Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi mikrobiológia tankönyve

Tibor, Pál

Medicina Könyvkiadó Zrt.

2.2. A MIKROBÁK ÉS A GAZDASZERVEZET KÖLCSÖNHATÁSAI

2.2. A MIKROBÁK ÉS A GAZDASZERVEZET KÖLCSÖNHATÁSAI

Pál Tibor

A normál flóra tagjai, a kórokozók és a fertőzés

Egy mikroba és az egészséges védekező képességgel bíró gazdaszervezet egymásra hatásának, együtt élésének három alapvető formáját különítjük el. A mutualizmus mindkét fél számára előnyös, a kommenszalizmus esetén a gazda számára közömbös a mikroba jelenléte, míg a parazitizmus esetén a gazdaszervezeten/-ben szaporodó mikroba kifejezetten káros.

A normál flóra (mikrobiota)

Az emberi test számos része, gyakorlatilag a külvilággal érintkező minden szerv, szervrendszer rendelkezik saját, ún. normál flórával, mikrobiotával(2.2.1. ábra).

2.2.1. ábra. Az emberi test normál flórája

Összességében a „velünk” élő mikrobasejtek mintegy tízszeresen haladják meg saját sejtjeink (kb. 1013) számát. A fenti szervrendszerekkel szemben az agy-gerincvelői folyadék, a hasüreg és a keringési rendszer fiziológiásan mikrobamentes, mégha az utóbbiban rendszeresen elő is fordul pár perc időtartamra a mindennapi nyálkahártya-sérülések (pl. fogmosás, étkezés) révén oda bejutó néhány csíra. A normál flórát alkotó több száz faj, illetve törzs között találunk rezidenseket, melyek folyamatosan jelen vannak, illetve tranzienseket, melyek hosszabb időre nem tudnak a flóra részévé válni. E flóra tagjai kolonizálják a gazda egyes szerveit, azaz a hosszabb-rövidebb megtelepedés során nem hoznak ott létre kóros elváltozásokat.

A normál flóra tagjaival mutuális-kommenzális kapcsolatban élünk. Bár a határt a kettő között nehéz megvonni, a normál flóra egészét tekintve annak jelenléte feltétlenül előnyös a számunkra. Metabolikus funkcióit tekintve a bél normál flórája számos, a gazda által felvett vitamint (K, B12) termel, részt vesz a táplálékkal bekerült karcinogének, illetve egyébként emészthetetlen metabolitok lebontásában. Szerepet játszik az immunrendszer fejlődésében, a Peyer-plakkok, a mucosalis limfoid szövetek kialakulásában. Az antigénjei ellen termelt ellenanyagok jelentik az ún. természetes ellenanyagok többségét. Legfontosabb szerepe azonban mindenképpen a behatoló fertőző ágensek távoltartása. Ennek alapja egyrészt a tápanyagokért, illetve a gazdaszervezet felszínein kötőhelyet biztosító receptorokért való vetélkedés, másrészt a normál flóra tagjai által termelt anti-mikrobás anyagok, ún. bacteriocinek, és metabolitok (pl. tejsav) hatása. E védőhatás jelentősége nehezen túlértékelhető a klinikai gyakorlatban. A gyakori vaginális candidiózis mögött általában a hüvely lactobacillus flórájának eltűnése áll. Ennél is súlyosabb következménnyel járhat a vastagbélflóra antibiotikus kezelést követő ritkulása után beálló Clostridium difficile túlsúly a következményes hasmenéssel, esetleg halálos kimenetelű vérzéses colitisszel (lásd a clostridiumoktárgyalásánál). Mindezen pozitív hatások adják az alapját a gyógyászatban és a kereskedelemben is tért hódító ún. probiotikumok alkalmazásának.

A kórokozók

A normál flóra tagjai számára a gazdaszervezet védekező mechanizmusai, anatómiai határai korlátokat szabnak. Ezzel szemben a kórokozók a gazdaszervezettel kialakított kölcsönhatásuk során sikerrel vetélkednek e flóra tagjaival. Képesek a mechanikus és funkcionális határokat áttörni és ezeken így, vagy sérülések révén túljutva, már a normál flórával való vetélkedés kényszere nélkül, de a szervezet védekező mechanizmusainak sikeresen ellenállva, szaporodni. Mindeközben a gazdaszervezet funkcionális és/vagy anatómia integritása sérül, azaz fertőzés alakul ki. Ugyanakkor számos kórokozó akár hosszú időre is része lehet a normál flórának és csak a körülmények minimális megváltozása indítja el az invazív fertőzéseket, aminek során a mikroba teljes patogén képessége érvényre juthat. Így például az orr-garat flórának nem ritkán része a Neisseria meningitidis, a Streptococcus pneumoniae, vagy a bőrön, orr-üregben a Staphylococcus aureus, melyek adott esetben mind súlyos invazív fertőzésekért lehetnek felelősek (a részleteket lásd az egyes kórokozók tárgyalásánál).

A fertőzés kialakulásának feltételei, opportunista kórokozók

Az, hogy egy mikrobával való találkozáskor létrejön-e ténylegesen fertőzés, több tényezőtől függ. A mikroba betegségokozó képességéről, azaz a patogenitásról és a fertőző törzs tényleges virulenciájáról a későbbiekben részletesen lesz szó. Fontos az is, hogy hány fertőző csírával találkozunk. A fertőzés létrehozásához szükséges fertőző dózis tekintetében rendkívül nagy az eltérés az egyes kórokozók között. Míg néhány száz, esetleg akár néhány tucat shigella képes enterális fertőzést (vérhast) létrehozni, a salmonella gastroenteritishez néhány százezer, a kolerához több millió mikroba szükséges. Természetesen e tények alapvetően befolyásolják az egyes kórokozók terjedési módját, járványtanát. Végül a fertőzés létrejöttét jelentősen befolyásolja a gazdaszervezet érzékenysége is. Ez két részből tevődik össze: a genetikai adottságokból, illetve a védekezőképesség aktuális állapotától.

Számos olyan genetikai konstellációt, illetve defektust ismerünk, melyek az egyes fertőzésekkel szembeni érzékenységet befolyásolják. A sarlósejtes anaemia, a thalassaemia, a glükóz-6-foszfát dehidrogenáz defektus csökkenti a maláriával szembeni érzékenységet. Egyes chemokin receptorok genetikus hiánya HIV-vírussal szembeni rezisztenciát okoz. A P vércsoport antigénre negatív személyek húgyúti hámsejtjein a galaktóztartalmú repcetorokra specifikus P fimbria adhezinnel rendelkező E. coli sejtek nem tudnak megtapadni, így bennük sokkal ritkábbak a húgyúti fertőzések.

Genetikai tényezők, betegségek, sőt a kezelés maga is befolyásolhatja a beteg akut védekező képességét. Az ún. opportunista („a lehetőséget kihasználó”) kórokozók invazivitását a szervezet mechanikai és funkcionális határai fiziológiás körülmények között sikeresen meggátolják, illetve a normális immunmechanizmusok sikeresen védik meg ellenük a gazdaszervezetet. Ha azonban a határok integritásában, illetve a védekező mechanizmusokban sérülés, zavar áll elő, e mikrobák „élve a lehetőséggel”, súlyos, életveszélyes fertőzéseket tudnak létrehozni. E betegeket hívjuk immunkompromittáltaknak, tágabb értelemben ide sorolva nem csak az adaptív immunitás, de a természetes, akár mechanikus védelem sérüléseit is – pl. égettek, katéterezettek. Nem ritkán e fertőzések endogén eredetűek, azaz a beteg saját normál flórájából származnak (pl. koaguláz negatív staphylococcusok), de lehetnek exogének is, környezeti, amúgy egészségesekre általában nem veszélyes mikrobák is. Az opportunista kórokozók között gyakori a széles körű természetes és szerzett antibiotikum-rezisztencia (lásd később). Számos képviselőjük meglehetősen igénytelen, ellenálló, tehát a környezetben remekül túlél. E tulajdonságaik teszik érthetővé, hogy több közülük vezető helyen szerepel a nozocomialis (azaz a kórházban szerzett) fertőzések okozói között.

Endogén és exogén fertőzések, a fertőzés forrása, rezervoárja

A fertőzések forrásukat tekintve lehetnek belső, endogén és külső, exogén fertőzések. Az endogén fertőzések kórokozói a szervezet saját, pl. bőr, bél, garat flórájából származnak. Az opportunista infekciók egy része mellett ez igaz néhány olyan kórokozóra is, melyek kifejezett szerv-specifitással rendelkeznek. A húgyúti infekciók túlnyomó többségét a bélflórából származó kórokozók, az aspirációs tüdőgyulladást a szájflóra tagjai, a katéterhez kötött véráram fertőzéseket a bőrflóra rezidensei hozzák létre, melyek eredeti helyükön semmilyen tünetet nem okoznak. Bár az endogén fertőzéseket nem szoktuk járványosan terjedő infekcióknak tekinteni, ez a nézet az utóbbi időben módosulni látszik. Feltételezhető, és egyes esetekben igazolt is, hogy a normál flóra komponensei is egyénről egyénre terjednek. Ennek gyakorlati következménye pl. a kórházakban a személyzet és a betegek normál flórája részeként terjedő, majd nosocomialis járványokat okozó mikrobák jelenléte (pl. MRSA, Acinetobacter baumannii, Clostridium difficile).

Az exogén fertőzések kórokozói kívülről érik el a szervezetet. A fertőzés forrása az az élőlény, vagy élettelen tárgy, dolog ahonnan a fertőző ágens közvetlenül átkerül a következő érzékeny gazdára. Étel, víz, tárgyak, állatok, és gyakran emberek szerepelnek a fertőzés forrásaiként. Emberek minden olyan esetben szóba jöhetnek, amikor ürítik a fertőzésre képes mikrobákat, azaz az inkubáció, a betegség, és a lábadozás, illetve a hordozás során. A hordozás az a tünetmentes állapot, mely létrejöhet a kórokozóval való találkozáskor a betegség kialakulás nélkül, vagy a fertőzés után (egyes infekciókra, pl. salmonellózis, jellemző módon), mikor a gazda a klinikai gyógyulás után nem szabadul meg a kórokozótól, azzal egy kommenzális kapcsolatot kialakítva krónikus ürítővé válik. Természetesen a legveszélyesebbek a kórokozót az inkubációs idő alatt, illetve a tünetmentes hordozás során ürítők, hiszen ők, lévén tünetmentesek, „gyanún felül állnak”.

A fertőző ágens rezervoárja az a környezet, mely a mikroba megfertőzött szervezeten kívüli túlélését általában biztosítja. A rezervoár és a forrás lehet, de nem feltétlenül azonos. Amennyiben egy fertőző ágens élő rezervoárral rendelkezik, tehát közvetve vagy közvetlenül egy, általában meghatározott fajról terjed az emberre, zoonozisról beszélünk. Értelemszerűen állatokkal foglalkozók különösen veszélyeztetettek zoonózisok tekintetében. Az állati rezervoárokban élő mikrobák emberhez történő adaptálódása az új, most keletkező humán patogének jelentős forrása.

A fertőző ciklus

Ahhoz, hogy egy kórokozó faj sikeresen fennmaradjon több, részben ciklusosan ismétlődő feladatnak kell megfelelnie. A szervezeten kívül a mikrobának túl kell élnie és terjednie kell, sikeresen be kell hatolnia az érzékeny gazdába, a gazdán belül meg kell tapadnia, táplálékot kell szereznie, ellen kell állnia a szervezet védekezőmechanizmusaival szemben,és végül kellő számban kell elhagynia a gazdát, hogy sikeresen el tudja érni a következő érzékeny szervezetet (2.2.2. ábra).

2.2.2. ábra. A fertőző ciklus lépései. A részletes magyarázatot lásd a szövegben

Természetesen az endogén fertőzések ágenseinek csak a szervezeten belüli lépéseket kell megoldaniuk, illetve a természetes környezetükből (pl. bélcsatorna) a szervezeten belül a fertőzés helyére (pl. húgyutak) jutniuk. A megoldási módok tekintetében jelentkező különbségek határozzák meg az egyes kórképek járványtani sajátosságait és tünettanát. Nem minden embereket érintő fertőzés esetén vagyunk „normális körülmények között” részei e ciklusnak. Ha mégis fogékonyak vagyunk ilyen kórokozókkal szemben, előfordul, hogy az ember a végső állomás, és a fertőzés emberről emberre nem, vagy csak ritkán terjed tovább. E kórokozók (pl. leptospirák) természetben való fennmaradását az embertől független gazdák biztosítják.

A köznapi értelemben a fertőző betegségek „terjedése” alatt az ún. horizontális terjedést értjük, azaz az ágens átvitelét egyik érzékeny gazdáról a másikra. A terjedés egy speciális formája a vertikális terjedés, mikor az anya in utero adja át a fertőzését magzatának (pl. syfphilis, rubeola).

Túlélés és terjedés a környezetben

Az evolúció során e feladatok megoldására egy-egy kórokozó esetén gyakran (bár nem feltétlenül) egymással összefüggő megoldások fejlődtek ki. A legtöbb tényleges exogén fertőzést okozó mikrobának a környezetben hosszabb-rövidebb ideig túl kell élnie. A környezet hatásaival (beszáradás, UV-sugárzás, tápanyag hiány) szemben mutatott ellenállás tekintetében jelentős a fertőző ágensek közötti különbség. Az erre nem, vagy csak nagyon rövid ideig képes mikrobák terjedése általában valamilyen közvetlen, nyálkahártyáról nyálkahártyára történő átvitelt (pl. szexuális úton terjedő betegségek), valamilyen köztes gazdát vagy vektort (lásd később) feltételez. Egyes kórokozók ugyanakkor hosszú ideig képesek a környezetben életben maradni (pl. mycobacteriumok). Ennek extrém példáját látjuk a spóraképző baktériumok esetén, melyek közül néhány faj spórái több évtizedig, egyes becslések szerint több évszázadig életképesek maradhatnak a szervezeten kívül.

A kórokozók levegő, kontaktus, közvetítő eszközök és vektorok útján terjednek. Az egyes átviteli, terjedési módok gyakorlatilag meghatározzák, hogy mi a teendő a fertőzések terjedésének megelőzése érdekében, és milyen hatásfokkal tehetjük azt.

A levegő révén a mikrobák 1–5 µ nagyságú váladékcseppecskékhez, ún. csepp magvakhoz (droplet nuclei), esetleg apró szemcsékhez tapadva jutnak át az egyik gazdaszervezetről a másikra. Ezen apró cseppecskék hosszú időre a levegőben maradnak, akár nagy távolságokat is képesek megtenni, és egészen a bronchiolusokig jutnak. Ez a tuberkulózis jellemző terjedési módja. A megelőzés nagyon nehéz, tekintve, hogy az elkülönítés mellett csak a korlátozottan hatékony maszkok, arckendők jönnek szóba.

A kontakt terjedés direkt, közvetlen módja során test a testre viszi át a fertőzést. Számos bőrbetegség, és a nemi úton terjedő betegségek, állati harapások okozta fertőzések tartoznak ide. Amennyiben a fertőzés nem közvetlenül a forrástól, illetve rezervoártól terjed a fogékony szervezetre, hanem azt valami élettelen tárggyal (pl. használati eszközökkel, sztetoszkóppal) létrejött érintkezés biztosítja, indirekt kontaktusról beszélünk. Tulajdonképpen ide tartozik az enterális fertőzések azon része is, ahol a fertőzés kiváltásához szükséges rendkívül alacsony csíraszám lehetővé teszi, hogy a fekáliával szennyezett tárgyak, kéz elegendő mikrobát hordozzon a betegség kiváltásához. Ezeket hívjuk „piszkos kéz betegségeknek” (pl. vérhas), az átviteli módot pedig fekoorális terjedésnek. Úgy a direkt, mint indirekt kontakt átvitelnek általában is nagyon nagy a jelentősége, de különösen az a kórházban terjedő fertőzéseknél. Megelőzésüknek viszonylag egyszerű, hatásos, de gyakran elmulasztott módja a személyi (kézfertőtlenítés!), tárgyi és környezeti higiénia fenntartása.

A kontakt terjedés harmadik, speciális formája a cseppfertőzés (nem összekeverendő a légúti terjedéssel, bár sok az átfedés!), melynek során a köhögéssel, tüsszögéssel „útnak indított”, de csak kis távolságra (1–1,5 m) eljutó nagy cseppek terjesztik a kórokozót. A távolságtartás, szájkendő sokat segíthet e kórképek (pl. nátha, influenza, meningitis, streptococcus torokgyulladás, tüdőpestis) megelőzésében. Ugyanakkor a cseppek tárgyakra ülepedve kontaminálhatják azokat megteremtve a további, indirekt kontaktus útján történő terjedés lehetőségét.

Az ún. közös közvetítőkkel terjedő fertőzések nagyon vegyes csoportot képviselnek. A hangsúly a „közös” szón van, azaz egy közös élettelen elem (víz, étel, párologtató párája, vér, szennyezett oldat, infúziós készítmény) révén több személy is fertőződhet. Természetesen e fertőzések járványtani szempontból, megelőzésük és megelőzhetőségük tekintetében – a terjesztő vehikulumtól függően – rendkívül eltérőek.

A vektorok olyan ízeltlábúak, melyek fertőző betegségek kórokozóit (vírusokat, baktériumokat, protozoonokat, férgeket) terjesztik. A mikroba és a vektor kapcsolata rendkívül sokféle lehet. Egyes esetekben a kórokozó életciklusának elengedhetetlen része a vektor szervezetében sorrakerülő fejlődés (pl. malária plazmodium), más esetekben a vektor nem feltétlenül szükséges a mikroba életben maradásához, illetve terjedéséhez (pl. a pestis és pestisbolha kapcsolata). A tényleges vektorok általában nemcsak a mikroba túlélésében és terjesztésében, de az érzékeny szervezetbe való bejutásban (csípés, vérszívás) is fontos szerepet játszanak. Ezzel szemben az ún. passzív vektorok (pl. a vérhas kórokozója esetén a légy) a testfelszínükhöz tapadva terjesztik a mikrobákat. A vektor útján terjedő betegségek megelőzésében meghatározó a vektor irtása (moszkitó irtás), illetve az azzal való kapcsolat megakadályozása (pl. kullancscsípés elkerülése).

Behatolás a szervezetbe, behatolási kapuk

A behatolási kapuk alatt azt a szervrendszert, illetve annak felszíneit értjük, mellyel a mikroba először találkozik a fertőzés során. A behatolás az esetek többségében komoly feladat elé állítja a mikrobákat, lévén, hogy ezek többsége számos természetes védekező mechanizmussal rendelkezik. Ezek bármelyikében beálló anatómiai vagy funkcionális zavar jelentősen növeli a fertőzés esélyét (pl. száraz, vagy gyulladt kötőhártya, köhögési képtelenség, gyomorsav hiánya, felázott bőr) (2.2.3. ábra).

2.2.3. ábra. A kórokozók behatolási kapui és az ott meglévő védekező mechanizmusok

Az alsó és felső légutak nyálkahártyája elsősorban a légúti, míg a száj, illetve gastrointestinum az enterális fertőzések számára szolgálnak behatolási kapuként. A húgyivarszervek értelemszerűen a húgyúti és szexuális úton átvihető betegségek esetén szolgálnak bejutási pontként, bár utóbbiak esetében számítani kell bármelyik más, fizikailag elérhető nyálkahártyafelszínre is. A kötőhártya a behatolási helye például a conjunctivitis és a tarchoma kórokozóinak. Az ép bőrfelszín elvileg megfelelő védelmet nyújt a legtöbb mikroba ellen, de általában mindig vannak rajta olyan mikrosérülések, melyeken a kórokozók átjutnak. Természetesen minden sérülés (valódi trauma, harapás, vektorok csípése, orvosi beavatkozások stb.) ezt a védőréteget áthatolva eleve a szövetekbe juttatja a kórokozókat.

A behatolás nem jelent feltétlenül szöveti inváziót is, több olyan kórokozót ismerünk, melyek egyáltalán nem mutatnak inváziós készséget (pl. a kolera kórokozója). A behatolási kapukat jelentős mértékben meghatározza a mikroba terjedési módja, és jellemzőek a mikrobára. Vannak kórokozók, melyek a szervezetbe különböző pontokon tudnak behatolni eltérő klinikai képet hozva létre (pl. Staphylococcus aureus – bőr, lágyrész, alsó légúti és szisztémás fertőzések).

Megtapadás, táplálékszerzés, ellenállás a gazdaszervezeten belül, a szervezet elhagyása

E szervezeten belüli rendkívül összetett folyamatok során jön létre az a dinamikus kapcsolat a kórokozó és a gazdaszervezet között, melynek során az előbbi biztosítja rövidebb-hosszabb túlélését az utóbbin belül, de – eltérően a normál flóra tagjaitól – olyan módon, hogy a gazdaszervezet morfológiai és/vagy funkcionális integritása eközben sérül. E patológiás folyamatok alapja lehet a kórokozók szaporodása vagy toxinjaik hatása következtében beálló sejt- vagy szövetpusztulás, a gazdaszervezet fiziológiás folyamatainak átalakítása, vagy a szervezet részéről beinduló, de kontrolálhatatlanná váló válaszreakció, ami megnyilvánulhat akár eltúlzott gyulladásos reakcióban, akár autoagresszív, autoimmun folyamatokban.

A kórokozók hatása a gazdaszervezetre

A patogén mikróbák gazdaszervezettel történő kölcsönhatása változatos formákat ölthet ((2.2.4. ábra).

2.2.4. ábra. A kórokozó-gazdaszervezet kölcsönhatásának főbb típusai

(1) Felszíni fertőzés. A tünetek kialakulásában elsősorban a helyileg termelt toxinoknak van szerepe, melyek a sejtek működésével interferálnak (pl. kolera), esetleg károsítják azokat (pl. torokgyík). (2) Szöveti invázió. A szöveti invázió lehet egészen korlátozott, lokális (pl. impetigo), maradhat lehatárolt (pl. egy S. aureus okozta tályog), de lehet gyorsan terjedő is (pl. S. pyogenes által okozott orbánc, vagy C. perfringens által okozott gázödéma). (3) Véráramfertőzés, szisztémás fertőzés. A mikróba betörhet a véráramba is szepszist okozva. (4) Fokális fertőzés. A véráram révén a mikrobák különböző szervekben megtelepedve fokális fertőzéseket, gócokat, tályogokat hozhatnak létre. A szervi lokalizáció lehet jellemző a kórokozóra, pl. viridans streptococcusok – szívbillentyűk, endocardium, de számos kórokozó hozhat így létre tüdő- vagy agytályogot. (5) Lokálisan termelt toxin távolhatása. Egyes mikrobák egyáltalán nem invazívak, szaporodás közben helyileg termelt toxinjuk azonban, az esetleges lokális hatás mellett, más szervekbe jutva hoz létre, akár az egész szervezetet érintő hatást. Pl. Corynebacterium diphtheriae – toxin lokális és távol (szív, idegek) hatása, Clostridium tetani – idegrendszeri szinapszisok, enterohemorrhagias E. coli – a toxin lokális és távol (vese) hatása. A toxin terjedése történhet a véráram útján (pl. diphtheria, enterohemorrhagias E. coli), vagy pl. az idegek mentén (tetanus toxin). (6) A szuperantigén jellegű toxinok lokális termelése, akár a kórokozó invazivitása nélkül (pl. S. aureus fertőzések, hüvelytampon kolonizációja), vagy (7) a kórokozó által kiváltott invazív fertőzéshez kapcsoltan (pl. S. pyogens nekrotizáló lágyrészfertőzések) beindíthat egy kontrol nélküli gyulladásos reakciót, mely többszervi elégtelenséghez, toxikus shock szimdrómához vezethet. (8) Intoxikáció. Ez tulajdonképpen nem fertőzés, a szervezetbe – általában étel útján – az abban megtermelt mikrobiális toxinok kerülnek (pl. Staphylococcus aureus vagy Bacillus cereus enterotoxinok, botulinus toxin). (9) Fertőzés utáni – autoimmun – kórképek. Ezek közös jellemzője, hogy az eredeti fertőzés hatására, a kórokozó antigénjei ellen, akár a mikroba eliminálása után létrejött immunválasz a mikroba antigénjeivel azonos, vagy azokhoz hasonló antigéneket hordozó szervek ellen hat. Pl. post-streptococcális reumás láz és glomerulonephritis, campylobacter fertőzést követő Reiter-kór vagy Guillain–Barré-szindróma, enterális fertőzések (pl. yersiniozis) utáni reaktiv artritis.

Mindeközben a kórokozónak vetélkednie kell a normál flórával a megtapadását biztosító receptorokért, a gazdaszervezetben rendelkezésre álló, általában meglepően szűkös, tápanyagokból fenn kell magát tartania. Ezt megkönnyítendő számos kórokozó a gazda szöveteit, sejtjeit, molekuláit pl. enzimjei, toxinjai révén úgy alakítja át, bontja le, hogy abból tápanyagokhoz jusson. Mindezt egy kifejezetten „ellenséges” környezetben teszi, ahol vagy el kell rejtőznie a szervezet védekezőmechanizmusai elől, vagy ellen kell állnia azoknak. Végül, a faj fennmaradás érdekében külön feladat lehet a következő érzékeny gazdaszervezethez való eljutás. Ez egyes esetekben csak a mikroba egy új környezetben, pl. egy vektorban, való túlélő képességét igényli, de számos patogén saját maga biztosítja, hogy kellően nagy számban hagyja el a fertőzött organizmust, és jusson át az új gazdára (pl. hasmenést, köhögést, tüsszögést kiváltó gyulladás és/vagy toxinok termelése révén).

E kóros folyamatok kiváltásának képességét a patogenitás és virulencia fogalmaival írjuk le, és a következő fejezetben tárgyaljuk részleteiben.

Patogenitás és virulencia, virulenciafaktorok

A kórokozóképesség jellemzésére két kifejezést is használunk, a patogenitást és virulenciát. Apatogenitás, egy adott faj azon általános tulajdonságát jelenti, hogy a másik, meghatározott faj (a gazda) egyébként egészséges egyedeiben (esetenként csak egy meghatározott szervében, lásd később) egy bizonyos betegséget létre tud hozni: pl. a Salmonella Typhi emberben hastífuszt okoz. Más szavakkal: a S. Typhi a hastífusz kórokozója. Egy adott mikrobafaj és egy meghatározott gazdában kiváltott kórkép között meglévő kóroktani kapcsolat igazolásához Koch fogalmazta meg híres posztulátumait (2.2.5. ábra, A).

2.2.5. ábra. A Koch-posztulátumok (A) és a molekuláris Koch-posztulátumok (B)

A feltételrendszernek jelentős korlátai vannak. Egyrészt, mint korábban már említettük, akár kórokozók is jelen lehetnek egészségesek normál flórájában. Másrészt, talán még fontosabb, hogy a kísérleti állatok használatán alapuló feltételrendszer csak közvetve alkalmazható humán, esetleg kizárólag emberre specifikus fertőzésekre. Mindezek ellenére Koch posztulátumai nagy szolgálatokat tettek (és tesznek) az újonnan felfedezett mikrobák kórokozó szerepének tisztázásában.

A patogenitással szemben a virulencia a kórokozóképességnek egy pontosan meghatározott törzsre (embernél azt mondanánk: „személyre”) vonatkoztatott mennyiségi kifejezése: egy patogén faj A törzse lehet virulensebb a B törzsnél. A virulencia mértékének kifejezésére azt a csíraszámot használjuk, ami ahhoz szükséges, hogy a fertőzött, érzékeny gazdaállatok 50%-át megbetegítse (ID50 – infektív dózis 50) vagy elpusztítsa (LD50 – letális dózis 50). Értelemszerűen: ha ehhez kevesebb csíra kell A törzsből, az A törzs virulensebb.

De mitől függ egy adott fajon belül a virulencia mértéke? Mint tanulmányaink során látni fogjuk, a mikrobagazda kölcsönhatásban számos mikrobiális faktor vesz rész, több faktor járul hozzá azokhoz a komplex mechanizmusokhoz, melyek végeredményeként a kórokozó a szervezet integritását megbontva (azaz kóros elváltozásokat létrehozva) biztosítja saját szaporodását. E virulenciafaktorok (pl. adhezinek, invazinok, toxinok, enzimek, tok stb., lásd később) egyes törzsekben termelt mennyisége, fajon belüli változatai, fellelhető kombinációik határozzák meg a virulencia mértékét. A virulencia faktorok plazmid vesztés vagy mutáció miatt történő elvesztése a virulencia csökkenéséhez, esetleg teljes elvesztéséhez vezet. Ennek mesterséges úton történő előidézése az ún. attenuálás, melyet kiterjedten alkalmaznak az élő, attenuált (azaz már nem virulens) vakcina törzsek (lásd később) előállítása során. Ehhez természetesen ismerni kell, hogy mik egy kórokozó virulencia faktorai, illetve azok génjei. Egy virulencia faktor (illetve gén)-jelöltről a Stanley Falkow amerikai mikrobiológus által megfogalmazott molekuláris Koch posztulátumok segítségével igazolhatjuk a kórokozóképességgel fennálló kapcsolatát (2.2.5. ábra, B).

Számos, a virulencia faktorokkal analóg funkciót betöltő elemmel a normál flóra tagjai is rendelkeznek, melyek a szervezetet kolonizálni nem képes mikrobáktól elkülönítik őket. Bár ezek szerepüket tekintve (pl. adhezinek) nem feltétlenül különböznek a kórokozók faktoraitól a végeredmény (ártalmatlan kolonizálás, illetve fertőzés) különbözősége miatt ezeket nem tekintjük virulenciafaktoroknak.

A virulenciafaktorok nagy csoportjai az adhezinek, invazinok, toxinok, a szervezet védekező rendszerei ellen ható és egyéb faktorok.

Adhezinek

A szervezetben – ellenálva a rendkívül hatásos tisztító mechnizmusoknak (lég-, és folydékráamlás, perisztalzis stb.) – a mikrobának biztosítani kell fizikai helyben maradását, ráadásul gyakran ezt a normál flóra tagjaival kompetícióban kell tennie. Ebben az adhézióban,mely gyakran különböző mechanizmusok által létrehozott szekvenciális interakció eredménye, szerepet játszhatnak a mikroba és a gazdszervezet sejtjei, felszínei közötti aspecifikus, hidrofób erők (nem véletlen, hogy a virulens mikrobák egy részének felszíne jóval víztaszítóbb, mint az avirulenseké). Igaz, ez adott esetben hátrány is lehet: e mikrobák a phagocytákhoz is jobban tapadhatnak. Az esetek többségében azonban az adhézió specifikus ligand-recpetor kapcsolaton alapul. Ennek jelentősége óriási: egy fertőző ágens faj-, és szervspecifitását az határozza meg, hogy a mikroba rendelkezésre álló adhezinjeivel hova tud kapcsolódni. Az adhezinek ligand-epitópjai lehetnek a sejtfal, a külső membrán, a tok részei, de leggyakrabban a különböző fimbriák végén helyezkednek el (ezek leírását lásd a baktérium sejt alkotórészeiről szóló fejezetben). E rigid pilusok az adhézió során mintegy áthidalják a két partikulum, a mikroba és a receptort hordozó felszín között esetleg fellépő fizikai taszító erőket. E tekintetben némileg emlékeztetnek a vírusok hasonló funkciói tüskéire, hemagglutininjeire.

A receptorok a gazdaszervezet legváltozatosabb felszínein fellehető – egyébként más, a gazda számára fiziológiás célra – kifejlődött struktúrák. A sejtmembrán, a sejt közötti kötőszövet, a bazálmembrán mind hordozhatnak ilyen doméneket. Vannak esetek, amikor a mikroba biztosítja saját maga számára a receptort, azt ún. III. típusú szekréciós rendszerével (lásd később) a sejtmembránba injektálva (pl. enteropatogén E. coli Tir receptora).

Egyes kórokozók (és számos nem kórokozó) esetén különböző élő és élettelen felszínhez történő adhéziót követően egy intenzív exopoliszaharidtermelés révén alakul ki az ún. biofilm (2.2.6. ábra).

2.2.6. ábra. A biofilm. Magyarázatot lásd a szövegben

Ebben a vastag, rendkívül vizes szénhidrátrétegben helyezkednek el a, sokszor több fajból álló mikroba populáció ún. szesszilis sejtjei, míg abból leszakadva, más területekre jutva az ún. planktonikus sejtek viszik tovább a tenyészetet. A mindennapi életben (pl. vízvezetékek) csakúgy, mint szervezetünkben gyakoriak a biofilmek: a normál flóra jelentős része biofilm formában kolonizálja a felszíneket. Ugyanakkor számos kórokozó, opportunista kórokozó is kiváló biofilmképző (pl. Candida albicans, Pseudomonas aeruginosa, több staphylococcus faj). Ezek a szervezetbe beültetett inert felszíneket (pl. katéterek, implantátumok) megfertőzve súlyos problémát okoznak. A biofilmben élő mikrorganizmusok ugyanis nem csak a szervezet immunrendszerétől védettek, de a legtöbb antibiotikum sem képes egykönnyen e struktúrába behatolni. Így gyakran az egyetlen megoldás a katéter, implantátum eltávolítása.

Invazinok

Speciális esetei az adhéziónak, amikor a mikrobiális ligand a célsejt citoszkeleton rendszerével funkcionális kapcsolatban álló felszíni receptorokhoz (pl. integrinek) kapcsolódik. Ez esetben az adhézió olyan átrendeződéseket indíthat meg a citoszkeleton rendszerbe, ami a mikroba bekebelezéséhez, sejtinvázióhoz vezet. A sejtinvázióra képes mikrobák lehetnek obligát intracelluláris patogének, melyek a gazdasejten kívül nem tudnak szaporodni (pl. vírusok, rickettsiák, coxiella, chlamydiák). A fakultatív intracelluláris kórokozók ezzel szemben bár képesek egyes sejtekbe behatolni és ott életben maradni, de ez nem feltétlenül szükséges – legalább is in vitro – életben maradásukhoz (pl. mycobactériumok, salmonellák, shigellák). A célsejtek lehetnek professzionális phagocyták (pl. macrophagok), és alapvetően nem erre specializálódott sejtek (pl. hám- vagy endothelsejtek).

Az inváziót kiváltani képes mikrobiális ligandokat, virulencia faktorokat invazinoknak hívjuk. Természetesen a folyamatban szerepet játszó ligandoknak és specifikus receptoraiknak, végül is az aktivált citoszkeloton komponenseknek megfelelően a mikroba felvételének tényleges mechanizmusa a fajra jellemző. Ennek megfelelően a mikroba felvétele történhet például phagocytosisszerű, a ligandok és receptoraik szekvenciális kapcsolódását jelentő „zippzár” mechanizmussal, a makropinocitózisra emlékeztető bekebelezéssel, ligand vezérelte endocitózissal vagy a pl. legionellákra jellemző „coiling” phagocytosissal. A bekebelezés után a phagosomában található környezet, pH, illetve a lysosomával történő egyesülés után annak enzimjei a legtöbb mikrobát képesek elpusztítani. Egyes intracelluláris kórokozók (pl. shigellák, Listeria monocytogenes) néhány perc alatt kiszabadulnak a phagosomból, és szabadon replikálódnak a citoplazmában. Mások (toxoplasma, légionellák, salmonellák, mycobactériumok) életben maradásuk érdekében képesek úgy befolyásolni a sejt működését, hogy elmarad a phagosoma savanyodása, a lysosomával történő fúziója. Ismét mások (pl. neisseriák) csak a sejtréteg alatti szövetekbe jutás, azaz a transzcitózis idejére tartózkodnak a célsejtekben.

Az intracelluláris lét, a tápanyagok jelenléte, a relatív védettség a szervezet immunmechnizmusaival, főleg a humorális oldallal szemben, egyfajta biztonságot nyújt a mikroba számára. Nagy általánosságban igaz, hogy az intracelluláris mikrobák által okozott fertőzések esetén, mégha termelődnek is specifikus ellenanyagok, a sejtmediált válasz a hatékonyabb. Végül ilyen fertőzések esetén figyelembe kell venni, hogy a sejtekbe behatolni képtelen antibiotikumok, legalábbis önmagukban, gyakran hatástalanok.

Mikrobiális toxinok

A mikrobák, elsősorban a baktériumok számos, specifikus farmakológiai hatással rendelkező anyagot termelnek, amelyeket, amennyiben patológiás elváltozásokat okoznak a gazdaszervezetben, toxinoknak nevezünk. Szerepük a kórokozó szempontjából is változatos: a sejtek, szövetek oldásával elősegíthetik a mikroba táplálékszerzését, szövetekben történő terjedését, mások leukocid hatásuknál fogva vagy a ciliáris mozgást gátolva akadályozhatják a természetes és fajlagos védekezőmechanizmusok működését, vagy éppen elősegíthetik a mikroba új gazdára való terjedését (pl. a köhögést vagy hasmenést indukáló toxinok).

Hagyományosan, függően attól, hogy a mikroba aktívan hozzájárul-e a toxin sejtből történő kijutásához, szokás a toxinok két nagy csoportját elkülöníteni: az endotoxint és az exotoxinokat (2.2.1. táblázat).

2.6. táblázat - 2.2.1. táblázat. A bakteriális endo-, és exotoxinok összehasonlítása

Endotoxin

Exotoxinok

Minden Gram-negatív típusú sejtfallal

rendelkező baktérium

Számos Gram-negatív és Gram-pozitív

baktérium

A külső membrán LPS-ének

lipid A része

A környezetbe szekretált

molekulák

Lipid

Fehérje

Hőstabil

Döntő többsége hőérzékeny*

Proteázstabil

Proteázérzékeny

Toxoiddá nem alakítható

Döntő többség toxoiddá alakítható

Fajtól függetlenül hozzávetőleg

azonos hatás

Fajlagos hatás

Tisztítva – az oldékonyság csökkenése

miatt – csökken a toxicitás

Tisztítva fajlagos toxicitása

növekszik

Gyenge immunogén, a specifikus

ellenanyagok védőképessége korlátozott

Ellene antitoxikus ellenanyagok

termelhetőek


* Kivétel pl. E. coli vagy S. aureus enterotoxin

Míg az endotoxin a Gram-negatív külső membrán része, az exotoxinokat a termelő mikroba szekretálja a sejtből. Ennek részletei sokkal jobban ismertek a Gram-negatív, mint a Gram-pozitív sejtek esetén. Egyes toxinok (pl. az E. coli alfa-hemolizin) az ún. I-es típusú szekréció révén jutnak ki a sejtből, melynek során a molekula egy lépésben egy, a belső és külső membránt áthidaló három fehérjéből álló csatornán jut a sejten kívülre. Mások, pl. a koleratoxin vagy a diftériatoxin a II-es típusú szekréció során eltérő, egymástól részben független mechanizmusokkal transzportálódik a két bakteriális membránon keresztül. Számos bakteriális virulencia faktor szekréciója történik a III-as típusú rendszeren keresztül, mely érdekes módon evolúciós rokonságot mutat a baktériumok rendkívül összetett csillóival. E komplex úgy működik, mint egy, a mikroba és a célsejt között létrejött adhézió által aktivált inkjekció („injectosome”-nak is nevezik). Ennek oka, hogy nem csak a két bakteriális membránon juttatja át a szekretálandó faktort, hanem a célsejt membránján is, azaz közvetlenül a célsejtbe juttatva azt. Ilyen toxinok például a yersiniák phagocytosist gátló Yop fehérjéi, de a toxinok mellett hasonló mechanizmussal jutnak a célsejtbe a shigellák invazinjai, vagy az Enteropatogén Escherichia coli adhéziót biztosító receptora, a Tir. A IV-es típusú szekréciós rendszer elemei szintén mindhárom membránon átjuttatják a toxinokat. Sok tekintetben emlékeztetnek a sejt-sejt közötti kapcsolatot biztosító bakteriális konjugációs rendszerre. Ezen a módon szekretálódik pl. a pertussis toxin, a Helicobacter pylori CagA toxinja, illetve több, a célsejt organellumok sejten belüli mozgását befolyásoló legionella toxin.

Számos exotoxin molekula alegységekből épül fel. Az I és II szekréciós rendszerek által szekretált exotoxinok döntő többsége ún. A-B toxin, azaz rendelkezik Aktív (A) és a célsejtje felszínén a receptort felismerő kötő (Binding – B) doménnel. A két egység aránya lehet 1:1 (pl. diftéria toxin), de gyakori a 1:5 arány is (pl. a koleratoxin öt B alegységgel rendelkezik). Vannak toxinok, pl. a lépfene kórokozójának toxinja, melynél egy B egységhez két eltérő funkciójú A1 (adenil cikláz, ödéma faktor) és A2 (proteáz, letális faktor) domén kapcsolódik.

Az exotoxinok termelését a fajra jellemző stimulusok váltják ki. Egyesek a logaritmusos fázisban, mások a stacioner fázisban, vagy éppen a sporuláció során termelődnek. Gyakori, hogy az alacsony vastartalom („éhezés”) indítja el citotoxinok termelését (pl. diftéria toxin, Shiga toxin).

Célszerű a mikrobiális toxinokat a hatás helye, célszövetei, sejtjei alapján csoportosítani. A bakteriális toxinok hathatnak a sejt közötti állományra, hathatnak a sejt felszínén, anélkül, hogy abba bejutnának, de legtöbb toxin a célsejten belül fejti ki hatását.

A sejtközötti szövetekre ható toxinok

Ezek általában enzimek, melyek az extracelluláris komponensek lebontása révén segítik a kórokozó terjedését a szövetekben. Ilyen enzimek például a Streptococcus pyogenes vagy Staphylococcus aureus hialuronidáza, a S. pyogenesdezoxiribonukleáza, a plazminogén aktivátor hatással rendelkező, és ezáltal a fibrint feloldó streptokináz (S. pyogenes), illetve Yersinia pestis plazminogén aktivátora, a Clostridium perfringens által termelt kollagenáz, elasztáz vagy a Vibrio cholerae által termel, a bélhám elérését elősegítő mucináz.

A sejt felszínén ható toxinok

A sejtmembránt károsító toxinok, az endotoxin és a szuperantigének nem hatolnak a sejtekbe, hatásukat receptoraikhoz történő kapcsolódásuk révén fejtik ki.

A sejtmembránt károsító toxinok

Ezek egy része, pl. a Clostridium perfringens lecitináza, a membránt egyszerűen feloldja. E toxinok másik csoportja, az ún. pórus formáló toxinok, a membránba könnyen átjárható lyukakat, pórusokat képezve hozzák lére a sejt ionháztartásának zavarát, illetve egyesek a sejt feloldódását. Ilyen toxinok a hemolizinek, a S. aureus α-toxinja, a sztreptolizin O. Patológiás hatásuk természetesen a károsított, feloldott célsejttől (pl. VVT, leukocita) függ.

Az endotoxin, azaz a lipid A

Minden Gram-negatív sejtfallal rendelkező mikroba külső membránjának LPS-ében, mint annak legbelső komponense megtalálható az endotoxin (lásd a baktériumok morfológiájáról szóló fejezetet). Bár hasonló biológiai hatású molekulákat más mikrobák is termelnek (pl. mycobactérumok a lipoarabinomannant, élesztők a zymosant, plasmodiumok az exoantigén foszfolipideket), endotoxin névvel csak az LPS-hez kötött lipidet illetjük. Jóllehet a toxin a poliszaharidától megtisztítható, in vivo azzal komplexben fordul elő. Ezért van, hogy gyakran az LPS és endotoxin kifejezéseket felváltva használjuk. Ez, bár szigorúan véve nem helyes, de elfogadható, hiszen a tisztított lipid A rossz oldékonyságánál fogva kevésbé hatásos. Bár a toxin, illetve az LPS a sejthez kötött, és a baktérium nem szekretálja azt, a mikroba osztódása során mindig válnak le LPS molekulák, illetve az elpusztult sejtek szétesése révén kerül a tenyészetben, a sejtek környezetében szabad endotoxin. Ennek következtében, minden olyan környezet, folyadék, amiben Gram-negatív mikrobák szaporodtak, endotoxinnal szennyezett.

Az LPS egyike az ún. kórokozóhoz kötött molekuláris mintázatoknak (PAMPs – Pathogen Associated Molecular Patterns), melynek révén a szervezet natív immunrendszere a mikrobákat „általánosságban” felismeri. Az endotoxint a szérum LPS kötő fehérje (LPS Binding Protein, LBP) szállítja célsejtjeihez: a mononukleáris phagocyta rendszer sejtjeihez, a neutrofil granulocytákhoz, B limphocytákhoz és vérlemezkékhez. Az endotoxin a felszínükön található TLR4 és CD14 receptorokhoz kötődve aktiválja a macrophagokat, IL-1, IL-6, és TNF-α termelést, illetve következményesen másodlagos mediátorok termelését váltva ki. E komplex válaszreakció (2.2.2. táblázat) kimenetele döntően függ a szervezetet stimuláló LPS mennyiségétől.

2.7. táblázat - 2.2.2. táblázat. Az endotoxin hatásai

Cél sejt/rendszer

Hatás

Következmény

Macrophagok

TNF-α, IL-1, IL-6 termelés,

másodlagos mediátorok (PAF, NO) termelésének beindítása

Macrophag aktiválás, lizoszomális enzimek termelésének fokozása, a természetes védekező rendszer gyulladásos reakciójának beindítása, láz

Nagy mennyiség esetén akutfázis-fehérjék termelésének fokozása, vasodilatatio, vérnyomás esés, perfúziós zavar,

B lymphocyták

Fokozott osztódás

Ig termelés fokozása (adjuváns hatás)

Neutrofil leukocyták

Adhéziós molekulák fokozott kifejeződése

Degranuláció

Fibrin stabilizáló mediátorok szekréciója

Extravastio, fokozott mikróba ellenes aktivitás

Nagy mennyiség esetén szövetkárosítás, thrombusok stabilizációja

Endothel sejtek

Intercelluláris adhéziós Molekulák (ICAM) fokozott kifejeződése

Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) és trombomodulin szintézis csökkenés

Fokozott trombóziskészség

Vérlemezkék

Vérlemezkék feloldása

Alvadást fokozó mediátorok kibocsájtása,

Komplement

Aktiválás alternatív úton

Membrán Attack Complex(MAC) képzés

C3b opszinizáló hatása – hatásosabb phagocytosis

Leukocita kemotaxis fokozása

Nagy mennyiség esetén: Anafilatoxinok (C3a, C5a) termelésének fokozása, kapilláris permeabilitás fokozása, leukocyta degranuláció

Véralvadási rendszer

Nagy mennyiség esetén Haegemann-faktor aktiválás

Fokozott alvadás, Disseminált Intravasculáris Coagulatio (DIC)


Megjegyzés: Tekintve, hogy az endotoxin számos sejtre, rendszerre úgy közvetlenül, mint mást sejtek (pl. macrophagok) által termelt citokineken keresztül is hat, a táblázatban az egyszerűség kedvéért nem teszünk különbséget e közvetlen és közvetett hatások között.

Nagyon kis mennyiség, mint ami pl. a bél normál flórájából fiziológiásan éri el a szervezetet, hozzájárul az immunrendszer „fittségének” fenntartásához. A lokális fertőzések során felszaporodó kis mennyiség a natív immunrendszeren keresztül gyulladásos „alarm” reakciót indít be, ami a fertőzés demarkálásához, az ágens elimináláshoz, illetve a fajlagos válasz beindításhoz vezet. Nagyobb mennyiség hatására már megjelennek a szisztémás hatások, a láz, az akutfázis-fehérjék emelkedése. Nagyon nagy mennyiség hatására, mint ami pl. Gram-negatív szepszis vagy endotoxinnal kontaminált folyadék infúziója kapcsán kerül a szervezetbe, az amúgy a gazda védelmét szolgáló gyulladásos reakciók szisztémássá és kontrolálhatatlanná válnak. Az óriási citokinfelszabadulás következménye a vazodilatáció, a vérnyomás esése, a csökkenő perfúzió. Metabolikus acidózis áll be, a véralvadási rendszer „túlműködése” miatt disseminalt intravasculáris coagulatio (DIC) jön létre. Mindennek a következménye a többszervi elégtelenség, shock, ún. endotoxin shock.

Néhány rendkívül invazív mikroorganizmus (pl. Yersinia pestis, francisellák) az LPS által beindított természetes védekező mechanizmust megakadályozandó olyan LPS-t termel, ami ugyan kevésbé toxikus (a pestisbaktérium esetén ráadásul még az O-oldallánc is hiányzik), de sokkal kevésbé aktív a natív immunrendszer stimulálását tekintve, mint egyéb LPS-ek.

A szepszis során létrejövő szisztémás gyulladásos válasz (SIRS) kialakulásában betöltött meghatározó szerepe miatt felmerül az endotoxinellenes antitestek terápiás alkalmazásának lehetősége is.

Tekintve, hogy egy oldat sterilizálása nem jelent endotoxinmentességet, a toxin kimutatása nagyon fontos. Ez történhet különböző kromogén reakciókkal, vagy az endotoxin azon hatásán alapulva, hogy a sarkantyúrák (Limulus polyphemus) amöbocitáinak lizátumát az endotoxin megalvasztja (ez az ún. limulus teszt).

A szuperantigének

A szuperantigének a sejt felszínén ható toxinok különleges csoportját képezik. Az antigén prezentáló sejtek MHC II receptora és a T-sejt receptor között hoznak létre a fiziológiás antigén közvetítette felismeréstől eltérő kapcsolatot, mely azonban szintén a T-sejtek aktiválásához vezet. Míg a normális antigén-közvetítette aktiválás csak a T-sejtek egy igen kis hányadát érinti, a szuperantigének a T-sejt populáció mintegy 20%-át képesek stimulálni. Ez olyan mértékű citokinkiáramlást eredményez, ami – némileg az endotoxin hatásnál leírtakra emlékeztető módon – a keringés összeomlásához, toxikus shock szindrómához vezethet. A legfontosabb bakteriális szuperantigének a S. aureus Toxic Shock Syndrom Toxinja (TSST-1), több enterotoxinja, és a S. pyogenes pyrogén exotoxinok.

A sejten belül ható toxinok

E csoportba tartozik a legtöbb exotoxin. Ezek egy részét, mint láttuk, a III-as vagy IV-es szekréciós mechanizmusok juttatják a célsejtbe. Többségük azonban tipikus A-B toxin, melyek receptorhoz való kötődése után a sejt azokat receptor mediált endocitózissal veszi fel – általában az B alegységgel együtt. Ez az endoszóma érése (savanyodása) során hasítódik az aktív (A) doménről ezáltal aktiválva azt, mely aztán kikerül a citoszolba. E toxinok fajlagos hatását egyrészt hatásmechanizmusuk, másrészt célsejtjeik határozzák meg.

Számos toxin A alegysége rendelkezik ADP riboziltranszferáz hatással, azaz a NAD-ról egy ADP-ribózil csoportot transzferál különböző célmolekulákra. Így működik például a diftériatoxin, a koleratoxin, a Pseudomonas aeruginosa exotoxin A-ja. A különböző patofiziológiás következmények magyarázata az eltérő sejtek és eltérő célmolekulák. A diftéria toxin az elongációs faktor 2-t (EF-2) ADP-ribozilálja blokkolva a célsejtek fehérjeszintézisét azok pusztulását okozva. A koleratoxin a vékonybél hámsejtek G-fehérjéjére visz át egy ADP-ribozil csoportot a sejten belüli cAMP-szintet növelve a következményes, súlyos hasmenést eredményező fokozott só- és vízszekrécióval.

A tetanus- és botulinustoxinokproteáz aktivitással rendelkezőA-B típusú neurotoxinok.A közös bennük, hogy gátolják különböző neurotranszmittereket tartalmazó intracelluláris vezikulomok sejtmembránnal történő fúzióját, megakadályozva e mediátorok felszabadulását. A botulinustoxin a perifériás idegvégződéseknél akadályozza így a serkentő transzmitterek kiáramlását, ezzel petyhüdt bénulást okozva. A tetanustoxin az idegsejtek közötti szinapszisoknál akadályozza a gátló mediátorok felszabadulását, aminek spasztikus bénulás a következménye.

A szervezet védekező rendszerei ellen ható faktorok

A kórokozónak az érzékeny gazdaszervezetben történő megtelepedése, illetve túlélése során a annak mechanikus, natív és adaptív védekező mechanizmusai ellen sikerrel kell vennie a harcot. Egyes mikrobák túlélésük érdekében megpróbálják ezt legalábbis részben elkerülni vastag biofilm rétegben, vagy nem professzionális phagocytákban szaporodva. Mások a különböző effektor mechanizmusokkal szemben többé-kevésbé hatásos védelmet fejlesztettek ki.

A mechanikai eltávolítás meggátlása

A szamárköhögés kórokozójának tracheális citotoxinja sikerrel blokkolja a légúti hengerhám csillószőreinek mozgását.

A természetes immunválasz beindításának gátlása

A mikrobák által kiváltott természetes válasz beindításában kulcsszerepet játszik a PAMP-ok különböző sejtek TLR-jeihez (Toll-like receptors) való kötődése. E struktúrák (pl. a Gram-negatívok LPS-ének, a Gram-pozitív sejtek teikólsavjának) elrejtése, elfedése egy vastag, hidrofil tok révén csökkenti a válasz erejét. Ennek látjuk példáját pl. a Salmonella Typhi fertőzés esetén, ahol a tokszerű Vi antigén jelenléte miatt meglehetősen gyenge natív válasz alakul ki, különösen ha összehasonlítjuk a tok nélküli egyéb salmonellák által okozott szisztémás fertőzésekkel (lásd a salmonella fejezetet). Ide sorolhatjuk azokat a rendkívül invazív fertőzéseket is (pl. francisellák), ahol a kórokozó endotoxinja némileg eltér a megszokottól, kevésbé toxikus, sőt esetleg az LPS poliszaharid oldallánca is hiányzik (pl. Yersinia pestis). Mindezeknek szintén az erős natív válasz elmaradása a következménye.

Komplement aktiválás, lízis és opszonizáció elkerülése

E mechanizmusokat szokás együttesen szérumrezisztenciának nevezni. Néhány mikroba képes sziálsavat kötni a felszínére, LPS-ébe (pl. Neisseria gonorrhoeae), mely gátolja a komplement rendszer aktiválását. A Neisseria meningitidis komplement aktiválásra képtelen IgA-t köt, amivel megelőzi egyéb, e tekintetben aktív Ig osztályok kötődését. Több bélbaktérium (pl. salmonellák) képes az LPS O-specifikus oldallánc hosszának szabályozására. A hosszú oldallánc megakadályozza a komplement kaszkád végeredményeként képződő MAC (Membrán Attack Complex) sikeres inzertálódását.

A phagocytosis gátlása

A komplement aktiválás elmaradása eleve a kemotaktikus molekulák felszabadulásának elmaradásához, illetve az opszonizáció csökkenéséhez vezet. A Bordetella pertussis adenil cikláza a cAMP-szint emelésével akadályozza a leukocyta migrációt. A S. pyogenes C5a peptidáza a fehérvérsejtekre ható kemotaktikus faktorokat emészti.

Több mikroba termel a fehérvérsejteket elpuszító leukocidineket, például S. aureus, S. pyogenes, P. aeruginosa, C. perfringens. Mások, pl. a shigellák, a macrophagok által felvéve, azokban szaporodva képesek azokat elpusztítani.

A phagocytosis meggátlásában kiemelkedő jelentősége van a bakteriális toknak, ez talán a tok legfontosabb szerepe. Fontos azonban megértenünk, hogy ez az anti-phagocyter hatás a természetes válasz során jelentkező, specifikus elemeket nem tartalmazó phagocytosisra érvényes csak. Amennyiben a gazdaszervezet már tok-specifikus ellenanyagokat termel, azok a tokhoz való kapcsolódásukkal rendkívül hatásosan opszonizálják a mikrobákat. Nem véletlen, hogy a legtöbb tokos mikrobák elleni védőoltások gyakran tartalmaznak tok poliszaharidot (pl. Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Sreptococcus pneumoniae). Az antitestek opszonizáló hatását és ezáltal a phagocytosist csökkeni a S. aureus által termelt Protein A. Ez „rossz végén”, az Fc doménnél fogva köti a baktérium felszínéhez az immunglobulin molekulákat, így annak opszonizáló hatása elmarad.

Túlélés a phagocytákban

A phagocyták mikroba pusztító hatásához a phagosomának a lysosomával fúzionálnia kell. Ezt számos mikroba képes megakadályozni, pl. a Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Toxoplasma gondii. E kórokozók feltehetően a phagosoma membránt képesek úgy megváltoztatni, hogy annak normális sejten belüli mozgása, sorsa változik meg. A túlélés másik hatásos módja, ha a mikroba egyszerűen képes túlélni a lysosomális enzimek hatását – feltehetően a környezet módosításával, illetve az enzimek gátlásával. Ezt figyelték meg salmonellák, mycobactériumok, leishmaniak esetén. A L. pneumophila a neutrofil sejtekben annak metabolizmusát képes úgy befolyásolni, hogy a mikrobát elölni hivatott oxidatív mechanizmusok hatékonysága jelentősen csökken. A S. aureus nagy mennyiségben termelt kataláza révén bontja le a toxikus H2O2-t. Egyes intracelluláris baktériumok egyszerűen feloldják a phagosoma membránt és kiszabadulnak a citoplazmába (pl. shigellák, Listeria monocytogenes, rickettsiák). Szaporodásuk a shigellák esetén a phagocyta pusztulásához vezet.

Az immunválasz hatásainak elkerülése

Több mikroba rendelkezik olyan mechanizmusokkal, melyek a specifikus immunválasz kialakulását akadályozzák, illetve egyes effektoraikkal interferálnak. Nem csak a közismerten ilyen hatású HIV, de a kanyaróvírus is okoz, általában átmeneti, immunszupresziót. Feltehető, hogy a szuperantigének termelésének is ez az előnye a mikroba szempontjából: önmagában is anti-mikrobás hatású gyulladásos mechanizmusok kimerítése a még hatásosabb specifikus választól vonja el az immunrendszer kapacitásait.

Az antigenitás változtatása

Több mikroorganizmus tudja – általában mozaik gének átrendezésével – egyes antigénjeinek epitópjait úgy megváltoztatni, hogy ezzel a már kialakult válasz hatásosságát csökkentse. A legtöbb salmonella csillója két, antigenitását tekintve különböző „fázisban” kerülhet kifejezésre. A Trypanosoma brucei felszíni glikoproteinjének, vagy a Borrelia recurrentis külső membrán fehérjéinek antigenitása a fertőzés során akár többször is megváltozik. Utóbbi esetében az immunválasz átmeneti, majd periódikusan megszűnő hatásosságával magyarázható a jellegzetes „visszatérő láz”. A Neisseria gonorrhoeae fimbriák antigénjeinek változatossága mindezideig hatásosan akadályozta meg sikeres vakcina előállítását, és rendszeresen megszenvedjük az influenzavírus antigenitásának változó képességét is.

Mimikri

Számos mikroba rendelkezik olyan epitópokkal, melyek keresztreakciót mutatnak a gazdaszervezet saját antigénjeivel. Úgy a Neisseria meningitidis B, mint az E. coli K1 tokantigénjei ebbe a kategóriába tartoznak, a szervezet nem ismeri fel őket idegennek. (Nem véletlen, hogy nem is sikerült mindeddig B tok antigént tartalmazó vakcinát előállítani). Egyes esetekben ezt a hatást a mikrobák a gazda saját molekuláit a felszínükhöz kötve érik el, mitegy „gazdának álcázva magukat”. Ilyen hatása is lehet a már említett protein A-nak, de számos kórokozó képes a felszínéhez kötni fibrinmolekulákat is.

Egyéb faktorok

Ureázok. Az ureáz enzim hatására a karbamidból a környezet pH-ját emelő ammónia jön létre. Ezt használják ki a proteusok a vizelet lúgosítására – aminek káros mellékhatása a struvit kövek kialakulása. Hasonlóan, a gyomornyálkahártyán uralkodó extrémen savas miliőt teszi a Helicobacter pylori számára elviselhetővé annak hasonló, rendkívül nagy mennyiségben termelt enzimje.

Sziderofórok. A baktériumoknak növekedésükhöz nagyon kis mennyiségben, de szükségük van vasra, általában ferri ionok formájában. Bár a szervezetben nagyon sok vas található, az gyakorlatilag mind valamilyen fehérjéhez (pl. transzferrinhez, ferritinhez, laktoferrinhez, hemoglobinhoz) erősen kötött, a mikroba számára közvetlenül nem hozzáférhető formában található (nem véletlen, hogy a szervezetben a mikroba által észlelt „vashiány” több virulencia faktor expressziójának ingere, azaz jelzi, hogy a kórokozó a gazdaszervezeten „belül” van). A sziderofórok kis, a mikroba által szekretált molekulák, melyek affinitása a vashoz még nagyobb, mint e fehérjéké. Ennek következtében a fehérjékről, az egyébként a kötés irányában eltolt egyensúly szerint rendkívül kis mennyiségben folyamatosan disszociáló fémionokat megkötik, mintegy lelopva onnan a vasat. Számos kórokozó rendelkezik e sziderofór-vas komplexeket megkötő felszíni receptorokkal, melyeken keresztül a vasat képesek felvenni.