Ugrás a tartalomhoz

Gyermekgyógyászati kézikönyv I.

Éva, Oláh (2008)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

IX. fejezet – Anyagcsere-betegségek

IX. fejezet – Anyagcsere-betegségek

IX/1. fejezet – A veleszületett anyagcsere-betegségek felismerése újszülött- és csecsemőkorban

Fekete György, Szepesváry Eszter

Definíció és általános megállapítások

A veleszületett, öröklődő anyagcsere-betegségek (inborn errors of metabolism) alapja, hogy enzimhiány, vagy csökkent enzimaktivitás következtében elégtelen a szervezetbe bejutott tápanyagok (egyéb anyagok) átalakítása, metabolizmusa. Ennek eredményeként bizonyos – nem kívánatos – anyagok felhalmozódnak, míg mások, amelyek a szervezet működése szempontjából fontosak, sokszor nélkülözhetetlenek, nem képződnek.

Az egyes veleszületett anyagcsere-betegségek önmagukban általában ritkák, azonban a genetikai rendellenességek nagy száma miatt összességükben az újszülött-, csecsemő-, és gyermekkor fontos megbetegedései: valamennyi szervben okozhatnak kóros elváltozást, rontják az életkilátásokat, a testi és szellemi fejlődés zavaraihoz, egyesek korai halálhoz vezetnek.

A klinikai tünetek – az anyagcserezavar sokféleségének megfelelően – rendkívül változatosak. Differenciáldiagnosztikai tevékenységünk során feltétlenül gondolnunk kell e betegségcsoport előfordulásának lehetőségére, mert csak a pontos diagnózis birtokában adott genetikai tanácsadással előzhetők meg a gyakran súlyos, halállal végződő esetek.

Kötelező újszülöttkori szűrővizsgálatok Magyarországon

A vizsgálati anyag vételének módja

Vércsepp vétele (ujjbegy-, vagy sarokvérből) újszülöttkorban az e célra készült szűrőpapírra:

● Érett és egészséges újszülöttektől az 5. életnapon, a 2. és 3. étkezés között.

● Ha az újszülöttet korábban hazaengedik a kórházból, akkor a hazaadás napján és az 5. életnapon.

● Beteg újszülöttektől és enterálisan nem táplálható koraszülöttektől az 5. életnapon, de ekkor ismétlés szükséges az enterális táplálásra való áttérés után, illetve a hazabocsátás napján is.

● Ismételt hányás esetén a vérvételt meg kell ismételni a kielégítő tejtáplálás után.

● Újszülöttkori transzfúzió vagy vércsere előtt, de ekkor ismétlés szükséges az enterális táplálásra való áttérés után (általában a 6. héten).

A Magyarországon kötelezően szűrt anyagcsere-betegségek gyakoriságát, a szűrővizsgálat módszerét és a kezelés lényegét a IX/1-1. táblázat foglalja össze.

4.4. táblázat - IX/1-1. táblázat A Magyarországon kötelezően szűrt anyagcsere-betegségek

Betegség

Gyakoriság*

Kimutatott elváltozás

Kimutatás módja**

Kezelés

Phenylketonuria

1:8760

hyperphenylalaninaemia

baktériuminhibíciós teszt (Guthrie-teszt)

fenilalanin-szegény étrend

Galactosaemia

1:38000

magas galaktózszint

baktériuminhibíciós módszer

galaktózmentes étrend

Congenitális hypothyreosis

1:4000

TSH-szint emelkedése

radioimmuno-assay

hormonpótlás

Biotinidáz-defectus

1:24000

csökkent biotinidázaktivitás

kolorimetria (Sander-féle eljárás)

Biotin


*Magyarországi adatok (Dr Schuler Ágnes és prof. Dr. Péter Ferenc szíves engedélyével)

**Számos országban, így hazánkban is, a korszerű tandem-tömegspektrometria módszerét alkalmazzák tömegszűrésre

Anyagcsere-betegségek diagnosztizálása

Anamnézis

Családi anamnézis:

– anyagcsere-betegségben szenvedő közvetlen családtag (testvér, unokatestvér stb.);

– a szülők vérrokonok;

– tisztázatlan okú újszülött-, vagy csecsemőkori halál a családban.

Klinikai tünetek/Fizikális vizsgálat

Klinikai tünetek újszülött-és csecsemőkorban:

– A születéskor egészséges újszülött állapota tisztázatlan okból fokozatosan romlik, sepsishez hasonló súlyos kórkép alakul ki.

– Bizonyos időszakokban (gyakran interkurrens fertőzések kapcsán) neurológiai tünetek, vagy több szerv, illetve szervrendszer együttes érintettségére utaló klinikai és laboratóriumi eltérések jelennek meg.

Idegrendszer: hypotonia, letargia, tremor, görcsök, kóma.

Bőr és függelékei: világos bőr, ekzema, seborrhea, erős szőrzet, kóros hajzat.

Craniofaciális dysmorphia: durva arcvonások (gargoyle arc), relatív macroglossia, besüppedt orrgyök, vaskos szemöldök stb.).

Vázrendszer: macrocephalia, néha microcephalia (pl. PKU), rövid, tömzsi kezek és lábak, rövid, vaskos ujjak, de néha hosszúak és keskenyek (pl. homocystinuria).

Légzés: tachypnoe, apnoe, respiratórikus distressz.

Keringés: cardiomyopathia, cardialis dekompenzáció.

Gastrointestinális rendszer: hányás, táplálási nehézség, a súlyfejlődés elmaradása.

Máj-lép: hepatomegalia, icterus, splenomegalia.

Vese: tubulopathia, Fanconi-szindróma.

Nemi szervek: átmeneti nemi szervek (hypospadiasis, osztott scrotum, labium fusio).

– A testváladékok és a vizelet jellegzetes szaga: egér-, jávorfaszörp-, Maggi-, vagy káposztaszag.

Klinikai tünetek kisded-, és gyermekkorban (Lásd a XVI/3. és a XVIII/2. fejezeteket!).

Anyagcsere-betegségre utaló klinikai tünetek kisded-, és gyermekkorban

● Változatos dysmorphiás jelek

● A testi fejlődés elmaradása

● A beszédfejlődés zavarai

● Viselkedési zavarok

● Intemittáló tudatzavar

● Az izomzat hypo-, illetve hypertoniája

● Ataxia

● Görcsrohamok

● Hepatomegalia, splenomegalia

● Bőr, szem, csontrendszeri, vese stb. tünetek

Minden gyanús esetben elvégzendő alapvizsgálatok

Laboratóriumi vizsgálatok:

– Vérkép (infekció jelei, pancytopenia)

– Vérgázanalízis (metabolikus acidosis)

– Elektrolitok (hypocalcaemia, anion rés, hyponatraemia – congenitalis adrenalis hyperplasia)

– Vércukor (hypoglykaemia)

– NH3 (hyperammonaemia)

– Tejsav (laktát-acidosis)

– Piruvát

– Kreatinin

– Vizelet-ketontestek (ketonuria? – újszülöttkorban mindig kóros!)

– Liquor (meningitis? haemorrhagia?)

– Plazma-, vizelet- és liquoraminosav-kromatográfia

– Vizeletszervessav- kromatográfia

● EKG és echokardiográfia

● Koponya-UH, EEG

● Az ammónia- és a laktátszint enyhe emelkedése más okból is gyakran előfordul, a normális felső határt alig meghaladó lelet óvatosan értékelendő.

● A meghatározás erősen függ a vérvétel és a laboratóriumi feldolgozás technikájától is (lásd IX/3. fejezet).

Speciális vizsgálatok

● Kóros anyagcsere (közti) termék kimutatása (a klinikai kép és az általános laboratóriumi leletek alapján speciális betegség gyanúja esetén) (pl. mukopoliszacharidok a vizeletben).

● Enzimaktivitás meghatározása.

● Egyes esetekben DNS-(mutáció) elemzés.

● Szükséges lehet a post mortem diagnosztika érdekében azonnali vizelet-, vér-, liquor-, máj-, izomszövet-, bőrszövetminta vétele és megfelelő hűtött állapotban történő (–20 °C, illetve –70 °C) tárolása.

Anyagcsere-betegség gyanúja esetén érdemes minden tisztázott és tisztázatlan esetben DNS-mintát tárolni esetleges későbbi molekuláris genetikai vizsgálat számára.

Differenciáldiagnosztika

● Infekció (sepsis, meningitis):

– közös tünetek: légzészavar, apnoe, görcsök, kóma, metabolikus acidosis, hypoglykaemia, hepatomegalia, icterus.

● Intracranialis haemorrhagia:

– közös tünetek: hypotonia, görcsök, kóma.

● Intoxikáció:

– közös tünetek: görcsök, kóma, metabolikus acidosis, hányás, légzészavar.

● Hypoglykaemia: veleszületett anyagcserezavar is okozhatja.

● Hypocalcaemia.

IX/2. fejezet – Az aminosav-anyagcsere zavarai

Fekete György, Szepesváry Eszter

Definíció

Az aminosav-anyagcserezavarok az aminosav-lebontásban, -átalakításban szerepet játszó enzimek veleszületett defektusai, amelyek autoszomális recesszív (AR) módon öröklődnek.

Az aminosav-anyagcsere zavaraihoz tartozó betegségcsoportok:

● klasszikus aminoacidopathiák

● organikus acidopathiák

● ureaciklus zavarai

● aminosavtranszport zavarai

● fehérje-anyagcsere egyéb zavarai

Klinikai tünetek

Az enzimblokk következtében nagy koncentrációban felhalmozódó anyagcsere-köztitermékek többnyire neuro- és/vagy hepatotoxikusak. Ugyanakkor a végtermék keletkezésének elmaradása hiánytüneteket okozhat.

A klinikai manifesztáció a következő tényezőktől függ:

● a fehérjebevitel mértéke és időtartama;

● az endogen fehérjekatabolizmussal járó állapotok együttes fennállása (újszülöttkor; lázzal, hányással, étvágytalansággal járó interkurrens megbetegedések),

● enzimdefektus súlyossági foka,

● metabolitok specifikus toxicitása.

Az aminosav-anyagcsere zavarainak diagnózisa

Anamnézis

Családi anamnézis:

– Anyagcserebetegség előfordulása a családban.

– Tisztázatlan okból bekövetkezett csecsemőhalálozás.

– Rokonházasság.

Egyéni anamnézis:

– A gyermek fejlődésére vonatkozó adatok (súly- és hosszelmaradás).

– Táplálhatóság (hányás, etetési nehézségek), icterus.

– Idegrendszeri tünetek, viselkedésbeli eltérések.

– Szokatlan szag (vizelet).

Fizikális vizsgálat

● Az anamnesztikus panaszok megerősítése (súly-, hosszelmaradás).

● Esetleg látható morfológiai eltérések (arcdysmorphia, bőrszín, haj, köröm stb.).

● Hepatomegalia.

● Idegrendszeri tünetek.

Laboratóriumi vizsgálatok

Minden betegben elvégzendő alapvizsgálatok:

Szérum: kvantitatív és kvalitatív vérkép, elektrolitok, vércukor, sav–bázis-vizsgálat, ammónia, vas, kalcium, foszfát, magnézium, transzaminázok, alkalikus foszfatáz, összfehérje, albumin.

Vizelet: általános vizsgálata (szag, szín, ketonuria!).

Szükség esetén elvégzendő vizsgálatok:

– alvadási paraméterek.

Speciális vizsgálatok:

– Aminosavak, illetve szerves savak kromatográfiás , illetve tömegspektrometriás vizsgálata szérum- és vizeletmintából.

– Enzimaktivitás-meghatározás.

– Molekuláris genetikai vizsgálat (DNS–mutációanalízis).

Az aminosav-anyagcsere zavarainak kezelése

Diéta

● Gyakorlatilag ez fehérjeszegény diéta és a normális metabolizmusú aminosavak szemiszintetikus elegyeinek szupplementációja révén valósul meg.

● Az étrend adott betegségekben kofaktorként működő vitaminok adásával egészíthető ki.

A diéta alapelve: A fehérje/aminosav-bevitelt úgy kell módosítani, hogy a nem megfelelően lebontható aminosav mennyiségét arra a szintre szorítsuk vissza, amely fehérjebevitel mellett még nem alakul ki katabolizmus, illetve nem lépnek fel hiánytünetek.

Anyagcsere-krízishelyzetek sürgősségi ellátása

Elégtelen táplálékbevitellel járó interkurrens megbetegedések esetén súlyos anyagcsere-krízisek léphetnek fel: ilyen esetekben a szervezet a glukózellátás biztosítása céljából a glukoneogenezishez – többek között – saját fehérjéinek lebontása révén nyer szubsztrátot. Az anyagcsere-kisiklás következménye súlyos agykárosodás lehet.

Interkurrens betegség kezelése az alapellátásban/otthon

Fehérjebevitel felfüggesztése + folyadékpótlás Maltodextrin és némi sótartalmú oldattal (IX/2-1.táblázat).

● Legkésőbb 24–48 óra elteltével a fehérjeadás fokozatos visszaállítása szükséges; egy napig kb. 1/2, egy napig kb. 3/4, majd azt követően teljes adagban.

● A betegség után kb. 1 héttel laborvizsgálatok szükségesek az anyagcsere-állapot megítélésére.

3 napnál tovább tartó vagy többszöri hányással, állapotrosszabbodással járó interkurrens megbetegedés esetén kórházi ellátás szükséges!!!

4.5. táblázat - IX/2-1. táblázat Folyadékpótlás otthon maltodextrin-oldattal

Életkor (év)

Maltodextrin oldat

%

kcal/100 ml

napi mennyiség

0–1

10

40

15-200 mL/ttkg

1–2

15

60

95 mL/ttkg

2–6

20

80

1200–1500 mL/nap

6–10

20

80

1500–2000 mL/nap

>10

25

100

2000 mL/nap


*20%-os oldat = 2 mérőkanál (á 25g) 250 mL vízbe vagy teába

(Zschocke, Hoffmann: Vademecum metabolicum)

Interkurrens betegség kezelése kórházban

Megfelelő energia- (zsír, glukóz), elektrolit- és folyadékbevitel biztosítása gyomorszondán át vagy iv.

● Fehérjebevitel korlátozása.

● Akut anyagcsere-krízisek esetén detoxikáló eljárások (pl. forszírozott diurézis, dialízis).

A szérum nátriumion-koncentrációját 140 mM felett kell tartani az agyoedema elkerülése érdekében!

Az aminosav-anyagcserezavarban szenvedő beteg gondozása

A fejlődés ellenőrzése:

– Testsúly, testmagasság, fejkörfogat, pszichomotoros fejlődés

– Laboratóriumi kontrollvizsgálatok:

○ szérumaminosavak kvantitatív meghatározása,

○ vérkép, szérumvas, -kalcium, -foszfát, -magnézium,

○ transzaminázok, alkalikus foszfatáz, összfehérje, albumin,

○ alvadási paraméterek, ammónia, sav–bázis status.

Védőoltások következetes és gondos beadása

– Szükség lehet varicella elleni védőoltás és

– évenkénti influenza ellenes védőoltás beadására is.

Műtétek esetén óvintézkedések végrehajtása a katabolikus állapot kialakulásának elkerülése érdekében.

Edukáció: a betegség természetéről, anyagcsere-krízisek sürgősségi ellátásának első lépéseiről való tájékoztatás.

A klasszikus aminoacidopathiák a plazma vagy a vizelet aminosav-analízisével felismerhetők.

Phenylketonuria (PKU)

Definíció és általános megállapítások

A fenilalanin-hidroxiláz hiánya okozta anyagcserebetegség. Az enzimdefektus következtében gátolt a fenilalanin-tirozin-átalakulás. A magas fenilalaninszint miatt csökken a neurotranszmitter aminok szintézise.

A PKU viszonylag gyakori aminosav-anyagcserezavar, az incidencia világszerte: 1:8000-1:10 000.

Maternalis PKU-szindróma

● A terhesség alatti magas szérum-fenilalaninszint (>400 μmol/L) következtében kialakuló embryo-feotopathia:

– alacsony születési súly,

– microcephalia,

– mentális retardáció,

– szívfejlődési-rendellenesség

Prevenció:

Már a fogamzást megelőző 3 hónapban és a terhesség időtartama alatt az anyai szérum-fenilalaninszint 350 μmol/L alatt tartandó!

Klinikai tünetek

● Mentális retardáció, görcsök, microcephalia.

● Kék szem, szőke haj, halvány bőr, ekzema.

Diagnózis

Anamnézis

Családi anamnézis: PKU-s gyermek a családban, rokonházasság.

Egyéni anamnézis: mentális fejlődés elmaradása, görcsök.

Fizikális vizsgálat

Lásd a jellemző klinikai tüneteket!

Laboratóriumi vizsgálatok

Tájékozódó vizsgálatok:

Ferri-klorid-teszt: pozitív esetben pár csepp 10%-os FeCl3 zöldesen elszínezi a frissen ürített vizeletmintát (csak a neonatalis perióduson túl alkalmazható!).

– Phenistix.

Speciális vizsgálatok

– Szérumaminosavak kromatográfiás meghatározása: emelkedett fenilalanin- és normális vagy csökkent tirozinkoncentráció.

– Vizeletmintából fenilketonok kimutatása.

– A szérum és vizelet analízise tömegspektrometria segítségével.

– Szerves savak kromatográfiás vizsgálata.

– Enzimaktivitás-meghatározás.

– Mutációanalízis (a felelős gén kromoszomális lokalizációja:12q24.).

A PKU prenatális diagnosztizálására a magzatvízsejtek vizsgálatával nincs lehetőség, mivel a fenilalanin-hidroxiláz csak a májsejtekben van jelen.

Differenciáldiagnosztika

L-fenilalanin (Phe) → L-tirozin (Tyr) átalakulás genetikai hibái

Fenilalanin-hidroxiláz genetikai hibái:

klasszikus PKU:

○ szérum-fenilalanin-koncentráció >1200 μmol/L,

○ mentális retardáció + görcsök,

○ nincs kimutatható enzimaktivitás.

atípusos PKU:

○ szérum-fenilalanin-koncentráció <1200 μmol/L,

○ enyhe klinikai tünetek, alacsony morbiditás,

○ enzimaktivitás a normális 1–35%-a,

○ fenilketon-ürítés nincs.

A tetrahidrobiopterin (BH4)-anyagcsere genetikai hibái: (újszülöttkori hyperphenilalaninaemiák 3-4%-a): a BH4 a fenilalanin-, a tirozin- és a triptofán-hidroxiláz kofaktora is, ezért a PKU mellett a dopamin és a szerotonin metabolizmus zavara is megfigyelhető.

malignus PKU:

○ konvencionális terápiára nem reagáló hyperphenylalaninaemia,

○ súlyos mentális retardáció.

Diagnózis: BH4-terhelés: po. 20 mg/ttkg BH4 adását követően 4–8 órával a szérum-fenilalaninszint >50%-kal csökken.

Másodlagos hyperphenylalaninaemiák:

– koraszülöttség (átmeneti szérum Phe- és Tyr-szint emelkedése),

– tyrosinaemiák,

– máj-, illetve veseelégtelenség,

– trimethoprim szedése,

– citosztatikus kezelés.

Kezelés

Klasszikus PKU:

– Életen át tartó (!) fenilalanin-szegény diéta és az egyéb hiányzó aminosavak (pl. Tyr) szupplementációja (cél: szérum fenilalanin =50-250μmol/L)

Atípusos PKU:

– A vér fenilalanin-szintjétől függően fehérje-megszorítás vagy speciális fenilalanin-szegény diéta.

● Mivel a fenilalanin esszenciális aminosav, teljes hiánya esetén étvágytalanság, anaemia, bőrkiütések, hasmenés, kedvetlenség léphet fel.

● A tartós diétán lévők között gyakori az urolithiasis (oka még nem pontosan tisztázott).

Malignus PKU:

– Diéta + dopamin- és szerotonin-szubsztitúció + BH4-pótlás.

Prognózis: A kezelt betegek intelligenciája és életkilátásai a normálisnak megfelelőek

Újszülöttkori szűrés

– Tandem tömegspektrometria (korábban: Guthrie-teszt).

– A gyakorlatban minden hyperphenylalaninaemiás csecsemőt BH4-hiányra is szűrnek!

Tyrosinaemiák

Az enzimdefektus alapján két típusa ismert:

I. típus: fumaril-acetoacetáz-hiány

II. típus: tirozin-aminotranszferáz-hiány

Klinikai tünetek

I. típus: hepatorenalis forma (fumaril-acetoacetáz-hiány):

akut:

○ újszülött-, csecsemőkori kezdet;

○ súlyos májelégtelenség, hányás, hypoglykaemia, icterus, vérzések, renalis tubulopathia.

krónikus:

○ növekedésbeli elmaradás,

○ hepatomegalia, cirrhosis, hepatocelluláris carcinoma, renalis tubulopathia, hypophosphataemiás rachitis akut perifériás polyneuropathia.

II. típus: oculocutan forma (tirozin-aminotranszferáz-hiány):

– könnyezés, fotofóbia, szaruhártya-gyulladás, -fekélyek, -hegek,

– tenyéri, talpi hyperkeratosis,

– mentális retardáció.

Diagnózis

Anamnézis/Fizikális vizsgálat

Lásd a klinikai tüneteket!

Laboratóriumi vizsgálatok

Célzott, speciális vizsgálat:

– Plazma aminosav-kromatográfia és vizelet szervessav-kromatográfia (IX/2-2. táblázat).

Enzimaktivitás-meghatározás (leukocita, fibroblaszt).

– Molekuláris genetikai vizsgálat.

4.6. táblázat - IX/2-2. táblázat Plazmaaminosav- és vizeletszervessav-szintek alakulása tyrosinaemiában

I. típus plazma tyrozin norm./↑

metionin norm./↑

alfa-foetoprotein norm./↑

vizelet szukcinilaceton norm./↑

(a koncentráció-emelkedés bizonyító értékű!) 4-hidroxi-fenilpiruvát, -laktát, -acetát ↑

II. típus plazma tyrozin ↑↑

fenilalanin ↑

vizelet 4-hidroxi-fenilpiruvát, -laktát, -acetát ↑


Differenciáldiagnosztika

I. típus:

– májbetegségek: újszülöttkori hepatitisek, légzési lánc defektusai, galaktosaemia, fruktóz-intolerancia.

Kezelés

● Fenilalanin- és tirozinszegény diéta.

I. típus:

– A diéta mellett NTBC (2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciklohexadion), amely a 4-hidroxi-fenilpiruvát-dioxigenáz gátlószere, a kóros metabolitok képződését gátolja.

– Esetleg májtranszplantáció.

Prognózis

I. típus: a hosszú távú prognózis még tisztázatlan, de NTBC-kezelés mellett jónak mondható

II. típus: idejében megkezdett diéta megfelelő szellemi fejlődést biztosít

Jávorfaszörp betegség (MSUD)

Definíció és általános megállapítások

A jávorfaszörp-betegség (Maple syrup urine disease, MSUD) az elágazó szénláncú alfa-ketosav-dehidrogenáz enzim hiányára visszavezethető anyagcsere-betegség, amelyben a valin, leucin és izoleucin reverzibilis transzaminálása során keletkező elágazó szénláncú 2-ketosavak oxidációja zavart.

Incidencia: 1: 200 000.

A klasszikus formán kívül létezik még:

● intermittáló, késői kezdetű és

● intermedier, krónikus progresszív megjelenési forma is

Újszülöttkori szűrés:

A vér leucin-tartalmának meghatározása alapján elvileg lehetséges

Klinikai tünetek

● 3–5. napon progresszív encephalopathia (progrediáló tudatzavar, görcsök, opisthotonus).

● A vizelet jellegzetesen jávorfaszörp szagú (általában a tünetek megjelenése után 2 héttel).

● Acidotikus rohamok.

● A visszatérő epizódok fejlődésbeni elmaradást okoznak.

Diagnózis

Anamnézis/fizikális vizsgálat

Lásd a klinikai tüneteket!

Laboratóriumi vizsgálatok

A betegség gyanúja esetén a kivizsgálás speciálisan felkészült intézetben, illetve laboratóriumban történjen.

● Plazma-, és vizelet-aminosavak, valamint vizeletben lévő szerves savak kromatográfiás meghatározása:

– elágazó szénláncú aminoacidaemia,

– elágazó szénláncú aminoaciduria,

– elágazó szénláncú oxoaciduria.

● DNPH-teszt: nem illékony ketovegyületek (pl. 2-ketosavak) gyors kimutatására szolgál.

● Sav-bázis paraméterek.

● Szérumammónia.

● Enzimaktivitás-meghatározás (leukocita, fibroblaszt).

● Mutációanalízis.

DNPH-teszt:

0,5 mL vizelet + 0,5 mL 0,2%-os dinitro-fenil-hidrazin-oldat

5 perces állás

áttetsző elegy: negatív

csapadékos elegy: pozitív

Ketonuria és glucosuria esetén a teszt álpozitív eredményt adhat, de az instabil fiziológiás ketontestek a vizelet hevítésével eltávolíthatók!

Differenciáldiagnosztika

Acetonaemiás hányás ↔ kismértékű enzimaktivitás-csökkenés esetén enyhe lefolyás figyelhető meg, melyet fejlődésbeni elmaradás és ketoacidotikus kisiklások jellemeznek.

Az acidosis, illetve hyperammonaemia a klasszikus organoacidopathiákkal ellentétben kevésbé kifejezett.

Kezelés

Akut ellátás: méregtelenítés.

Hosszútávú kezelés:

– Fehérjeszegény diéta + lebontásukban nem érintett aminosavak szubsztitúciója, +5 mg/ttkg/nap tiamin.

A terápia hatásosságának ellenőrzésére a plazma leucin-koncentrációjának mérését használják.

Prognózis

Függ: az enzimaktivitás-csökkenés súlyosságától, a kezelés megkezdése előtt elszenvedett neurológiai károsodásoktól, a visszatérő, potencionálisan letális ketoacidotikus kisiklásoktól.

A prognózis az 5. életnap előtt felállított diagnózis és adekvát terápia mellett kielégítő.

Homocystinuria

Definíció és általános megállapítások

A cisztation-β-szintetáz hiánya okozta aminosav-anyagcserezavar, amely a homocisztein felhalmozódása révén kollagénzavarokhoz vezet.

A betegség incidenciája: 1:200 000.

Az atraumatikus lencsediszlokáció 5%-ban homocystinuriára vezethető vissza.

Klinikai tünetek

● Ectopia lentis (gyakran első tünet, általában 3–4 éves kor körül jelenik meg).

● Gyorsan romló myopia.

● Epilepsia, mentális retardáció.

● Osteoporosis, arachnodactylia, scoliosis, mellkasi deformitások, genu valgum.

● Thromboemboliák, pillangószárny erythema (újszülöttkori manifesztációja nincs).

Újszülöttkori szűrés:

A vér metionin-tartalmának meghatározása alapján elvileg lehetséges.

Diagnózis

Anamnézis/Fizikális vizsgálat

Lásd a klinikai tüneteket!

Laboratóriumi vizsgálatok:

A betegség gyanúja esetén a diagnosztikus vizsgálatok speciálisan felkészült intézetben/laboratóriumban végezhetők.

Plazma-aminosavak kromatográfiás és/vagy tömegspektrometriás meghatározása:

– homocisztein és metionin ↑, cisztein ↓.

Láng-próba: vizeletben lévő kéntartalmú savak (diszulfidok) azonosítására szolgál.

Enzimaktivitás-meghatározás (fibroblaszt, hepatocita).

● DNS-vizsgálat, mutációanalízis.

Láng-próba:

0,5 mL vizelet + 200 μL 5%-os nátrium-cianid

10 perc állás

+ 20 μL nitroprusszid-natrium-dihidrát telített oldata

cseresznyepiros elszíneződés – pozitív

Differenciáldiagnosztika

Metilkobalamin elégtelen képződése:

II. típusú homocystinuria:

○ homocisztein ↑, metionin ↓, megaloblastos anaemia

Metionin-szintézis zavarai:

III. típusú homocystinuria: metilén-tetrahidrofolát reduktáz defektus:

○ homocisztein ↑, metionin norm./↓, nincs megaloblastos vérképzés.

Kezelés

Cél: plazma-homocisztein-koncentráció <30 μmol/L szinten tartása.

● Piridoxin (B6 vitamin) 50-250 mg/nap (a betegek 50%-a reagál a kezelésre).

● Folsav 10 mg/nap.

● Betain 250 mg/ttkg/nap (metildonor).

● Piridoxinra nem reagáló betegek esetében: metioninszegény diéta + cisztin szupplementáció.

Homocystinuriában a thrombosis nem előzhető meg aspirin vagy dipiridamol adásával!

Prognózis

A klinikai tünetek megjelenése előtt elkezdett terápia megakadályozhatja a súlyos klinikai szövődményeket, de a már kialakult tüneteket nem befolyásolja jelentősen.

Nonketotikus hyperglycinaemia

Definíció

A glicin–szerin konverzióért felelős multienzim komplex (glycin cleavage system) defektusára visszavezethető kórkép.

Klinikai tünetek

● Anamnézisben fokozott intrauterin mozgások (prenatalis görcsök).

● Közvetlenül a születés utáni kezdet (gyakran már az első etetést megelőzően!).

● Nehezen kontrollálható, generalizált görcsök, myoclonusok, csuklás.

● Hypotonia, majd spasticitás.

● Mentális fejlődés minimális.

Diagnózis

Anamnézis

● Esetleg pozitív családi anamnézis.

Panaszok: Fokozott intrauterin magzatmozgások, csuklás, görcsök.

Fizikális vizsgálat

● Izomtónus-eltérések (hypotonia, majd spasticitás), myoclonusok, görcsök.

● Mentális retardáció.

Műszeres vizsgálatok

EEG: suppression burst mintázat vagy hypsarrythmia.

Képalkotó vizsgálatok

Koponya-MR:

– korai szakban normál+/-corpus callosum agenesia,

– csecsemőkorban corticalis atrophia.

Laboratóriumi vizsgálatok

● Plazma-, vizelet- és liquoraminosav-kromatográfia:

– hyperglycinaemia

– liquor-glicinszint/plazma-glicinszint ↑ (>0,025),

– ketonuria nincs.

Differenciáldiagnosztika

Újszülöttkori görcsöket okozó állapotok:

– hypoxiás lézió,

– hypoglykaemia,

– hypocalcaemia,

– agyvérzés stb.

Egyéb anyagcsere-betegségek:

– ketotikus hyperglycinaemia (propionát acidaemia és metilmalonát acidaemia),

– hyperglycinaemia + ketonuria,

– ureaciklus zavarai.

● Valproátkezelés okozta hyperglycinaemia (+hyperammonaemia!).

Kezelés

● Glicinmegszorítás.

● Nátrium-benzoát (glicinszintet csökkenti).

● Sztrichnin (glicinreceptor-antagonista).

● Diazepam (glicinreceptor kompetitív antagonista).

● NMDA-receptor-antagonisták: megakadályozzák a glicinnek a glutamát-receptorok ezen típusához való kötődése révén kifejtett excitátoros és neurotoxikus hatását.

Prognózis: rossz, a betegség potenciálisan már újszülöttkorban letális.

IX/3. fejezet – Organikus acidaemiák, aciduriák

Fekete György, Szepesváry Eszter

Definíció

Szerves savak akkumulációjához vezető veleszületett enzimdefektusok.

Bár szerves savak egyaránt keletkeznek a glukóz, az aminosavak, illetve a zsírsavak intermedier anyagcseréje során, az organikus acidaemiák közé elsődlegesen az elágazó szénláncú aminosavak lebontásának zavarait és a primer laktát acidosisokat soroljuk. Az amino-, és az organoacidopathiák elkülönítése nem klinikai vagy patogenetikai különbségeken alapul, hanem a klinikokémiai analízis fejlődését tükrözi. Formáit a IX/3-1. táblázat foglalja össze.

Az elágazó szánláncú vagy egyéb aminosavak katabolizmusa során az aminocsoport eltávolítását követően a molekulák aminosav-kromatográfiával (ninhidrin reakció) már nem mutathatók ki. Az aminocsoporttal nem rendelkező vegyületek kimutatása és kvantitatív mérése (!) az utóbbi időben vált lehetővé gázkromatográfia és tömegspektrometria (GCMS) alkalmazásával, illetve újabban NMR spektrometria és tandem tömegspektrometria használatával.

Öröklésmenetük általában AR, de X-kromoszómához kötött recesszív (XR) és mitokondriális (anyai) öröklés is előfordul.

Kumulatív incidencia: 1:2500

Az organikus acidaemiák és aciduriák többsége súlyos, életet veszélyeztető állapotot okoz újszülöttkorban!

4.7. táblázat - IX/3-1. táblázat Organikus aciduriák és primer laktát acidosisok

Organikus aciduriák

Primer laktát-acidosisok

„Klasszikus” organoaciduriák

Piruvát-dehidrogenáz-komplex defektusai (PDH)

Propionsav-acidaemia

Metilmalonsav-acidaemia

Isovaleriánsav-acidaemia

3-metil-krotonil-glicinuria

3-oxotioláz-deficiencia

3-hidroxi-izobutirát-aciduria

3-metilglutakonát-aciduria

E1 (piruvát-dekarboxiláz)-hiány

E2 (dihidrolipoil-transzacetiláz)-hiány

E3 (lipoamid dehidrogenáz)-hiány

Piruvát-dekarboxiláz-foszfát-foszfatáz-hiány

Glukoneogenezis defektusai

Piruvát-karboxiláz-hiány

fruktóz-1,6-difoszfatáz-hiány

glukóz-6-foszfatáz-hiány (von Gierke-kór)

„Cerebralis” organoaciduriák

Mitochondriális légzési lánc defektusai

Glutarát-acidaemia (I. típus)

4-hidroxi-butirát aciduria

L-2-hidroxi-glutársav-aciduria

Canavan-betegség

MERRF-betegség (myoclonic epilepsy, ragged red fibre)

MELAS-betegség (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes)

NARP-betegség (neurodegeneration, ataxia, retinitis pigmentosa)

egyéb mitochondriális betegségek (Pearson syndroma, intramitokondriális DNS-polimeráz-deficiencia)

Multiplex karboxiláz-hiány

Holokarboxiláz-szintetáz-hiány

Biotinidáz-hiány


Biokémiai és élettani áttekintés

Anion gap (anion „rés”)

A metabolikus acidosis kivizsgálásában jelentős szerepet játszik az anion rés. Elnevezése félreérthetőnek tűnhet, ugyanis a szérumban az anionok és kationok koncentrációja megegyezik (elektroneutralitas), közöttük különbség, illetve rés nincsen. A klinikumban az anion rés a szérumban legnagyobb koncentrációban jelenlévő kation (Na+) és a legnagyobb koncentrációban jelenlévőanionok (Cl-, HCO3) különbségéből számolható, ami gyakorlatilag a meg nem határozottanionok és kationok koncentrációjának a különbsége (lásd levezetést alább).

Az anion rés kiszélesedése a nem meghatározott ionok (pl. szerves savak!) koncentrációjának változásait tükrözi:

● nem meghatározott (aktuálisan nem mért) kationok: K+, Ca2+, Mg2+,

● nem meghatározott (aktuálisan nem mért) anionok: PO43–, SO442–, fehérjék, szerves savak.

[összes kation]se=[összes anion]se(1)

[Na+]se+[nem mért kationok]se=[Cl]se+[HCO3]se+[nem mért anionok]se (2)

A (2) egyenlet átrendezése révén kapjuk meg az anionrést:

[Na+]se–([Cl]se+[HCO3]se)=[nem mért anionok]se-[nem mért kationok]se=anionrés= 12mEq/L (8-16mEq/L)

Szerves savak szerepe az intermedier anyagcserében:

glukóz, aminosav, zsírsav

szerves sav (laktát, piruvát, ketontestek, propionát, metilmalonát, glutarát, isovaleriát, közép-, illetve rövidszénláncú zsírsavak)

CO2 + H2O

Anionrés-eltérések metabolikus acidosisban

Anion gap normális: (bikarbonátvesztés és hyperchloraemia):

– diarrhoea,

– renalis tubularis acidosis.

Anion gap csökkent (ritka):

– mérési hiba,

– hypoalbuminaemia.

Anion gap emelkedett:

– nem mért kationok koncentrációja a szérumban csökken

○ hypokalaemia,

○ hypocalcaemia,

○ hypomagnesaemia,

– nem mért anionok koncentrációja a szérumban emelkedik (>2mEq/L):

[ketontestek]se

○ például éhezéses ketosis:

– virális megbetegedés során,

– enyhe acidosis, ketonuria,

– vércukorszint-csökkenés tünetet nem okoz,

– azonnali javulás glukóz adását követően.

ketotikus hypoglykaemia:

– éhezési tolarancia abnormalis csökkenése,

– tüneti hypoglykaemia !

– ketotikus stressz lehet infekció vagy hosszú éhezés

– 2. életévben jelentkezik, kisiskolás korra megszűnik

diabeteses ketoacidosis.

[laktát]se

primer:

– piruvátmetabolizmus zavarai,

– piruvátátalakulás veleszületett zavarai,

– glukoneogenezis zavarai,

– biotin-anyagcsere zavarai,

– citrátkör enzimdefektusai,

– mitochondriális légzési lánc zavarai;

szekunder (a sejtben redoxpotenciál-változás, amely a piruvát laktáttá történő redukciójának kedvez):

– O2-ellátás csökken (gyakori!)

– hypoventilatio (központi idegrendszeri vagy tüdőbetegség),

– perfúzió zavara (sepsis, szívelégtelenség),

– O2-szállítás↓ (súlyos anaemia, CO-, ciánmérgezés);

anyagcsere-betegségek

– szénhidrát-anyagcsere zavarai (fruktózintolerancia),

– zsírsavoxidáció zavarai,

– organikus aciduriák;

„szokatlan” endogén szerves savak szérumban és vizeletben:

○ elágazó szénláncú aminosavak lebontási zavarai,

○ zsírsav-oxidáció zavarai;

exogén szerves savak (szalicilsav-, etanol-, etilénglikol-mérgezések);

uraemia.

Klinikai és laboratóriumi jellemzők

Klasszikus organoacidopathiák

Neonatális forma: encephalopathia+metabolikus acidosis.

Korai jelek: anorexia, bágyadtság, hányás, izomtónus rendellenességei, irritabilitás.

Késői jelek: somnolentia, myoclonusok, csuklás, apnoe, súlyos izomhypotonia, irritabilitas ciklikus mozgásokkal.

Agyoedema: elődomborodó kutacs, vasomotor-instabilitas (agytörzsi oedema).

Jellegzetes szagú vizelet,

○ izzadt láb: (isovaleriánsav) → isovaleriánsav-acidaemia,

○ macskavizelet: (propionsav) → propionát-acidaemia.

Emelkedett anion gap acidosis.

– Perzisztens és jelentős ketonuria újszülöttben.

Hypoglykaemia.

Hyperammonaemia.

Leukopenia, thrombocytopenia.

● Az anionrés kiszélesedésének hiánya nem zárja ki organikus aciduria lehetőségét

● Az újszülöttek gyakori etetése, illetve a súlyosan beteg újszülöttnek általában adott glukóztartalmú infúzió gyakorlatilag kizárja az éhezéses ketosis lehetőségét, ezért súlyos állapotú újszülöttben a ketonuria jelenléte organikus acidaemiák irányába tereli a figyelmet.

Sepsis maszkírozhatja anyagcsere-betegség tüneteit, illetve az anyagcserbetegségben fennálló leukopenia fokozott fertőzéshajlamra, sepsisre hajlamosít.

Krónikus intermittáló forma:

– Csecsemő vagy gyermekkori kezdet.

– Visszatérő acidosissal, ketosissal, hányással és dehidrációval járó állapotok.

– Recidiváló ataxia, idegrendszeri góctünetek.

Krónikus progresszív forma:

– Fejlődésbeni elmaradás.

– Krónikus hányás, anorexia, osteoporosis.

– Izomhypotonia.

– Parenchymás szervek károsodásai.

Számos szerves sav nagy koncentrációban gátolja a ketontest-oxidációt, a glukoneogenezist, az ureaciklust és a vérsejtképzést.

Cerebralis organoacidopathiák + biotin-anyagcsere és energiaforgalom (piruvát-dehidrogenáz: PDH, citrátkör, légzési lánc) zavarai

● Progresszív neurológiai tünetek: ataxia, myoclonusok, extrapyramidalis zavarok

● Macrocephalia, pszichomotoros retardáció

● Akut metabolikus encephalopathia

● Jellegzetes neuroradiológiai eltérések

Diagnózis

Prenatalis diagnosztika:

● magzatvíz: szervessav- (GCMS) tartalmának meghatározása

● chorionboholy-biopszia + enzimaktivitás meghatározása

Anamnézis /Fizikális vizsgálat

Lásd a klinikai tüneteknél leírtakat!

Laboratóriumi vizsgálatok

Kezdeti (minden betegnél elvégzendő) alapvizsgálatok:

Vér:

○ kvantitatív és kvalitatív vérkép,

○ elektrolitok (anion gap), glukóz, ammónia,

○ sav–bázis paraméterek, laktát.

Vizelet: általános vizsgálat (pH, ketontestek).

További – intézetben elvégezhető – vizsgálatok:

Vér: plazma karnitin.

Vizelet: szervessav-kromatográfia.

Specifikus diagnózis:

– Enzimaktivitás meghatározás.

– Molekuláris genetikai vizsgálat.

Differenciáldiagnosztika

● Perinatális asphyxia.

● Sepsis (IX/3-2. táblázat).

Hyperlactacidaemia differenciáldiagnosztikája. Magas szérumlaktát- (L), piruvát- (P) és alaninszint mellett:

● L/P=éhomi szérum laktát/piruvát normális értéke: <20

● B/A=éhomi szérum 3-hidroxi-butirát/acetoacetát normális értéke:<3

Helyes vérvételi technika az álpozitív laktátszint-emelkedés elkerülése érdekében:

● könyök- vagy fejvéna, lokális hypoxia elkerülése (leszorítás kerülése)

● jeges vízben álló, 10%-os perklórsavas tartályba 1:1 arányban, azonnal összekeverni, majd lecentrifugálni

Kezelés

Organoaciduria (IX/3-3.táblázat)

Lactacidaemia

Diéta:

○ glukoneogenezis zavarai:

○ éhezés elkerülése (magas szénhidráttartalmú diéta),

○ interkurrens megbetegedés esetén iv. glukóz;

○ oxidáció zavarai:

○ magas zsírtartalmú diéta (zsírtartalom > 50%).

Dikloroacetát: laktátszintet csökkenti.

4.8. táblázat - IX/3-2. táblázat Adekvát antibiotikum terápia és negatív tenyésztési eredmények mellett súlyosbodó állapotban lévő újszülött esetén szóbajövő anyagcsere betegségek jellegzetességei

Organikus aciduria

Primer laktát-acidosis

Urea ciklus defektusai

Nonketotikus hyperglycinaemia

Klasszikus galactosaemia

metabolikus acidosis

+

+

ketoaciduria

+

változó

vizelet szervessav

abnorm.

laktát ↑

norm.

norm.

nem diagn.

laktát acidosis

+

hyperammonaemia

<500 μmol

<500 μmol

>500 μmol

szérum aminogram

nem diagn.

alanin ↑

abnorm.

glicin ↑

nem diagn.

liquor aminogram

nem diagn.

alanin ↑

abnorm.

glicin ↑

nem diagn.

vizelet-orotsav

ált. norm.

norm.

↑↑↑ *

norm.

norm.

neutropenia

+

változó

ritka

thrombopenia

+

változó

ritka

májelégtelenség

ritka

+

cataracta

+

vizelet-Clinitest

+


*kivétel: karbamil-foszfát-szintetáz-hiány (orotsav norm. vagy ↓)

nem diagn.=nem diagnosztikus értékű

4.9. táblázat - IX/3-3. táblázat Organikus aciduris kezelése

Terápia

Dózis

Megfontolások

Általános

Folyadék

1,5–2 × a fenntartó adag

toxikus szerves savak excretiója ↑

Glukóz

min. 5–10 mg/ttkg/min

endogen fehérje katabolizmus visszaszorítása; (inzulinszekréció ↑);

hyperglykaemia kerülendő!

Alkalizálás

2–4 mEq/ttkg/die HCO3

szerves savak vizelettel történő ürülésének kedvez

vizelet pH ~ 8

Kalória

min. 120 kcal/ttkg/die

glukóz–lipid-aminosav kombináció adható, de kerülni kell a szerves sav prekurzor aminosavakat!

aminosavak: 2g/ttkg/die, 2%-os iv. oldat;

lipidek: 3-5g/ttkg/die, Intralipid

Dialízis

toxinok eltávolítása;

hemodialízis (vagy peritoneális);

vércsere nem alkalmazható!

Speciális

Ketogén diéta

Kalóriabevitel 80–90%-a lipid

primer laktátacidosis eseteiben!

glukózbevitel visszaszorításával a laktát, ill. piruvátképződés csökken

a laktátszint csökkenésével nem mindig jár együtt klinikai javulás

Glicin

250 mg/ttkg/die

Per os vagy iv.

izovaleriánsavas acidaemia eseteiben!

izovaleril-CoA+glicin→isovalerilglicin, mely az isovaleriánsavnál gyorsabban kiválasztódó forma

Karnitin

50–200 mg/ttkg/die

propionát-, metilmalonát-, izovaleriát-acidaemia! (ezekben a formákban másodlagos karnitin hiány észlelhető, feltehetően a szerves sav–karnitin konjugátum kiválasztódása miatt);

per os nagy dózis esetén hasmenés léphet fel

Vitaminok

Thiamin (B12)

25–100 mg/die

MSUD: elágazó szénláncú ketoacid dekarboxiláz kofaktora;

PDH: piruvát-dehidrogenáz kofaktora;

ritkán hatásos;

C-vitamin

4 g/die

Elektrontranszport-defektusokban e- akceptor;

Komplex-III-hiányban néha hatásos;

K-vitamin

10 mg/ttkg/die

Elektrontranszport-defektusokban e- akceptor;

komplexIII-hiányban (légzési lánc defektus) néha hatásos;

Koenzim Q10

60-100 mg/die

elektron transport defektusokban e- acceptor;

Kearns-Sayre syndromában néha hatásos;

Biotin

20-40 mg/die

Biotinidáz-hiány: biotin recycle zavarából adódó funkcionális biotin hiányt pótolja;

holokarboxiláz szintetáz hiány: reziduális enzimaktivitást fokozza;

mindkét esetben a biotin-dependens enzimek működése javul;

Riboflavin

20–50 mg/die

glutarát aciduria II. típus;

elektrontranszfer flavoproteint stimulálja


MSUD: jávorfaszörp-betegség, PDH: piruvát-dehidrogenáz-hiány

IX/4. fejezet – Lysosomalis betegségek

Fekete György, Szepesváry Eszter

Definíció és általános jellemzők

● A lysosomák különböző sejtalkotók lebontásában szerepet játszó sejtorganellumok, amelyekben a citoplazmától különböző, savas környezetben hidrolitikus aktivitású enzimek működnek.

Lysosomalis tárolási megbetegedésekben a lysosomalis enzimek veleszületett rendellenessége folytán tökéletlenül lebontott sejtkomponensek halmozódnak fel a lysosomákban.

● A különféle szövetekben egy adott sejtalkotó szintézise és lebontása más és más ütemben zajlik, ezért egy specifikus hidroláz kiesése az egyik szövetet kevésbé érinti, mint a másikat.

● Ha az adott sejtalkotó átalakulása normális körülmények között gyorsan zajlik, akkor a lebontásában szerepet játszó specifikus enzim hiánya okozta betegség korábban manifesztálódik, mint egy olyan anyag esetében, melynek átalakulása normális körülmények között lassabban történik.

● A lysosomalis enzimek, a sejtalkotók és a szövetféleségek sokféleségét tekintve nem meglepő, hogy a lysosomalis tárolási betegségek közé számos megbetegedés tartozik, és az ismert betegségek köre napjainkban is egyre bővül.

Öröklődés: autoszomális recesszív, kivétel pl. Hunter-kór, Fabry-kór, amely X-kromoszómához kötötten öröklődik.

Lysosomalis megbetegedések csoportjai és biokémiai jellemzői

(IX/4-1. táblázat)

Mucopolisacharidosisok:

– glukózaminoglikánok lebontási zavarai,

– a glukózaminoglikánok poliszacharid-láncok, melyek fehérjevázhoz kapcsolódva mint proteoglikánok az extracellularis mátrix alapállományát alkotják.

Oligoszacharidosisok:

– elsősorban szerkezeti- és membrán-glikoproteinek komplex szénhidrát-oldalláncainak lebontási zavarai.

Sphingolipidosisok:

– olyan (elsősorban idegrendszeri) membránlipidek lebontási zavarai, amelyek ceramidból és összetett szénhidrátláncokból vagy egyszerű hidrofil oldalláncokból állnak,

– a gangliozidok elsősorban a szürkeállományban fordulnak elő, a myelinhüvely esszenciális anyagai a galaktocerebrozidok, a szulfatidok és a szfingomielin,

– az idegrendszer sejtjein kívül a reticuloendothelialis rendszer sejtjei is tárolják a szfingolipideket.

Mucolipidosisok:

– klinikailag a mucopolysacharidosisok és a sphingolipidosisok klinikai jellemzőit egyesítik,

– biokémiailag többnyire az oligosaccharidosisok és részben a sphingolipidosisok jeleit mutatják.

Wolman-betegség (lásd XXXV/12. fejezet):

– lysosomalis savanyú-lipáz defektus.

II. típusú glycogenosis (Pompe-betegség):

– lysosomalis savanyú-glikozidáz defektus (lásd glikogéntárolási betegségek, a IX/5. fejezetben).

Lysosomalis transzportdefektusok:

– lysosomákból kifelé történő aktív transzport zavarai.

Általános klinikai jellemzők

● Az életkori megjelenés változó (születéskor általában normális állapot).

● Krónikus progresszió, akut metabolikus krízisek általában hiányoznak.

● Facialis és csontdysmorphia.

● Központi idegrendszeri degeneráció.

● Hepatosplenomegalia.

● Gingivahyperplasia.

● Corneahomály.

● Retinapigmentáció zavarai.

4.10. táblázat - IX/4-1. táblázat Lysosomalis megbetegedések jellegzetességei

Betegség

Enzimdefektus

Kezdet

Dysostosis multiplex

Cornea-homály

Retinaelváltozás

Hepatosplenomegalia

Neurológiai tünetek

Vér/Csontvelő

Tárolt anyag vizeletben

Egyéb

Mukopoliszacharidózisok (MPS)

MPS I. (Hurler)

α-L-iduronidáz

~1 év

+

+

+

kifejezett funkciócsökkené, mentális retardáció

Alder–Reilly testek (fvs)

dermatán- és heparánszulfát

durva arcvonások, hernia umbilicalis, kyphosis, nanosomia, szívbetegség

MPS I.

(Scheie)

α-L-iduronidáz (inkomplett)

fiatal-felnőtt

enyhe

+

normális intellektus

Alder-Reilly testek (fvs)

dermatán- és heparánszulfát

durva arcvonások, merev ízületek, intermedier formák

MPS II.

(Hunter)

iduronát-2-szulfatáz

~2 év

+

!

retinitis, papillaoedema

+

lassú leépülés, mentális retardáció

Alder-Reilly testek (fvs)

dermatán- és heparánszulfát

X-hez kötött, Hurler-szindrómához hasonló klinikum, vastag vagy nodulosus bőr

MPS III.

(Sanfilippo)

heparán-szulfát-lebontás enzimei

2–6 év

enyhe

+/–

gyors leépülés, súlyos mentális retardáció (hyperkinetikus, agresszív viselkedés → spasztikus tetraplegia)

Alder-Reilly testek (fvs)

heparánszulfát

normális magasság, A-D biokémiai forma, melyek klinikailag nem különíthetők el

MPS IV. (Morquio)

Keratán-szulfát-lebontás

2 év

+

normális

Alder-Reilly testek (fvs)

keratánszulfát

alacsonynövés, súlyos vázrendszeri deformitások: pectus carinatum, kyphosis, genu valgum, aortainsuffitientia, dentalis anomáliák

MPS VI. (Maroteaux-Lamy)

aril-szulfatáz-B

2 év

+

+

+

normális

Alder-Reilly testek (fvs)

dermatánszulfát

macrocephalia, alacsonynövés, valvularis szívbetegség

MPS VII (Sly)

β-glukoronidáz

változó

+

+/–

+

variabilis mentális retardáció

Alder-Reilly testek (fvs)

dermatán- vagy heparánszulfát

halláscsökkenés, intermedier formák (normális fenotípus ↔ nonimmun hydrops foetalis

Oligo- és mucolipdosisok (ML)

Mannosidosis

α-mannozidáz

1 hó

+

+

hepatomegalia

kifejezett funkciócsökkenés

lymphocyta inclusiók

cataracta

Fucosidosis

α-fukozidáz

1 hó

+

+/– pigment

+

kifejezett funkciócsökkenés

lymphocyta inclusiók

oligoszacharidok

angiokeratomák

Sialidosis

(ML I.)

neuraminidáz

neonatalis

+

+

cseresznyepiros folt

+

mentális retardáció, myoclonusok

vakuolizált lymphocyták

szialil-oligo-szacharidok

Galactosialidosis

β-galaktozidáz és neuraminidáz

infantilis, juvenilis

+

+

cseresznyepiros folt

+

pszichomotoros retardáció, vagy ataxia, myoclonusok

vakuolizált lymphocyták

szialil-oligo-szacharidok

durva arcvonások, keratoangioma, cardiomegalia, valvularis szívbetegség, nanosomia

I-sejt betegség (ML II.)

mannozil-foszfotranszferáz

neonatalis

+

+

hepatomegalia

izomhypotonia, pszichomotoros retardáció

szialil-oligo-szacharidok

durva arcvonások, gingiva hyperplasia. I-sejt=fibroblasttenyészetben citoplazma inclusiókat tartalmazó sejtek

Pseudo-Hurler polydystrophia (ML III.)

ML II enyhébb formája

3–4 év

+

+

normális vagy mentális retardáció

szialil-oligo-szacharidok

merev izületek alacsony termet, enyhe ínyhyperplasia, I-sejtek

ML IV.

gangliozid szialidáz (inkomplett)

neonatalis

+

degeneráció

+

izomhypotonia, pszichomotoros retardáció

szialil-oligo-szacharidok

kancsalság, fibroblasttenyészetben jellegzetes membrántestek

Sphingolipidosisok

Niemann–Pick-kór

szfingomielináz (A, B), transzport-zavar (C)

infantilis vagy később

cseresznyepiros folt 50%

+

A: leépülés, C: felfelé tekintés bénulása, ataxia, dystonia, dementia

csontvelőben habos sejtek

B: tüdő infiltratio is akut esetben 2 éven belül letális,

Gaucher-kór

glukocerebrozidáz

változó (II.: 3–6 hó III.: juv.)

+

akut (II.) és subacut (III.) neuronopathiás forma: retardáció, görcsök, spasticitas, krónikus (I.): norm.

csontvelőben Gaucher-sejtek

akut forma: 1–2 éves korban letális, krónikus forma: osteolyticus léziók, csonttörések

Fabry-kór

α-galaktozidáz

gyermekkor

+

+/– hepatomegalia

normális

normális

X-hez kötött, angiokeratomák, hypohydrosis, végtagfájdalmak, lázak, késői szövődmények: stroke, vesebetegség, coronaria betegség

Krabbe-kór (globoidsejtes leukodystrophia)

β-galaktocerebrozidáz

csecsemőkor

opticus atrophia

gyors leépülés (irritabilitas, spasticitas → decerebratio)

normális

tárolás nem lizoszomális 1–2 éves korban letális

G M1 gang-liozidózis

β-galaktozidáz

csecsemőkor v. később

+

cseresznyepiros folt 50%

+

gyors leépülés

fvs inclusiók

infantilis forma: korai halálozás, juvenilis forma: ataxia, hypotonia, dementia, 4–5 éves korban letális

G M2 gang-liozidózis (Tay-Sachs és Sandhoff)

hexózaminidáz A és B

3–6 hó

cseresznyepiros folt

gyors leépülés (izomhypotonia → spasztikus tetraplegia, decerebratio)

normális

hyperacusis, macrocrania, 2-4 éven belül letális, juvenilis és felnőttkori formák ritkák

Metachromasiás leukodystrophia

arilszulfatáz A

1–2 év

opticus atrophia, szürkés elszíneződés

járászavarok, gyors leépülés, (ataxia, motoros inkoordináció, dementia)

normális

első évtizedben letális, centrális és perifériás demyelinisatio

Farber lipogranulomatosis

ceramidáz

0–4 hó

cseresznyepiros folt 12%

+/–

normális vagy kóros

normális

arthritis, subcutan nodulusok, rekedtség, 1–4 éves korban letális

Wolman-betegség

savanyú lipáz

neonatalis

+

leépülés

fvs inclusiók/csontvelőben habos sejtek

hányás, hasmenés, haspuffadás, mellékvese-meszesedés, többnyire 3–6 hónapon belül letális, koleszterin-észterek és trigliceridek lysosomalis tárolása

Lysosomalis transzportdefektusok

Cisztinosis

változó

cornea kristályok → photophobia

+

progrediáló neurológiai tünetek felnőttkorban

normális

nephropathia, endokrin zavarok

Salla-betegség

változó

retardáció, ataxia, spasztikus izomzat, epilepsia

normális

neuraminsav

sziálsav tárolási betegség, infantilis forma letális


* MPS V. régebben a Scheie syndromának felelt meg, de amikor kiderült, hogy a Scheie-szindróma az MPS I. allélikus variánsa, akkor átsorolták, de az V. típust azóta sem használják.

Nelson: Essentials of Pediatrics, 3rd. Ed. 1998, Tábl. 5-4. alapján

Diagnózis

Hasznos megjegyzendő támpontok:

● Dysostosis multiplex mucopolysacharidosisokra patognomikus.

● Cseresznyepiros folt a maculán agyállományt érintő tárolási betegségre patognomikus, különösen lipidtárolásra utal.

● Az élet első hónapjaiban gyorsan manifesztálódó betegség több lysosomalis hidroláz kiesésére utalhat, valamint mucopolysacharid- és lipidtárolással társulhat.

Anamnézis

Pozitív családi anamnézis:

– beteg a rokonok között,

– előző gyermek betegsége.

Egyéni anamnézis:

– a gyermek szomatikus és mentális fejlődésére (illetve annak kóros voltára) vonatkozó adatok.

Fizikális vizsgálat

● Jellemző klinikai tünetek (lásd korábban!):

– arcdysmorphia, csontrendszeri deformitások, hepatosplenomegalia, corneahomály, mentális retardáció stb.

● A szem vizsgálata (réslámpa, fundoszkópia).

● Hallásvizsgálat.

Laboratóriumi vizsgálatok

Minden betegben elvégzendő alapvizsgálatok:

– perifériás vérkép: kenetben vakuolizált lymphocyták,

– csontvelő: tárolásos sejtek.

Szűrővizsgálatok:

– mucopoly- és oligoszacharidok analízise a vizeletben;

– specifikus enzimaktivitás-meghatározások vérben vagy fibroblasttenyészetben.

Molekuláris genetikai vizsgálat:

– DNS-mutáció-analízis.

Képalkotó vizsgálatok/egyéb műszeres vizsgálatok

Röntgen: a vázrendszer radiológiai eltéréseinek kimutatására.

UH: parenchymás szervek vizsgálata.

● Szív-UH: nagyság, falvastagság, mozgás.

MRI: koponya.

EKG.

Idegingerület-vezetési sebesség mérése.

Kezelés

● A legtöbb esetben nem áll rendelkezésre oki terápia, a kezelés tüneti.

● Csontvelő-transzplantáció.

● Enzimszubsztitúció neurológiai tünetekkel nem vagy alig járó Gaucher-kór eseteiben, újabban Fabry-betegségben, mucopolyszacharidosis I. típusában és Pompe-betegségben is (a mannóz terminálissal rendelkező enzimmolekula a macrophagok mannóz receptoraihoz kapcsolódva jut be a sejtbe).

Egyre bővül azoknak a tárolási betegségeknek a köre, amelyekben az enzimpótló kezelés elérhető. A jövő terápiás lehetősége a génterápia.

IX/5. fejezet – Glycogenosisok

Fekete György, Szepesváry Eszter

Definíció

A glycogenosisok a glikogénszintézis és -lebontás folyamatában és szabályozásában résztvevő enzimek valamelyikének hiányán alapuló, öröklődő megbetegedések. Az enzimdefektusok különféle szövetekben kóros minőségű vagy mennyiségű glikogénraktározáshoz vezetnek.

A legtöbb ide tartozó betegség AR módon öröklődik, a IXb típus XR öröklődésmenetű.

Kumulatív incidencia: 1:20 000.

Biokémiai osztályozás

Lásd a IX/5-1. táblázatban!

Klinikai tünetek alapján történő osztályozás

Lásd a IX/5-2. táblázatban!

4.11. táblázat - IX/5-1. táblázat A glycogenosisok biokémiai típusai

Típus

Enzimdefektus

Érintett szervek

Klinikai tünetek

0

máj glikogén-szintetáz

máj

glikogéntárolás ↓, nincs organomegalia;

éhezéskor (típusosan kora reggel) hypoglykaemia + ketosis + laktátacidosis;

étkezés után elhúzódó hyperglykaemia;

mentális retardáció (~ hypoglykaemia);

Ia (von Gierke)

glukóz-6-foszfatáz

máj, vese

csecsemőkori kezdet;

hepatomegalia, SGOT, SGPT ↑;

hypoglykaemia + laktátacidosis, hyperlipidaemia (xanthoma, pancreatitis), hyperurikaemia;

nephromegalia;

vérzéshajlam (thrombocyta diszfunkció);

alacsonynövés, „baba”-arc;

késői szövődmény: májadenoma, progresszív glomerulonephritis;

Ib, c

endoplazmatikus retikulum transzport-rendszerei

máj

ld. Ia típust

konstans v. ciklikus neutropenia, hasmenés

II. (Pompe)

lysosomális-α-glukozidáz

(IIa – kóros szerkezetű enzim

IIb – csökkent mennyiségű enzim)

minden szövet

infantilis forma (IIa): cardiomegalia, rövid PR intervallum, szívelégtelenség, hepatomegalia, progresszív szimmetrikus izomhypotonia, korai halálozás (<2 év)

juvenilis forma (IIb): myopathia

III (Forbes, Cori)

„debranching” enzim (amilo-1,6-glukozidáz)

máj, szív, vázizom

hepatomegalia, myopathia

életkor előrehaladtával javul

IV (Andersen)

„branching” enzim (amilo-1,4–1,6 transzglukozidáz)

máj

hepatomegalia → májcirrhosis

splenomegalia

csecsemőkori kezdet;

korai halálozás (<4 év)

V. (McArdle)

izom-foszforiláz

izom

serdülőkori kezdet;

megerőltetés indukálta izomgörcsök

mCK ↑, myoglobinuria

VI.

(Hers)

máj-foszforiláz

máj, vvt

hepatomegalia, enyhe hypoglykaemia

VII. (Tauri)

izom-foszfofruktokináz

izom, vvt

lásd V. típust

enyhe haemolyticus anaemia

VIII.

inaktivált máj-foszforiláz kimutatott enzimhiba nélkül

máj

hepatomegalia

progresszív neurológiai betegség

IXa, b, c

Máj-foszforilázkináz

máj

benignus hepatomegalia (lásd VI.)

három genetikai és szövetmegoszlási különbséget mutató forma

X.

3’5’-AMP-dependens-kináz

izom, máj

mérsékelt hepatomegalia

enyhe izomfájdalmak

XI.

„egyéb”

máj, vese

hepatomegalia, SGOT, SGPT ↑

alacsony termet

nem cystinosis okozta Fanconi-szindróma


4.12. táblázat - IX/5-2. táblázat Glycogenosisok klinikai tünetek alapján történő osztályozása

Klinikai tünetek

Típusok

Hepatopathia + hypoglykaemia:

I., VI., IX.

Myopathia + megterhelés (anaerob munkavégzés) indukálta izomgörcsök:

V., VII.

Máj- és izomérintettség + hypoglykaemia és terhelés indukálta izomgörcsök:

III.

Máj-, illetve izomérintettség, de a vércukorszint, illetve az izommunka normális:

II., IV.


Diagnózis

Prenatális diagnózis:

● Lehetséges az amnionsejt-tenyészetben kimutatható enzimhiány alapján (kivétel az I. típus: glukóz-6-foszfatáz amnionsejtben nincs jelen)

● Nincs értelme: az I., III., VI., IX., X. típusok esetében a jó életkilátásokra való tekintettel.

Májérintettség esetén

Klinikai tünetek:

– hypoglykaemiás rosszullétek, éhezési tolerancia ↓ (I, III),

– hepatomegalia +/– splenomegalia, nephromegalia,

– fertőzésekre való fokozott hajlam (Ib).

Laboratóriumi eltérések:

– éhezés indukálta hypoglykaemia + laktát-acidosis + hyperlipidaemia + hyperurikaemia (I),

– éhezés alatti (típusosan éjszakai, kora reggeli) hypoglykaemia + ketosis,

– étkezés utáni elhúzódó hyperglykaemia + laktát-acidosis (0),

– máj transzaminázok (SGOT, SGPT) ↑,

– neutropenia (Ib),

– plazma aminosavak (Ala, Leu, Ile, Val) ↓ (III),

– vizelet: ketonuria (0).

Képalkotó vizsgálatok:

– hasi ultrahang (organomegalia),

– szívultrahang, EKG (II).

Terheléses próbák (ritkán szükséges): IX/5-3. táblázat.

Egyéb diagnosztikus eljárások:

– májbiopszia

○ +enzimaktivitás-meghatározás (I, III, IV, V, 0),

○ +/– hisztológia, elektronmikroszkópia

– erythrocyta enzimaktivitás-meghatározás (III, VI, VII, IX),

– fibroblaszt enzimaktivitás-meghatározás (II, III, IV),

– leukocita enzimaktivitás-meghatározás (II, III, IV, VI, IX),

– molekuláris genetikai vizsgálatok (I, II).

Izomérintettség esetén

Klinikai tünetek:

– megerőltetés indukálta izomfájdalom, izomgörcsök (V).

– izomhypotonia.

Laboratóriumi eltérések:

– izom-kreatinkináz ↑,

– vizelet: myoglobinuria (V).

EMG: (II).

Ischaemia-próba:

– a vizsgált személy felkarjára helyezett mandzsettával a karra gyakorolt nyomást a systoles érték felett tartjuk, miközben a kézbe adott gumilabdát kell másodpercenként összenyomni. Kóros esetben 1 percen belül izomgörcs jelentkezik.

– az izommunkát követő laktát emelkedés elmarad (V, VII).

Izombiopszia + enzimaktivitás-meghatározás (II, III, IV, V, VII).

4.13. táblázat - IX/5-3. táblázat Terheléses vizsgálatok glycogenosis egyes típusaiban

Típus

Hypoglykaemia alatt

Per os glukózterhelés

Glukagonterhelés evés után

2 órával

8 órával

TG

húgysav

laktát

G

L

G

L

G

L

0

n

n

n

↑↑

↑↑

0

0

I.

↑↑↑

↑↑

↑↑↑

↓↓

0

↑↑

0

↑↑↑

III.

n

n

0

0

0

VI. IX.

0-↑

n

n

0

0-↑

0


TG: triglicerid, G: glukóz, L: laktát, n: normális, 0: nincs változás

Kezelés

Hypoglykaemia kerülése:

– gyakori étkezések (2-3 óránként) (I, III,+VI, IX),

– lassan felszívódó szénhidrátok (maltodextrin, nyers kukoricakeményítő) (I, III),

– folyamatos éjszakai glukózbevitel nasogastricus szondán át (I, III),

– galaktóz, illetve fruktóz kihagyása az étrendből (tej-, illetve gyümölcsmentes diéta) (I).

Intenzív igénybevétel kerülése (V, VII).

Sportolás előtt glukóz fogyasztása (V, VII).

Fehérjedús, gyakori táplálkozás (0). Megelőzi a hypoglykaemiás epizódok okozta mentális retardációt.

Májtranszplantáció (IV).

G-CSF adása Ib típus esetén.

Enzimpótlás a II. típus (Pompe-betegség) esetében.

IX/6. fejezet – A szénhidrát-anyagcsere zavarai

Fekete György, Szepesváry Eszter

Definíció

A szénhidrátok metabolizmusában részt vevő enzimek hiánya okozta betegségek, amelyek különböző, egy vagy több szervet érintő tünetegyüttesek formájában manifesztálódnak.

A leggyakoribb ide tartozó betegségek:

● Galactosaemia

● Herediter fruktózintolerancia

● Glycogenosisok (lásd IX/5. fejezet)

Galactosaemia

A betegséget az alábbi enzimek hiánya vagy csökkent aktivitása okozza:

● galaktóz-1-foszfát-uridil-transzferáz (leggyakoribb),

● galaktokináz,

● uridin-difoszfát-galaktóz-4-epimeráz.

A klinikai kép az enzimhiány típusától függően némiképp különbözik.

Galaktokinázhiány

Az enzim hiányában a galaktóz foszforilációja szenved zavart, ami galaktóz felszaporodását eredményezi a vérben és a vizeletben. A galaktóz másodlagosan galaktitol (dulcitol) képződéséhez vezet.

Klinikai tünetek

● Az első anyatejes táplálás után jelentkeznek:

– galactosaemia,

– galactosuria,

– cataracta,

– agynyomásfokozódás tünetei.

● Mentális retardáció, aminoaciduria nem kíséri.

Diagnózis

● Vvs-galaktokináz meghatározás.

Kezelés

● Egész életen át tartó galaktózmegvonás.

Galaktóz-1-foszfát-uridil-transzferáz-hiány

Ez a „klasszikus” galactosaemia, amely a klinikai tünetek korai megjelenésével járó súlyos anyagcsere-betegség. Az enzim hiányában a galaktóz-1 foszfát metabolizmusa elégtelen, ami ily módon felhalmozódik, és a vese-, a máj-, és az agysejtek súlyos károsodását okozza.

A betegség enyhébb formájában (Duarte-típus) a mutáció eredményeként kóros enzimmolekula képződik, de van katalitikus aktivitása.

A betegség incidenciája: 1: 50 000.

Klinikai tünetek

● Az anyatejes táplálás (laktózbevitel) megkezdése után jelentkeznek:

– Májelégtelenség tünetei:

○ súlyos icterus, hepatomegalia, hányás, majd cirrhosis, ascites, splenomegalia.

– Hypoglykaemia (az intracellulárisan felhalmozódó galaktóz-1-foszfát gátolja a foszfoglikomutázt, így a glikogén glukózátalakulást, ami hypoglykaemiához vezet).

– Görcsök, letargia, irritabilitas.

– Táplálási nehézség.

– Cataracta (congenitális, vagy később kialakuló).

– Vesekárosodás: renális tubuláris acidosis, generalizált aminoaciduria, glucosuria.

● A hepatotoxicitásért a galaktóz-1-foszfát, a cataracta kialakulásáért a galaktitol a felelős.

● Egyes esetekben az ovariumra kifejtett toxikus hatás következményeként primer vagy szekunder amenorrhea is felléphet.

Diagnózis

Anamnézis és fizikális vizsgálat: lásd a fenti klinikai tüneteket!

Laboratóriumi vizsgálatok:

A fenti klinikai tünetek észlelésekor elvégzendő alapvizsgálatok:

Szérum:

májfunkció (enzimek emelkedettek),

○ koagulogram (máj eredetű alvadási faktorok szintje csökkent),

○ szérum bilirubin (direkt hyperbilirubinaemia),

○ vércukor (hypoglykaemia),

○ sav–bázis paraméterek (hyperchloraemiás acidosis előfordulhat).

Vizelet:

○ galactosuria,

○ proteinuria.

Speciális vizsgálat:

– Vvs-enzimaktivitás-meghatározás.

Újszülöttkori szűrés:

Hazánkban kötelezően, tandem tömegspektrometria segítségével (korábban Guthrie-teszttel), speciális centrumokban történik.

Kezelés

Galaktózmentes étrend.

Az étrendhez részletes útmutatást a szűrést és a betegek gondozását végző központok adják meg.

Uridil-difoszfogalaktóz-4-epimeráz-hiány

Autoszomális recesszív módon öröklődő enzimhiány, amelynek klinikailag két, a tünetmentes és a klasszikus galactosaemiához hasonló formája van.

Tünetmentes forma

Normál étrend mellett normális fejlődés, nincs hepatomegalia, nincs cataracta.

Diagnózis:

– szűrés során a vvs-k galaktóz-1-foszfát tartalma emelkedettnek bizonyul.

– A galaktokináz és galaktóz-1-foszfát-uridil-transzferáz-aktivitás normális.

– A deficit érinti a vvs-eket, leukocitákat és limfocitákat, de a szöveteket nem.

Kezelést nem igényel.

„Klasszikus” galactosaemiához hasonló forma

A generalizált enzimhiány következménye.

Tünetek a klasszikus formától klinikailag nem különböztethetők meg.

Diagnózis:

– Vvs-k mellett a fibroblasztokban is csökkent az enzimaktivitás (<10%).

Kezelés: galaktózmentes étrend.

Veleszületett fruktózintolerancia

A galactosaemia analógja: a fruktóz-1-foszfát-aldoláz hiánya miatt a szövetekben fruktóz-1-foszfát halmozódik fel, amely toxikus a májra és a vesére.

Klinikai tünetek:

– hányás, máj-diszfunkció, hypoglykaemia,

– súlyos esetben: máj- és veseelégtelenség.

Kezelés:

– nádcukor megvonása.

Prognózis:

– A galactosaemiánál kedvezőbb prognózisú betegség: a fruktózmentes diéta betartása könnyebb, a prognózis diéta mellett jó.

IX/7. fejezet – A lipoprotein-anyagcsere zavarai

Blatniczky László

Definíció és általános megállapítások

Az anyagcsere-betegségek olyan átfogó csoportja, melyek közös jellemzője, hogy örökletes és/vagy alimentáris, valamint másodlagos okok következtében a lipoprotein intermedier anyagcserében részt vevő komponensek szérumszintjei kóros irányba változnak. E kóros állapotok már gyermekkorban felismerhetők, tartós fennállásuk mégis általában a felnőttkorra vezet – döntően – cardiovascularis betegségek kialakulásához.

A fő lipoprotein osztályok:

● Kilomikronok

● Very low density (pre-β-) lipoproteinek (VLDL)

● Low density (β-) lipoproteinek (LDL) és

● High density (α-) lipoproteinek (HDL)

A lipoprotein-anyagcsere fiziológiája

A plazma fő lipidjei: a koleszterin és a trigliceridek nem szabadon vannak a keringésben, hanem fehérjéhez kötött állapotban, makromolekulák: lipoproteinek formájában szállítódnak.

A vérben transzportálódó fő lipid a triglycerid, amelyből 70–150g lép be és távozik a plazmából naponta, szemben a koleszterin és a foszfolipid 1-2g-jával.

A legnagyobb lipoproteinek a chylomicronok, amelyek az exogén glyceridet szállítják a bélből a ductus thoracicuson át a vénás rendszer, s ezen át a zsírsejtek és izomsejtek felé energiaszolgáltatás és raktározódás céljából (exogén lipidtranszport).

Az endogén gliceridet a VLDL (very low density lipoprotein) szállítja a májból az izom és zsírsejtek felé, ahol felhasználódik és raktározódik (endogén lipidtranszport).

Exogén lipidtranszport. A bélből felszívódó lipidek (koleszterin és szabad zsírsavak) az enterocytákban történő észterifikációt követően jutnak a keringésbe, ahol apoproteinekkel kötődve chylomicronokat hoznak létre. E részecskék egyes komponenseinek további sorsa eltérően alakul:

– Míg a lipoprotein-lipáz (LPL) enzim hatására a trigliceridkomponens lebomlik, és a képződő szabad zsírsavak az izom-, és zsírszövetben kerülnek felvételre, addig a koleszterintartalmuk a májsejtek receptorainak közvetítésével a májban hasznosítódik.

Endogén lipidtranszport. E folyamatban a májnak van központi szerepe, amely a szabad- és észterifikált koleszterint, triglicerideket, foszfolipideket, valamint különböző apoproteineket tartalmazó VLDL-t szintetizálja. A keringésbe kerülő VLDL-ből egyrészt a LPL enzim hatására triglicerid hasad le, másrészt az apo-elemek részbeni cseréje, illetve leválása révén LDL (low density lipoprotein) alakul ki. Az LDL döntően koleszterilészterekből és apo-B-100-ból áll. E keringő részecske a sejtmembrán LDL-receptorain keresztül koleszterint juttat a sejtekbe. Ez a folyamat a májban is érvényesülve gátolja a koleszterin további szintézisét, ugyanakkor csökkenti az LDL-receptorok számát (aktivitását) is. Az LDL kisebb, de fontos része nem receptormechanizmus révén kerül ki a keringésből: scavanger macrophagok veszik fel, amelyek az artériák falába migrálnak, s a koleszterinjük részt vesz az atheroscleroticus plakkok „habos sejtjeinek” létrehozásában.

A HDL(high density lipoprotein) szerepe az intermedier lipoprotein anyagcserében.A HDL döntően foszfolipidekből és proteinekből épül fel, és a máj, valamint a bélfal nyálkahártyája szecernálja. A keringésbe kerülve a VLDL-ből és az LDL-ből koleszterint vesz fel, ami a lecitin-koleszterin-aciltranszferáz enzim segítségével észterifikálódik. A VLDL- és LDL-maradványokat a máj ismét képes felvenni és beforgatni a lipoprotein intermedier anyagcserébe. A képződött HDL3-részecskék pedig a koleszterint egyrészt az azt igénylő sejtek magvába, másrészt a májba transzportálják. Mindebből következik, hogy a HDL alapvető szerepet játszik a szérum-koleszterinszint szabályozásában, és a legerősebb antiatherogen komponens.

A HDL alapvető szerepet játszik a szérumkoleszterin-szint szabályozásában és a legerősebb antiatherogen komponens.

Hyperlipoproteinaemiák

Definíció és általános megállapítások

Gyermekkorban hyperlipoproteinaemia gyanújáról beszélünk, ha 12 órás éhezést követően:

● a szérum-koleszterinszint >5,2 mmol/L,

● a triglicerid szint >1,3 g/L értéket mutat.

Okai:

● A máj fokozott VLDL produkcióját okozzák: obesitas, alkohol fogyasztás, nephrosis szindróma, diabetes mellitus, vagy genetikai rendellenesség. Valamennyi említett kórkép emelkedett LDL és összkoleszterin szintet eredményez, s gyakran jár együtt hypertrigliceridaemiával.

Elégtelen LDL-clearance, amely az LDL-receptorok csökkent számával vagy kóros funkciójával lehet összefüggésben.

● Ugyancsak hyperlipoproteinaemiához vezethet az apolipoprotein B genetikailag determinált strukturális rendellenessége, amely gátolja vagy megakadályozza az egyébként normális LDL-receptorokhoz való kötődését.

A lipidek szérumszintjének normáltartománya részben életkor-, részben populációfüggő.

Hyperlipoproteinaemiát okoz:

● a VDLD fokozott termelődése,

● fokozott VDLD → LDL-átalakulás,

● az LDL-clearance elégtelen volta.

A lipoprotein-anyagcserezavarok a szérumlipid-szintek meghatározásával deríthetők fel.

Primer hyperlipoproteinaemiák

A főbb formáit, gyakoriságát és anyagcsere-jellemzőit a IX/7-1. táblázatban foglaltuk össze.

Diagnózis

Anamnézis:

Családi anamnézis: a családban korai életkorban előforduló, vagy halmozódó cardiovasculáris megbetegedések felhívják a figyelmet a lipoproteinanyagcsere genetikai zavarára. Pozitív családi anamnézis esetén tehát a gyermekkori szűrővizsgálat kívánatos (IX/7-2. táblázat).

Egyéni panaszok: a klinikai tünetek általában szegényesek. Xanthomák jelenhetnek meg a törzsön, a könyök, a térd felett, az inakban, illetve a tenyéri redőknek megfelelően. Esetleg szívpanaszok jelentkeznek.

Fizikális vizsgálat:

– Obesitas, xanthomák.

Kardiológiai vizsgálat

– vérnyomásmérés,

– EKG.

Képalkotó vizsgálatok:

– hasi UH (máj, vesék),

– szív-UH.

● Laboratóriumi vizsgálatok.

Minden betegnél elvégzendő alapvizsgálatok:

Szérum:

○ Lipidvizsgálatok: koleszterin és triglicerid (emelkedett szintjük megerősíti a gyanút, s egyben szűrővizsgálatra is alkalmas).

○ HDL-koleszterin, illetve a koleszterin/HDL-koleszterin arány,

○ LDL-koleszterin számítása (segíthet a differenciáldiagnosztikában).

○ Májfunkciós vizsgálatok.

○ Vesefunkció.

○ Vércukor, obesitas esetén OGTT .

Vizelet általános vizsgálata (fehérje, cukor, aceton!).

Speciális – rendszerint erre felkészült laboratóriumban végezhető – vizsgálatok: a pontos tipizálást szolgálják:

○ lipoprotein-elektroforézis,

○ apo-elemek kvantitatív meghatározása,

○ az LDL-receptorok aktivitásának meghatározása,

○ Apo-B polimorfizmus vizsgálata, illetve mutációanalízis.

Kezelés

Diéta:

– Részletesen lásd a IX/7-3.táblázatot!

Gyógyszerek. Eredménytelen diéta esetén – 6 éves kor felett – megkísérelhető

– az epesavak enterohepatikus körforgását és az LDL-receptorok aktivitását növelő műgyanták (cholestyramin, colestipol),

– esetleg fibrátok (bezafibrat, fenofibrat) alkalmazása rendszeres, háromhavonkénti kontrollal.

A gyógyszeres kezelés elvét a IX/7-4.táblázat foglalja össze.

A diétával csökkentendő:

● az össz-zsírfogyasztás (<összkalória 30%-a)

● a koleszterinbevitel (<300 mg/nap)

● a telített zsírsavak aránya (az összkalória <10%-a)

A belgyógyászati gyakorlatban alkalmazott koleszterinszintézist gátló szerek („statinok”) használata gyermekkorban nem ajánlott.

A hyperlipidaemiák, hyperlipoproteinaemiák valamennyi formájának közös jellemzője, hogy tartós fennállásuk fokozza a korai atherosclerosis kialakulásának veszélyét.

Prognózis

A primer formák általában nehezen befolyásolhatók. Ezért korai felismerésük és hathatós kezelésük nemcsak kuratív, hanem egyszersmind preventív is. A kiszűrt betegek szakgondozóban történő gondozása fontos.

4.14. táblázat - IX/7-1. táblázat A hyperlipoproteinaemiák célzott szűrővizsgálatának indikációi gyermekkorban

● A szülők korai szívinfarktusa és/vagy perifériás érbetegsége

● A szülők és/vagy családtagok hyperlipoproteinaemiája

● Hyperlipoproteinaemiára utaló klinikai tünetek

● Szekunder hyperlipoproteinaemiával járó betegségek

● Elhízás


4.15. táblázat - IX/7-2. táblázat Primaer hyperlipoproteinaemiák felosztása

Diagnózis

Genetika/gyakoriság

Lipidek

Lipoproteinek

Atherosclerosis-kockázat

Főbb szekunder

Klinikai okok

Kezelés manifesztáció

Az LDL-anyagcsere zavarai

I.

Familiáris hypercholesterinaemia

AD/1:500

Chol ↑↑↑

TG ↑/N

LDL ↑↑

Chilomicron ↑↑↑

HDL-Chol ↑↑

nagy kockázat (coronariák)

túlzott koleszterinbevitel, hypothyreosis, nephrosis, obstruktiv májbetegség, porphyria

felgyorsult atherosclerosis, xanthelasma, xanthoma az inakon, juvenilis corneaív

diéta; alacsony koleszterin/zsírbevitel, gyógyszerek*

UU.

Familiáris kombinált hyperlipidaemia

AD/1:100

Chol ↑↑↑

TG ↑↑

VLDL ↑

LDL ↑

HDL-Chol ↓N

mint fent

mint fent

mint fent

mint fent

III.

Hyper-apo-ß-lipoproteinaemia

AR/ritka

Chol ↑↑

TG ↑

Apo-β↑

mint fent

mint fent

mint fent

mint fent

IV.

Familiáris dys-β-lipoproteinaemia

polygenes/ritka

Chol N/↑

TG N/↑

Β-VLDL ↑

nagy kockázat (perifériás erek, coronariák)

dysgammaglobulinaemia, hypopthyreosis

felgyorsult atherosclerosis (perifériás erek, coronariák), tenyéri xanthoma, inakon xanthoma

diéta; testsúlycsökkentés, alacsony koleszterintartalmú diéta tartása, gyógyszerek*

A trigliceridek anyagcsere zavarai

V.

Familiáris hyperchylomicronaemia

AR/1:100 000

TG ↑↑↑

Chilomicron ↑↑↑

VLDL ↑

kockázat nem bizonyított

Lipoprotein-lipáz-aktivitás ↓,

lipázaktiváló protein, apolipoprotein C-II ↓

pancreatitis-szerű hasi fájdalom; bőrön eruptív xanthomák, hepatosplenomegalia

ssírbevitel csökkentése; középláncú trigliceridek (C12 vagy >)

VI.

Familiáris hypertriglyceridaemia

AD/1:500

Chol ↑

TG ↑↑↑

VLDL ↑↑

nagy kockázat (coronaria)

túlzott koleszterinbevitel, hypothyrepsis, nephrosis, obstruktív májbetegség, porphyria

felgyorsult atherosclerosis, xanthelasma, xanthoma az inakon, juvenilis corneaív

diéta; alacsony koleszterin/zsírbevitel, gyógyszerek*

VII.

Familiaris dys-β-lipoproteinaemia

?

Chol ↑, N

TG ↑↑

VLD ↑↑

nagy kockázat (perifériás erek, coronaria)

dysgammaglobulinaemia, hypopthyreosis

felgyorsult atherosclerosis (perifériás erek, coronariák), tenyéri xanthoma, inakon xanthoma

diéta; testsúlycsökkentés, alacsony koleszterintartalmú diéta tartása, gyógyszerek*


* Gyermekek gyógyszeres kezelését ritkán alkalmazzuk (lásd IX/7-4. táblázat).

Megjegyzés: a gyermekkorban is szóbajövő okokat és klinikai manifesztációkat dőlt betűvel szedtük. (AD: autosom domináns; AR: autosom recessiv; Chol: koleszterin; TG: triglicerid

4.16. táblázat - IX/7-3. táblázat Az étrendi kezelés elvei gyermekkori hyperlipoproteinaemiában

Első fokozat

Zsírbevitel

a kalóriabevitel 30%-a

● Telített zsírsavbevitel

a kalóriabevitel 10%-a

● Egyszeresen telítetlen zsírsavbevitel

a kalóriabevitel 10%-a

● Többszörösen telítetlen zsírsavbevitel

a kalóriabevitel 10%-a

● Koleszterinbevitel

<300 mg/nap

Szénhidrátbevitel

a kalóriabevitel 55%-a

Fehérjebevitel

a kalóriabevitel 15-20%-a

Kalóriabevitel

a kornak megfelelő élettani szükséglet

Második fokozat

● Telített zsírsavbevitel:

a kalóriabevitel 7%-a

● Koleszterinbevitel

>200 mg/nap


4.17. táblázat - IX/7-4. táblázat A gyógyszeres kezelés elvei gyermekkori hyperlipoproteinaemiában

Indikáció

LDL-C: >4,8 mmol/L vagy

LDL-C: >4,1 mmol/L +pozitív családi anamnézis és/vagy több rizikó faktor

Cél

LDL-C: <3,3 mmol/L

Követés

Háromhavonta kontroll

Készítmények

Cholestyramin

Cholestipol

Dózis

LDL-C koncentrációtól függ

Vitaminpótlás

(zsírban oldódó vitaminok, fólsav) szükséges


Szekunder hyperlipidaemiák, hyperlipoproteinaemiák

Etiológia

Hypercholesterinaemia, hypertrigliceridaemia számos gyermekkori – döntően krónikus – betegség, illetve állapot velejárója, de táplálkozási zavar, egyes gyógyszerek is szerepet játszhatnak kialakulásukban (IX/7-5. táblázat).

4.18. táblázat - IX/7-5. táblázat Szekunder hyperlipidaemiák főbb okai

Chol

TG

Krónikus betegségek

Nephrosis szindróma

↑↑

N↑

Krónikus vesebetegség

↑↑

↑↑

Obesitas (Metabolikus szindróma)

↑↑

Diabetes mellitus

Hypothyreosis

↑↑

Hyperthyreosis

N ↓

Anorexia nervosa

N↑

SLE

N↑

Gyógyszerek

Szteroidok

N

Thiazidok

N

ß-adrenerg blokkolók

N

Antikoncipiensek

N↑

Alkohol

N↑

Egyéb

Diétaabusus


Chol: koleszterin, TG: triglicerid

N = normál; ↑ = emelkedett ↓ = csökkent

Diagnózis

Anamnézis: Az alapbetegségre utaló panaszok és tünetek, a beteg kórtörténete.

Laboratóriumi vizsgálatok:

– Szérum:

○ koleszterin-, triglicerid-, HDL-koleszterin-szintek.

– Az alapbetegségtől függő speciális laboratóriumi vizsgálatok.

– A tipizálás a komplex lipoproteinanalízis eredményeiből lehetséges.

Kezelés

Szekunder hyperlipoproteinaemiák esetében az alapbetegség adekvát kezelése általában normalizálja a laboratóriumi paramétereket. Amennyiben nem, úgy a kezelés a primer hyperlipoproteinaemiákban alkalmazottal azonos.

Prognózis

A szekunder hyperlipoproteinaemiák kezelési esélyei jók. A betegek gondozása itt is szükséges.

Hypolipoproteinaemiák

Definíció és általános megállapítások

Dyslipidaemia laboratóriumi képében jelentkező ritka kórképek. Mivel ez az állapot általában a HDL-koleszterin csökkenésével is jár, korai felismerésük ugyancsak a cardiovascularis, elsősorban a koszorúér megbetegedések veszélye miatt, azok prevenciója érdekében fontos.

Etiológia

Az ide tartozó kórképek főbb csoportjait a IX/7-6. táblázat foglalja össze.

4.19. táblázat - IX/7-6. táblázat Dys-, és hypolipoproteinaemiák felosztása

Diagnózis

Genetika

Lipidek

Lipoproteinek

Tangier-kór

autoszomális recesszív, ritka

Chol ↓

TG ↑↑

apo-A ↓↓↓

HDL-Chol ↓↓

Hypoalfalipoproteinek

autoszomális domináns, ritka

Chol ↓↓

apo-A ↓↓

HDL-Chol ↓↓

Lecitin-koleszterin-acil transzferáz-(LCAT) hiány

autoszomális recesszív, igen ritka

Chol ↓↓

TG ↑

HDL-Chol ↓↓

Hypobetalipoproteinaemia

autoszomális domináns, ritka

Chol ↓↓

TG ↓↓

HDL-Chol ↓↓

VLDL ↓↓

Abetalipoproteinaemia

autoszomális recesszív, ritka

Chol ↓↓↓

TG ↓↓↓

HDL-Chol ↓↓↓

VLDL-Chol ↓↓↓

chilomicron ↓↓↓


Chol = koleszterin; TG = triglicerid

Diagnózis

Klinikai tünetek: változatosak, szegényesek és nem típusosak.

– Tangier-betegségben a hepatospleomegalia, lymphadenopathia a vezető tünet. Gyakran corneális beszűrődés is előfordul.

– Hypo-, és alipoproteinaemiában a zsír malabszorpciója, következményes hasmenés, acanthosis, cerebellaris ataxia együttes előfordulása vetheti fel a kórkép gyanúját.

– LCAT-hiány esetén a cornealis homály, proteinuria a figyelmeztető jel.

Laboratóriumi vizsgálatok:

– A lipidek meghatározása biztosítja a diagnózist.

Speciális vizsgálatok:

– Lipoprotein-elektroforézis (finomabb differenciáláshoz).

– Az apo-elemek meghatározása.

Kezelés

Diéta: a lipid státus szerinti csökkent zsírbevitel, és/vagy MCT olajok alkalmazása.

Gyógyszerek: célzott gyógyszeres kezelése nincs.

● Zsíroldékony vitaminok adagolása szükséges lehet.

Prognózis

A hyperlipoproteinaemiákéhoz hasonló.

Ajánlott irodalom

American Academy of Pediatrics, Commitee on Nutrition: Indications for cholesterol testing in children, Pediatrics, 1989. 83: 141–142.

Bao W. et al.: Longitudinal changes in cardiovascular risk from childhood to young adulthood in offspring of parents with coronary artery disease: the Bogalusa Heart Study, JAMA, 1997. 278 (21): 1749–1754.

Dieplinger H., Kronenberg, F.: Genetics and metabolism of lipoprotein(a) and their clinical implications (Part 1). Wien Klin.Wochenschr., 1999. 111(1): 5–20.

Ilyés I.: Hyperlipoproteinaemiák és az atherosclerosis prevenciója a gyermekkorban, Medicus Univ., 1995. XXVIII/8: 345–350.

Koletzko B., Herzog, M.: Hyperlipidämien im Kindes- und Jugendalter: Diagnostik und Therapie, Med. Wochenschr., Schweitz, 1998.128(13): 477–485.

Szollár L., Budavári I.: Atherosclerosis. Lipidelmélet és kockázati tényezők, Medicina, Budapest, 1989.

Thompson G. R.: A hyperlipidaemia kézikönyve, MSD., Budapest, 1990.

Wierzbicki A. S.: Diagnosis and management of hyperlipidaemia. Int.J.Clin.Pract., 1997. 51 (6): 378–383.