2SO4) laryngospasmust okoz. Savgőzök krónikus belégzése (ipar) a fogakat károsítja. A bőrön harmadfokú égéshez hasonló elváltozást okoznak, a nagy fájdalom és a felszívódó nekrózistermékek ilyenkor is shockot okozhatnak.

A bőrről a savakat bő vízzel távolítjuk el, helyes azonban előbb (különösen kénsav esetén) a maró anyagot száraz ruhával gyorsan leitatni a vízzel való egyesülés okozta hőhatás elkerülésére. A sav eltávolítására a szemből tartósan (legalább 20–30 perc) folyó vízzel kell mosni a szemet, majd a sérültet azonnal szemorvoshoz kell vinni. A szem másodlagos fertőzése ellen lokális antibiotikum-profilaxis folytatandó.

Néhány sav speciális toxikus tulajdonságai miatt külön említést érdemel.

Az ecetsav erythaemát, hólyagokat, töményen fehér pörköket okoz. Lipidoldékony lévén a bőrön keresztül is nagy mennyiségben felszívódhat, általános savmérgezést hozhat létre, és hemolízist okozhat.

A fluor-hidrogén (HF) az iparban kiterjedten használt erős sav. Oralisan ugyanolyan mérgezést okoz, mint a többi erős szervetlen sav, a bőrre kerülve azonban – egészen 60%-os koncentrációig – nem hoz létre azonnali reakciót, hanem csak egy óra múlva vagy még később alakul ki a nagyon fájdalmas erythema, hólyagosodás és súlyos, néha csontig terjedő nekrózis. Lemosás után a károsodott területet kalcium-glukonáttal lehet körülinfiltrálni, és 20% MgO-ból és glicerinből álló pasztával fedni. Fluorhidrogéngőzök belélegzése nagy koncentrációban azonnal hányást és életveszélyes collapsust okoz, de kisebb koncentrációban is letális lehet. Mivel először az orrnyálkahártya károsodik, anosmia jön létre, és a továbbiakban a mérgezett nem érzi az irritáló savgőzök jelenlétét.

Az oxálsav [(COOH)2] a legveszedelmesebb szerves savak egyike, mivel a savhatáson túl még súlyosabb következményekkel jár, hogy a kalciumot megköti, és vele oldhatatlan csapadékot képez. Hasonló kalciummegkötő képességgel rendelkeznek a vízoldékony oxálsavas sók (kálium-oxalát, nátrium-oxalát) is, amelyeket rozsdafoltok tisztítására használnak (heresó), és magánál az oxálsavnál gyakrabban okoznak mérgezéseket.

Az oxálsavból 1–5 g mérgezési tüneteket, 5–15 g halálos mérgezést okozhat. Oxálsavat tartalmaznak egyes növények (sóska, rebarbara) is. Kb. 4 kg levél tartalmazza a letális dózist.

A savmérgezés gastrointestinalis tünetei után a felszívódó oxálsav a vér kalciumát megköti, ennek következtében az ideg- és az izomingerlékenység fokozódik, tetaniás rángások, trismus, tónusos-klónusos görcsök lépnek fel. A vér kalciumszintjének hirtelen csökkenése a szívműködést is károsítja, vérnyomáscsökkenés, sőt szívbénulás is bekövetkezhet. Mivel a méreg kiürüléskor a vesében koncentrálódik, a vízben oldhatatlan kalcium-oxalát elsősorban a vesecsatornákban csapódik ki, aminek következménye oliguria, anuria és uraemiás halál lehet.

Az oxálsav- és az oxalátmérgezés terápiája a vegyület kalciumkötésén alapszik. Az itt is ajánlott azonnali hígításra lehetőleg tejet kell a beteggel itatni. Óvatos gyomormosást kell végezni kalciumtartalmú oldattal, oralisan Ca-glukonátot vagy CaCl2-ot kell adni a mérgezettnek a gyomor-bél traktusban lévő oxalát megkötésére. A felszívódó méreg hatásának kompenzálására iv. CaCl2- vagy Ca-glukonát-injekció adandó, a vesében való kicsapódás gátlására pedig bő folyadékinfúzió (fiziológiás NaCl, 5%-os glukózoldat).

Lúgmérgezés

Sok vonatkozásban hasonlít a savmérgezéshez. Az erős lúgok (NaOH, KOH) oralis bevétel esetén 10–20 g-os adagban általában letálisak, de már 3 g lenyelése is okozhat halálos mérgezést. A mérgező hatás erőssége – a savakhoz hasonlóan – itt is elsősorban a pH függvénye. Ennek megfelelően a mosószerként használt erősen bázikus sók, mint a nátriumkarbonát (mosószóda) vagy trinátrium-foszfát (trisó), is súlyos mérgezés forrásai lehetnek. 100 ml koncentrált Na2CO3-oldat megivása gyereknél halálos mérgezést okozott.

Lúgmérgezések az iparban, a laboratóriumokban, háztartási mérgezésként egyaránt előfordulhatnak. A lúgkövet (NaOH) nálunk egy időben gyakran használták öngyilkosság elkövetésére is. Az oltott mész [Ca(OH)2] szintén az erős lúgok közé tartozik.

Tünetek. A lúgok hatása a bőrre és a nyálkahártyára abban különbözik a savakétól, hogy nem koagulációs, hanem kollikvációs nekrózist okoznak. A mérgezés tüneteiben és lefolyásában nagyon közel áll a savmérgezéshez. A bőrön és a nyálkahártyán kocsonyás pörkök keletkeznek, a felmaródás okozta fájdalom shockot, collapsust okozhat. A gyomorba jutó lúg hányást vált ki, félrenyelés vagy a hányadék aspirációja glottisoedemát, glottisgörcsöt okozhat. A nyelőcső és gyomor perforációjának veszélye (mediastinitis, peritonitis) még nagyobb, mint savmérgezés esetén.

A felszívódó lúg alkalosist okoz. A plazmakalcium ionizációjának mértéke a pH függvénye. Savanyú pH elősegíti, lúgos pH gátolja az ionizációt. Mivel az ideg- és izomrendszer ingerlékenysége az ionizált kalcium szintjének függvénye, a lúgmérgezés az oxálsavmérgezéshez hasonló kalciumhiányos tetaniát, görcsöket okozhat annak ellenére, hogy a laboratóriumi módszerekkel meghatározható összkalciumszint a plazmában változatlan marad. A súlyos alkalosis károsítja a parenchymás szerveket, a vesekárosodás következtében oliguria jelentkezhet, a központi idegrendszer (vasomotorközpont) károsodása letális kimenetelű lehet.

A savmérgezéshez hasonlóan a szubakut szakban pörkleválás és életveszélyes oesophagus-, illetve gyomorvérzés, a krónikus szakban pedig a kollikvált területeken kialakuló kiterjedt hegesedés okozta szűkületek fenyegetnek. A nyelőcsőszűkületek olyan mértékűek, hogy a mellüregi plasztikai eljárások bevezetése előtt a mérgezettek néha a progrediáló hegesedés miatt 1–2 év múlva haltak meg inanitio következtében.

A lúgmérgezés terápiája megegyezik a savmérgezésével. A heges szűkületek megelőzésére korán meg kell kezdeni a puha szondával való tágítást.

A lúgok közül külön említést érdemel az ammónium-hidroxid, amelyet az iparban (hűtőberendezések) és a háztartásban („szalmiákszesz”) is elterjedten használnak. Oralis bevétel esetén úgy hat, mint a többi lúg, azonban illékony lévén gőzei is erősen mérgezőek. Az ammóniagőzök a nyálkahártyán vizet vonnak el, és NH4OH képződik, így a szemet károsíthatják, glottisgörcsöt, glottisoedemát, sőt tüdőoedemát is létrehozhatnak.

Mérgezések radioaktív izotópokkal és a kémiai sugárvédők

A radioaktív izotópokat számos területen (tudományos kutatás, ipar, orvosi diagnosztika és terápia) használják. Bár alkalmazásukat a sugárkárosodások megelőzését szolgáló szigorú előírások szabályozzák, még békés viszonyok között is előfordulhat, hogy egészségkárosodást okoznak. Ezt külső forrásból eredő sugárexpozíció vagy az emberi szervezetbe bejutó (belső kontamináció, inkorporáció), illetve a test felszínére kerülő (külső kontamináció) radioaktív anyag idézheti elő.

Tömeges emberi sugársérülést először az 1945-ben Japánra ledobott két atombomba okozott. Ugyancsak tömeges sugárártalmat okozhat a nukleáris fegyverek kísérleti felrobbantása. 1954-ben a Bikini atollon végzett amerikai hidrogénbomba-robbantás alkalmával a légkörbe került radioaktív anyagokkal való szennyeződés a meteorológiai viszonyok váratlan, kedvezőtlen változása miatt 250 sugármegbetegedést okozott, köztük 1 halálos kimenetelűt. Az ötvenes és hatvanas években – a légköri atombomba-robbantási kísérletek betiltása előtt – elsősorban a 28 éves felezési idejű és a csontokban lerakódó 90Sr koncentrációja nőtt meg a légkörben.

További fontos információ forrásai

www.osski.hu

az Országos Sugárbiológiai és Sugáregészségügyi Kutató Intézet honlapja

www.iaea.org

az International Atomic Energy Agency (Wien) honlapja

www.bt.cdc.gov/radiation

a Center for Disease Control and Prevention (USA) honlapja

www.afrri.usuhs.mil

az US Armed Forces Radiobiological Research Institute honlapja

A békében előforduló sugárszennyezések közül különösen veszélyesek az atomreaktor-balesetek, amelyek masszív sugárártalmat és jelentős környezetszennyezést okozhatnak, de szerencsére ritkán fordulnak elő, mert az ilyen üzemekben szigorú biztonsági szabályokat kell követni. További, nagyobb földrajzi területet és jelentős populációt érintő sugárszennyeződést okozhat az atomipar radioaktív hulladékának nem megfelelő kezelése, amire sajnos már volt példa. Egyenként kisebb populációt érintő, de tragikus kimenetelű eseményeket okozott több helyen is a sugárforrásokkal tudatlanságból, felelőtlenségből való visszaélés; az ilyen eredetű balesetek a XX. század kilencvenes éveiben gyakoribbá váltak. E háromféle eredetű sugárártalomra röviden ismertetünk egy-egy példát. A nyilvántartások szerint 1944–2000. között a világon mintegy 120 ember halt meg sugárbaleset következtében.

Az 1986. évi csernobili katasztrófáról szóló jelentések 237 akut sugárbetegségről számoltak be, amelyek közül 26 volt halálos kimenetelű. A sérült reaktorból a légtérbe jutó, legalább 4 × 1018 Bq-re (100 millió Ci) becsült radioaktív szennyezés főbb komponensei a 8 napos felezési ideje miatt viszonylag rövid ideig tartó környezetszennyezést okozó 131I és a sokkal tartósabb, 30 éves felezési idejű, az anyagcserében a káliumhoz hasonlóan viselkedő 137Cs volt. Bár a szennyeződés csaknem az egész északi féltekén észlelhető volt, súlyosabban a Csernobil körüli kb. 30 kilométeres zónát érintette, ahonnan 115 000 embert kellett kitelepíteni, és mintegy 50 000-re teszik azoknak a számát, akik legalább 0,5 Gy sugáradagot kaptak. Hazánkban a csernobili eredetű szennyeződésből eredő, a balesetet követő 50 év alatti sugárterhelést csupán kb. 0,001 Gy-re becsülik; 2002-ben publikált adatok szerint a hazai lakosság körében epidemiológiai módszerekkel nem lehetett kimutatni a csernobili katasztrófának tulajdonítható egészségkárosodást.

Jelentős környezetszennyezés forrása volt a Cseljabinszk közelében 1948-ban megindított, katonai célokra plutóniumot termelő üzem. A radioaktív hulladék egy része a Tecsa folyóba került, amelynek partján több településen mintegy harmincezer ember élt. A szennyeződés az időközben megtett intézkedések ellenére az ötvenes évek közepéig folytatódott, és az egyik hulladéktároló túlhevülése miatt 1957-ben bekövetkezett robbanás egyszeri nagyobb mennyiségű radioaktív szennyeződéssel súlyosbította a helyzetet. Csaknem ezer embernél diagnosztizáltak krónikus sugárbetegséget.

Évtizedeken át ez a probléma, sőt magának az üzemnek a létezése is szigorúan titkos volt, ezért a szennyeződés nagysága, a lakosságot ért sugárterhelés és az egészségügyi következmények felmérése (ami még „ideális” körülmények között is nehéz feladat) bizonytalan és nem lezárt; még 2005-ben is számos friss tudományos munkát publikáltak ebben a témában. Ez várhatóan tovább pontosítja majd a radioaktív anyagok humán toxikológiájára vonatkozó, nagyrészt az említett tragikus események áldozatain tett megfigyelésekből származó ismereteinket.

A sugárforrásokkal való visszaélés egyik ismert példája 1987-ben történt Brazíliában, egy Goiania nevű városban, ahol egy elhagyott kórházépületben őrizetlenül maradt, korábban terápiás célokat szolgáló 137Cs sugárforrást eltulajdonítottak. A tettesek egy-két nap múlva hánytak, hasmenésük volt, és a sugárbetegség e prodromális tüneteivel orvoshoz is fordultak, de csak több hét múlva derült ki, hogy panaszaikat mi okozta. Közben a sugárforrás por alakú töltetéből ismerőseiknek osztogattak. A sugársérültek közül 20 személy szorult kórházi ápolásra, közülük négyen meghaltak. Jelentős mértékben 137Cs-tel szennyeződött mintegy 1 km2-nyi terület és 85 épület, az összegyűjtött radioaktív hulladék térfogata 3000 m3 volt.

Újabban aggodalmat okoz, hogy a radioaktív anyagokat terroristák is felhasználhatják. Ilyen alkalmazás lenne az ún. „piszkos bomba”; ez radioaktív anyagot és hagyományos robbanószert tartalmazna, amelynek felrobbantása a radioaktív anyagot nagy területre szórná szét. A szennyezett terület túlnyomó részén a radioaktivitás nem lenne elég intenzív akut sugárbetegség előidézéséhez, azonban a belső kontamináció és a krónikus ártalmak miatt a szennyezett területet hosszú időn át lakhatatlanná tenné. Mértékadó források szerint a mai (2005) világpolitikai helyzetben nagyobb a valószínűsége egy ilyen „piszkos bomba” bevetésének, mint annak, hogy bármely állam hadserege „profi” nukleáris fegyvert alkalmazzon. Ez kiemeli a belső kontamináció megelőzését és kezelését célzó eljárások, valamint a kis dózisú, krónikus sugárzás okozta ártalom kutatásának fontosságát.

A radioaktív sugárzás jellemzői

A radioaktív anyagok toxikológiai hatásaiért általában az általuk kibocsátott ionizáló sugárzás felelős. Kémiai toxicitásuk a radiológiai hatáshoz viszonyítva elenyésző, az urán kivételével, amelynek kémiai toxicitása is jelentős.

Radioaktív bomlás közben az anyagok α-, β- és γ-sugárzást bocsáthatnak ki. Az α-sugárzás részecskéi 4He-atommagok, amelyeknek 2 pozitív töltése van. Tömegük 7346-szor nagyobb, mint a β-részecskéké (elektronoké); töltésük és nagy tömegük miatt hatótávolságuk csekély. A hatótávolság a sugárzás energiájától is függ: az α-sugárzó izotópok által kibocsátott részecskék energiája többnyire 4–8 MeV közötti; az ilyen energiájú α-részecskék hatótávolsága levegőben 2,5–7,4 cm, izomszövetben pedig csupán 30–90 μm. Az α-sugárzó anyagok ezért – a kémiai mérgekhez hasonlóan – csak a szervezetbe jutva fejtik ki toxikus hatásukat. Az α-részecskék azonban – ugyancsak nagy tömegük következtében – mind a β-, mind a γ-sugárzáshoz viszonyítva igen nagy ionizáló effektussal rendelkeznek, azaz egységnyi úthosszon jóval nagyobb energiát adnak át az elnyelő közegnek (nagy a lineáris energiatranszfer – LET – értékük). Ennek következtében az α-sugárzás biológiai hatáserőssége nagyobb: ugyanakkora elnyelt energia súlyosabb károsodást okoz, ha α-sugárzásból származik, mint ha β- vagy γ-sugárzásból abszorbeálódik.

A β-sugárzás egységnyi negatív vagy pozitív elektromos töltéssel rendelkező, csekély tömegű részecskék (elektronok vagy pozitronok) áramlását jelenti. A β-sugárzásban mindig különböző energiájú részecskék találhatók, a hatótávolságot a legnagyobb energiájúak hatótávolsága szabja meg. Ez levegőben 1 cm és több méter között változhat, míg a szövetekben többnyire mm-es nagyságrendű. Vízben mérve a 32P által kibocsátott, 1,7 MeV maximális energiájú β-részecskék hatótávolsága 8 mm, a trícium által emittált igen kis energiájú (Emax = 18 keV) β-sugárzásé pedig csak 7 μm. A β-részecskék ionizáló hatása kisebb, mint az α-sugaraké, azonban – nagyobb hatótávolságuk következtében – külső kontamináció esetén (bőrre, nyálkahártyára kerülve) is ártalmasak lehetnek.

A γ-sugárzás rövid hullámhosszú elektromágneses sugárzás; hatótávolsága elméletileg nem véges, hiszen intenzitása a közegben való áthaladás kapcsán a megtett úthossz függvényében exponenciálisan csökken, azaz a nullát aszimptotikusan közelíti. A gyakorlatban is számolnunk kell azzal, hogy a γ-sugárzó anyagok kívülről, sőt jelentős távolságról is veszélyt jelenthetnek a szervezet számára. A sugárzás energiájától függően a távolról ható γ-sugarak a bőrt károsíthatják, vagy a bőrön áthatolva általános sugárártalmat hozhatnak létre.

A radioaktív izotópok mennyiségét aktivitásuk fejezi ki, ennek egysége a becquerel (Bq): 1 Bq annak a sugárforrásnak az aktivitása, melyben 1 másodperc alatt 1 bomlás következik be. A korábban használt egység, a curie (Ci) 3,7 × 1010 Bq-nek felel meg.

A radioaktív anyagok aktivitása az idő függvényében exponenciálisan csökken az

At = A0 × eλt

egyenlet szerint, ahol A0 a 0 időpontban, At a t idővel később mért aktivitást, t az időt jelzi, e a természetes logaritmus alapszáma, λ pedig az adott radioaktív izotópra jellemző állandó; a fizikai felezési idő Tf = ln2/λ. (V.ö. a farmakokinetikai fejezetben található, az elsőrendű kinetikát követő gyógyszerek egyetlen iv. adag utáni plazmaszintjét az idő függvényében leíró egyenlettel.)

A radioaktív izotópok okozta károsodás következményeit befolyásoló fizikai tényezők közül már említettük a szervezetbe jutott (vagy azt sugárzásával kívülről veszélyeztető) izotóp aktivitását és felezési idejét. A károsodás függ a besugárzott objektum egységnyi tömege által elnyelt sugárenergia mennyiségétől, az ún. elnyelt dózistól is. Ennek egysége a gray: 1 Gy = 1 J/kg. Az azonos mennyiségű elnyelt energia biológiai következményei azonban függenek a sugárzás minőségétől (például attól, α-, β- vagy γ-sugárzásról van-e szó) és egyéb módosító körülményektől is. Ezeket is figyelembe veszi a dózisegyenérték, amelynek egysége a sievert (Sv); β- és γ-sugárzásra a gray és a sievert közötti átszámítási tényező 1, α-sugárzásra pedig 20. A sievert használatát sugárvédelmi célokra, a megengedhető dózisok tartományában ajánlják.

Az ionizáló sugárzás biológiai hatásai és hatásmechanizmusa

Az ionizáló sugárzás biológiai következményeit főleg a makromolekulák, elsősorban a DNS károsodásának tulajdonítjuk. A DNS vagy más makromolekula károsodását okozhatja az általa közvetlenül elnyelt sugárenergia (direkt sugárhatás) vagy más molekulák, például a víz által elnyelt energia (indirekt sugárhatás), ez utóbbi az elnyelt energia által indukált szabad gyökök közvetítésével (a szabad gyökök toxikológiai jelentőségét az általános méregtani rész tárgyalja). A DNS-ben károsodhatnak a purin- és pirimidinbázisok, valamint a dezoxiribóz is, továbbá egyszeres vagy kettős lánctörés alakulhat ki: emlősök sejtjeiben in vivo 1 Gy elnyelt dózis sejtenként mintegy 1000 egyszeres és 40 kétszeres lánctörést hoz létre. A DNS molekuláris szintű sugárkárosodása nem feltétlenül jár a sejt életfontos funkcióinak irreverzibilis károsodásával, a sejt elpusztulásával: a DNS-ben létrejött sugárkárosodást erre specializálódott, ún. repair rendszerek enzimei kijavíthatják. A DNS egyik szálában bekövetkezett károsodást kijavító, ún. excíziós repair során nukleázok kivágják a sérült bázist tartalmazó 12–13 nukleotidnyi szakaszt, majd a keletkezett hiányt egy DNS-polimeráz enzim „foltozza be”, éspedig a másik, épen maradt DNS-szál bázissorrendje alapján; végül a láncot egy DNS-ligáz egyesíti. Ha egy léziót az excíziós repair nem távolít el, a hibát az ún. rekombinációs repair háríthatja el, amely a kettős lánctörések kijavítására is alkalmas. A besugárzott sejt életben maradhat, ha a DNS károsodásának reparációja végbemegy, mielőtt a DNS-ben tárolt információ olyan felhasználására lenne szükség, ami a sugárkárosodás irreverzibilissé válásához, a sejt halálához vezetne.

Egy homogén sugárérzékenységű sejtpopuláció túlélését az elnyelt sugárdózis függvényében leíró dózis-hatás görbe kezdeti szakasza kevésbé meredek: a görbének ezen a szakaszán (a görbe „vállán”) a sugáradag növelése csak csekély mértékben csökkenti a túlélő sejtek számát. Ennek valószínű magyarázata, hogy a létrejött sugárkárosodás még kijavítható (repair). Nagyobb dózisok után a túlélő sejtek száma a dózis függvényében exponenciálisan csökken, ami féllogaritmusos ábrázolásban egyenest ad (68.1. ábra). A dózis-hatás görbe az

Hasonlóan viszonylag stabil vegyületet képez az arzenit a ditiol dimercaprollal (legalsó reakció) és más ditiol-kelátorokkal; ezért lehetnek ezek a vegyületek – a monotiolokkal szemben – antidotumok arzénmérgezésben

S = 1 – (1–e–kD)n

egyenlettel jellemezhető, ahol S a D sugárdózist túlélő sejtek száma az összes besugárzott sejt számának törtrészében, e a természetes logaritmus alapszáma, k a görbe exponenciális szakaszának meredekségére jellemző állandó, n pedig az ún. extrapolációs szám, amelyet a görbe exponenciális szakaszának az ordinátára való extrapolálása ad meg. A k helyett általában annak reciprokát, az ún. D0-értéket szokás megadni: a D0 az a sugárdózis, amely a görbe exponenciális szakaszán a túlélő sejtek számát e–1-szeresére csökkenti (e–1 ≈ 0,37). A γ-sugárzás D0-értéke a legtöbb emlőssejt esetében 1 Gy körüli. Megjegyezzük, hogy e dózis–hatás görbe hasonló az alkiláló daganat-kemoterápiás szerek adagja és a velük való kezelést túlélő sejtek száma közötti összefüggéshez.

Az ionizáló sugárzás károsító hatásával szemben különösen érzékenyek az ún. sejtmegújulási rendszerek. Bizonyos érett, fontos funkciókat ellátó sejteknek (például a vér alakos elemei, a hámsejtek) az élettartama lényegesen rövidebb, mint a szervezet élettartama. Ezek a sejtek tehát fiziológiás körülmények között is folyamatosan pusztulnak, számuk gyakorlatilag mégis változatlan. Ez azért lehetséges, mert az időegység alatt elpusztuló sejtek számával azonos számú új sejt képződik az utánpótlást szolgáltató sejtpopulációkban (például a csontvelőben, illetve a Lieberkühn-cryptákban); innen származik e rendszerek nevében a „sejtmegújulási” jelző. A besugárzással szemben elsősorban az utánpótláshoz szükséges proliferációt végző sejtek érzékenyek, míg az érett, már nem osztódó sejtek rezisztensebbek. A sejtmegújulási rendszerek sugárkárosodása ezért nem az érett sejtek pusztulásának, hanem a fiziológiásan is folyamatosan pusztuló érett sejtek utánpótlásában beállott zavarnak a következménye. Az emlősök, így az ember ionizáló sugárzás okozta halálozását elsősorban e sejtmegújulási rendszerek károsodása okozza. E sejtpopuláció-kinetikai ismeretek azt is érthetővé teszik, hogy a besugárzás okozta tünetek – a dózistól is függő hosszúságú – latencia után jelentkezhetnek. Az utánpótlás kiesése ugyanis csak akkor jár feltűnő következményekkel, ha az életfontos funkciót ellátó érett sejtek száma, az utánpótlás megszűntével, a sejtek élettartamának fiziológiás korlátai miatt egy kritikus érték alá csökken.

A besugárzás eddig ismertetett következményei néhány héten belül jelentkeznek; az ilyen, korai sugárhatáson kívül hónapok, évek, évtizedek múlva jelentkező késői sugárhatással is számolnunk kell (például krónikus sugár-dermatitis, sugárzás indukálta lencsehályog, teratogén hatás).

Az itt leírt, ún. determinisztikus vagy nem sztochasztikus sugárhatásoknak a súlyossága függ az elszenvedett sugárdózistól. A sztochasztikus sugárhatások esetében az adag nem az egyes egyedekben kifejlődő következmény súlyosságát befolyásolja, hanem egy bizonyos következmény előfordulásának a gyakoriságát. Ilyen – késői – következmény lehet malignus tumorok és genetikai ártalmak jelentkezése. A végzetes kimenetelű malignus betegségek kockázatát a Nemzetközi Sugárvédelmi Bizottság (ICRP) sievertenként – sok bizonytalansággal terhelt becslés alapján – 5 × 10–2-ra teszi. Ennek alapján megbecsülhető, hogy hazánk 10 milliós populációjának a csernobili katasztrófa miatti átlagosan 0,33 mSv sugárterhelése több évtized alatt is 200-nál jóval kevesebb ilyen betegséget okozhat. Ez az egyébként is előforduló malignus betegségek számához viszonyítva kis szám, ezért a daganatos betegségek gyakoribbá válásának epidemiológiai módszerekkel való kimutatása hazánkban nem volt várható; ezt az eddigi (2002-ben publikált adat) megfigyelések igazolták.

A késői sugárhatásként létrejövő rosszindulatú daganatok latenciaideje nem egyforma. Japánban az atomtámadások túlélői között a leukaemia 5–20 év között jelentkezett halmozottan, a gyakoriság csúcsa a 7–8. évre esett, más daganatok esetében a latencia még hosszabb lehet. A csernobili katasztrófa következtében 131I-dal szennyezett területeken a gyermekek egy részének pajzsmirigyébe jelentős mennyiségű radioaktív jód épült be, és e területeken a katasztrófát követő 3 éves latencia után több száz pajzsmirigy-carcinoma jelentkezett, szigifikánsan meghaladva e betegség „normális” előfordulási gyakoriságát. Más malignus betegség gyakorisága azonban a katasztrófa utáni első másfél évtizedben nem mutatott szignifikáns növekedést, és ez – az előzetes félelmekkel szemben – a leukaemiákra is érvényes.

A radioaktív anyagok toxicitását befolyásoló toxikokinetikai tényezők

A radioaktív anyagok toxikológiai hatását a szervezetet érő sugárdózison kívül számos más tényező is lényegesen befolyásolja. Maga a radioaktív bomlás kiolthatatlan, sem kémiai antidotumokkal, sem anyagcsere-folyamatok útján nem közömbösíthető folyamat, és a radioaktív anyag hatását mindaddig kifejti, amíg fizikailag el nem bomlik, vagy a szervezetből ki nem ürül. A szervezetre gyakorolt hatás mértéke és lokalizációja azonban nagymértékben függ a bejutás módjától, a radioaktív magot tartalmazó molekula szervezeten belüli megoszlásától és a radioaktív atom eliminációjától (kiürülésétől), vagyis a szennyező anyag toxikokinetikai sajátságaitól.

A bőrről, nyálkahártyáról felszívódó sugárzó anyagok közvetlen kontaktusba kerülhetnek az életfontos szervekkel, szövetekkel, így ezeket is károsíthatják. Az ép bőrön át azonban kevés anyag szívódik fel. A belső szennyeződés leggyakoribb formája radioaktív gázok vagy aeroszolok inhalációja (uránbányák, üzemek, laboratóriumok). Az oralisan bekerülő sugárzó anyagok hatásai nagymértékben függenek a felszívódástól és ezen keresztül a vegyület oldékonyságától és diffúzióképességétől. A Na-, K-, Li-izotópok jól oldódó sói akadálytalanul felszívódnak, a kevésbé diffundáló és részben gyengébben oldódó Mg-, Ca-, Sr-, Ra-sók kisebb mértékben szívódnak fel, míg a nehézfémek rosszul oldódó sóiból minimális mennyiség szívódik fel.

A sugárhatás jellege a továbbiakban jelentősen függ attól, hogy a felszívódott radioaktív anyagok hogyan oszlanak el a szervezetben. A leggyakrabban használatos radioaktív anyagokat szervezetbeni eloszlásuk szerint – természetesen bizonyos mértékig önkényesen – négy típusba lehet sorolni:

A szervezetben egyenletesen eloszló anyagok (például Na, K, Li, Cl, Br).

Elsősorban a csontokban felhalmozódó, ún. osteotrop anyagok (Ca, Sr, Ra, P).

Főleg a májban és a RES-ben felhalmozódó, ún. hepatotrop anyagok (idetartoznak a ritka földfémeken és a transzurán elemek többségén kívül a kolloidális oldatban lévő és ezért a RES által fagocitált radioaktív anyagok).

Egyéb szervekben felhalmozódó anyagok (például a jód a pajzsmirigyben, az urán és néhány nehézfém a vesében kumulálódik elektív módon).

A radioaktív anyagok kiürülése a szervezetből természetesen ugyanazokon az utakon és ugyanazokkal a mechanizmusokkal történik, mint a stabil izotópot tartalmazó hasonló anyagoké, és nagymértékben függ az ismertetett eloszlási és kumulációs típusoktól. Leggyorsabban az egyenletesen eloszló, vízben jól oldódó, leglassabban a csontokban, nehezen mobilizálható formában felhalmozódó anyagok ürülnek ki. A kiürülésnek azonban a radioaktív anyagok esetében különösen nagy jelentősége van, mivel itt ez a biológiai elimináció egyetlen lehetséges formája. A radioaktív izotópok kiürülési sebessége azzal az időtartammal jellemezhető, amely alatt a szervezetben lévő mennyiség fele kiválasztódik. Ez a biológiai felezési idő (Tb) azonban a belső kontamináció után az idő függvényében változhat, mert az első napokban az izotóp a szervezet víztereiből gyorsan ürül, majd később a RES-ben, a csontokban felhalmozódott mennyiség kiürülése elhúzódóvá válhat. Nyilvánvaló, hogy azt az időtartamot, amely alatt a szervezet a bekerült radioaktivitás felétől megszabadul, a biológiai és a fizikai felezési idő együttesen határozza meg, és ez az effektív felezési idő (Teff) mind a biológiai, mind a fizikai felezési időnél rövidebb lesz.

A különböző fizikai felezési idejű izotópok esetében a kétféle felezési idő relatív jelentősége különböző. A 239-es tömegszámú, 24 360 éves fizikai felezési idejű plutóniumizotóp eliminációjában a radioaktív bomlás okozta aktivitáscsökkenés gyakorlatilag semmi szerepet nem játszik, míg a 11-es tömegszámú, 20,5 perces felezési idejű szénizotóp esetében a biológiai felezési idő jelentősége szorul háttérbe. De már például a 159 napos fizikai felezési idejű 45Ca esetében, amely a csontokban raktározódik, csak az effektív felezési idő ad reális tájékozódást, amely a

Teff = (Tf × Tb) / (Tf + Tb)

képlet alapján számítható ki. A gyakorlatban a hosszabb effektív felezési idejű izotópok veszélyesebbek, mivel ezek tartósabb hatásúak.

Az eddigiekben röviden áttekintettük azokat a legfontosabb fizikai, biológiai és toxikokinetikai tényezőket, amelyek a radioaktív izotópok toxicitását befolyásolják. Ezek eltérő volta magyarázza azt, hogy az egyes radioaktív izotópok állatkísérletben meghatározott, Bq/ttkg-ban kifejezett letális adagjai között több mint tízezerszeres különbségek észlelhetők. Ugyancsak több nagyságrenddel eltérhet a különböző radioizotópoknak a hivatalos normák szerint maximálisan megengedhető aktivitása a környezetben (ivóvíz, munkahelyek levegője stb.) vagy a szervezetben.

A sugárkárosodás tünetei

A radioaktív anyagok okozta károsodások tünettana az elmondottak alapján nagyon tarka lehet. Nagy sugáradagok távoli forrásból és belső kontamináció esetén egyaránt sugárbetegséget okozhatnak. A radioaktív izotópokkal történő szennyezés korlátozódhat a test egyes területeire, ennek megfelelően ilyenkor lokális károsodás jön létre. Az általános sugárbetegség és a lokális károsodások egyetlen betegen belül is szövődhetnek. Megemlítjük, hogy – különösen nukleáris robbanás vagy reaktorbaleset alkalmával – az áldozatok mechanikus és égési sérüléseket is szenvedhetnek, ami a képet tovább komplikálja és a prognózist jelentősen ronthatja.

Az akut sugárbetegség tünetei

Akut teljestest-besugárzás esetén a medián letális dózis (LD50) emberen – terápiás beavatkozás nélkül – 3,25–4,0 Gy-re tehető. A betegség négy szakaszra osztható: a prodromális tüneteket az ún. latenciaperiódus követheti, amely alatt a beteg jobban van, akár panaszmentes is lehet. Ennek időtartama az elszenvedett dózistól függ: 2–3 Gy után 10–20 napig is eltarthat, 10 Gy feletti adagok után pedig el is maradhat. A betegség harmadik, kritikus vagy fő szakaszát a túlélőkben a reconvalescentia időszaka követi, amelyet a betegség negyedik szakaszának tekinthetünk.

A prodromális tüneteknek prognosztikus jelentősége is van. Ha teljesen hiányoznak, vagy csak néhány óráig tartó enyhe hányinger, levertség jelentkezik, a beteg túlélése csaknem biztos. A túlélés lehetséges vagy valószínű, ha a prodromális szakaszt 1–2 napig tartó hányinger jellemzi, és utána a beteg jól érzi magát. A prognózis rossz, ha a besugárzás után fél órán belüli hányáshoz 1–2 órán belül hasmenés társul, a hányás és hasmenés csillapíthatatlan, azonnal súlyos elesettség lép fel. Ugyancsak rossz prognosztikai jel a fenti tünetekhez a besugárzás után néhány órán belül társuló hidegrázás, láz, vérnyomásesés, valamint a központi idegrendszeri tünetek (nagyfokú zavartság, görcsök, coma) korai jelentkezése.

A betegség harmadik, kritikus szakaszában az egész testet egyenletesen érő akut 1–6 Gy-es dózis után a csontvelő károsodása dominál. A prodromális szakaszt ekkor a dózistól függő hosszúságú latencia után granulocytopenia és thrombocytopenia követi, következményes fertőzésekkel és vérzésekkel. 4–6 Gy felett a képet akut sugárpneumonitis komplikálhatja, amely néhány nap alatt tüdőoedemát, hypoxaemiás comát és exitust okozhat. Nagyobb dózisú, 5–10 Gy-es egésztest-besugárzás után a gastrointestinalis rendszer károsodásának következményei állnak előtérben: a nyálkahártya károsodása nagyfokú folyadék-, só- és fehérjeveszteséget, hányást és hasmenést okoz. Ezek miatt a beteg meghalhat, mielőtt a csontvelő károsodásának következményei jelentkezhetnének. A denudálódott bélnyálkahártyán keresztül fenyegető mikrobiális invázió a csontvelő károsodása miatt csökkent védekezőképességű szervezet életét fenyegető fertőzések veszedelmes forrása lehet. Még nagyobb, mintegy 10–15 Gy-t meghaladó sugárdózisok után nem a sejtmegújulási rendszerek, hanem a központi idegrendszer károsodása jelentkezik a legkorábban. Ez néhány napon belül halált okozhat, és ilyen esetben a beteg nem éri meg a gastrointestinalis szindróma kifejlődését sem.

Diagnosztikus és prognosztikus szempontból is fontos, hogy a jelentős dózisú akut egésztest-sugárexpozíciót mindig 12–48 órán belül jelentkező, általában 6–8 hétig tartó lymphopenia követi. A lymphopenia mértéke és jelentkezési ideje mintegy 5–6 Gy-ig dózisfüggő (nagyobb sugáradagok után a lymphocyták száma korábban és nagyobb mértékben csökken). Az adott beteg károsodásának és prognózisának korai megítélésében a hányás mellett a lymphopenia kialakulásának gyorsasága döntő adat; a korai döntésnek pedig a terápiás terv kialakításában és – tömeges sérülés esetén – a sérültek osztályozásában alapvető szerepe van.

Lokális tünetek. A radioaktív anyagok az általános hatás mellett lokális hatásokat is kifejtenek. A legnagyobb aktivitáskoncentrációval a behatolási kapukban (bőr, légutak, gyomor-bél huzam), a felhalmozódási és kiürülési helyeken kell számolni. A bőrön I., II., III. fokú égéshez hasonló tünetek jelentkeznek, a bélbe kerülő és rosszul felszívódó izotópok a béltraktus ulceronecroticus elváltozásait váltják ki, radioaktív gázok és porok a légutakban hoznak létre elváltozásokat. Az egyenletesen eloszlók a sugárhatás iránt legérzékenyebb szövetek (lymphoid rendszer, a csontvelő – főleg a granulo- és thrombocytopoesis –, ivarmirigyek) lézióját hozzák létre, az osteotropok a csontvelőt károsítják, a hepatotrop anyagok duodenum- és gyomorfekélyt, májelváltozásokat okoznak. Késői szövődményként és különösen ismételt kisebb sugáradagok kumulatív toxikus hatásának eredményeként, a nagy aktivitáskoncentrációnak kitett helyeken malignus elváltozások fejlődhetnek ki. A gonadokra gyakorolt hatás következtében genetikai károsodások is létrejönnek.

A sugárkárosodás terápiája

A radiointoxikáció terápiája

Kiemelkedő fontosságú a radiointoxikáció profilaxisa, éspedig a szó legtágabb értelmében, a munkavédelmi előírások pontos betartásától és a radioaktív hulladékok szabályszerű kezelésétől kezdve egészen a légkör szennyeződésének veszélyével járó kísérleti robbantások betiltásáig. Mivel a radioaktív sugárzás semmilyen eljárással nem közömbösíthető, a profilaxis terén elkövetett hibák utólag alig korrigálhatók. A védelmi eljárások megtartásának fontossága abból is nyilvánvaló, hogy a radioaktív sugárzást csak műszeresen lehet kimutatni, semmilyen érzékszervi reakciónk nincs még letális sugáradag észlelésére sem.

A megelőzés és a terápia közötti átmenetet jelenti a bőrre és nyálkahártyára került radioaktív anyagok (külső kontamináció) eltávolítása. Ennek módszerei (dekontamináció) elvileg megegyeznek az egyéb mérgező anyagok eltávolításakor használt eljárásokkal, gondosan ügyelni kell azonban arra, hogy eközben (például bőrfelület mosása kefével) ne jöjjenek létre mikrosérülések, melyeken keresztül a radioaktív szennyezés felszívódhat. Ha a szappanos vizes lemosás nem ad kielégítő eredményt, a szennyező anyag tulajdonságaitól függően megválasztott dekontaminációs oldatot használhatunk (például 1%-os dietiléntriamin-pentaacetát, DTPA). Az esetleges sebek dekontaminálását (például fiziológiás sóoldattal) az ép bőrfelület mentesítése előtt kell elvégezni, szükség esetén sebkimetszést is alkalmazva. A sebbe került stronciumot és rádiumot Na-rodizonátot tartalmazó sebhintőporral kötjük meg.

Belső kontamináció esetén a kezelés a felszívódás gátlására, az elimináció gyorsítására, a szervezet sugárérzékenységének csökkentésére irányul, és szükség esetén a kialakuló sugárbetegség terápiájával egészül ki.

A felszívódás csökkentése ugyanolyan elvek szerint biztosítható, mint egyéb mérgezések kapcsán, azaz oralis felvétel esetén hánytatással, gyomormosással, hashajtással, adszorbensekkel, valamint – a radioaktív anyag kémiai természetétől függően – megfelelő precipitáló szerekkel, amelyek az anyagot oldhatatlan állapotba viszik. A hashajtók közül különösen a magnézium-szulfát ajánlott. A radioaktív fémek gyomor–bél huzamban való megkötésére komplexképzők (EDTA, dimercaprol) per os alkalmazása nem célszerű, mivel a komplexkötés az anyag vízoldékonyságának növelésével a felszívódást elősegítheti. A stroncium és a rádium megkötésére kalciumalginát vagy aktivált báriumszulfát alkalmas. Az inhalációs úton bejutó radioaktív szennyeződés jelentős része kezdetben az orrüregben és a garatban található; eltávolítását erőltetett köhögéssel, orrfúvással és az orrüreg ismételt átmosásával kísérelhetjük meg.

A felszívódott (inkorporálódott) radioaktív anyagok eliminációjának gyorsítására (dekorporációjára) alkalmazható eljárás a szervezetbe került sugárzó anyag stabil izotópjának alkalmazása, vagyis a specifikus aktivitás csökkentése a szervezeten belül. A szervezet ugyanis nem tesz különbséget az egyes elemek különböző tömegszámú atomjai között, és ha valamely anyag vérkoncentrációjának emelésével a kiürülő abszolút mennyiséget növeljük, statisztikusan, százalékos arányának megfelelően a radioaktív izotóp is nagyobb mennyiségben ürül. A szervezetbe kerülő sugárzó jódizotópok felszívódása és a pajzsmirigybe való beépülése jelentős mértékben gátolható nem radioaktív jód adásával. Erre a célra kálium-jodid használható, napi egyszeri 130 mg-os oralis adagban 1–10 napig. A kezelés csak addig folytatandó, ameddig a radioaktív jódizotóp inkorporációjának veszélye fennáll; egy ilyen adag mintegy 24 óráig ad védelmet. E kezelés annál hatásosabb, minél korábban kezdjük, az első adagot ezért lehetőleg azonnal, de legalább a baleset utáni első 1–2 órán belül be kell adni. Ha ezt a kezelést a radiojód-terhelés után 1 órán belül el tudjuk kezdeni, a pajzsmirigy sugárterhelése 90%-ot is meghaladó mértékben csökkenthető. A 40 évesnél idősebbeken a pajzsmirigyrák kialakulásának kockázata kisebb, ezért kálium-jodid adása számukra csak akkor indokolt, ha a várható radiojód-terhelés igen nagy. Terhes és szoptató anyák is kezelendők, valamint a legjobban veszélyeztetett korosztály, a gyermekek is, természetesen az életkoruknak és testtömegüknek megfelelő adaggal. Szoptatott csecsemők kezelését még akkor is ajánlják, ha az anya is részesül kálium-jodid-kezelésben. Terhes és szoptató anyák,valamint csecsemők esetében az ismételt jódkezelés kockázata nagyobb, ezért nekik csak egyetlen KI-adagot kell adni, de őket azonnal el kell távolítani a veszélyeztetett területről. A jódkezelés esetleges kontraindikációit természetesen figyelembe kell venni. A KI ilyen alkalmazása eléggé közismert, ezért az esetleges katasztrófában érintetteket tájékoztatni kell arról, hogy a kálium-jodid szedése csak akkor indokolt, ha valóban sugárzó jódizotóppal való szennyeződés történt. A kezelés megkezdéséről és ajánlott időtartamáról a radioaktív szennyezést kimutató sugár-egészségügyi szervek által adott információt, tanácsot kell követni, mert ők ismerik a kezelést szükségessé tevő szennyeződés adatait.

Egyes nagy rendszámú radioaktív izotópok kiürülését (plutónium, ittrium stb.) tapasztalatok szerint gyorsítani lehet cirkónium-citrát iv. infúziójával. Ez kevéssé toxikus vegyület (LD50-értéke a legtöbb laboratóriumi állaton 2 g/ttkg-nál nagyobb).

A radioaktív fémek kiürülésének elősegítésére felhasználhatók a különböző komplexképző vegyületek, amelyek a fémekkel stabil vízoldékony komplexet alkotva megakadályozzák kötődésüket a szöveti elemekhez. A dimercaprol radioaktív arzén, antimon, bizmut, higany, valamint polónium és néhány más transzurán elem megkötésére alkalmas. A Na2Ca-EDTA és a D-penicillamin mindazon fémek radioaktív izotópjaival történt mérgezés kezelésére felhasználható, amelyek megfelelő kelátja stabilabb, mint a kalciummal alkotott kelát.

A plutónium, amerícium és kurium dekorporációjára indikált komplexképző a külső dekontaminálásnál már említett dietilén-triamin-pentaecetsav (DTPA). Először a DTPA kalcium-trinátrium-sóját (CaNa3DTPA) adjuk egyetlen, 1 g-os intravénás adagban vagy infúzióban, amelyet első adagként hatásosabbnak tartanak, mint a terápia esetleg szükséges folytatására ajánlott ZnNa3DTPA-t. Ez utóbbinak viszont előnye, hogy huzamosabb, naponként egyszer ajánlott alkalmazása sem okoz cinkhiányt; a magnézium kiürülését is gyorsítja, ezért ennek pótlására is szükség lehet. A DTPA nem jut be a sejtekbe, és ez a tulajdonsága is hangsúlyozza minél korábbi alkalmazását, mert a májban vagy a csontokban lerakódott anyagok eltávolítása sokkal kevésbé sikeres. A DTPA hasonlóan alkalmasnak látszik berkeliummal és kaliforniummal bekövetkezett belső kontamináció kezelésére is, nem alkalmas azonban uránium és neptunium dekorporációjára.

A szájon át bejutott, vagy a már egyszer felszívódott, de a vékonybélbe kiválasztott cézium és rubídium felszívódását, illetve reabszorpcióját (enterohepaticus cirkulációját) oralisan adott berlinikékkel (kálium-ferrihexacianoferrát) lehet meggátolni, amelynek hatásmechanizmusa hasonló a talliummérgezésnél leírthoz. E célra ajánlott adagja felnőttnek kezdetben 3 g naponta háromszor legalább 30 napig; az adag a testben lévő radioaktivitás lényeges csökkenése után napi 3 × 1–2 g-ra csökkenthető. A goianiai sugárbaleset felnőtt áldozataiban a 30 éves fizikai felezési idejű 137Cs kb. 80 napos effektív felezési idejét berlini kékkel csaknem 70%-kal sikerült csökkenteni.

A vesét kémiai sajátságaik révén károsító uránsók NaHCO3-infúziójával a kevésbé toxikus bikarbonáttá alakíthatók.

A komplexképző vegyületek hatása a radiointoxikáció kezdetén a legkifejezettebb, amikor a radioaktív fémek nagy része még szabad állapotban van. A szövetekhez való kötődés után a hatás sajnos nem számottevő, ezért a kezelést minél hamarabb el kell kezdeni.

Az akut sugárbetegség kezelése

Akut egésztest-besugárzás okozta sugárbetegség esetében az elszenvedett sugárdózist ritkán ismerjük pontosan, ráadásul a szervezetet érő sugáradag eloszlása baleseti körülmények között ritkán egyenletes. A sugárkárosodás mértékét az elnyelt sugárdózison kívül természetesen a beteg egyéni érzékenysége is befolyásolja, ezért a terápiás döntéseket a dózis fizikai becslése helyett inkább a beteg tüneteire és a laboratóriumi vizsgálatok eredményeire kell alapozni. A sugárkárosodás mértékének viszonylag korai megítéléséhez a prodromális tünetek – főleg a hányás – megfigyelése, valamint a vérképben a lymphocyták és a granulocyták számának gondos követése (többször ismételt vérkép) ad alapot. Ezt igen értékesen egészítheti ki a lymphocyták kromoszóma-károsodásának vizsgálata, ami azonban még ideális körülmények között is időigényes. Ennek az elvnek a gyakorlati alkalmazására és a követendő terápiára ad útmutatást egy nemzetközi szakértői csoport – a British Institute of Radiology gondozásában 2001-ben megjelent – Medical Management of Radiation Accidents című kiadványban (bibliográfiai adatok az irodalomban). A betegeket klinikai állapotuk szerint kell kategorizálni, a sugárkárosodás mértékét meghatározó hematológiai, gastrointestinalis, cutan, valamint neurovascularis tünetek és laboratóriumi leletek alapján. E négy terület mindegyikét 0-tól 4-ig terjedő skálán értékelik, ahol 0 a károsodásra utaló jelek hiányát, 4 pedig a súlyos, a gyógyulás esélyének igen alacsony szintjére utaló károsodást jelzi. Így ez a kategorizálás a prognózisra és a terápiás teendőkre is útmutatást ad; a kategorizálást megfelelő időközökben meg kell ismételni, és szükség szerint revideálni kell. További útmutatást a bekeretezett szövegrészben felsorolt honlapokon találunk.

Ha az elszenvedett sugáradag 1 Gy-nél kisebb, a beteg reakciója alapján az 1-es kategóriába fog kerülni, és csak a beteg megfigyelésére és esetleges tüneti kezelésre van szükség. A csontvelő-szindróma dózistartományában (kb. 1–6 Gy) a granulocytopenia és a thrombocytopenia következményeit kell leküzdenünk. A fertőzések megelőzésére a beteget lehetőség szerint izoláljuk, szükség esetén antibiotikumokat adunk. Elsősorban fluorokinolonok jönnek szóba, antivirális szerként az acyclovirt, az antifungális anyagok közül pedig – neutropenia esetén – a fluconazolt ajánlják.

Szükség lehet thrombocyták és/vagy erythrocyták transzfúziójára is. Sugárbetegeknek csak leukocytaszegény vérkészítmények adhatók, és beadás előtt ezeket is nagy adagú ionizáló sugárzással (25 Gy) kell kezelni, hogy a készítményt szennyező lymphocytákat az immunológiai komplikációk (graft versus host betegség) megelőzésére inaktiváljuk.

A 3–10 Gy közötti dózistartományban kolóniastimuláló faktor (G-CSF 2 hétig naponta vagy egyetlen adag pegfilgrastim) adható a granulocytaképzés regenerációjának elősegítésére; idősebbekben vagy más sérülést is szenvedettekben ez már 2 Gy-t meghaladó dózisoknál is ajánlott. Állatkísérletek alapján a besugárzás utáni első 24 órában adott rekombináns thrombopoetin és a leírt módon alkalmazott CSF-kezelés minden sejtvonal regenerációját gyorsítja, de ennek embereken való hatásosságára eddig nincs bizonyíték.

Nagyobb sugáradagok után, amikor az emésztőrendszer károsodása uralja a képet, alapvető fontosságú a folyadék- és elektrolit-háztartás rendezése, a shock leküzdése. Őssejtek transzplantálása csak irreverzibilis csontvelőkárosodás alapos gyanúja esetén, a 7–10 Gy tartományban, a várható kockázat és haszon különösen gondos, az egyéni tényezőket (például nem csontvelő eredetű sérülések) figyelembe vevő mérlegelése után ajánlható. Mintegy 10–12 Gy feletti adagok után a túlélés valószínűsége gyakorlatilag nulla, csupán tüneti terápiára nyílik lehetőség.

Becslések szerint az egész testet érő sugáradag 3,25–4,0 Gy-ra becsült medián letális adagja (LD50) a jelenlegi terápiás eljárásokkal kb. 6–7 Gy-ra növelhető. Ez természetesen ideális körülmények között remélhető, tömeges katasztrófák és/vagy az infrastruktúrát is súlyosan érintő károk esetén a várható eredmény kedvezőtlenebb.

A radioaktív anyagokkal való belső kontamináció következtében kifejlődő sugárbetegség terápiájában az ismertetett eljárások értelemszerűen alkalmazandók. Ilyenkor tekintetbe kell venni azt is, hogy ha a sugárbetegség kifejlődésekor még jelentős mennyiségű sugárzó izotóp van a beteg szervezetében, akkor a sugárkárosodás folytatódik, ezért a dekorporáció minden lehetőségét ki kell használni.

Kémiai sugárvédők

A sugárkárosodások terápiájának elméletileg érdekes, bár a gyakorlatban kevéssé hasznosítható módja a szervezetsugárérzékenységének csökkentése (radioprotekció, kémiai sugárvédelem). A ma ismert sugárvédő anyagok hatásukat csak akkor tudják kifejteni, ha a besugárzás idején már a szervezetben vannak. Ezért sugárbaleset vagy nukleáris robbanás kapcsán létrejövő egyszeri masszív sugárártalom utólagos kezelésére alkalmatlanok, csupán előre várt besugárzás káros következményeinek csökkentésére, tehát profilaktikus célokra lehetnének alkalmasak. Radioaktív anyagokkal történt mérgezés esetén, amikor a szervezetben felhalmozódó sugárzó anyag tartósan fejti ki hatását, hosszabb időn át adagolható sugárvédő szerek elméletileg hasznosak lehetnének. Ezt a kutatási témát újabban ismét fontossá tette a nagyobb lakott területeket szennyező „piszkos bomba” alkalmazásától való félelem.

A radioprotektorral védett állatokban ugyanolyan sugárkárosodás előidézéséhez nagyobb sugáradagra van szükség, mint a nem védettekben; a sugárvédők hatása e két sugáradag hányadosával, az ún. dózisredukáló faktorral jellemezhető. Ha például nem védett egerekben a γ-sugárzás LD50-értéke 5 Gy, egy bizonyos sugárvédővel előkezelt egerekben pedig 10 Gy, akkor a sugárvédő anyag dózisredukáló faktora 2,0. Az ismert sugárvédő anyagok között vannak olyanok, amelyek dózisredukáló faktora állatkísérletekben megközelíti vagy eléri a 2-t.

Állatkísérletben sok – különféle szerkezetű és hatású – vegyület rendelkezik radioprotektív hatással, például a szöveti hypoxiát okozó anyagok és különböző szulfhidriltartalmú molekulák. Hatásmechanizmusuk vitatott, és valószínűleg sokféle. A hypoxiát okozó anyagok hatását azzal magyarázzák, hogy a szabad gyökök képződése oxigén hiányában kevésbé megy végbe. A szulfhidrilcsoportot tartalmazó anyagok (például a ciszteamin vagy a szervezetben a szabad SH-csoportot tartalmazó merkaptoetil-guanidinné alakuló aminoetil-izotiourónium; 68.2. ábra) a sugárzás hatására keletkező aktív gyökökkel reagálnak. A szulfhidrilcsoport oxidálódik, és így megakadályozza, hogy a gyökök a szöveti struktúrákkal lépjenek reakcióba. Egy másik elképzelés szerint az SH-csoportot tartalmazó molekulák a fehérjék szulfhidrilcsoportjaival alkotnak reverzibilis, „vegyes” diszulfidokat, amelyek besugárzáskor az aktív gyökök hatására felhasadnak, és a sugárvédő anyag oxidációja mellett a fehérje SH-csoportjai regenerálódnak. A két feltevés nem zárja ki egymást, és lehetséges, hogy a „gyökeltakarítási mechanizmus” és a „vegyes-diszulfid mechanizmus” együttesen működik. Egyes sugárvédők hatásában szerepet játszhat, hogy a repair-folyamatokat segítik elő, vagy a sejtciklusban való progresszió késleltetésével időt adnak azok végbemenetelére.

(További magyarázat a szövegben található)

A kémiai sugárvédők sugárbalesetek vagy atomtámadás esetén való gyakorlati alkalmazását nagymértékben korlátozza, hogy csak a besugárzás előtt adva, profilaktikusan hatásosak. Toxicitásuk sem elhanyagolható, és ez meggátolja radioaktív mérgezésekben való alkalmazásukat is.

A kémiai sugárvédők másik potenciális felhasználási területe a sugárterápia szelektivitásának növelése, vagyis a normális szövetek védelme a terápiás célú besugárzás káros hatásaitól. Ez akkor lehet hasznos, ha a sugárérzékeny egészséges szövetek (például csontvelő, mucosa) sugárérzékenységének mérséklését nem kíséri a daganatsejtek sugárérzékenységének hasonló mértékű csökkenése. A sugárkezelés terápiás szélességét a szövetek sugárérzékenységét növelő szerek, az ún. sugárszenzitorok is javíthatnák, ha e hatásuk nagyobb mértékben érvényesülne a daganatos sejteken, mint az egészséges szövetben. Különösen hasznosak lennének a hypoxiás tumorsejtek sugárrezisztenciáját csökkentő anyagok.

A sugárterápia szelektivitásának növelésére a kémiai sugárvédők közül alkalmasnak ígérkezik az amifostin (WR2721). Ezt az Egyesült Államokban először katonai célokra fejlesztették ki, de mellékhatásai és rossz oralis felszívódása miatt nem találták alkalmasnak a radioaktív sugárzás veszélyének kitett katonák védelmére. Az amifostin az alkalikus foszfatáz hatására defoszforilálódik, és így alakul ki belőle a tulajdonképpeni hatásos, szabad SH-csoportot tartalmazó sugárvédő anyag (lásd 68.2. ábra). Valószínűleg az egészséges szövetek magasabb alkalikus foszfatáz szintje magyarázza, hogy az amifostin az egészséges szöveteket nagyobb mértékben védi, mint a daganatos szöveteket. Az eddigi klinikai vizsgálatok alapján az amifostin alkalmas nagy dózisú cisplatin toxicitásának csökkentésére és a fej-nyaki sugárterápiában részesített betegek xerostomiájának megelőzésére; használata e terápiás eljárások tumorellenes hatását nem rontja. Az amifostint intravénás infúzióban alkalmazzák; legfontosabb dóziskorlátozó mellékhatása a vérnyomásesés.

Szerves ipari mérgek

A továbbiakban szerves kémiai felosztás szerint tárgyaljuk az egyes vegyületcsoportok toxikológiáját, kiemelve néhány anyagot, melyek gyakran szerepelnek mérgezés forrásaként. Számos toxikológiai jelentőségű szerves vegyületet nem kémiai szerkezetük szerint csoportosítva, hanem később, más szempontok: felhasználási területük (például növényvédő szerek), eredetük (például állati mérgek) vagy hatásuk (például vérmérgek) szerinti csoportosításban ismertetünk.

Alifás vegyületek

Az alifás vegyületek farmakológiai, illetve toxikológiai tulajdonságai általában párhuzamosan változnak a szénlánc hosszúságával. Ez azonban nem határozza meg egyértelműen valamely vegyület gyakorlati veszélyességét, mivel rendszerint a szénlác hosszúságával egy bizonyos fokig arányosan nő a biológiai hatás, viszont ugyanakkor csökken a vegyület illékonysága, és ezzel együtt az ipari körülmények között legáltalánosabb inhalációs mérgezés veszélye.

Telített szénhidrogének

A telített szénhidrogének (a CnH2n+2 általános képletű paraffinok) narkotikus hatása a szénlánc hosszával C8-ig növekszik. Míg a metán (CH4) narkotikus hatása alig kimutatható, és mérgező hatása (például bányákban) főleg az oxigén kiszorításával, az oxigén parciális nyomásának csökkentésével okozott hypoxián alapszik, a főleg fűtőanyagként használatos magasabb homológok (etán, propán, bután stb.) kifejezettebb narkotikus és egyéb toxikus (görcsokozó) hatással rendelkeznek. Narkózisszélességük nagyon kicsi. A bőrt és a nyálkahártyát is izgatják. Az egyenes szénláncú vegyületek mérgezőbbek, mint az elágazó izomerek.

Az ásványolaj különböző desztillációs termékei különböző forráspontú telített szénhidrogéneket tartalmaznak. A könnyűbenzin (petroléter) rövidebb szénláncú, a mérgezőbb nehézbenzin hosszabb szénlácú komponensekből áll. A kereskedelmi benzin főleg hexánt, heptánt és oktánt tartalmaz. További frakció a petróleum, a gázolaj, a félszilárd vazelin, majd a szilárd paraffin.

Akut mérgezés. Gyakorlatban a benzin és a petróleum veszélyes, mégpedig a könnyen párolgó könnyűbenzin gyakrabban okoz akut mérgezést, mint a kevéssé párolgó magasabb frakciók. Felnőttön a szájon át bevett benzin halálos adagját 7,5 ml/ttkg-ra becsülik, kisgyermeken már 10 ml megivása után is írtak le exitust. A fő behatolási kapu a tüdő, a bőrön keresztül nem szívódik fel számottevő mennyiségben. Ha a belélegzett levegő 1000 ppm benzingőzt tartalmaz, a tünetek 15 perc alatt jelentkeznek, és általában egy órás belégzés után válnak súlyosabbá. A munkahelyek levegőjében maximálisan megengedhető koncentrációt a fontosabb összetevőkre külön-külön adják meg: hexánra 180 mg/m3, heptánra 2000 mg/m3, az oktánra vonatkozóan pedig 2350 mg/m3. A kiválasztás változatlan formában, főleg a tüdőn át történik, a mérgezett leheletének jellegzetes szaga diagnosztikus jelentőségű.

A mérgezés tünetei a conjunctiva, a felső légutak és a tüdő, továbbá (megiváskor) a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának izgalmán és a narkotikus hatáson (szédülés, részegség, eufória, majd tudatvesztés és légzésbénulás) alapulnak. A benzin a myocardiumot a katekolaminokkal szemben érzékennyé teszi, így veszélyes ventricularis arrhythmiát okozhat. A benzin igen könnyen aspirálható, az aspirált benzin pedig veszélyes, gyakran 24 órán belül halálos kémiai pneumonitist, haemorrhagiás tüdővizenyőt okozhat. Terápiája tüneti. Az aspirációs pneumonitis veszélye miatt a hánytatás tilos. Benzinmérgezetteken a katekolaminok veszélyes ritmuszavarokat idézhetnek elő, ezért kerülendők.

Krónikus mérgezés. Egyéb narkotikus hatású anyagokhoz hasonlóan a benzint is használják „élvezeti szerként”, és benzinhozzászokás eseteit is leírták. Gyakrabban használják azonban kábítószer-élvezet céljából a különböző szerves oldószerek keverékét, például ragasztóanyagok oldószereinek gőzbelélegzését („szipózás”, „glue sniffing”). Ilyenkor a tüdőkárosodás mellett atípusos részegség, pszichés zavarok fejlődnek ki (depresszió, delirium, emlékezetzavarok, személyiségváltozás). Az ilyenfajta kábítószer-élvezetnek (amikor a tubusból kinyomott ragasztóanyagok oldószergőzeit műanyag zacskóból lélegzik be) a legnagyobb akut veszélye azonban a narkózisban bekövetkező fulladás.

Az n-hexán a szervezetben a neurotoxicus hatású 2,5-hexandionná oxidálódik, és ezt teszik felelőssé a munkahelyi ártalomként ismert krónikus benzinmérgezés perifériáspolyneuropathiás szindrómájának kialakulásáért. Ez magyarázza, hogy a hexán munkahelyek levegőjében megengedett maximális koncentrációja lényegesen kisebb, mint a heptáné vagy az oktáné (lásd előbb).

Az üzemanyagként használt benzin toxicitását a – régebbi időkben – hozzákevert tetraetil-ólom (lásd ott) és a benzoltartalom (lásd ott) fokozza.

Telítetlen alifás szénhidrogének

A telítetlen alifás szénhidrogének közül a CnH2n képletű, tehát egy kettős kötést tartalmazó olefinek narkotikus hatása erősebb, mint a paraffinoké, közülük az etilént (C2H4) használták is narkotikumként. A szénatomok számának emelésével a narkotikus és a toxikus hatás egyaránt fokozódik, de a narkózisszélesség csökken. Ha a szénatomok száma eléri vagy meghaladja a négyet (butilén, amilén, hexén stb.), a vegyületek görcsokozó és májkárosító tulajdonságúvá válnak. E vegyületeket, főleg az etilént, éretlen gyümölcsök (banán, narancs, citrom) mesterséges érlelésére használják, ugyanis etilénatmoszférában cukortartalmuk növekszik anélkül, hogy aromájukat elvesztenék. A két kettős kötést tartalmazó diolefinek (CnH2n–2), a hármas kötést viselő vegyületek (például acetilén), továbbá a cikloparaffinok (ciklopropán, ciklobután) és a telítetlen ciklikus származékok narkotikus hatása még nagyobb. A technikai célra alkalmazott acetilén toxicitásáért azonban elsősorban a szennyezésként jelen lévő foszfor-hidrogén (lásd ott) felelős. A metil-acetilén (H3C – C ≡ CH) narkotikus hatása mellett az alveolusokat is izgatja, tüdőoedemát okoz. Oldallánc jelenléte a cikloparaffinok toxicitását is növeli.

Az alifás szénhidrogének halogénszármazékai

Az alifás szénhidrogének halogénszármazékai toxikusabbak, mint a nem szubsztituált analógok. A toxicitásban a narkotikus hatás mellett a központi idegrendszer és a parenchymás szervek károsodása játssza a fő szerepet. Ilyen vegyületeket igen elterjedten használnak oldószerként, kémiai szintézisek kiinduló anyagaiként és hűtőberendezésekben, egyeseket közülük tűzoltásra is. A metil-bromidot tárolt termények gázosítására (kártevők elleni védelem) is használják.

A vegyületek májkárosító hatása attól függ, hogy milyen mértékben keletkeznek belőlük a szervezeten belül – többnyire dehalogénezés kapcsán – aktív gyökök. Ez a halogénkötés stabilitásán kívül (mely a I < Br < Cl< F sorban nő) a vegyület egyéb tulajdonságaitól is függ, ezért az idetartozó anyagok toxicitása nagyon eltérő lehet.

Az ebbe a vegyületcsoportba tartozó legerősebb májmérgek, mint a szén-tetraklorid (tetraklór-metán), úgy fejtik ki hatásukat, hogy a májsejtek citokróm P-450 enzimeinek hatására elektronfelvételt követően egy klór lehasad belőlük (68.3. ábra). A keletkező szabad gyök a többszörösen telítetetlen zsírsavakkal reagál, és az egyik kettős kötéssel szomszédos metiléncsoportból hasít ki egy hidrogént. Az eredeti szabad gyök így stabil vegyületté alakul (szén-tetraklorid esetében kloroform keletkezik), és ugyanakkor a zsírsavláncon alakul ki szabad gyök. Ennek hatására a zsírsavláncon egyrészt kettőskötés-vándorlás következik be, jellegzetes UV-elnyelési maximummal rendelkező konjugált kettős kötések megjelenésével, másrészt a zsírsavból kialakult szabad gyök oxigénnel reagál, aminek eredményeként peroxidok és labilis hidroperoxidok képződnek. Ezek azután autokatalitikusan széttöredeznek, atípusos, néha elágazó zsírsavmaradékok keletkeznek, jellegzetesen malondialdehid képződése mellett. (A glutathion és más redukálószerek ennek a peroxidképződésnek a gátlásával fejtik ki májvédő hatásukat.) A lipidek dezintegrációja károsítja a sejtorganellumok (endoplazmatikus retikulum, mitokondrium) membránját és a sejthártyát, aminek következtében a normálisan intracelluláris enzimek megjelennek a vérben. Ezt követi az elektrolittranszport zavara és a trigliceridek felhalmozódása, majd a sejtek nekrózisa.

Az aminoetil-izotiourónium és az amifostin profarmakon, a szervezeten belül alakulnak át a sugárvédô hatást hordozó, szabad SH-csoportot tartalmazó merkaptoetil-guanidinné, illetve WR1065-té

A májsejtek citokróm P450 enzimrendszere más halogénezett szénhidrogéneket is metabolizál, például a triklór-etilént epoxiddá oxidálja, melyből a továbbiakban a májszövetet kevéssé károsító és a szervezetből változatlan formában vagy glukuroniddá alakulva gyorsan kiürülő vegyületek keletkeznek (68.4. ábra).

68.3. ábra. Szabad gyök keletkezése szén-tetrakloridból a májsejtben és a lipiddezintegráció mechanizmusa

A monohalogén-metánok – így a metil-bromid (CH3Br), metil-klorid (CH3Cl) és metil-jodid (CH3I) – rendkívül mérgezőek. Narkotikus hatásuk csekély, viszont nagyon súlyos központi idegrendszeri elváltozásokat (hőcsökkenés, tremor, görcsök, coma) és látászavarokat okoznak. Kis, önmagukban küszöb alatti koncentrációk tartós belégzése krónikus mérgezés formájában a neurológiai és pszichés elváltozások egészen tarka képét hozza létre. Valószínűnek látszik, hogy e vegyületek enzimek SH-csoportjait metilálják.

Nagy koncentrációban belélegezve tüdőoedemát, a bőrre kerülve pedig hirtelen párolgás és hőelvonás következtében I–III. fokú fagyást okoznak (a metil-bromid 4 ºC-on, a metil-klorid –24 ºC-on forr).

A mérgezés terápiája, a metanolmérgezéshez hasonlóan fellépő acidosis kompenzálásán kívül, tüneti.

A diklór-metán (CH2Cl2) és a triklór-metán (CHCl3, kloroform) kevésbé mérgező, viszont parenchymás szerveket károsító hatásuk lép előtérbe.

A tetraklór-metán (CCl4, szén-tetraklorid) a gumi- és festékiparban, a mezőgazdaságban (gabonaraktárak gázosítására nem tűzveszélyes inszekticidként), továbbá folttisztító szerek alkotórészeként használatos. Szintén lipidoldékony anyag, ezért nagyobb koncentrációban jelentős – bár a kloroforménál gyengébb – narkotikus hatása van, toxicitását azonban főleg erős máj- és vesekárosító hatása határozza meg. Oralisan bevéve halálos adagját 20–30 ml-re teszik, de írtak már le 3–4 ml bevétele utáni halálos mérgezést is. Régebben féreghajtóként használták, és így többször okozott halálos mérgezést.

A méreg fő behatolási kapuja a tüdő (gőzbelégzés, főleg tűzoltáskor), bélből való felszívódása korlátozott, és több faktortól függ (zsírok, alkohol a felszívódást elősegítik).

A mérgezés első fázisában narkotikus tünetek dominálnak (szédülés, kábultság, részegség, esetleg coma), majd 1–2 napos tünetmentes szak után kialakul a jellegzetes hepatorenalis szindróma, toxikus hepatitisszel és a vesetubulusok nekrózisával. Bár klinikailag a májlézió tünetei dominálnak, az életveszélyt elsősorban a vese károsodása jelenti.

A mérgezés terápiája tüneti, a májvédelmet célzó fehérjedús diéta és májvédő hatású aminosavak alkalmazása azonban csak a veseműködés rendeződése után jöhet szóba (maradéknitrogén!). Mivel a szén-tetraklorid a kloroformhoz hasonlóan hajlamosíthat kamrafibrillaatióra, katekolaminok alkalmazása kerülendő.

68.4. ábra. A triklór-etilén oxidációja a májsejtben A keletkezô epoxid klorálhidráttá való átrendezôdése és ennek további átalakulási termékei nem okoznak súlyos májkárosodást

A halogénezett szénhidrogének közé tartozik a teflon nevű, különleges technológai tulajdonságokkal rendelkező és az iparban egyre gyakrabban alkalmazott műanyag is, amely hosszú fluorozott szénhidrogénláncok kombinációjából álló polimer. Maga a teflon nem mérgező, de a hevítés során fluortartalmú gőzök szabadulnak fel belőle, melyek influenzaszerű tüneteket okoznak a felső légutak izgalmával és lázzal, esetleg toxikus tüdőoedemával.

A telítetlen alifás szénhidrogének halogénezett származékai közül a triklór-etilént narkotikumként lehet alkalmazni, de mint nem túl gyúlékony szerves oldószert az iparban is kiterjedten használják. Mind ebből az anyagból, mind a hasonló tulajdonságokkal rendelkező diklór-etilénből (CHCl=CHCl) nyílt láng hatására foszgén keletkezik, és ennek megfelelően mindkét anyag mérgezést okozhat (lásd ott).

Alifás alkoholok

Hidroxilcsoport szubsztitúciója az alifás szénhidrogének molekulájába alkoholokat eredményez, amelyek narkotikus potenciája általában meghaladja a megfelelő szénhidrogénét. A narkotikus és a toxikus potencia egy bizonyos határig együtt nő a szénlánc hosszúságának növekedésével.

A szénlánc hosszúságának növekedésével párhuzamosan nő az alkoholok narkotikus és baktericid potenciája, valamint a légzésbénuláson alapuló akut toxicitása is. Ha azonban az állatokat a beadás után több napig megfigyelés alatt tartjuk, kiderül, hogy a metanol kivételként viselkedik: noha narkotikus és egyéb akut hatásai jóval gyengébbek, mint az etanoléi, az állatok tartós megfigyelése esetén sokkal kisebb adagban letálisnak bizonyul.

Metanolmérgezés. A metanolt(CH3OH, metilalkohol, faszesz) kiterjedten használják oldószerként a legkülönbözőbb ipari folyamatokban, valamint festékek, lakkok oldására és eltávolítására, fagyálló keverékek komponenseként stb. Szaga és íze alapján az etanoltól nem lehet megkülönböztetni, ezért szeszes italok hamisítására is használják, nemegyszer tömeges mérgezést okozva. Egy alkalommal például egy vasúti pályaudvaron álló tartálykocsiból loptak metanolt. A tettesek azt gondolták, hogy az eltulajdonított folyadék etanol, a tartálykocsin lévő „metilalkohol” felirat és a méregjelzés pedig csupán a kocsi tartalmát megdézsmálni akarók elrettentését szolgálja; a lopott metilalkoholból készített ital több ember halálát okozta. A XX. század elején Berlinben egy menhelyen száznál több ember fogyasztott metilalkoholból készített röviditalt, többségük meghalt.

A metanolmérgezés többnyire oralis bevitelt követően történik. Emberben a halálos adag 30–100 ml, de egyes esetekben már 5–10 ml is letális hatású volt, és már néhány milliliternyi elfogyasztása látási zavarokat, sőt teljes vakságot okozhat. Gőzeinek a munkahelyek levegőjében maximálisan megengedhető koncentrációja 260 mg/m3.

A metanol a bélből az etanolnál ugyan lassabban, de teljesen felszívódik; inhalációs úton, valamint a bőrön át is bejuthat a szervezetbe. Metanolgőzök tartós belégzése krónikus mérgezés forrása lehet. Megoszlása az etanoléhoz hasonló, látszólagos megoszlási térfogata 0,6–0,7 liter/ttkg. Bejut a liquorba és nagy koncentrációt ér el a nervus opticusban. A vérben a metanol koncentrációja súlyos (rövid idő alatt végzetes kimenetelű) mérgezések esetén 1,0–2,5 g/l volt.

Változatlan formában ürül a felszívódott mennyiség 2–5%-a a vizelettel, egy további része pedig a tüdőn át. Kiválasztódik a gyomornedvvel is, ez a frakció azonban a bélből ismét felszívódik.

A metanolnak nemcsak a felszívódása és a megoszlása hasonló az etanoléhoz, hanem a biotranszformációja is. Emberben mindkét alkoholt ugyanaz az alkohol-dehidrogenáz oxidálja a megfelelő aldehiddé (etanol → acetaldehid, metanol → formaldehid), a metanolnak az alkohol-dehidrogenázhoz való affinitása azonban sokkal kisebb, mint az etanolé. Ennek megfelelően a metanol oxidációja a szervezetben lényegesen lassabban (kb. 25 mg/h/ttkg) folyik, mint az etanolé, viszont az utóbbihoz hasonlóan az időegység alatt oxidált mennyiség gyakorlatilag független a vérkoncentrációtól, a metanol biotranszformációja tehát nulladrendű kinetikát követ. Az első oxidációs lépésben kialakuló aldehideket ismét közös enzim, az aldehid-dehidrogenáz oxidálja tovább a megfelelő savvá (acetaldehid → ecetsav, formaldehid → hangyasav), mégpedig az első oxidációs lépéshez képest gyorsan. Ezért az aldehidek élettartama rövid: a metanolból képződő formaldehid felezési ideje kb. 1 perc. Az eddig leírt hasonlóságokkal szemben a képződő ecetsav, illetve hangyasav további sorsa és toxikológiai jelentősége alapvetően eltérő. Az etanolból képződő ecetsavnak toxikológiai jelentősége nincs, mert acetil-CoA formájában belép a citrátkörbe, és így CO2-vé és vízzé alakul; a hangyasav további, folátfüggő oxidációja azonban igen lassú (68.5. ábra). Ezért a metanol egyetlen adagjának bevétele után nemcsak a metanol, hanem a metanol toxicitásáért elsősorban felelősnek tartott hangyasav teljes eliminációja is több napig tarthat.

68.5. ábra. A metanol oxidációja formaldehiddé és a metanol toxicitásáért valószínûleg elsôsorban felelôs hangyasavvá

A metanolmérgezés tüneteiért ezek az oxidációs termékek felelősek, s ez a gyakorlatban is hasznosítható támadáspontot kínál a metanolmérgezés kezeléséhez: várható, hogy az alkohol-dehidrogenáz gátlása akadályozza e toxikus termékek kialakulását. A klinikai empíriából régóta ismeretes, hogy a metanolmérgezés súlyos következményeit az egyidejűleg fogyasztott etanol enyhítheti. Ezt magyarázza, hogy – mint már említettük – a kétféle alkohol oxidációjának első lépését ugyanaz az enzim katalizálja, és mindkét alkohol egyidejű jelenlétekor az alkohol-dehidrogenáz elsősorban a hozzá nagyobb affinitással kapcsolódó etanolt oxidálja. Így a metanol oxidációja az „erősebb” szubsztráttal való versengés miatt háttérbe szorul.

A mérgezés tünetei három tényezőre vezethetők vissza. Az első faktor a metanol aránylag gyenge narkotikus, részegítő hatása, a második az általában 12–24 óra múlva jelentkező, a beteg életét veszélyeztető acidosis, a harmadik pedig a metanolnak (vagy oxidációs termékeinek) a retinasejtekre és a központi idegrendszerre irányuló specifikus toxikus hatása.

Tünetek. Az akut metanolmérgezés részegséggel kezdődik, amely csak nagy adagok után vagy akkor kifejezett, ha a mérgezett etanolt is fogyasztott. A további tünetek 8–36 órás latencia után jelentkeznek hasfájással, dyspnoéval, látási zavarokkal, amelyek teljes megvakulásig fokozódhatnak. Delirium, görcsök, coma állapotában áll be a halál. Az akut mérgezést túlélőkben gyakori a mindkét szemet érintő, végleges vakság, és előfordulnak a Parkinson-kórra emlékeztető mozgászavarok is.

A tünetek közül a narkotikus hatásokat maga a metanol okozza, az acidosist és a retina károsodását pedig a kialakuló formaldehidnek és főleg a hangyasavnak tulajdonítják. Ezt egyes szerzők kétségbe vonták, mivel kísérleti állatokon ezen anyagok beadásával nem sikerült olyan jellegű vagy mértékű mérgezést létrehozni, mint ekvivalens mennyiségű metanollal. Ugyanakkor feltűnő, hogy a hangyasavat gyorsan oxidáló állatoknál (rágcsálók), melyek vérében nem alakul ki magas hangyasavszint, hiányoznak a metanolmérgezés késői tünetei (acidosis, retinakárosodás). A hangyasav szerepére utal az is, hogy emberben a metanolmérgezés tünetei időben részben a metanol-, részben a hangyasavvérszint alakulásával párhuzamosan változnak (68.6. ábra). A retina károsodását valószínűleg a formaldehid intraretinalis metabolizmusa és nem a vér nagy hangyasavtartalma okozza.

68.6. ábra. Az akut metanolmérgezés dinamikája a metanol és a hangyasav vérszintjének idôbeli alakulásával összehasonlítva

A tünetek között említett heves hasi fájdalom valószínűleg a gyakran megfigyelhető pancreaskárosodás jele.

A metanolmérgezés kezelésében fontos a minél hamarabb elvégzett gyomormosás; a még fel nem szívódott metanolt az aktív szén nem köti meg. Ezután azonnal etanolt kell adni, hogy a metanol toxikusabb termékekké való oxidációját lassítsuk. Az etanol első, telítő adagja 600 mg/ttkg, amelyet általában oralisan adunk, a továbbiakban pedig olyan fenntartó etanoladagokat kell adni, amelyek 1000 mg/l körüli véralkoholszintet biztosítanak. A terápia további fontos lépése az acidosis leküzdését célzó alkalizálás, természetesen a sav-bázis egyensúly rendszeres ellenőrzése mellett. A megfelelő diurézist bőséges, szükség esetén iv. folyadékbevitellel kell fenntartani. Súlyosabb esetekben haemodialysist kell alkalmazni; ez indikált, ha a tünetek gyorsan progrediálnak, és etanol adására nem javulnak, látási zavarok jelentkeznek, vagy ha a metanol koncentrációja a vérben 500 mg/l vagy nagyobb. A haemodialysis nem csak a metanolt, hanem a belőle képződött formaldehidet és a toxikus hatásokért elsősorban felelős hangyasavat is eltávolítja. Az etanol adagjánál figyelembe kell venni, ha a mérgezett a metanollal együtt etanolt is fogyasztott; a haemodialysis az etanolt is eltávolítja, így a haemodialysis idején emelt etanoladagokra van szükség. Megemlítjük, hogy az alkohol-dehidrogenáz gátlására a 4-metilpirazol (fomepizol) is alkalmas (lásd az etiléglikol-mérgezésnél). A hangyasav folátfüggő oxidációjának gyorsítására logikusnak látszik nagy adag folsav vagy leukovorin adása, ezek emberi metanolmérgezésben való hatásosságát azonban még nem igazolták.

A krónikus metanolmérgezés látótérkiesést, központi idegrendszeri zavarokat (Parkinson-szindróma), acusticusneuritist, perifériás polyneuritist okozhat.

Metanolmérgezés

Tulajdonság

A metanol érzékszervileg nem különíthető el az etanoltól.

Hatás

A metanol részegítő és légzőközpont-bénító hatása gyengébb, mint az etanolé.

A metanolból in vivo képződő hangyasav toxikus, és lassabban eliminálódik, mint az etanolból képződő ecetsav. A képződő hangyasav hatása:

– acidosis,

– a retina károsodása, vakság.

Terápia

Etanol adása, a célkoncentráció a vérben 1 g/l, ez lassítja a formaldehid és hangyasav képződését.

Alkalizálás az acidosis leküzdésére.

Haemodialysis.

Egyéb egyértékű alifás alkoholok. Az etanolmérgezést A kábítószer-abúzus című fejezetben tárgyaljuk.

Az alifás alkoholok hosszabb szénláncú homológjai (propil-alkohol, izopropil-alkohol, butil-alkohol, amil-alkohol) az iparban használt oldószerek, amelyek az etanolhoz hasonló lokális és központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, de toxicitásuk a szénlánc hosszúságával arányosan nő. Eszközök fertőtlenítésére az izopropil-alkohol használható, amely az etanolhoz hasonlóan dezinficiens hatású, de a fémeszközöket kevésbé korrodálja. Kozmetikumok, bőrgyógyászati szerek alkotórészeként is gyakori. A szervezetben az alkohol-dehidrogenáz acetonná alakítja. A mérgezésben a narkotikus hatás mellett a kialakuló acidosisnak van jelentősége. A mérgezett lehelete acetonszagú.

Mérgezés a propanollal és a butanollal szokott előfordulni (összecserélés etanollal), a mérgezés prognózisa jó, terápiája azonos az etanolmérgezés terápiájával. A többi alkoholt kellemetlen szaguk miatt nem szokták meginni, és ezek sem veszélyesebb mérgek az előbb említetteknél.

Többértékű alkoholok

A kétértékű alkoholok vagy glikolok, diolok és származékaik szintén elterjedten használt anyagok. Oldószerként, kenőanyagként, de gyakran hidraulikus rendszerek feltöltésére, fagyálló hűtőkeverékek előállítására és kozmetikai kenőcsök készítésére is használják őket.

Különösen előnyös tulajdonságuk, hogy a legkülönbözőbb víz- és zsíroldékony anyagokat képesek feloldani, ugyanakkor vízzel könnyen elegyednek, és a korábban feloldott anyagokat a vizes elegyben is stabilan oldatban tartják. Emellett kevéssé illékonyak és erősen viszkózusak. A legtöbb mérgezés az etilénglikollal (glikol, HO-CH2-CH2-OH) és a dietilénglikollal (diglikol, HO-C2H4-O-C2H4-OH) fordul elő. Az utóbbit a harmincas években az Egyesült Államokban egy szulfonamid-készítményben oldószerként használták; a gyógyszer bevonásáig számos mérgezés történt, mintegy száz halálos esettel. A dietilénglikol a gyógyszerek vivőanyagaként, illetve ízjavítóként használt glicerin szennyezőjeként is előfordul: egy közép-amerikai országban még 2006-ban is 40-nél több ennek tulajdonított haláleset fordult elő. Az etilénglikol – mint alacsony fagyáspontú anyag – fagyálló hűtőfolyadékok alkotórészeként használatos, gépkocsik téli üzemeltetésekor. Etilénglikolt használtak – illegálisan – borok ízesítésére, ebből robbant ki az 1984. évi osztrák borbotrány.

Tünetek. Az etilénglikol kezdetben a központi idegrendszer depresszióját okozza, majd acidosis és vesekárosodás, tubularis necrosis lép fel. Ez utóbbiakat az etilénglikolból kialakuló toxikus termékeknek tulajdonítják. Az etilénglikol toxikálásának első lépését (etilénglikol → glikolaldehid) ugyanúgy az alkohol-dehidrogenáz katalizálja, mint a metanolét. Több lépésen keresztül végül oxálsav képződik, amelynek a vesekárosodás előidézésében döntő szerepet tulajdonítottak. Mai tudásunk szerint a többi metabolitnak is szerepe van az etilénglikol toxikus hatásainak előidézésében, az acidosist elsősorban a képződő glikolsav okozhatja. A glikolok ezenkívül a májat is károsíthatják, nagy koncentrációban belélegezve pedig az alveolusokat izgatják.

Az etilénglikol-mérgezés terápiája a metanolmérgezéséhez hasonló. A metabolikus acidosis ellen Na-hidrogénkarbonátot adunk. Az etanol, mint az alkohol-dehidrogenáz kompetitív szubsztrátja, itt is hasznosan lassítja a molekula toxikálását; adagolását lásd a metanolmérgezésnél. Súlyosabb esetekben itt is indikált a haemodialysis. Ha a képződő oxálsav az ionizált kalcium koncentrációjának csökkentésével izomgörcsöket okoz, kalciumot kell adni parenteralisan. Etilénglikol-mérgezésben az alkoholdehidrogenáz gátlására etanol helyett az FDA által erre a célra, valamint metanolmérgezés kezelésére elfogadott, a metanolmérgezésnél már említett 4-metilpirazol (fomepizol) is alkalmas. A fomepizol 15 mg/liter feletti szérumkoncentrációban az alkohol-dehidrogenázt teljesen gátolja. A fomepizolt intravénás infúzióban adják; ha az etilénglikol-mérgezés súlyossága miatt haemodialysist kell alkalmazni, az egymást követő adagok közti időt rövidíteni kell. Gyakrabban jelentkező mellékhatásai: fejfájás, hányinger, szédülés. A fomepizol hasznos lehet még dietilénglikol- és trietilénglikol-mérgezésben, valamint a disulfiram hatása alatti alkoholfogyasztás által előidézett reakció gátlására.

A háromértékű alkoholok közül a glicerin (HO-CH2-CHOH-CH2-OH) használatos, amely kevéssé mérgező (felnőtteken 50 ml megivása sem okoz tüneteket). Nagyobb adagok enyhén narkotikus hatásúak. Gyermekek érzékenyebbek iránta, de a mérgezés prognózisa kisgyermekeknél is jó, mivel a glicerin a normális anyagcsere-folyamatok kapcsán elég. (Két és fél éves gyermeken 300 ml glicerin megivása után kifejlődött coma spontán gyógyult.) A glicerinmérgezés terápiája tüneti.

Alifás aldehidek

Az alifás aldehidek, az alkoholok oxidációs termékei, az éterekhez hasonlóan viselkednek, azaz a szénlánc hosszának növekedésével erősödik narkotikus és gyengül nyálkahártya-izgató hatásuk. A fertőtlenítőszerként használt formaldehid(H2C=O) gáz koncentrált vizes oldatának megivása fehérjeprecipitáló és nekrotikus hatása miatt a savmérgezéshez hasonló tüneteket okoz. Ilyenkor azonnal hígítani kell a gyomorba jutott mérget víz, tej itatásával, egyes szerzők pedig 1–2%-os ammóniumkarbonát-oldat gyomorba juttatását ajánlják, amely a formaldehidet a kevésbé mérgező hexametilén-tetraminná alakíthatja. A szokásos méregeltávolítási eljárás (óvatosan, de minél hamarabb elvégzett gyomormosás) után a felszívódott formaldehid által okozott acidosis ellen alkalizálás, a formaldehid és a belőle képződő hangyasav eltávolítására haemodialysis válhat szükségessé.

Formaldehidmérgezés esetén nem szabad szulfonamidokat alkalmazni, mivel a formaldehid a szulfonamidokkal a vesecsatornákban oldhatatlan vegyület formájában kicsapódik, és teljes anuriát, uraemiát okozhat. A formaldehid munkahelyek levegőjében megengedett maximális koncentrációja 0,6 mg/m3.

Acetaldehid (CH3CHO) mérgezés. Lokális izgató hatása valamivel enyhébb, és toxicitásában a narkotikus komponens lép előtérbe.

Az acetaldehid kondenzációs termékei közül, a paraldehid [(CH3CHO)3] kevéssé mérgező, viszont a metaldehidet [(CH3CHO)4] tartalmazó „spirituszkockák”, amelyek összetévesztésből vagy öngyilkosság céljából lenyelve a gyomorsav hatására acetaldehiddé alakulnak, súlyos, nemegyszer halálos mérgezés forrását képezhetik. (Felnőtt számára kb. 4 g, azaz egy tabletta letális lehet, míg gyermekek számára az elhullatott tablettatöredékek is komoly veszélyt jelentenek.) A metaldehid növényvédőszerként is használatos puhatestűek irtására. Az alkoholelvonásban a szervezetben keletkező acetaldehid mérgező hatásával szemben itt először gyomor-bél tünetek jelentkeznek (lokális izgató hatás), főleg haemorrhagiás gastritis formájában, és csak a felszívódás után lépnek fel a centrális tünetek (vérnyomáscsökkenés, fokozott reflexingerlékenység, izomrigiditás, epileptiform görcsök, légzésbénulás). A mérgezés centrális tüneteit rossz ventilációjú helyeken (sátor) keletkező metaldehidgőzök is kiválthatják. Terápia: oralis bejutás esetén hánytatás, gyomormosás, aktív szén ismételten, sós hashajtó, egyebekben tüneti kezelés.

Az akrolein (CH2=CH–CHO) a glicerin oxidációja útján keletkező telítetlen aldehid, amely glicerin és zsírok hevítésekor képződik (például olajkazánok hegesztésekor). A formalinnál toxikusabb (maximálisan megengedhető koncentrációja levegőben 0,25 mg/m3), inhalációja erős nyálkahártya-izgalmat, bronchitist, tüdőoedemát okozhat. Az akrolein a ciklofoszfamid in vivo metabolikus átalakulásának egyik terméke.

Alifás észterek

Az alifás észterek toxicitása is függ a komponensek szénláncának hosszúságától. Az észterek a legkevésbé mérgező szerves oldószerek, általában kevésbé toxikusak, mint a megfelelő alkohol vagy szerves sav. Toxikológiai jelentőségük elsősorban nagyfokú illékonyságukból fakad, ami nagy gőzkoncentrációk belégzését teszi lehetővé. Toxikus hatásuk narkotikus és nyálkahártya-izgató komponensből tevődik össze.

A szervetlen savak alifás észterei közül a dimetil-szulfát [(CH3)2SO4] gőzei különösen veszélyesek, amelyek a nyálkahártyákon (tüdő) kénsavvá és metanollá bomlanak, és súlyos toxikus tüdőoedemát okoznak.

Szén-diszulfid (CS2)

Főleg a viszkózaiparban (műselyem, műgyapjú gyártására), valamint a gumiiparban, a gyufagyártásban és a mezőgazdaságban (talajfertőtlenítés, rovarirtás, rágcsálóirtás) használják. Lipidoldékony, erősen párolgó folyadék, a gyakorlatban főleg gőzeinek krónikus belégzése szokott mérgezést okozni.

A belélegzett mennyiség nagy része a tüdőn át változatlan formában távozik, míg a visszatartott frakciót a szervezet oxidáció útján méregteleníti. Az oxidáció lassú, és a méreg hosszú időn át raktározódik a szövetekben, különösen a májban. Ez a kumulatív hajlam magyarázza a gyakori krónikus mérgezést.

Akut mérgezést 200–250 ml/m3 gőzkoncentráció néhány órás belélegzése vagy szén-diszulfid ivása okozhat; már 15 g oralis bejutása is halált okozhat. Az akut mérgezés tünetei a vegyület narkotikus hatásából következnek, a halál oka légzésbénulás.

Krónikus mérgezést 20 ml/m3-nél nagyobb gőzkoncentrációk tartós belélegzése okoz. Ez a krónikus alkoholmérgezésre emlékeztető központi idegrendszeri zavarokban (ingerlékenység, pszichés elváltozások, később hallucinációk, pszichózis), polyneuritisben és hormonális zavarokban (férfiaknál libidócsökkenés, impotencia, nőknél abortus, amenorrhoea) nyilvánul meg. A mérgezés terápiája tüneti. A munkahelyek levegőjében megengedett maximális koncentráció 30 mg/m3 (10 ml/m3).

Ciklikus vegyületek

Egy gyűrűs aromás szénhidrogének
Benzol. A benzol metil- és klórszármazékai

Az egy gyűrűs aromás szénhidrogének közül legnagyobb toxikológiai jelentősége a benzolnak (C6H6) és metilszármazékainak: a toluolnak (C6H5CH3), a xilolnak [C6H4(CH3)2] és a trimetil-benzolnak [C6H3(CH3)3] van. Ezeket az anyagokat oldószerként és motorüzemanyag-keverékekben használják, különös veszélyességük miatt felhasználásukat szigorú előírások korlátozzák.

A benzol jól szívódik fel a gyomor-bél traktusból, gőzei pedig a tüdőn keresztül jutnak be a szervezetbe, de az intakt bőrön át is felszívódhat. Mint erősen lipidoldékony anyag a plazmaszint többszörösét kitevő koncentrációt ér el a központi idegrendszerben, a zsírszövetben és a csontvelőben is.

A felszívódott benzolmennyiségnek mintegy fele a tüdőn át távozik, a többi monooxigenázok hatására epoxiddá oxidálódik, majd fenollá és többértékű fenolokká alakul, amelyek főleg kénsavval, kisebb részben glukuronsavval konjugálódva ürülnek ki a vizelettel. A benzol glutathionnal alkotott termékéből alakul ki több lépésben a fenil-merkaptursav, amely szintén a vesén keresztül ürül. A lipoidokban való raktározás miatt egyszeri benzoladag eliminációja 5–6 napig elhúzódik.

A benzol krónikus mérgező hatásáért valószínűleg nagyrészt a szervezetben keletkező oxidációs termékek tehetők felelőssé. Ennek alapján magyarázható a benzolnak a csontvelőre gyakorolt különösen erős toxikus hatása. Feltételezik ugyanis, hogy a benzol felszaporodik a lipoidban gazdag éretlen vérsejtalakokban, és az itt is jelen lévő mikroszomális monooxigenázok hatására keletkeznek belőle az erősen toxikus oxidációs termékek. Ezeknek, elsősorban az első lépésben kialakuló erősen reakcióképes epoxidnak, tulajdonítják a benzol mutagén és carcinogen hatását is. A benzol metilszármazékaiban, a már említett toluolban és xilolban elsősorban nem az aromás gyűrű, hanem a metilcsoport oxidálódik, például a toluol benzoesavvá alakul, ez pedig glicinnel konjugálódva hippursav formájában ürül a vizelettel. A toluol és a xilol – a benzollal ellentétben – nem carcinogen.

Akut mérgezés a benzol megivása esetén (30 g per os bejutása halálos) vagy nagy gőzkoncentrációk belégzése kapcsán fordul elő (2 térfogat% benzolgőzszennyezés a levegőben 5–10 perces expozíció esetén halálos). Ilyenkor a benzol narkotikus hatása érvényesül, kezdeti részegség után centrális depresszió tünetei lépnek fel, a mérgezett légzésbénulásban hal meg. Terápiája tüneti. Vasomotor-bénulás esetén a kamrafibrillatio veszélye miatt adrenalin vagy más katekolamin alkalmazása kontraindikált.

Krónikus mérgezés tartós inhalációs foglalkozási ártalom következménye lehet. A benzolt humán carcinogennek tekintik, és a carcinogen anyagok esetében nem adható meg olyan kis koncentráció, amely az egészséget krónikus expozíció esetében sem veszélyezteti, ezért gőzeinek a munkahelyeken maximálisan megengedhető koncentrációját nem adják meg. Az ilyenkor alkalmazott, az egészség károsodását ki nem záró ajánlott határérték, az ún. technikai iránykoncentráció a munkahely levegőjében 3,25 mg/m3. Kevéssé jellemző, főleg idegrendszeri és gastrointestinalis tünetek (fejfájás, étvágytalanság, szédülés, nyugtalanság, tremor, álmatlanság, neuritisek), esetleg máj- és veselézió mellett ilyenkor a csontvelő károsodása a leglényegesebb. A súlyos csontvelő-elváltozások gyakran hónapok, sőt évek múlva jelentkeznek a méreggel való kontaktus kezdete után, és nemegyszer előfordul, hogy a károsodás hosszabb idővel a méreggel való rendszeres érintkezés megszűnése után alakul ki. A fehérvérsejtképzés kezdetben fokozódik, majd a kezdeti csontvelőizgalmat rövidesen depresszió váltja fel, és granulocytopenia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplasticus anaemia lép fel. Sokszor évtizednyi latencia után alakul ki leukaemia, amelyet többnyire pancytopenia előz meg.

A krónikus benzolmérgezés terápiájára nincsenek specifikus eszközeink, ezért a profilaxis jelentősége különösen nagy. Benzolártalomnak kitett dolgozók vérképét rendszeresen ellenőrizni kell, és a benzol vizeletben megjelenő metabolitjainak kimutatásával lehet a benzol szervezetbe való bejutását igazolni. A kialakult mérgezés terápiája tüneti.

Fenolok

Az aromás vegyületekbe OH-csoportot helyettesítve fenolokat kapunk. A monofenolok általános protoplazmamérgek, töményen maró hatásúak.

A fenol sav karakterű vegyület, a fehérjéket denaturáló általános protoplazmaméreg, amely régebben elterjedt fertőtlenítőszer volt, és gyakran okozott medicinális mérgezéseket. Ilyen irányú használata éppen toxicitása miatt erősen háttérbe szorult. Hosszú időn át csak istállók, pöcegödrök fertőtlenítésére, továbbá faépítmények (például távírópóznák) impregnálására használták, a műanyagiparban azonban ismét széles körben alkalmazzák.

Oralis bevétel esetén 10–30 g fenol okoz halálos mérgezést, a felszívódás gyors, már a gyomorban megkezdődik. Ipari vonatkozásban különösen veszélyes az a körülmény, hogy a fenol a tüdőn és az intakt bőrön át is gyorsan felszívódik, és a lokális tüneteken kívül általános mérgezést, akár 10–20 percen belül bekövetkező légzésbénulást is okozhat.

Tünetek. A bőrön a fenol helyi érzéstelenítő hatású, súlyos pörkösödés jöhet létre súlyosabb fájdalom nélkül. A hatás helyén a felszívódó fenol érkárosodást vált ki, gangraenát okoz. A per os bekerülő fenol felmarja a száj, a nyelőcső, a gyomor nyálkahártyáját, a nekrotikus területek fehér színűek.

A felszívódott méreg főleg a központi idegrendszert károsítja. Hatására váltakozó izgalmi és depresszív jelenségek jönnek létre, atípusos részegség, görcsök, hőcsökkenés, eszméletvesztés, collapsus, majd légzésbénulásban halál. Ha a mérgezett életben marad, a tünetek 1–2 nap alatt elmúlnak. A mérgezés késői komplikációja bronchopneumonia (a tüdőn át kiválasztódó fenol izgató hatása következtében), továbbá nyelőcső- és bélszűkületek a felmaródások heges gyógyulása miatt.

A fenol részben változatlan formában ürül ki a vizelettel és a tüdőn keresztül is, a mérgezett leheletének jellegzetes karbolszaga van. A májban részben kénsavval vagy glukuronsavval konjugálódva detoxikálódik, részben pedig hidrokinonná és pirokatechinné oxidálódik. Az oxidációs termékek színezik fenolmérgezésben a vizeletet barnásfeketévé.

A fenolmérgezés terápiájában a gyomormosás és a hánytatás értékéről az irodalomban eltérő vélemények olvashatók, aktív szén és hashajtók adása indokolt. A fenollal szennyezett ruházatot, valamint a bőrre került fenolt el kell távolítani, ez utóbbihoz étolajat vagy polietilénglikol400-at (Macrogolum 400, Ph. Hg. VII) ajánlanak. A dekontamináló személy ügyeljen saját szennyeződésének elkerülésére, gumikesztyű használata ajánlott. A terápia egyebekben tüneti; mesterséges lélegeztetés, a fenol aránylag gyors kiürülése miatt, eredményes lehet.

A fenollal azonos jellegű mérgezést okoznak a krezolok (a fenol orto-, meta- és para-metilszármazékai), amelyek hatásosabb fertőtlenítőszerek, mint a fenol; experimentális vizsgálatok szerint azonban alaptalan az a felfogás, hogy kevésbé toxikusak.

A több fenilgyököt tartalmazó vegyületek specifikusabb mérgező hatással rendelkeznek. Ezek közül méregtani szempontból legfontosabb a triortokrezil-foszfát [(CH3C6H4O)3PO)] vagy TOCP, amelyet nitrocellulóz oldására és motorok kenőanyagaként használnak, mivel olajszerű anyag, de hidegben nem dermed meg. A TOCP több esetben okozott tömeges mérgezést. A svájci hadseregben a motorolajat tartalmazó kannákat étolajjal cserélték össze. Az USA-ban a harmincas évek elején TOCP-tartalmú gyömbérlikőrtől húszezer személy betegedett meg. 1955-ben Marokkóban a TOCP-tartalmú ásványolajjal hamisított olívaolaj mintegy tízezer esetben okozott különböző súlyosságú demyelinisatiós bénulást, de TOCP-vel „lágyított” műanyagokból készült ruhaneműk is idéztek már elő percutan mérgezéseket.

A TOCP specifikus mérgező hatást gyakorol a perifériás és kevésbé kifejezetten a centrális motoneuronokra is. A mérgezés után – rendszerint 2–3 hetes latenciával – szimmetrikus petyhüdt végtagbénulások fejlődnek ki. A bénulások 2–3 hónap után kezdenek javulni, a restitúció évekig tarthat, és sokszor nem teljes. (A svájci hadsereg 86 TOCP-mérgezettje közül 9 év múlva még 62 személyen észleltek elváltozásokat, közülük 11 teljesen munkaképtelen maradt.) Morfológiailag a velőshüvelyek szétesése mutatható ki. Bár a TOCP szerves foszforsavészter, nem bénítja a kolin-észterázt, és hatását egy másik enzim, az ún. neurotoxicus észteráz gátlásának tulajdonítják. Ennek megfelelően TOCP-mégezésben sem az atropin, sem a kolin-észteráz-reaktivátorok nem hatásosak, és alkalmazásuk nem is ajánlott. A mérgezés terápiája tüneti.

Aromás nitro- és aminovegyületek

Így nevezzük azokat a vegyületeket, amelyekben a benzolmag hidrogénjét nitro- (NO2-) vagy amino- (NH2-) csoport helyettesíti. Ezekre összefoglalóan jellemző, hogy noha in vitro nem képeznek methemoglobint, a szervezetben való átalakulásuk eredményeként autokatalitikus reakció formájában az ekvimolekulárisnál lényegesen nagyobb mennyiségű hemoglobint képesek methemoglobinná alakítani. Emellett a vörösvérsejtek fehérjekomponenseit is megtámadják, hatásukra Heinz-testek keletkeznek, és a vörösvérsejtek hemolizálnak. Egy részüknek verdoglobinképző hatása is van.

A nitro-benzol (C6H5NO2) aromás nitrovegyület; keserűmandula-szagú folyadék, melyet festékek oldásán kívül parfümök, szappanok illatosítására használnak, de mérgezések történtek nitrobenzollal ízesített élelmiszerekkel (édességek, likőrök) is.

Jól felszívódik a bélből (per os 2–3 ml halálos lehet), de az ép bőrön keresztül is (munka közben a ruhára loccsant nitrobenzol is okozott halálos mérgezést). Részben bomlatlanul ürül a tüdőn és a vesén keresztül (a mérgezett lehelete és vizelete napokon át keserűmandula-szagú), részben p-aminofenollá alakulva ürül a vizelettel.

A mérgezés tünetei a vegyület nyálkahártya-izgató (hányás, gyomorgörcs), centrális depresszív (szédülés, izgatottság, majd görcsök, coma, légzésbénulás), methemoglobinképző és hemolitikus hatásán alapulnak (részletesebben lásd a vérmérgeknél).

Terápiája a methemoglobin redukciója (lásd a vérmérgek ismertetésénél) mellett tüneti. Tej, növényi olajok és alkohol a lipidoldékony méreg felszívódását a bélből elősegítik!

Krónikus nitrobenzol-mérgezés gőzbelélegzés útján jöhet létre (maximálisan megengedhető koncentrációja 5 mg/m3), és anaemia, haemolyticus icterus mellett központi idegrendszeri zavarokat is okoz.

Hasonló mechanizmuson alapszik a robbanóanyaggyártásban használt dinitrobenzol [C6H4(NO2)2] és trinitrotoluol [C6H2CH3(NO2)3] mérgező hatása is.

Dinitrofenol és dinitrokrezol. Az előbbiektől eltérő hatású vegyületek. Toxikológiai jelentősége a meta helyzetű vegyületeknek, a 2,4-dinitrofenolnak (DNP) és a 4,6-dinitroortokrezolnak (DNOC) van, a többi izomer csak methemoglobinképző hatású (68.7.ábra).

A dinitrofenolt és a dinitro-o-krezolt a harmincas években fogyasztószerként használták, így rendkívül súlyos medicinális mérgezéseket okoztak. Ma a DNP a vegyiparban és a fiziológiai-biokémiai kutatásban, a DNOC pedig a mezőgazdaságban, rovar- és gyomirtó szerként használatos. A DNOC a talajban fokozatosan lebomlik, így a hasznos növényekben nem halmozódik fel, de a vele foglalkozókon súlyos mérgezést okozhat porbelélegzés vagy a permetezőoldat cseppjeinek belélegzése útján. Maximálisan megengedhető koncentrációja a levegőben 0,2 mg/m3.

68.7. ábra. A dinitrofenol és a dinitrokrezol képlete

A DNP és a DNOC a bélből, a tüdőn keresztül, sőt az ép bőrön át is jól felszívódik. A vizelettel ürülnek ki, kisebb részben változatlan formában, nagyobb részben redukálódva (az egyik nitrocsoport aminocsoporttá alakul). Krónikus bejutáskor a kiürülés nem tökéletes, kumuláció észlelhető.

A két vegyület hatásmechanizmusa azonos. E lipofil karakterű gyenge savak a membránokon átjutva a bázikusabb mitokondriális mátrixban protonokat adnak le, és ezzel lerontják azt a protongradienst, amely az ATP-szintáz működéséhez szükséges protonáramlás hajtóereje. Így szétkapcsolják az oxidációt és a foszforilációt, azaz megakadályozzák, hogy az oxidáció eredményeként nagy energiatartalmú foszfátészterek épüljenek fel. Az oxidatív foszforiláció egyéb gátlóival szemben ezek a vegyületek a respirációt nem gátolják. Így, mintegy feedback-mechanizmus eredményeként, az oxidáció hatalmasan fokozódik, az oxigénfogyasztás mérgező adagok hatására a normális 10–12-szeresére is nőhet, az oxidációból származó energia azonban nem az ATP-szintéziséhez használódik fel, hanem hő formájában jelenik meg. Az extrém hőtermeléssel a hőleadás nem képes lépést tartani, a testhőmérséklet nő (40 ºC-ig). A szervezet szénhidráttartalékai kimerülnek, a vérnyomás csökken, a szív frekvenciája nő.

Emberen a DNP akut letális adagját 1,0 g-ra teszik, míg a DNOC halálos dózisára a különböző szerzők 0,2–3,0 g közötti értékeket adnak meg.

Az akut mérgezés viharos lefolyású. Hőhullámok, izzadás, láz, dyspnoe (mély és szapora légzés), cyanosis, anoxia, esetleg tüdőoedema jelentkezik, majd rövidesen beáll a halál. A hullamerevség szinte azonnal kifejlődik. A terápia oralis mérgezésnél gyomormosás, hánytatás, aktív szén, sós hashajtó. A bőrre került mérget szappanos vízzel kell eltávolítani. Mivel e mérgek a bőrön át is jól felszívódnak, a segítséget nyújtók ügyeljenek saját szennyeződésük elkerülésére, például használjanak gumikesztyűt. Egyebekben a terápia tüneti: oxigénbelélegeztetés, nagy mennyiségű fiziológiás oldat infúziója az extrém izzadással vesztett folyadék és elektrolit pótlására, az energiaveszteség miatt glukózinfúzió. A DNP és DNOC hatásmechanizmusa alapján érthető, hogy a lázcsillapítók hatástalanok, a magas testhőmérsékletet ezért ilyenkor fizikai módszerekkel (hideg fürdő) csökkentjük.

Krónikus mérgezésben nagyfokú testtömegcsökkenés, láz, acidosis mellett a máj, a vese, a csontvelő, a perifériás idegek, a szív károsodhat, hályog fejlődik ki. Cyanosis és haemolyticus anaemia is előfordul.

A trinitrofenol [C6H2OH(NO2)3, pikrinsav] kevéssé mérgező vegyület, methemoglobinképző hatása nincs.

Az anilin (C6H5NH2) aromás aminovegyület(a festék- és a gumiiparban elterjedten használt, olaj sűrűségű folyadék). Oralisan bevett 100–250 mg már mérgezést okozhat, halálos adagját 15–30 g-ra teszik, de már 1,0 g bevétele után is írtak le halálesetet, 30 g után pedig gyógyulást. A tüdőn és a bőrön át is felszívódik, anilintartalmú festékekkel frissen bélyegzett ruhaneműk is okoztak mérgezést. Gőzeinek maximálisan megengedhető koncentrációja munkahelyek levegőjében 8 mg/m3.

Az anilin minimális mennyiségben is methemoglobinképződésre vezet. E toxikus hatás mechanizmusa azonos a nitrobenzoléval (részletesebben lásd a vérmérgek ismertetésénél).

Az akut mérgezés is hasonlóan folyik le, mint a nitrobenzol-mérgezés, azzal a különbséggel, hogy a narkotikus hatás nem kellemetlen szubjektív tünetekkel, hanem eufóriával kezdődik. A mérgezés kezelése is megegyezik a nitrobenzol-mérgezésével; a methemoglobinaemia kezelését a vérmérgeknél ismertetjük.

A krónikus mérgezésre neurastheniás tünetek, általános leromlás mellett hypochrom anaemia (Heinz-testek megjelenésével), esetleg cyanosis jellemző. Sok éven át anilinnal dolgozó munkásokon hosszú (10–20 éves) latencia után sok esetben hólyagpapilloma, majd hólyagrák fejlődött ki. Ezt a malignus elváltozást régebben magának az anilinnak tulajdonították. Kiderült azonban, hogy ezért nem az anilin, hanem még az aránylag tiszta anilinkészítményekben is következetesen jelen lévő carcinogen hatású szennyező anyagok felelősek. Ebből a szempontból különösen veszélyesek egyes többgyűrűs aromás aminoszármazékok, mint a β-naftilamin, a benzidin és a 4-aminodifenil(68.8. ábra). Ezeknek az anyagoknak a carcinogenitasát nem csak állatkísérletek, hanem humán epidemiológiai adatok is igazolták, emiatt ipari előállításukat több országban megszüntették vagy jelentősen korlátozták.

68.8. ábra. Az anilin carcinogen szennyezôi

Poliklórozott bifenilek (PCB)

Ezek a bifenil különböző számú, különféle helyzetekben lévő klóratomot tartalmazó származékainak keverékei, amelyeket számos előnyös technikai tulajdonságuk (jó elektromos szigetelők, nem gyúlékonyak, hőállók) miatt hosszú időn át nagy mennyiségben termeltek és használtak fel. Rendkívül stabilak, a környezetben perzisztensek, a zsírszövetben sokáig tárolódnak, a táplálékláncba bejutva felhalmozódnak. Ez a biomagnifikációnak nevezett jelenség olyan mértékű lehet, hogy például az észak-amerikai Nagy Tavak vidékén egyes, halakkal táplálkozó madárfajokban a PCB-k koncentrációja ötvenezerszer nagyobb, mint a tavakban élő fitoplanktonban. Számos humán toxikológiai hatást tulajdonítottak nekik, bár a kép nem tiszta, mert a PCB-t általában más vegyszerek is kísérték, és így nem lehetett egyértelműen megállapítani, hogy az észlelt elváltozásokat valóban a PCB-k okozzák-e. Állatkísérletekben károsítják a májat, az immunrendszert; hyperkeratosist okoznak, és carcinogenek.

Mindezek miatt termelésüket és felhasználásukat a fejlett országokban már a hetvenes években korlátozták vagy betiltották, perzisztenciájuk miatt azonban ma is jelen vannak a környezetben.

Vérmérgek

A vérmérgek vagy vérfestékmérgek a hemoglobin szerkezetében olyan reverzibilis vagy irreverzibilis változásokat hoznak létre, amelyek következtében az képtelenné válik a normális oxigéntranszportra.

A hemoglobin reverzibilis változásának két típusát ismerjük. Az egyik a szén-monoxiddal való laza, fizikális kötődés eredményeként létrejövő szén-monoxid-hemoglobin vagy karboxi-hemoglobin, a másik a hemoglobinban foglalt kétértékű ferroion ferriionná való oxidációjának eredményeként létrejövő methemoglobin. Míg az oxihemoglobin laza fizikális kötésben tartalmazza az oxigént, és azt alacsony oxigéntenziójú környezetben (a szövetekben) könnyen leadja, addig a kémiailag oxidált methemoglobin az oxigénjét csak redukálószerek hatására adja le. Amikor a hemoglobinban a vas három vegyértékűvé oxidálódik, akkor a szabad koordinációs helyet egy vegyértékszerűen kötött OH foglalja el (Hb.Fe+++ OH).

A methemoglobinképző anyagok egy része, különösen nagyobb koncentrációban, irreverzibilis változásokat is létrehoz a vérfesték szerkezetében. Az oxidáció és a porfiringyűrű felhasadása eredményeként keletkező zöldes színű termékeket összefoglalóan verdoglobinoknak nevezzük. Ezek közé tartozik többek között a szulfhemoglobin és a pszeudohemoglobin is. A verdoglobinok már nem alakíthatók vissza hemoglobinná, a verdoglobintartalmú vörösvérsejtek az oxigéntranszport szempontjából végleg elvesztek, és a lépben lebomlanak. A hemoglobin irreverzibilis változásának másik típusa a porfirinképződés (például ólom- vagy talliummérgezésben). A porfirinek a hem vasmentes termékei.

A hemoglobin és származékai valamennyien jellegzetes, egymástól eltérő abszorpciós spektrummal rendelkeznek.

A methemoglobin sötétbarna pigment. Ha részaránya eléri a 20%-ot, a vért csokoládészínűre festi. Ez a bőrön nem eredeti színében tűnik át, a bőr szürkéskékké, cyanoticussá válik.

Methemoglobin kis mennyiségben a normális vérben is kimutatható. Methemoglobinképződés a vörösvérsejtekben állandóan folyik, a jelen lévő fermentrendszerek azonban a keletkezés arányában állandóan visszaredukálják hemoglobinná. Ennek köszönhető, hogy normális körülmények között a methemoglobin aránya nem haladja meg az összes vérfestéktartalom 0,7%-át. A szervezet a toxikus hatásokra keletkező methemoglobint is restituálja, kis méregadagok ilyen hatása ezért nem kumulálódik.

Ha a hemoglobin 20%-a methemoglobinná alakul, hypoxemiás tünetek jelentkeznek, 60–80%-os átalakulás pedig letális hypoxiát okoz.

A folyamatosan keletkező methemoglobint a vörösvérsejtekben jelen lévő methemoglobin-reduktáz enzim alakítja vissza hemoglobinná. A redukcióhoz szükséges hidrogént a glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz szolgáltatja (68.9. ábra).

68.9. ábra. A methemoglobin NADPH-függô enzimatikus redukciója

Ez utóbbi enzim veleszületett elégtelensége esetén (lásd farmakogenetika) a methemoglobinképző mérgek iránti érzékenység nagymértékben fokozódik. Újszülöttek és különösen koraszülöttek szintén hajlamosak methaemoglobinaemiára, mivel szervezetükben a reduktázok még nem működnek teljes aktivitással.

A methemoglobinképző mérgek többsége azonban a vörösvérsejteket is megtámadja (a sejtmembránt, a stromát vagy a globin komponenst károsítva), amire a mérgezettek vérében a Heinz-féle testek megjelenése utal. Ez a károsító hatás független a vérfesték oxidációjától, Heinz-testek más mérgezésekben is előfordulnak. A fehérjekárosító hatás a vörösvérsejtek szétesésére, hemolízisre vezet. A sejtekből kiszabaduló hemoglobin áthatol a glomerulusok szűrő felszínén, és a tubulusokat eltömeszelve anuriát okozhat. A tubulusokban a methemoglobin – különösen savanyú pH-n – még könnyebben kicsapódik, mint a hemoglobin. Ha tehát az oxigéntranszport kiesése nem olyan nagy mértékű, hogy akut anoxiás halált okozzon, a mérgezettet a másodlagos vesekárosodás fenyegeti.

Methemoglobinképződést számos méreg okoz. Ezek egy része közvetlenül, más része pedig csak előzetes metabolikus átalakulás után reagál a hemoglobinnal (direkt vagy indirekt methemoglobinképző anyagok). Az oxidáció mechanizmusa szerint a vegyületek négy csoportra oszthatók (68.1. táblázat).

16.3. táblázat - 68.1. táblázat A methemoglobinképző vegyületek csoportosítása az oxidáció mechanizmusa szerint

Oxidálószerek

Nitritek

Aromás amino- és nitrovegyületek

Redox festékek

klorátok

nátrium-nitrit

anilin

metilénkék*

perklorátok

nátrium-nitrát

fenil-hidrazin

tionin

kromátok

nitrózus gázok

nitrobenzolok

toluidinkék

K-ferricianid

amil-nitrit

nitrofenolok

nitroglicerin

aceta nilidphenacetin szulfonamidok


* Kettős hatását lásd a 68.11. ábrán

Az oxidálószerek, mint például a klorátok (ClO3), közvetlenül oxidálják a hemoglobint.

A nitritek az oxihemoglobin oxigénjének felhasználásával alakulnak nitrátokká, és egyúttal a hemoglobinban a ferro ferrivé oxidálódik.

Az aromás amino- és nitrovegyületek többsége in vitro hatástalan, csak élőben képez methemoglobint, viszont az oxidálószerektől és a nitritektől eltérően ezek az anyagok az ekvimolekulárisnál sokszorta több hemoglobinmolekulát képesek oxidálni. Ezek a szervezetben oxidáció útján a megfelelő hidroxilaminná (R-NH2 → R-NH-OH), illetve redukció útján a megfelelő nitrozovegyületté (R-NO2 → R-NO) alakulnak. A methemoglobin képződése így egy autokatalitikusan ismétlődő ciklus egyik fázisává válik (68.10. ábra), melynek során a hidroxilamin-származék nitrozovegyületté oxidálódva aktiválja az oxigént, és ezzel a hemoglobint methemoglobinná alakítja. Ugyanakkor egy másik NAD-függő enzim visszaredukálja a nitrozovegyületet a megfelelő hidroxilaminná. Az aromás amino- és nitrovegyületek methemoglobinképző hatása ezért lassabban fejlődik ki, mint az oxidálószereké és a nitriteké (a metabolikus aktiválódás miatt), de a hatás elhúzódó, mivel ugyanaz a méregmolekula újabb és újabb hemoglobinmolekulát alakít methemoglobinná.

68.10. ábra. A hemoglobin autokatalitikus oxidációja methemoglobinná nitrozobenzol és fenilhidroxilamin hatására; az utóbbiak metabolikus úton keletkeznek az anilin oxidációja vagy a nitrobenzol redukciója útján; egy molekula nitrobenzol – a flavoprotein által katalizált redukció következtében – újabb és újabb Hb-molekulákat képes oxidálni

A redoxfestékek, mint a metilénkék vagy a tionin, elektronfelvétellel methemoglobint képeznek, de a veszélyes vérmérgekkel ellentétben hatásuk aránylag csekély methemoglobinkoncentráció (8%) mellett egyensúlyi reakcióra vezet. Ha a methemoglobin koncentrációja ezt az egyensúlyi állapotot meghaladja, a reakciót ellenkező irányban katalizálják. A hatás mechanizmusa abban áll, hogy a redoxfestékek gyorsítják és elősegítik a methemoglobinnak a hemoglobin-reduktáz által katalizált spontán visszaalakulását azáltal, hogy a NADPH-függő reduktáz számára hidrogént szolgáltatnak. Természetesen ebben az esetben is 8% körüli methemoglobinkoncentrációnál áll be az egyensúly, ami már nem jár számottevő hypoxiával (68.11. ábra).

68.11. ábra. A metilénkék kettôs hatása a hemoglobinra Bal oldal: methemoglobinképzô hatás Jobb oldal: a magas methemoglobinszint visszaszorítása

Mindezek alapján a redoxfestékek alkalmasak a methaemoglobinaemia terápiájára. Mérgezés esetén a metilénkék 1%-os oldatából lassú (több perc alatt beadott) iv. injekcióban 1–2 mg/ttkg adható; ezt az adagot szükség esetén egy óra múlva ismételhetjük. Túl nagy metilénkékadagok szintén methemoglobinképződést okozhatnak. Hasonlóképpen alkalmazható a toluidinkék 3%-os oldata 2–4 mg/ttkg-os adagban, ez szükség esetén fél-egy óra múlva ismételhető. A metilénkék és más redoxfestékek a G6P-dehidrogenáz-deficienciában szenvedők methaemoglobinaemiája ellen az ilyenkor alacsony NADPH-szint miatt nem hatásosak, az ilyen betegekben hemolízist okozhatnak, e célra ezért kontraindikáltak. Ha a ciánmérgezésben antidotumként használt natrium nitrosum túlzott methaemoglobinaemiát okozna, redoxfestékekkel nemhelyes a methemoglobint redukálni, mert ez az eljárás cianid felszabadulását okozná; ilyenkor vércserét kell végezni. A szintén redox természetű C-vitamin a hatást valamelyest elősegítheti. O2 belélegeztetésével a hypoxia enyhíthető. Extrém hypoxia esetén vércsere-transzfúzió, hemolízis esetén a vese védelme szükséges. Alkáliterápia csökkenti a tubulusokban való kicsapódás veszélyét.

Verdoglobinok in vitro számos methemoglobinképző és katalázbénító méreg hatására keletkezhetnek (kinonok, fenil-hidroxil-amin, klorátok, arzén-hidrogén). In vivo főleg a fenilhidrazinnak, az aromás nitrovegyületeknek, a kálium-klorátnak és egyes szulfonamidoknak van erős verdoglobinképző hatásuk. A verdoglobin képződése a methemoglobinétól független és lényegesen kisebb mértékű. Míg a methemoglobint tartalmazó vörösvérsejtek struktúrája teljesen ép maradhat, a verdoglobin megjelenése mindig a sejtmembrán és a stroma elektronmikroszkóposan kimutatható károsodásával jár együtt, de nem vezet feltétlenül az ozmotikus rezisztencia csökkenéséhez. Intravascularis hemolízist csak a Heinz-testek képződésével járó strukturális ártalom okoz; ennek hiányában a verdoglobintartalmú vörösvérsejteket a RES-sejtek (főleg a lépben) fagocitálják.

Gyakorlatilag toxikológiai szempontból a methemoglobinképző mérgek közül a következők a legfontosabbak.

Nitritek, nitrátok, nitrovegyületek

A szervetlen nitritek, például a NaNO2, amelyből 0,5–1,0 g mérgező és kb. 4–6 g halálos, valamint az alifás nitrovegyületek (például amilnitrit) oxidatív effektusa ekvimolekuláris típusú. A vörösvérsejtek fehérje komponensét nem károsítják. Heinz-testek nem jelennek meg, és általában hemolízis sem alakul ki. Verdoglobinképző hatásuk nincs. A mérgezés klinikai képét a methaemoglobinaemia (cyanosis, hypoxia) és az értágító hatáson alapuló vérnyomáscsökkenés (collapsus) határozza meg. A mérgezés terápiája a methemoglobin redukálása mellett tüneti.

A nitrátok a bélben a baktériumflóra tevékenységének eredményeként nitritekké alakulnak, és így nagy mennyiségben lenyelve az utóbbiakkal azonos mérgezést okozhatnak. A NaNO3 halálos adagja kb. 15 g. (Dániában tömeges mérgezés történt egy laktanyában, 13 halálos esettel, konyhasóval való összecserélése következtében.) A KNO3 veszélyesebb, mivel a nagy mennyiségben felszívódó káliumion szívmegállást okozhat.

Az aromás nitrovegyületek veszélyesebb, indirekt, autokatalikus methemoglobinképzők. (Az egyes vegyületeket lásd a Szerves ipari mérgek című részben.)

A nitrózus gázok a szervezetben részben nitritekké alakulhatnak (lásd a mérgező gázoknál).

Aminovegyületek

A szervetlen vegyületek közül a hidroxilamin (NH2OH) a nitritekkel azonos hatású.

A hidrazin (H2N-NH2), amelyet a vegyiparban a különböző hidrazinszármazékok szintéziséhez használnak, a szervezetben oxidálódva nitritekké alakulhat. Methemoglobinképző hatásának jelentősége azonban háttérbe szorul egyéb mérgező tulajdonságai mellett. Gőzei kis koncentrációban belélegezve tüdőoedemát, májkárosodást, epileptiform görcsöket okozhatnak; carcinogennek minősítik.

Még veszélyesebb a rakétaüzemanyagként használatos aszimmetrikus 1,1-dimetil-hidrazin (H2N-N[CH3]2, UDMH; e rövidítés első betűje a német „unsymmetrisch” szóból származik), amely az előbbiek mellett hemolízist is okoz. A hidrazinok által okozott mérgezés terápiája tüneti. Állatkísérletekben hatásosnak találták a profilaktikusan adott α-ketoglutársavat.

Az aromás aminovegyületek (anilinszármazékok) az aromás nitrovegyületekhez hasonlóan indirekt és autokatalitikus methemoglobinképzők (lásd a Szerves ipari mérgek című részben).

Klórsavas sók

Az oxidálószerek csoportjában a klórsavas sók okozhatnak mérgezést. A kálium-klorátot (KClO3) régen toroköblítő szerként használták, és medicinális mérgezéseket okozott (összetévesztés kálium-kloriddal).

A klorátok hatásában, a nitritekével ellentétben, a hemolitikus komponens áll előtérben, a methemoglobinképzés másodlagos jelentőségű: klorátmérgezésben a methemoglobinképződés nem is a vörösvérsejtekben, hanem a hemolízis után, a plazmában történik. Mosott vörösvérsejtekben ugyanis nem sikerült methemoglobint kimutatni, ugyanakkor a plazma methemoglobintartalma nagy volt.

A nagyfokú hemolízis következtében – különösen savanyú vizelet esetében – a tubulusokat methemoglobincilinderek zárják el, oliguria, anuria, uraemia alakul ki. Ugyancsak a hemolízis következtében a mérgezett kezdetben cyanoticus színe később icterusossá válhat.

A kezelésnek a méreg szokásos eltávolítási módszerein kívül a methemoglobin redukálására, a vese védelmére (korai alkáliterápia) és a tönkrement vörösvérsejtek pótlására (vérlebocsátás, transzfúzió) kell irányulnia.

Mérgező gázok

A mérgező gázok, az illékony anyagok gőzeihez hasonlóan, inhaláció útján bekerülve okoznak szisztémás mérgezést, míg lokális hatásokat elsősorban a légutak nyálkahártyájára és a szemre, ritkábban a bőrre fejtenek ki.

Gázbelélegzés esetén a szervezetbe kerülő méregadag a gáz levegőben való koncentrációjától és az expozíció idejétől is függ.

Szén-monoxid

A szén-monoxid (CO) stabil vegyület, amely szerves anyagok tökéletlen égésekor keletkezik. Jelentős mennyiségben (10%) tartalmazza a gyakorlatilag CO-mentes földgázra való áttérés előtt használt világítógáz, valamint a belső égésű motorok kipufogógáza. A régebben világítógázzal végrehajtott öngyilkosságok mellett a CO-mérgezések gyakori forrása a zárt garázsban járatott gépkocsimotor és a rosszul működő kályha és kémény.

A szén-monoxid színtelen és szagtalan, a levegőnél kissé könnyebb gáz. A légutakat nem izgatja, észrevétlenül belélegezhető.

Mérgező hatása azon alapszik, hogy az oxigént kompetitív módon kiszorítja a hemoglobinnal alkotott laza kötéséből, és ugyancsak laza kötésű szén-monoxid-hemoglobint (karboxihemoglobin, CO-Hb) alkotva csökkenti a hemoglobin oxigénszállító kapacitását. A methemoglobinnal ellentétben a CO-Hb könnyen disszociáló vegyület, a szén-monoxiddal való kontaktus megszűnése után a gáz a kötésből felszabadul és elhagyja a vért.

A CO-Hb képződésének következményeit súlyosbítja, hogy a hemoglobin O2-kötő képességének csökkenése ugyan arányos a kialakult CO-Hb mennyiségével, de a szövetek számára leadható O2 mennyisége még az ennek alapján várhatónál is kisebb. Ha ugyanis egy hemoglobinmolekula négy O2-kötő helye közül egyet vagy többet CO foglal el, a CO által el nem foglalt kötőhelyeken szállított O2-t is nehezebben, csak a szokottnál alacsonyabb O2-tenzió mellett képes leadni a hemoglobin. Ennek illusztrálására gondolatban hasonlítsunk össze egy 80 g/l hemoglobinszintű anaemiás beteget egy CO-mérgezettel, akinek vérében literenként 160 g hemoglobin van, a hemoglobin O2-kötő helyeinek felét azonban CO foglalja el. Az egységnyi térfogatú vérben a hemoglobin által megkötött O2 mennyisége mindkét személyben azonos, az anaemiás beteg azonban csaknem panaszmentes lehet, míg a CO-mérgezett a collapsus határán áll.

A szén-monoxid nagy koncentrációban a citokrómokat is bénítja, tehát a ciánhoz hasonló hatással is rendelkezik.

A CO-Hb egészséges egyének vérében is kimutatható (az összhemoglobin 0,25–2%-a). Ez valószínűleg nem fiziológiás jelenség, hanem a levegő ubikviter CO-szennyezettségéből fakad. Erős dohányzók vérében a CO-Hb aránya 10%-ot is elér (ez kb. olyan hypoxiával egyenértékű, amit 1000 m tengerszint feletti magasság okoz). 15–20%-os CO-Hb-tartalom toxikus tünetekkel szokott járni, 20–30% mellett a tünetek kifejezetté válnak, és 65%-os CO-Hb-tartalom rendszerint letális hypoxiát okoz.

A szén-monoxid veszélyessége abból fakad, hogy affinitása a hemoglobinhoz mintegy 300-szor nagyobb, mint az oxigéné. Mivel az oxigén és a szén-monoxid a hemoglobinmolekula azonos helyéhez kötődik, a kompetíció törvényének megfelelően a CO-Hb és az oxihemoglobin (Hb-O2) aránya a vérben a két gáz levegőben való koncentrációjának arányától függ. Ha a 300-szoros affinitásbeli különbséget is figyelembe vesszük, akkor

[CO-Hb] / [Hb-O2] = 300 × [CO] / [O2]

Minthogy a légköri levegő 21 térfogat% oxigént tartalmaz, az egyenlet alapján a CO-Hb és Hb-O2 koncentrációja 21/300 = 0,07 térfogat% szén-monoxidot tartalmazó levegő megfelelő hosszú időn keresztül való belégzése esetén lesz azonos (50–50%). Az egyenletből kiszámíthatjuk azt a CO-koncentrációt is, amelynek megfelelő hosszú időn keresztül való belégzése letális hypoxiára vezető 65%-os CO-Hb-arányt okoz:

65/35 = 300 x/21, azaz x = 0,13 térfogat%

Ezekből következik, hogy ha a levegő oxigéntenziója alacsonyabb, az a szén-monoxid-mérgezést súlyosbítja.

A belélegzett gázkeverék CO- és O2-koncentrációján, valamint az expozíció időtartamán kívül más tényezők is befolyásolják a CO-mérgezés súlyosságát. Így a CO-felvétel gyorsasága, azaz az egyensúly eléréséhez szükséges idő a légzési és keringési perctérfogattól is függ, mert intenzívebb légzés és gyorsabb keringés esetén időegység alatt nagyobb mennyiségű hemoglobin kerül kontaktusba a szén-monoxiddal. A szövetek fokozott oxigénigénye (például fizikai megterhelés) ezért a szén-monoxid-mérgezést súlyosbítja. Az egyensúlyi reakció beállásának sebessége, hasonló okokból, az alapanyagcserétől is függ. Gyermekek ezért érzékenyebbek a szén-monoxiddal szemben, mint a felnőttek. Ugyanazért kis állatok (melyek relatív testfelülete és alapanyagcseréje nagy) adott CO-koncentráción hamarabb elpusztulnak, még mielőtt emberen az első toxikus tünetek kifejlődnek (ezen alapszik a kanárimadarak használata a bányákban CO kimutatására). Érzékenyebbek a szén-monoxid-mérgezés iránt az anaemiás betegek (azonos százalékos CO-Hb-arány mellett kisebb az oxigénkapacitást meghatározó abszolút Hb-O2-mennyiség).

A szén-monoxid gyakorlatilag teljes egészében változatlan formában, a tüdőn át ürül ki. A kiürülés CO-mentes levegő belélegzése esetén, nyugalmi állapotban megközelítően exponenciális függvényt követ, a CO-Hb mennyisége óránként 15%-kal csökken. Ha tehát a kontaktus megszűnésekor a vér CO- Hb-tartalmát 100%-nak vesszük, akkor 1 óra múlva 85%, n óra múlva pedig 100 × 0,85n% lesz. Eszerint a CO-Hb mennyisége atmoszférás levegő belélegzése esetén, nyugalomban, kb. 4 óra alatt csökken a felére. Tiszta oxigén belégzése esetén viszont a

CO + Hb-O2O2 + CO-Hb

egyensúly a Hb-O2 javára tolódik el, és a CO-Hb-mennyiség 40–60 perc alatt felére csökken. 5–10% CO2-tartalmú oxigén belélegzése esetén a hyperventilatio és a pH csökkenése még tovább gyorsítja a CO-Hb visszaalakulását. Ezek a kiürülési viszonyok egyben a racionális terápia alapját is megadják (68.12. ábra).

68.12. ábra. A CO-Hb visszaalakulása HbO2-vé atmoszférás levegô, tiszta oxigén, illetve karbogén belélegeztetése alatt (állatkísérleti adatok)

Akut mérgezés. A tünetek a CO-Hb százalékos arányától függenek, de az egyéni különbségek jelentősek lehetnek. A tüneteket főleg a hypoxia iránt legérzékenyebb szervek: a központi idegrendszer és a szív károsodása okozza. 50%-os átalakulás alatt fejfájás, hányinger, szemkáprázás, nagyfokú gyengeség, collapsus jelentkezik. Eszméletvesztés előzetes hypoxiás tünetek nélkül is bekövetkezhet, ugyanis a szén-monoxid csak a vér oxigénkötő kapacitását csökkenti, de oxigéntenzióját, ami a belélegzett levegő parciális oxigénnyomásától függ, nem. Ezért nem jön létre a kemoreceptorok izgalma, és a légzés, a szívműködés csak 30–50%-on felüli átalakulás esetén fokozódik feltűnően. Ilyenkor fokozott légzés, szapora pulzus, coma és görcsök jelentkeznek, majd 60%-os átalakuláson felül légzésbénulásban beáll a halál. Szén-monoxid-mérgezésben a bőr és a nyálkahártyák sápadtak, cyanoticusak. A közismert „cseresznyepiros” szín necropsiás lelet. A halál után – aktív légzés hiányában – a CO nem távozik el a szervezetből, és a CO-Hb a putrid bomlásnak is sokáig ellenáll. Így a halál után hosszú idővel is megállapítható, hogy a halál pillanatában mekkora volt a vérben a CO-Hb-koncentráció, aminek igazságügyi orvosi szempontból van nagy jelentősége. Az akut mérgezést túlélőkben késői központi idegrendszeri és cardiovascularis károsodás jelentkezhet.

Az akut mérgezés terápiájában legfontosabb a tiszta oxigén belélegeztetése. A hatásosabb karbogén (95% O2+5% CO2) az amúgy is fennálló acidosist ronthatja, súlyos acidosisban kerülendő. Legeredményesebb eljárás a túlnyomásos oxigén belélegeztetése barokamrában. Szükség esetén gépi lélegeztetés. Agyoedema ellen kortikoszteroidok és mannitkezelés, az acidosis ellen alkáliterápia ajánlott.

Krónikus mérgezés. Az akut CO-mérgezés mechanizmusában a CO-Hb-képződésnek és az így kifejlődő hypoxiának döntő szerepe van, kevésbé tisztázott azonban a krónikus CO-mérgezés mechanizmusa. Legáltalánosabb az a felfogás, hogy a kisfokú CO-Hb-képződéssel járó, tünetmentesen lezajló hypoxaemiás állapot küszöb alatti, latens károsodást okoz az oxigénellátás iránt különösen érzékeny központi idegrendszerben, és a szén-monoxiddal való ismételt kontaktus a centrális hypoxiás károsodások szummációja útján vezet a krónikus mérgezés tüneteihez. Nem zárható ki azonban az sem, hogy itt a CO anoxaemiától független, specifikus toxikus hatásáról van szó, amely a citokróm-oxidáz kumulatív bénításán vagy más hatáson alapulhat.

A krónikus mérgezés központi idegrendszeri zavarokkal jár (makacs fejfájás, altatókkal szemben nagymértékben rezisztens álmatlanság, ataxia, parkinsonszerű elváltozások, emlékezetzavar). Egy felmérés szerint az Egyesült Államokban a dohányosok vérének átlagos CO-Hb-koncentrációja lényegesen meghaladja a munkahelyi veszélyeztetettségnek kitett dolgozókét.

A szén-monoxid környezettoxikológiai jelentősége igen nagy. A légkör CO-szennyezésének fő forrása az autóközlekedés, ezt főleg a belső égésű motorok CO-kibocsátásának csökkentése révén sikerült mérsékelni.

Szén-dioxid

A szabadban a levegő 0,03%, a jó szobalevegő 0,1%-nál kevesebb szén-dioxidot tartalmaz; a kilélegzett levegőben 4,2% CO2 van. A levegőnél 1,5-szer nehezebb. Szénsavas erjedés kapcsán borpincékben, silógödrökben, hajótérben (erjedő gyümölcsök szállítása) olyan mértékben felszaporodhat, hogy az oxigén kiszorításával fulladást okoz. 10%-os koncentráció (amelyben az égő gyertya elalszik) felett a CO2 parciális nyomásgradiense az alveolaris tér és a belélegzett levegő között ellentétes irányúvá válik, és mérgezési tünetek jelentkeznek (hyperventilatio, tachycardia, izgatottság, görcsök, eszméletvesztés). 20 térfogat% halálos lehet. A letális hatásban a légzőközpont túlzott izgalmát követő bénulás is szerepet játszhat.

Terápiája mesterséges légzés és oxigénbelélegeztetés mellett tüneti.

Oxigén

Az oxigén megfelelő koncentrációban belélegezve az anyagcsere-folyamatok életfontos szubsztrátuma, tiszta oxigén belégzése azonban toxikus lehet. Az oxigén toxicitása parciális nyomásától és az expozíció időtartamától függ. Normális légköri nyomású, 50 térfogat%-ot meg nem haladó koncentrációjú oxigén belégzése embereken hosszú idő alatt sem okozott jelentős panaszokat. 0,5–2 atmoszféra oxigén hosszabb belégzése a tüdőt károsítja, 2–2,5 atmoszféra felett pedig központi idegrendszeri eredetű görcsök jelentkeznek, mielőtt a pulmonalis toxicitás jelei mutatkoznának. Egy atmoszféra nyomású tiszta oxigén folyamatos belégzése kb. 12 óra alatt tracheobronchialis irritációt okoz, később romlik a tüdő funkciója, 24 óra múlva pedig anorexia, hányinger, hányás jelentkezik. Több napig 75%-os oxigénatmoszférában tartott állatok tüdőoedemában pusztultak el, míg tiszta oxigén belélegeztetése több atmoszférás nyomás mellett rövid idő alatt görcsöket és halált okozott.

Hosszabb ideig túl nagy oxigénkoncentrációban tartott koraszülöttekben retrolentalis fibroplasia fejlődhet ki, következményes vaksággal.

A nagy oxigéntenzió toxicitása valószínűleg az igen reaktív szuperoxid anion, a szinglet oxigén, a hidroxilgyök és a hidrogén-peroxid fokozott termelődésére vezethető vissza. Ezek a megszokott oxigéntenzión a védekező mechanizmusok (enzimek: szuperoxid-diszmutáz, kataláz, glutation-peroxidáz; redukáló anyagok: glutathion, aszkorbinsav) miatt nem okoznak károsodást. Magasabb oxigéntenzión, huzamosabb idő alatt azonban az említett reaktív speciesek a védekező mechanizmusok kapacitását meghaladó mennyiségben keletkeznek. A következmény lipidperoxidáció megindulása, amely a membránok károsodásához és a sejtek pusztulásához vezet.

Az oxigén mérgező hatásában szerepet tulajdonítanak szén-dioxid-retenciót előidéző hatásának is.

Ózon

A rossz ventilációjú röntgenlaboratóriumokban, valamint ultraibolya sugárforrások használata esetén kis koncentrációban keletkező ózon (O3) nyálkahártya-izgalmat (szem, légutak), fejfájást, álmatlanságot okoz. Maximálisan megengedhető koncentrációja a levegőben 0,1 ml/m3. Nagyobb koncentrációban súlyos toxikus tüdőoedemát vált ki (például nagy teljesítményű elektromos hegesztőberendezések használatakor keletkező intenzív UV-sugárzás esetén). Az ózon a szulfhidrilcsoportokkal és a telítetlen zsírsavakkal reagálva rendkívül aktív szabad gyököket hoz létre, melyek felelőssé tehetők toxikus hatásaiért. Kísérleti körülmények között a szulfhidrilcsoportok és az antioxidánsok (aszkorbinsav, α-tokoferol) antagonizálják az ózon toxikus hatását. Az ózon fontos alkotórésze a Los Angeles-i típusú füstködnek, amely az intenzív napsugárzás hatására szerves anyagok fotokémiai oxidációja kapcsán keletkezik.

Néhány méreg hatása

A tüdőt károsítja

Klórgáz: szúrós szagú, „irrespirabilis”, azonnali menekülésre késztet.

Foszgén: szaga nem kellemetlen, hatása csak több órás latencia után jelentkezik.

Kémiai pneumonitist okozók:

–a kőolaj és lepárlási termékei (aspiráció veszélye).

A hemoglobin oxigénszállító képességét gátolja

Methemoglobinképzők (hemolízist is okozhatnak):

–oxidálószerek (klorátok, perklorátok)

–nitritek

–aromás amino- és nitrovegyületek (az ekvimólosnál sokkal több hemoglobint oxidálnak)

–redoxfestékek (a metilénkék a methemoglobinaemia kezelésére használható).

Szén-monoxid: a hemoglobin oxigénkötő helyeihez reverzibilisen, de az oxigénnél 300-szor nagyobb affinitással kötődik.

Az oxigén felhasználását gátolja a citokróm-oxidáz bénításával

HCN, KCN.

Cián

Ciánmérgezést azok az anyagok okoznak, amelyekből cianidion szabadul fel. A mérgezés leggyakoribb forrása a gáz alakú cián-hidrogén (HC ≡ N, kéksav). Ez a keserűmandula-szagú anyag a természetben is előfordul különböző magvakban, különösen nagy mennyiségben a Prunus nemzetségbe tartozó fajok (mandula, sárgabarack, őszibarack, cseresznye, szilva) magjában. Ezek a magok a prunazin vagy amigdalin nevű ciántartalmú glikozidot tartalmazzák, amelyből a mag sérülésekor vagy száradásakor felszabaduló emulzin nevű enzim hasítja le a cián-hidrogént. Felnőttekben 60, kisgyermekekben 5–10 keserűmandula elfogyasztása halálos ciánmérgezést okozhat. Maga a cián-hidrogén kb. 1 mg/ttkg adagban letális, maximálisan megengedhető koncentrációja a munkahelyek levegőjében 11 mg/m3.

Inhalációs mérgezés rovarirtás („ciánozás”) kapcsán, továbbá az iparban (fémfeldolgozás, galvanoplasztika, fényképészet) és laboratóriumokban fordulhat elő, amikor szervetlen cianidokból sav hatására HCN fejlődik. A szervetlen cianidok oralisan nagyon toxikusak (a KCN halálos adagja kb. 0,25 g); ezt öngyilkosságok elkövetésére is gyakran használták.

A cián-hidrogénhez hasonló mérgezést okoz a rovarirtásra használt ciánszénsav-metil-észter (H3C-O-CO-C≡N, Cyclon-A) és egyes alkilnitrilek.

A Cyclon-B-t – kovaföldre adszorbeált cián-hidrogén – az emberiség történetének legnagyobb gaztettére használták fel: Cyclon-B-ből fejlesztett cián-hidrogénnel pusztítottak el koncentrációs táborokban a hitleri fasiszták több millió embert, köztük mintegy félmillió magyar állampolgárt.

A toxikus hatás mechanizmusa. A cián reverzibilis kötésbe lép a három vegyértékű (ferri-) vasat tartalmazó szöveti oxidatív enzimekkel, elsősorban a citokróm-oxidázzal. Cianidmérgezésben ezért a szöveti oxidációs folyamatok bénulnak, citotoxikus anoxia következik be. A sejtek „megfulladnak” annak ellenére, hogy a vér normális mennyiségű oxigént szállít. Mivel a sejtek nem képesek felhasználni a vér által szállított oxigént, a hemoglobin a szövetekben nem redukálódik, a vénás vér oxigéntelítettsége a normálisnál nagyobb. Fontos körülmény, hogy az enzimek cianiddal alkotott komplexe reverzibilis: ha a cianid leválik az enzimről, az enzimek aktivitása helyreáll.

A cianidion a két vegyértékű (ferro-) vasat tartalmazó hemoglobinhoz nem kapcsolódik, a hemoglobin oxidációs termékéhez, a három vegyértékű (ferri-) vasat tartalmazó methemoglobinhoz azonban ugyanolyan jelleggel, de kisebb affinitással kötődik, mint a citokróm-oxidázhoz. Ha viszont a methemoglobin jelentős koncentrációban van jelen a vérben, a tömeghatás törvényének megfelelően nagy mennyiségű cián-methemoglobin és kevés citokrómoxidáz-cián komplex keletkezik. Ez a ciánmérgezés racionális terápiájának egyik alapja.

Kinetika. A cianidok minden behatolási kapun (gyomor, tüdő, ép bőr) keresztül jól felszívódnak. A cián egy része változatlan formában a tüdőn át távozik, nagyobbrészt azonban a szervezetben a rodanáz (transz-szulfuráz) enzim hatására tiocianáttá (SCN) alakulva detoxikálódik. Ha tioszulfát formájában könynyen hozzáférhető ként kínálunk a reakció számára, az átalakulás jelentősen meggyorsul. Ez a ciánmérgezés racionális terápiájának másik alapja. A tiocianáttá való átalakulás enélkül is jelentős, ezért a kis koncentrációban bejutó cián nem okoz mérgezést, mivel az elimináció az invázióval lépést tart.

Hatások. A cianidion kis koncentrációban a carotis-kemoreceptorok izgatásával légzésstimuláló hatású. Ennek valószínűleg az a mechanizmusa, hogy a kemoreceptorsejtek oxidatív folyamataik bénulására úgy reagálnak, mint az oxigéntenzió csökkenésére. A hyperpnoe azonnali megjelenése abban a pillanatban, amikor a cián eljut a kemoreceptor-zónába, olyan törvényszerű, hogy NaCN iv. adásával mérhető a vérkeringés sebessége.

A ciánmérgezés az oxigénellátás vonatkozásában legigényesebb szervek, a központi idegrendszer és a szív anoxiás károsodását okozza. A tünetek CN-tartalmú anyagok lenyelése vagy HCN-tartalmú gázok és gőzök belégzése után néhány másodperccel, esetleg perccel megjelennek (fejfájás, légszomj, szívdobogás, asphyxiás görcsök, coma, légzésbénulás). A halál nagy adagok hatására egy-két perc alatt beállhat, de gyakran csak később, esetleg 2–3 óra múlva következik be. Mivel a cián okozta károsodás reverzibilis, a szívműködés megszűnése előtt a mérgezést specifikus kezeléssel gyógyítani lehet. Azonnali terápiás beavatkozás életmentő. A mérgezés a beteg jellegzetes keserűmandula-szagú lehelete alapján könnyen felismerhető.

Terápia. A terápia elve az, hogy methaemoglobinaemia előidézésével a keringésbe került ciánt cián-methemoglobin képzésére késztetjük, és így a citokróm-oxidáztól elvonjuk, majd tioszulfát adásával gondoskodunk arról, hogy a cián-methemoglobinból fokozatosan felszabaduló cianid gyorsan átalakuljon a kevéssé mérgező tiocianáttá.

A methemoglobinképzés céljára 10 ml 3%-os nátrium-nitritet kell lassan, iv. befecskendezni. A nitrit okozta nagyfokú értágulat collapsust válthat ki, ami perifériás érszűkítőkkel ellensúlyozható. Közvetlenül a NaNO2 beadása után (a tűt az érben hagyva) 100 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldatot kell injiciálni, szintén nagyon lassan. Ha a tünetek visszatérnek, a kezelés fél adagokkal megismételhető. Ha NaNO2 nem áll azonnal rendelkezésre, a mérgezettel amilnitritet kell belélegeztetni (2 percenként 30 másodpercig). A methaemoglobinaemia előidézésére egyes nyugat-európai országokban NaNO2 helyett p-dimetil-amino-fenolt (3 mg/ttkg, iv.) használnak. Ha a ciánmérgezésben használt antidotum túlzott methaemoglobinaemiát okozna, veszélyes lenne a methemoglobint redoxfestékekkel (például metilénkék) redukálni, mert ez az eljárás a cianid felszabadulását okozná; ilyenkor vércserét kell végezni.

Mindezek mellett túlnyomásos tiszta oxigént lehet a beteggel belélegeztetni, acidosis esetén pedig alkalizálást kell végezni.

Ciánmérgezés

Okozója

A HCN gáznemű, a tüdőn át jut be, halálos adagja kb. 1 mg/ttkg.

A KCN szilárd, szájon át jut be.

Hatás

A CN Fe+++-hoz kötődik.

Kötődik a citokróm-oxidáz 3 vegyértékű vasához is, ezt az enzimet gátolja.

A következmény citotoxikus hipoxia → exitus.

Elimináció

Exkréció: a kilégzett levegővel ürül (a keserűmandula-illat segít a diagnózisban).

Metabolizmus: CN → SCN, az SCN kevésbé toxikus, a vizelettel ürül.

Specifikus terápia

A CN-ionok elvonása a citokróm-oxidázról, a hemoglobinban a vas oxidálása (Fe++ → Fe+++, azaz methemoglobinképzés):

–iv. 10 ml 3%-os Natrium nitrosum lassan iv

–ennek megkezdéséig amilnitrit-belélegeztetés

A detoxikálás gyorsítása: a CN → SCN átalakulás gyorsítása 100 ml 10%-os Na-tioszulfát lassú iv adásával.

Oxigénbelélegeztetés.

Állatkísérletek szerint az EDTA kobaltkomplexe (Co2-EDTA) a ferriiont tartalmazó szöveti enzimekhez hasonló szoros kötésbe lép a cianiddal, és a ciánmérgezés terápiájában a methemoglobinképzésnél hatásosabb eszköz. (A Co2-EDTA átlép a sejtmembránon, és nemcsak a vérpályában, hanem intracellulárisan is hat.) A klinikai tapasztalatok is kedvezőek, a hazánkban nem forgalmazott Kélocyanor nevű készítményből (1,5% Co2-EDTA) súlyos CN-mérgezésben 20–40 ml adható iv., azonos mennyiségű 40%-os glukózoldattal hígítva. A Co2-EDTA saját toxicitással is rendelkezik. Más, önmagukban nem toxikus Co-vegyületek is alkalmasak lehetnek a cianid megkötésére. A hidroxokobalamin (B12-vitamin) iv. adott igen nagy dózisai is felhasználhatók a cianid megkötésére, de az anaemia perniciosa kezelésére forgalomban lévő hidroxokobalamin-készítmények erre teljesen alkalmatlanok, mert hatóanyag-tartalmuk több nagyságrenddel kisebb a ciánmérgezésben szükséges adagnál. (A nálunk forgalmazott, 1 ml-es, 0,1 mg hatóanyag-tartalmú hidroxokobalamin-készítményből harmincötezer ampulla tartalmazza a ciánmérgezésben ajánlott 50 mg/ttkg-os adagot.) Hazai körülmények között standard terápiának a methemoglobinképzést (Natrium nitrosum, esetleg előtte amilnitrit) és a tioszulfát-kezelést kell tekintenünk, ugyanezt használják az USA-ban is.

Kén-hidrogén

A kén-hidrogén (H2S) színtelen, jellegzetes szagú gáz; ipari, laboratóriumi mérgezéseket okozhat. Fehérjék rothadásakor, például csatornákban is keletkezik. Hatásmechanizmusa a ciánéhoz hasonló, a citokróm-oxidázt bénítva citotoxikus anoxiát okoz. Lokális izgató hatása miatt nyálkahártyatüneteket (conjunctivitis, köhögés), esetleg tüdőoedemát, késői komplikációként bronchopneumoniát okoz.

A központi idegrendszert előbb izgatja (hyperpnoe, delirium, görcsök), majd bénítja (collapsus, coma, légzésbénulás). Töményen belélegezve azonnali fulladást okoz. A kén-hidrogén a szervezetben szulfáttá és tioszulfáttá oxidálódik.

Terápia. A ciánmérgezésnél leírt módon methemoglobinképzést ajánlanak, itt azonban tioszulfát adására nincs szükség. Oxigénbelégzés, egyebekben tüneti kezelés ajánlott.

Klór

A klórgáz rendkívül reakcióképes anyag, vízben oldódik, és részben hipoklórossav (HOCl) keletkezik belőle. Ezen alapszik mind erős fertőtlenítő, mind mérgező hatása. Klórgázmérgezések az iparban és laboratóriumokban fordulnak elő, súlyos mérgezés azonban ritka, mivel jelenlétét már igen nagy hígításban is elárulja kellemetlen, szúrós szaga, nagyobb koncentrációban pedig nyálkahártya-izgató hatása miatt elviselhetetlen, „irrespirabilis” gáz. Klórgázpalack felrobbanása azonban tömeges halálos mérgezést okozhat. Az első világháborúban harci gázként is felhasználták.

Maximálisan megengedhető koncentrációja munkahelyek levegőjében 0,5 ml/m3. A mérgezés súlyossága a koncentrációtól és az expozíciós időtől függ, ennek megfelelően a tünetek a szem és a nyálkahártyák égető érzésétől és kínzó köhögéstől, mellkasi fájdalmon át súlyos letális tüdőoedemáig fokozódhatnak. Nagy töménységben glottisgörcsöt és apnoét vált ki.

Terápiájában az abszolút nyugalom biztosítása mellett nagy nedvességtartalmú O2-belélegeztetése indikált. Ajánlják a mérgezés után rövid időn belül 0,5–5%-os nátriumbikarbonát-oldat porlasztókészülékből való belélegeztetését is a nyálkahártyákon keletkező sav közömbösítésére. A leírások szerint az így végzett közömbösítéskor nem szabadul fel jelentős hőmennyiség; egyes esetleírások e kezelési eljárás sikeres alkalmazásáról számoltak be, hatásosságát igazoló kontrollált klinikai vizsgálatokról azonban nincs tudomásunk. Egyes szerzők glukokortikoidok lokális és/vagy szisztémás adagolását javasolják, mások szerint e kezelés nem hatásos. Egyebekben tüneti terápia szükséges. Nem szabad elfelejteni, hogy tüdőoedema akár 24–72 órás latencia után is jelentkezhet.

Kén-dioxid és kén-trioxid

A kén-dioxid (SO2) és kén-trioxid (SO3) a klórgázmérgezéshez hasonló elváltozásokat hoz létre; az előbbiből kénessav (H2SO3), az utóbbiból kénsav (H2SO4) keletkezik a nyálkahártyán. A kén-dioxidot hűtőberendezések működtetésére és számos ipari folyamatban, valamint üres gabonaraktárak gázosítására használják; emellett ércfeldolgozáskor és kéntartalmú anyagokkal szennyezett tüzelőanyagok égésekor is keletkezik. A „füstköd” izgató hatásának egyik tényezője. A kén-trioxidot mesterséges köd előállítására használják.

Terápiájuk azonos a klórgázmérgezés terápiájával.

Nitrózus gázok

Nitrózus gázoknak nevezzük a NO, NO2, N2O4 és a telítetlen N2O3 különböző arányú keverékeit, amelyek akkor keletkeznek, ha salétromsav vagy salétromossav fémekkel vagy szerves anyagokkal érintkezik. Nagy mennyiségben képződnek nitrogéntartalmú robbanóanyagok explóziójakor, nitrocellulóz égésekor, acetilénes vagy elektromos hegesztőkészülékek használata esetén (magas hőmérséklet hatására a levegő nitrogénjéből), továbbá műtrágyagyártáskor és vegyipari nitrálási folyamatok kapcsán. A mezőgazdaságban a silókban képződő NO2 okozhat megbetegedéseket.

E gázoknak szúrós, ózonszerű szaguk van, nagy koncentrációban sárgásbarna színűek. Hatásukra a nyálkahártyán salétromsav és salétromossav keletkezik. A klórgázmérgezéstől eltérően azonban a kezdeti nyálkahártya-izgalom rövidesen elmúlik, és jellegzetes, többórás (esetleg 24–30 órás) latenciaidő után alakul ki a súlyos, gyakran letális tüdőoedema. Kisebb, de még – latencia után – tüdőoedemát okozó koncentrációk belégzése kezdetben nem okoz kellemetlenséget, így az expozíció órákig észrevétlen maradhat és folytatódhat. A keletkező savak az alveolusokban nitritekké alakulhatnak át, amelyek felszívódva methemoglobinképződést okoznak. Késői következményként, néhány hetes tünetmentes szakaszt követően, már egyszeri expozíció után is kialakulhat halálos kimenetelű bronchiolitis obliterans.

A mérgezés terápiája hasonló a klórgázmérgezéséhez, glukokortikoidok alkalmazását többen ajánlják.

Mérgező harci anyagok

Mérgező anyagokat háborús célokra ősidők óta alkalmaztak (mérgezett hegyű nyilak, tőrök, az ellenség ivóvízforrásainak mérgezése). A „gázháború” fogalma az első világháború idején született meg, amikor többféle mérgező gázt, illetve aeroszolt is felhasználtak harcászati célra. A vegyi fegyverek alkalmazását eltiltó nemzetközi egyezmények megtartásában háborús körülmények között kevéssé lehet bízni, viszont ha mindkét szemben álló fél egyformán veszélyes eszközökkel rendelkezik, az még a legagresszívabb hadvezetést is elriaszthatja e tömegpusztító fegyverek bevetésétől. Erre példa a második világháború, amelynek során a Németországban előállított rendkívül veszélyes kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok felhasználására valószínűleg azért nem került sor, mert hírek szivárogtak ki az Angliában kidolgozott, nem kevésbé veszélyes fluorkarbonsavakról. E józannak tűnő megfontolások ellenére „harci gázokat” használtak a nyolcvanas években az irak–iráni háborúban.

A mérgező harci anyagok kutatásának újabb eredményei természetesen nagyrészt titkosak, így a következőkben régebben ismert, ma már titkosnak nem számító mérgező harci anyagokat ismertetünk. Egyesek közülük „békeidőben” is használatra kerülhetnek „tömegoszlatás” céljából, és terrorcselekményekre való felhasználásuk is előfordulhat. Az 1989-ben Tbilisziben több halálos áldozattal járó „tömegoszlatáskor” állítólag klórpikrint használtak.

A harci mérgek toxikológiai problémát jelenthetnek akkor is, ha bevetésükre nem kerül sor, mert a jelentős mennyiségben tárolt igen toxikus anyagok balesetek forrásai lehetnek. Újabb toxikológiai, környezetszennyezési problémát okozhat, ha a korábban katonai célokra gyártott és raktározott toxikus anyagok alkalmazásáról végleg lemondanak, mert megsemmisítésük sem veszélytelen. Így például a tárolt mustárgáztól úgy próbáltak megszabadulni, hogy tartályokba zárva a tengerbe süllyesztették; évtizedek múlva azonban a toxikus anyag a tartályokból a tengervízbe jutva a halakat károsította.

A rendkívül toxikus kémiai harci anyagok tárolása ellen és bevetésre készen tartásuk mellett szóló katonai érvek között lévő ellentmondást azzal próbálják feloldani, hogy a tulajdonképpeni harci anyagot csak a célba juttatásra használt hordozóban állítják elő kevésbé toxikus anyagokból. Ilyenek az ún. bináris rendszerek, amelyekben két anyag egymásra hatásából alakul ki a hatóanyag. A nem titkos szakirodalomban ilyen bináris rendszert írtak le például a sarin és a VX alkalmazásával kapcsolatban; e két, az ún. triloncsoporthoz tartozó mérget kolin-észteráz-bénító hatásuk miatt a hasonló hatásmechanizmusú növényvédő szerek után tárgyaljuk.

Megemlítjük, hogy az itt tárgyalt anyagok egy részének vagy származékaiknak ipari toxikológiai vagy medicinális (mustárnitrogén) jelentőségük is van.

Könnyeztető gázok

E csoportba különböző szerkezetű anyagok tartoznak, amelyek közös tulajdonsága, hogy a kötőhártya érzőideg-végződéseinek izgatásával azonnal (latenciaidő nélkül) erős könnyfolyást, a szemben fájdalmat, idegentestérzést, majd blepharospasmust okoznak. Nagyobb koncentrációban a légutakat is izgatják, de a mérgezettet azonnali menekülésre késztetik, ezért tüdőoedema nem szokott hatásukra kifejlődni. Szerkezetileg halogéntartalmú vagy kettős kötést tartalmazó vegyületek.

Tüdőkárosító harci anyagok

E csoport legjellegzetesebb képviselője a gáz halmazállapotú foszgén (COCl2), idetartozik továbbá a cseppfolyós klórhangyasavas triklór-metil-észter (difoszgén), valamint a cseppfolyós triklór-nitrometán (klórpikrin) (68.13. ábra). A difoszgén víz hatására két molekula foszgénre hasad, és az utóbbival azonos mérgezést okoz. Az üres gabonaraktárak gázosítására használatos klórpikrin mérgező hatása is hasonló, azzal a különbséggel, hogy ez a vegyület methaemoglobinaemiát is kivált.

68.13. ábra. A difoszgén és a klórpikrin szerkezete

A foszgén az iparban (festékipar, gyógyszergyártás) is használatos, és klórozott szénhidrogénekből izzítás hatására képződve is mérgezést okozhat. Rendkívül veszedelmes és alattomos méreg, szaga ugyanis nem kellemetlen, a légutakat belégzéskor alig izgatja, viszont több órás latencia után kifejlődő súlyos tüdőoedemát okoz. Mivel vízben kevéssé oldódik, a klórgázzal ellentétben, az alveolusokig is változatlan formában eljut. A foszgén vízzel reagálva sósavvá és szén-dioxiddá alakul.

A kialakult mérgezés jellemző tünete a nehézlégzés a légzőfelület beszűkülése miatt. A lefolyásnak két típusa lehet. A kék alaknál a nyálkahártyák cyanoticusak, a bőrt hideg veríték fedi, a tüdő felett kis és közepes hólyagú szörtyzörejek hallhatók, a mérgezett nagy mennyiségű véres, savós köpetet ürít. A szürke alaknál a bőr sárgás, hamuszürke színű, a légzés szapora, felületes, a köhögés és a köpet kevés. A tüdő felett vagy apró hólyagú szörtyzörejeket hallunk, vagy nincs hallgatódzással észlelhető elváltozás. A tüdőoedema következtében heveny szívelégtelenség veszélye fenyeget.

A foszgénmérgezés terápiája hasonló a klórgázmérgezéséhez. A mérgezett teljes nyugalmának, mozgásmentességének biztosítása, nagy nedvességtartalmú oxigén belélegeztetése, valamint egyéb tüneti és szupportív kezelés. Még manifeszt tünetek hiányában is kórházi elhelyezés és 24 órás gondos megfigyelés szükséges.

A felső légutakat izgató harci anyagok

Arzéntartalmú anyagok, amelyek aeroszol formájában inhalálva már rendkívül kis mennyiségben (0,1–1 mg/m3) heves nyálkahártya-izgalmat okoznak (köhögés, orr- és nyálfolyás, a melléküregek nyálkahártyájának izgalma miatt nyomásérzés az egész fejben). Idetartozik a difenil-arzin-klorid (Clark I), a difenil-arzin-cianid (Clark II) és a difenil-amin-arzin-klorid (Adamsit). Nagyobb koncentrációk a conjunctivát és a mélyebb légutakat is izgatják, tüdőoedemát okozhatnak.

A tünetek alapját az érzőideg-végződések izgatása mellett kapillárisbénulás képezi. A közelebbi hatásmechanizmus tisztázatlan, valószínűleg SH-tartalmú enzimek lokális arzénes bénításáról van szó. Dimerkaprol alkalmazását igénylő, általános arzénmérgezés általában nem alakul ki, mert az azonnal fellépő és igen kellemetlen tünetek miatt az exponált személyek elmenekülnek.

A mérgezés terápiája tüneti.

Bőrkárosító (hólyaghúzó) harci anyagok

Az első világháborúban „lewisit” vagy „halálharmat” néven használt klór-vinil-arzin-diklorid (ClCH=CH-AsCl2) súlyos elváltozásokat okoz a bőrön és a szemen. A tüdőn, bőrön, nyálkahártyán keresztül felszívódva szisztémás mérgezést okoz. A bőrön 0,04 mg/cm2 fájdalmas gyulladást, hólyagképződést okoz, nekrózishajlammal. A szemet 1–5 mg/m3 koncentrációban erősen izgatja, cseppfolyós állapotban a szembe kerülve a conjunctivát és a corneát roncsolja, vakságot okoz. Belélegezve tüdőoedemát, felszívódva az arzénmérgezéshez hasonló tüneteket vált ki.

A bőrkárosító, hólyaghúzó harci anyagok másik csoportjába a bisz(2-klór-etil)-szulfid (S[CH2CH2Cl]2), mustárgáz, yperit és az R-N(CH2CH2Cl)2 általános képletű alkil-bisz(klóretil)-amin-származékok tartoznak. Az utóbbiak legjellegzetesebb képviselője a mustárnitrogén néven ismert trisz(2-klór-etil)amin (N[CH2CH2Cl]3).

A mustárgázt – amely valójában 217 ºC-on forró folyadék – 1917-ben Ypern vidékén alkalmazták harci anyagként (innen származik az yperit elnevezés). Még a XX. század utolsó évtizedeiben is fordultak elő mérgezések az évtizedekkel korábban katonai célokra gyártott és meg nem semmisített mustárgázzal. Rendkívüli veszélyessége abból származik, hogy téglán, fán, textilanyagokon, bőrtalpon, műanyagokon könynyen áthatol, és a szennyezett bőr mély rétegeibe penetrálva több órás latenciaidő után a lewisithez hasonló hólyagos-nekrotikus elváltozásokat okoz. Gőzei a nyálkahártyákat és a légutakat is megtámadják, a tüdőt károsítják.

A mustárgáz vízben alig oldódik, a vízben oldott minimális mennyiség azonban sósavképződés mellett tiodiglikollá hidrolizál (68.14. ábra), és a keletkező tiodiglikol elősegíti az eredeti vegyület oldódását. A mustárgáz nagy lipidoldékonysága révén a bőr mélyébe hatol, és ott – részben intracellulárisan – következik be a hidrolízis.

68.14. ábra. A mustárgáz hidrolízise tiodiglikollá és sósavvá

A mustárgázmérgezetteket mentő személyek viseljenek védőfelszerelést. A mustárgáz veszélyességét jelzi, hogy mértékadó források nemcsak a mérgezett, hanem a segítségnyújtók hospitalizációját is indokoltnak tartják. A bőrre került mustárgázt minél hamarabb el kell távolítani, majd Neomagnol oldattal kezelni. Minél hamarabb adandó nátrium-tioszulfát iv. (100–500 mg/ttkg). Egyebekben tüneti kezelés.

A mustárgáz a bőrön át felszívódva szisztémás mérgezést is okoz. Mivel harci mérgező anyagként elsősorban a lokális hatások álltak előtérben, e vegyületcsoport szisztémás toxicitását csak később, a második világháború alatt és után kezdték vizsgálni. Kiderült, hogy ezek a vegyületek biológiai makromolekulákat alkilálnak, és ez magyarázza citotoxikus, a csontvelőt károsító, valamint mutagén és carcinogen hatásukat. Ezek az effektusok az ionizáló sugárzás hatásaira emlékeztetnek, ezért az ilyen anyagokat radiomimetikus szereknek is nevezték. Ezek a felismerések vezettek az alkiláló hatásmechanizmusú daganatellenes gyógyszerek kifejlesztéséhez. E napjainkban is fontos gyógyszercsoport első tagja a már említett trisz(2-klór-etil)aminnal azonos triviális nevet viselő, tehát szintén mustárnitrogénnek nevezett bisz(2-klór-etil)metil-amin (H3C-N[CH2CH2Cl]2) volt. E gyógyszercsoportot és alkiláló hatásuk mechanizmusát a daganat-kemoterápiával foglalkozó fejezetben ismertetjük.

Fémkarbonilek és fémalkilek

Az első világháborúban előkészületeket tettek az erősen lipidoldékony és centrális depresszív hatású fémkarbonilek, mint a nikkel-tetrakarbonil (Ni[CO]4), vas-pentakarbonil (Fe[CO]5) felhasználására olyan meggondolással, hogy ezek az anyagok aeroszol formájában gázálarcon keresztül belélegezve a gázálarc aktív szén szűrőjében CO-képződés mellett elbomlanak, és így szén-monoxid-mérgezést okoznak. A karbonilek saját toxicitása egyébként a CO-ét messze meghaladja, az iparban is használt nikkel-tetrakarbonil carcinogen hatású.

Fluorkarbonsavak

A már a 19. század végén előállított fluorecetsav (FCH2-COOH) rendkívül mérgező hatását a második világháború idején Angliában ismerték fel, és ennek alapján nagyszámú vegyületet állítottak elő. A fluorkarbonsavak egy része szinte tökéletesen megfelel az ún. „szabotázsmérgekkel” szemben támasztott követelményeknek (nagyon toxikusak, letális adag bejutása után is csak hosszabb idő múlva jelentkeznek a mérgezési tünetek, szaguk és ízük alapján nem ismerhetők fel, a szervezetben nem méregtelenítődnek, kimutatásuk rendkívül nehéz, nincs ellenük specifikus antidotum).

A hatás és a szerkezet összefüggésének vizsgálata arra a következtetésre vezetett, hogy azok a fluorkarbonsavak rendelkeznek erős mérgező hatással, amelyekből a szervezetben fluorecetsav keletkezik. Így a páros számú szénatomot tartalmazó és ómega helyzetben fluorral szubsztituált szerves savak, amelyekből a béta-oxidáció eredményeként fluorecetsav keletkezik, sokszorta toxikusabbak, mint a páratlan szénatomszámú, hasonlóan szubsztituált savak, amelyek béta-oxidációja kevésbé mérgező fluorpropionsavat szolgáltat (68.2. táblázat).

16.4. táblázat - 68.2. táblázat ω-fluorkarbonsavak (F[CH2]n–COOH) toxicitása

Név

Képlet

LD 50 mg/ttkg egéren

fluorecetsav

F–CH2–COOH

6,6

3-fluorpropionsav

F(CH2)2–COOH

60,0

4-fluorvajsav

F(CH2)3–COOH

0,65

5-fluorvaleriánsav

F(CH2)4–COOH

> 100,0

6-fluorkapronsav

F(CH2)5–COOH

1,35

7-fluorheptánsav

F(CH2)6–COOH

40,0

8-fluoroktánsav

F(CH2)7–COOH

0,64

9-fluornonánsav

F(CH2)8–COOH

> 100,0

10-fluordekánsav

F(CH2)9–COOH

1,5


A fluorkarbonsavak toxikus hatásmechanizmusa abban áll, hogy a szervezetbe jutó vagy ott keletkező fluorecetsav az ecetsavval teljesen azonos módon kapcsolódik a koenzim-A-hoz, vagyis acetilkoenzim-A helyett fluoracetil-koenzim-A keletkezik. Ez a kondenzáló enzim hatására szabályosan tovább reagál az oxálecetsavval, a reakció eredményeként azonban citromsav helyett fluorcitromsav keletkezik. A citrátkörben következő lépés az, hogy az akonitáz enzim a citromsavat akonitinsavvá, majd izocitromsavvá alakítja, a fluorcitromsav azonban az akonitáz aktivitását gátolja, és így a citrátkört megszakítja. A toxikus fluorkarbonsavak hatására tehát a szervezetben felszaporodik a citrát, és megszűnik a sejtek Szent-Györgyi–Krebs-cikluson alapuló energiaellátása.

Békeidőben mérgezés forrása lehet a rágcsálók irtására használt fluoracetát.

A fluorkarbonsavak a legtöbb behatolási kapun át jól felszívódnak, a szervezetben egyenletesen oszlanak el, nem detoxikálódnak. A vizelettel és a széklettel lassan ürülnek ki. A szervezetben kumulálódnak. A mérgezés tünetei két óránál hosszabb latencia után jelentkeznek. Főleg a központi idegrendszer (görcsök, légzésbénulás) és a szív károsodása (kamrafibrillatio, szívmegállás) felelős a letális kimenetelért.

Olyan antidotum, amely a fluorecetsavat vagy fluorcitromsavat megkötné vagy az akonitáz enzimet reaktiválná, nincs. A nagy mennyiségben acetilcsoportokat szolgáltató anyagok azonban, a tömeghatás törvénye alapján, antagonizálhatják a fluorecetsav hatását. A gyakorlatban a glicerin-monoacetát (monoacetin) és az acetamid bizonyul hatásosnak.

Az acetamid csak akkor képes a fluorecetsav hatását antagonizálni, ha a mérgezés után 8 percen belül beadjuk a kísérleti állatoknak. A monoacetin 30 perc múlva is hat, és olyan mennyiségű acetil-koenzim-A képződik belőle, hogy a fluoracetil-koenzim-A képződése csökken.

A monoacetin azonban csak fluoracetát-mérgezésben hatásos. Ha a mérgezés például fluorvajsavval történik, a monoacetin hatástalan, viszont a monobutirin (glicerin-monobutirát) bizonyul alkalmas antagonistának, amely utóbbi viszont a fluorecetsavval szemben hatástalan. Ez úgy magyarázható, hogy a fluorvajsav valószínűleg közvetlenül kötődik a koenzim-A-hoz, és a béta-oxidáció már a kialakult fluorbutiril-koenzim-A szerkezetében történik (fluorbutiril-koenzim-A → fluorkrotonil-koenzim-A → fluor-hidroxibutiril-koenzim-A → fluoracetil-koenzim-A lépésekben). A specifikus terápiát tehát nagymértékben megnehezíti, hogy a nagyszámú és végső fokon azonos módon ható különböző fluorkarbonsavak különböző oldalutakon képesek bejutni a citrátkörbe.

Érdekes, hogy a Dichapetalum cymosum nevű dél-afrikai növény, amelynek vizes kivonatát a bennszülöttek ősidők óta nyílméregnek használják, fluorecetsavat tartalmaz. Ez volt az első, természetben kimutatott szerves fluorvegyület. Később kiderült, hogy a Nyugat-Afrikában (Sierra Leone) honos Dichapetalum toxicarium mérgező anyaga az előbbivel azonos hatású, de csak lipoidokkal extrahálható, hosszú szénláncú (C18) ω-fluorkarbonsavat tartalmaz.

Kolin-észteráz-bénító harci mérgek (trilonok)

Ezeket a vegyi hadviselés céljára állították elő a második világháború idején Németországban, de bevetésükre akkor nem került sor. Azóta azonban a hírek szerint alkalmazták őket katonai célokra, és egyikük (a sarin) a tokiói metróban 1995-ben elkövetett, 12 halálesetet és több ezer megbetegedést okozó merénylet eszközéül is szolgált. Egykori fedőnevük (trilonok) sokszor ma is használatos. E rendkívül veszélyes csoport legfontosabb tagjai a tabun,a sarin,a soman és a VX(68.15. ábra).

68.15. ábra. A legfontosabb kolin-észteráz-gátló harci mérgek szerkezete

Közös tulajdonságuk, hogy erősen lipofilek. Így az emésztőtraktusból, a tüdőn át és az ép bőrön keresztül is gyorsan felszívódnak, minden szövetbe gyorsan eljutnak, beleértve a központi idegrendszert is. A szervezetben spontán és enzimatikus úton is hidrolizálnak. A kolin-észterázon kívül valószínűleg más enzimrendszereket is bénítanak, s az alkilfoszfát-inszekticidek által okozotthoz hasonló tünetekkel járó, de rendkívül súlyos lefolyású mérgezést okoznak. Halálos adagjuk kísérleti állatokban 1 mg/ttkg alatti. Említésre méltó egy svájci laboratóriumi mérgezés esete, amikor a kísérletező ujjára 2 mg/ml sarint tartalmazó olajos oldat két cseppje került, és a kontaktus legfeljebb 5 percig tartott. A megfelelő kezelés ellenére súlyos mérgezés alakult ki. A mérgezett állapota csak három hét múlva kezdett javulni, fogyás, gyengeség hónapokig fennállt.

A mérgezés kezelése hasonló az inszekticidként használt alkilfoszfátoknál leírtakhoz; legfontosabb az atropin mielőbbi alkalmazása. A kolin-észterázhoz kötődött gátlószer „öregedése” után az enzim már a reaktivátorokkal sem tehető újra működőképessé (lásd később, az inszekticideknél). A soman esetében az öregedés sebességét jellemző felezési idő csupán 2 perc, ami a reaktivátorok sikeres alkalmazásának lehetőségét szinte teljesen kizárja. E problémát a pyridostigmin „profilaktikus adjuvánsként” való alkalmazásával igyekeznek valamelyest megoldani. A pyridostigmin 8 órás időközökben adott 30 mg-os adagjai a kolin-észteráz-molekuláknak mintegy 20–40%-át gátolják, de egyben védik is a sokkal veszélyesebb irreverzibilis gátlóktól. A pyridostigmin hatása reverzibilis, és a harci méreg eliminációja után a pyridostigmin által gátolt és egyben védett enzimmolekulák spontán reaktiválódnak. Az 1991-es öbölháború idején – a trilonok bevetésétől tartva – negyvenezernél több amerikai katona kapta ezt a premedikációt. A jelentések szerint vegyi fegyverek alkalmazására nem került sor, de az ott szolgáló katonák között tömegesen jelentkező ún. „öbölháború-szindróma” számos feltételezett – de nem bizonyított – oka között felvetődött a pyridostigmin szedése is. További feltételezés, hogy az iraki hadianyagraktárak megsemmisítésekor a légtér sarinnal szennyeződött, és így a katonák olyan kis mértékű sarinexpozíciót kaptak, amely akut tüneteket nem okozott, de késői következményei hozzájárultak az említett tünetcsoport kialakulásához.

Pszichotoxikus vegyületek

A pszichokémiai fegyverek – az egyéb mérgező harci anyagoktól eltérően – nem letális hatásra vagy szomatikus értelemben vett harcképtelenné tételre, hanem a pszichés harckészség felfüggesztésére irányulnának. Ilyen lenne az LSD és a hozzá hasonló hatású pszichotomimetikumok, ezeknek azonban nincs katonai jelentőségük, mert hatásuk nem eléggé kiszámítható.

Peszticidek, növényvédő szerek

Peszticideknek nevezzük azokat az anyagokat, amelyek az ember számára káros vagy kellemetlen növényeket, állatokat, mikroorganizmusokat elpusztítják vagy az emberektől távol tartják. Idetartoznak természetesen a mezőgazdaságban a termést veszélyeztető kártevők ellen alkalmazható vegyszerek is, amelyek között a legkülönbözőbb szerkezetű, hatású és toxicitású anyagok szerepelnek. A peszticideket elsősorban az elpusztítani szándékozott élőlények, tehát a felhasználási terület szerint célszerű csoportosítani:

Rovarok elpusztítására használt (inszekticid) szerek.

Gombák elleni (fungicid) szerek.

Gyomnövények ellen alkalmazott szerek (herbicidek).

Rágcsálók elleni (rodenticid) anyagok.

A peszticidek növényvédelmi célokra való alkalmazása a Föld jelenlegi lakosságának élelmiszerekkel és egyéb mezőgazdasági termékekkel való ellátásához elengedhetetlen, hiszen még a peszticidek mai szinten való használata mellett is sok száz millió ember évi szükségletét pusztítják el a kártevők. A növényvédelem mellett a peszticidek másik, felbecsülhetetlen fontosságú alkalmazási területe a fertőző betegségek vektorai, például a maláriát terjesztő szúnyogok elleni küzdelem. Elsősorban a melegebb éghajlatú országokban ma is százmilliók egészségét, életét veszélyeztetik vektorok által terjesztett betegségek. A peszticidek alkalmazásának hasznáért azonban az emberiség nem kis kockázatot vállal.

A peszticidek főbb csoportjainak felsorolása is mutatja, hogy a növény- és állatvilág számos, a törzsfejlődésben egymástól távol álló faja elleni anyagok sorolhatók ide. Így nem meglepő, hogy a ma használatos szerek többsége nem szelektív hatású, hanem az emberre és hasznos állatfajokra (méhek, halak, háziállatok) is veszélyes. A kockázat miatt világszerte ismételten adnak hangot olyan véleményeknek, hogy a peszticidek használatát teljesen meg kellene tiltani. Ez az álláspont nyilvánvalóan túlzó. A döntés helyes alapja a várható haszon és kockázat mérlegelése, valamint olyan szabályok kidolgozása és követése, amelyek a kívánt célok elérését a lehető legkisebb kockázat vállalása mellett teszik lehetővé. A peszticidekről tehát az emberiség nem mondhat le, e hasznos, de veszélyes anyagokat azonban a toxikológia tudományos eredményeire alapozott, ésszerű korlátok között kell használnunk. A peszticidekkel előforduló mérgezések oka nem egyszerűen a peszticidek használata, hanem sokkal inkább a használatukra vonatkozó szabályok megszegése.

A peszticidek toxikológiai jelentősége kétirányú. Súlyos manifeszt mérgezést okozhatnak a munkavédelmi előírások megszegése, továbbá összecserélés vagy szándékos visszaélés miatt. A növényvédő szerek csomagolását, raktározását, forgalomba hozatalát és felhasználását külön rendelet szabályozza. Ugyancsak előírások szabályozzák, hogy milyen egyéni védőfelszerelés (védőszemüveg, megfelelően záródó munkaruha, gumikesztyű, gumicsizma, légzésvédő stb.) használata kötelező. Gondoskodni kell az élelmiszerek, a kutak, a használati tárgyak szennyezés elleni védelméről.

A másik veszély az élelmiszernövények felületén vagy belsejében visszamaradó méreggel függ össze. Ilyen úton az egész lakosság, gyakorlatilag egész életén át, csekélynek tartott méregadagokat fogyaszt, amelyek krónikus hatását azonban nehéz előre megítélni. Megfelelő rendelet szabályozza, hogy a különböző növényvédő szerek utolsó alkalmazása és a szüret, illetve betakarítás között mennyi várakozási időnek kell eltelnie, amely alatt a visszamaradt méregmennyiség a maximálisan megengedhető határérték alá csökken. Ez az ún. élelmezés-egészségügyi várakozási idő a különböző vegyületek esetében nagyon eltérő, és attól is függ, hogy az anyagot milyen növény védelmére alkalmazták: például a kolin-észteráz-bénító diklórfoszt tartalmazó Unifosz 50 EC nevű készítmény után 5–7 nap, a dinitro-ortokrezolt (DNOC-t) tartalmazó Novenda esetében 60 nap. A higanyvegyületeket tartalmazó csávázószerekkel kezelt magvak viszont étkezési vagy takarmányozási célra soha többé nem válnak alkalmassá, csupán vetőmagként használhatók fel.

A növényvédő szerek egy része a termés felületén marad, ahonnan a maradék – legalábbis a vízoldékony vegyületeké – mosással eltávolítható. Az ún. „szisztémás növényvédő szerek” azonban behatolnak a növény nedvkeringésébe, és az egész növényt mérgezővé teszik.

Peszticidként számos mérget használnak. Egy részüket (higany-, bárium-, réz-, foszforvegyületek, ásványolajok, szén-tetraklorid, szén-diszulfid, nitrofenolszármazékok) a toxikológiai fejezet megfelelő részében vagy az illetékes farmakológiai fejezetben (nikotin) tárgyaltuk, itt a speciálisan ilyen célra használatos mérgeket ismertetjük.

Rovarirtó szerek (inszekticidek, kontakt mérgek)

Klórozott szénhidrogén származékok

Erre a vegyületcsoportra jellemző, hogy rendkívül nagy különbség van a kitinburokkal rendelkező rovarok és az emlősszervezet érzékenysége között; ezért ezek a rovarirtók nemcsak növényvédő szerként vagy maláriás területek szúnyogmentesítésére, hanem a test felületén élősködő rovarok (tetű, rühatka) irtására is alkalmasak. A kontaktméreg elnevezés arra utal, hogy ezek az anyagok a rovarok szervezetébe a testfelszínnel való érintkezéssel is be tudnak jutni, tehát nem csak a rovarok emésztőtraktusából szívódnak fel. A legyek elpusztításához például elegendő, ha cm2-enként 1 µg DDT-t tartalmazó felületen tartózkodnak.

E csoport első és sokáig legfontosabb tagja a széles körben és eredményesen használt DDT (diklór-difenil-triklóretán, klórfenotan; szerkezetét lásd a 68.3. táblázatban). A negyvenes évektől 1972-ig felhasznált DDT mennyiségét kétmillió tonnára becsülik. A csoport legtöbb tagjának használata – később ismertetendő okok miatt – háttérbe szorult, a trópusi országokra korlátozódott vagy megszűnt.

16.5. táblázat - 68.3. táblázat Néhány inszekticid hatású klórozott szénhidrogén toxicitása

Név

Szerkezet

Per os LD50 patkányon

(mg/ttkg)

Krónikus alkalmazás esetén kimutatható szervkáro-sodást okozó mennyiség (mg/kg táplálék)

Krónikusan adva letális mérgezést okozó adag kutyán (mg/kg táplálék) (zárójelben: a kezelés tartama az exitusig)

Minimális halálos adag emberen (per os)

olajos oldat

vizes emulzió

diklórdifenil-triklóretán (DDT)

250

360

5

2640 (50 nap)

15 g

metoxiklór

5000

7000

1000

10 000 (6 hónap)

200 g

hexaklór-ciklohexán

(HCH) gamma-

módosulat

130

250

100

330 (30 hét)

5 g

chlordan

150

180

2,5

660 (4 hét)

endoszulfán

90


Az idetartozó vegyületek lipidoldékonyak, vízben nem vagy rosszul oldódnak. Az oralisan adott DDT felszívódása rossz, ha por vagy vizes szuszpenzió formájában jut be, zsíroldószerekben oldva azonban jól felszívódik. A zsírszövetben raktározódnak, ahol nem fejtenek ki hatást. Az éhezés vagy sorvasztó betegség (például carcinoma) következtében hirtelen mobilizálódó zsírraktárakból nagy koncentrációban kerülhetnek egyéb szövetekbe, az irántuk érzékeny agyszövetbe is, ahová lipoidoldékonyságuknál fogva könnyen bejutnak. A DDT-t a máj citokróm P450 enzimrendszere igen lassan oxidálja, míg a metoxiklór gyorsabban, O-demetilálás útján válik konjugációra, majd a vizelettel való ürülésre alkalmassá. A DDT és a metoxiklór szerkezetében talán csekélynek látszó különbség (lásd 69.3. táblázat) így lesz alapja annak, hogy patkányban a DDT felezési ideje 6 hónap, míg a metoxiklóré „csupán” 2 hét. A DDT széles körű használatának idején az emberek zsírszövete hazánkban is jól kimutatható mennyiségű DDT-t tartalmazott.

A DDT a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimrendszerének egyik legerősebb induktora. Az e csoportba tartozó anyagok akut toxicitásának alapja, hogy – mint a klórozott szénhidrogének általában – a központi idegrendszer ingerlékenységét növelik, ami fokozott reflexingerlékenységet, tremort, a harántcsíkolt izomzat görcsét, légzésbénulást okoz. A DDT meggátolja ugyanis az idegsejtmembrán nátriumcsatornáinak inaktiválódását, ami fokozott negatív utópotenciált, egyetlen ingerre adott ismétlődő válaszkisüléseket eredményez. A ciklodiénszármazékok szintén központi idegrendszeri izgalmat, sőt előzetes figyelmeztető jelek nélküli görcsrohamokat okozhatnak emberen is, ennek magyarázata azonban GABA-antagonista hatásuk. Állatkísérletben a DDT halálos kimenetelű kamrafibrillatiót is okoz.

Emlősállaton és emberen akut mérgezést csak olyan nagy adagokban váltanak ki, amelyek messze meghaladják a szakszerűen elvégzett rovarirtás következtében az emberi szervezetbe bejutó mennyiséget. A DDT halálos adagjára emberen 3–30 g-ot adnak meg, de hitelt érdemlő forrásmunka állítja, hogy a szakirodalomban egyetlen olyan emberi halálesetet sem írtak le, ahol a halál oka egyértelműen a DDT lett volna. A DDT bevétele utáni exitus leírt eseteiben inkább a DDT oldószereként használt kerozinnak tulajdonítható a halálozás. Önkéntesek kóros következmények nélkül 25 hónapon át napi 35 mg DDT-t vettek be, ami a környezetszennyezésből naponta bejutó mennyiségnek mintegy ezerszerese.

Már említettük, hogy a DDT a szervezetből csak igen lassan eliminálódik. További probléma, hogy nemcsak az állati szervezetekben, hanem a szabad természetben is igen sokáig megmarad: a talajba jutó DDT felezési idejét a mérsékelt égövön mintegy 10 évre teszik, azaz a DDT nagyon perzisztens. Az állatok által elfogyasztott, zsírszöveteikben raktározódó DDT a táplálékláncban feldúsul (biomagnifikáció) és veszélyeztethet egyes, a tápláléklánc csúcsán álló fajokat, például halakkal táplálkozó madarakat (plankton → halak → vízi madarak). A DDT enzimindukáló hatása ugyanis felborítja a hormonháztartást, s a madarak szaporodásra alkalmatlan tojást raknak.

Az ökológiai veszély mellett e vegyületcsoport használata ellen szól, hogy a DDT és a csoport számos más tagja állatkísérletekben carcinogennek bizonyult: a kezelt állatokban a hepatomák gyakorisága fokozódott. Bár a DDT-t, mint említettük, hosszú időn át óriási mennyiségben használták, humán epidemiológiai adatok nem szólnak amellett, hogy a DDT emberen is carcinogen. Ennek ellenére az ökológiai veszélyek, a perzisztencia és a szervezetben való extrém hosszú raktározódás (előre nem látható krónikus ártalmak veszélye) mellett a carcinogenitas felismerése is hozzájárult ahhoz, hogy a fejlettebb országokban e csoport legtöbb tagjának használata erősen korlátozódott vagy megszűnt. Hazánkban a DDT 1969 óta nem engedélyezett. A metoxiklór a DDT-nél kevésbé toxikus, biológiai felezési ideje jóval rövidebb, és rágcsálókban sem carcinogen. Egyes forró égövi országokban a vektorok leküzdésére ma is használnak DDT-t.

A mérgezés terápiája tüneti. Gyomormosás, majd aktív szén, sós hashajtók indikáltak. Felszívódó zsírok, lipoidok, valamint alkohol kerülendők. Ugyancsak kerülendők collapsus esetén az adrenalin és származékai, amelyek ilyenkor kamrafibrillatiót okozhatnak. Görcsök esetén iv. diazepam adható. Gondoljunk az esetleges oldószer toxicitására is.

Kolin-észteráz-bénítók

A kolin-észterázt bénító vegyületek biológiai hatásai három területen használhatók. Egyeseket kedvező terápiás indexük alkalmassá tesz arra, hogy paraszimpatomimetikus hatású gyógyszerként nyerjenek felhasználást (lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben). Inszekticidként azok a származékok használhatók, amelyek rovarokra erősen, emberre kevéssé toxikusak. Végül a harci mérgek csoportjába azok az alkilfoszfát-származékok kerülhettek, amelyek az embereket képesek megölni már igen kis adagban is.

A tartós kolin-észteráz-bénítókhoz tartozó inszekticidek a klórozott szénhidrogénekkel szemben sem a környezetben, sem a szervezeten belül nem tárolódnak hosszú ideig, akut toxicitásuk viszont többnyire jelentős. Így gyakori az akut foglalkozási mérgezés, az öngyilkossági és gyilkossági kísérlet; a halálozási arány nagy. Az idetartozó anyagok kémiailag vagy szerves foszforsav észterek, vagy a karbaminsav származékai (karbamátok). Az előbbiek irreverzibilis enzimgátlóknak tekinthetők, bár ún. reaktiváló szerekkel bizonyos körülmények között a gátolt enzimek aktivitása helyreállítható, ha nem is minden ide tartozó szer esetében. A karbamátok viszonylag tartósan, de nem irreverzibilisen gátolják a kolin-észterázt, és az általuk okozott mérgezésben a kolin-észteráz reaktivátorai feleslegesek, sőt kontraindikáltak.

Kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok. A hatásos alkilfoszfátok szerkezetére az alábbi általános képlet jellemző:

Az öt vegyértékű foszforhoz kettős kötéssel kapcsolódó gyök (X) rendszerint oxigén vagy kén, az R1 és R2 többnyire alkoxi-, illetve alkilaminocsoport, az R3 pedig acilcsoport.

Mivel a szerkezet módosításakor az inszekticid hatás változása nem jár párhuzamosan a magasabb rendű szervezetekre gyakorolt toxikus hatás változásával, a szerkezet megfelelő átalakításával lehetőség van kevésbé veszélyes és nagyon hatásos rovarirtók előállítására. Ez részben azzal függ össze, hogy egy részüket a melegvérűek gyorsan, míg a rovarok lassan detoxikálják. A kolin-észteráz katalitikus centruma is eltérő lehet a különböző speciesekben.

Egyes vegyületek, mint például a malation, az emlősszervezetben átalakulnak, a malationból egy etilalkohol leadásával malationsav keletkezik. A kialakuló poláris oldallánc ugrásszerűen csökkenti a toxicitást. Erre az átalakításra csak melegvérűek képesek, rovarok nem, így a toxicitás szelektívvé válik. Viszont más kolin-észteráz-bénítók, melyek ez utóbbi átalakulást gátolják (például triklórfon) potenciálják a malation toxikus hatását.

Nyúl vérsavójában sikerült olyan enzimet (foszforil-foszfatáz) kimutatni, amely a DFP-t (diizopropil-fluorofoszfát) hidrolizálja.

Hasonló enzimek más speciesekben is vannak, specificitásuk nem tisztázott. Feltételezik, hogy ilyenfajta enzimek lehetnek felelősek a rovarokban kialakuló adaptív rezisztenciáért is.

Néhány alkilfoszfát szerkezetét és toxicitási adatait a 68.4. táblázat szemlélteti.

16.6. táblázat - 68.4. táblázat A kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok néhány fontosabb képviselője

Képlet

Kémiai név

Nemzetközi szabad név

Felhasználás

Toxicitás

(per os LD50, patkány)

dietil-paranitrofenil-tiofoszfát

paration

rovarirtás

10 mg/kg

dietil-paranitrofenil-foszfát

paraoxon

a paration aktív metabolitja

dimetil-2,5-diklór-4-brómfenil-tiofoszfát

bromofosz

rovarirtás

4 mg/kg

dietil-2-etiltioetil-tiofoszfát

demeton

rovarirtás (tetűirtás is)

10 mg/kg

dimetil-2,2-diklór-vinilfoszfát

diklórfosz

rovarirtás

70 mg/kg

dimetil-S-metil-karbamoil-metil-ditiofoszfát

dimetoát

rovarirtás

300 mg/kg

dimetil-dietil-maleinsav-ditiofoszfát

malation

rovarirtás

1500 mg/kg


Az alkilfoszfátok felszívódása a gyomor-bél huzamból gyors (a tünetek 5–10 percen belül megjelenhetnek), de felszívódnak az ép bőrön keresztül is (pediculosis ellen alkalmazva halálos mérgezést okoztak). Mezőgazdasági alkalmazásuk kapcsán főleg inhaláció útján jutnak be a szervezetbe, különösen széllel szemben történő permetezés esetén. Gyilkosságok és öngyilkosságok is előfordultak kolin-észteráz-bénító mérgekkel.

Toxicitásuk kolin-észteráz-bénító aktivitásukon alapul. A hatás lényege a kolin-észteráz enzim tartós, gyakorlatilag irreverzibilis foszforilálása. Míg az acetilkolin bontása során az ecetsav egy milliszekundumon belül elválik az acetilszeril észterkötésből, a foszforsav spontán felszabadulása napokat, esetleg heteket vesz igénybe. Az enzimmolekulák aktivitásukat gyakorlatilag nem nyerik vissza, ezért az aktív kolin-észteráz eredeti szintje csak új enzimmolekulák szintézise útján állhat helyre.

A vegyületek egy része in vitro kevéssé hatásos, viszont a növényben az anyagcsere során toxikus termékek keletkeznek belőlük. Ilyen az összes tionovegyület, melyekben a hatáshoz a P=S csoportnak P=O-vá kell átalakulnia (például a paration aktív formája a paraoxon, a malationé a malaoxon).

A mérgezés tünetei extrém paraszimpatikus izgalmon, a neuromuscularis junctio kezdeti izgalmán (izomrángások), majd bénulásán és a központi idegrendszerben felszaporodó acetilkolin hatásain (szorongás, fejfájás, ataxia, coma, görcsök) alapulnak. A halál oka lehet centrális (medullaris központok bénulása), de a perifériás hatások is vezethetnek a légzés és a keringés letális romlásához (fokozott bronchusszekréció, bronchusgörcs, a légzőizmok neuromuscularis blokádon alapuló bénulása, illetve a perctérfogat csökkenése, bradycardia és perifériás érhatások).

Az enzimatikus hidrolízisen alapuló elimináció ellenére a kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátoknak a szervezetben való kumulációja nem zárható ki. Az alkilfoszfátok által előidézett krónikus mérgezés, vagy az egyetlen adag után bekövetkező késői és hosszan tartó, elsősorban az idegrendszert érintő toxikus hatás azonban nem a kolin-észteráz, hanem az ún. neurotoxicus észteráz gátlásával magyarázható. Ennek megfelelően egyes fluortartalmú alkilfoszfátok, a hasonló támadáspontúnak tartott triortokrezil-foszfáthoz (TOCP) hasonlóan, súlyos polyneuritist okoznak. Ez a méreg bejutása után néhány nappal kezdődik enyhe szenzoros zavarokkal, ataxiával, gyengeséggel, majd hetek-hónapok alatt súlyos, kezdetben petyhüdt, később esetleg spasticussá váló bénulások fejlődnek ki. A gyógyulás évekig elhúzódik, és nem mindig teljes (lásd a szerves ipari mérgek, közelebbről a fenolszármazékok között tárgyalt triortokrezil-foszfátot is).

Az alkilfoszfát-mérgezések kezelésekor a légzés és keringés biztosítása, valamint a dekontamináció alatt a segítségnyújtó védje magát a mérgezéstől. A lehetőleg 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal (a magasabb pH elősegíti az alkilfoszfátok elbomlását) végzett gyomormosás után aktív szenet és hashajtót (MgSO4) adunk. A kezeléshez két specifikus lehetőség is nyílik. Az egyik a felhalmozódó acetilkolin hatásának gátlása kolinergbénító anyagokkal (2 mg atropin, súlyos esetben 5 mg iv.!), 10 percenként ismételve a vegetatív funkciók normalizálódásáig. Elegendő mennyiségű atropin adása után a korábban profúz verejtékezés és fokozott salivatio megszűnik, a bradycardia pedig tachycardiának ad helyet. (A pupilla tágassága kevésbé megbízható jel, a szembe fröccsenő méreg nehezen áttörhető miosist okozhat, míg a mydriasis atropinhatáson kívül a súlyos acidosis következménye is lehet.) A napi adag az atropin rövid hatástartama miatt több száz mg is lehet! Az atropin a felhalmozódó acetilkolin hatását csak a muszkarinreceptorokon gátolja, a nikotinreceptorokon keresztül érvényesülő hatásokat (például a neuromuscularis junctióban) nem befolyásolja.

A másik lehetőség a kolin-észteráz enzim és a méreg kapcsolatának megszüntetése, az enzim reaktiválása. Az enzim reaktiválására oximok használhatók, melyek erősen nukleofil tulajdonságuknál fogva alkalmasak az enzim defoszforilálására. Az oximok csak bizonyos alkilfoszfátok ellen hatásosak (például paration, metilparation, diklórfosz, mevinfosz), míg más esetekben (például malation, diazinon, dimetoát) hatástalanok. Ez a mezőgazdaságban használatos, szaporodó és gyorsan változó, különböző gyári elnevezésekkel forgalomba kerülő készítmények miatt a gyakorlatban sok nehézséget okoz.

A különböző oximok közül az obidoxim-klorid (korábban hazánkban is forgalomban volt Toxogonin néven) bizonyult a leghatásosabbnak, mely 3–5 mg/ttkg adagban, im. vagy iv. adható, az atropinterápia megkezdése után.

A kolin-észteráz-gátlók toxikológiája

Felhasználás

Inszekticidek

–karbamátok: rövidebb hatástartamúak

–szerves foszforsavészterek: hosszabb hatástartamúak

Harci mérgek: trilonok (szerves foszforsavészterek: tabun, sarin, soman, VX).

Hatás: a kolineszteráz gátlása miatt acetilkolin-mérgezés

Erős paraszimpatikus izgalom.

Központi idegrendszeri következmények.

A myoneurális junctióban izgalom, majd gátlás.

A halál oka cardiorespiratoricus összeomlás, ennek előidézői:

A légzőközpont gátlása.

A légzőizmok bénulása.

A tüdőben asthmaszerű állapot:

–fokozott szekréció

–bronchusgörcs.

A szívműködés romlása és perifériás érhatások.

Terápia

Atropin nagy adagjai iv. ismételten, javulás után im.

Kolin-észteráz-reaktivátorok:

–az atropint nem helyettesítik

–alkalmazásuk nem mindig helyes, például karbamátszármazékokkal való mérgezésben kontraindikáltak.

Görcsök esetén diazepam iv.

Hasonló hatású a piridin-aldoxim-N-metil-jodid (PAM) is. A obidoxim adása 2 órás szünetekkel egy vagy két alkalommal megismételhető. Az obidoximterápiának csak az első 1–2 nap folyamán van értelme, mert később, amikor a foszforilált észterázon a foszfátgyökről az alkilgyökök leválnak, a kötés még stabilabbá válik, és további defoszforiláció már nem lehetséges (ezt a folyamatot nevezik az enzim „öregedésének”). Hangsúlyozzuk, hogy a reaktivátor alkalmazása nem helyettesítheti az atropin adását. A reaktivátor hatását jelzi azonban, ha adása után csökken az enyhe atropintúlsúly fenntartásához szükséges atropin mennyisége (ritkábban adott és/vagy kisebb atropinadagok elegendők).

A felhalmozódó acetilkolin eliminációja nemcsak a bénított enzim reaktiválásával, hanem liofilizált szérum-kolin-észterázt tartalmazó készítmény adásával is gyorsítható.

Egyebekben a terápia tüneti, a görcsök ellen diazepam adható.

Kolin-észteráz-gátló karbamátok. A mezőgazdaságban rovarirtóként használt karbamátok az acetilkolin-észterázt reverzibilisen bénítják. E vegyületek akut toxicitása széles skálán mozog (az LD50 patkányon 20 és 1000 mg/ttkg között változik), mérgezés esetén a tünetek az alkilfoszfátmérgezés tüneteihez hasonlítanak, de sokkal hamarabb lezajlanak. A tüneti terápián kívül atropin adandó, mint az alkilfoszfátmérgezés esetén, a kolin-észterázt reaktiváló szerek (PAM, Toxogonin) alkalmazása azonban kontraindikált, mert ezek a karbamátok toxicitását fokozzák.

Növényi eredetű inszekticid anyagok

A növényi eredetű inszekticid anyagok kevéssé toxikusak. A Derris elliptica nevű, Malajziában honos növény kivonata, a rotenon oralis letális adagja emberen 0,3–0,5 g/ttkg, míg a Chrysanthemum cinerariaefolium virágjából előállított rovarirtó por, a piretrum 1–2 g/ttkg adagban okoz halálos mérgezést. Ezek az adagok messze meghaladják a szakszerűen végzett rovarirtás következtében az emberi szervezetbe kerülő mennyiségeket, viszont a piretrin porbelégzés útján asthmás tüneteket és mindkét növényi kivonat kontakt dermatitist okozhat.

A piretrum fő hatóanyaga, a piretrin I a DDT-hez hasonlóan befolyásolja az idegsejtmembrán működését. Csekély toxicitását jelentős inszekticid hatása mellett az magyarázza, hogy az emlősök szervezetében észterhidrolízis és hidroxiláció útján gyorsan lebomlik, míg a rovarokban (és a vízi állatokban) nagyon lassú a biotranszformációja. Ha szájon át kerül be az emberi szervezetbe, gyomor- és bélizgalmat, hányingert, hányást okoz. A piretrin szintetikus származékai, a piretroidok gyors hatásuk és csekély toxicitásuk miatt a háztartásokban is használható inszekticid készítmények hatóanyagai. Állatkísérletben tremort, convulsiókat idéznek elő.

A rotenon gátolja a NADH → NAD átalakulást, és ezáltal a glutaminsav, az α-ketoglutársav és a piruvát NAD-függő oxidációját. Inhaláció esetén kezdeti izgalom után légzésdepressziót és görcsöket válthat ki.

Gombaölő szerek

Ditiokarbamát típusú fungicidek

A ditiokarbamátok közül gombaölő hatással rendelkező és ezért csávázó-, illetve permetezőszerként használatos vegyületek a szembe jutva izgatják a conjunctivát; belélegezve a felső légutakat irritálják. Állatkísérletekben teratogén és carcinogen hatásúak. Szeszes ital egyidejű fogyasztása esetén a disulfirammérgezéshez hasonló tünetek fejlődnek ki. A mérgezés terápiája tüneti; alkoholfogyasztás tilos.

Egyéb szerek

Gombaölő szerként a ditiokarbamátokon kívül a vegyületek változatos sokaságát használják. Méregtani szempontból fontosak a bárium- és higanytartalmú fungicidek (lásd ott).

Gyomirtók

Klórozott fenoxikarbonsavak

A növényi növekedési hormonok (auxinok) szerkezeti analógjai kompetitív antagonizmus útján gátolhatják a növekedést, vagy a hormon hatását utánozva a növény pusztulásához vezető bizarr óriásnövést hozhatnak létre.

A fenoxiacetátok elterjedten használt gyomirtók, amelyek szelektíven elpusztítják a kétszikű növényeket, tehát egyszikű kultúrnövények környezetének gyommentesítésére alkalmasak. A fontosabb származékokat a 68.5. táblázat mutatja. Aránylag gyenge mérgek, helyi izgató hatásúak. Állatkísérletekben toxikus adagban a harántcsíkolt izomzat spasticitasát váltják ki, és kamrafibrillatiót okoznak. Oralisan igen jól felszívódnak, zömmel változatlan formában ürülnek a vizelettel, felezési idejük kb. 1 nap.

16.7. táblázat - 68.5. táblázat A gyomirtó hatású fenoxiacetát-származékok toxicitása

Vegyület

R1

R2

R3

Per os LD50

patkányon

(mg/ttkg)

2,4-diklórfenoxi-

acetát (2,4-D)

Cl

Cl

H

700–1400

2,4,5-triklór-fenoxi-

acetát (2,4,5-T)

Cl

Cl

Cl

300

2-metil-4-klór-fenoxi-

acetát (MCPA)

CH3

Cl

H

kb. 1000


Emberen a 2,4-D – tévedésből beadott – 2 g-os iv. adagja nem okozott kóros tüneteket; 3,6 g iv. comát, hólyaginkontinenciát váltott ki, de a beteg 48 óra alatt spontán gyógyult. Egy esetben öngyilkossági céllal bevett 6,5 g tetaniás görcsök után halált okozott. A mérgezés terápiája tüneti.

Az egyik idetartozó vegyület, a 2,4,5-T (lásd 68.5. táblázat) gyártása során a munkásokon súlyos bőrelváltozásokat (klóracne) észleltek. Kiderült, hogy ezért a gyártás során keletkező, és a készítményben szennyezésként jelen lévő egyik melléktermék, a 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD, dioxin) felelős.

Ez az anyag az eddigi legmérgezőbb szintetikus vegyületnek bizonyult, LD50-értéke tengerimalacon 0,6 μg/ttkg, azaz 1 mg elegendő egy tonna állat elpusztítására. A különböző állatfajok érzékenysége azonban eltérő: a TCDD LD50-e hörcsögön tízezerszer nagyobb, mint tengerimalacon. A TCDD intracellulárisan elhelyezkedő, ún. aril-hidrokarbon-receptorokhoz (más név: dioxinreceptor) kötődve aktiválja azokat, az aktivált receptor pedig a transzkripciót befolyásolja; ez a mechanizmus a szteroid-receptorok működéséhez hasonló. Emberekre gyakorolt toxikus hatásának mechanizmusa még nem pontosan ismert, az állatkísérletben észlelhető morfológiai elváltozások (májban, thymusban, reproduktív szervekben) sem látszanak elég súlyosnak ahhoz, hogy az exitust megmagyarázzák. Állatkísérletben teratogén és carcinogen hatású.

A TCDD gondatlan kezelése külföldön környezetszennyezési botrányokat okozott. Az anyag számottevő mennyiségben került a környezetbe a vietnami háború során, amikor az amerikaiak 2,4,5-T-t tartalmazó, következésképp TCDD-vel szennyezett herbicidekkel (Agent Orange) próbálták a dzsungelt lombtalanítani és így gerilla-hadviselésre alkalmatlanná tenni. A Vietnamban szolgáló amerikai katonákon és más, TCDD-nek kitett populációkon elvégzett humán epidemiológiai vizsgálatok alapján az ember a TCDD toxikus hatása iránt kevésbé érzékeny, mint a tengerimalac. Szórványos mérgezések kapcsán klóracnét, porphyriát, hypercholesterinaemiát, pszichiátriai zavarokat észleltek; jelentősebb expozíció esetén a TCDD embereken is carcinogen lehet. A 2,4,5-T ipari méretekben nem gyártható TCDD-szennyezés nélkül, ezért gyártását és forgalmazását több országban megtiltották. Megemlítjük, hogy a 2,4-D nem tartalmaz TCDD-t.

Triazin típusú gyomirtók

A klóraminotriazinok univerzális növényi anyagcseremérgek, amelyekkel szemben a kukorica rezisztens, így a velük kezelt talajon a kukorica gyommentesen nő. Alkalmas feltételek mellett szőlő gyomtalanítására is felhasználhatók. Gyenge mérgek, lokális izgató hatásúak. Heves conjunctivitist, légcső- és bronchusizgalmat, bullosus dermatitist okoznak. Állatkísérletekben máj- és vesekárosító hatásuk mutatható ki.

A mérgezés terápiája tüneti.

Biszpiridinium-vegyületek

Fő képviselői a paraquat (Gramoxon), melynek oralis halálos adagját emberen 40–60 mg/ttkg-ra becsülik, és a valamivel kevésbé toxikus diquat (Reglone). Mindkét anyag igen hatásos gyomirtó, és alkalmas a mechanikus talajmunka pótlására. Fitotoxikus hatásuk lényege a fotoszintézis gátlása oly módon, hogy biológiai környezetben a NADP-redukciót gátló származékok keletkeznek belőlük, és így az energiaátvitelt függesztik fel (68.16. ábra).

68.16. ábra. Két, gyomirtóként használt biszpiridinium-származék szerkezete

A paraquatmolekulán a szervezetben ciklikusan ismétlődő oxidoredukciós átalakulások mennek végbe, ami szuperoxid-anion gyök keletkezésével jár. E gyök lipidperoxidációt indukál, és ezzel a membránok károsodását idézi elő, a szén-tetraklorid hatásmechanizmusához hasonló módon. A paraquat hatásának ezt a mechanizmusát az általános toxikológiai rész bővebben ismerteti.

Tünetek. A paraquat számos halálos mérgezést okozott. Az oldat a bőrrel érintkezve többórás latenciaidő után fájdalmas hólyagokat és fekélyeket okozhat. A corneán mélyre ható, heges defektusokkal gyógyuló fekélyek jöhetnek létre. Az oldat lenyelése a rövidesen jelentkező emésztőrendszeri tünetek (égő fájdalom, hányás, hasmenés, hasi görcsök) után 2–3 nappal ulcerosus gastritist és enteritist okozhat. Bár az oralisan bejutott mennyiségnek csak mintegy 5%-a szívódik fel, máj- és vesekárosodás alakul ki, ritkábban a szívizom is károsodik. Ha ezeket a beteg túléli, a méreg bejutása után csak 5–15 nappal következik be a bronchiolitis obliterans, egy progrediáló tüdőbetegség, mely a terminális bronchiolusok és alveolusok fibroticus eltömeszelődésével dyspnoét és fulladásos halált okoz.

A mérgezésnek specifikus antidotuma nincs, terápiájában fő célkitűzés a felszívódás gátlása és az elimináció gyorsítása. Hánytatás, gyomormosás után adszorbenseket és hashajtót (MgSO4) adunk. Adszorbensként a fullerföldet ajánlják, de ha ez nincs kéznél, nem szabad az aktív szén adásával késlekedni, mert az szintén alkalmas a biszpiridinium-vegyületek megkötésére. A méreg nagy része a széklettel távozik, ezért aktív szén és enyhe hashajtó ismételt adása ajánlott mindaddig, amíg a székletben a paraquat kimutatható. A felszívódott méreg a vizelettel ürül, ezért több napon át kell végezni erőltetett diurézist, de az alkalizálás kerülendő, mert a méreg vizelettel való ürülését gátolja. Hemoperfúzió aktív szénszűrő alkalmazásával a mérgezés kezdetén hatásos lehet, noha a méreg felszívódása után a kezelés az esetek több mint felében eredménytelen. A fibroticus tüdőfolyamatot, amely paraquatmérgezésben a halál leggyakoribb oka, glukokortikoidokkal, immunszuppresszív szerekkel és a tüdő röntgenbesugárzásával eredménytelenül próbálták befolyásolni. Veszélyessége miatt a paraquat használatát hazánkban megszüntették.

A továbbra is forgalomban lévő diquat nem akkumulálódik a pneumocytákban, ezért nem okoz progresszív tüdőfibrosist, a központi idegrendszert azonban jelentősen károsítja (coma, convulsiók, haemorrhagia a hídban), egyebekben a paraquathoz hasonló mérgezést idéz elő. A diquatmérgezés letalitása is nagymértékű; a terápiás teendők a paraquatnál leírtakhoz hasonlóak.

Rágcsálóirtók (rodenticidek)

A rágcsálóirtásra használt mérgek nagyobb részét (tallium, bárium, foszfor, cink-foszfid, fluorecetsavas sók) az előzőkben tárgyaltuk. Szelektívebb patkányirtó hatásuk miatt említésre méltók az alábbi vegyületek:

Kumarinszármazékok

Az acenokumarolhoz (a Syncumar hatóanyaga) hasonló szerkezetű és hatású kumarinszármazékok, például a warfarin antikoaguláns, haemorrhagiát okozó hatása iránt a rágcsálók sokkal érzékenyebbek, mint az ember. Hatásmechanizmusukat lásd A vérképzés és a véralvadás gyógyszertana című fejezetben.

Terápia: K-vitamin.

Tengeri hagyma

Az Urignea maritima bulbusa azért alkalmas rágcsálóirtásra, mert emberen és a háziállatokon (kutya, macska) a digitalisszerű hatóanyag már kis mennyiségben hányást okoz, a rágcsálók azonban, amelyek nem hánynak, elpusztulnak.

A terápia azonos a digitalistúladagolás terápiájával.

α-naftil-tiourea (antu)

Patkányon súlyos pleuritist okoz, egyéb fajok kevésbé érzékenyek iránta. Patkányon a cisztein nagy adagban hatásos antidotum. Mérgezés esetén emberen is légúti izgalmat, tüdőoedemát, pleuritist hozhat létre, halálos adagja emberen 40–80 g lehet.

Terápiája a méreg eltávolítása mellett tüneti (ozmoterápia, oxigénbelélegeztetés, köhögéscsillapítás, szívtámogatás).

Mérgező növények

Mérgező növényeket ősidők óta használtak varázslatra, gyógyításra és szándékos mérgezésre. Ma mérgező növényekkel való intoxikáció legtöbbször ehető növényekkel való összecserélés (gombák), gyógynövények vagy növényi eredetű gyógyszerkészítmények helytelen használata és mérgező növényekkel etetett állatok termékeinek elfogyasztása útján jön létre. Gyermekek gyakran rágcsálnak mérgező virágokat és bogyókat. Különböző vidékeken különböző növényi részeket fogyasztanak élvezeti szerként (kokalevél, khat, ópium stb.). Ebből a szempontból a dohány jelentősége világszerte kiemelkedő.

A növényi mérgek többnyire ún. szekunder növényi anyagok, melyek a növény anyagcseréjében általában nem játszanak fontos szerepet. A mérgező anyagok növényrendszertani eloszlása nagyon változatos. Így a morfin csak a Papaver genus tagjaiban fordul elő, míg a nikotin a Nicotiana genuson kívül sok más speciesben is megtalálható. A növényföldrajzi tényezők szerepe is fontos: például a különböző helyeken termő kenderfajták hasistartalma nagyon eltérő lehet.

Egyes mérgek csak frissen szedett növényekben találhatók, és tárolás, főzés kapcsán tönkremennek. Más esetekben viszont a száradás során, enzimatikus folyamatok eredményeként keletkeznek a toxikus termékek (például a Prunus fajok magjainak prunazin vagy amigdalin glikozidjából felszabaduló HCN). Egyébként ehető gombákból vagy gombatartalmú ételekből állás során – valószínűleg bakteriális bomlás eredményeként – mérgező anyagok képződhetnek.

Kiemelkedő toxikológiai jelentősége miatt külön foglalkozunk a dohánnyal, az egyéb mérgező növényeket pedig fő hatóanyaguk szerint csoportosítva tárgyaljuk.

Dohány

A dohányzás, elsősorban cigarettázás formájában, a mérgező környezeti tényezők között az első helyen áll. Az amerikai bennszülöttek csak rituális célra használták, Európában vált élvezeti cikké, és a XX. században a cigaretta világdivattá válásával lett több gyakori és halálos betegség – legalábbis részbeni – okozójává.

A dohány fő toxikus anyaga a nikotin (a nikotin farmakológiáját és a nikotinmérgezést lásd a Vegetatív idegrendszer gyógyszertana fejezetében), de a dohányfüstben több ezer anyagot mutattak ki, melyek közül számos méregtani jelentőségű. Ilyenek a szén-monoxid, a különböző nitrogén-oxidok, a carcinogen hatású policiklusos aromás szénhidrogének (például benz[a]pirén), nitrozaminok, aromás aminok, továbbá a nehézfémek nyommennyiségei, és több más, részben még identifikálatlan anyag. A dohányfüsttel a felső és alsó légutakba („leszívás”) jutó anyagok részben az égő dohány és cigarettapapír termikus bomlástermékei, részben a nem izzó dohányfrakcióból a felszabaduló vízgőz által desztillált termékek. A cigaretta két „megszívása” közti szünetben, alacsonyabb hőmérsékleten keletkező és elsősorban a környezetet (passzív dohányzókat) terhelő ún. mellékfüst összetétele a beszívott fő füstáramétól eltérő: a dohányfüst toxikus összetevőinek többségét nagyobb mennyiségben tartalmazza. Ez számos carcinogen komponensre (2-naftilamin, 4-aminodifenil, benz[a]anthracén, benzo[a]pirén) különösen érvényes.

A dohányzás, különösen az éveken, évtizedeken át folytatott dohányzás számos károsodást idéz elő.

A szívinfarctus napi 20 cigarettát szívókon háromszor gyakrabban fordul elő, mint nemdohányzókon. A nikotin ugyan önmagában tágítja a koszorúsereket, de a hypophysisből vazopresszint mobilizál, és adrenalinmobilizálás útján emeli a vér szabad zsírsav- és koleszterintartalmát. A perifériás vascularis betegségek és a cerebralis thrombosis incidenciája is nagyobb a dohányzókban.

A dohányzás (elsősorban a nikotin) talán oka, de biztosan rendkívül súlyosbító faktora az obliteráló érbetegségeknek (thromboangiitis obliterans), az amputáció szükségessé válásának valószínűsége korrelációt mutat a naponta elszívott cigaretták számával.

A dohányfüstben számos olyan anyag van, amely a nyálkahártyát irritálja (nitrogén-oxidok, aldehidek, ketonok, fenolok stb.), és ez krónikus gyulladást okoz a füst által elért területeken, de elsősorban a hörgőkben. A krónikus bronchitis legfontosabb exogén oka a dohányfüst, az erős dohányosok körében a krónikus bronchitisből eredő halálozás kockázata többszöröse a nemdohányzókénak.

A tüdőrák és a dohányzás közötti összefüggés gyanúja először a harmincas évek végén vetődött fel, az ötvenes évek elején pedig bizonyítást nyert, hogy a tüdőrák előfordulása szoros kvantitatív korrelációban áll a dohányzással (68.17. ábra). A tüdőrák korábban a férfiak betegsége volt, a nők körében a női dohányzásnak a második világháború utáni elterjedését követően vált gyakoribbá. A dohányzás által a légzőrendszerben indukált tumorok szövettanilag laphámrákok; ezek kockázata a nemdohányzókhoz viszonyítva a tüdőben és a bronchusokban 11-szeres, a szájüregben és a gégében 5-szörös. A carcinogen hatás dózisfüggő: a bronchuscarcinoma előfordulási gyakoriságát napi 8 cigaretta elszívása 10-szeresre, napi 40 cigaretta pedig 30-szorosra növeli. A daganat hosszú latencia, sokszor 15 éves vagy még tovább tartó folyamatos aktív dohányzás után jelentkezik. A dohányzás elhagyása után a rák kockázata lassan csökken, és csak kb. 13 éves absztinencia után éri el a nemdohányzókra jellemző értéket. Nem ilyen nagy mértékben, de más daganatok előfordulása is gyakoribb a dohányzókban (nyelőcső, gyomor, pancreas, húgyhólyag, prostata, vese).

68.17. ábra. Összefüggés a cigarettafogyasztás (görbe) és a tüdárák gyakorisága (oszlopok) között Nagy-Britanniában a XX. század első felében

A nikotin növeli a gyomorsav-szekréciót, a gyomor- és bélmotilitást, gátolja a gyomor- és duodenumfekély gyógyulását.

A dohányfüsttel beszívott mérgező anyagok egy része átjut a placentán. A dohányzó nőknél kb. kétszer olyan gyakori a koraszülés, mint a nem dohányosoknál, és az újszülött születési testtömege is negatív összefüggést mutat a dohányzás intenzitásával (68.18. ábra). A terhesség alatti dohányzás növeli a perinatalis mortalitást, és a fejlődési rendellenességek gyakoriságát is.

68.18. ábra. Összefüggés a terhesség alatti dohányzás intenzitása és a magzat születési testtömege között (USA adatok)

Közismert, hogy a dohányzás erős dependenciához vezet, amely bizonyos fokú nikotintoleranciával is jár. A dohányzás elhagyásakor pszichés és szomatikus elvonási tünetek jelentkezhetnek.

A „passzív dohányzás” ártalmaiért a már említett „mellékfüst” és a dohányosok által kifújt füst egyaránt felelős. Egyes statisztikák szerint az erős dohányosok nemdohányzó házastársainak tüdőrák-morbiditása is nagyobb.

A dohányzás következményei együttesen magyarázzák, hogy az erős dohányzás a 65 éves életkor elérésének esélyét a felére csökkenti. A dohányzás ártalmainak ellenszere nincs, az ártalmak a dohányzás abbahagyása után is még éveken át érvényesülnek.

Az egyetlen megoldás a dohányzás teljes mellőzése.

Egyéb alkaloidtartalmú növények

Az alkaloidok nitrogéntartalmú, bázikus növényi anyagok, amelyek között nagyszámú biológiailag aktív, illetve toxikus anyag van. Az alkaloidok a növényekben többnyire ionizált vagy ionizálható sók formájában vannak jelen. Számos alkaloid gyógyszerként használatos, ezek hatásaival a farmakológiai részben foglalkoztunk. Az alábbiakban a legfontosabb toxikus alkaloidokat tárgyaljuk.

Akonitin. A farmakológiai részben nem tárgyalt alkaloidok közül a kék sisakvirág (Aconitum napellus) alkaloidja, a régebben fájdalomcsillapítóként használt akonitin LD50-e patkányon és macskán 0,1 mg/kg. Az ember érzékenysége kb. tízszer kisebb, de vannak a szokásos kísérleti állatoknál sokkal érzékenyebb fajok is, például a ló, amelyet 0,004 mg/ttkg megölhet. Emberen halálos adagja kb. 5–10 mg, de már 1 mg bevétele után is írtak le halálesetet.

Az akonitin kezdeti izgatás után bénítja az érzőideg-végződéseket (anaesthesia dolorosa), a Na+-csatornákra gyakorolt hatásával késlelteti a repolarizációt. Mérgező adagokban részben perifériás, részben centrális mechanizmussal az egész testre kiterjedő érzéstelenséget és kellemetlen paraesthesiákat okoz. Később a motoros idegek is bénulnak, és a testhőmérséklet erősen csökken. Az öntudat végig tiszta marad. A halál oka légzésbénulás vagy szívmegállás. Az akonitin a szívet súlyosan károsítja, ritmuszavarokat, ventricularis extrasystolékat és kamralebegést okoz, az izolált békaszívet 1 µg-os adagban diastoléban megállítja.

Sztrichnin. A Strychnos nux-vomica nevű indiai növény magjában található alkaloid. Kémiailag tiszta állapotban színtelen vagy fehér kristályos anyag; szagtalan, de keserű íze még százezerszeres hígításban is jól érezhető. A sztrichnint (Strychninium nitricum) terápiás célra analeptikumként és reconvalescentiában tonizálószerként használták, a sztrichnintartalmú Strychni semenből (ebvészmag), készített Extractum strychni siccumot és Tinctura strychnit pedig keserű ízük miatt az étvágy serkentésére alkalmazták. A sztrichnin terápiás szélessége azonban olyan kicsiny, hogy gyógyszerként való használata a legtöbb országban megszűnt. Használták rágcsálók és más kártevők irtására, újabban pedig illegálisan árusított kokain szennyezőjeként is előfordul. Emberen halálos adagját 5 és 300 mg közé teszik, de túléltek már 3500 mg-os adagot is.

A sztrichnin minden nyálkahártyáról gyorsan felszívódik, hatása oralis bevétel után 15–30 perccel, inhalációs úton való bejutás után korábban (5 perc) jelentkezik. Felezési ideje 10 óra, eliminációjának fő útja mikroszomális biotranszformáció a májban, a vizeletben változatlan formában csak a bevett adag kis része (<15%) választódik ki.

A sztrichnin a központi idegrendszerben a glicin (gátló hatású neurotranszmitter) kompetitív antagonistája, ezért felfüggeszti a glicin mediálta posztszinaptikus gátlásokat, így a Renshaw-sejtek gátló funkcióit is. A mozgások koordinálásához szükséges gátlások megszűnnek, nem működik az antagonista izmok közötti reciprok gátlás, ezért az ellentétes működésű izmok egyszerre kontrahálódnak. A sztrichnin fokozza a központi idegrendszer külső ingerekkel szembeni érzékenységét, és gyenge külső ingerek is az egész harántcsíkolt izomzat görcsös összehúzódását váltják ki.

Emberben a mérgezés első tünete gyakran a feji és nyaki izomzat merevsége. A beteg nyugtalan, szorong, reszket; dyspnoe, beszédzavar, a rágóizmok tónusos kontrakciója jelentkezik. A reflexingerlékenység fokozott, csekély ingerek (hang, fény, rázkódás) görcsrohamot válthatnak ki. Kezdetben ez esetleg csak az extenzorokon jelentkezik, később a teljes harántcsíkolt izomzatra kiterjed; opisthotonus (a test görcsös megmerevedése hátrahajló helyzetben) alakul ki, a gerinc is eltörhet. A görcsök a légzőizmokban is jelentkeznek, a ventilatio a roham alatt szünetel, a beteg cyanoticus, szeme kidülled, pupillája tág, vérnyomása emelkedik. Egy ilyen roham általában 30 másodperctől 2 percig tart, és igen csekély ingerekre megismétlődhet. A tudat kezdetben megtartott, sőt a beteg az ingereket fokozottan érzékeli. A fájdalom iránti érzékenység is fokozott, ezért a görcsrohamok rendkívül fájdalmasak. Rhabdomyolysis léphet fel myoglobinuriával és következményes vesekárosodással; acidosis és hyperthermia jelent további veszélyt. A halál a hypoxia miatt, kezelés nélkül többnyire a 2–5. teljes görcsroham alatt vagy után következik be, de már az első roham is végzetes lehet, ha hosszabb ideig tart.

Terápia. A még fel nem szívódott sztrichnin megkötésére oralis bejutás esetén Carbo activatust adunk. Bár in vitro 1 g aktív szén 950 mg sztrichnint képes megkötni, az aktív szén ajánlott adagja a bevett sztrichnin mennyiségének legalább tízszerese. Hánytatás kontraindikált, mert a vele járó ingerek görcsrohamot provokálhatnak. A gyomormosás egyes szerzők szerint szintén kontraindikált, de mindenképpen csak a légutak védelmében végezhető (intubáció); aktív szén adása a gyomormosás előtt és után is ajánlott. Rendkívül fontos és sürgős teendő a görcsrohamok meggátlása; e célra az első választandó szer az intravénásan, szükség esetén ismételten adott diazepam (első adag: 10 mg). Ha a diazepam nem gátolja meg a görcsöket, narkózis vagy neuromuscularis blokád szükséges. A beteget minden környezeti ingertől elzárva, csendes, sötét, kellő hőmérsékletű szobában kell elhelyezni. Szükséges lehet gépi lélegeztetés, alkalizálás, bőséges folyadékbevitel. Phenotiazinok, opioidok, lázcsillapítók kerülendők. Ha a beteg megfelelő kezeléssel az első 3–5 órát túlélte, a további prognózis jó.

Muszkarin. A muszkarin tipikus paraszimpatomimetikus anyag, amely különböző gombafajtákban fordul elő. A bélből bomlatlanul felszívódik. Mivel nem észter, a kolin-észteráz nem bontja, ezért toxikus potenciája az acetilkolinét messze meghaladja. (Az acetilkolin iv. LD50-e egéren 20 mg/ttkg, a muszkariné 0,23 mg/ttkg.) A csak muszkarint tartalmazó óriásgombák (különböző Inocybe fajok, mint az I. lateraria, I. fastigata, I. napipes) által okozott mérgezésre paraszimpatikus izgalmi tünetek jellemzők (izzadás, nyálfolyás, miosis, akkomodációs görcs, bradycardia, ritkábban dyspnoe, vérnyomáscsökkenés, tüdőoedema). A mérgezés specifikus antidotuma az atropin (1–2 mg im., esetleg iv.), szükség szerint ismételve a szekréciók normalizálódásáig. Atropin adása ilyenkor minden más teendőt megelőz; a kellő dózisban adott atropin hatástalansága a muszkarinmérgezés diagnózisa ellen szól.

Az Amanita muscaria (légyölő galóca) és az Amanita pantherina (párducgalóca) kevés muszkarinon kívül két erős hatású izoxazolszármazékot is tartalmaz: a muszcimolt és előanyagát, az iboténsavat. A friss gomba főleg iboténsavat és kevesebb muszcimolt tartalmaz, főzés vagy szárítás hatására azonban az iboténsav dekarboxilálódva az 5–10-szer toxikusabb muszcimollá alakul (68.19. ábra). A muszcimol a GABAA-receptorokon erős agonista, így inhibitoros hatású, míg az iboténsav glutamátreceptorokhoz kapcsolódva excitátoros hatású. E két hatóanyag – esetleg a gombában lévő más, részben nem azonosított anyagokkal együtt – pszichotrop, hallucinogén hatást fejt ki.

68.19. ábra. A légyölő galóca és a párducgalóca hatóanyagai: az iboténsav és a belőle dekarboxilációval képződő muszcimol

Az étel elfogyasztása után 1–2 órával salivatio, izzadás, hányás, később hasmenés, cyanosis, esetleg collapsus lép fel, majd megjelennek az atropinmérgezéshez hasonló centrális izgalmi tünetek, amelyek acusticus és opticus hallucinációkig, teljes zavartságig, deliriumig fokozódhatnak. Ataxia, görcs, coma is felléphet. A tünetek rendszerint 12–16 órán belül spontán elmúlnak, halálos mérgezés ritka. A terápia tüneti.

Nikotinszerű hatásokkal rendelkezik a koniin, citizin, spartein, pelletierin és lupinin.

Koniin (α-propil-piperidin)

Emberen per os 0,5–1,0 g adagban halálos. Az ép bőrön át is felszívódik. Perifériás nikotinszerű hatásokon kívül kuráreszerű hatása is van, és a központi idegrendszert alulról felfelé haladva bénítja. Először a gerincvelői motoros központok bénulnak, majd a nyúltvelői életfontos centrumok. Platón leírása szerint Szókratészt bürökkivonattal, tehát koniinnel végezték ki.

Citizin

Az aranyeső (Laburnum anagyroides) alkaloidja. Hatásában nagyon közel áll a nikotinhoz, csak a szimpatikus ganglionokat kezdetben erősebben izgatja; nagy dózisban kuráreszerű hatása is van. Aranyesőlevélből készült cigarettára a dohányzók azonosan reagálnak, mint a dohányra. Erős hánytató hatása miatt per os általában nem okoz súlyos mérgezést.

Spartein, lupinin

Csillagfürt, Lupinus fajokban találhatók. Főleg a paraszimpatikus ganglionokat izgatják, majd bénítják, de gyengébben, mint a nikotin. Légzésfokozó hatásuk a nikotinénál erősebb, a – régebben a légzőközpont stimulálására gyógyszerként használt – lobelinét megközelíti. Ezenkívül kinidinszerű negatív ino-, batmo- és dromotrop hatásuk van a szíven.

Pelletierin

A gránátalmafa alkaloidja, a koniinhez hasonló hatású, annál valamivel mérgezőbb, és perifériás nikotinszerű hatása jobban előtérben áll. A gránátalmafa kérgében ugyancsak jelen lévő izopelletierint csersavas só formájában féreghajtóként használták.

Ricinin

A ricinusmagvak alkaloidja, dihidropiridin-származék, erősen mérgező, de jelentősége a ricinusmag toxicitásában a rendkívül toxikus ricin (lásd később, a toxikus fehérjéket tartalmazó növények ismertetésénél) mellett másodlagos.

Piperin

A bors csípős alkaloidja. Szerkezetét, a többi alkaloidéhoz hasonlóan, aránylag korán felderítették, és ez a kémiai nómenklatúra alakulására is rányomta a bélyegét.

Szolanin

A burgonya és rokonnövényeinek alkaloidja, lokális nyálkahártya-izgató hatású, felszívódva a központi idegrendszert támadja meg (agyoedema, coma, görcsök). Szerkezetileg ún. alkaloid-glikozid, amelyben a bázikus szteroidvegyület glukózból, ramnózból és galaktózból álló triszacharidhoz kapcsolódik. A burgonya normális szolanintartalma olyan csekély, hogy nem okoz mérgezést. Mérgezések ritkán, az éretlenül betakarított, vagy a téli tárolás alatt kicsírázott burgonya fogyasztásakor fordulnak elő. A fiatal burgonyacsírák szolanintartalmuk miatt állati takarmányozásra is alkalmatlanok.

Toxikus aminokat tartalmazó növények

Ebbe a csoportba azokat a növényeket soroljuk, amelyek egyszerűbb, tehát alkaloidnak nem minősülő bázikus anyagokat, aminokat, betainokat tartalmaznak. Az aminok egy része természetes komponense a növényeknek, mások a növények, illetve ételek bomlása vagy romlása kapcsán keletkező fehérjedegradációs termékek. Ezeknek az egyszerűbb természetes bázisoknak csak kis része toxikus.

A fagyöngy (Viscum album) vérnyomásemelő hatása a növény β-feniletilamin- és tiramintartalmán alapszik. A csalán (Urtica dioica, Urtica urens) bolyhai acetilkolint és hisztamint tartalmaznak.

Számos gomba tartalmaz aminokat és egyszerű peptideket, amelyek lokális nyálkahártya-izgató hatással rendelkeznek, és hányást, hasmenést, kólikát okoznak. Más gombák nitrogéntartalmú mérgező anyagai a gyomor-bél zavarokon kívül hemolízist is okoznak. Ilyen a mérges redősgomba(Helvella esculenta vagy Gyromitra esculenta), amelynek mérge, a giromitrin, gastrointestinalis tünetek és hemolízis mellett súlyos májártalmat is okozhat. A giromitrin főzéssel és a főzővíz többszöri cseréjével eltávolítható, a giromitrint tartalmazó gombafajták fogyasztását ennek ellenére kerülni kell, egyes országokban árusításuk tilos.

Egyes Inocybe és Panaeolus gombafajok hallucinogén hatású mérgeket, például psilocybint is tartalmaznak (lásd a központi idegrendszerre ható gyógyszerek fejezetében), ezért a lokális gyomor-bél tünetek mellett központi idegrendszeri zavarokat váltanak ki (izgalom, hallucináció, coma).

Mindezeknek a mérgezéseknek a terápiája a mérgező anyag mielőbbi eltávolításából és tüneti kezelésből áll.

A lathyrismusnak nevezett kórkép járványszerűen szokott fellépni súlyos nyomorban élő népcsoportokon, amelyek szinte kizárólag (a Lathyrus genusba tartozó) hüvelyesekkel táplálkoznak. A mérgezést az elfogyasztott növényben lévő diaminopropionsav és β-aminopropionitril okozza, amelyek a lizil-oxidázt gátolják. A betegség centrális zavarokkal jár (tremor, paraesthesia, spasticus paraplegia). Megfelelő fehérje- és vitamintartalmú vegyes táplálkozás esetén a hüvelyesek nagy mennyiségben fogyasztva sem okoznak hasonló elváltozásokat. Az utolsó kifejezett lathyrismusjárványok egyike 1943-ban Spanyolországban, a másik pedig 1945-ben Indiában volt.

Toxikus fehérjéket és peptideket tartalmazó növények

Ricin

Néhány növényfajban az állati és emberi szervezetre rendkívül mérgező fehérjék találhatók, egy részük toxikus hatása proteolitikus aktivitáson alapszik. Ilyen a Ricinus communis magvában lévő ricin, amelynek letális adagja nyúlon 0,005 mg/ttkg. A ricin oralis halálos adagja emberben kb. 30–70 mg; már mintegy 8 ricinusmag elfogyasztása is halálos lehet. A ricint a megfelelő eljárással készített ricinusolaj nem tartalmazza, de súlyos mérgezések fordultak elő oly módon, hogy tudatlanságból ricinusmagvakat fogyasztottak hashajtóként.

A ricin két, egymáshoz egy diszulfidhíddal kapcsolódó polipeptidláncból áll. Az emésztőtraktusban nem bomlik el tökéletesen, a bevett adag egy része hatásos formában felszívódik (az oralis és a parenteralis halálos adag hányadosa >100). A ricin két peptidláncának egyike, a B-lánc a sejtek felszínén lévő galaktózcsoportokhoz kötődik; az így lekötődött ricinmolekula endocytosissal jut a sejt belsejébe, ahol a két lánc elválik egymástól. A szabaddá vált A-lánc a riboszomális RNS-t inaktiválva meggátolja a fehérjék szintézisét, ami viszont a sejt halálához vezet. Egy sejt elpusztításához tíznél kevesebb ricinmolekula elegendő. A ricin két láncának funkciója tehát eltérő: a B-lánc biztosítja a sejtek felszínéhez való kötődést és ezzel az egész molekula sejtbe való bejutását, a toxikus hatást pedig az intracellulárisan szabaddá váló A-lánc fejti ki. Az egymástól szétválasztott láncok keveréke nem hatásos.

A ricinnek ezt az extrém citotoxicitását úgy kívánják terápiás célra felhasználni, hogy a sejt felszínéhez való kötődést biztosító B-láncot szelektív, csak bizonyos sejtek felszínéhez kötődő résszel helyettesítik. Ha egy elpusztítani kívánt, például malignus sejt felszínén lévő specifikus antigént felismerő monoklonális ellenanyaghoz kötjük a ricin A-láncát, akkor ez a „mágikus lövedék” csak az illető antigént hordozó sejteket fogja elpusztítani. Ettől a gyógyszertervezési elvtől a daganat-kemoterápia és az immunszuppresszió területén várnak sikereket (lásd például az anti-CD5 T-lymphocyta immuntoxint az immunfarmakológiai fejezetben).

A ricin néhány órától néhány napig tartó latencia után súlyos véres hasmenést, exsiccosist, agyoedemát, görcsöket és vasomotorközpont-bénulást, valamint máj- és vesekárosodást okoz. A vörösvérsejteket agglutinálja és feloldja. A mérgezés terápiája tüneti.

A ricinhez hasonló hatású toxikus fehérjét: crotint tartalmaznak a krotonmagok(Croton tiglium). A krotonmagokból készített, egykor drasztikus hashajtónak használt olajban találhatók egy diterpénalkohol, a forbol észterei, amelyek a proteinkináz-C-t aktiválják és igen erős tumorpromoter hatásúak.

Amanitin, phalloidin

A legtöbb halálos gombamérgezést a gyilkos galóca (Amanita phalloides) és néhány más hasonló gomba (A. virosa, A. verna) okozza, amelyek toxikus ciklikus peptideket (amanitin, falloidin) tartalmaznak.

Ezek a rendkívül aktív mérgek az emberi gastrointestinalis traktus enzimeivel szemben rezisztensek, ezért az emésztés során toxikus hatásukat nem veszítik el.

Amanitin. A gombamérgezés előidézésében elsődleges szerepet játszó α-amanitin ciklikus oktapeptid; medián letális adagja (LD50) egéren 0,3 mg/ttkg. Főleg a parenchymás szervek károsodnak (bél, máj, vese, szív, vasomotorközpont). Már 5–10 μg/l koncentrációban gátolja a DNS-függő RNS-polimeráz II-t, s ez természetesen a fehérjék szintézisének gátlását is maga után vonja. A méreg nagyon gyorsan eloszlik a szervezetben, és a sejtmaghoz kötődik: a biokémiai lézió jóval az első tünetek jelentkezése előtt, már egy órával a méreg bejutása után bekövetkezik.

Falloidin. Ciklikus heptapeptid, jelentősége az emberi gombamérgezésben legalábbis kérdéses, mert alig szívódik fel. Az állatkísérletben parenteralisan adott vagy in vitro alkalmazott falloidin specifikus hepatotoxicus hatású, a májsejtek plazmamembránjával lép reakcióba és felfüggeszti a membrán szelektív ionpermeabilitását; az F-aktinhoz nagy affinitással kötődik és azt stabilizálja.

A mérgezésre – a többi gombamérgezéstől eltérően – jellemző, hogy a tünetek csak hosszabb idővel (8–24 óra) az elfogyasztás után jelentkeznek. Hányás, koleraszerű hasmenés lép fel, s a mérgezett súlyos shockállapotba kerül, amelyben a folyadékveszteségen, a vér besűrűsödésén kívül a splanchnicus érterület kitágulása (vasomotorközpont-károsodás) és a szívizom léziója is szerepet játszhat. Ha a mérgezett ezt a kb. két napig tartó keringési zavart túléli, átmeneti javulás után a máj és a vese néhány nap alatt kifejlődő károsodása (icterus, atrophia hepatis flava, tubuláris nekrózis) veszélyezteti az életét.

A letalitás 30–50%-os, gyermekeken, károsodott májfunkciójú egyéneken (alkoholizmus, diabetes) még gyakoribb; a halál általában a gomba elfogyasztásától számítva öt napon belül következik be.

A terápia a méreg eltávolításán, nemspecifikus adszorptív megkötésén (aktív szén ismételten) kívül főleg a folyadékháztartás és a keringés rendezésére, valamint a máj védelmére irányul. Ez utóbbi vonatkozásban a tapasztalatok szerint az idejekorán kezdett glukokortikoid-kezelés jelentős. A vérben keringő méreg eliminálására erőltetett diurézis és hemoperfúzió alkalmazható. Egyes leírások szerint a nagy adagban (1 millió egység/ttkg/nap) adott G-penicillin az állapotot javíthatja; ez a hatás az antibiotikus tulajdonságoktól független, talán a méreg kiürülését vagy szervezeten belüli eloszlását befolyásolja. Ugyancsak empirikus alapon, valamelyes eredménnyel, infúzió formájában adják a szilibinint, a máriatövis (Silybum marianum) hatóanyagát (lásd A májműködésre ható szerek című részt). Beszámoltak az N-acetilcisztein kedvező hatásáról is. Az amanitinnel immunizált állatok savója (antitoxikus savó) nem váltotta be a hozzá fűzött reményeket. Egyéb gyógyszerek csak óvatosan adhatók, a máj méregtelenítő működésének kiesése miatt például a barbiturátok hatástartama erősen megnő.

A gombamérgezések prevenciójával kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy nem ismeretes a mérgező és ehető gombák megkülönböztetésére alkalmas próba. A laikusok körében propagált ilyen eljárások (például a gomba főzővizébe helyezett ezüstkanál megfeketedése) alaptalanok, és már sokan fizettek az életükkel azért, mert az ilyen híreszteléseknek hitelt adtak. A mérgező gombák felismeréséhez vizsgázott gombaszakértő szükséges.

Ételmérgezések

Ételmérgezések mérgező növényi anyagokból készült ételekkel, állás során mérgezővé váló élelmiszerekkel (például savanyú ételek hatására az edényből kioldódó fémek) és másodlagosan fertőződő élelmiszerekkel fordulnak elő.

Staphylococcusok, salmonellák, Proteus vulgaris, E. coli, B. cereus okozta mérgezések

Másodlagos fertőzés szempontjából elsősorban a Staphylococcusok, Salmonellák, Proteus vulgaris, E. coli, B. cereus, illetve ezek toxinjai jönnek számításba. E baktériumok számára a hús- és halételek, konzervek, sajtok, krémek, fagylalt, tejszínhab stb. kiváló táptalajt jelentenek. Az ilyen mérgezések esetében gyakori a csoportos előfordulás. A tünetek rendszerint néhány órával a fertőzött étel fogyasztása után kezdődnek, a mérgezésre hányás, súlyos gastroenteritis, láz, esetleg folyadék- és elektrolitvesztésen alapuló collapsus jellemző, amely ritka esetekben halálos lehet. Terápia: a méreg eltávolítása (gyomormosás), nem specifikus adszorptív kezelés (aktív szén), szükség szerint parenteralis folyadék- és elektrolitpótlás, diéta (12 óra koplalás után napok alatt fokozatos visszatérés a normális étrendre).

Botulismus

Az ételmérgezés legveszélyesebb formája a botulismus, a Clostridium botulinum toxinja, a botulotoxin által kiváltott betegség. Ez az anaerob, gázképző spórás baktérium a talajban él, így a főzelékfélék könnyen fertőződnek vele, és főzelékkonzervekben, anaerob feltételek mellett, a kórokozó elszaporodik. Halkonzervekben, rosszul füstölt hurkafélékben szintén elszaporodhat. A spórák a több óráig tartó főzést is túlélik, csak autoklávozással pusztíthatók el. Felpuffadt, buborékos, gáztartalmú konzervek és befőttek botulinumfertőzésre gyanúsak. A botulotoxin nem változtatja meg az élelmiszerek szagát és ízét.

A botulotoxin egyike a legerősebb ismert mérgeknek: letális adagja kísérleti állatokon kisebb mint 1 μg/ttkg. Az ember is érzékeny: a botulotoxin oralis halálos adagját emberen 10 μg-ra teszik, s ezt a mennyiséget a fertőzött étel 0,1 ml-e tartalmazhatja. Halálos mérgezés történt oly módon, hogy valaki romlott konzerv levét megkóstolva, mindössze az ujjbegyére tapadó mennyiséget nyelte le.

A toxin hőlabilis fehérje, de csak 15 perces forralás inaktiválja; ezért a felfőzött konzervek is mérgezők lehetnek. Hét – immunológiailag is elkülöníthető – botulotoxintípus ismert, melyek közül emberi mérgezésekben elsősorban az A, B és E jelű szokott szerepelni.

A botulotoxin sajátos mechanizmussal bénítja a paraszimpatikus végződéseket és a harántcsíkolt izmokat: megakadályozza a kolinerg idegvégződéseken az acetilkolin felszabadulását. A hét különböző botulotoxinmolekula mindegyike egy nehéz és egy könnyű polipeptidláncból áll; a két lánc egymáshoz diszulfidkötéssel kapcsolódik. A hosszú lánc felelős a toxinnak az idegsejtbe való bejutásáért, a sejten belül viszont a könnyű lánc proteolitikus aktivitása hasítja az acetilkolin felszabadulásában esszenciális szerepet játszó fehérjéket, amelyek vagy a transzmittert tároló vesiculumok membránjában (synaptobrevin), vagy a plazmamembránban (SNAP25 és syntaxin) találhatók.

A botulotoxin egyes típusainak molekuláris szinten ismert hatásai a transzmitter felszabadulásában szerepet játszó mechanizmusok tanulmányozásában értékes eszközök. Az A típusú botulotoxint egyes izomspazmussal járó betegségek kezelésében hasznosítják. Sajnos, a botulotoxin harci méregként való alkalmazása sincs kizárva.

A tünetek hosszabb lappangási idő (12–36 óra) után fejlődnek ki. Kezdeti hasmenés után bélhűdés áll be; elsősorban az agyidegek érintettek, a pupilla tágul, fényre nem reagál, kettős látás jelentkezhet, a szemhéjizmok is bénulnak (ptosis). Kezdeti nyálfolyás után a szekréció megszűnik, szájszárazság, s a nyelvizmok és a nyelv bénulása miatt nyelés- és beszédképtelenség alakul ki. A végtagizmok gyengülnek, a hólyag és végbél záróizmai bénulnak. A tudat tiszta marad, a szenzórium végig megtartott, a beteg nem lázas. A halált aspirációs pneumonia (kezdetben fokozott nyálfolyás, nyelésbénulás mellett) vagy légzésbénulás okozza. A mérgezés letalitása régen 50–90%-os volt, de az antitoxin-kezelés bevezetése óta 15%-ra csökkent.

Terápiájában döntő jelentőségű az ABE botulinus antitoxin korai parenteralis alkalmazása. A még fel nem szívódott méreg eltávolítása, felszívódásának gátlása a szokásos módszerekkel végzendő. A romlott ételt fogyasztott, de még panaszmentes személyek profilaktikus kezelését is el kell végezni, alapos gyanú esetén ez az antitoxin adására is vonatkozik. A terápia egyébként tüneti, paraszimpatomimetikumok is adhatók.

Állati mérgek

Mérgező anyagot számos rovar és hidegvérű állat (kígyók, békák, gyíkok, halak, kagylók stb.) és néhány emlős species is termel. Ezek egy része a mérget specializálódott szerv segítségével juttatja a külvilágba, illetve az áldozat szervezetébe (aktívan mérges állatok), míg mások ilyen szervvel nem rendelkeznek, és mérgező hatásuk csak akkor érvényesül, ha például megeszik őket (passzívan mérges állatok). Toxikológiai szempontból nincs jelentősége annak, hogy az állat anyagcseréje során keletkező mérgező anyag biológiailag támadó, illetve védekező fegyverként szerepel vagy sem.

Kémiai természetét illetően az állati mérgek egy része biogén amin: hisztamin, szerotonin, acetilkolin található a méhek és a darazsak mérgében (részletesebben lásd ott). A legtöbb állati méreg azonban peptid, illetve fehérje. Alkaloidok főleg kétéltűekben és tengeri állatokban (például tetrodotoxin, szaxitoxin), szteroid szerkezetű mérgek pedig békákban fordulnak elő.

Mérgeskígyók

A több mint 2000 ismert kígyófaj közül kb. 400 aktívan mérges. A mérgezés súlyossága a kígyó fajától, a befecskendezett méreg mennyiségétől és a marás helyétől függ, de természetesen a mérgezett egészségi állapota is lényegesen befolyásolhatja a kígyómarás következményeit. A kígyók szabályozni tudják a harapás alkalmával az áldozatba juttatott méreg mennyiségét. Így előfordulhat, hogy a megharapott egyén szervezetébe nem kerül jelentős mennyiségű méreg; az állat pedig harapás után nem veszíti el veszélyességét.

A mérgeskígyók mérgüket erősen fejlett nyálmirigyükkel választják ki, ezért fejük feltűnően kiszélesedik a nyakhoz képest. A nyálmirigy által kiválasztott méreg a Viperida fajok (Solenoglyphae) esetében, valamint a Colubrida fajok egy részénél (Proteroglyphae) a belül üreges méregfog csövén, míg a colubridák más részénél (Opistoglyphae) a méregfog külső barázdáján át ürül. A colubridák (mint a Naja tripudians, kobra vagy indiai pápaszemes kígyó és a Naja haje, Kleopátra kígyója vagy az afrikai pápaszemes kígyó), továbbá a Viperidae családba tartozó csörgőkígyók (Crotalus terrificus, Crotalus durissus) mérge főleg neurotoxicus, míg a viperidák másik ágába tartozó Viperinák vagy viperák, amelyek egyes fajai nálunk is előfordulnak (Vipera berus, keresztes vipera; Vipera ursinii, parlagi vipera vagy rákosréti vipera) mérge főleg hemolitikus és érfalkárosító hatású. Ez a megkülönböztetés csak az arányokra vonatkozik, mivel a colubridák mérge is rendelkezik hemolitikus és haemorrhagiás és a viperidáké is neurotoxicus aktivitással.

Egyetlen kígyófaj mérge is számos toxikus hatóanyagot tartalmaz; a hatóanyagok peptidek vagy fehérjék. Egyes neurotoxicus peptidek (például az α-bungarotoxin és az erabutoxin) a harántcsíkolt izomzatot bénítják, a kuráréhoz hasonlóan, de jóval nagyobb affinitással kötődve a nikotinreceptorokhoz; ezek a receptorkutatásban értékes eszközök. Más peptidek a kolin-észterázt gátolják, a kígyómérgek cardiotoxinnak nevezett komponense pedig nemcsak a szívet károsítja, hanem például a vörösvértestek membránját is. A különféle kígyók mérgében legalább 25-féle enzimet mutattak ki. A foszfolipázA2 a lecitint hemolitikus hatású lizolecitinné hidrolizálja, és ezzel hemolízist idéz elő; a hialuronidáz és a kollagenáz a méreg többi hatóanyagának a szövetekben való terjedését segíti elő. Bizonyos kígyófajok mérge a véralvadást fokozza, mert a protrombint trombinná alakító proteázt és egy trombinszerű hatással rendelkező komponenst is tartalmaz. A kígyóméregből izolált batroxobin vérzéscsillapító gyógyszerként használatos: ez az enzim a fibrinogénből fibrinmonomereket szabadít fel, amelyeket a trombin fibrinalvadékká alakít. A kígyóméreg más fehérjekomponensei alvadásgátló hatásúak: ilyen a plazma fibrinszintjét csökkentő, antikoaguláns gyógyszerként használatos ancrod. A különféle proteázokon kívül nukleotidázok, acetilkolin-észteráz, laktát-dehidrogenáz, l-aminosav-oxidáz jelenlétét is leírták. A kígyóméreg helyi érzéstelenítő és analgetikus hatású anyagai közül ez utóbbiakat fájdalomcsaillapítóként próbálták alkalmazni. A kígyómérgek hisztamint szabadíthatnak fel a szövetekből, ami szintén szerepet játszik a mérgezés tüneteinek kialakulásában (vérnyomáscsökkenés, simaizomgörcsök).

A különféle kígyófajok mérgének LD50-e egereken 0,2–10 mg/ttkg között, az egy harapással átlagosan ürített méreg mennyisége pedig a fajtól függően 5 és 1000 mg között változik. A keresztes vipera egy marással átlagosan 10 mg mérget ürít; a méreg halálos adagja emberen becslések szerint 75 mg. A különböző fajok esetében a marás letalitása nagyon eltérő (Vipera berus, keresztes vipera: 1%, Naja naja, kobra: 32%, Dendroaspis polylepis, fekete mamba: 100%).

Nyúlon végzett kísérletek szerint a kígyóméreg a bejutás helyéről a nyirokutakon szívódik fel. A végtag nyirokereinek lekötése megakadályozza az sc. beadott kígyóméreg általános hatásának kifejlődését, a vénák lekötése azonban nem.

Tünetek. A nálunk is előforduló két viperafaj marása, mint a leírtakból kitűnik, csak ritkán halálos. Maga a harapás alig fájdalmas, később lokálisan fájdalmas duzzanat, véres oedema alakul ki, amely felett a bőr kékes színű. Ezt az elvezető nyirokutak és nyirokcsomók gyulladása követi, majd 1/2–1 óra múlva kialakulnak az általános tünetek: szédülés, hányinger, esetleg véres hányás és hasmenés. A testhőmérséklet és a vérnyomás csökken. A vér besűrűsödése következtében kezdetben nagyobb hematokrit a diapedesis és a hemolízis miatt normalizálódhat, annak ellenére, hogy a keringő vérmennyiség tovább fogy. A centrális hatás következtében a lokális fájdalom ilyenkor már megszűnik. Kuráreszerű effektust és légzésbénulást a közép-európai viperafajták marása csak ritkán okoz.

A mérgezés terápiájára ma sem a harapás helyének incisióját, sem a seb kiszívását vagy kimetszését nem ajánlják. A méreg felszívódásának késleltetésére a beteg kerülje a mozgást, a megharapott végtag ilyen célú leszorításáról azonban a vélemények ellentmondóak. Nem ajánlott a sérült hely jegelése sem. Fontos azonban a nyugalomba helyezett sérültet mielőbb kórházba szállítani, ahol az intenzív terápia lehetőségei rendelkezésre állnak. A specifikus terápia a különböző viperafajok mérgével immunizált állatokból nyert polivalens antitoxikus savó alkalmazása, a kígyómarás helyének lokális infiltrációja és/vagy iv. injekció formájában. A hazai viperafajok marása után erre akkor lehet szükség, ha jelentős tünetek mutatkoznak, vagy ha a sérült valamilyen ok miatt különösen veszélyeztetett; az idegen fehérjét tartalmazó antitoxikus savó adása természetesen távolról sem veszélytelen. A kezelés egyebekben tüneti (antihisztaminok, glukokortikoidok, transzfúzió, folyadékpótlás stb.).

Specifikus immunsavók a trópusi kígyómérgezések – egyébként lényegesen nagyobb – letalitását jelentősen csökkentették.

Békák

A varangyos békáknak számos fajtája ismeretes. Európában a Bufo vulgaris és a Bufo viridis honos. Ezek szemölcsös háta bőrmirigyeket tartalmaz, amelyek váladékában többféle méreg található. Jellegzetes szagú és erős nyálkahártya-izgató anyagok mellett a szekrétum digitalishatású és adrenalinszerű mérgeket tartalmaz.

A digitalishatású anyagok (bufotoxinok) a növényi geninekhez nagyon hasonló szteránvázas szerkezetűek (bufogeninek), de nem glikozidok, hanem ecetsavas és egyéb észterek. A bufogeninek a szteránváz 17-es szénatomján delta-laktongyűrűt tartalmaznak. A bufotoxinok szívhatása, sőt vagusizgató hatása is gyakorlatilag azonos a digitalis típusú növényi glikozidokéval, azzal a különbséggel, hogy gyorsabb az eliminációjuk, és alig kumulálódnak. A hatás jellege tehát a növényi aglikonokéhoz hasonló. Toxicitásuk a digitalisglikozidokéhoz hasonló nagyságrendű. A bufotoxinok a varangyos béka vérében is jelen vannak, és a szívműködés szempontjából valószínűleg fiziológiai jelentőséggel bírnak. A varangyos béka rezisztenciája a növényi digitaloidokkal szemben rendkívül nagy.

Egyes fajták (például az afrikai óriásvarangy: Bufo marinus) bőrszekrétuma hatalmas mennyiségű (10%-os koncentrációt is elérő) adrenalint tartalmaz. A varangyos béka bőrmirigyeinek váladékában adrenalinszármazékként felfogható indolvázas vegyületek is találhatók (bufotenin, bufotenidin, bufotionin), amelyek közül a bufotenin az indolvázas növényi alkaloidokhoz hasonló hallucinogén hatással rendelkezik. Ennek az akut toxicitásban nincs különösebb szerepe, de talán ezzel függ össze, hogy a varangyos békát az ókorban és a középkorban a varázslás, a boszorkánymesterség egyik legfontosabb eszközének tekintették.

A dél-amerikai nyílméreg-béka(Phyllobates aurotaenia és P. terribilis) egy különleges, módosult szteroid szerkezetű mérget, batrachotoxint termel, mely az ingerlékeny sejtek (ideg, izom, szívizom) feszültségfüggő Na+-csatornáit nyitott állapotban tartja. Ennek a halálos adagja emberen kb. 100 μg, és egyetlen béka 1 mg-ot tartalmaz.

Egy másik dél-amerikai béka, a Dendrobates histrionicus bőrében talált másik méreg, a hisztrionikotoxin a nikotinszerű acetilkolinreceptorok Na+-csatornáját bénítja.

E két méreg a sünhal által termelt, az ideg- és szívizomsejtek Na+-csatornáit bénító tetrodotoxinnal (lásd később) együtt nagymértékben hozzájárult a transzmembrán ionmozgások mechanizmusának megértéséhez.

Mérges szalamandrák

A szalamandrák külső megjelenésükben a gyíkokhoz hasonló kétéltűek. Közép-Európában a foltos szalamandra (Salamandra maculata) honos. Érintésre bőrmirigyeiből lokálisan izgató tejnedvet bocsát ki, amely az irritáns anyagokon kívül digitalishatású mérget és egy elsősorban nyúltvelői és gerincvelői támadáspontú görcsokozó mérget, szamandarinttartalmaz. A szamandarin szerkezete némileg a szteránvázra emlékeztet. Letális adagja egéren (sc.) 3,4 mg/ttkg.

Mérges halak

A halak között vannak aktívan mérges fajták, mint a Földközi-tengerben élő és méregfoggal rendelkező Murena helena, amelynek harapása véres gyulladást okoz, továbbá a mérges tüskéjű halak, amelyek egy része (mint a páncélos kolty, Trigla hirudo vagy a barna hátú cápa, Scorpaenna scrofa) szúrásukkal lokális szövetizgalmat, nekrózist okoznak, és a szúrás helyéről felszívódó méreg a központi idegrendszerre hat (delirium, görcsök, légzésbénulás). A mérges tüskével szúró halak legveszedelmesebb fajtája a trópusi tengerekben élő Synanceia horrida, amelynek mérge hemolitikus és kuráreszerű hatásával a kobraméregre emlékeztet.

Nagyon sok passzívan mérges hal ismeretes. Így a harcsa (Silurus glanis) vére emlősállatnak parenteralisan beadva hemolitikus és centrális bénító hatású, a méreg azonban a gyomor-bél huzamban elbomlik. Hasonló mérget tartalmaz a tonhal (Thynnus thynnus) és az angolna (Anguilla vulgaris) vére is. Különösen toxikus a Japán környékén honos sünhal (Tetrodon rubripes) belső szerveiben található tetrodotoxin („fuguméreg”), amely igen kis koncentrációban is blokkolja a sejtmembrán feszültségfüggő Na+-csatornáit. A tetrodotoxin medián letális adagja (LD50) egéren ip. 0,008 mg/ttkg. A tetrodotoxint tartalmazó fugu hal Japánban különleges csemegének számít. A nyersen fogyasztott halat csak különlegesen képzett és vizsgáztatott szakácsok készíthetik, akiknek a mérget tartalmazó szerveket gondosan el kell távolítaniuk, évente mégis hetvennél több japán fizet életével a fugu élvezetéért.

Kagylók

Az ehető kagylóban (Mytilus edulis) bizonyos ökológiai feltételek között (nyáron), különösen az amerikai kontinens csendes-óceáni partvidékén rendkívül veszedelmes, aránylag hőstabil neurotoxicus toxin (szaxitoxin, mitilotoxin) jelenhet meg, amely több esetben okozott tömeges ételmérgezést. A mérget nem a kagyló, hanem a partmenti vizeket nyáron nagy tömegben elárasztó és az óceán vizét rozsdavörösre színező planktonszervezetek (dinoflagelláták, Gonyaulax catenella) termelik, amelyekkel a kagylók táplálkoznak. Egyetlen kagyló az emberi letális adag (kb. 0,3–1 mg) ötvenszeresét is tartalmazhatja. A szaxitoxin – a tetrodotoxinhoz hasonlóan – a feszültségfüggő Na+-csatornák megnyílását gátolja.

Méhek, darazsak

A méh (Apis mellifica) és a darázs (Vespa vulgaris) fullánkja méregmiriggyel áll kapcsolatban, és szúráskor egy rovar mintegy 0,1–1 μl mérget ürít. A méreg hatóanyagai aminok, peptidek és enzimek. Az aminok közül hisztamint mind a méhek, mind a darazsak mérge tartalmaz, a darazsakéban szerotonin, a lódarazsakéban pedig ezeken kívül acetilkolin is van. A méh- és darázsszúrás okozta lokális fájdalmat elsősorban az aminok okozzák, a hisztamin és a szerotonin a kapillárisok permeabilitását is fokozza. A méhek mérge három hatásos peptidet tartalmaz, ezek: a méreg teljes szárazanyagtartalmának 50%-át kitevő mellitin, a jóval kisebb mennyiségben jelen lévő MCD (mastocyta degranuláló) peptid és az apamin. A mellitin 26 aminosavból álló egyetlen peptidlánc, sem kéntartalmú, sem aromás aminosavakat nem tartalmaz. A detergensekhez hasonlítható, mert N-terminális vége erősen hidrofób, a C-terminális végén lévő 6 aminosav viszont erősen hidrofil. Hidrofób vége benyomul a sejtmembránba, hidrofil vége pedig megváltoztatja a membrán permeabilitását. Ez a hatása többféle sejten érvényesül: így például hízósejteken elősegíti a degranulációt, a hisztamin felszabadulását, az erythrocytákon pedig erősíti a méregben szintén jelen lévő foszfolipáz A2 hemolitikus hatását. A mellitin letális adagja egéren 3,5 mg/ttkg (iv.). Az MCD-peptid, mint neve mutatja, szintén hisztaminfelszabadulást okoz, de bizonyos K+-csatornákat is gátol. Az apamin blokkolja a Ca++-függő K+-csatornákat, és megfelelő adagban neurotoxicus, a méhméreg toxicitásában azonban csekély mennyisége miatt valószínűleg nincs jelentős szerepe.

A darazsak mérgében a bradykininhez hasonló szerkezetű és hatású peptideket mutattak ki. Mind a méhek, mind a darazsak mérge tartalmaz foszfolipázokat, amelyek hemolízist idézhetnek elő. A méreg hialuronidáztartalma a hialuronsav lebontásával a többi komponens terjedését segíti elő a kötőszövetben.

A méhek és a darazsak szúrása a kellemetlen, de múló helyi tüneteken kívül csak akkor okoz általános mérgezést, ha 10–100 vagy több szúrás éri a szervezetet, kb. 200–500 egyidejű szúrás válhat halálossá, de túléltek már 2000 szúrást is; az egyéni különbségek jelentősek. A nagyszámú szúrás által kiváltott mérgezés shockot és hemolízist okoz, a vese következményes károsodásával. Méhészeken bizonyos immunitás alakulhat ki (akár 50 szúrás sem okoz tüneteket), amely azonban túlérzékenységbe csaphat át. A mérgezés terápiája a méhek esetében rendszerint betört fullánk eltávolításán túl tüneti.

Akár egyetlen méh- vagy darázsszúrás is súlyos veszélyt jelenthet, ha hiperszenzitív egyént ér. Ez enyhébb esetekben csak a lokális reakciók túlzott intenzitását, például az érintett végtag aránytalanul nagy duzzanatát okozhatja, de kialakulhat urticaria, sőt akár az életet veszélyeztető anaphylaxiás shock is; ez utóbbi esetben adrenalint kell adnunk.

Kőrisbogár

A kőrisbogár (Lytta vesicatoria) és néhány más rovar is kantaridint tartalmaz. Ezek passzívan mérges rovarok; a mérgezés úgy jön létre, hogy a megszárított és porrá tört rovarokat afrodiziákumként használják (szerelmi bájitalok). A kantaridin halálos adagja kutyán és macskán 1 mg/ttkg, emberen már néhány gramm kőrisbogárpor vagy 10 mg tiszta kantaridin halálos lehet, de túléltek már 75 mg-os adagot is. Egyes speciesek (sün, tyúk, kacsa) rezisztensek a kantaridinnel szemben, és a kőrisbogarat megeszik.

A kantaridin a bőrön hólyagképződéssel járó gyulladást, a szembe kerülve teljes beolvadást okoz. Per os a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának ulceronecroticus gyulladását, heves hányást, véres hasmenést vált ki. A felszívódó és a vesén át kiürülő méreg a glomerulusokat károsítja; a halál oka anuria, uraemia. A vizelettel ürülő kantaridin a húgycsövet is izgatja, ami hosszan tartó, fájdalmas erekciókkal (priapismus) járhat.

A mérgezés kezelése a szokásos eltávolítási módszereken túl bőséges folyadékbevitelből (a vizelet felhígítása) és alkáliterápiából áll, mert lúgos vizelet esetén a kantaridin izgató hatása csökken. Zsír, olaj, alkohol elősegíti a bélből a méreg felszívódását.

Pókok

Passzív értelemben minden pók mérgesnek tekinthető, egyes fajták azonban, amelyek harapásakor a méreg a sebbe kerül, aktívan is mérgesek. A Közép-Európában, így hazánkban honos fajok közül a mérges dajkapók(Chiracanthium punctorium) harapása helyi gyulladásos reakciót okoz, amely néhány nap alatt spontán gyógyul. A hatalmas, a végtagokkal együtt akár tányérnyi nagyságú trópusi madárpókok ugyan mérgesek és megjelenésük félelmetes, de emberen harapásuk csak lokális tüneteket okoz. A többek között Dél-Európában is honos tarantellák rossz hírük ellenére viszonylag ártalmatlanok.

Jóval veszedelmesebbek, akár exitust is okozhatnak a Dél-Európában (Olaszország), Közép-Ázsiában és Amerikában honos Latrodectus pókfajok (például L. tredecimguttatus, L. mactans, „fekete özvegy). Ezek mérge egy kb. 130 kilodalton molekulatömegű, α-latrotoxinnak nevezett fehérjét tartalmaz, mely a preszinaptikus idegvégződésekhez kötődve kalciumionok beáramlását idézi elő, ez pedig a szinaptikus vesiculumokból robbanásszerű mediátorfelszabadulást okoz. A kolinerg végződésekben tehát a botulotoxinnal ellentétesen hat, de nemcsak acetilkolint, hanem más transzmittereket (GABA, noradrenalin) is óriási mennyiségben tesz szabaddá. A klinikai képet a myoneuralis junctióban felszabaduló acetilkolin hatásai uralják: fájdalmas, a beteget kimerítő görcsök jelentkeznek, a harapás helye kevéssé fájdalmas. Adekvát terápiával a letalitás 1% alatti.

Az Amerikában honos Loxosceles fajok harapása kezdetben szintén kevésbé fájdalmas, de később a harapás helyén nekrózis alakul ki, majd hemolízis, vesekárosodás jön létre. Igen veszedelmes a szintén Amerikában honos Phoneutria fajok harapása, melyek mérge neurotoxint tartalmaz.

Terápia: a veszedelmesebb fajok marásakor szükség esetén specifikus antiszérum, egyebekben tüneti kezelés.

Skorpiók

A Dél-Európában élő fajok alig mérgesebbek a darázsnál, míg az afrikai és az amerikai fajok veszélyesebbek, súlyos mérgezéseket és haláleseteket is okoznak. A skorpiók előszeretettel rejtőzködnek az éjszakára levetett ruhákba és cipőkbe, és reggel öltözködés közben szúrnak az utópotrohuk végén elhelyezkedő mérges tüskével. A méreg legfontosabb hatóanyagai 60–70 aminosavból álló peptidek, amelyek az ioncsatornák működését befolyásolják, például megakadályozzák a megnyílt Na+-csatornák záródását. A szúrás helye nagyon fájdalmas, a felszívódott méreg görcsöket, hányást, arrhythmiát, tachycardiát, látási zavarokat okozhat; a halál oka többnyire légzésbénulás. A mérgezés kb. 24 óra alatt lezajlik; az intenzív terápia eszközeivel és az adott földrajzi területen élő skorpiófajok mérge elleni specifikus antiszérum adásával a mérgezettek túlélési esélye jelentősen javítható.

Irodalom

Dart, R. C. (ed.): Medical Toxicology. Williams and Wilkins, Baltimore, 2003.

Ellenhorn, M.,J. et al.: Ellenhorn’s medical toxicology: Diagnosis and treatment of human poisoning. 2nd ed. Williams and Wilkins, Baltimore, 1997.

Fliedner, T. M. et al. (eds): Medical management of radiation accidents: Manual on the acute radiation syndrome. British Institute of Radiology, London, 2001.

Fliedner, T. M. et al.: Chronic irradiation: Tolerance and failure in complex biological systems. British J. Radiology, S26, 2002.

Gloxhuber, C. (ed.): Toxikologie. 5th ed. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994.

Klaassen, C. D. (ed.): Casarett & Doull’s Toxicology: The basic science of poisons. 5th ed. McGraw-Hill, New York, 1996.

Kovács P., Gidáli J.: Common dominators for tolerance and failure of the organism following chronic radiation exposure. British J. Radiology S26:128-130, 2002.

Köteles Gy.: Sugáregészségtan. Medicina, Budapest, 2002.

Sztanyik B. L. (szerk.): Sugársérülések megelőzése és gyógykezelése. Zrínyi Katonai Kiadó, Budapest, 1989.

Waselenko, J. K. et al.: Medical management of the acute radiation syndrome: recommendations of the strategic national stockpile radiation working group. Ann. Intern. Med. 140:1037–1051, 2004.



[2] Az egészségkárosodást okozó adagokra/koncentrációkra vagy a törvényesen megengedett koncentrációkra vonatkozó értékek az egész fejezetben tájékoztató jellegûek. A toxikológiai ismeretek állandó fejlôdése és a kémiai kórokok elleni védekezés iránti – egyre fokozódó – társadalmi igény miatt az adatok, illetve a törvényes határértékek gyakran korszerûsödnek, változnak. Ezért az olvasót figyelmeztetjük, hogy döntéseit mindig a legfrissebb adatokra, a hatályos jogszabályokra alapozza.