Ugrás a tartalomhoz

Az orvosi mikrobiológia tankönyve

Tibor, Pál

Medicina Könyvkiadó Zrt.

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

DNS vírusok

Poxvírusok

Kónya József

Szerkezet

A poxvírusok (Poxviridae család) a legnagyobb méretű és legösszetettebb vírusok. Lineáris kettős szálú DNS-genommal, komplex kapszidszimmetriával, burokkal rendelkező vírusok. A virionban a burok és a nukleokapszid között ismeretlen funkciójú laterális testek helyezkednek el (2.1.5. ábra).

A Poxviridae családba embereket és állatokat megbetegítő vírusok tartoznak. Az orvosi jelentőségű poxvírusok taxonómiailag négy nemzetségbe tartoznak (3.2.1. táblázat).

3.2. táblázat - 3.2.1. táblázat. Az orvosi szempontból fontos poxvírusok

NEMZETSÉG

VÍRUS

TERMÉSZETES GAZDA

Orthopoxvirus

variola vírus

Ember

vaccinia vírus

?

majomhimlő vírus

majom

tehénhimlő vírus

szarvasmarha

Parapoxvirus

orf vírus

birka

pseudocowpox vírus

szarvasmarha

bovine papular stomatitis vírus

szarvasmarha

Molluscipoxvirus

Molluscum contagiosum vírus

ember

Yatapoxvirus

tanapox vírus

majom

yabapox vírus

majom


Az emberiség történelmének egyik rettegett betegsége volt a variola vírus által okozott fekete himlő, amelyet a XX. században sikeresen eradikáltak a Földről, de az illegálisan fenntartott laboratóriumi törzsek még ma is a bioterrorizmus lehetséges eszközeiként jönnek szóba. Egyes állati poxvírusok akcidentálisan humán fertőzéseket okozhatnak, amelyek differenciáldiagnosztikája és a variolafertőzés kizárása alapvető közegészségügyi érdek.

Antigénszerkezet

A gerinceseket megbetegítő poxvírusokban közös nukleoprotein antigén fordul elő. Nemzetségen belül a burokantigének között is jelentős keresztreaktivitás áll fenn, aminek a védőoltások kifejlesztésében volt kiemelt szerepe.

Variola vírus

A magas halálozással járó feketehimlő (variola vera) kórokozója volt. A fertőzés behatolási kapuja a felső légúti nyálkahártya volt. A gazdaszervezetben a fertőzés terjedése sorrendben a következő területeket érintette:

a regionális nyirokszerveket,

tranziens viraemia révén a retikuloendoteliális rendszert,

szekunder viraemia révén a zsigeri szerveket (generalizált fertőzés), a szájüreg és a felsőlégutak nyálkahártyáját, valamint a bőrt.

Az utóbbi szakaszban jelentek meg a jellegzetes kiütések, amelyekből a vírus a külvilágba ürült, a beteg ebben a szakaszban volt fertőző. A fertőzés kontagiozitása magas volt, azaz a fertőző beteggel kontaktusba kerülő fogékony személy nagy valószínűséggel megfertőződött.

A kiütések a szekunder viraemia következtében a hámban kialakuló gócokból fejlődtek ki. A jellegzetes himlőkiütések hátterében álló patomehanizmusok alapvetően megegyeznek a többi poxvíruséval. Az infekciós gócokban szövettanilag a stratum spinosum proliferációja figyelhető meg citoplazmatikus zárványtestekkel, amelyek a poxvírusokra jellemző citoplazmatikus replikációra utalnak. A proliferáció a vírus által kódolt, az EGF és a TGF-alfa növekedési faktorokhoz hasonló virális növekedési faktorok következtében alakul ki. Később a stratum basale és a stratum spinosum sejtjei megduzzadnak, ún. ballon degeneráción mennek át, a lizálódó sejtek „összefolynak” és a helyükön vesicula képződik (3.2.1. ábra), amelyikbe később fehérvérsejtes infiltráció, esetleg bakteriális felülfertőzés figyelhető meg. Végül az infekciós gócokban a bőr teljes vastagságában nekrotizálódik, ami a későbbiekben hegképződéshez vezet.

3.2.1. ábra. Himlőben szenvedő beteg (CDC, PHIL, USA, No 10487. Dr. John Nobbe Jr. felvétele)

A szövettani elváltozások makroszkóposan először vöröses színű maculákban, majd éles széllel kiemelkedő papulákban, vesiculákban, nekrotizáló pustulákban, végül pörkképződésben nyilvánulnak meg. A vesiculának, a pustulának a bennéke és a beszáradt pörk erősen fertőző.

A feketehimlő eradikálása a Földről a fertőző betegségek elleni küzdelem legnagyobb fegyverténye volt. Az összehangolt nemzetközi akció alapjául az szolgált, hogy a variolavírus kielégítette az eradikáció feltételeit:

csak embert fertőz a kórokozó, nincs állati rezervoár,

a fertőzött személy megbetegszik, sem tünetmentes fertőzés, sem egészséges kórokozó-hordozás nem jellemző,

stabil antigénszerkezete van,

rendelkezünk hatásos vakcinával.

Tehénhimlő vírus

A tehénhimlő szarvasmarhában a tőgyre lokalizált fertőzést okoz. Kézi fejésnél a bőr mikrosérülésein keresztül fertőz. Az inokuláció helyén kifejlődik a nekrotizáló pustula, amelyhez láz, lymphadenitis társul. Edward Jenner tette azt az eredeti megfigyelést, hogy a fertőzésen átesett fejőnők nem betegedtek meg fekete himlőben, és elsőként talált megoldást vakcina reprodukálható előállítására.

Vaccinia vírus

A vaccinia elnevezés a tehénből származó készítményre utal, amelyet a fekete himlő megelőzésére használtak több mint egy évszázadon keresztül. A vakcina és a vakcinálás általánosan használt fogalmai a modern orvostudomány első sikeres aktív védőoltására emlékeztetnek (a vakcina elnevezés Pasteur javaslatára a latin vacca ’tehén’szóból származik). Ma már nem lehet megállapítani, hogy a vaccinia vírus hogyan szelektálódott ki a több évszázados mesterséges fenntartás alatt. A vaccinia vírus – szemben a variola vírussal – számos gazdafajt képes fertőzni. Érdekesség, hogy Indiában a védőoltásra alkalmazott vaccinia vírus ráterjedt és adaptálódott a bivalyokra, amelyekben a tehénhimlőhöz hasonló elváltozásokat hoz létre.

A nemzetségen belül fennálló antigén rokonság tette lehetővé, hogy vakcina vírussal történő (mesterséges) fertőzés után ugyanúgy életre szóló védettség alakult ki, mint a fekete himlőből történt felgyógyulás után. A vaccinia vírust a megsértett bőrfelszínen keresztül juttatták be a szervezetbe, a jellegzetes himlőkiütés általában az inokuláció helyén fejlődött ki. Bár a vaccinia oltás általában lokális fertőzést vált ki, ritkán életveszélyes generalizált fertőzést okozhat vagy távoli szervekbe (agy, szem ekzemás bőr) szóródva súlyos megbetegedést válthat ki.

A klinikai kipróbálás alatt lévő rekombináns vakcinia vírusok hatékony vektorok olyan idegen fehérjék bejutatására a szervezetbe, amelyekkel immunizálni kívánnak. Főleg a tumorellenes immunizálásban játszhatnak fontos szerepet.

Majomhimlővírus

A főemlősökben endémiás majomhimlővírus természetes fennmaradásában valószínűleg a rágcsálóknak is rezervoár szerepük van. Természetes körülmények között a főemlős fajok közötti távoli kapcsolat miatt kicsi az esélye az emberi fertőzéseknek. Az ipari civilizáció által keltett igények, mint egzotikus állatok fogva tartása, preparálása azonban utat nyitottak az emberi fertőzések felé, a kórokozó felismerését pedig a fekete himlő elleni intézkedések tették lehetővé. A megbetegedés hasonló a fekete himlőhöz, nem vakcináltakban halálos kimenetel is előfordul. A majomhimlővírus mérsékelt eséllyelemberről emberre is terjedhet.

Molluscum contagiosum vírus

A Molluscipoxvirus nemzetségbe tartozó humán kórokozó. Közvetlen kontaktussal, elsősorban szexuális kontaktussal terjed. A fertőzött gócban más poxvírusokhoz hasonlóan benignus hámburjánzást (papula) okoz, amelyet azonban csak minimális sejtpusztulás követ, a papulákon köldökszerű behúzódást okozva. Testhajlatokban a lézió begyulladhat és kifekélyesedhet, amit herpeszes elváltozásoktól kell megkülönböztetni. A fertőzés több hónapig elhúzódik. AIDS-ben a bőrléziók hajlamosak nagy számban és tartósan perzisztálni.

Poxvírusok laboratóriumi diagnosztikája

Minden fekete himlőre hasonlító megbetegedésből el kell végezni a laboratóriumi diagnosztikát. A közegészségügyi laboratóriumok útmutatása alapján mintát kell venni a bőr elváltozásból. Direkt elektronmikroszkópos vizsgálattal rövid időn belül kimutathatók a poxvírusok a betegmintában, de a morfológia alapján csak a nemzetségek különíthetők el. Embrionált tojásban a súlyos fertőzést okozó poxvírusok tenyészthetők, a chorioallantois membránon kialakuló elváltozás (pock) morfológiája alapján a fajra lehet következtetni. A virális DNS azonosítása PCR módszerrel elvégezhető közvetlenül a betegmintában vagy tenyésztés után. Ellenanyag-vizsgálatokkal utólagosan meg lehet erősíteni a diagnózist, de nem lehet a nemzetségen belül differenciálni vagy a fertőzést a védőoltástól megkülönböztetni.

Terápia

Vaccinia immunglobulin készíthető vaccinia oltott donorok plazmájából. A fekete himlő erdikálásához hozzájárult a methisazon, amely a megbetegedettek kontaktjainak profilaxisát biztosította. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a cidofovir hatásos lehet súlyos poxvírusfertőzésekben.

Humán Herpesvírusok

Kónya József

A humán herpesvírusok az állatokat fertőző herpesvírusok sokaságával együtt a Herpesviridae családba tartoznak. A nyolc ismert humán herpesvírus faj 3 alcsalád, az Alpha-, a Beta- és a Gammaherpesvirinae között oszlik meg. A humán herpesvírusok hivatalos elnevezése (humán herpesvírus (HHV- 1-8) taxonómiai alapon történik, de az első öt fajnak inkább a hagyományos neveit használják (3.2.2. táblázat). A herpesvírusok természetes körülmények között szigorúan gazdaspecifikusak, azaz csak a saját gazdafaj fertőzött egyedeiből ürülnek olyan módon, hogy a többi egyedet megfertőzzék. Az embernek is természetes rezisztenciája van a többi gerinces és gerinctelen faj herpesvírusával szemben, kivéve a majomharapással terjedő herpesvírus B-t, amellyel történő fertőzés magas letalitású encephalitishez vezet.

3.3. táblázat - 3.2.2. táblázat. Humán herpesvírusok

HAGYOMÁNYOS

HIVATALOS

Név

Rövidítés

Név

Rövidítés

Alphaherpesvirinae

herpes simplex vírus 1

HSV-1

humán herpesvírus 1

HHV-1

herpes simplex vírus 2

HSV-2

humán herpesvírus 2

HHV-2

varicella zoster vírus

VZV

humán herpesvírus 3

HHV-3

Betaherpesvirinae

cytomegalovírus

CMV

humán herpesvírus 5

HHV-5

humán herpesvírus 6

HHV-6

humán herpesvírus 7

HHV-7

Gammaherpesvirinae

Epstein–Barr-vírus

EBV

humán herpesvírus 4

HHV-4

Kaposi-sarcoma herpesvírus

KSHV

humán herpesvírus 8

HHV-8


A Herpesviridae családra jellemző morfológiai tulajdonság a kettős szálú lineáris nagyméretű(150–250 kb) DNS genom, a vírusburok (peplon), valamint az ikozahedrális (kubikális) szimmetriájú nukleokapszid és a burok között található amorf mátrixanyag, amely szabálytalan külsőt kölcsönöz a virionnak. A családot sajátos replikációs stratégia jellemzi. A DNS-genom a fertőzött sejt magjába jut, ahol beindulhat a lítikus, azaz produktív vírusciklus, de látens fertőzés is kialakulhat. A gazdaszervezet szintjén a herpesvírusokkal történt primer fertőzések következtében életreszóló látencia alakul ki, azaz mindegyik herpesvírus faj a rá jellemző szövetekben inaktív formában úgy marad fenn, hogy közben genomja önállóan nem – legfeljebb csak a gazdasejt genomjával szinkronban – replikálódik és a látensen fertőzött gazdasejt rejtve marad az immunrendszer elől. A látensen fertőzött sejtben a vírus véletlenszerűen reaktiválódhat, azaz átmehet lítikus ciklusba a fertőzés. A herpesvírusokkal szemben hatékony immunválasz alakul ki, amely megakadályozza, hogy a gazdaszervezetet veszélyeztető szövetkárosodás alakuljon ki a reaktiváció következtében. Akiknél viszont természetes (pl. életkor) vagy szerzett (pl. HIV-vírus) okból átmenetileg vagy tartósan legyengül az immunvédekezés, a humán herpesvírusok életet veszélyeztető megbetegedéseket okoznak, akár primer, akár reaktiválódó fertőzés következtében.

Ha a fertőzött sejtben beindul a lítikus ciklus, akkor az egyes gének expressziója ütemezetten 3 lépcsőben történik:

Elsőként a nagyon korai (immediate early, IE) gének fejeződnek ki, amelyek termékei részben a vírusgenom fennmaradását biztosítják a fertőzött sejtben, részben a korai (early, E) fehérjék termelését indukálják.

A korai fehérjék általában a viriont alkotó makromolekulák szintézisében, érésében játszanak szerepet (pl. virális DNS polimeráz).

A viriont felépítő struktúrfehérjék a késői (late, L) fázisban szintetizálódnak.

A nukleokapszid a sejtmagban szintetizálódik, ahol zárványtestek alakulnak ki. A képződő virionok burka a maghártyából származik.

Herpes simplex vírusok

Szerkezet

Az Alphaherpesvirinae alcsaládba tartozó herpes simplex vírus 1 (HSV-1, HHV-1) és herpes simplex vírus 2 (HSV-2, HHV-2) kettős szálú DNS genommal és burokkal rendelkezik. A nagy méretű vírusok közé tartoznak. A burokban található glikoproteinek jó antigének, a HSV-1 és HSV-2 antigénszerkezete nagymértékben hasonló, a glikoprotein G alapján azonban a két vírus szerológiai módszerekkel elkülöníthető.

Patogenezis

A herpes simplex vírusok in vivo a hám- és az idegsejteket fertőzik, de súlyos esetben a perivaszkuláris szöveteket is érintheti a fertőzés. A lítikus vírusciklus gyorsan, 2-3 nap alatt lezajlik. A herpes simplex vírusok citolitikus hatásúak, a lítikus ciklus végén a fertőzött sejt lízise során egyszerre szabadulnak ki nagy számban az újonnan képződött virionok. A sejtpusztulás (necrosis) lokális gyulladási reakciót vált ki és fertőzött szövet károsodásához vezet.

A primer fertőzés a behatolási kapuban zajlik le. A vírus a perifériás idegek mentén eljut az érzőganglionokba, ahol az érző idegek sejttestében életreszóló látens fertőzést alakít ki. Az orofaciális fertőzések következtében a ganglion trigeminalében, genitális fertőzések következtében a ganglion sacralében alakul ki a látencia. A látens vírusfertőzés időről időre reaktiválódik és érzőidegek mentén a primer fertőzés helyére vagy közelébe terjed. A reaktiválódott fertőzést az immunrendszer kontrollálja. Az immunválasz hatékonyságától függően a reaktiválódó fertőzés következtében tünetmentes vírusürítés vagy jellegzetes herpeszes tünetekkel járó rekurrens megbetegedés alakulhat ki. A reaktivációt elősegítheti láz, UV-fény, emocionális hatások, az immunkontrollt hormonális változások, trauma, stressz, kimerülés, immunszuppresszív kezelés vagy fertőzés gyengítheti.

A bőrben és a nyálkahártyákon zajló primer vagy rekurrens herpes simplex fertőzés következtében először szerózus folyadékkal teli vesiculumok alakulnak ki a hám rétegei között. A vesiculák alapján találhatók azok a sejtek, amelyekben a vírus szaporodik, a hólyagbennékben pedig a virionok és némi sejttörmelék szaporodik fel. A vesiculumok felszakadásával a vírus a környezetbe ürül, a vesiculum helyén fekély marad vissza. A száraz környezetnek kitett kifekélyesedett bőrlaesiókon pörk képződik.

Megbetegedések

Gingivostomatitis. Primer fertőzés következtében alakulhat ki kisgyermekekben, de enyhébb formában rekurrens fertőzés következményeként is megjelenhet. A gingiván és a buccán hólyagos, kifekélyesedő kiütések jelennek meg. Fájdalommal, lázzal lokális oedemával járó állapot.

Herpes labialis. A közismert ajakherpesz a tipikus rekurrens formája az orofacialis régióban bekövetkező – sokszor tünetmentes – pimer fertőzéseknek. A laesiók általában az ajak-nyálkahártya és a bőr határán jelennek meg. A leggyakoribb herpeses megbetegedés, egyes személyekben bizonyos hatásokra (pl. nagyobb UV-sugárdózis, menstruáció) menetrendszerűen kialakul általában ugyanazon a helyen.

Keratoconjunctivitis. A conjunctiván és a corneán beszűrődések majd kifekélyesedő laesiók jelennek meg. A laesiók hegképződéssel gyógyulnak. Ha a primer keratoconjunctivitist később rendszeresen követik a rekurrens fertőzések, a cornea egyre jobban kiterjedő hegesedése vakságot okozhat.

Bőrfertőzések. Bőrsérüléseken keresztül is fertőzhetnek a herpes simplex vírusok. Amíg a gumikesztyű használata nem volt általános, az egészségügyi dolgozók, különösen a fogorvosok ki voltak téve a herpeszes ujjgyulladásnak. Az ekzemás bőrterületek is szolgálhatnak behatolási kapuként ekzema herpeticum Kaposi megbetegedést okozva.

Herpes genitalis. Az anogenitalis régióban fájdalmas hólyagos, kifekélyesedő laesiók jelennek meg. A rekurrens fertőzés tünetei enyhébbek, mint a primer fertőzésnek. A fertőzés nemi úton terjed, elsősorban HSV-2 ritkábban HSV-1 okozza. A terhesség alatt jelentkező herpes genitalis komoly veszélyt jelent a magzatra, illetve az újszülöttre. (lásd perinatalis HSV-fertőzés).

Központi idegrendszeri fertőzések. A herpes simplex vírusok aszeptikus meningitist és igen súlyos lefolyású encephalitist okozhatnak. Az utóbbit a temporális lebenyben kialakuló nekrotikus gócok jellemzik, és elsősorban HSV-1 okozza. Kezeletlen esetben igen gyakran fatalis kimenetelű a megbetegedés, de gyógyulás esetén is súlyos mentális zavarok maradhatnak vissza. A betegség gyorsan progrediál, a herpeszes encephalitis gyanúja esetén az antivirális kezelést haladéktalanul meg kell kezdeni és a herpes etiológia kizárásáig, vagy a gyógyulásig folytatni kell. Még az időben elkezdett kezelés mellett is előfordul fatális kimenetel vagy végleges idegrendszeri károsodás.

A celluláris immunitás károsodása (pl. AIDS, hematológiai malignomák) miatt az orofaciális és az anogenitális régióban kiterjedt herpeses laesiók fejlődhetnek ki, és a laesiók megjelenhetnek a légző és az emésztőszervek nyálkahártyáján is.

Perinatalis fertőzések. Leggyakrabban a szülőcsatornában történik a fertőzés, ritkábban aszcendáló, még ritkábban transzplacentáris méhűri fertőzés következménye. A fertőzések döntő többségét HSV-2 okozza. Minél fiatalabb magzatot érint a fertőzés, annál nagyobb az esélye a méhen belüli elhalásnak. A HSV fertőzés a harmadik trimeszterben koraszülést, idegrendszeri károsodást, bőrlaesiókat, keratoconjunctivitist okozhat. A szülőcsatornában intrapartum bekövetkező fertőzés következtében kialakuló megbetegedések súlyossági sorrendben:

Disszeminált perinatalis HSV fertőzésben mucocután laesiók mellett a központi idegrendszerben, májban, mellékvesékben keletkeznek súlyos károsodások. Igen magas a letalitás, a túlélőkben súlyos idegrendszeri károsodások maradnak vissza. Encefalitis izoláltan is kialakulhat, kezeletlen esetben a letalitása magas, a túlélőkben súlyos idegrendszeri károsodások maradnak vissza. Keratoconjunctivitis következtében chorioretinitis alakulhat ki. A bőr- és szájfertőzések többször is kiújulhatnak, de egyéb súlyos következménnyel általában nem járnak.

Átvitel és epidemiológia

A fertőzőképes virionok ürülhetnek a bőr vagy a nyálkahártyák herpeses laesióiból vagy tünetmentesen a nyálkahártyákból. Az ép bőrön keresztül nem képesek a herpes simplex vírusok fertőzni és a bőrfelület száraz környezetében hamar inkativálódnak. Az egyes nyálkahártyákra jellemző szekrétumokban (pl. nyál, genitális váladék) közvetlen kontaktussal fogékony személyekbe átjuthatnak a fertőző virionok. Ilyen környezetben a virionok hosszabban megtartják fertőzőképességüket, és nyákban passzív mozgással könnyen eljutnak a mikrosérülésekbe, amelyek a fertőzés kapujaként szolgálnak.

Az orofaciális fertőzésekben inkább a HSV-1, míg a genitális fertőzésekben inkább a HSV-2 játszik szerepet, de az utóbbi évtizedekben a szexuális szokások változása miatt egyre inkább elmosódnak a különbségek a két herpes simplex vírus anatómiai lokalizációjában. Az emberi populáció átfertőzöttsége HSV-1 vírussal igen magas (>90%), de a fertőzöttek többségében vagy nem, vagy csak egy-két alkalommal alakul ki herpeses megbetegedés egész életük során. A fertőzöttek egy kis részében viszont rendszeresen kialakul rekurrens herpeses megbetegedés: elsősorban herpes labialis, de vannak akikben herpes genitalis. Az egyéb herpeses megbetegedések előfordulása sporadikus. A primer HSV-1 fertőzés általában kisgyermekkorban következik be, míg a HSV-2 fertőzés inkább a szexuálisan aktív életkorban történik. A látens vagy akár a reaktiválódó HSV-1 fertőzés nem véd a HSV-2 fertőzés ellen. Azonban a rekurrens herpeses megbetegedések többnyire abban a régióban ismétlődnek, amelyben az első herpes simplex fertőzés következett be. Ily módon a korai életkorban szerzett orofaciális HSV-1 fertőzés után már kisebb az esélye, hogy más (pl. genitális) régióban szerzett HSV-2 fertőzés rendszeresen rekurrens megbetegedést okozzon.

Immunitás

A herpes simplex vírusok szaporodására az immunrendszer határozott szisztémás válasszal reagál, amely mind humorális, mind celluláris mechanizmusokat felölel. Valószínűleg a celluláris immunválasz hatékonysága határozza meg, hogy egyesekben miért alakul rendszeresen rekurrens herpeszes megbetegedés, míg másokban nem. Az ellenanyagok nem képesek megakadályozni a reaktiválódó fertőzést. Immunkompetens szervezetben a primer fertőzést követően a keringésben megjelennek előbb az IgM, majd IgG vírusspecifikus ellenanyagok. A sorozatos szimptomás vagy tünetmentes reaktiválódásból eredő antigéninger következtében egyénenként is és időben is változik a vírusspecifikus IgG-szint, az ellenanyagtermelő sejtek mind nagyobb részében bekövetkezik az izotípusváltás, ezért a késői reaktivációkban az IgM válasz elmaradhat.

Laboratóriumi diagnosztika

Az orofacialis herpeszes megbetegedések általában fizikális vizsgálattal felismerhetők. A HSV által okozott genitális fekélyek kóroki diagnózisa a fekély alapjáról vett festett kenetből (Tzank-kenet) felállítható a jellegzetes citopátiás jelek (pl. sokmagvú óriássejtek) alapján (3.2.2. ábra).

3.2.2. ábra. HSV-2 citopátiás hatása Vero-sejtekben. M: morfológiailag ép sejtek, K: lekerekedett sejtek, D: megduzzadt sejtek, F: sejtfúzióval létrejött több magvú óriássejtek

A fiatal bőr- vagy nyálkahártya-laesiókból a vírus kitenyészthető, ahogy a laesio öregszik, és egyre inkább a gyulladásos komponens lesz a meghatározó, úgy csökken a herpes simpex vírusok kitenyésztésének az esélye. A vírus DNS kimutatásán alapuló érzékeny laboratóriumi módszerek bármely herpeses megbetegedés diagnosztikájában alkalmazhatóak, azonban legfontosabb indikációs területük a terhesség alatti genitális és a központi idegrendszeri fertőzések diagnosztikája. Az utóbbiban csak a DNS amplifikációs (PCR) módszerek elég érzékenyek ahhoz, hogy megbízható eredményt nyújtsanak.

Az ellenanyagválasz diagnosztikus értéke a fentebb leírtak alapján korlátozott. A szerológiai diagnosztikának a primer fertőzések azonosításában és a HSV-1, HSV-2 fertőzések elkülönítésében lehet szerepe. Fő indikációs területe a terhességi és a perinatalis herpes simplex fertőzések. A terhesség alatt a primer és a rekurrens fertőzések elkülönítése terápiás következményekkel jár, az újszülött szerológiai nyomonkövetésével a perinatalis fertőzést lehet retrospektíven igazolni az IgM típusú ellenanyagválasz alapján, IgG ellenanyagválasz megjelenése, titeremelkedése vagy az anyai IgG-re jellemző titeresés elmaradása alapján.

Terápia

Az alfa-herpesvírusok által kódolt virális DNS polimeráz és timidinkináz – amellett, hogy vírusszaporodás hatékonyságát fokozzák – kiváló célpontjai az antivirális terápiának. A virális timidinkinázra „tervezett” aciklovirnak, famciklovirnak, valamint ezek per os adagolásra ajánlott észterszármazékainak, a valaciklovirnak, illetve penciklovirnak a hatóanyagai csak a vírussal fertőzött sejtben foszforilálódnak és állítják le a DNS-szinézist, ezért alig van mellékhatásuk. Hátrányuk, hogy a timidinkináz elvesztésével rezisztenssé válik a vírus velük szemben. Ha a rezisztencia gyanúja felmerül, idoxuridin, és a szisztémásan is alkalmazható vidarabin, adefovir jelent terápiás alternatívát.

Varicella-zoster vírus (VZV)

Szerkezet

A bárányhimlő (varicella) és az övsömör (herpes zoster) kórokozója, a varicella-zoster vírus (VZV, HHV-3) az Alphaherpesvirinae alcsaládba tartozó kettős szálú DNS-genommal és burokkal rendelkező nagy méretű vírus.

Patogenezis és átvitel

Citolitikus vírus, replikációs ciklusa és a szövetkárosodás üteme lassabb a herpes simplex vírusokénál. Általában cseppfertőzéssel terjed, de a bőrkiütés korai fázisában képződő hólyagbennék is fertőző. A fertőzés behatolási kapui a légutak vagy a conjunctiva, ahol a vírus elkezd szaporodni, majd a regionális nyirokcsomókra terjed a fertőzés. Innen a véráramba kerül a vírus (primer viraemia), és eljut a májba, lépbe, ahonnan fertőzött mononukleáris sejtek (szekunder viraemia) révén a bőrre terjed a fertőzés. Az endotél- majd az epitélsejtek fertőződése következtében kialakul a jellegzetes bőrtünet, amelyet gyulladás, vesiculumképződés és fertőzött sejtek felpuffadása, lekerekedése, degenerációja jellemez. A vesiculum szakadása után pörk képződik az elváltozáson.

A virális látencia a dorzális érző ganglionokban alakul ki, és általában évtizedekig nem okoz megbetegedést. Azonban az immunvédekezés involúciója következtében – rendszerint idős korban – reaktiválódhat a látens VZV fertőzés. A reaktiválódott fertőzés egy ganglionból egy dermatomban terjed, az érző ideg lefutásának megfelelően a herpeszes laesiókra jellemző hólyagképződéssel, lokális gyulladással járó, fájdalmas bőrelváltozások alakulnak ki.

Megbetegedés

Varicella. A pimer fertőzés következtében alakul ki a varicella, a bárányhimlő. A betegség inkubációs ideje, azaz az inokulációtól a bőrkiütésekig eltelt idő két hét. A bőrkiütések megjelenésekor és az azt megelőző 1-2 napban a beteg nagy mennyiségben üríti a vírust, és fertőzésveszélyt jelent a környezetére. A kiütések alapján fizikális vizsgálattal felállítható a diagnózis. A betegség leggyakoribb szövődménye a viszketés-vakarózás következtében a kiütések másodlagos bakteriális felülfertőzése, amely heggel gyógyul. Ritka, de súlyos szövődménye lehet a varicellának az encephalitis. A varicella fertőzések túlnyomó része kisgyermekkorban történik. Akiknél későbbi életkorban következik be elhúzódóbb, súlyosabb lefolyásra, ismétlődő viraemiás fázisokra számíthatnak. Felnőtt korban súlyos szövődmény a pneumonia. Ha a primer fertőzés immunológiailag károsodott szervezetet érint pl. gyermekkori hematológiai megbetegedés miatt, pneumonia, disszeminált varicella alakulhat ki.

A terhesség alatt szerzett primer VZV fertőzés kimenetele a terhességi kortól függ. Korai terhességben az embrió elhalása valószínű, de ritkán súlyos fejlődési rendellenességek (congenitalis varicella syndroma) is kialakulhatnak. Kritikus továbbá, ha az anyai varicella a szülést megelőző 5 napon és a szülést követő 2 napon belül manifesztálódik ugyanis ekkor a viraemia miatt nagy valószínűséggel fertőződik az újszülött, de még nem alakult ki az anyai passzív ellenanyagválasz. A védelem nélkül maradt újszülöttben progresszív neonatalis varicella alakulhat ki, amelyet bevérző bőrkiütések, pneumonia, hepatitis vagy a fertőzés disszeminálódása jellemez.

Herpes zoster (ővsömör). A varicellával szemben itt, a neuritis miatt, a fájdalom a vezető tünet, amely sokszor a bőrelváltozások kialakulását is megelőzi, és a bőrelváltozások gyógyulása után hónapokig fennállhat (neuralgia). Az immunstátuszt befolyásoló megbetegedések, gyógykezelés következtében, valamint idős életkorban alakulhat ki a fertőzés reaktivációja következtében. A hólyagképződéssel, lokális gyulladással járó, fájdalmas bőrelváltozások egy-egy dermatomban alakulnak ki és egyoldaliak, nem lépik át a test középvonalát (3.2.3. ábra). A bőrelváltozásokból fertőző vírus ürül a környezetbe.

3.2.3. ábra. Herpes zooster, övsömör (CDC, PHIL, USA, No. 6886.)

Immunitás

Életreszóló immunitás alakul ki a varicellával szemben. Mind celluláris immunválasz, mind neutralizáló ellenanyagok képződnek. A herpes zoster valószínűleg a celluláris immunitás átmeneti vagy tartós gyengülése következtében alakulhat ki.

Laboratóriumi diagnosztika

Tipikus, szövődménymentes lefolyás esetén laboratóriumi háttér nélkül is felállítható a diagnózis. Differenciáldiagnosztikai céllal szükség lehet a VZV fertőzés megerősítésére vagy kizárására. A vesiculumok aljából a vírus antigén kimutatható vagy a vírus kitenyészthető. A DNS alapú diagnosztikának a belső szervek fertőzésekor van kiemelt jelentősége, encephalitisben a liquorból kimutatható a virális DNS. Az IgM típusú VZV ellenanyagok megjelenése, illetve az IgG típusúak titeremelkedése szintén diagnosztikus, bár súlyos lefolyású szövődményes esetekben inkább csak retrospektív értékelésre ad lehetőséget.

Megelőzés

Élő attenuált vakcina van forgalomban, amelynek védő hatása ugyan nem teljes, de a súlyos szövődmények ellen elég hatékony. A herpes zoster ellen nem véd.

Terápia

A szövődménymentes, primer fertőzés nem igényel antivirális kezelést, míg a herpes zoster akut szakaszában az időben elkezdett gyulladáscsökkentő és antivirális kezelés jelentősen mérsékli a fájdalmat. A VZV is saját timidinkinázt kódol, az acyclovir, famciklovir hatóanyagú antivirális készítmények jól alkalmazhatók. Az encephalitisnek már a gyanúja esetén is meg kell kezdeni az antivirális terápiát. Az újszülöttek és immunológiailag károsodott egyének varicellás megbetegedésében a terápiát varicella-zoster immunglobulinnal egészítik ki.

Epidemiológia

A VZV világszerte okoz fertőzéseket. Azokban a populációkban, ahol a védőoltás nincs elterjedve, kisgyermekkorban alakul ki a varicella, míg a herpes zoster a felnőttek 10–20%-ában jelentkezik jellemzően 50 év felett. A varicella a hideg évszakokban járványosan fordul elő, a herpes zoster előfordulása sporadikus. A varicellás beteg elsősorban a légúti váladékkal üríti a vírust, míg a zosteres beteg a bőrlaesiókból.

Cytomegalovírus

Szerkezet

A cytomegalovírus (CMV, HHV-5) a Betaherpesvirinae alcsaládba tartozó kettős szálú DNS genommal és burokkal rendelkező nagy méretű vírus.

Patogenezis és átvitel

Citopátiás hatású vírus, a replikációs ciklus hosszabb, mint az alfa-herpesvírusoké, a fertőzött sejtből a virionok folyamatosan ürülnek, míg gazdasejt forrásai ki nem merülnek és a sejt maga el nem pusztul. A fertőzött szövetekben gyulladás és funkcionális károsodás alakul ki. A vírus a nevét arról kapta, hogy a fertőzött sejt jelentősen megnagyobbodik. További jellegzetes citopátiás hatás, hogy a magzárványok mellett perinukleáris citoplazmatikus zárványtest is kialakul, amit „bagolyszem” (owl’s eye) elváltozásnak neveznek a szakirodalomban (3.2.4. ábra).

3.2.4. ábra. "Bagoly szem" sejtek CMV-vel fertőzött tüdő biopsziás mintájából . A nyilak néhány tipikus "bagoly szem" sejtre mutatnak. CMV-vírusra specifikus immunhisztokémiai festés (Dr. Gulfaraz Khan szívességéből, Department of Microbiology and Immunology, UAE University, UAE)

A CMV-fertőzés célsejtjei az exocrin mirigyek és a vesetubulusok hámja, valamint a monociták és az endotélsejtek. Igazi látencia a monocitákban alakul ki, amelyből a reaktiválódást a makrofággá alakulás stimulálja. Az immunrendszer elől rejtett vesetubulus hámsejtekben kismértékű tartós vírusszaporodás maradhat fenn az akut fertőzési szakasz lezajlása után. Ép immunrendszer mellett a fertőzés reaktivációja nem okoz megbetegedést, de tünetmentes ürítés előfordulhat. A fertőzés elsősorban nyállal terjed, de a genitális váladékban, anyatejben is ürülhet a CMVazaz szexuális úton,és anyáról újszülöttre is terjedhet a vírus. A mononukleáris sejtek révén transzplacentárisan anyáról magzatra, illetve transzfúzióval és szervtranszplantációval is átvihető a CMV-fertőzés.

Megbetegedések

Ép immunrendszer mellett a primer fertőzés lehet tünetmentes vagy mononucleosis infectiosa alakulhat ki, amelyben a heterofil agglutinációs teszt (lásd Epstein–Barr-vírus) negatív, abnormális májfunkció, esetleg enyhe hepatitis jellemzi.

Immunológiailag károsodott egyénekben, különösen a celluláris immunitás gyengülése miatt mind a primer, mind a reaktiválódó fertőzés súlyos megbetegedést okozhat. A szervtranszplantációkat követő antirejekciós terápia egyik leggyakoribb mellékhatása a CMV pneumonitis. AIDS-ben inkább chorioretinitis, colitis, encephalitis formájában jelentkezik a CMV-fertőzés.

Kongenitalis és perinatalis CMV-fertőzések. A CMV-infekció a leggyakoribb congenitalis fertőzés. Elsősorban a terhesség alatt bekövetkező primer CMV-fertőzés következtében alakul ki, de nagyon kis eséllyel korábban megszerzett és a terhesség alatt reaktiválódó CMV-fertőzés is fertőzheti a magzatot. A congenitalisan fertőzött újszülöttek kb. 10%-ában figyelhetők meg a tünetek, és további kb. 15%-ukban évek múlva fejlődhetnek ki rendellenességek. A születéskor tüneteket okozó congenitalis CMV-fertőzést cytomegaliás zárványbetegségnek nevezik, melynek tünetei az idegrendszerben microcephalia, mentális retardáció, epilepsia, periventrikuláris kalcifikáció, szenzorineurális süketség, a szemben chorioretinitis, optikus atrófia, a májban hepatosplenomegalia, hepatitis (sárgaság), a tüdőben pneumonitis lehetnek, valamint thrombocytopeniás purpurák, haemolyticus anaemia is kialakulhat.

A születéskor tünetmentes congenitalis CMV-fertőzés késői szövődményei halláskárosodás, mentális károsodás lehetnek. A CMV-ürítés sajátosságai miatt a fertőzés a szülés alatt, vagy nem sokkal utána is bekövetkezhet. Érett újszülöttekben általában tünetmentesen zajlik az intranatalis és a postnatalis CMV fertőzés, de pneumonitis is kialakulhat. Az intranatalis és a postnatalis CMV fertőzést évekig elhúzódó tartós vírusürítés követi.

Laboratóriumi diagnosztika

A mononucleosis infectiosa etiológiai diagnosztikája az ellenanyagválaszon alapul. A típusos hematológiai lelet mellett IgM típusú CMV-ellenanyagok mutathatók ki. Az életreszóló IgG-ellenanyagválasz az IgM után alakul ki. A látens fertőzés reaktivációja szintén az IgM-ellenanyagok megjelenésével jár.

Az immunológiailag károsodott személyek CMV-fertőzéseiben az IgM-ellenanyagválasz elmaradhat, vagy ha meg is jelenik, csak késéssel követi a gyors lefolyást, ezért magát a vírust kell közvetlenül kimutatni. Az aktív vírusszaporodásra utal, ha

a vérplazmában virionok találhatók, ami PCR módszerrel mutatható ki,

a keringő fehérvérsejtekben CMV-struktúrfehérjék akkumulációja található (CMV antiganemia),

az érintett szervekből származó mintában CMV DNS mutatható ki. Az utóbbi módszer előnye, hogy leukopéniás vérből (pl. csontvelő transzplantáció után) is megbízható eredményt ad.

A terhességi CMV-fertőzésekben a legfontosabb a primer és a reaktiválódó fertőzés elkülönítése, amit nehezíthet egy álpozitív IgM-válasz és az IgG ellenanyagok megléte. A primer fertőzésre alacsony aviditású IgG-ellenanyagok utalnak (az ellenanyagok affinitás-érése több hónapot vesz igénybe, a primer fertőzést követő kb. 3 hónapig még alacsony a kórokozóra specifikus ellenanyagok aviditása). A magzati fertőzést az amnionfolyadékból kimutatott CMV DNS alapján lehet igazolni.

Az újszülöttben IgM típusú ellenanyagok alapján, vagy a szülést követő 3 napon belül vizeletben kimutatott vírusürítés alapján lehet bizonyítani az intrauterin fertőzést.

Megelőzés és terápia

Megelőzni csak egyes átviteli lehetőségeket lehet. Transzfúziónál fehérvérsejtszűrőt lehet alkalmazni, transzplantációnál pedig figyelembe kell venni a donor és a recipiens CMV szerológiai státuszát. Antivirális kezelésre az újszülöttek és az immunológiailag károsodottak CMV-fertőzéseiben van szükség. Ganciklovir, cidofovir, foscarnet hatásosak CMV-fertőzésben. CMV retinitisben lokálisan fomivirsen alkalmazható Az immunglobulin terápia az utóbbi időben visszaszorult.

Epidemiológia

A CMV-fertőzések rossz higiénés körülmények között kisgyermekkorban és rendszerint tünetmentesen lezajlanak. A jó higiénés körülmények elterjedésével egyre későbbi életkorban következik be a fertőzés, a terhes nőknek akár fele is még fogékony a primer fertőzésre, amely a fő forrása a congenitalis CMV fertőzéseknek.

Epstein–Barr-vírus

Szerkezet

Az Epstein–Barr-vírus (EBV, HHV-4) a Gammaherpesvirinae alcsaládba tartozó, kettős szálú DNS-genommal és burokkal rendelkező nagyméretű vírus.

Patogenezis

Az EBV célsejtjei a nyálkahártyák el nem szarusodó hámja és a B-lymphocyták. Az utóbbiakban alakul ki a virális látencia. A vírus receptora a célsejtek felszínén a CD21 molekula. Transzformáló hatású vírus, a teljes vírusciklus egy adott időben csak a fertőzött sejtek kis hányadában következik be. A gének és géntermékek a funkció és az időzítés alapján négy csoportba osztályozhatók. A többi alcsaládhoz képest új csoportot jelentenek a látencia géntermékek: Epstein–Barr-vírus nukleáris antigének (EBNA1-6), látens membrán proteinek (LMP) és fehérjét nem kódoló EBER RNS-ek. Az EBNA-1 a látens EBV genomot kapcsolja a gazdasejt kromatinállományához, míg a többi látens EBV fehérje a sejtciklust serkenti. Ily módon immortalizálhatja a gazdasejtet és tumort indukálhat. Az ép celluláris immunitás elpusztítja azokat a sejteket, amelyekben az EBNA-1-n kívül más látens EBV fehérje is termelődik, károsodott celluláris immunitás mellett viszont érvényesülhet az EBV onkogén tulajdonsága.

A látens állapotból történő reaktiválódást elindító transzaktivátor proteinek funkcionálisan a többi herpesvírus nagyon korai (IE) fehérjéinek felelnek meg, míg a korai (E) és késői (L) fehérjék szerepe hasonló a többi herpesvírushoz, azzal a különbséggel, hogy köztük gazdaszervezeti regulátor fehérjék (pl. IL-10) virális homológjai is megtalálhatók.

Megbetegedések

A primer fertőzés lehet tünetmentes vagy mononucleosis infectiosaalakulhat ki, amelyet magas láz, nyaki lymphadenopathia, jelentősen megduzzadt, lepedékes mandulák jellemeznek. A gazdaszervezet reakciója következtében a keringésben nagy atípusos mononukleáris sejtek jelennek meg, festett vérkenet alapján a megbetegedés diagnosztizálható. A mononucleosis infectiosa általában 2–4 hét alatt spontán gyógyul. A fertőzés időről időre reaktiválódhat, ami tünetmentes vírusűrítést eredményez elősorban a száj és garat területén.

Burkitt-lymphoma. Az afrikai típusú Burkitt-lymphoma EBV fertőzött B-lymphocytákból fejlődik ki. Endémiás elterjedése egybeesik a maláriáéval, a maláriamentesítés (a maláriaszúnyog élőhelyeinek a felszámolásával) egyben a Burkitt-lymphoma endémiás jellegét is megszünteti. Sporadikus formában a világon bárhol előfordulhat a betegség, és a sporadikus eseteknek csak töredéke hordoz EBV-t. Klinikai és epidemiológiai adatok alapján a malária kofaktor szerepe abban nyilvánul meg, hogy a celluláris és a humorális immunitás közötti egyensúlyt felborítja, és stimulálja a B-lymphocyták poliferációját. A csökkent celluláris válaszkészség a fertőzött B-lymphocyták immortalizációját segíti elő, a fokozott poliferációs stimuláció a Burkit-lymphomára jellemző kromoszómaátrendeződések esélyét növeli.

Nasopharingealis carcinoma. Dél-Kínában endémiás megbetegedés. Jellemző az IgA és az igen magas titerű IgG anti-EBV ellenanyagok jelenléte. Egyes HLA haplotípusok (pl. A11) és T-lymphocyta epitópokat érintő mutációk a virális DNS-ben fokozzák a betegség kockázatát, ami arra utal, hogy a csökkent hatékonyságú immunológiai felügyelet mellett jobban érvényesül az EBV transzformáló, immortalizáló hatása. A nasopharyngealis carcinoma kialakulásában – a többi fej-nyaki régióban előforduló carcinomához hasonlóan – az életvitelbeli és a környezeti tényezők jelentős szerepet játszhatnak.

Limphoproliferatív betegségek immunológiailag károsodott egyénekben. Szervtranszplantáltakban és AIDS-ben szenvedő betegekben poliklonális B-lymphocyta proliferáció alakulhat ki valószínűleg transzformáló látens EBV proteinek hatására, amelyeket a legyengült celluláris immunitás nem tud hatékonyan kontrollálni. Aggresszív monoklonális B-sejtes lymphomák is kialakulhatnak.

Orális hajas leukoplakia. AIDS-ben szenvedő betegekben, ritkábban transzplantáltakban megjelenő fehér hámszaporulat a nyelv laterális oldalán. A laesióban az EBV minden esetben kimutatható. Szövettanilag jóindulatú, nem malignizálódik, de megjelenése az alapbetegség prognózisa szemponjából kedvezőtlen.

Laboratóriumi diagnosztika

Az EBV-fertőzések laboratóriumi diagnosztikája elsősorban az ellenanyagválaszon alapul. Az EBV által okozott mononucleosis infectiosa alatt heterofil ellenanyagok termelődnek, a beteg széruma birka vagy ló vörösvértesteket agglutinál (heterofil agglutináció, Paul–Bunnel-reakció). A mononucleosis infectiosa gyorstesztek ezen az elven alapulnak, a teszt megfelelő fajlagossággal, de mérsékelt érzékenységgel jelzi a betegséget. A víruskapszid antigénekkel (VCA) szemben IgM majd IgG ellenanyagok jelennek meg. Az anti-EBNA-1 IgG ellenanyagok típusosan a primer fertőzés után 3-4 hónappal jelennek meg. Az említett három szerológiai markerrel nagy biztonsággal lehet diagnosztizálni vagy kizárni a primer EBV-fertőzést.

A legyengült immunvédekezés mellett kialakuló EBV-betegségeket víruskapszid és a korai antigénekre specifikus IgA és magas titerű IgG ellenanyagok jelenléte jelezheti. A lymphoproliferatív betegségek hátterét az egyik transzformáló látens génterméknek az EBNA-2-nek a kimutatásával lehet igazolni. Ennek az a jelentősége, hogy az immunszuppresszió csökkentésével (pl. a transzplantáltak anti-rejekciós terápiájának módosításával) a szervezet képes lehet spontán kilökni a lymphoproliferatív sejteket.

Epidemiológia és átvitel

Az EBV-hordozó emberből rendszeresen ürül a vírus, legnagyobb mennyiségben a nyállal. Az EBV-fertőzések rossz higiénés körülmények között kisgyermekkorban és rendszerint tünetmentesen lezajlanak. A jó higiénés körülmények elterjedésével egyre későbbi életkorban következik be a fertőzés, ami ilyenkor egyre jobban megviseli a szervezetet. A fejlett társadalmakban a fertőzések egyre nagyobb hányada esik egybe fiatalok a szexuális érdeklődésének kialakulásával és az ezzel járó csókolózással, amire a mononucleosis infectiosa egyik elnevezése a „kissing disease” is utal.

Humán herpesvírus 6

Szerkezet

A humán herpesvírus 6 (HHV-6) a Betaherpesvirinae alcsaládba tartozó kettős szálú DNS-genommal és burokkal rendelkező nagyméretű vírus. Két klinikailag eltérő viselkedésű altípusa van, a HHV-6A és a HHV-6B.

Patogenezis és megbetegedések

A humán herpesvírus 6 közvetlen kontaktussal – valószínüleg nyállal – terjed. A HHV-6B által okozott primer fertőzés kisgyermekkorban a roseola infantum (más néven exanthema subitum) kiütéses betegséget okozza, míg a HHV-6A által okozott primer fertőzés tünetmentesen zajlik. A jelentős celluláris immunszuppresszió mellett reaktiválódó fertőzésből kialakuló betegségeket jellemzően a HHV-6A okozza. Leginkább AIDS-ben okoz problémát, a manifesztációk gyakorisági sorrendben encephalitis, chorioretinitis, pneumonitis.

A HHV-6 a gazdasejt CD46 receptorát ismeri fel. Fő célsejtjei a CD4+ T-lymphocyták, látens fertőzés a monocitákban alakul ki. A HHV-6 és a HIV vírusok együttesen is fertőzhetnek, és egymást aktiválják, ami magyarázatot ad arra, hogy miért az AIDS-ben manifesztálódik súlyos tünetekkel a reaktiválódó fertőzés.

Laboratóriumi diagnosztika

A primer fertőzés az ellenanyagválasz alapján diagnosztizálható, bár erre az enyhe lefolyás miatt alig van igény. A immunológiailag károsodott betegekben PCR módszerrel kell a vírust kimutatni.

Humán herpesvírus 7

A humán herpesvírus 7 (HHV-7) szintén a Betaherpesvirinae alcsaládba tartozik, és nagyfokú hasonlóságot mutat a HHV-6-hoz. T-lymphotrop vírus, a CD4+ T-lymphocytákat fertőzi, de a közös célsejt ellenére sem befolyásolja a HIV szaporodását. Két-három éves korra a populáció nagy része átesik a fertőzésen. A nyállal ürülő HHV-7 patogén szerepe kevéssé ismert. Jelenleg a pytiriasis rosea és roseola infantum esetek egy részének kórokozójaként tartják számon

Humán herpesvírus 8

Szerkezet

A humán herpesvírus 8 (HHV-8) a Gammaherpesvirinae alcsaládba tartozó kettős szálú DNS genommal és burokkal rendelkező nagy méretű vírus.

Patogenezis

A vírusgenom szerveződése és a gének funkcionális csoportosítása nagyon hasonló az EBV-hez. Transzformáló hatású vírus, a primer fertőzés tünetmentes. A látens géntermékek részben tumorszuppresszor fehérjéket (p53, Rb) inaktiválnak, részben a sejtciklust aktiválják. Az EBV-hez hasonlóan az onkogén hatás a celluláris immunitás károsodása (HIV fertőzés, szervtranszplantáció) vagy időskori involúciója mellett érvényesülhet. Célsejtjeik közül eddig a B-lymphocytákat azonosítták.

Megbetegedések

A Kaposi-sarcoma angiogenetikus daganat. A kezeletlen HIV-fertőzésben még viszonylag jó immunstátusz mellett jelenik meg, megjelenése viszont a HIV-fertőzésre vonatkozóan rossz prognózist jelent. Történeti érdekesség, hogy az AIDS tünetegyüttes felismerését az indította el, hogy fiatal felnőtt (homoszexuális) férfiakban szokatlanul halmozódni kezdtek a Kaposi-sarcoma esetek. A megfelelő antiretrovirális terápiával a HIV-hez kapcsolódó Kaposi-sarcoma is megelőzhető. Okozhat primer effúziós lymphomát, amely jó eséllyel infiltrál zsigeri szerveket, savós hártyákat, és okozhat multicentrikus Castleman-betegséget.

Laboratóriumi diagnosztika

A fertőzés az ellenanyagválasz vagy a virális DNS PCR-rel történő kimutatása alapján diagnosztizálható. Azonban a HHV-8 által okozott megbetegedések jellege és kezelési lehetőségei miatt a virológiai diagnózisnak inkább differenciáldiagnosztikai értéke van.

Epidemiológia és átvitel

A szubszaharai övezetben jelentős a populáció átfertőzöttsége, az ellenanyagstátusz alapján becsült prevalencia északra haladva egyre csökken, a legalacsonyabb a skandináv országokban. Az endémiás területeken a közvetlen kontaktus, illetve az anyáról gyermekre terjedés az elsődleges átviteli mód, míg alacsony prevalenciájú populációkban inkább a szexuális átvitel játszik szerepet a prevalencia fenntartásában.

Adenovírusok

Kónya József

Szerkezet

Az adenovírusok (Adenoviridae család) közepes méretű (70–90 nm), kubikális kapszidszimmetriával, kettős szálú lineáris DNS genommal rendelkező vírusok. Burokkal nem rendelkeznek. Az adenovírusok szerkezete részleteibe menően ismert, a vírusok felépítésének, szaporodásának számos általános törvényszerűségére éppen az adenovírusok tanulmányozása révén derült fény (3.2.5. ábra). Az adenovírusok 11 virionfehérjét kódolnak, amelyek részben a kapszidot alkotják, részben a DNS genomot stabilizálják. Az ikozaéder alakú kapszid lapjait és éleit alkotó kapszomer a hexon, a csúcsokban elhelyezkedő kapszomer a penton. A pentoncsúcsból fiberantigének nyúlnak a külvilágba. A hexon antigén csoportspecifikus, minden humán adenovírusban ugyanaz a hexonantigén található meg. A fiberantigén típusspecifikus, hozzávetőlegesen 50 különböző humán szerotípust ismernek. A fiberantigének felelősek az adenovírusok hemagglutináló tulajdonságáért, ami lehetővé teszi a hemagglutináció gátlás módszerével történő szerotipizálást.

3.2.5. ábra. Az adenovírus szerkezete. (Dr. Richard Feldmann komputergrafikája, National Cancer Institute, USA, AV-8203-3130, public domain)

Patogenezis

Az adenovírusok elsődleges célsejtjei a légutak, az emésztőszervek vagy a kötőhártyahámsejtei. A fertőzés a regionális nyirokcsomókon rendszerint nem terjed túl. Az adenovírus fertőzés ritkán perzisztálhat a tonsillákban vagy az adenoid vegetációban. A vírus a nevét is onnan kapta, hogy először adenoidból izolálták.

A virion a fiberen keresztül kapcsolódik a célsejten található receptorokhoz (szerotípustól függően coxsackie-adenovirus receptorhoz vagy egyéb receptorokhoz), majd a penton lép kapcsolatba a sejtfelszíni integrinekkel és megkezdődik a penetráció. A virionok előbb az endoszómákba, majd a citoplazmába kerülnek. Megkezdődik a dekapszidáció, ami a sejtmagban fejeződik be. Először a korai vírusfehérjék szintetizálódnak, átprogramozzák a gazdasejtet, és megtörténik a DNS-genom replikációja. A fertőzés következő szakaszában szintetizálódnak a késői vírusfehérjék és az üres kapszidok, amelyekbe beépül az újonnan képződött vírusgenom.

Virális onkogének

A korai vírusfehérjék közül az E1A szükséges a többi korai fehérje szintéziséhez, de ugyanakkor a sejtciklust is aktiválja, ami viszont az apoptotikus folyamatokat aktivál. Magát a vírusszaporodást is gátolná a fertőzött sejt apoptózisa, azonban az E1B korai vírus fehérje p53 inaktiválás révén felfüggeszti az apoptózist. Az E1A és az E1B együttes hatására a sejt transzformálódhat. A malignus transzformáció szerencsére nem fenyegeti az adott adenovírus természetes gazdafaját, amelyben produktív vírusfertőzés zajlik le, és a fertőzött sejtek a virionok kiszabadulása után elpusztulnak. Más fajt mesterségesen megfertőzve viszont abortív fertőzés alakul ki, az abortívan fertőzött sejt a „csapdába esett” vírus E1A és E1B fehérjéi hatására előbb vagy utóbb malignusan transzformálódik. A humán adenovírusok emberben nem, de egyes emlősökben, pl. rágcsálókban daganatképződést indukálnak.

Génterápiás vírusvektor

Egyes korai vírusfehérjéket kódoló gének helyére rekombináns úton más fehérjéket kódoló szekvenciákat lehet beilleszteni. A rekombináns genomot hordozó virionok ugyanúgy jutnak be a célsejtbe, mint a vad vírusok. A célsejtben a beillesztett idegen génről fehérje szintetizálódik, amelyik a célsejt genetikai defektusát kompenzálhatja.

Megbetegedések

Egy szerotípus többféle megbetegedést is tud okozni, és egy megbetegedést több szerotípus is okozhat.

Légúti fertőzések

Tipikus tünetei a köhögés, orrdugulás, torokfájás, láz. A légúti fertőzéseket az 1.-7., a 14. és a 21. szerotípusok okozzák. Az alábbi légúti tünetegyüttesek alakulhatnak ki adenovírus-fertőzés következtében:

Akut légúti betegség. Járványosan jelentkezik zárt közösségekben pl. a hadseregben. Az általános légúti tünetek mellett izomfájdalom, elesettség jellemzi.

Akut lázas pharyngitis. Kisdedek és csecsemők enyhe lefolyású megbetegedése.

Pneumonia. Az előző megbetegedések szövődményeként alakulhat ki a súlyos, akár életveszélyes tüdőgyulladás.

Pertussis szindróma. Az 5. szerotípus okozza. Elsősorban járványtani jelentősége van a kórokozó azonosításának.

Szemfertőzések

Pharyngoconjunctivális láz. Enyhe lefolyású, iskoláskorú gyermekek között járványosan előforduló kötőhártya-gyulladás, mely 1-2 hétig tart.

Keratoconjuctivitis epidemica. Súlyosabb, a szaruhártyára is ráterjedhet, ami homályosodással gyógyulhat.

Akut haemorrhagiás conjunctivitis. A kötőhártnya masszív egyenletes bevérzésével járó gyulladás, amelynek gyógyhajlama jó.

Enterális fertőzések

Kisdedek és csecsemők gastroenetritisét leggyakrabban a 40. és 41. szerotípus okozza, de más szerotípusok is okozhatnak enteritist, mesenterialis lymphadenitist.

Egyéb fertőzések

Akut hemorrhagiás cystitis. Elsősorban fiúgyermekeket érint. A vírus – többnyire a 11. és 21. szerotípus – a vizeletből kimutatható.

Genitális fertőzések.

Encephalitis.

Myocarditis.

Immunszupprimáltak adenovírus fertőzései. AIDS-ben súlyos lefolyású gastroenteritist, szervtranszplantáltakban légúti fertőzést vagy a transzplantátum súlyos fertőzését okozhatják.

Immunitás

Mind a típusspecifikus fiberantigénnel, mind a csoportspecifikus antigénekkel szemben kialakul az ellenanyagválasz. Mivel az adszorpciós lépést a fiberantigén mediálja, a fiberspecifikus ellenanyagok lesznek képesek a fertőzést semlegesíteni, azaz neutralizálni. Ezért típusspecifikus védettség fejlődik ki akár a természetes fertőzés, akár a vakcinálás után. Az így szerzett ellenanyag közvetítette védettség tartós és hatékony.

A csoportspecifikus antigénekkel szemben képződött ellenanyagválasz kimutatása a vírusfertőzés laboratóriumi diagnosztikáját segíti. A celluláris immunitás kevéssé hatékony, mert a korai E3 fehérjék gátolják az antigénprezentációt és kivédik a TNF-alfa hatását.

Laboratóriumi diagnosztika

Adenovírusok direkt kimutatása, tenyésztése

A fertőzött területről kell mintát venni. Vattapálcás mintavétel végezhető torokból, kötöhártyáról, végbélből. A vírus kimutatható székletből és vizeletből. A vírus jelenlétét antigén kimutatással (ELISA,immunkromatográfiás gyorstesztek) vagy DNS technikával (PCR, hibridizáció) lehet igazolni. A tenyésztést humán hámsejtvonalakon lehet végezni, ami után hemagglutináció gátlással vagy vírusneutralizációval szerotipizálható a vírus

Szerológia

A csoportspecifikus ellenyanyagválasz komplementkötési, immunfluoreszcens vagy ELISA módszerekkel mutatható ki. A fertőzés savópárból kimutatott titeremelkedéssel igazolható. Az IgM-kimutatás érzékenysége alacsony, az eredménye csak tájékoztató jellegű, amit IgG titeremelkedéssel vagy szerokonverzióval úgyis meg kell erősíteni.

Epidemiológia és átvitel

Humán adenovírusok az egész világon elterjedtek, közvetlen kontaktussal, fekál-orál úton, cseppfertőzéssel, szennyezett tárgyakkal terjednek. A fertőzések egész évben egyenletesen oszlanak el, nincs szezonalitás. Zárt közösségekben a légúti megbetegedések járványosan jelentkezhetnek.

Megelőzés

Élő attenuált vakcinával sikeresen megelőzhető az akut légúti megbetegedés zárt közösségekben. A közvetlen kontaktussal, szennyezett tárgyakkal vagy fekális-orális úton terjedés megelőzhető gondos kézfertőtlenítéssel, papírtörülközők alkalmazásával, úszómedencék klórozásával, orvosi eszközök megfelelő sterilezésével.

Humán papillomavírusok

Kónya József

Szerkezet

A humán papillomavírusok (HPV) az állatokat fertőző papillomavírusokkal együtt a Papillomaviridae családba tartoznak. Kisméretű, burokkal nem rendelkező, kettősszálú cirkuláris DNS genomot hordozó virionok, a kapszid kubikális szerkezetű. A papillomavírusok osztályozása a genom DNS szekvenciája alapján történik. Az osztályozás alapja a gazdaspecificitás és a sorszámmal jelzett genotípus (pl humán papillomavírus 16). Egy-egy genotípus a jelenlegi ismereteink szerint egy-egy antigéntípusnak felel meg.

Patogenezis

A papillomavírusok a többrétegű hámok bazális sejtjeit fertőzik, a produktív vírusciklus a hám differenciálódásához kötődik. A HPV-k 6 korai (E: early) és 2 késői (L: late) fehérjét kódolnak. Az előbbiek a gazdasejtet programozzák át, az utóbbiak a víruskapszidot alkotják. Az újonnan képződött virionok a felső réteg pusztuló sejttörmelékével ürülnek a külvilágba.

A papillomavírus genom replikációjának nagyobb része a stratum granulosumban történik, ahol fiziológiásan már nincs sejtosztódás, DNS-szintézis. A papillomavírusok egyedi orvosi jelentősége abból származik, hogy a gazdasejt DNS szintetizáló rendszerét a sejtciklus indukálásával aktiválják. A HPV E7 fehérje a retinoblastoma család tagjainak megkötésével indukálja a sejtciklust, a HPV E6 fehérje a p53 megkötésével kikapcsolja az apoptotikus védelmet. Mind az E6, mind az E7 fehérjék aminosavszekvenciái és biológiai tulajdonságai különböznek a különböző genotípusokban. A sejtciklusra erősebb hatást kifejtő genotípusok jóval nagyobb eséllyel indukálnak malignus transzformációt a gazdasejtben, mint a többi genotípus, ezért onkológiai szempontból magas onkogén kockázatú és alacsony kockázatúcsoportokba lehet sorolni a genotípusokat. A malignus transzformáció a fertőzött sejtek töredékében bekövetkező véletlen esemény, amely nemcsak a gazdaszervezetnek káros, hanem a vírus számára is zsákutcát jelent, mivel a transzformált sejt elveszti differenciálódási képességét, ami miatt a produktív vírusciklus is félbeszakad.

Az osztályozás további szempontja, hogy bőr elszarusodó laphámját vagy a nyálkahártyák el nem szarusodó laphámját fertőzi-e a vizsgált genotípus. Az el nem szarusodó laphámot fertőző (mucosotrop) genotípusok legtöbbször az anogenitális régióban fordulnak elő, de képesek a szájüreg és a felső légutak laphám területeit is fertőzni. A kután típusok a bőrt fertőzik, az EV genotípusok pedig egy ritka örökletes betegségben az epidermodysplasia verruciformisban okoznak malignizációra hajlamos bőrelváltozásokat (3.2.3. táblázat).

3.4. táblázat - 3.2.3. táblázat. Humán papillomavírusok taxonómiai és biológiai osztályozása

NEMZETSÉG

FAJ

HPV GENOTÍPUS

ORIENTÁCIÓ

ONKOGENITÁS

Alfa-papillomavírus

a1

32, 42

mucosotrop

a2

3, 10, 28, 29, 77, 78, 94

cutan

a3

61, 62, 72, 81, 83, 84, 86, 87, 89

mucosotrop

a4

2, 27, 57

cutan

a5

26, 51, 69, 82

mucosotrop

+

a6

30, 53, 56, 66

mucosotrop

+

a7

18, 39, 45, 59, 68, 70, 85

mucosotrop

++

a8

7, 40, 43, 91

cutan

a9

16, 31, 33, 35, 52, 58, 67

mucosotrop

++

a10

6, 11, 13, 44, 55, 74

mucosotrop

a11

34, 73

mucosotrop

a12

nincs humán genotípus

a13

54

mucosotrop

a14

90

a15

71

mucosotrop

Béta-papillomavírus

b1

5, 8, 14, 20, 47

EV*

+

12, 19, 21, 24, 25, 36, 93

cutan

b2

9, 15, 17, 22, 23, 38, 80

cutan

b3

49, 75, 76

cutan

b4

92

cutan

b5

95

cutan

Gamma-papillomavírus

g1

4, 65, 95

cutan

g2

50

cutan

g3

48

cutan

g4

60

cutan

g5

88

cutan

Mu-papillomavirus

m1

1

cutan

m2

63

cutan

Nu-papillomavirus

n1

41

mucosotrop


*EV: epidermodysplasia verruciformishoz asszociált genotípusok

Megbetegedések

Mucosotrop genotípusok

A fertőzések nagy része tünetmentesen vagy szubklinikus formában zajlik le. Az alacsony kockázatú genotípusok (pl. HPV6, HPV11) jóindulatú hámburjánzást, enyhe fokú laphámsejtes intraepithelialis laesiót (low-grade squamous intarepithelial lesion, LSIL) vagy condyloma acuminatumot okoznak. Az alacsony kockázatú HPV-fertőzésekben nem várható a malignus elfajulás. Az alacsony kockázatú típusok a szülés alatt anyáról újszülöttre terjedve laryngealis papillomatosist okozhatnak.

A magas onkogén kockázatú genotípusok (elsősorban a HPV16 és HPV18) súlyos laphámsejtes intraepithelialis laesiót (high-grade squamous intarepithelial lesion, HSIL) okozhatnak, amely rákmegelőző elváltozás. Elvileg az anogenitális régióban bárhol kialakulhat HPV indukált tumor, messze a legnagyobb eséllyel mégis a méhnyak transzformációs zónájában következik ez be, ahol az ectocervix többrétegű laphámja átmegy az endocervix egyrétegű hengerhámjába. Ahol nincs nőgyógyászati szűrés, ott a méhnyakrák a nők egyik leggyakoribb malignus daganata, a HPV pedig a legtöbb malignus daganatot okozó humán tumorvírus. HPV indukált malignus daganatok kialakulhatnak még a vulván, penisen, nyelvgyökön, tonsillán, gégében. HIV-fertőzött nőkben a méhnyakrák és a rákmegelőző elváltozások előfordulási aránya jelentősen megnő, a HIV-fertőzött homoszexuális férfiakban az anális közösülés miatt az – egyébként ritka – analis laphámsejtes carcinoma válik gyakorivá.

Cutan genotípusok

A cutan genotípusok (pl. HPV1) jellemzően tünetmentesek vagy szemölcsöt (verruca vulgaris, verruca plantaris, verruca plana) okoznak, amely jóindulatú hámburjánzás. Az EV genotípusok (pl. HPV5, HPV8) és egyes anogenitalis magas onkogén kockázatú típusok (pl. HPV16) genetikai, illetve környezeti kofaktorok hatására planocellulariscarcinomát okozhatnak a bőrön.

Immunitás

A hámra korlátozódó szaporodás és a csekély antigéninger következtében az immunválasz nagyon lassan (hosszú hónapok után) alakul ki a papillomavírusokkal szemben. A HPV fertőzést a celluláris immunválasz képes eradikálni. Az ellenanyagok csak az azonos típussal bekövetkező újabb fertőzés ellen képesek védeni. Ha hatékony (celluláris) immunválasz alakul ki, akkor a fertőzés tranziens (átmeneti) lesz, ami a HPV vonatkozásában azt jelenti hogy ~1 év után a fertőzés megszűnik. Minél idősebb életkorban történik a fertőzés, annál nagyobb az esélye annak, hogy tartósan perzisztáló fertőzés alakul ki, amelyben 2-3 év alatt megnő az esély arra, hogy szabályozatlanul szaporodó sejtcsoportok szelektálódjanak ki, és rákmegelőző elváltozásokat alakítsanak ki.

Laboratóriumi diagnosztika

A HPV-fertőzés DNS amplifikációs módszerekkel (PCR) mutatható ki a fertőzött területről eltávolított (exfoliált) hámsejtekből. Önmagában a magas kockázatú HPV-fertőzés diagnosztizálása csak a megnövekedett onkológiai kockázatot jelzi, és nem az onkológiai megbetegedést, valamint nem tesz különbséget az onkológai szempontból veszélytelen tranziens és az onkológai szempontból veszélyes perzisztens fertőzések között. Ezért a HPV eredményt csak a nőgyógyászati onkocitológiai és a kolposzkópos vizsgálat eredményeivel együtt szabad és kell értékelni!

Epidemiológia és átvitel

A humán papillomavírusok világszerte elterjedtek. A fertőzés átvitele közvetlen kontaktussal, az anogenitális genotípusoké elsősorban szexuális kontaktussal, kisebb részben a szülés alatt történik. Világszerte a leggyakoribb alacsony kockázatú genotípusok a HPV6 és HPV11, a leggyakoribb magas onkogén kockázatú típusok a HPV16 és HPV18.

Megelőzés

Az anogenitális HPV-fertőzések megelőzésének van kiemelt jelentősége. A gumióvszer használat nagymértékben csökkenti az átvitelt, de teljesen nem küszöböli ki, mert a szőrtüszőkből is ürülhetnek ezek a genotípusok. Az anogenitális HPV-fertőzések következményeit rendszeres nőgyógyászati rákszűréssel lehet megelőzni, mivel még rákmegelőző állapotban fel lehet ismerni, és lehet kezelni a folyamatot.

Rekombináns úton előállított víruskapszid vakcinával egyes típusok (6, 11, 16, 18) által okozott fertőzéseket lehet megelőzni. A vakcina akkor megbízható, ha a HPV-fertőzés előtt, azaz a szexuális élet megkezdése előtt adják. A későbbiekben végzett vakcinálásnak csökken a hatékonysága. Jelenleg nem ismert, hogy más HPV genotípusok ellen mennyire véd a vakcina. Bár a vakcinálás rövid távon megelőzi a rákmegelőző elváltozások kialakulását, legalább egy évtizedre lesz szükség annak igazolására, hogy az invazív méhnyakrákot is megelőzi-e. Addig is minden szexuális életet élő nőnek – akár részesült vakcinálásban, akár nem – rendszeresen részt kell venni nőgyógyászati rákszűrésen.

Polyomavírusok

Szűcs György

A jelenleg ismert öt humán polyomavírus (poly = sok, oma = daganat) a Polyomaviridae családba tartozik. Az első két humán polyomavírust (BK vírus (BKV) (3.2.6. ábra, A) és JC vírus (JCV)) 1971-ben – egymástól függetlenül – izolálták. Ezt követően molekuláris módszerekkel 2007-ben és 2008-ban még három újabbat, a KI vírust (KIV vagy KIPyV), a WU vírust(WUV vagy WUPyV)és az MCvírust(MCV vagy MCPyV) fedeztek fel.

Klinikai fontosságú ismereteink jelenleg még csak a BK és JC vírusokkal kapcsolatban vannak.

3.2.6. a. ábra. BK humán polyomavírus. A: BK vírus elektronmikroszkópos képe, B: BK vírus zárványok vizeletüledékből nyert sejtekben (Papanicoloau festés, 600 x)

3.2.6. b. ábra.

A BK és JC vírusok

A BK és JC vírusok elnevezése a betegek nevének kezdőbetűi alapján történt, míg a KIV és WUV neve első leírásuk helyére utal. A Merkel-sejt carcinomából kimutatott ötödik polyomavírus elnevezése a sejtvonalra utal: Merkel-sejt polyomavirus (MCV vagy MCPyV). Noha a fenti vírusok egymástól jól elkülönülnek, a BK és JC vírusok, szubtípusaikat is figyelembe véve, mégis közeli filogenetikai rokonságban vannak egymással, és mindkettő hasonlít a macacus majmok SV40 jelű polyomavírusára. Az egymáshoz szintén közel álló KI és WU vírusok a fenti vírusoktól elkülönülő filogenetikai ágon helyezkednek el. A BK és JC vírusok fiatal rágcsálókban daganatot okoznak, de emberben onkogén szerepük vitatott. A ritka, de aggressziv Merkel-sejt bőrrákok 80%-ában viszont az MCV kimutatható.

Szerkezet, szaporodás

Kis ikozahedrális, burok nélküli, kapsziddal, duplaszálú DNS genommal rendelkező vírusok. Világszerte sok emlősben és madárban találtak polyomavírusokat. Gazdaspektrumuk szűk; néhány nagyon közeli rokon fajt kivéve más élőlényt produktív formában nem fertőznek meg. Perzisztens fertőzést okoznak, oncogén potenciállal rendelkeznek. A genom korai régiójáról kódolt fehérjék a sejtek tumor-szuppresszor fehérjéihez kötődve azok funkcióját gátolni képesek. A genom késői régiója a kapszid-fehérjéket kódolja. Az inaktivációs behatásoknak jól ellenállnak.

Patogenezis, klinikai kép

A pontos fertőzési út és az elsődleges fertőzés helye nem ismert. A korai életkorban bekövetkező tünetmentes fertőződés valószínűleg légúti szekrécióval vagy feco-orális úton történik. A vírusfertőzést követően a polyomavírusok élethosszan tartó latens fertőzést hoznak létre – elsősorban a vesékben, de a JC vírus esetében a B lymphocytákban és a központi idegrendszerben is. A vesékben történő perzisztens replikációt igazolja, hogy a JC vírus, és ritkábban a BK vírus is egészséges egyének vizeletéből kimutatható. A BK vírust gyermekek székletében is megtalálták. A két vírussal a fertőződés minden földrészen általános, és a 20. életév előtt a lakosság 70–95%-a már ellenanyaggal rendelkezik.

A BK és JC vírusoknak klinikai jelentősége az immunoszupprimált illetve immunodeficiens állapotokban fellépő, főleg reaktivációjukból fakadó következmények miatt van. A JC vírus az agy fehér állományának többgócú demyelinizációját okozza, ahol a gócokban vírusokat tartalmazó zárványokat találunk a dendrocitákban. A fellépő kórkép neve progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML), ami az AIDS egyik gyakori szövődménye. A BK vírus reaktivációja csontvelő-transzpalantációk után haemorrhagiás cystitist okozhat, illetve vesetranszplantációk után az úgynevezett BK vírussal kapcsolatos nephropathia (BK virus-associated nephropathy vagy polyomavirus-associated nephropathy; BKAN vagy PVAN) szövődményének az oka.

Laboratóriumi diagnózis

A PML diagnózisának laboratóriumi megerősítése a liquor PCR vizsgálatán, agybiopsziás vagy post mortem szövetmintán végzett immunohistokémiai, in situ hibridizációs, illetve PCR vizsgálatokon alapulhat. BKAN gyanúja esetén vizelet-cytológiai sorozat-vizsgálattal basofil nuklearis víruszárványokat kell keresni a vizeletben ürülő sejtekben (3.2.6. ábra, B), és pozitív esetben a vizeletből és a plazmából kvantitatív PCR-rel a vírusmennyiséget kell meghatározni.

Terápia

Egyik vírusfertőzésben sincs jelenleg specifikus antivirális kezelési, illetve preventív lehetőség. Pozitív vizelet-citológiai lelet és ismételten magas kópiaszám esetén (>104/ml vérben, >107/ml vizeletben) az immunoszuppresszió fokát kell csökkenteni a vírusmennyiség rendszeres meghatározása alapján, illetve vesebiopsziát kell végezni a BKAN/PVAN igazolására.

Egyéb polyoma vírusok

A BK és JC vírusok mellett a simian vírus 40 (SV40)emberben való előfordulásáról is vannak közlemények. A vírus a majomvese sejtekben előállított korai poliovakcinák kontaminációjaként került be az emberi populációba. A nagyon ritkán kimutatott SV40-szerű vírusok előfordulását önmagában azonban ezzel a ténnyel nem sikerült igazolni. Találtak SV40 genom-szekvenciákat humán malignus mesothelioma tumorokban is, de ezek szerepét is vitatják a daganatok kialakulásában.

A KI és WU vírusokat légúti mintákból mutatták ki, de klinikai jelentőségüket jelenleg még nem ismerjük, míg az MC vírus szerepe a Merkel-sejtes bőrrákban valószínű.

Hepatitis B- és D-vírus

Kónya József

Hepatitis B-vírus (HBV)

Szerkezet

A Hepadnaviridae családba tartozó hepatitis B-vírus kubikális kapszidszimmetriájú, burokkal rendelkező vírus, amelynek genomja részlegesen kettősszálú cirkuláris DNS. A virionban található core antigén (HBcAg)a kapszidot alkotja, míg a felületi antigén, a HBsAg a burokban található és a gazdasejten történő megtapadást (adszorpció) szolgálja. A HBV egyike a környezeti hatásoknak legjobban ellenálló vírusoknak. Megbízhatóan elölni csak autoklávban vagy hőlégsterilizátorban lehet.

Patogenezis

A HBV-fertőzés célsejtjei a hepatociták. A fertőzött sejtben a részlegesen kettősszálú cirkuláris genom teljes hosszában kettős szálúvá egészül ki, a sejtmagba jut, és megkezdődik az mRNS-szintézise a vírusgenom egymást átfedő génrégióiról. A C- régióról 2 fehérje képződik, a HBeAg és a már említett, virionhoz kötött HBcAg. A HBV egy transzaktivátor proteint (X) is kódol, amely a virális expresszió szabályozása mellett mitotikus jelátviteli folyamatokat is aktivál és a p53 fehérjétköti meg. A HBsAg-t az S régió kódolja.

A HBV saját virális polimerázt kódol (P), amely reverz transzkriptázként működik. A replikációhoz szükséges vírusfehérjék szintézisét követően teljes genom hosszúságú RNS íródik át és a virális polimerázzal együtt a citoplazmában összeszerelődő üres kapszidba csomagolódik., Itt a genomi RNS-ről a P polimeráz elkezd cDNS-t szintetizálni, előbb a komplementer szálat, majd az RNS templát lebontása után a másik DNS szálat is, amely viszont csak részben készül el a virion kiszabadulásáig.

A reverz transzkripció következménye, hogy egyes reverz transzkriptázgátló antivirális szerek a HBV terápiájában használhatók, de csak korlátozottan, mert a reverz transzkripció pontatlansága miatt könnyen szelektálódnak rezisztens mutánsok.

Az összeszerelődött kapszid magára ölti a HBsAg-t tartalmazó burkot, és folyamatosan ürül a fertőzött májsejtből. A genomi RNS kapszidba csomagolásának hatékonysága alacsony, ezért üres (genomot nem hordozó) víruspartikulák is nagy mennyiségben ürülnek a keringésbe.

A HBV önmagában nem citotoxikus vírus, viszont a fertőzött májsejtek ellen kialakuló immunválasz következtében jelentős sejtpusztulás következik be, ami a májfunkciók zavarával, sárgasággal jár. Ilyenkor a HBeAg is nagy mennyiségben kijut a keringésbe.

Megbetegedés

A HBV által okozott betegséget szérumhepatitisnek nevezik, mert felfedezésekor a HBV-fertőzések elsősorban vérrel, vérkészítményekkel, nem megfelelően sterilezett orvosi eszközökkel terjedtek. A fertőzés inkubációs ideje hosszú 30–180 nap. Az akut szakasz lefolyhat szubklinikus formában vagy megnyilvánulhat akut hepatitisben. HBV-fertőzésben fennáll a magas halálozással járó akut fulmináns hepatitis kialakulásának a veszélye is.

A fertőzés akut szakasza után a gazdaszervezet vagy eradikálja a vírust és a beteg meggyógyul, vagy a HBV-fertőzés krónikussá válik. A krónikus HBV-fertőzés megnyilvánulhat krónikus perzisztáló hepatitisben, amely egy tünetmentes vagy szubklinikus vírushordozó állapot, de kialakulhat krónikus aktív hepatitis is, amelyet lassú, de progresszív májkárosodás és folyamatos gyulladás jellemez. A tartós gyulladás következtében májcirrhosis alakul ki, amely végül májelégtelenséghez, halálhoz vezet. A krónikus HBV-fertőzés következménye lehet a hepatocellularis carcinoma, amelynek kialakulásában részben a virális transzaktivátor (X) gazdasejtre kifejtett hatása, részben a májsejtpusztulás által kiváltott regeneráció, azaz a fokozott májsejtosztódás játszik szerepet. HBV endémiás területeken (Nyugat-Afrika) az Aspergillus flavus által szennyezett élelmiszerben felhalmozódó aflatoxin szinergista módon tovább növeli a HBV indukált hepatocellularis carcinoma kockázatát.

Átvitel

A HBV-fertőzések parenteralis úton terjednek: vérrel, szexuális úton vagy perinatalisan. A fertőzött személyek keringésében igen nagy mennyiségben van jelen a fertőzőképes vírus (akár 1010/ml), kicsi, szemmel nem látható vérszennyezések is szolgálhatnak fertőzőforrásként, ha közvetlen kapcsolatba kerülnek bőr- vagy nyálkahártya sérülésekkel. Az egészségügyi felhasználású vérkészítmények, illetve a donorok HBV-szűrésével, egyszer használatos eszközök alkalmazásával, valamint az orvosi eszközök szabályos sterilezésével a iatrogén átvitel teljes mértékben megelőzhető.

Fokozott veszélynek vannak kitéve viszont az intravénás kábítószerélvezők a közös tű és fecskendő használata miatt. A HBV vérrel történő átvitele a civilizáció terméke. Természetes körülmények között a vírus fő terjedési módja valószínűleg a szexuális terjedés, bár endémiás területen rossz higiénés és zsúfolt lakókörülmények között a környezetbe került vér és genitális váladék eredetű HBV sokáig fertőzőképes marad, és sérüléseken keresztül másokat is fertőzhet. A perinatalis átvitel elsősorban szülés alatt következik be.

Immunitás

A felszíni antigénnel (HBsAg) szemben kialakuló ellenanyagoknak (anti-HBs) neutralizáló hatása van, megakadályozza a virion adszorpcióját a gazdasejthez. Amíg a HBV replikálódik a gazdaszervezetben, olyan nagy mennyiségben képződik HBsAg, hogy nem marad kimutatható mennyiségű szabad anti-HBs ellenanyag a keringésben. A HBV-fertőzés sikeres eradikálása után az anti-HBs ellenanyagtermelés hosszan, akár életreszólóan is fennmarad. Anti-HBs ellenanyag-termelést vált ki a védőoltás is. Az anti-HBs ellenanyagok jelenléte a keringésben tehát azt jelenti, hogy HBV expozíció esetén a gazdaszervezet védve van a fertőzéstől. A HBsAg-nek 4 fő (major) szerotípusa van (adr, adw, ayr, ayw), amelyek mellett további 5 minor szerotípust is azonosítottak. Az „a” epitóp stabil volta miatt az egyik szerotípus által kiváltott anti-HBs ellenanyagválasz a többi szerotípus ellen is véd. Újabb keletű probléma az olyan HBsAg mutánsok megjelenése, melyeket az anti-HBs ellenanyagok nem ismernek fel. Ezen mutánsok oltott egyénekben is okozhatnak HBV-fertőzést és a mutáns HBsAg-eket a laboratóriumi tesztek sem ismerik fel minden esetben.

A HBV-fertőzött májsejtet a celluláris és a komplement mediált immunválasz támadja, amelyek lokális gyulladást okoznak. A gyulladás következtében részben direkt módon, részben az elfolyásban akadályozott epe hatására sejtduzzadás és necrosis alakul ki.

Laboratóriumi diagnosztika

A szérumhepatitis laboratóriumi diagnosztikája elsősorban szerológiai, a keringésbe jutó két antigén (HBsAg, HBeAg) és a vírusfehérjék ellen termelődött háromféle ellenanyag (anti-HBs, anti-HBc és anti-HBe) kimutatásán alapul. Ezek közül az anti-HBs, anti-HBc ellenanyagokkal, valamint a HBsAg-nel lehet diagnosztizálni, hogy megtörtént-e a fertőzés, és melyik szakaszban tart (3.2.7. ábra). A fertőzés akut szakaszát nagymértékű vírusszaporodás és fertőzésveszély jellemzi, és ebben a szakaszban még nem lehet tudni, hogy meggyógyul-e a beteg vagy krónikussá válik a fertőzés.

3.2.7. ábra. Az akut és krónikus HBV-fertőzés lefolyása és laboratóriumi diagnózisa

Gyógyulás esetén először a keringő HBsAg szintje esik a kimutathatósági határ alá, de ekkor a fertőzésveszély még fennáll. Az ún. ablak periódus a HBsAg eltűnésétől az anti-HBs ellenanyagok megjelenéséig tart. Ezen szakaszban a legfontosabb az anti-HBc-IgM vagy az össz-anti-HBc ellenanyagok kimutatása, mert enélkül tévesen nem fertőzőnek értékelhetnénk a beteget. A gyógyulást és a fertőzésveszély elmúlását az anti-HBs ellenanyagok megjelenése jelzi. Ezzel szemben a krónikus fertőzést a HBsAg perzisztálása az anti-HBc-IgG ellenanyagok jelenléte, valamint az anti-HBc-IgM és a szabad anti-HBs ellenanyagok hiánya alapján lehet diagnosztizálni szérumból.

Kiegészítő laboratóriumi vizsgálatok. Az akut szakaszban HBeAg is kimutatható a keringésben, ami a nagymértékű vírusreplikációt és a beteg fokozott fertőzőképességét jelzi. Jó prognosztikai jel, ha a HBeAg eltűnik a keringésből, és megjelenik az anti-HBe ellenanyag. Krónikus fertőzésben a HBeAg jelenléte a szérumban a rosszabb, míg az anti-HBe ellenanyag a jobb kórformát prognosztizálja.

A vírus DNS kimutatását használhatják pozitív HBsAg eredmény megerősítésére vagy szérumtól különböző mintában, pl. biopsziában a fertőzés kimutatására. Kvantitaív PCR módszerrel az antivirális terápia hatékonyságát lehet követni. A virális DNS szekvencia analízisével a rezisztencia mutációkat lehet az adott beteg vonatkozásában feltárni, illetve a genotípusok és szerológiai alcsoportok epidemiológiáját vizsgálni.

Megelőzés

A HBV terjedési módjai lehetőséget teremtenek olyan hatékony, nem specifikus megelőző tevékenységek tudatos alkalmazására, mint a donorok szűrése, orvosi és kozmetikai eszközök megfelelő sterilezése, mechanikus védekezés alkalmi szexuális partner esetén, vérző beteg ellátása gumikesztyűben.

Specifikus megelőzésre teremt lehetőséget a rekombináns HBsAg vakcina és az anti-hepatitis B hiperimmunglobulin. Mivel a HBV tumorvírus és onkogén hatású vírusfehérjét kódol, alegység típusú vakcinát alkalmaznak, amelyik csak a védőválaszt kiváltó antigént tartalmazza. Az alapimmunizálás háromszori dózisból áll, utána 5 évenként az anti-HBs ellenanyagszint monitorozásával kell követni, hogy a védettség biztosan fennáll-e még. Ha az anti-HBs ellenanyagszint nem elégséges, emlékeztető oltást kell adni.

Ha fogékony (nem vakcinált) személy fertőződik, akkor a feltételezett fertőzést követő 48 órán belül hiperimmunglobulinnal passzív immunizálást kell végezni és lehetőség szerint minél rövidebb időn belül megkezdeni a vakcinálást. HBsAg hordozó anyák újszülöttjeit szintén ellenanyag-védelemben kell részesíteni.

Antivirális terápia

A fejlett világban a megelőzési lehetőségek tudatos alkalmazása jelentősen csökkentette a HBV fertőzések előfordulását. Terápiás beavatkozásra leginkább a krónikus aggresszív fertőzésben van szükség, interferon, entecavir vagy a HIV-terápiában is használt lamivudin alkalmazható. Az utóbbival szemben könnyen kialakul a rezisztencia.

Hepatitis D-vírus (HDV)

Jóllehet, a HDV RNS vírus, azaz RNS-t tartalmaz, a HBV-vel való speciális kapcsolata miatt itt tárgyaljuk.

Szerkezet

A hepatitis D-vírus (HDV) negatív egyszálúcirkuláris RNS-vírus. Burokkal rendelkezik, amelyet a hepatitis B-vírus által kódolt HBsAg alkot. A HDVdefektív vírus, csak hepatitis B-vírussal fertőzött humán májsejtben szaporodik, azaz a hepatitis B helper vírusa a HDV-nek.

Patogenezis

A HDV és a hepatitis B-vírus az azonos HBsAg buroknak köszönhetően hasonló módon fertőznek. Mindkét vírus májsejtkárosító hatása indirekt, a gazdaszervezet válaszreakciója következtében alakul ki. A HDV számos tulajdonságában eltér a többi humán vírustól:

A legkisebb méretű genommal (1,7 kb) rendelkező humán vírus, egy génje van, amelyik a kapszidot alkotó delta antigént kódolja.

A cirkuláris RNS genom jelentős része önmagával komplementer, emiatt fonalszerű szerkezetet vesz fel a két végén egy-egy hurokkal. A gördülőkerék mechanizmussal replikálódó vírus RNS-nek ribozim aktivitása van, katalizálja saját maga hasítását az egyik hurok melletti ribozim hasító helyen.

Az egyetlen humán RNS vírus, amely nem kódol saját nukleinsav polimerázt. Replikációját valószínűleg a humán RNS-polimeráz II végzi.

A helper vírus a defektív vírus egyik struktúrfehérjéjét (a burokantigént) kódolja.

Megbetegedések

A fertőzés forrása csak olyan személy lehet, aki mind HBV-, mind HDV-vírussal fertőzött. A fertőzés vagy coinfekció vagy szuperinfekció formájában történik. Coinfekció, azaz a helper és a defektív vírussal egyidőben történő fertőzés akkor következhet be, ha a recipiens még fogékony a HBV-fertőzésre. A coinfekció következtében kialakult hepatitisre a kétfázisú lefolyás jellemző, a májfunkció átmeneti javulása után a HDV replikáció felfutása miatt ismét fokozódik a májkárosodás. A coinfekciók prognózisa mégis jobb, mint a szuperinfekcióké, a coinfekciós fertőzések kimenetele, a szövődmények gyakorisága nem tér el az izolált HBV-fertőzésekétől. Szuperinfekció, azaz felülfertőződés krónikus HBV-fertőzésben szenvedő recipiensben következhet be. A HDV szuperinfekció súlyosbítja a fennálló krónikus HBV-fertőzést, súlyos szövődménye lehet magas letalitású, fulmináns hepatitis. A krónikus HBV-fertőzés mellett a HDV-fertőzés lefolyhat akut fertőzésként is, de krónikussá is válhat. A krónikus HDV-fertőzés prognózisa szintén rossz, néhány éven belül májcirrhosishoz vezet.

Epidemiológia és átvitel

A HDV elterjedtsége a helper HBV elterjedtségétől függ, endémiás előfordulásuk és terjedésük megegyezik, bár a szexuális átvitel a HDV terjedésében kisebb szerepet játszik, mint a HBV-víruséban. Nem endémiás területeken az intravénás kábítószerélvezők vannak kitéve HDV-fertőzésnek.

Laboratóriumi diagnosztika

HDV-fertőzésben a delta antigén (HD-Ag) kimutatható a keringésből. A fertőzés akut szakaszában IgM típusú anti-HDV ellenanyagok mutathatók ki, később megjelennek az IgG típusúak is. Az anti-HDV IgG titer a fertőzés lezajlása után fokozatosan csökken, és gyakran el is tűnik. A HDV szerológiai markerek klinikai interpretálását csak a HBV szerológiai markerekkel együtt szabad végezni.

Megelőzés

A HBV vakcina alkalmas coinfekciós HDV-fertőzés megelőzésére az egyén szintjén. Populációs szinten, a HBV-vakcinálás a helper vírus eradikálásával a HDV terjedését is megelőzheti. Azonban akut vagy kónikus HBV-fertőzésben szenvedő szervezet HBV-vakcinálás után sem képes szabad anti-HBs ellenanyagot termelni, ezért ilyen esetben a HDV-szuperinfekció sem előzhető meg a HBV vakcinával.

Parvovírusok

Kónya József

Szerkezet

A Parvoviridae családba tartozó vírusok kisméretű, egyszálú DNS-t tartalmazó kubikális kapszidszimmetriájú vírusok. Burokkal nem rendelkeznek. A virionok viszonylag ellenállóak környezeti hatásokkal és hőhatással szemben. Az egyszálú DNS a virionok egy részében negatív szál, más részében pozitív. A Parvoviridae családba tartozó vírusok különböző gerinceseket és gerincteleneket fertőznek. Humán fertőzéseket az Erythrovírus nemzetségbe tartozó parvovírus B19, a Bocavírus nemzetségbe tartozó humán bocavírus és a Dependovírus nemzetségbe tartozó adenoasszociált vírusok képesek okozni. Az adenoasszociált vírusok ún. replikáció defektív vírusok. Adenovírussal vagy herpesvírussal együtt fertőzve tudnak hatékonyan szaporodni, de speciális körülmények között helper vírus nélkül is történhet némi vírus replikáció. Az adenoasszociált vírusok patogén szerepét eddig nem sikerült igazolni, és sajátos replikációs tulajdonságaik miatt potenciális génterápiás vírusvektorok.

Parvovírus B19

Patogenezis

Számos más DNS-vírussal szemben nem képes a sejtciklus beindítására, és DNS-polimerázt sem kódol, ezért csak aktívan osztódó gazdasejtben képes replikálódni. A parvovírus B19 receptora a P vércsoport antigén, a citolitikus vírus az aktívan osztódó erythroid progenitor sejtekben szaporodik. Parvovírus B19 fertőzésben a progenitor sejtek lízise miatt a vörösvértestképzés gyakorlatilag leáll. Ép immunrendszer mellett a fertőzés egy-két héten belül lezajlik. Ilyenkor a fertőzés előtt képződött egészséges vörösvértestek 120 napos élettartama biztosítja a vér megfelelő oxigénszállító kapacitását. Azonban az immunrendszer elégtelensége miatt elhúzódó, perzisztáló parvovírusfertőzés mellett vagy krónikus hemolytikus anaemiás betegekben a csökkent élettartamú vörösvértestek miatt súlyos anaemia alakulhat ki.

Megbetegedések

Erythema infectiosum. Bőrkiütéssel járó, enyhe lefolyású, jellemzően gyermekkori fertőző betegség, mely kétfázisban zajlik. Az első fázisban fejlődik ki a viraemia: influenzaszerű, nem specifikus tünetek jelentkeznek és a felsőlégutakból vírust ürít a beteg. Az első fázisban a retikulociták eltűnnek a keringésből, amelyhez leukocytopenia és thrombopenia társulhat. A második fázisban már nem ürít vírust a beteg, viszont ekkor jelentkeznek a jellegzetes bőrkiütések. A második fázis tüneteit immunkomplexeknek tulajdonítják. Először az arcon szimmetrikus pillangó alakú bőrpír jelenik meg, ami alapján az angol nyelvű szakirodalom pofoncsapott gyermek (slapped cheek) szindrómának is nevezi a megbetegedést. A későbbiekben a törzsön, végtagokon jelenhetnek meg nagyméretű vándorló kiütések, amelyeknek köszönhető a betegség másik elnevezése a megalerythema. A német szakirodalomban „gyűrűs rubeolának” is nevezik, ami a törzsön jelentkező jellegzetes bőrtünetekre utal. A kiütések 2–4 nap alatt eltűnnek, a megbetegedés leggyakoribb szövődményei, az arthralgia, arthritis hosszabban fennállhatnak, és inkább a felnőttkori fertőzésekben fordulnak elő.

Aplasztikus krízis. A parvovírus B19 átmeneti aplasztikus krízist okozhat, amelyre jellemző az erythroid progenitor sejtek eltűnése csontvelőből, ami krónikus hemolytikus anaemiás (sarlós sejtes anaemia, thalassaemiák stb.) betegekben az anaemia gyors romlását eredményezi. A tünetek az első, azaz a viraemiás fázisban jelentkeznek.

Perzisztens fertőzés. Veleszületett immundeficienciákban, HIV-fertőzésben, szervtranszplantáltakban krónikus anaemiával járó perzisztáló B19 fertőzés alakulhat ki. Az anaemia súlyos, tünetileg lehet kezelni rendszeres vértranszfúzióval.

Kongentiális fertőzés. Terhes nők parvovírus B19 primer fertőzése transzplacentárisan ráterjedhet a magzatra. Az intrauterin fertőzés az első trimeszterben többnyire spontán abortuszhoz vezet. Későbbi terhességben az intrauterin magzatkárosodás dominál. Először a kompenzatórikus elváltozások jelennek meg: hepatosplenomegalia, keringő erythroblastok (erythroblastosis foetalis), cardiomegalia, kongesztív szívelégtelenség, majd a hypoxiás károsodások (agyi ischaemia, generalizált oedema, ascites, hemosiderosis, maeconium peritonitis) alakulnak ki, és vezetnek hydrops foetalishoz. A congenitalis parvovírus B19 fertőzés nem fejlődési rendellenességeket okoz, hanem hypoxiás magzatkárosodást.

Epidemiológia és átvitel

A parvovírus B19 elsősorban légúti fertőzéssel terjed, de a viraemiás szakaszban vérrel, vérkészítményekkel is terjedhet. A felnőttkorra a populáció jelentős része átesik a fertőzésen, amit a keringő anti-B19 IgG ellenanyagok jeleznek. Az erythema infectiosum jelentkezésekor a beteg már nem fertőz, elkülönítése nem szükséges, viszont a megelőző 1-2 héten a beteggel kontaktusba került terhes anyákat szűrni kell a fertőzésre. Az aplasztikus krízisben vagy perzisztens fertőzésben a beteg fertőzőnek tekintendő.

Laboratóriumi diagnosztika

A friss fertőzést követően 2-3 hónapig mutathatók ki IgM típusú anti-B19 ellenanyagok. A virális DNS-t szérumból, légúti mintából, biopsziából PCR módszerrel lehet kimutatni. Magzati szövetekben és csontvelőbiopsziában magas titerű fertőzést immunhisztokémiával is ki lehet mutatni.

Terápia

Transzfúziókkal tüneti terápia, humán immunglobulin adásával antivirális terápia végezhető. Az utóbbi alapjául az szolgál, hogy a véradók jelentős részének vannak neutralizáló ellenanyagai.

Humán Bocavírus

Előzmény

A kórházi kezelést igénylő légúti fertőzések egy részében nem lehetett és mind a mai napig nem lehet kimutatni egyik igazoltan légúti kórokozó jelenlétét sem. Ezekből az ismeretlen etiológiájú fertőzésekből újabb és újabb mikrobákat próbálnak azonosítani. Az egyén élete során leginkább kisdedkorban halmozódnak a légúti fertőzések. Ekkor a kórokozókkal szembeni általános fogékonyság és a sajátos anatómiai viszonyok miatt a légúti fertőzések lényegesen gyakrabban igényelnek kórházi kezelést, mint más korosztályokban. Az utóbbi években legalább 5 új vírust azonosítottak légúti megbetegedésekben, amelyek közül az egyik a parvovírusok családjába tartozó humán Bocavírus.

Előfordulás

A humán Bocavírust először a DNS-genom alapján azonosították légúti mintákból és a vírus kimutatása azóta is PCR módszerrel történik. Eddig világszerte észlelték szórványos előfordulását. Obstruktív alsó légúti betegségekben, bronchiolitisben, asthma bronchiale akut exacerbációjában mutatták ki humán Bocavírus jelenlétét.

A humán Bocavírus epidemiológiai sajátosságai azonban erősen hátráltatják a vírus kórokozó szerepének igazolását. Az ismeretlen etiológiájú légúti fertőzéseknek csak a töredékében mutatható ki humán Bocavírus, és még ezen esetek egy részében is valamely más vírussal együtt fertőzve fordul elő. Járványszerű halmozódás valószínűleg nem jellemző a humán Bocavírusra. Az ellenanyagválaszra alapozott szeroepidemiológiai vizsgálatok lefolytatása és kiértékelése még várat magára.

RNS-VÍRUSOK

Reoviridae család

Bányai Krisztián

A reovírusok családjába (Reoviridae) tartozó vírusnemzetségek közül ötnek van orvosi szempontból jelentősége (3.2.4. táblázat).

3.5. táblázat - 3.2.4. táblázat. A Reoviridae család humán patogén vírusnemzetségei

VÍRUS NEMZETSÉG

TÍPUS FAJ

GENOM

SZEGMENSEK

SZÁMA

TERJEDÉS

BETEGSEG

ELŐFORDULÁS

Rotavírus

A, B és C csoportú rotavírusok

11

Feko-orális

Gastroenteritis

Világszerte

Orthoreo-vírus

Emlős reovírusok

10

Feko-orális

Aeroszol

Enyhe felsőlégúti és enterális megbetegedés

Világszerte

Orbivírus

Kemerovo vírus

10

Ízeltlábúak (pl. csípő-szúnyogok)

Lázas megbetegedések, meningo-encephalitis

Vírustól függ; főleg trópusi, szubtrópusi területeken

Coltivírus

Colorado kullancs lázvírus

12

Kullancsok

Influenzaszerű betegség, neuropathiák

Észak-Amerika, Európa

Seadorna-vírus

Banna vírus

12

Csípő szúnyogok

Encephalitis

Délkelet-Ázsia


B csoportú rotavírusokat emberben eddig csak Dél- és Kelet-Ázsiában azonosítottak

A Reoviridae család vírusainak genomja szegmentált, duplaszálú RNS, a genomszegmensek száma 10–12. Genetikai kompatibilitás fennállása esetén bármely nemzetségen belül az egymással közeli rokonságban levő vírustörzsek képesek lehetnek az egymás közötti génszegmenscserére (reasszortáció), ami fontos motorja e vírusok evolúciójának. A teljes genom nemzetségtől függően 18,5–29 Kbp nagyságú. Az egyes szegmenseken kódolt fehérjék száma egy és három közötti, leggyakrabban egy. A virion átmérője általában 70–90 nm és több, koncentrikusan egymásra épülő fehérjerétegből áll. Az érett víruspartikulát nem fedi lipidburok. A virion szerkezetében felismerhető az ikozaéderes szimmetria.

Rotavírusok

A rotavírus genom 11 duplaszálú RNS szegmensből áll. A nukleokapszid körül két fehérjeréteg található, a belső rétegben egy (VP6), a külső, felszíni rétegben két (VP4 és VP7) fehérjével. A VP6 virionon belüli elrendeződése elektronmikroszkópos felvételen küllős kerékre emlékeztető megjelenést kölcsönöz a vírusnak (3.2.8. ábra); innen ered a nevük is (rota = lat. kerék). A rotavírusokat (szero)csoportokba és szerotípusokba soroljuk. A csoport determináns antigén a VP6; a szerotípus specificitást a felszíni fehérjék, a VP4 (P típus) és VP7 (G típus) adják. Megbetegedést emberben elsősorban az A csoportú, kisebb részben a B és C csoportú rotavírusok okoznak.

3.2.8. ábra. Rotavírus partikulák elektronmikroszkópos felvételen. A vonalmérték 100 nm-nek felel meg. (A felvételt Charles D. Humphrey, CDC, Atlanta, GA, készítette)

Patogenezis és kórképek

A hasmenéssel, hányással és lázzal járó betegség a fertőzést követő 48–72 órán belül alakul ki és 5–7 napig tart. A napi székletürítések száma gyakran 7–10, a hányásoké 3–4. Immunhiányos állapotokban a betegség és a vírusürítés hónapokig elhúzódhat. A folyadékvesztés gyors és olykor irreverzibilis dehidrációhoz vezethet. Számos klinikai megfigyelés társítja a rotavírus-fertőzést extraintesztinális manifesztációkkal (pl. légúti- és idegrendszeri tünetekkel, esetenként emelkedett májenzimszinttel), amiben szerepet játszhat a csak nemrég felismert viraemiás állapota fertőzés akut szakaszában.

A rotavírus-fertőzést kísérő intenzív hasmenés patofiziológiai hátterében több mechanizmust feltételeznek. A vírus a vékonybélbolyhok csúcsán elhelyezkedő érett enterocitákat fertőzi meg. A fertőzés következményeként az endoplazmatikus retikulum ciszternái kitágulnak, a mikrofilamentáris rendszer szétdarabolódik és ezzel együtt a mikrovillus régió elpusztul, a szoros sejtkapcsolatok feloldódnak, a szomszédos sejtek között hézagok keletkeznek, végül a sejtek leválnak a bazális mebránról. Az enterocyták pusztulása másodlagosan malabszorpciót okoz. A szövettani elváltozásokat tekintve a bélbolyhok megrövidülése, mononukleáris sejtek lamina propriába történő beszűrődése, és a csökkent diszaccharidáz szint említendők meg. A bél epitheliális felszínének pótlása éretlen, crypta eredetű, szekretoros sejtekkel történik, ami a vékonybél abszorpciós-szekréciós fiziológiás egyensúlyát a szekréció irányába tolja el.

Jellemző, hogy a kórszövettani elváltozások gyakran hiányoznak vagy nem olyan mértékűek, amelyekkel magyarázni lehetne az olykor igen súlyos hasmenést, ráadásul a hasmenés már gyakran az intenzív vírusreplikáció előtt megjelenik. A jelenség megértéséhez a kulcsot az egyik vírusfehérje, az NSP4 toxikus hatásának felismerése adta. Ez a fehérje a szekretoros sejtekben Ca++ függő Cl- szekréciót (és következményes vízvesztést) idéz elő, és gátolja a vízreszorpcióban szerepet játszó Na+-D-glükóz symporter aktivitást. Már ez a két hatás is jelentős mértékben hozzájárul a folyadék béllumenben történő felhalmozódásához. Ezenkívül az NSP4 mikrotubulus-kötő aktivitása révén akadályozza az endoplazmatikus retikulumból a Golgi-apparátusba irányuló transzportot, ami megmagyarázhatja a kefeszegély diszacharidázszintjének csökkenését. Újabb felismerés az, hogy a rotavírus-fertőzés az enterális idegrendszer szekretoros reflexeinek aktiválásával további jelentős folyadékveszteséget okoz, ami egyes nézetek szerint – mégha csak közvetve is, de – szintén az NSP4 által kiváltott hatásokon alapszik.

Immunválasz

Az immunitás legfontosabb jellemzője, hogy az újrafertőződés ellen nem véd tökéletesen, a fertőzést kísérő súlyos klinikai tünetek kialakulásával szemben viszont már a 2.-3. epizód után hatékony védelem alakul ki. Az anyai eredetű ellenanyagok 3–4 hónapos korig védelmet nyújtanak a rotavírus okozta betegség kivédésében; a rotavírus-fertőzés ebben a korban általában inapparens formában zajlik. Később a csecsemők fogékonnyá válnak a klinkailag manifeszt fertőzéssel szemben.Súlyos lefolyású eseteket leginkább a 6–24 hónapos korú gyermekeknél lehet látni.

Az aktív védelem alapját a mucosalis IgA adja. A fertőzést követően IgM, IgG és IgA osztályú ellenanyagok is megjelennek a vérben. A szérum IgA- és IgG-szintje jól korrelál a védelem hatékonyságával. A primer fertőzés során kialakuló immunválasz döntően szerotípus specifikus (homotípusos), míg a soron következő fertőzések szerotípustól független, keresztvédelmet nyújtó (heterotípusos) ellenanyagokat is indukálnak.

A T-sejtek szerepéről keveset tudunk. A citotoxikus T-sejtek a vírussal fertőzött enterocyták elpusztítása révén részt vesznek a vírus clearance-ében. A CD4+ T sejtek támogatják a humorális oldalt, de szerepük – úgy tűnik – nem esszenciális.

Diagnózis

Klinikai megjelenés alapján nem lehet a rotavírus-fertőzést más vírus etiológiájú gastroenterális fertőzéstől elkülöníteni. Egyértelműen csak laboratóriumi vizsgálattal alátámasztva mondható ki a végső diagnózis. A legtöbb humán rotavírus törzs nem, vagy csak nehezen tenyészthető szövetkultúrán. A székletpreparátum elektronmikroszkóposdiagnosztikája a rotavírus partikula jellegzetes morfológiáján alapszik (3.2.8. ábra).

A vírus örökítőanyagának gélelektroforetikus elválasztásán alapuló laboratóriumi diagnosztika szintén nagy specificitású módszer (3.2.9. ábra).

Mára azonban ezeket kiszorították az antigén–antitest kapcsolódáson alapuló, kereskedelmi forgalomban kapható, kis eszközigényű, antigénkimutatásra kifejlesztett tesztek, ún. EIA, latex-agglutináció, és immunkromatográfia.

3.2.9. ábra. „A” csoportú rotavírusok genom mintázata poliakrilamid gélben. A genommintázat-elemzés molekuláris epidemiológiai vizsgálatokban is felhasználható; segítségével jól nyomon követhető az egyes törzsek terjedése. (Domonkos Gertrud (ÁNTSZ, Pécs) felvétele)

Terápia

A rotavírus-fertőzés terápiája az orális rehidrációs folyadékra épül. Intravénás folyadék- és elektrolitpótlásra van szükség akkor, ha a beteg sokkos állapotban van, hány, vagy más okból nem alkalmazható, esetleg nem eredményes az orális folyadékpótlas. A beteg táplálásának folytatása indokolt, azonban az esetenként fellépő laktózintolerancia miatt mellőzni kell a laktóztartalmú élelmiszerek adását. Egyes adatok szerint immunkárosodott, immunhiányos állapotban anyatej, immunsavó orális alkalmazása gyorsíthatja a gyógyulást és a vírusürítés megszűnését.

Megelőzés

A hagyományos járványügyi megelőzés a mindennapi életben nem elég hatásos, hiszen a fertőzésen 5 éves koráig mindenki átesik. 2006-tól, illetve 2007-től két, élő, attenuált, szájon át adható vakcina kapható a nemzetközi oltóanyagpiacon, így Magyarországon is. Az egyik egy pentavalens – azaz öt humán szerotípust tartalmazó (G1, G2, G3, G4 és P1A[8]) – vakcina; ennek kifejlesztését úgy oldották meg, hogy az ember számára természeténél fogva attenuált, szarvasmarhából izolált rotavírus törzs 11 génszegmense közül a felszíni antigéneket (VP4 és VP7) kódoló génszegmenseket humán rotavírus törzsek megfelelő génszegmenseivel helyettesítették. A másik vakcina monovalens, amit egy eredetileg virulens humán G1P1A[8] szerotípusú törzs szövettenyészeten történő attenuálásával állítottak elő.

Járványtan

A rotavírusok ubiquiter előfordulásúak

Adott területen egyidőben több rotavírus törzs is keringhet. A ma uralkodó szerotípusok (G1P1A[8], G2P1B , G3P1A[8], G4P1A[8] és G9P1A[8]) mutathatók ki a súlyos lefolyású rotavírus-fertőzések ~90%-ából.

A rotavírus terjedése feko-orális úton történik, melyben elsődleges közvetítő szerepe a személyes kontaktusnak és a közös használatban levő tárgyaknak van. Az élelmiszer és víz eredetű fertőzések nagyságrendje nem ismert, de valószínűleg nem számottevő. Bár a rotavírusok gazdaspecifikus kórokozók, időnként állatról emberre való terjedés (zoonózis) is előfordul. A vírus jól ellenáll a fizikai hatásoknak, így környezetünkben (pl. tárgyak felszínére jutva) hetekig, hónapokig megőrizheti fertőzőképességét. Ez részben oka lehet a gyakori és sokszor elhúzódó kórházi járványoknak is.

Három–öt éves korára mindenki átesik legalább egy rotavírus-fertőzésen. E fertőzések az esetek nagy hányadában enyhe lefolyásúak, azonban világszerte évi 600 ezer gyermek haláláért a rotavírusok tehetők felelőssé. Az iskolás kor kezdetétől a rotavírus-fertőzések típusosan enyhék vagy teljesen tünetmentesek, idős korban azonban nem ritkák a súlyos lefolyású fertőzések.

Az esetek a mérsékelt éghajlaton tipikusan szezonális előfordulásúak, és minden évben visszatérnek. A vakcinák bevezetése előtti időszakban jellemző volt, hogy a téli, kora tavaszi járványcsúcsok idején az akut, kisgyermekkori, kórházi ápolást igénylő gastroenteritisek 70–80%-ának kóroki hátterében a rotavírusok álltak. Azokban az országokban, ahol az oltóanyagot 2006–2007-ben beillesztették a gyermekkori oltási programba, 2008–2009-ben már 65–80%-os csökkenést tapasztaltak a rotavírus-fertőzéssel kapcsolatos kórházi felvételek számában.

Egyéb reovírusok

Az Orthoreovírus genusba sorolt vírusok genomja 10 szegmensből áll. Emberben három szerotípusukat ismerjük; ezek mindegyike alacsony patogenitású vírus, amelyek enyhe felsőlégúti és bélrendszeri megbetegedésekkel hozhatók kapcsolatba, elsősorban gyermekkorban. Az orthoreovírusok terjedése feko-orális úton (és valószínűleg levegőben, aeroszollal) történik. Világszerte előforduló vírusok; antitestek mindhárom típus ellen kimutathatók a serdülőkor vége felé.

Az orbivírusok, coltivírusok, és seadornavírusok külön nemzetségekbe sorolt kórokozók, melyek közös tulajdonsága, hogy ízeltlábúak terjesztik őket (arthropod-borne vírusok vagy arbovírusok).

Az orbivírusokat szerológiai keresztreakciók alapján szerocsoportokba sorolják, melyek közül néhány (pl. a bluetongue (= kéknyelv) vírus) időnként komoly veszteségeket okoz az állattenyésztés egyes területein. Jelenlegi ismereteink szerint humán orvosi szempontból az orbivírusok jelentősége elhanyagolható. Egyes orbivírusok emberben lázas megbetegedést okozhatnak, illetve a Kemerovo vírust meningoencephalitisszel hozták összefüggésbe. E vírusok többségét trópusi, szubtrópusi országokból ismerjük; terjesztésükben kétszárnyúak (csípőszúnyogok, lepkeszúnyogok, szakállas szúnyogok) és kullancsok játszanak szerepet.

A coltivírusok a Colorado kullancs láz (Colorado tick fever) vírusáról kapták nevüket. Genomjuk 12 szegmensből áll. Ez a vírus elsősorban Észak-Amerika nyugati részén 1500 m feletti magasságban endémiás, ahol egyes kullancsfajok, valamint rágcsálók és patások jelentik a vírus természetes ökológiai közegét. Az ember csak véletlenül kerül bele ebbe a körforgásba (pl. foglalkozás, szabaidőtevékenység végzése közben). A Colorado kullancs láz vírusa jellemzően többfázisú lázas betegséget okoz, leukopeniaval és trombocitopeniaval. Szövődményként encephalitis, myocarditis, vérzés léphet fel. Súlyos lefolyású betegség általában csak gyermekkorban alakul ki. Európában is előfordulnak coltivírusok, ezek prototípusa az Eyach vírus. Az Eyach vírust eredetileg kullancsokból izolálták, majd idegrendszeri megbetegedésekkel (encephalitis, polyradiculoneuritis) hozták őket összefüggésbe.

A seadornavírusoknak ugyanúgy 12 génszegmensből álló genomjuk van, mint a coltivírusoknak, azonban genetikai kapcsolataik alapján indokolttá vált külön kezelni a két csoportot. Ezenkívül a seadornavírusokat szúnyogok terjesztik. A Banna vírus a csoport egyik típustörzse, melyet encephalitises betegekből izoláltak. Előfordulásuk Dél-kelet Ázsia, nevük is erre utal (Southeast Asian dodeca RNA víruses; Dél-kelet Ázsiai 12 RNS szegmenssel rendelkező (reo)vírusok).

Togavírusok – a rubeolavírus és az alphavírusok

Megyeri Klára

A Togaviridae családba kisméretű, burokkal rendelkező, pozitív egyszálú RNS-t tartalmazó vírusokat sorolunk. A „togavírus” név a latin „toga” szóból származik, ami köpönyeget, palástot jelent és a virion burkára utal. A Togaviridae családba két genus, a Rubivírus és az Alphavírus tartozik. A Rubivírus genus egyetlen tagja a rubeolavírus. A rubeolavírus egyedüli gazdája az ember és a vírus légúti infekció révén terjed. Az Alphavírus genus tagjai arbovírusok. Az alphavírusok ízeltlábú vektorai szúnyogok, rezervoárjai madarak, rágcsálók és egyéb állatok. Az Alphavírus genusba 28 species tartozik, közülük legnagyobb orvosi jelentőséggel a keleti lóencephalitis vírus, a nyugati lóencephalitis vírus, a venezuelai lóencephalitis vírus, a Chikungunya-vírus, az O’nyong-nyong-vírus, a Mayaro-vírus, a Sindbis-vírus, a Semliki Forest vírus, a Ross River vírus és a Barmah Forest vírus rendelkezik.

Rubeolavírus

A virion szerkezete é s szaporod á sa

A virion gömb alakú, átmérője 60-70 nm. A rubeolavírus genomja pozitív, egyszálú RNS. A kapszid ikozahedrális szimmetriájú, amelyet a kapszid protein (C protein) épít fel. A virion burokkal rendelkezik, amelyből glikoprotein tüskék emelkednek ki. A tüskéket a virion E1 és E2 glikoproteinjei alkotják. Az E1 és E2 heterodimert képez, amelyet diszulfid-híd kapcsol össze. A rubeolavírusnak egy szerotípusa van. Két fő antigén komponessel rendelkezik. Az egyik a C protein, a másik az E1/E2 heterodimer, melyek számos B-sejt és T-sejt epitópot hordoznak. A virion antigénjei hemagglutináló, komplementkötő és precipitáló aktivitást mutatnak. Hemagglutináló hatása az E1/E2 heterodimernek van, mely csirke, galamb és emberi 0-típusú vörösvérsejteket agglutinál.

Patogenezis

A rubeolavírus szaporodásának jellegzetes tulajdonsága, hogy lassú, aszinkronitás jellemzi és intracelluláris membránokhoz kötötten zajlik. A vírus replikáció citomorfológiai változásokat eredményez, befolyásolja a durvafelszínű endoplazmatikus retikulum, a mitokondriumok és a citoszkeleton működését, valamint kromoszóma törések kialakulását idézi elő. Egyik nem-struktúr proteinje (p90) kölcsönhatásba lép a sejtciklust szabályozó retinoblastoma proteinnel (pRb) és a citokinézist szabályozó citron-kinázzal (CK). A p90/pRb és p90/CK interakció gátolja a sejtosztódás folyamatát. Bizonyos szövettani típusú sejtekben rubeolavírus fertőzés hatására apoptotikus sejtpusztulás jön létre, melyben p53-dependens és p53-independens folyamatok játszanak szerepet.

Kórképek

A rubeolavírus postnatalis és intrauterin fertőzéseket okoz (3.2.10. ábra). A postnatalis fertőzés általában enyhe lefolyású, kiütéssel, lázzal és lymphadenopathiával járó megbetegedés. Az intrauterin fertőzés rendkívül súlyos fejlődési rendellenességek kialakulásához vezethet, ami a rubeolavírust a legerősebb teratogén (magzatkárosító) ágensek közé emeli.

3.2.10. ábra. A rubeola patogenezise és a fertőzés formái

Postnatalis rubeolavírus fertőzés („rózsahimlő”). A vírus cseppfertőzéssel jut a felső légutakon át a szervezetbe, onnan a regionális nyirokcsomókba, majd pedig a véráramba. A primer viraemia után a vírus a RES sejtekben szaporodik, és ismét bekerül a vérbe. A szekunder viraemia révén a fertőzés szétterjed a szervezetben.

A primer fertőzés rendszerint gyermekkorban zajlik le. A betegség tünetei általában enyhék, sok a tünetmentes fertőzés. A rubeola lappangási ideje 14–21 nap. A betegség során először az arcon, majd a törzsön, később pedig a végtagokon pár milliméter nagyságú maculopapularis exanthemák jelennek meg. Ezzel egy időben lymphadenopathia lép fel, amely legkifejezettebb a suboccipitalis, retroauricularis és a cervicalis nyirokcsomókon. További jellemző tünet a láz. Arthritis és arthralgia is kialakulhat, különösen serdülő és felnőtt nőbetegeken. A betegség szövődménye ritkán thrombocytopenia, illetve encephalitis lehet. A beteg már 1 héttel a kiütések megjelenése előtt és még 7–10 nappal utána is fertőző. A vírus a betegek légúti váladékaiban, székletében és vizeletében is kimutatható; a fertőzés a légúti váladékokkal terjed (3.2.11. ábra).

3.2.11. ábra. A postnatalis rubeola jellemzői és lefolyása (Neut. + HAG Ea: neutralizáló és hemagglutinációt gátló ellenanyagok)

Congenitalis rubeola szindróma. Terhes anyák primer rubeola fertőzése során a vírus megfertőzheti a placentát, és átjuthat a magzatba. A magzatban generalizált, perzisztens fertőzés alakul ki, ami gátolja a sejtek osztódási folyamatát, apoptotikus és nekrotikus sejtpusztulást idéz elő. Ennek következtében az embrió intrauterin fejlődése lelassul, és mélyreható zavar lép fel a foetalis szervek ontogenezisének folyamatában. A magzati fertőzés hatására létrejövő fejlődési rendellenességeket és átmeneti szervi eltéréseket együttesen congenitalis rubeola syndromának (CRS) nevezzük. A teratogén hatás mértéke és a CRS súlyossága főleg a magzati rubeolafertőzés időpontjától függ. Mivel a magzati szervek fejlődése a 12. gesztációs héten zárul le, az első trimeszterben bekövetkezett fertőzés a legveszélyesebb. A terhesség első 6 hetében fertőződött anyák magzatai 75–100%-ban szenvedhetnek fejlődési rendellenességben, míg a 7.–12. gesztációs héten 80%-ban, a 13.–16. héten 45–50%-ban, a 17.–20. héten pedig 6%-ban mutatkoznak a CRS tünetei. A 20. gesztációs hét után a CRS kialakulásának kockázata rendkívül csekély.

A CRS következménye lehet koraszülés vagy halvaszülés. A fejlődési rendellenességek a szívet és az érzékszerveket érintik. A magzati rubeolavírus-fertőzés hatására látáskárosodás (cataracta, glaucoma, retinitis), halláskárosodás (sensorineuralis süketség), congenitalis vitium (ductus arteriosus Botalli persistens, pitvari- kamrai- septum defectus, arteria pulmonalis stenosis) és mentalis retardatio jöhetnek létre. Ezek a fejlődési rendellenességek kombináltan is jelentkezhetnek. Jellemző a kis születési súly. A fejlődési rendellenességeket egyéb szervi eltérések, így diabetes mellitus, thrombocytopenia és csontelváltozások kísérhetik. A fertőzést követően ritkán progresszív postrubeolás panencephalitis léphet fel (3.2.5. táblázat).

3.6. táblázat - 3.2.5. táblázat. A congenitális rubeola szindróma jellegzetes tünetei

ÉRZÉKSZERVEK

TÜNETEK

ÁLLANDÓ/FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉG

szem

Chorioretinitis, retinopathia

Cataracta

Microphthalmia

Strabismus

Nystagmus

fül

Senzorineurális süketség

szív

Ductus arteriosus Botalli persistens

Pitvari szeptum defektus

Kamrai szeptum defektus

Arteria pulmonalis stenosis

kir

Microcephalia

Mentális retardáció

egyéb

Diabetes mellitus

Cryptorchidismus

Hernia inguinalis

ÁTMENETI TÜNETEK

Alacsony születési súly

Thrombocitopenia

Hepatosplenomegalia

Meningoencephalitis

Csont léziók

RITKA TÜNETEK

Generalizált lymphadenopathia, hemolitikus anaemia, pneumonitis, hepatitis, thyreoiditis, myopia, glaucoma, myokarditis, progresszív rubeola panencephalitis


KIR: központi idegrendszer

A veleszületett fertőzés következtében az újszülöttek vírusürítők és fertőzés forrásai lehetnek az extrauterin életben. A CR szindrómás újszülöttek vérében IgM mutatható ki, mely még az intrauterin élet során képződött. A csecsemőkben a harmadik hónaptól kezdve indul meg az IgG osztályba tartozó ellenanyagok képződése.

Laboratóriumi diagnózis

A vírus kimutatása nasopharyngeális váladékból, esetleg székletből, vizeletből és amniális folyadékból történhet. A rubeolavírus tenyésztésére fogékony sejtkultúrákat használnak: a vírus majom- (BSC-1, Vero), nyúl- (RK-13, SIRC) vagy hörcsög- (BHK-21) veséből származó sejtvonalakban, valamint primer majomvese sejtkultúrában tenyészthető. A folyamatos sejtvonalak fertőzése kismértékű citopátiás hatást, azaz lekerekedett, mazsolaszerűen összetöpörödött sejteket eredményez, melyek egy része rátapad az egyrétegű sejtkultúrára, többi része pedig leúszik a tenyésztőedény faláról. Primer sejtkultúrákban a rubeolavírus nem okoz citopátiás hatást, így jelenléte csak egyéb módszerek, interferencia, illetve immunfluoreszcencia alkalmazásával mutatható ki. Az interferencia vizsgálathoz a Coxsackie A9 vagy az echovírus 11 típusát használják. A rubeolavírus gátolja a Coxsackie A9 és az echovírus 11 szaporodását, és ily módon az enterovírusok citopátiás hatása nem jelenik meg rubeolavírussal előzetesen megfertőzött sejteken.

A vírus kimutatása végezhető reverz transzkripcióval kombinált polimeráz láncreakció segítségével is.

A szerológiai próbák közül, a rubeola diagnosztikájában a hemagglutináció gátlási próbát, az ELISA-t, az IgG-capture RIA-t és a Western blot analízist alkalmazzák.

A postnatalis rubeola diagnózisának felállításához két savómintában kell meghatározni a rubeolavírus-specifikus IgM- és IgG-szintet. Az első vérmintáknak az expozíciót követő 7 napon belüli, illetve rubeolagyanús esetekben a kiütés megjelenését követő 3 napon belüli időpontból kell származnia. A második vérmintát ezt követően 10–14 nap múlva kell levenni. Ha az első vérmintában nincs ellenanyag vagy titere nagyon alacsony, viszont a másodikban már kimutatható és legalább négyszeres a titeremelkedés, akkor bizonyítottan friss rubeolavírus-fertőzés zajlott le. Ha az első vérminta levétele nem történik meg röviddel a fertőződést követően és csak későbbi időpontból származó minta áll rendelkezésre, a primer fertőzés és a reinfekció elkülönítése rendkívül nehéz, mivel ebben a stádiumban az IgG-szint már nem változik. Ekkor az IgG aviditásának meghatározása nyújthat segítséget. Az alacsony aviditású IgG jelenléte primer fertőzésre utal, míg a magas aviditású IgG kimutatása azt bizonyítja, hogy reinfekció történt. A primer infekció tisztázása terhes nő esetében alapvetően fontos.

A CRS diagnózisának felállításához elengedhetetlen a vírus izolálása vagy RT-PCR-rel történő kimutatása, és rubeolavírus-specifikus IgM jelenlétének igazolása az újszülöttből származó klinikai vizsgálati anyagokban. A CRS diagnózisát alátámasztja perzisztáló rubeolavírus-specifikus IgG, mely akkor is kimutatható, amikor az anyai IgG szintje már nem detektálható az újszülöttben (8 hónapos kor után).

Kezelés, megelőzés

A postnatalis rubeola általában enyhe lefolyású betegség, mely speciális kezelést nem igényel. A CR szindrómás betegek kezelése tüneti. A rubeola megelőzésére életkorhoz kötött kötelező védőoltást alkalmaznak. A trivalens vakcina élő, attenuált mumps-, morbilli- és rubeolavírust tartalmaz (MMR vakcina), először 15 hónapos korban adják. A revakcinációt 11 éves korban végzik.

Járványtan

Arubeolavírus cseppfertőzéssel, közvetlen érintkezéssel, ritkábban a beteg váladékaival frissen szennyezetttárgyak révén terjed. A postnatalis rubeolában szenvedő beteg 1 héttel a kiütések megjelenése előtt és még 7–10 nappal utána is nasopharyngeális váladékával üríti a kórokozót. A congenitális rubeolában szenvedő újszülöttek hónapokig üríthetik a vírust, és fertőzőképesek lehetnek. A betegeket oltatlan gyermekektől és terhes nőktől távol kell tartani.

Alphavírusok

Patogenezis

Az Alphavírusok által okozott fertőzések (3.2.6. táblázat) a zoonózisokhoz tartoznak, melyek meghatározott földrajzi környezetben fordulnak elő.

3.7. táblázat - 3.2.6. táblázat. Az alphavírusok és az általuk okozott fertőzések

VÍRUS

VEKTOR

GAZDA

ELŐFORDULÁS

BETEGSÉG

Keleti lóencephalitis

Culiseta

Madarak

Észak-, Dél- és Közép-Amerika

Szisztémás betegség; encephalitis

Nyugati lóencephalitis

számos szúnyogfajta

Madarak

Észak-, Dél- és Közép-Amerika

Szisztémás betegség; encephalitis

Venezuelai lóencephalitis

számos szúnyogfajta

Rágcsálók, madarak

Észak-, Dél- és Közép-Amerika

Szisztémás betegség; encephalitis

Chikungunya

Aedes

Emberek, majmok

Afrika, Ázsia, Európa

Láz, arthritis/arthralgia

exanthema

O’nyong-nyong

Anopheles

Emberek, majmok

Afrika, Ázsia

Láz, arthritis/arthralgia

exanthema

Mayaro

Haemagogus

Emberek, majmok

Közép- és Dél- Amerika

Láz, arthritis/arthralgia

exanthema

Sindbis

számos szúnyogfajta

Madarak

Európa, Ázsia, Afrika, Ausztrália

Láz, arthritis/arthralgia

exanthema

Semliki Forest

számos szúnyogfajta

Madarak

Afrika, Ázsia

Láz, arthritis/arthralgia

exanthema

Ross River

számos szúnyogfajta

Emberek, házi- és vadállatok (kenguru, nyúl, róka, egér, oposszum)

Ausztrália

Láz, arthritis/arthralgia

exanthema

Barmah Forest

számos szúnyogfajta

Emberek, állatok (kenguru)

Ausztrália

Láz, arthritis/arthralgia

exanthema


Az Alphavírusok szúnyogcsípéssel közvetlenül a véráramba kerülnek és primer viraemiát alakítanak ki. Sokféle szövettani típusú sejtet megfertőznek, így szaporodnak az endothelsejtekben, macrophagokban, izomsejtekben, hepatocytákban, a lépben és a nyirokcsomókban. Ezt követően szekunder viraemiát hoznak létre, és számos szervbe eljutva szisztémás fertőzést okoznak. Az alphavírus infekciók – a venezuelai lóencephalitis vírus, a Chikungunya-vírus és a Ross River vírus kivételével – emberről emberre szúnyogcsípéssel nem terjednek, mivel az emberben nem alakul ki a fertőzés továbbviteléhez szükséges, magas titerű viraemia.

Encephalitist okozó alphavírusok

A keleti lóencephalitis vírus (Eastern equine encephalitis vírus (EEEV)) a természetes környezetben madarakat fertőz. A madarak között a fertőzést Culiseta szúnyogok tartják fenn. A madár rezervoárokból a fertőzés lovakra és emberekre más szúnyog fajok (ún. „híd vektorok”) közvetítésével jut. Az EEEV-fertőzés lappangási ideje 4–10 nap. Ezt követően láz, fejfájás, szédülés, hányás, lethargia, tarkókötöttség és zavartság alakul ki. Számos esetben a beteg állapota fokozatosan romlik, delirium és végül coma lép fel. A betegséget neurológiai eltérések széles skálája jellemzi, így kóros reflexek, spasticitás, paralysis és craniális idegbénulások észlelhetők. Az EEEV fertőzés súlyos, maradandó központi idegrendszeri károsodással jár, halálozása közelítőleg 33%.

A nyugati lóencephalitis vírus (Western equine encephalitis vírus (WEEV)) a természetes környezetben madarakat, rágcsálókat és emlősállatokat fertőz. A rezervoárokból a fertőzés lovakra és emberekre számos szúnyogfaj közvetítésével juthat át. A WEEV-fertőzések többsége tünetmentes, vagy enyhe, lázzal, fejfájással és fáradékonysággal járó megbetegedés formájában zajlik. A WEEV által okozott encephalitis tünetei az EEEV-fertőzéshez hasonlóak, azonban a halálozási arány kisebb, átlag 4%.

A venezuelai lóencephalitis vírus (Venezuelan equine encephalitis vírus (VEEV)) a természetes környezetben rágcsálókat fertőz, és számos szúnyogfaj közvetítésével jut át lovakra, sertésekre és emberekre. A lovakat megbetegítő VEEV törzsek az állatokban magas titerű viraemiát okoznak, ami az emberi fertőzések kialakulásának kockázatát nagymértékben fokozza. A VEEV fertőzések többsége enyhe, lázzal, levertséggel, fejfájással, hányással és hasmenéssel járó megbetegedés formájában zajlik. A betegek egy részénél súlyos központi idegrendszeri és belszervi eltérések alakulnak ki. Necrosis, oedema, vérzések és vasculitis lép fel az agyban, a gastrointestinális traktusban, a tüdőkben, a májban, a nyirokcsomókban és a lépben. Az encephalitis mellett interstitialis pneumonia, hepatocelluláris degeneráció és gastrointestinális tünetek észlelhetők. A betegség halálozása átlag 0,5%. A VEEV teratogén hatású, terhes nők fertőződése magzati halálozáshoz vezethet.

Lázat, polyarthritist és exanthemát okozó alphavírusok

A Chikungunya-vírus (CHIKV), az O’nyong-nyong-vírus (ONNV) és a Mayaro-vírus (MAYV) közeli rokonságban állnak egymással. A chikungunya szó szuahéli nyelven azt jelenti, hogy „az, aki kétrét görnyedve jár”. Az o’nyong-nyong kifejezés jelentése acholi nyelven „ízülettörő”. Mindkét elnevezés a CHIKV és az ONNV által okozott megbetegedés legmarkánsabb tünetére, a kínzó ízületi fájdalomra utal. A CHIKV vektorai az Aedes, az ONNV terjesztői pedig az Anopheles szúnyogok. A CHIKV-fertőzés lappangási ideje 2–4 nap. A megbetegedés során láz, morbilliform exanthemák és arthritis lép fel. Az ízületi gyulladás a metakarpophalangeális, csukló, könyök, váll, térd, boka és metatarzális ízületeket érinti. Az arthritis és az ízületi fájdalom hónapokig is fennállhat és súlyos mozgáskorlátozottságot okoz. A CHIKV-fertőzést egyéb tünetek, így fejfájás, myalgia, anorexia, conjunctivitis és obstipáció kísérhetik. A fertőzés előfordulására afrikai és ázsiai országokon kívül az európai mediterrán országokban is számítani lehet. Az ONNV-fertőzés afrikai országokra korlátozódik, klinikai tünetei megegyeznek a CHIKV által okozott betegségével. A MAYV szintén lázzal, hidegrázással, fejfájással, myalgiával, arthritisszel és maculopapuláris exanthemával járó kórképet idéz elő.

A Sindbis-vírus (SINV) természetes környezetében madarakat fertőz, számos szúnyogfaj terjeszti. A SINV vírusnak számos altípusa létezik, az általuk okozott betegséget Svédországban és Norvégiában ockelbo-betegségnek, Finnországban pogosta- betegségnek, Oroszországban pedig Karelian-betegségnek nevezik. A SINV-fertőzések többsége tünetmentes, vagy enyhe, lázzal, kiütéssel és arthritis -szel járó megbetegedés formájában zajlik.

A Semliki Forest vírus (SFV) többnyire tünetmentes fertőzést vagy enyhe, lázzal, ízületi fájdalmmal járó betegséget okoz.

A Ross River vírus (RRV) és a Barmah Forest vírus (BFV) különféle házi- és vadállatokat fertőz, számos szúnyogfaj terjeszti. A két vírus által okozott betegség klinikai tünetei hasonlóak. A fertőzések során láz, maculopapuláris vagy vezikularis exanthemák, és arthritis alakul ki. Az arthralgia a kéz és a láb kisízületeit érinti, perzisztál és akár egy évvel a fertőződés után is relapszus léphet fel. Fejfájás, fotofóbia, anorexia és lymphadenopathia is társulhat a vezető tünetekhez.

Laboratóriumi diagnózis

A diagnózis felállítható a vírus izolálásával és a vírus-specifikus IgM, illetve IgG kimutatásával. A szerodiagnózishoz ELISA, komplement kötési reakció, neutralizációs próba és hemagglutináció gátlási próba alkalmazható.

Megelőzés

Az emberi alphavírus fertőzések megelőzésére vakcina nem áll rendelkezésre. A lovak oltására használt elölt EEEV, elölt WEEV és élő attenuált VEEV vakcinák alkalmazásával nemcsak a fertőzések által okozott gazdasági kár mérsékelhető, hanem az emberi megbetegedések kialakulásának kockázata is csökkenthető. Az alphavírus-fertőzések megelőzésében fontos szerepe van a szervezett szúnyogirtásnak és a csípéssel szembeni személyes védekezési módszereknek.

Flavivírusok, hepatits C- és G-vírus

Megyeri Klára, Mándi Yvette

A Flaviviridae családba kisméretű, burokkal rendelkező, pozitív egyszálú RNS-t tartalmazó vírusokat sorolunk. A családba a Flavivírus, a Pestivírus és a Hepacivírus genusok és a hepatitis G-vírus tartoznak. A Pestivírus genus nem tartalmaz jelentős emberi kórokozót.

Flavivírus

A Flavivírus genus majdnem 70 fajt számlál, melyből közelítőleg 50 arbovírus, azaz ízeltlábúak által terjszetett vírus. A Flavivírusok gömb alakú, 40–60 nm átmérőjű mikroorganizmusok. Genomjuk 3 szerkezeti fehérjét (C, M és E) és 7 nemstrukturális (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B és NS5) proteint kódol. A C protein építi fel a kapszidot, az M fehérje a vírus érésében játszik szerepet. Az E protein a burokban helyezkedik el, a receptorhoz való kötődésért felelős, mutációja befolyásolja a virulenciát. Az E proteinnel szemben termelődő ellenanyagok neutralizáló hatással rendelkeznek, jelenlétük protektív hatású. A nemstrukturális fehérjék a virális gének transzkripciójában és a genom replikácójában vesznek részt, valamint gátolják a szervezet antivirális védekező mechanizmusainak működését. A Flavivírus genus 3 csoportba sorolható: (1) a szúnyogok terjesztette flavivírusok, (2) a kullancsok terjesztette flavivírusok és (3) azok a flavivírusok, melyek vektora ismeretlen.

Szúnyogok által terjesztett flavivírusok

Sárgaláz vírus

A virion szerkezete, antigenitása, szaporodása

A burokkal rendelkező virion gömb alakú, átmérője 45-55 nm. A vírus a gazdasejt citoplazmájában szaporodik és bimbózással kerül ki a sejtből. A sárgaláz vírusnak egy szerotípusa van.

Patogenezis, kórképek

A sárgaláznak járványtanilag két formája van, a dzsungel sárgaláz és a városi sárgaláz, melyeknek eltérőek a vektorai és a rezervoárjai. A dzsungel sárgaláz a majmok betegsége, melyet Dél-Amerikában a Haemagogus szúnyogfajok, míg Afrikában az Aedes szúnyogok terjesztenek. Az emberek sporadikusan fertőződhetnek, ha olyan szúnyog csípi meg őket, ami előzőleg fertőzött majom vérével táplálkozott. A városi sárgaláz az emberek betegsége, vektora az Aedes aegypti (3.2.12. ábra).

3.2.12. ábra. A dzsungel sárgaláz és a városi sárgaláz járványtani jellemzői

A sárgaláz vírus a szúnyog csípésével a bőrbe és közvetlenül a véráramba kerül. Először a regionális nyirokcsomókban szaporodik, majd számos belső szervbe, így a májba, a vesébe, a csontvelőbe, a lépbe és a nyirokcsomókba is eljut. A vírus megfertőzi a máj Kupffer-sejtjeit és más szöveti macrophagokat, valamint hatékonyan szaporodik a hepatocytákban, a vese epithelsejtjeiben és az immunrendszer sejtes elemeiben is. A generalizált fertőzés hatására viraemia jön létre. Az infekció aktiválja a természetes és az adaptív immunválaszt, ami megszünteti a viraemiát és eliminálja a vírussal fertőzött sejteket. A vírus cythopathiás hatása és az immunválasz együttesen jelentős mértékű sejtpusztulást és súlyos funkciózavart eredményez számos szervben, főleg a májban, a vesékben és a vascularis rendszerben.

A sárgaláz lappangási ideje 3–6 nap, lefolyása bifázisos. A betegséget hirtelen kezdet jellemzi, mely lázzal, hidegrázással, fejfájással, derékfájással, myalgiával, gyengeséggel, szédüléssel, hányingerrel és conjunctivitissel jelentkezik. Ez a periódus a „fertőzés” szakasza, melynek során a vírus elárasztja a szervezetet, és számos szervben, így a májban, a vesékben, a nyirokcsomókban, a lépben és a szívben szaporodik. Ilyenkor magas titerű (105–106 fertőző virion/ml) viraemia áll fenn. Ezt követően, az ún. „remissziós” szakban rövid időre mérséklődik a láz, és a tünetek enyhülnek. Ekkor a specifikus immunválasz hatására megszűnik a viraemia, nem fertőző immunkomplexek mutathatók ki a vérből. Majd, a fertőzöttek 15–20%-ában, a betegség rendkívül súlyos formában visszatér. Ezt a periódust az „intoxikáció” szakaszának nevezzük, melynek tünetei a magas láz, hányás, epigastriális fájdalom, icterus, veseelégtelenség és haemorrhagiás diathesisek. Az icterus a sárgaláz egyik legjellegzetesebb tünete, ahogyan ez a betegség nevében is tükröződik. A szérum transzamináz értékek és a direkt bilirubin jelentősen emelkedettek, arányosan a betegség súlyosságával. A vesefunkció romlása proteinuriához és oliguriához vezet. A haemorrhagiástünetek petechia, ecchymosis, epistaxis, fogínyvérzés, haematemesis, melaena vagy metrorrhagia formájában jelentkezhetnek. A véralvadási zavar multifaktoriális, kialakulásában egyaránt fontos szerepet játszik az alvadási faktorok csökkent szintézise, consumptiós coagulopathia és thrombocyta dysfunctio. A betegek 20–50%-ánál a tünetek továbbsúlyosbodnak, shock, hypothermia és coma alakul ki, majd beáll a halál. A neurológiai tüneteket nem az agyszövet sárgaláz vírussal történő fertőződése hozza létre, hanem agy oedema. A sárgaláz vírus nagyon ritkán okoz encephalitist, kivéve a csecsemőkorban elszenvedett fertőzéseket. Az „intoxikáció” szakaszában észlelhető tüneteket a vírus sejtkárosító hatása és a specifikus immunválasz okozza. A rekonvaleszcencia hetekig tart, a máj és a vese szövetei végül hegképződés nélkül gyógyulnak (3.2.13. ábra).

3.2.13. ábra. A sárgaláz lefolyásának fontosabb klinikai, virológiai és immunológiai jellemzői

Laboratóriumi diagnózis

A vírus vérből mutatható ki, sejtkultúrák fertőzésével vagy reverz transzkripcióval kombinált polimeráz láncreakció segítségével. A vírus tenyésztésére szúnyog (AP61) és emlős (Vero, SW13, BHK-21) sejtkultúrák egyaránt alkalmasak. A szerológiai próbák közül, a sárgaláz diagnosztikájában az ELISA-t, a hemagglutináció gátlási próbát, a neutralizációs próbát és a komplement kötési reakciót alkalmazzák.

Epidemiológia, kezelés, megelőzés

Járványok Afrika trópusi területein és Dél-Amerikában fordulnak elő. A megelőzésre élő, attenuált sárgaláz vírust tartalmazó vakcina (17D) áll rendelkezésre. Az endémiás területre utazóknak a védőoltás kötelező és 10 évig érvényes. A vakcina 6 hónapos kor alatt kontraindikált, 6–9 hónapos korban pedig nem ajánlott, mivel csecsemőkorban encephalitis léphet fel a vakcináció szövődményeként. A sárgaláz vírus fertőzések megelőzésében fontos szerepe van a szervezett szúnyogirtásnak és a csípéssel szembeni személyes védekezési módszereknek is.

Dengue láz vírusa

A virion szerkezete, antigénszerkezete, szaporodása

A burokkal rendelkező virion gömb alakú, átmérője 25-30 nm. A dengue vírusnak 4 szerotípusa van, így életünk során négyszer fertőződhetünk. A dengue láz vírus receptormediált endocytosissal jut be a sejtekbe. A vírus elsődleges célpontjai a dendritikus sejtek, a monocyták/macrophagok, B-lymphocyták, T-lymphocyták és az endothelsejtek, de szaporodik a hepatocytákban és a neuronokban is.

Patogenezis, kórképek

A dengue-láz vírus rezervoárja az ember, vektora az Aedesszúnyog. A fertőzés legfőbb terjesztője az Aedes aegypti, de az Ae. albopictus, az Ae. polynesiensis és az Ae. scutellaris is továbbviheti a vírust. A dengue vírus a szúnyog csípésével közvetlenül a bőrbe és a véráramba kerül, számos szervbe eljutva szaporodik, magas titerű viraemiát és generalizált fertőzést hoz létre. A dengue vírus okozhat enyhe lefolyású, lázzal járó megbetegedést, a dengue lázat (DF) és rendkívül súlyos kórképet, a dengue haemorrhagiás láz/dengue shock syndroma (DHF/DSS) néven ismert tünetegyüttest. A DHF/DSS-t jellemző haemorrhagiás tüneteket fokozottérfal permeabilitás idézi elő. A DHF/DSS súlyosságát a fertőzött egyén genetikai adottságai (pl. bizonyos cytokin gének polimorfizmusa), a vírus szerotípusa, illetve genotípusa, valamint az esetleges korábbi dengue-vírus-infekcióból származó ellenanyagok és memória T-sejtek jelenléte is befolyásolja. A DHF/DSS gyakrabban lép fel szekunder dengue-vírus- fertőzéskor, mint primer infekció során.

Az elsődleges fertőzést kialakító dengue vírus szerotípus hatására kialakuló humorális és celluláris immunválasz nem tudja megakadályozni a másodlagos fertőzést, viszont módosítja a reinfekció sajátosságait, és valójában súlyosbítja a lefolyását. A primer fertőzés során keresztreagáló ellenanyagok termelődnek, melyek a szekunder fertőzést okozó dengue szerotípushoz kötődnek, majd Fc receptort hordozó sejtekkel lépnek interakcióba. Az Fc receptorhoz kötődő vírus/ellenanyag komplex felvételével megfertőződnek a macrophagok, ami már az infekció kezdeti szakaszán magas titerű viraemiát eredményez. A keresztreagáló ellenanyagok a fertőzött endothelsejtek membránján megjelenő virális antigénekhez is kapcsolódhatnak, ezáltal a komplement rendszer aktiválódását és az endothel sejtek feloldását idézik elő. Az endothelium károsodása fontos szerepet játszik a shock és a vérzések patogenezisében. Ezen folyamatokon kívül, a szekunder infekció során a korábbról meglévő CD4+ és CD8+ memória T-sejtek rendkívül gyors és hatékony aktiválódása is bekövetkezik, ami masszív cytokin és chemokin termeléssel, valamint egyéb mediátorok (nitrogén-monoxid) felszabadulásával jár együtt. A DHF/DSS betegek szérumában, illetve szöveteiben TNF-a, IFN-a, IFN-b, IFN-g, IL-1, IL-6, IL-10, IL-15, IL-18, CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES), CXCL8 (IL-8), és MIF mutatható ki. A nitrogén-monoxid és a TNF-a a shock létrejöttét segíti elő. Egy második dengue-vírus szerotípus által kiváltott fertőzés során tehát az első szerotípus hatására létrejövő anamnesticus immunválasz túl korai, intenzív és nem kellően specifikus aktiválódása komplex módon vezet a DHF/DSS-re jellemző fokozott vascularis permeabilitás, haemorrhagiás diathesisek és shock kialakulásához.

A klasszikus DF 4-6 nap lappangási idő után influenzához hasonló tünetekkel jelentkezik. Láz, fejfájás, ízületi- és izomfájdalmak valamint maculopapularis exanthemák lépnek fel. A kiütések először a törzsön jelentkeznek, majd a végtagokon és az arcon is megjelennek. Lymphadenopathia is gyakran társul a tünetekhez. A klasszikus DF igen kellemetlen megbetegedés, de ritkán halálos. Ezzel szemben a DHF/DSS súlyos haemorrhagiás tünetekkel járó kórkép. Kezdetben hasonlít a DF-hez, de később vérzések, keringési elégtelenség és shock alakul ki. A leggyakoribb haemorrhagiás manifestatiók a bőr-, a fogíny- és a gastrointestinális vérzések, valamint az epistaxis és a haematuria. DHF/DSS halálozása elérheti a 20–40%-ot.

Laboratóriumi diagnózis

A DF és a DHF/DSS virológiai diagnózisa a vírus izolálásával, reverz transzkripcióval kombinált polimeráz láncreakcióval és szerológiai próbákkal állítható fel. A beteg kezelése során a klinikai laboratóriumi vizsgálatok eredménye a mérvadó.

Epidemiológia, kezelés, megelőzés

A dengue-vírus-fertőzés Ázsia, Afrika és Amerika több mint 100 országában fordul elő, elsősorban a trópusi vidékeken. Sem antivirális terápia, sem vakcina nem áll rendelkezésre. A megelőzésben fontos szerepe van a szervezett szúnyogirtásnak és a csípéssel szembeni személyes védekezési módszereknek is.

West Nile vírus

A West Nile vírust (WNV) 1937-ben izolálták először Uganda West Nile nevű területén, erre utal a vírus neve. A WNV-nek két genotípusa van. Az I-es genotípus világszerte súlyos járványokat okoz, míg a II-es genotípus emberekben csak sporadikus fertőzéseket idéz elő, és előfordulása Afrika bizonyos részeire korlátozódik.

Patogenezis, kórképek

A WNVatermészetes környezetben madarakat fertőz, és számos szúnyogfaj közvetítésével jut át emberekre és különféle állatokra. A Corvidae (varjúszerűek) és a Passeridae (verébszerűek) családjába tartozó madarak, így varjak, hollók, csókák, szajkók, szarkák, verebek és egyéb fajok fogékonyak a fertőzésre, de több mint 150 madár fajból l izolálták már a vírust. Az I-es genotípus által okozott fertőzés hatására a madarak megbetegszenek, az elhullás jelentős mértékű. Bár eddig legalább 40 szúnyogfajból és kullancsokból is kimutatták a vírust, terjesztésében a Culex szúnyog játszik elsődleges szerepet. A szúnyogcsípés után a vírus először a bőr Langerhans-sejtjeiben, majd a regionális nyirokcsomókban és más nyirokszervekben szaporodik. Ezt követően alacsonyszintű, átmeneti viraemia alakul ki. A fertőzés során a vírus TNF-a termelést indukál és stimulálja a Toll-like receptorokat, ami fokozza a vér-agy gát permeabilitását és elősegíti a központi idegrendszer fertőződését. A viraemia során a vírus áthatol a vér-agy gáton. A WNV elsődleges célpontjai a neuronok. A vírus szaporodik a basalganglionokban, valamint a corticalis-, az agytörzsi- és a gerincvelői idegsejtekben, ami akár halálhoz vezető neurológiai kórképek kialakulását eredményezi.

A WNV által okozott fertőzés gyakran tünetmentes. A fertőzöttek 20%-ánál alakul ki betegség. A WNV okozhat enyhe lefolyású, lázzal járó megbetegedést, a West Nile lázat (WN-láz) és rendkívül súlyos neurológiai kórképeket. A WN-láz 6-7 nap lappangási idő után influenzához hasonló tünetekkel jelentkezik. Láz, fejfájás, lymphadenopathia, gastrointestinalis tünetek, ízületi és izomfájdalmak valamint maculopapularis exanthemák észlelhetők. A WN-láz súlyos eseteiben ritkán izomgyengeség, a koncentrációkészség romlása, hepatitis, pancreatitis, myocarditis, rhabdomyolysis, orchitis és chorioretinitis léphet fel. A neuroinvazív kórforma a fertőzöttek £1%-ában fordul elő, és asepticus meningitis, encephalitis, meningoencephalitis, illetve acut flaccid paralysis formájában játszódhat le, halálozása 10–15%. Míg a meningitis és a flaccid paralysis minden korcsoportban egyformán előfordul, idős korú betegeknél lényegesen gyakoribb az encephalitis, ekkor a halálozás elérheti a 35%-ot.

A WNV praenatalis infekciót is okozhat, mivel a vírus képes megfertőzni a placentát és átjutni a magzatba. A WNV néhány egyéb módon is terjedhet, így anyatejes táplálással, vértranszfúzióval és szervtranszplantációval is.

Laboratóriumi diagnózis

A vírus kimutatása sejtkultúrák fertőzésével vagy reverz transzkripcióval kombinált polimeráz láncreakció segítségével végezhető vér, illetve liquor cerebrospinalis mintákból. A vírus tenyésztésére szúnyog és emlős sejtkultúrák egyaránt alkalmasak. A szerológiai próbák közül, a WNV-specifikus IgM ELISA-val történő kimutatását és a neutralizációs próbát alkalmazzák.

Epidemiológia, kezelés, megelőzés

Az 1990-ig terjedő időszakban a WNV sporadikus eseteket és járványokat okozott Afrikában, Közép-Keleten, Ázsia nyugati részén és Ausztráliában. Ezt követően a vírus felbukkant és elterjedt Európa és Észak-Amerika számos országában. A WNV fertőzés az újonnan felbukkanó infekciók csoportjába tartozik. Valószínűsíthető, hogy térhódítása súlyos orvosi, állatorvosi és gazdasági problémákat fog okozni az elkövetkezendő évtizedekben.

Az emberi WNV fertőzések megelőzésére sem antivirális terápia, sem vakcina nem áll rendelkezésre. A ribavirin és az IFN-a klinikai kipróbálása folyamatban van. A madarak széklete és egyéb váladékai is tartalmazzák a vírust, így a vírus terjedésében és a fertőzés fenntartásában fontos szerepet játszanak. A szervezett szúnyogirtás ezért fontos, de nem elégséges módja a WNV terjedésének megakadályozásában. A szúnyogcsípéssel szembeni személyes védekezési módszerek alkalmazása feltétlenül szükséges.

Japán encephalitis vírus

A Japán encephalitis vírus (JEV)encephalitist, asepticus meningitist illetve acut flaccid paralysist okoz, Ázsia dél-keleti országaiban fordul elő. 1935-ben izolálták először Japánban.

Patogenezis, kórképek

A JEV rezervoárjai a vízimadarak és a sertések. A fertőzés legfőbb vektorai a Culex szúnyogfajok. A szúnyogcsípés után a vírus lokálisan a bőrben és a regionális nyirokcsomókban szaporodik, majd alacsonyszintű, átmeneti viraemiát okoz. A viraemia során a vírus áthatol a vér-agy gáton és a thalamus, substantia nigra, cerebellum, agykéreg és gerincvelő idegsejtjeiben szaporodik. A vírusreplikáció az idegsejtek pusztulását eredményezi.

A JEV által okozott fertőzés lappangási ideje 5–14 nap. A betegség hirtelen fellépő lázzal, fejfájással és hányással kezdődik. Az encephalitis kialakulását tudati befolyásoltság, góctünetek, agyi izgalmi tünetek (epilepsiás roham), és a fokozott koponyaűri nyomás tünetei jelzik. Az esetek 10–30%-ában a beteg állapota romlik, és halálhoz vezető coma alakul ki. A túlélők 30%-ában a fertőzés súlyos, maradandó központi idegrendszeri károsodással jár.

Laboratóriumi diagnózis

A vírus kimutatása sejtkultúrák (Vero, AP61) fertőzésével végezhető vér, illetve liquor cerebrospinalis mintákból. A vírust immunfluoreszcenciával azonosítják. A szerológiai próbák közül, az ELISA-t, a komplement kötési reakciót, a neutralizációs próbát és a hemagglutináció gátlási próbát alkalmazzák.

Kezelés, megelőzés

A JEV encephalitisnek specifikus antivirális terápiája nincs. A fertőzés aktív immunizálással megelőzhető. Japánban, Koreában, Tajvanban és Thaiföldön elölt vírust tartalmazó vakcinát használnak, míg Kínában élő attenuált vírust tartalmazó vakcinát alkalmaznak.

St. Louis encephalitis vírus

A St. Louis encephalitis vírus (SLEV) az amerikai kontinensen fordul elő. 1933-ban izolálták először az Amerikai Egyesült Államokban, Saint Louisban. A SLEV a természetes környezetben vadmadarakat fertőz. A madár rezervoárokból a fertőzés emberekre Culex szúnyog fajok közvetítésével jut. A SLEV által okozott fertőzés gyakran tünetmentes. A fertőzés során a kezdeti tünetek nem jellegzetesek. Később encephalitis, asepticus meningitis, illetve acut flaccid paralysis léphet fel. A központi idegrendszeri érintettség kialakulásának kockázata az életkor előrehaladtával nő. A SLEV encephalitis halálozása 5–20%. Sem antivirális terápia, sem vakcina nem áll rendelkezésre.

Kullancsok terjesztette flavivírusok

Kullancsencephalitis vírus

A kullancsencephalitis vírus speciesbe különféle vírus törzsek tartoznak, melyeket jelenleg 3 alcsoportba, illetve genotípusba sorolnak: (1) európai, (2) távol-keleti és (3) szibériai. Bár az alcsoportok közötti különbség kicsi, aminosavszinten nem haladja meg a 2,2%-ot, befolyásolja az antigénszerkezetet, a virulenciát és a betegség súlyosságát. Korábban a különböző földrajzi területen előforduló kórokozókat és megbetegedéseket különböző elnevezésekkel jelölték. A közép-európai kullancsencephalitis vírus megfelel az európai alcsoportnak, az orosz tavaszi-nyári kullancsencephalitis kórokozója pedig azonos a távol-keleti alcsoporttal. A kullancsencephalitis vírus arbovírus, ami meghatározott természeti gócokban fordul elő, vagyis olyan körülírt földrajzi tájegységekben, ahol stabil kapcsolat alakult ki a vírus, a kullancs és a vadon élő gerinces gazdaállatok között. A kullancsencephalitis vírus vektorai különböző kullancsfajok, rezervoárjai pedig vadon élő rágcsálók, de más vad- és háziállatok, így a rókák, őzek, kutyák, kecskék, juhok és szarvasmarhák is megfertőződhetnek.

A kullancsencephalitis vírus európai alcsoportját elsősorban az Ixodes ricinus terjeszti, míg a másik két alcsoport vektora az Ixodes persulcatus. A kullancsok a vírust transovariálisan átörökítik utódaikra, így nemcsak vektorok, hanem rezervoárok is. Az emberek a kullancscsípés során a bőrön keresztül, illetve fertőzött kecskék nempasztőrözött tejének fogyasztása útján, per os fertőződhetnek.

Patogenezis

A kullancscsípés után a vírus először a bőr Langerhans-sejtjeiben, majd a regionális nyirokcsomókban és más nyirokszervekben szaporodik. Ezt követően viraemia alakul ki. A kullancsencephalitis vírust nagy mértékű neuroinvazivitás és a neurovirulencia jellemzi. A viraemia során áthatol a vér-agy gáton. A központi idegrendszerben megfertőzi az agyi-, a kisagyi-, az agytörzsi- és a gerincvelői idegsejteket, de más szövettani típusú sejtekben is szaporodik. A vírus legsebezhetőbb célpontjai a gerincvelői motoneuronok. A vírus sejtkárosító hatása súlyos neurológiai tünetek kialakulását eredményezi.

A kullancsencephalitis vírus európai altípusa által okozott fertőzés gyakran tünetmentes. A fertőzöttek 10–30%-ánál alakul ki betegség, melynek lefolyása bifázisos. A betegség első, viraemiás szakasza enyhe, nemspecifikus tünetekkel jár, mint láz, fejfájás, hányinger és gyengeség. Átmeneti, közelítőleg 1 hétig tartó remissziót követően, a fertőzöttek 10–30%-ában kialakul a betegség neurológiai szakasza. Ekkor láz, fejfájás, hányás, tarkókötöttség, paresis vagy paralysis lép fel. A betegség asepticus meningitis, meningoencephalitis, illetve meningoencephalomyelitis formájában játszódhat le, halálozása 0,5–2%. A túlélőknél gyakran jelentkező a post-encephalitises szindróma részeként számos neuro-psychiátriai reziduális tünet észlelhető. A betegség akut szakát követően hónapokig, sőt évekig súlyos fejfájás, memória zavar, depressio, ataxia, tremor és paresis állhat fenn. A kullancsencephalitis ezen formájának prognózisa gyermekekben jobb, mint felnőttekben.

A kullancsencephalitis vírus távol-keleti altípusa által okozott fertőzés lefolyása monofázisos, a neurológiai tünetek a fertőződést követően gyorsan kialakulnak. A tünetek súlyosabbak és a halálozási arány magasabb (20%), mint az európai altípus által okozott fertőzés során. A kullancsencephalitis ezen formájának prognózisa gyermekekben rosszabb, mint felnőttekben.

A kullancsencephalitis vírus szibériai altípusa által okozott encephalitis halálozása 6–8%. Sok esetben a fertőzés krónikus formában zajlik. Hosszabb lappangási idő után, fokozatosan különféle neurológai tünetek lépnek fel és a betegség végül paralysishez, dementiához és halálhoz vezet.

A fertőzött kecsketej fogyasztásával kialakuló fertőzés lefolyása bifázisos, a tünetek hasonlóak az európai altípus által okozott betegségéhez, de általában enyhébbek és soha nem alakul ki paresis vagy paralysis. A gyógyulás általában teljes, reziduális neurológiai tünetek nélkül következik be.

Louping ill vírus. A skóciai louping ill kórképért (birkák fertőző encephalomyelitise, az elnevezés a beteg állatok bukdácsoló mozgására utal) felelős louping ill vírus önálló species, mely szoros rokonságban áll a kullancsencephalitis vírussal. A louping ill vírus Nagy-Britanniában fordul elő, és a kullancsencephalitis vírus európai altípusa által okozott kórképhez hasonló megbetegedést okoz. Vektora az Ixodes ricinus, rezervoárjai rágcsálók, őzek és madarak, de számos egyéb állatot is megbetegít. Az ismert emberi fertőzések jelentős része laboratóriumi eset volt. Más esetekben a vírus beteg juhok környezetében, kullancscsípés révén jutott át vágóhídi munkásokra illetve állatorvosokra.

Epidemiológia, kezelés, megelőzés

A kullancsencephalitis vírus európai altípusa Európa számos országában, így Magyarországon is előfordul. A távol-keleti és a szibériai altípus Ázsiában, főleg Oroszországban és a Távol-Keleten okoz járványokat. A megelőzésre elölt vírust tartalmazó vakcina áll rendelkezésre. Az alapimmunizálást három oltás biztosítja. A hosszantartó védettség biztosítása érdekében 3 évenként emlékeztető oltás szükséges. Az oltásokat a várható expozíció előtt kell elvégezni. Passzív immunizálásra is lehetőség van, melyet legkésőbb a csípéstől számított négy napon belül kell alkalmazni. A megelőzésben fontos szerepe van a szervezett kullancsirtásnak és a csípéssel szembeni személyes védekezési módszereknek is.

Hepatitis C-vírus

A Hepatitis C-vírust (HCV) 1989-ben fedezték fel, mint a posttranszfúziós, non-A non-B hepatitis kórokozóját. Azóta a megfelelő, elsősorban szerológiai szűrővizsgálatoknak köszönhetően a transzfúzióval terjedő hepatitisnek ez a formája is megelőzhető.

A vírus terjedése elsősorban vérrel történik, ezért a rizikó csoportok közül előtérbe kerültek az intravénás droghasználók. HCV-fertőzés igen nagy százalékban perzisztens, és így a hepatocelluláris carcinoma és a cirrhosis fontos aetiológiai tényezője. A hepatitis C-fertőzés kezelése és egy hatékony védőoltás kidolgozása ma is intenzív kutatások tárgya.

A virion szerkezet és replikációja

A HCV a Flavivíridae család Hepacivírus genusába tartozik, melynek egyetlen tagja. Pozitív szálú RNS tartalmú, aránylag kicsi (60 nm), burokkal rendelkező vírus. Az RNS genom 9.4 kb, melynek 80%-a proteineket kódoló szekvencia. A transzláció általában egy blokkban történik, majd a prekurzorokat proteázok összesen 10 érett proteinné hasítják. Ezek részben a vírus replikációban vesznek részt ( NS1, NS2, NS3,NS4A, NS4B, NS5A, NS5B), részben a vírus partikula struktúrális elemei (core, E1, E2). (3.2.14. ábra) Az E1 lés E2 glikoprotein azért is jelentős, mert a kódoló gének hipervariábilis régióinak változásával más-más variánsok fordulhatnak elő világszerte.

3.2.14. ábra. A HCV-szerkezet és kódolt fehérjéi

A vírus sejtbe jutásának feltétele a CD81 (tetraspanin) molekula expressziója a célsejten. A sejtbe jutás után megtörténik a transzláció; az RNS replikációhoz szükséges a fent említettek közül az NS5B, NS5A és NS3 enzim aktivitása. A genomiális RNS átírása után a negatív szálú RNS templátként szolgál további pozitív szálú RNS kópiák elkészítéséhez. Mindezt a transzkripció, és a vírus proteinek termelése követi. A negatív és a pozitív szálak szintéziét reguláló faktorok ismerete még hiányos. A HCV glikoproteinek transzlációja az endoplazmás retikulummal összefüggő membrán rendszerben történik.

Patogenezis

A HCV csak embert és csimpánzokat fertőz, a fertőzés parenterális úton történik. A vírus elsősorban a hepatocytákban replikálódik, de képes haemopoetikus sejtekben, mint pl. a csontvelő őssejtjeiben és B lymphocytákban is szaporodni. Fehérjéi gátolják a célsejt apoptózisát lehetővé téve a perzisztens fertőzés kialakulását. A vírus hosszú időn át a sejtekben maradhat, ami májkárosodáshoz vezet.

A vírus proteinek közül az E2 protein a T-sejtek számára co-stimulációs molekulaként funkcionál. Az intenzív Th1 -es immunválasszal rendelkező betegekben nagyobb eséllyel történik meg a vírus kiürülése a szervezetből. Az antivirális immunválasz elindításában a dendritikus sejteknek és az IL-12, valamint az IFN-g termelésnek jelentős szerepe van. Gyengébb T-sejtes immunválasz viszont a vírus perzisztálásához vezet. Ilyenkor megfigyelték a regulatorikus T-sejtek (Treg) aktivitásának növekedését is, ami hozzájárulhat a Th1 immunválasz és az IFN-γ termelés csökkenéséhez, elősegítve a fertőzés krónikussá válását.

Krónikus HCV-fertőzés esetében a gyulladásos és a meginduló regenerációs, fibrotikus folyamatok elvezethetnek a primer hepatocelluláris carcinomához. A HCV ellen termelődő ellenanyagok nem protektívek, inkább diagnosztikus jelentőségük van. Ellentmondásosnak tűnhet, hogy míg az akut fázist követően azokban az esetekben, ahol intenzív CD4+ és CD8+ T-sejtes immunválasz indul el, nagyobb a gyógyulás és a vírus clearence esélye, ugyanakkor a szöveti károsodásért elsősorban szintén a sejtes immunválasz, ezen belül is a citotoxikus T sejtek reakciója a felelős. A májbiopsziás mintákban megfigyelhető limfocita infiltráció, a gyulladás, a portális és periportális fibrosis mind ennek a következménye, és az elváltozás a betegség súlyosságával arányos.

Egyes vírusfehérjék poliklonális B-sejt aktivátorok; valószínűleg ennek következménye a HCV fertőzött egyének egy részében megfigyelhető cryoglobulinaemia.

Klinikai kép

A HCV fertőzés lassan előrehaladó, progresszív megbetegedést okoz, mely a dekompenzált májbetegség, illetve hepatocelluláris carcinoma megjelenéséig tünetmentes maradhat (3.2.15. ábra).

3.2.15. ábra. Hepatitis C-fertőzés következményei

Akut hepatitis. A HCV gyakran okoz akut tünetek nélküli fertőzést, melynek krónikus vírushordozás (carrier státusz) lehet a következménye. Az esetek másik részében a fertőzést követően kb. 8 hét múlva jelennek meg a kóros májfunkciós markerek (alanin aminotransferase – ALT), azt megelőzően már kialakul a viraemia. Amennyiben kialakul a hepatitis, ennek tünetei nem különülnek el más vírus hepatitis tünetektől. Fáradság, anorexia, hányinger társulhat sárgasághoz. A szerokonverzió később, hetekkel vagy hónapokkal követi csak a sárgaság megjelenését. A fertőzött egyéneknek kb. 15%-ánál figyelhető meg spontán gyógyulás, melyben a megfelelő T-sejtes immunválasznak és Th1-es cytokin aktivációnak döntő szerepe van. A fertőzöttek nagyobbik százaléka azonban nem tudja a fertőzést leküzdeni, és a betegség krónikus stádiumba megy át.

Krónikus hepatitis. A krónikus állapot a fertőzések mintegy 50–70%-ában alakul ki. A perzisztáló fertőzés általában progresszív hepatitishez vezet, állandóan, vagy fluktuálóan magas ALT értékekkel. A májban kóros szövettani elváltozások alakulnak ki: periportalis gyulladás, ductus károsodás, lobuláris hepatitis, lymphoid infiltráció a sinusoidokban, illetve a hepatocyták körül. Megkülönböztetjük a krónikus perzisztáló, és a krónikus aktív hepatitist, cirrhozissal vagy anélkül.A folyamat általában 10 év után vezet cirrhosishoz, mely együtt járhat a máj súlyos károsodásával (dekompenzált cirrhosis), sárgasággal, portális hypertensióval, varix vérzésekkel. A hepatocelluláris carcinoma a HCV-fertőzést követően általában 15 év múlva alakul ki.

Diagnózis

A szűréseket antigénként rekombináns proteineket használó szerológiai módszerekkel végezzük. A korábbi diagnosztikumok a genom NS3 és NS4A régiói által kódolt antigéneket tartalmazták, újabban az NS5 régiók által kódolt fehérjéket is tartalmazzák a szenzitivitás és fajlagosság növelése céljából. A szűrés általában két lépcsős: először ELISA módszerrel tesztelik a véradók vagy szervdonorok szérumait. A pozitív eredmények megerősítése Western blottal történik.

A klinikai diagnózis érdekében a direkt kimutatási módszerek a vírus RNS detektálásán alapulnak, reverztranszkriptáz PCR-rel. Erre nemcsak rendkívüli érzékenysége és specificitása miatt van szükség, hanem azért is, mert a fertőzés és a detektálható ellenanyagok megjelenése között van egy ún. „ablak” periódus, mikor a szerológia tévesen negatív eredményre vezethet. Ugyancsak ez a megbízható eljárás immunszuppresszált betegek esetén is. Lehetőség van a HCV core protein kimutatására is ELISA módszerrel, illetve újabban a plazmából történő együttes antigén-antitest meghatározásra.

A direkt víruskimutatás a választandó módszer az antivirális terápia nyomon követésére is. A májfunkciók helyreállása ugyanis nem minden esetben jelenti a vírus kiürülését is a szervezetből. Manapság a vírus genom mennyiségének meghatározása quantitatív PCR módszerrel a legmegbízhatóbb eljárás az antivirális kezelés ellenőrzésére.

.

Terápia

A HCV által okozott krónikus hepatitis kezelésére az α-interferon – legújabban az ún. pegilált, azaz polietilen glikollal kezelt – interferon-α és a ribavirin kombinációja ajánlott. A kezelés 6–12 hónapig is eltarthat. Az interferon hatása nemcsak az antivirális aktivitásán alapszik, hanem immunmoduláns hatása is számottevő. A kezelés sikere a vírus genotípusától is függ. Így a betegek 20–40%-ában a kezelés ellenére fennmaradhat a magas ALT szint és a vírus RNS teszt is pozitív marad. A többi beteg esetében viszont a vírushordozás megszűnik és az ALT szint normalizálódik. Sajnos ez utóbbiak egy részében a terápia abbahagyása után relapszusok jelentkezhetnek.

A jövőben a HCV-ra specifikus antivirális szerek valószínűleg helyettesítik majd az inteferont. A virális NS3/4B proteáz gátló és az RNS polimeráz gátló szerekhez nagy reményeket fűznek. Az antivirális szerekkel szemben sajnos rezisztencia alakulhat ki az NS3, illetve az NS5B proteinek megváltozása miatt. Az eltérő genotipusok kezelésre adott eltérő válasza azon alapszik, hogy pl. a proteáz gátlók és az RNS polimeráz gátlók nagyobb affinitással kötődnek az 1-es genotipusú vírus enzimeihez, mint más genotipusuakéhoz.

A dekompenzált, cirrhotikus betegek számára a májtranszplantáció a lehetséges terápiás eljárás, és ugyanez jöhet szóba HCV eredetű májcarcinoma esetében. Sajnos azonban a transzplantáció nem gyógyítja meg a HCV-fertőzést, és a graft reinfekciója nem kizárt.

Megelőzés

A HCV védőoltás kidolgozását több körülmény gátolja. A vírus genetikai változatosságán túl gond, hogy nincs megfelelő állat modell – a HCV-fertőzésre egyedül a csimpánzok fogékonyak. Rekombináns proteinekkel (E1 és E2 burok fehérjékkel) rövid idejű immunválaszt tudtak már indukálni csimpánzokban. A megelőzést egyelőre az átviteli lehetőségek csökkentése jelenti, melyet a korszerű diagnózis és szűrés tesz lehetővé.

A HCV érzékeny kloroformra, éterre és más szerves oldószerekre. A vírus inaktiválás rendkívül fontos volt, amikor megfelelő szűrés bevezetése előtt állítottak elő humán plazmából VIII és IX faktor koncentrátumokat. A HCV infektivitása megszüntethető 80 oC-on száraz, illetve 60 oC-on nedves hővel.

Járványtan

1991 előtt, azaz mielőtt a véradók szűrését bevezették, a vértranszfúzió szerepelt elsődleges terjesztő okként. Nem megfelelő szűrési program esetében veszélyeztetettnek tekinthetők a plazmakészítmények felhasználói is, a transzplantáltak, a hemodialízisre szorulók, egészségügyi dolgozók, de ide sorolhatók a nem megfelelő sterilitással végzett akupunkturás kezelés célszemélyei is. Nem véletlen, hogy a HIV-fertőzöttek igen nagy százaléka egyben HCV-fertőzött is. A szexuális kontaktus útján való terejedés nem bizonyított. Fertőzött anyáról a szülési procedura során kerülhet át a vírus vérrel az újszülöttre. A drogfogyasztók közötti terjedésben jelentős szerepet játszik a közös tű használata. Súlyosbítja a helyzetet, hogy a HCV-fertőzés eredménye gyakran krónikus tünetmentes hordozás, ami a terjedést megkönnyíti. A hepatocelluláris carcinomák 60–90 %-át HCV fertőzést figyeltek meg.

A HCV különböző genotípusos variánsainak jellegzetes földrajzi előfordulását figyelték meg. Ez ideig hat fő genotípust és ezen belül több altípust különítettek el. Az eltérő genotípusok antigenitásukban és a terápiára adott válaszban is eltérőek. A 1a, 2a, 2b genotípusok világszerte elterjedtek, míg mások – pl. 5a, 6a – csak egyes földrajzi területen gyakoriak (pl. Dél-Afrika, Dél-Ázsia). Dél- és Kelet-Európában igen gyakori az 1b genotípus. Ezek a genotípusok jól elkülöníthetők PCR módszerrel

HEPATITIS G-vírus

A HGV is a Flaviviridae családba tartozik, szintén vérrel terjedő vírus. A fertőzés leggyakrabban krónikus, tünetmentes hordozáshoz vezet. Kimutatása a vírus RNS detektálásán alapszik.

Coronavírusok

Megyeri Klára

A Coronaviridae családba két genus, a Coronavírus és a Torovírus tartozik. A Coronavírus genus 4 csoportot és 24 speciest foglal magába. A Torovírus genusba egyetlen humánpatogén vírus, a humán torovírus tartozik. A Coronavírus genus tagjai közül orvosi jelentőséggel a „severe acute respiratory syndrome”– coronavírus (SARS-CoV), a humán coronavírus 229E, (HCoV-229E), a HCoV-NL63, a HCoV-OC43, HCoV-HKU1 és a humán enterális coronavírus (HECoV) rendelkezik.

A vírusok jellemzői

A virion szerkezete

A humán coronavírusok burokkal rendelkező, pozitív egyszálú RNS-t tartalmazó vírusok. A virion gömb alakú vagy elliptikus, jellemző rá a pleomorfizmus, átmérője 80–160 nm. A kapszid helikális szimmetriájú, melyet a nukleokapszid (N) protein épít fel. A virion burkában helyezkednek el az S (spike), az M (membrán) és az E proteinek. Az S protein 20 nm hosszúságú nyúlványokat képez, melyek a virionnak jellegzetes napkoronára emlékeztető képet nyújtanak (3.2.16. ábra), ahogyan ez a víruscsalád nevében is tükröződik. Az S protein felelős a sejtfelszíni receptorhoz való kötődésért.

3.2.16. ábra. Coronavírus partikulumok transzmissziós elektronmikroszkópos képe. (CDC, PHIL No. 4814. Dr. Fred Murphy felvétele)

A II. csoportba tartozó coronavírusok peplonja egy hemagglutinin-észteráz (HE) glikoproteint is hordoz.

Szaporodás, patogenezis

A coronavírusok receptor-mediált endocitózissal jutnak a fogékony sejtbe, és a citoplazmában szaporodnak. A fertőzés első lépéseként a vírusok sejtfelszíni receptoraikhoz kötődnek. Eddig a SARS-CoV, az NL63, a 229E és az OC43 receptorát azonosították. A SARS-CoV és az NL63 receptora az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2). Az ACE2, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer negatív szabályozó eleme. A szervezeten belül az ACE2 az alveoláris epithelsejteken a tüdőben, az enterocytákon a bélben, a tubuláris epithelsejteken a vesékben és az endothelsejteken az erekben található. A vírus koreceptorként használja az L-SIGN/CD209L (liver/lymph-node-specific intercellular adhesion molecule-grabbing nonintegrin) adhéziós molekulát.

A sejtekbe való bejutáshoz a SARS-CoV még egy további, nagyon érdekes, ún. transz-fertőzési módot is alkalmaz, melynek során a DC-SIGN (dendritic cell-SIGN) adhéziós molekulához kötődik. A SARS-CoV/DC-SIGN interakció azonban nem a dendritikus sejt, hanem az azzal kapcsolatba lépő egyéb sejtek fertőződését eredményezi. A SARS-CoV hatékonyan replikálódik különféle szövettani típusú sejtekben, így a tüdő-, a bél- és a vese epithelsejtjeiben, az endothelsejtekben, a T-lymphocytákban, a dendritikus sejtekben valamint a macrophagokban.

A HCoV-229E vírus receptora a CD13, más néven aminopeptidáz N. A HCoV-OC43 sziálsavat tartalmazó glikoproteinekhez kötődik.

A replikáció során az RNS diszkontinuus módon íródik le, így a coronavírusok, bár genomjuk nem szegmentált, képesek rekombinációra. A virionok érése és összeszerelődése az endoplazmatikus retikulum és a Golgi-apparátus membránjához kötötten zajlik. Az érett virionokat vesiculák szállítják a sejten kívüli térbe. A SARS-CoV és az NL63 cytopathiás hatást okoz, míg a többi humán coronavírus replikációja cytopathiás hatás és sejtlízis nélkül megy végbe.

Kórképek

A humán coronavírusok légúti és gastrointestinalis fertőzéseket okoznak.

Légúti fertőzések. A 229E, az NL63, az OC43 és a HKU1 enyhe lefolyású felső légúti fertőzést idéz elő gyermekekben és felnőttekben egyaránt. A vírusok cseppfertőzéssel jutnak a felső légutakba, a csillós hámsejtekben szaporodnak, és a hám foltos destrukcióját idézik elő. A betegség legtöbbször láz nélkül, náthás tünetekkel zajlik le. Ritkábban alsó légúti gyulladás, laryngotracheitis, bronchiolitis és pneumonia is kialakulhat, főleg csecsemőknél, idős korban és immunszuppresszált egyéneknél.

SARS. A SARS-CoV idézi elő a SARS (súlyos akut légúti szindróma=severe acute respiratory syndrome) néven ismert kórképet. A SARS-CoV cseppfertőzéssel kerül a légutakba, megfertőzi a pneumocytákat, az alveoláris macrophagokat, a dendritikus sejteket és a T-lymphocytákat. A tüdőben szaporodó vírus a véráramba kerülve viraemiát hoz létre. A SARS-CoV a vérben keringő monocytákban és T-lymphocytákban is kimutatható. A nyirokszervek fertőződése és a viraemia révén a fertőzés generalizálódik. A SARS-CoV extrapulmonalisan is szaporodik a gastrointestinális traktusban, a húgyúti rendszerben és a központi idegrendszerben. A fertőzés hatására azonban jelentős szöveti károsodás csak a tüdőben és a lép fehér pulpájában jön létre. A SARS progresszív légzési elégtelenséghez vezető atípusos pneumonia formájában zajlik le. A betegség patogenezisében a vírus cytopathiás hatása, a nagymértékű citokinfelszabadulás, és az ACE2 expresszió csökkenése játszik fontos szerepet. A betegek szérumában, illetve tüdőszövetében IL-1, IL-6, TGF-b, CC-chemokinek [CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CCL20 (LARC), CCL22 (MDC), CCL25 (TECK) és CCL27 (ESkine)] és CXC-chemokinek [CXCL8 (IL-8), CXCL9 (MIG) és CXCL10 (IP10)] mutathatók ki. Ugyanakkor a SARS-CoV fertőzés során az IFN-a, -b, -g, a TNF-a, az IL-2, az IL-4, az IL-10 és az IL-12 termelődése csökkent mértékű.

Az antivirális hatású interferonok hiányában a vírus szaporodása a tüdőben rendkívül gyors és hatékony, ami a légúti hámsejtek pusztulásához vezet. A CC- és CXC-chemokinek hatására monocyta- és limphocyta infiltrációval járó súlyos pneumonia jön létre a tüdő szövetében. A cytokin mintázat sajátosságaival magyarázható az is, hogy a betegség során az adaptív immunválasz aktiválódása elégtelen. A SARS-CoV hatására a fertőzött sejtekben csökken az ACE2 expressziója. A csökkent ACE2 szint a SARS-ra jellemző súlyos progresszív tüdőkárosodás kialakulásának egyik jelentős tényezője. Az ACE2 hiányában a tüdőben fokozódik a vascularis permeabilitás, romlik a légzésfunkció és alveolaris exsudatum képződés lép fel (3.2.17. ábra).

3.2.17. ábra. A SARS patogenezise

A betegség lappangási ideje 2–10 nap, kezdeti tünetei a magas láz (>38°C), hidegrázás, fejfájás, myalgia és gyengeség. Napokkal később száraz köhögés, rhinitis, dyspnoe, hányinger, hányás, hasmenés és súlyos, bilaterális pneumonia alakul ki. Az esetek ~20%-ában a beteg állapota továbbromlik, légzési elégtelenség, hypoxia és ARDS (acute respiratory distress syndrome) lép fel. Néha pneumomediastinum és pneumothorax kialakulása is előfordul. A betegség súlyossága gyakran intenzív terápiás ellátást tesz szükségessé, a hypoxiát oxigén inhalációval, illetve respirátor segítségével kezelik. A SARS halálozása átlag 11%, gyermekekben rendkívül alacsony, míg a 65 évesnél idősebb korosztályban elérheti akár az 50%-ot is. A vírus a betegek légúti váladékaiban, székletében és vizeletében is kimutatható. A fertőzés elsősorban légúti váladékokkal terjed, de a széklettel szennyezett kéz, illetve tárgyak, valamint a kórokozót tartalmazó aerosol is közvetítheti a fertőzést.

Gastroenteritis. A humán coronavírusok és a torovírus gastrointestinalis fertőzéseket is okozhatnak, a betegek székletében a víruspartikulák kimutathatóak. A coronavírusok és a torovírus hányással, hasmenéssel járó gastroenteritist váltanak ki, mely általában enyhe lefolyású. A humán torovírus azonban újszülöttkorban necrotisaló enterocolitist is előidézhet.

Laboratóriumi diagnózis

A SARS-CoV és az NL63 kivételével a humán coronavírusok rendkívül nehezen tenyészthetők. Egyes törzsek embrionális trachea szervkultúrán, valamint embrionális bélhám-, illetve vesesejtkultúrán szaporíthatók. A SARS-CoV és az NL63 jól szaporodik különféle sejtvonalakon, a vírusok izolálására majomvese (LLC-MK2, Vero) és hepatocelluláris carcinoma (Huh-7) sejtek alkalmazhatók. A SARS-CoV kimutatása sejtkultúrák fertőzésével vagy reverz transzkripcióval kombinált polimeráz láncreakció segítségével (RT-PCR) végezhető nasopharyngealis váladékból, székletből, vizeletből és vérből. A sejtkultúrán izolált vírus azonosítására immunfluoreszcencia és RT-PCR alkalmazható (3.2.18. ábra). Mivel a vizsgálati anyagokban levő vírus koncentrációja alacsony, negatív lelet nem zárja ki a fertőzöttség lehetőségét.

3.2.18. ábra. A SARS-CoV fertőzés lefolyásának fontosabb virológiai és immunológiai történései

A tenyésztési nehézségek miatt a diagnózis szerológiai próbákkal (komplement kötési reakció, hemagglutináció gátlási próba) igazolható. A szerológiai próbák közül, a SARS diagnosztikájában az immunfluoreszcencia, az ELISA, a Western blot analízis és a neutralizációs próba alkalmazható. A betegség akut szakában a SARS diagnózisa jelenleg a klinikai és az epidemiológiai adatokra épül.

Epidemiológia

A coronavírusok által okozott légúti fertőzések cseppfertőzéssel terjednek, a téli hónapokban fordulnak elő. A felső légúti vírusfertőzések 15–30%-át okozzák a coronavírusok. A populáció átfertőződése széles körű, mivel a felnőttektől vett szérumminták > 90%-ában mutatható ki vírus elleni antitest. Az enterális coronavírus fertőzések járványtana jórészt ismeretlen. A SARS-CoV új patogén, mely 2002 őszén jelentkezett először. Az első SARS-járvány a Kína dél-keleti részén levő Guangdong tartományban lépett fel, majd átterjedt a környező területekre, végül 30 országban észlelték a fertőzés előfordulását. E járvány során 8098 megbetegedés fordult elő, melyből a halálos áldozatok száma 774 volt. Az esetek zöme (7729 megbetegedés) Délkelet-Ázsiában (Kína, Hong Kong, Vietnam, Szingapúr és Tajvan) fordult elő. Néhány hónappal a járvány kitörését követően kitenyésztették a kórokozót, elektronmikroszkópiával tanulmányozták a virion morfológiai tulajdonságait, és meghatározták az RNS genom szekvenciáját. Ezen adatok alapján állapították meg, hogy a SARS-járványért egy új coronavírus felelős. Rendkívül szigorú járványügyi szabályokat vezettek be, a betegeket és a betegekkel érintkezett személyeket járványügyi zárlat (karatén) alá helyezték, és korlátozásokat vezettek be a légi közlekedésben. Egy nagyméretű pandémia kialakulását gyors és hatékony járványügyi intézkedésekkel, nemzetközi összefogással sikerült megakadályozni. Vizsgálták a SARS-járvány felbukkanásának okait is. Megállapították, hogy a SARS-CoV bizonyos vadonélő állatokban, így a cibetmacskában, a nyestkutyában és a pézsmaborznyestben mutatható ki. Ezen állatokból Kínában emberi fogyasztásra szánt ételeket készítenek. Feltehetőleg az állatok csapdába ejtése, tartása és húsuk feldolgozása során történhetett az emberek fertőződése és a járvány elindulása. Jelenleg nem ismeretes, hogy a SARS-CoV-nak létezik-e más vadon élő rezervoárja.

Kezelés, megelőzés

A coronavírusok és a torovírus által okozott enyhelégúti fertőzések ésgastroenteritis általában nem igényel specifikus terápiás beavatkozást. A SARS kezelésében a 2002/2003-as járvány tapasztalatai szerint antivirális, immunszuppresszív és tüneti terápiával enyhíthetőek a beteg panaszai, és javítható a prognózis. A vírus szaporodásának gátlására a nukleozid analóg ribavirin, a neuraminidáz gátló oseltamivir, a lopinavir/ritonavir proteáz inhibitor kombináció és az IFN-ok, főleg az IFN-b alkalmazható. A betegség során fellépő cytokin- és chemokin termelés gátlására és a túlzott mértékű immunválasz fékezésére kortikoszteroidok (metilprednizolon, prednizolon) adhatóak. A szekunder bakteriális fertőzések kezelése levofloxacinnal és clarithromycinnel végezhető. Vakcina nem áll rendelkezésre.

PARAMYXOVÍRUSOK

Mándi Yvette

A Paramyxoviridae családba a Paramyxovírus, a Morbilli és a Pneumovírus genus tagjai, illetve újabb, külön genusba sorolva a Nipah- és a Hendra-vírusok tartoznak (3.2.7. táblázat).

3.8. táblázat - 3.2.7. táblázat. A Paramyxovirusok humán kórokozó tagjai

GENUS

HUMÁN PATOGÉN VÍRUSOK

Morbilli

Morbilli vírus- kanyaró vírus

Paramyxovirus

Parainfluenza vírusok (1,2,3,4a,4b)

Mumps vírus

Pneumovirus

Respiratory Syncytial Vírus (RSV)

Human metapneumovírus (hMPV)

Henipavirus

Hendra vírus, Nipah vírus


A vírusok jellemzői

Szerkezet

A Paramyxovírusok negatív egyszálú genommal rendelkező vírusok, de az RNS nem szegmentált, így antigén szerkezetük nem változik. A szabálytalan, pleomorf vírus partikula nagysága 100–700 nm között váltakozik. Legfontosabb strukturális fehérjéi a NP (nukleoprotein), a P (polimeráz foszfoprotein), a L (large) protein, és a M (matrix) protein. A vírusburok felszínén glikoprotein nyúlványok találhatóak, melyek hemagglutinin és neuraminidáz aktivitással (HN) rendelkeznek. Az F proteinek – fúziós fehérjék – a gazdasejtmembrán és a vírusburok fúziójáért felelősek. Ugyancsak felszíni struktúrák a G proteinek, pl. a morbillivirus esetében. A paramyxovírusok által indukált sejtmembránfúzió jellegzetes hatása az óriássejt (syncycium) képzés.

Replikáció

A paramyxovírusok a HN (hemagglutinin-neuraminidáz), H (hemagglutinin), vagy a G protein segítségével a sejtek felszínén levő sziálsav molekulákhoz kapcsolódnak. Emellett a morbillivirusok számára a CD46 molekula – mely ún. membrán kofaktor proteinként a komplement hatástól védi meg az egészséges sejteket – is receptorként szolgál. Ugyancsak a morbillivírus receptora a CD150, mely az aktivált T- és B-sejtek felszínén jelenik meg.

A sejtmembrán és a vírusburok fúzióját követően a vírus nukleokapszid bejut a fertőzött sejtbe, és a negatív szálú RNS-ről megtörténik a mRNS átírása, illetve a vírus genom replikációja a vírus eredetű polimeráz enzimek segítségével. A nukleokapszid összeépülése a citoplazmában történik. Az M proteinek összekapcsolják a nukleokapszidot a vírusburokkal, majd a vírusok „bimbózással” (budding) jutnak ki a sejtből. A fertőzött sejtek többmagvú óriássejteket,syncytiumokat alkotnak.

Morbilli (kanyaró) vírus

A kanyaró jellegzetes, maculopapulozus kiütésekkel járó (3.2.19. ábra), elsősorban gyermekkori betegség, melynek előfordulása a védőoltás bevezetése óta drasztikusan csökkent.

3.2.19. ábra. Jellegzetes kanyarós bőrkiütések (CDC, PHIL No. 4497)

A morbillivírusnak csak egy szerotípusa van, ezért a betegség átvészelése, vagy az aktív immunizálás következtében életre szóló immunitás alakul ki. A morbillivírus felszínén csak a neuraminidáz, valamint a fúziós F protein található, hemagglutininja nincs.

Patogenezis

A morbillivírus természetes gazdája az ember. A vírus először a légutak epithelialis sejtjeit fertőzi. A regionális nyirokcsomókban elszaporodva az elsődleges viraemia juttatja a reticuloendothelialis rendszer sejtjeibe a vírust. Innen, további szaporodást követően a másodlagos viraemia révén jön létre a generalizált fertőzés, és a vírus eljut a bőr, conjunctiva, légutak, húgyutak, a nyirokrendszer, valamint az erek és esetleg az idegrendszer sejtjeibe. A kiütésekért a kapillárisok falában található fertőzött sejtekkel szemben kialakuló T-sejtes válasz a felelős. Ennek megfelelően T-sejt deficiens gyermekekben a fertőzés atípusos fromában folyhat le, kiütések nélkül.

A vírus kifejezett immunszuppressziót okoz, többféle mechanizmussal. Egyrészt megfertőzi a T- és B-sejteket és a monocytákat, másrészt hatására a cytokinek termelése TH1 helyett TH2 irányába tolódik el. A központi idegrendszert érintve jöhetnek létre a morbilli szövődményei, a posztinfekciós encephalitis vagy az SSPE, a szubakut sclerotizáló panencephalitis.

Kórképek

A kanyaró cseppfertőzéssel terjedő betegség, igen magas kontagiozitással. Lappangási ideje 7–13 nap, a prodromális tünetek magas lázzal, köhögéssel, náthaszerű állapottal, conjunctivitisszel kezdődnek, és jellemző lehet a photophobia is. Két nap múlva megjelennek az ún. Koplik-foltok a buccális nyálkahártyán. Ezek a nyálkahártyában a vírusfertőzés hatására kialakult óriássejtekből álló, gyulladásos udvarral körülvett kis fehér foltok, melyek mintegy 24–48 órán át láthatóak. A Koplik foltok megjelenését követően 12-24 óra múlva kialakulnak a maculopapulózus kiütések (3.2.19. ábra) először általában a fülek mögött, majd testszerte. A kiütések sokszor összefolynak. Ebben az időben a legmagasabb a láz.

Bár az esetek túlnyomó többsége gyógyul, néha az akut szakot súlyos szövődmények követhetik.

A posztinfekciós encephalitis rendszerint a betegség kezdete után 7–10 nappal jelentkezik, és a neuronok degenerációjával jár. Feltehetően nem az idegrendszer fertőzéséről van szó, kialakulásában autoimmun mechanizmusokat tételeznek fel. Szintén közvetlenül a betegség után jelentkezik a központi idegrendszer fertőzéseként az akut progresszív encephalitis, elsősorban immunszuprimáltakban. Szintén immundeficines gyermekekben jelentkezik az óriássejtes penumonia, és előfordulhatnak az akut szakban bakteriális felülfertőzések, tüdőgyulladás, középfülgyulladás.

Jellegzetes formája a késői szövődményeknek a szubakut sclerotizáló panencephalitis (SSPE). Létrehozásában az agyszövetben található, nem replikálódó defektív vírus partikulumok, vírus antigének vesznek részt. A kórkép több évvel (átlagosan 7 év) az akut fertőzés után jelentkezik, tipikus ún. „lassú vírus”-fertőzés. Fő tünetei a progrediáló személyiségváltozás, majd memóriazavarok, esetleg vakság, görcsök. Szerencsére a vakcináció elterjedésével ez a kórforma is lényegesen ritkábban fordul elő.

Laboratóriumi diagnózis

A betegség a klinikai tünetek alapján aránylag könnyen diagnosztizálható. Immunszuppresszált betegekben viszont kiütés nélküli, ún. atípusos kanyaró formájában, jelenhet meg, ami sokkal nehezebben ismerhető fel. A laboratóriumi diagnózis felállítása céljából a vizsgálati anyag a légúti váladékon kívül akár a vizelet, vér lehet. Az antigén kimutatás immunfluoreszcens eljárással lehetséges. A vírusgenomot RT-PCR segítségével lehet azonosítani. A morbillivirus primer humán fibroblaszt, vagy majom primer sejtkultúrákban is szaporítható, ahol a diagnózis a tipikus óriássejt-képződés alapján már gyanítható. Azonosítása a tenyészetben a vírusantigének kimutatásával történhet. Szerológiai vizsgálatokkal IgM ellenanyagok mutathatók ki a kiütések megjelenésével egyidőben.

Prevenció

A védőoltás elterjedése jelentősen csökkentette a morbilli előfordulását a fejlett országban. A kanyaró kontagiozitása viszont igen nagy, tehát a jól szervezett védőoltási program hiányában bárhol felütheti fejét fogékony egyéneket fertőzve. Fejlődő országokban, Afrika egyes területein ma is problémát jelent elsősorban az 1 és 5 éves gyermekek között. A vakcina a Morbilli-Mumps-Rubeola trivalens oltás részeként élő, attenuált vírus törzset tartalmaz. Általában 2 éves kor alatt, Magyarországon 15 hónapos korban kapják a gyerekek, de az iskolás korban „emlékeztető” oltásra is szükség van. Specifikus antivirális terápiája nincs.

Parainfluenza vírusok

A parainfluenza vírusoknak 4 szerotípusa létezik, de csk három okoz humán fertőzéseket. A parainfluenza vírusok a felelősek a légúti vírusfertőzések mintegy 6–9% -áért.

Patogenezis, klinikai kép

A vírus elsősorban cseppfertőzéssel, esetleg a fertőzött váladékkal közvetlenül létrejövő kontaktus útján terjed. A felső légutak hámsejtjeiben szaporodik, replikációs ideje meglehetősen gyors. Viraemiát nem okoz. A cseppfertőzést vagy akár a kontakt fertőzést követően, 3–6 nap inkubáció után jelentkeznek a náthás tünetek, és ezt pharyngitis, tracheitis, laryngitis követheti. Az álhártyás croup, azaz a laryngotracheobronchitis már súlyosabb következménye a fertőzésnek. Jellemző rá a főleg éjszaka jelentkező kínzó „ugató” köhögés, hörgés. Fontos elkülöníteni a Haemophilus influenzae által okozott epiglottitistől! A parainfluenza vírusok bronchiolitist is okozhatnak, elsősorban csecsemőkben. Az anyai ellenanyagok nem protektívek, de enyhíthetik a tüneteket. A fertőzés kiállása után az immunitás rövid ideig tart, így az újrafertőződés gyakori.

Diagnózis

A diagnózist elsősorban gyors tesztek teszik lehetővé; a nyálkahártyákról vett mintákban levő sejtekből a vírus antigén kimutatására van lehetőség. A vírus tenyésztése során a vírus hemagglutininek jelenléte miatt hemadszorpció mutatható ki, a szerotípus pedig a megfelelő specifikus ellenanyag hatására a haemadsorptio gátlási próba segítségével azonosítható. RT-PCR technikával is identifikálható a vírus. A szerológia nem ad megbízható eredményt.

Terápia

Az enyhébb esetek kezelést nem igényelnek, álhártyás laryngotracheitis esetén a tüneti kezelése a légzés elősegítéséből (pl. párásítás) áll, ritkán intubációra is szükség lehet. Megfelelő antivirális gyógyszerrel nem rendelkezünk. Nincs védőoltás a betegség megelőzésére.

Mumps vírus

A mumpsz a nyálmirigy fájdalmas akut gyulladásával, parotitisszel járó betegség, melynek előfordulása az aktív immunizálás következtében jelentős mértékben csökkent. Α mumpsz vírusnak csak egyetlen szerotípusa ismert.

Patogenezis, kórképek

A mumps vírus cseppfertőzéssel terjed. A fertőzés igen nagy kontagiozitású; a védőoltás bevezetése előtt a populáció 90%-a átesett a fertőzésen a pubertás korig. A vírus a felső légutak epitheliális sejtjeiben szaporodik, majd a nyálmirigyek ductalis epithelialis sejtjeire terjed, részint közvetlenül, részben viraemia folytán. Mintegy kéthetes inkubációs idő után influenzaszerű tünetek jelentkeznek, ezt követően a nyálmirigyek – fültőmirigyek – általában szimmetrikus, fájdalmas gyulladása és megnagyobbodása következik be. A fájdalom és a duzzanat oka többek között az elvezető nyálutak elzáródása, ezért a nyálelválasztás is igen fájdalmas. E szak lefolyása 4-5 nap. A viraemia következtében a vírus eljuthat a herékbe, ováriumba, pancreasba is. Amennyiben a fertőzés a pubertás kor után következik be, azorchitis, oophoritisa szerv atrofiájához vezethet, de sterilitást csak kétoldali fertőzés esetében okoz.A legsúlyosabb komplikáció a központi idegrendszer érintettsége (meningitis, meningoencephalitis). A betegség átvészelése életre szóló immunitással jár. A maternális ellenanyagok az élet első hónapjaiban védik az újszülöttet, így a fertőzés fél éves kor alatt ritka. Érdekes, hogy felmerült, hogy a mumps vírus által okozott pancreatitis és az I. típusú diabetes között lehet-e összefüggés.

Diagnózis

A klinikai tünetek általában nagyban megkönnyítik a diagnózist. A beteg a nyálával, vizeletével üríti a vírust; a vírus a garatból, illetve komplikáció esetén a liquorból is kimutatható. A vírust majomvese sejtkultúrán is lehet tenyészteni, ahol az óriássejt-képzés, és hemadsorptio a jellegzetes cytopathiás hatás. A szerológiai diagnózis az ellenanyag titer négyszeres emelkedésével állítható fel, ami ELISA, komplement kötési reakció, immunfluoreszcencia, hemagglutináció gátlás alapján mutatható ki.

Védőoltás

Az aktív immunizálást élő, attenuált vírust tartalmazó oltással végezzük. Az MMR (morbilli, mumpsz, rubeola) trivalens vakcina tartalmazza a mumpsz törzset is. Magyarországon 15 hónapos korban adandó, kötelező védőoltásként. Specifikus antivirális terápia nem ismeretes.

Respiratory syntitial virus (RSV)

Az RSV a Pneumovírus genus tagja, 1956-ban izolálták először. A többi paramyxovírustól eltérően sem haemagglutininnel, sem neuraminidázzal nem rendelkezik. A megtámadott sejtekhez felszíni G lipoproteinje révén kapcsolódik. A syncytiumképzést az F protein kapcsolódása útján indítja el. A két éves kor alatti gyermekek leggyakoribb légúti fertőzést okozó vírusa, mely nem ritkán akár fatális kimenettel is járhat.

Patogenezis

Mint a vírus neve is jelzi, a légutakban szaporodik, és a megtámadott sejteken syncitiumképződést okoz. Viraemia nem alakul ki. A légutakban kialakuló sejtkárosító hatáshoz immunológiai mechanizmusok is hozzájárulnak. A sejtnecrosis, a gyulladás és fibrinkiválasztás folyamán a bronchiolusok elzáródhatnak. Minél kisebb gyermeket érint a fertőzés, a szűk légutak annál könnyebben elzáródnak. Az immunológiai reakció részvételét a folyamatban az is bizonyítja, hogy a korábban elölt vaccinákkal való próbálkozások csak súlyosbították a klinikai képet.

Kórképek

A gyermekek többsége az első két életévben fertőződik a vírussal, de csak a fertőzöttek egynegyede-harmada esetében kerül sor alsó légúti manifesztációra. Elsősorban a téli hónapokban terjed, igen nagy kontagiozitással. Kiemelendő, hogy nemcsak a cseppfertőzéssel vihető át, pl. az ápoló személyzet indirekt úton, kontaktussal is közvetítheti a vírust csecsemő osztályokon, illetve idős emberek között, pl. idősotthonokban.

Az inkubációs idő 4-5 nap. A betegség tünetei az egyszerű náthától az életet veszélyeztető pneumoniáig és bronchiolitisig terjedhetnek. Az enyhébb betegség a relatíve idősebb gyermekekben jelenik meg, viszont a bronchiolitis és a pneumonia kissúlyú újszülöttek, koraszülöttek esetén életveszélyes állapotot idéz elő. Különösen veszélyes az RSV fertőzés egyéb pulmonaris vagy cardialis problémák fennállása esetén. Az ún. SIDS (sudden infant death syndroma) egyik etiológiai tényezőjének tartják.

Diagnózis

Az orrüregi és nasopharyngealis mosófolyadékból lehetséges a vírus RNS kimutatása RT-PCR technikával, vagy az antigénkimutatás immunfluoreszcens módszerrel. A vírus tenyésztése meglehetősen nehézkes, de a legmegbízhatóbb eljárás. A szerológiai diagnózis epidemiológiai szempontból lehet fontos.

Terápia, prevenció

Enyhébb esetekben a légzésfunkciók javítása, oxigenizáció lehet hatásos. Veszélyeztetett csecsemők esetében Ribavirin adása ajánlott, inhalációval. Súlyos esetben passzív immunizálás is szóba jöhet, hiperimmun anti-RSV immunglobulinnal, esetleg humanizált monoklonális ellenanyaggal. Fontos a csecsemőosztályokon a higiénés szabályok betartása, gyakori, fertőtlenítő kézmosás, maszk, kesztyű váltása az ápoló személyzet részéről, mivel a vírus közvetve is átvihető. Aktív immunizálás nincs, a korábbi vakcinálási próbálkozások inkább rontották a kórképet, ami az immunkárosodások szerepét bizonyítja a patomechanizmusban.

Human metapneumovírus

Számtalan vírusfertőzés esetében sokáig nem sikerült a megfelelő etiológiai ágenst azonosítani. Ezek közé tarozott az RSV-hez hasonló vírus, melyet 2001-ben Human Metapneumovírusként (hMPV) identifikáltak. Egyszálú, negatív RNS vírus, genetikailag is eltérő az RSV-től. A laboratóriumi diagnózis is molekuláris biológiai módszerekkel történik. A fertőzés hasonló betegségeket idéz elő, mint az RSV, elsősorban kisgyermekekben. Az egyszerű, náthaszerű betegségtől a súlyosabb bronchiolitisig különféle megjelenési formái ismeretesek, főleg az 5 év alatti korosztályt érintve. Igen magas, 39 oC feletti lázzal, crepitatióval. A vírus régóta cirkulál a populációban, amit szeroepidemiológiai vizsgálatok bizonyítanak. Jelenleg sem specifikus terápia, sem védőoltás nem ismeretes, csupán tüneti kezelése lehetséges.

Nipah- és Hendra-vírusok

Bár mindkét vírus a paramyxovírusokhoz tartozik, genetikai eltérésük miatt külön genusba sorolhatók. A Nipah-vírust, mint újonnan felfedezett paramyxovírust 1998-ban izolálták Malaysiában és Szingapúrban, magas halálozási aránnyal járó encephalitis esetekből Bangladeshben 2001-ben bizonyítottak Nipah vírusfertőzést. Egy másik, hasonló vírust, a Hendra-vírust Ausztráliában izolálták, 1994-ben. Közös tulajdonságuk, hogy állati rezervoárról (sertés, ló, egyes ausztráliai denevér fajok) kerülnek emberre, ahol fatális megbetegedéseket okoznak. A betegség ugyan influenzaszerű tünetekkel kezdődik, de a kép progresszíve súlyosbodik, a betegek kómába esnek. Felfedezésük az újonnan megismert vírusok veszélyére hívja fel a figyelmet.

Rhabdovírusok

Nagy Károly

A Rhabdoviridae család (nevük a görög „rhabdos” – pálca szóból ered) emlősök, madarak, halak és növények patogén vírusait foglalja magába. A természetben rendkívül elterjedtek. A gerinces állatokat megbetegítő legfontosabb vírusok a Vesiculovirus és Lyssavirus genusba tartoznak. A Vesiculovirus genusba tartozó vesicularis stomatitis vírus (VSV), sertések hólyagos szájgyulladását okozza. Ízeltlábú vektorok közvetítésével terjedhet állatról emberre, ahol influenzaszerű tüneteket vált ki. A legjelentősebb patogén rhabdovírus a Lyssavirus genusba tartozó lyssavírus, vagy rabies vírus, amely akut, fatális kimenetelű központi idegrendszeri megbetegedést (lyssa, rabies, veszettség) okoz. Amíg Pasteur ki nem fejlesztette az inaktivált rabies vakcinát, a „veszett” kutya harapása mindig a jellegzetes hydrophobia (víziszony) tüneteivel és gyakran halállal járt.

Vesicularis stomtitis vírus (VSV)

A VSV a Rhabdoviridae család Vesiculovirus genusába tartozik. A genus 35 szerológiailag különböző vírust tartalmaz, közöttük a legfontosabb a VSV Indiana és VSV New Jersey törzs. A VSV átmérője 7–10 mikron, 17–20 mikron hosszú, és nagy peplomerekből álló burokkal rendelkezik, amelyen belül a helikálisan felcsavarodott nukleokapszid található. Ez adja a vírusnak a jellegzetes lövedék vagy kónikus alakot (3.2.20. ábra). A genom negatív szálú, egyszálú RNS (11–15 kb méretű). A vírusreplikáció kizárólag a sejtcitoplazmában történik. Az inkubációs idő akár 21 nap is lehet. A VSV erős cytopathiás hatással rendelkezik. A VSV fontos laboratóriumi vírus, sokféle sejtet fertőz, és a fehérjeszintézis modellje.

3.2.20. ábra. Vesicular stomatitis virus immun-elektronmikroszkópos képe. A vírusrészecskék a G protein ellen termelt kolloidális aranyszemcsékhez kötött ellenanyag segítségével azonosíthatók (Dr. Nagy Károly felvétele)

A VSV hólyagos gyulladást vált ki lovakban, marhákban, sertésekben, kecskékben, birkákban és számos vadon élő állatban is, komoly gazdasági károkat okozva. Az ember is fogékony a VSV fertőzésre. Ízeltlábú vektorok közvetítésével a fertőzés a nyálkahártyákon és a bőrön keresztül történik. A természetes fertőzésben bizonyos szezonalitás tapasztalható. A patogenitás nem tisztázott, a keletkezett ellenanyagok nem védő jellegűek. A mérsékelt égöv alatt 5–10 évenkén nagyobb kiterjedésű járványok keletkeznek.

Lyssavírus

Morfológia és replikáció

A lyssavírusok 70 x 200 μm méretű, egyszálú, negatív szálú RNS genomot tartalmazó, burokkal rendelkező, jellegzetes lövedék alakú virionok. A vírus burok helikális nukleokapszidja szimmetrikus hengeres szerkezetbe van felcsavarodva, amely barázdált bordázatot kölcsönöz a vírusnak. A rhabdovírusok egyszerű vírusok, mindössze öt fehérjét kódolnak. A nukleokapszid az RNS genomot, a nukleoproteint (N), és az RNS függő RNS polymeráz enzimet (L és NS proteinek) tartalmazza. A mátrix fehérje (M) a nukleokapszid és a burok között helyezkedik el. A vírus fő szerkezeti fehérjéje az N protein. Ez megvédi az RNS-t a ribonukleázoktól és fenntartja a transzkripcióhoz szükséges RNS konfigurációt.

A vírus felszínét glikoprotein trimerekbe épült felszíni nyúlványok borítják (3.2.21. ábra). Ez a víruskötő fehérje, a G protein neutralizáló ellenanyagtermelést vált ki. A lyssavírusnak egy szerotípusa ismeretes.

3.2.21. ábra. A rhabdovírusok szerkezeti felépítése

A fertőzés során a vírus endocytosissal jut a sejtbe. A vírusreplikáció a citoplazmában megy végbe. A virion összeszerelődése két lépésben történik: (1) a nukleokapszid összeépülése a citoplazmában és (2) a burokkal való beborítódás és a sejtplazma membránjánál való kibocsátódás. A vírus ezt követően a plazmamembránon keresztül való bimbózással(„budding”) kerül ki a sejtből, mihelyst a teljes nukleokapszidot beborítja a vírusburok. A legtöbb rhabdovírus fertőzés és vírus szaporodás a sejt feloldódásával és elpusztulásával jár (citopátiás hatás), a lyssa vírus szaporodása azonban csak kismértékű sejtkárosodást okoz.

A vírus a természetben meglehetősen stabil, főleg, ha a pH alkalikus, de érzékeny a hőmérsékletre, a napsugárzásra és az UV-besugárzásra. Detergensekkel könnyen inaktiválható.

Patogenezis és immunitás

A rabies vírussal történő fertőződés legtöbbször veszett állat harapásának következménye

(3.2.22. ábra). A vírus a beteg állat nyálában, vizeletében, vérében, tejében és idegrendszerében található meg. Ez elősegíti az agresszív viselkedést (veszett kutya), ami további vírusterjesztéshez vezet.

3.2.22. ábra. A lyssavírus-fertőzés patogenezise. 1. lyssavírussal fertőzött állat, 2. a vírus a veszett állat harapásával bejut a szervezetbe, 3. a vírus az izmokban replikálódik, 4. a virionok a perifériás idegekbe jutnak, 5. a dorsalis ganglionokban replikálódnak, 6. a gerincvelőben felfelé haladnak, 7. fertőzik az agyvelőt és a nyúltvelőt, 8. az idegsejtek mentén descendáló fertőzéssel bejutnak a szembe, nyálmirigybe és más szervekbe

Fertőzés vírus tartalmú aeroszol belélegzésével is előfordul (pl. denevérbarlangokban), fertőzött átültetett szövetekkel (pl. cornea) és ép nyálkahártya-membránokon keresztül is. A vírus képes közvetlenül fertőzni az idegvégződéseket azáltal, hogy kötődik a neuronok vagy izmok nikotin-acetilkolin vagy ganglizoid receptoraihoz a behatolási kapuban. Ezeken a helyeken a vírus akár hónapokig is megmaradhat, mielőtt a központi idegrendszer érintett lenne. A veszettség vírusa az idegsejtek plazmájában jut el a dorsális ganglionok gyökereihez és a gerincvelőbe. Mihelyt a vírus bekerül a gerincvelőbe az agy is hamarosan fertőződik (hippocampus, az agyvelő, az agyalapi magvak ganglion sejtjei és a kisagy Purkinje-sejtjei).

Ezt követően a vírus a központi idegrendszerből az afferens neuronokon keresztül terjed tova a gazdagon beidegzett területekre, amilyenek a fej és a nyak bőre, a nyálmirigy, a retina, cornea, orrnyálkahártya, mellékvese, a vese parenchima és a hasnyálmirigy acinus sejtjei. Miután a vírus elárasztotta az agyat és a gerincvelőt, agyvelőgyulladás és idegsejt elfajulás fejlődik ki. Jellemző a fehérállomány demyelinizációja és az axonok degenerációja. A gerincvelőben a neurodegeneráció a hátsó szarvakban a legsúlyosabb, főleg a sérülésnek megfelelő oldali szegmentumban. Annak ellenére, hogy a központi idegrendszernagymértékben érintett és funkciója károsodott, az érintett szövetekben csak igen kismértékű szövetpatológiai elváltozások figyelhetők meg. Ilyenek az idegsejtekben előforduló citoplazmazárványok, a Negri-testek kifejlődése. (3.2.23. ábra) Ezek 2–10 μm átmérőjű, ovális, eozinofil zárványok, bazofil festődésű szemcsékkel. A zárványok virionokat nem tartalmaznak. Hiányuk nem zárja ki a lyssa diagnózisát.

3.2.23. ábra. Negri test lyssa vírussal fertőzött idegsejt citoplazmájában (CDC PHIL No. 3377)

Klinikai tünetek

A veszettség oltás nélkül szinte mindig halálos. Hosszú, de erősen változó időtartamú inkubáció után a veszettség 2–4 napig tartó prodromális fázisa következik be. A tünetek: láz, rossz közérzet, fejfájás, gastrointestinális tünetek. A szenzoros fázisban már a lyssa gyanúját felvető tünetek – viszketés, zsibbadás, égő érzés, paresthesia a harapás helyén – jelentkeznek. Az excitációs fázist fokozott nyál- és könnyelválasztás, pupillatágulat vezeti be. A nyelőizmokban fokozott görcskészség fejlődik ki, a nyelés erős fájdalommal jár. Ennek következtében a beteg folyadékot nyelni nem tud, sőt a fájdalmas görcsöt már a víz meglátása vagy csepegésének hallása is kiválthatja (víziszony, hydrophobia). Fokális és generalizált görcsök, dezorintáció és hallucinációk lépnek fel. Az excitációs fázist rövid ideig tartó paralitikus fázis követi. A bénulás légzési elégtelenséghez is vezethet. Ez a fázis szinte általánosan halálhoz vezet az idegrendszeri és a légzőszervi komplikációk miatt.

Ha a klinikai tünetek már megjelentek a veszettség kevés kivétellel halálos. A lappangási idő hosszát befolyásolja: (1) a vírus koncentrációja az inoculumban, (2) a sebzés távolsága az agytól, (3) a sebzés súlyossága, (4) a gazda kora és (5) immunstátusza.

A veszettség, ellentétben más vírusos encephalitis szindrómákkal, ritkán okoz gyulladásos elváltozásokat. A neutralizáló ellenanyagok csak a klinikai betegség kialakulása után termelődnek. Kevés antigén szabadul fel és a fertőzés így rejtett marad az immunrendszer számára. A sejt-közvetítette immunválasznak kis szerepe van a veszettség vírusával történő fertőzéssel szembeni védekezésben.

Az ellenanyagok képesek megakadályozni a vírus terjedését a központi idegrendszerbe és az agyba, hogyha az inkubációs idő alatt képződnek vagy alkalmazzuk őket. A lappangási idő általában elég hosszú ahhoz, hogy védő hatású ellenanyagválasz jöjjön létre az elölt rabies vakcinával történő aktív immunizálást követően.

Laboratóriumi diagnózis

A veszettség diagnózisa általában az állat által megharapott emberben kialakuló idegrendszeri tünetek alapján állítható fel. Mivel a fertőzést bizonyító ellenanyagok csak akkor jelennek meg, amikor már túl késő a beavatkozáshoz, laborteszteket csak a diagnózis megerősítése céljából végeznek, legtöbbször post mortem.

A diagnózis része a vírus antigének kimutatása a központi idegrendszerben vagy a bőrben, a vírus izolálás, a vírus genom kimutatása vagy szerológia. A vírus primer csirkeembrió fibroblastokon és különböző emlősfajok primer vese-sejtkultúráiban szaporítható. Vírus izolálásra a legmegfelelőbb módszer szopós egerek intracerebrális oltása agy- vagy nyálmirigy szuszpenzióval, mivel ezekben fejlődnek ki legrövidebb lappangási idő (1-2 hét) után a lyssa tünetei. Az antigének direkt IF módszerrel való kimutatása vagy a genom detektálása RT-PCR-el gyors és érzékeny módszerek és egyre inkább elterjednek. A vizsgálandó minták : nyál, szérum, gerincvelői folyadék, bőr biopsziás anyag a tarkó tájékról, agy biopszás vagy boncolási anyag, corneális epitheliális sejt minta.

A veszettség vírusa ellen termelt ellenanyagokat a szérumban vagy a gerincvelői folyadékban elsősorban ELISA-val mutathatjuk ki. Az ellenanyagok legtöbbször azonban csak a betegség késői fázisában válnak kimutathatóvá. Specifikus diagnosztikai lelet Negri-testek kimutatása az érintett idegsejtekben.

Kezelés és megelőzés

A tünetes veszettség kezelés nélkül halálos. A tünetek megjelenése után már csak szupportív gondozás nyújtható.

Pasteur volt az első, aki nyulakban végzett sorozatos intracerebrális átoltásokkal módosította a vad (más néven utcai) vírus patogenitási spektrumát. A sorozatos passzázsokkal olyan variánst szelektált, amely a kutyákat subcután oltással már nem betegítette meg (fix vírus). Pasteur a fix vírus virulenciáját úgy próbálta tovább csökkenteni, hogy a fix vírussal fertőzött nyulak gerincvelejét különböző ideig szárította szobahőn. Hőgyes Endre mutatott rá, hogy Pasteur eljárásában valóban nem a virulencia, hanem az aktívan maradt vírus mennyiségének csökkenéséről van szó. Ezért ajánlotta Hőgyes a sokkal pontosabb higításos eljárást. A posztexpozíciós immunizálást hosszú ideig ezzel a módszerrel végezték. Miután kiderült, hogy a fix vírus nem tökéletesen attenuált, áttértek az elölt fix vírust tartalmazó vakcinák használatára. Kezdetben a vakcinához szükséges vírust birkaagyban termelték. Ez a típusú oltóanyag azonban – az agyszövet-kontamináció miatt – esetenként autoimmun encephalitist okozott.

A lyssavírus elleni immunitásban a vírusneutralizáló ellenanyagoknak van döntő szerepük. Emberek oltására jelenleg a sejttenyészetben szaporított, elölt fix vírust tartalmazó vakcinát használnak. Ilyen a humán diploid-sejt vakcina (HDCV). Az oltóanyagot izomba kell adni, a teljes kezelés 6 oltásból áll. Különösen veszélyes esetekben humán rabies immunoglobulin (HRIG) adható.

Megelőző oltást kell alkalmazni mindazoknál, akiket állat harapott meg, vagy veszettségre gyanús állatok nyálával, agyszövetével szennyeződhetett a bőrfelszín vagy a nyálkahártya.

Az első védőintézkedés a seb megfelelő helyi kezelése. A veszettség profilaxisa magában foglalja a kutyák kötelező, évenkénti védőoltását, a fertőzési források felszámolását és a veszett vagy arra gyanús állatok által megmart emberek aktív immunizálását. A preexpozíciós vakcinációt kell végezni állatokkal foglalkozóknál, laboratóriumban dolgozóknál, akik potenciálisan fertőzött szövetekkel kerülhetnek kapcsolatba, és a potenciálisan rabies endemiás területekre utazók esetében. HDCV adás i.m. vagy intradermálisan 3 dózisban ajánlott és 2 éves védelmet nyújt.

Az emberi veszettség megelőzése a házi és vadállatokban található rabies hatékony kontrolljától függ. Hazánkban a fő veszélyforrást a vírussal fertőzött rókák jelentik. A rókaállomány vírusmentesítésére olyan rekombináns vaccinia vírust alkalmaznak, amely a lyssavírus felszíni glikoprotein antigénjeit fejezi ki. Ezeket a vadak ételébe keverve, a terepre kihelyezett csalik formájában alkalmazzák. A kutyák oltására embrionált tojásban termelt élő fix vírust használnak.

Epidemiológia

A veszettség klasszikus zoonózis, állatról embere csaknem mindig harapással terjed. Endémiásan fordul elő számos állatban az egész világon, kivéve Ausztráliát. A leggyakoribb fertőző források a kutyák, rókák, farkasok. Ezen kívül a vírus rezervoárja lehet vadmacska, mosómedve, sakál, mongúz, bűzborz és vérszívó denevérek. Ez utóbbiak veszélyessége nemcsak életmódjukból fakad, hanem abból is, hogy nyáluk hónapokkal a megbetegedés előtt is tartalmazhat vírust. Hazánkban a kutyák kötelező oltásának és a kóbor kutyák rendszeres irtásának eredményeként nem a kutya, hanem a róka jelent veszélyt. A róka fertőzheti a háziállatokat (macskákat, teheneket, birkákat, sertést, baromfiféléket), és a szelídnek tűnő veszett rókák megjelenhetnek a falvakban, és megmarhatják az őket simogató gyermekeket. A tünetmentes fertőzött haszonállatok feldolgozóit megfertőzheti a kezükre került nyál, és idegszövet. A vírus emberről emberre történő átvitele nagyon ritka.

A veszettség kétféle módon terjed és maradhat fenn: a városi veszettségben a kutyák az elsődleges átvivők, a sylvaticus (erdei) veszettségben több fajta vadon élő állat képes közvetíteni a betegséget. A fejlett országokban a városi veszettséget sikerrel megelőző kitűnő oltási programok nyomán az erdei veszettség felelős az esetek legnagyobb részéért.

Az emberi veszettség elterjedtsége az állati esetek megoszlását követi. Évente több mint 40 000 haláleset történik, közöttük 25 000 Indiában, ahol a vírust az esetek 96 százalékában kutyák terjesztik. 1977–1990 között hivatalosan Európában 14 országban 108 veszettség esetet regisztráltak emberen. Magyarországon 1950 óta 7 honi eredetű és 1 importált humán rabies esetet közöltek.

Filovírusok

Jakab Ferenc

A filovírusok családjának (Filoviridae) tagjai a Mononegavirales rendbe tartoznak. A Filoviridae család két nemre osztható: „Ebola-szerű vírusok” és a „Marburg-szerű vírusok”. Jelenleg mindkét nembe egy-egy kórokozó tartozik, ezek az Ebola-, illetve a Marburg-vírusok. Az Ebola-vírusnak négy – Zaire, Sudan, Reston, Cote d’Ivore –, míg a Marburg-vírusnak csak egy típusa ismert. A víruscsalád nevét jellegzetes fonalszerű struktúrájáról kapta, ami könnyen és gyorsan felismerhetővé teszi a kórokozókat az elektronmikroszkópos felvételeken (3.2.24. ábra).

3.2.24. ábra. Ebola vírus transzmissziós elektronmikroszkópos képe (CDC PHIL No1832 Dr. Cynthia Goldsmith felvétele)

A vírusok jellemzői

Szerkezet, szaporodás

A filovírusok hozzávetőlegesen 80 nm átmérőjű, hosszúkás vírusok. Átlagos hosszúságok némileg különbözik egymástól, a Marburg-vírus 790 nm míg az Ebola-vírus 970 nm. Az 50 nm átmérőjű, helikális nukleokapszidot egy felszíni tüskékkel borított lipidburok veszi körül. Örökítőanyaguk körülbelül 19 kb hosszúságú, egyszálú, negatív, nem szegmentált RNS genom, ami hét, egymást követő gént tartalmaz. A kódolt virális fehérjék két csoportba sorolhatók (1) ribonukleoprotein (RNP) komplex fehérjéi, (2) lipidburokhoz kapcsolt fehérjék. Az RNP komplex fehérjéi a nukleokapszid felépítésében, a transzkripcióban, illetve a genom replikációban vesznek részt, míg a lipidburokhoz kapcsolt fehérjéknek a virion összeszerelődésében, a vírus-receptor komplex kialakulásában, illetve a vírus sejtbe történő bejutásában van jelentős szerepük.

Patogenezis

A vírusok elsődleges célpontjai a mononukleáris phagocytarendszer sejtjei (macrophagok, monocyták), melynek két fontos kövtekezménye van. Egyrészt, a vírusok a macrophagokban képesek nagy mennyiségben szaporodni, és így már a betegség korai szakaszában könnyedén eljutni létfontosságú parenchymás szervekhez (tüdő, máj, lép), másrészt a fertőzött macrophagokból felszabaduló cytokinek (pl. TNFα) mennyisége és megjelenésük időbeni változása nagyban befolyásolják a szervezet védekezési mechanizmusát a vírusfertőzéssel szemben (pl. antitestválasz kialakulása). A későn megjelenő, magas cytokinszint az esetek jelentős részében rossz prognózist jelent. Fatális esetekben kiterjedt necrosis látható az elhunytak számos szervében (máj, vese, ivarmirigyek) és a nyirokszervekben. Az hogy a vascularis permeabilitás kialakulásáért a vírus endothel sejtekre gyakorolt direkt károsító hatása vagy az endothel cytokinfüggő reakciója játszik-e fontosabb szerepet még nem teljesen tisztázott.

A vírusok okozta betegségek

Klinikai kép

Az Ebola-Reston kivételével mind a három típus (Zaire, Sudan, Cote d’Ivore) tünetekkel járó, súlyos fertőzést okoz majmokban és emberekben egyaránt. A filovírusfertőzés átlagos inkubációs ideje 4–10 nap (2-től 21 napig). A betegség hirtelen kezdődő magas lázzal, erős fejfájással és izomfájdalommal kezdődik. Hányinger, hányás, hasmenés, hasi és mellkasi fájdalom, köhögés és pharyngitis társulhatnak a kezdeti tünetekhez. Gyakran előfordulhat még photophobia, lymphadenopathia, conjunctivitis, sárgaság és pancreatitis is. Az 5. nap körül a betegen maculopapularis kiütések jelennek meg testszerte, majd fokozatosan kialakulnak az egyre súlyosbodó vérzéses tünetek, melyek elsősorban vérhányás, véres széklet, kiterjedt bőr alatti vérzések és nyálkahártyavérzések lehetnek. Fatális esetekben a második héten több szervet érintő funkcióvesztés, máj- és veseelégtelenség, DIC, majd vérzéses shock alakul ki, ami gyakran idegrendszeri tünetekkel is párosul. A túlélők vérében ezzel egyidőben jelennek meg a specifikus antitestek. A lábadozás elhúzódó lehet, amit többek között ízületi gyulladás, a gonádok gyulladása és neurológiai tünetek kísérhetnek. A halálozási arány Ebola-Zaire típusnál 70–90% is lehet, míg ez Ebola-Sudan, illetve Marburg-vírus esetén alacsonyabb. Epidemiológiai tanulmányok igazolták, hogy a tünetmentes fertőzések aránya igen alacsony, habár a normál populáció néhány százaléka rendelkezik a vírus ellen termelődött antitestekkel.

Laboratóriumi diagnózis

A fertőzés akut fázisában elsősorban vírusizolálást, antigén, illetve virális nukleinsav kimutatást (RT-PCR módszerrel) érdemes végezni. A vírusfertőzés szerológiai igazolását jelentő vírusspecifikus IgM típusú antitestek kimutatása nem célravezető a betegségnek ebben a fázisban, mivel a betegek jelentős része meghal mire ezek az antitestek a vérben megjelennek. Az IgM antitestek kimutatása ELISA módszerrel a lábadozás korai szakaszában azonban megerősítheti az előzetes vizsgálati eredményeket. A filovírusfertőzés lehetőségével minden esetben számolni kell akkor, ha a beteg a tünetek megjelenése előtti időszakban (3–4 hét) endémiás területen tartózkodott és/vagy érintkezésbe kerül beteg emberekkel és/vagy elhullott majmokkal, illetve a fertőzés lehetőségét laboratóriumi eredményei és kezdeti tünetei is alátámasztják. A legfontosabb klinikai ismereteket a 3.2.8. táblázat foglalja össze.

3.9. táblázat - 3.2.8. táblázat. A filovírus-fertőzések legfontosabb jellemzői

EBOLA- / MARBURG-VÍRUS

Rendszertani besorolás

Arenaviridae család, Arenavírus genus

Gazdaszervezet

nem ismert

Vírusvektor

nincs / nem ismert

Terjedési mód

közvetlen kontaktus, testváladékok,

szennyezett tű vagy fecskendő

Inkubációs idő

4–10 illetve 5–7 nap

Vizsgálati minta

vérszérum, szövetek (máj, lép)

Legfontosabb klinikai tünetek

láz, fejfájás, izomfájdalom, gastroenteralis tünetek, maculopapularis kiütések, súlyos nyálkahártyavérzések

Alkalmazott terápia

csak tüneti kezelés

Vírus kimutatásának lehetőségei

vírus izolálása sejtkultúrán, virális nukleinsav kimutatása

RT-PCR vizsgálattal, direkt antigén kimutatás

ELISA módszerrel

Szerológiai vizsgálatok

IgM antitestek kimutatása ELISA módszerrel (lábadozás időszakában – a betegség utólagos igazolása)

Szükséges bio-biztonsági szint (BSL)

szigorúan csak BSL-4


Terápia és megelőzés

A folyamatos kutatások ellenére jelenleg hatékony vakcina nem áll rendelkezésre a filovírusfertőzés megelőzésére. Az egyetlen eredményes védekezés a betegek szigorú elkülönítése, a megfelelő óvintézkedések és higiéniás követelmények betartása. Kerülni kell a fertőzés miatt megbetegedett vagy elhullott majmokkal való érintkezést. Mivel a betegek testváladékai is potenciális forrásai a fertőzésnek, egészségügyi dolgozók körében a fertőzött beteg ápolásakor szükséges megfelelő védőruházat használata kötelező! Antivirális terápia nem alkalmazható, a vírussal fertőződött személyek kezelése csak tüneti.

Epidemiológia

A filovírusok rezervoárja a mai napig ismeretlen. Az eddigi kutatások már számos faj szerepét vizsgálták, de egyértelmű bizonyítékot a vírus hordozására nem találtak. A denevéreknél ugyan leírtak hosszú ideig fennálló fertőzést, a vírus hordozásában játszott tényleges szerepük tisztázására azonban még további vizsgálatok szükségesek. Eddigi ismereteink szerint a vírus egyedüli ismert célpontjai a főemlősök (ember és majom). Az első ismert Marburg-vírus-fertőzés 1967-ben volt, amikor orvosi kutatások céljára vírussal fertőzött afrikai zöld majmokat importáltak Ugandából európai laboratóriumokba (Marburgba és Belgrádba). A vírus gyorsan átterjedt a laboratórium dolgozóira, összesen 31 megbetegedést és 7 halálos kimenetelű fertőzést okozva. Az Ebola-vírust 1967-ben Zairéban és Szudánban kitört járvány során fedezték fel, amikor legalább 600 ember fertőződött és közülük több mint 400-an belehaltak a fertőzésbe. A filovírusok elsősorban direkt kontaktus, illetve vírussal szennyezett testváladékok útján terjednek, bár laboratóriumi majmok esetében a vírusok aeroszollal történő átvitelét is igazolták.

Orthomyxovírusok

Reuter Gábor

A „myxovírus” elnevezés eredetileg egy RNS genomot tartalmazó, burkos víruscsoport mucin (nyálka) iránti affinitására utalt. Ma két, egymástól tulajdonságaiban jelentősen különböző víruscsalád elnevezésében is szerepel: Orthomyxoviridae és Paramyxoviridae. Utóbbiakat a Paramyxovírusok című alfejezetben már tárgyaltuk.

Az Orthomyxoviridae család három legfontosabb nemzetsége az influenza A, B és a C vírus. Az A típus antigénszerkezete állandóan változik, a B típus kevésbé változékony, a C típus az antigenitás szempontjából stabil. Bár már Hippocrates is írt „influenzaszerű” megbetegedésről i.e. 412-ben, az első emberi influenzavírust csak 1933-ban azonosították. Az influenzavírus mind a mai napig megőrizte jelentőségét, és az egyik legfontosabb tényező minden évben a morbiditási és a mortalitási statisztikákban világszerte.

A vírusok jellemzői

Szerkezet

Az influenzavírusok pleiomorf vírusok, körülbelül 100 nm átmérőjű gömb vagy hosszúkás alakot is felvehetnek (3.2.25. ábra).

3.2.25. ábra. Az influenzavírus (A/H3N2) negatív-festésű elektronmikroszkópos képe. A felszínen a hemagglutinin (HA) és neuraminidáz (NA) tüskék láthatók. A skála hossza 100 nm (a szerző felvétele)

A kapszid helikális szimmetriájú. Genomja egyszálú, negatív RNS, mely 8 szegmentből áll (a C típusú influenzavírus csak 7 szegmentet tartalmaz). A szegmentált genom lehetőséget ad a mutáció egy speciális formájára a reasszortációra. A virionban a nukleoprotein (NP) mellett a virális nukleinsavval asszociáltan találhatók a PB1, PB2 és PA fehérjék (az RNS-polimeráz komplex elemei), melyek a transzkripcióban és a replikációban vesznek rész. A nukleáris állományt az M1 mátrix fehérje, ezt pedig a lipid tartalmú burok veszi körbe. A mátrix fehérjébe és a burokba ágyazva helyezkedik el az M2 ioncsatorna fehérje és a két fontos, a felszínből kinyúló glikoprotein tüske a hosszabb hemagglutinin (HA) és a rövidebb neuraminidáz (NA) (3.2.26. ábra).

3.2.26. ábra. Az influenzavírus A típusának felépítése

Osztályozás, antigénszerkezet

Az influenzavírusokat az NP és M fehérjék alapján soroljuk A, B és C típusba. Az influenza A típusát a felszíni glikoproteinek (HA és NA) variációi szerint további szubtípusokba osztjuk. Az influenzavírus-törzsek jelölésekor meg kell adni a típust, a gazdaszervezetet (ha nem humán), a földrajzi eredetet, a törzsszámot és a kimutatás évét, majd zárójelben a szubtípus jelét. Ennek megfelelően egy emberből kimutatott influenzavírus szabályos neve: A/Hong-Kong/1/68(H3N2); egy állatból kimutatott vírusé pedig: A/sertés/Iowa/15/30(H1N1).

Az influenzavírus antigenitását, antigénvariációit és a gazdaszervezet immunitását a két felszíni glikoprotein (HA és NA) határozza meg.

Hemagglutinin (HA vagy H). Nevét onnan kapta, hogy egyes állati vörösvértesteket képes agglutinálni. Jelenleg 16 (H1-H16) szubtípusa ismert. Ez teszi lehetővé a vírus kapcsolódását a fogékony sejt N-acetilneuraminsav-tartalmú receptorához; elősegíti a vírus sejtplazmába jutását; és mint fő antigén, a nagyfokú variabilitás miatt folyamatosan új törzsek kialakulását segíti elő. A HA glikoprotein szerkezetileg 3 monomerből álló trimer. A monomerek 2 része (HA1 és HA2) egymáshoz diszulfid-kötéssel kapcsolódik. A HA molekula HA1 része az antigén-variációkért felelős epitópok helye és a molekula csúcsi részén helyezkedik el (ez egyben a neutralizáló antitestek kötődésének helye is). A HA2 része alacsony pH-n (az endocytotikus vakuólumban) válik aktívvá és elősegíti az endoszómamembrán és a vírus fúzióját.

Neuraminidáz (NA vagy N). A neuraminidáz egy szialidáz enzim, melynek a keletkezett víruspartikulák sejtből való kiszabadulásában és a vírusok aggregációjának gátlásában van szerepe. Szerkezetileg 4 monomer fehérje molekulából álló tetramer. Jelenleg 9 (N1-N9) szubtípusa ismert.

A HA és NA antigén változásai hozzák létre az influenzajárványokat. A kisfokú antigénváltozást „antigén drift”-nek (antigén-sodródás), a nagyfokú, új szubtípus megjelenésével járó változást „antigén shift”-nek (antigén-csuszamlás) nevezzük. Az antigén drift oka a nukleinsavban létrejövő pontmutációk, melyek aminosav-változással, így antigén-változással is együtt járnak, ezáltal a vírus a szelekció során elkerülheti a gazdaszervezet immunrendszere általi felismerést. A pontmutációk felhalmozódása (~0,5–1% aminosav-változás évente) általában 2-3 év alatt vezet influenzaepidémia kialakulásához. Az antigén shift ennél nagyobb fokú antigén-változást jelent, amikor genetikai reasszortáció jön létre kétféle influenzatörzs között egy adott gazdaszervezet ugyanazon időpontban megfertőzött sejtjében. Antigén shift során a génszegmentek cseréje következik be, és ha ez a csere a HA és NA géneket is érinti, új influenza szubtípus kialakulásával számolhatunk (3.2.27. ábra).

3.2.27. ábra. Az antigén-sodródás (drift) és az antigén-csuszamlás (shift) létrejöttének sematikus ábrája nukleinsavszinten influenzavírus esetén

Patogenezis

A vírus emberről-emberre cseppfertőzéssel, közvetlen vagy közvetett kontaktussal terjed (a H5 és H7 szubtípusok emberről-emberre jelenleg nem terjednek, az átvitel a fertőzött szárnyasokkal való szoros kontaktussal, zoonózis útján; a madarak között fekális-orális úton történik). Emberben a vírus a légutak epitheliális sejtjeiben szaporodik, melyeket a sejtkárosító hatás révén elpusztít, így fogékonnyá teszi a légutakat a másodlagos bakteriális fertőzésekre. A „humanizálódott” influenzavírusok azokat a sejteket fertőzik meg, ahol a sziálsavtartalmú receptoron (N-acetilneuraminsav) a galaktóz α2,6 kötésben szerepel ellentétben a madarak influenzavírusaival, melyek a α2,3 kötésű galaktózt tartalmazó receptorhoz tudnak nagyobb affinitással kapcsolódni.

Az influenzavírus endocytosissal kerül a sejtplazmába, majd a vírusburok és az endocytoticus vezikula membránja a savas pH hatására fúziónál. A virális M2 ioncsatorna fehérjén keresztül protonok áramlanak be a virion belsejében, így a savas pH lehetőséget terem a virális ribonukleoprotein kiszabadulásához is. A virális RNS – az RNS nukleinsavtartalmú vírusokra nem jellemző módon – ezután a sejtmagba kerül, ahol a transzkripció történik. A receptorhoz való kapcsolódástól a transzkripció elindulásáig a vírusnak mindössze 30 percre van szüksége. A vírusürítés a klinikai tünetek előtt 1 nappal kezdődik, 2-3 napig nagyfokú, majd csökken.

A vírusok okozta betegségek

Klinikai kép

Komplikáció nélküli influenza. Az inkubációs idő rövid, 1–4 nap. A betegség hirtelen kezdődik, fejfájással, hidegrázással, száraz köhögéssel jár, melyet gyorsan követ a magas láz (38–40 ºC), a rossz közérzet, az izomfájdalom és a gastroenterális tünetek. A láz és a szisztémás tünetek 3–4 napig, a köhögés és a gyengeség több hétig is eltarthat. A H7 szubtípusú influenza fertőzés esetén kifejezett conjunctivitis is jelentkezik. A C típusú influenzavírus-fertőzés enyhébb lefolyású. Megjegyezzük, hogy a patogenezisben és a klinikai tünetek hátterében az influenzavírus közvetlen hatása mellett a szervezet válaszreakciója, a gyulladásos cytokinek (IL-6, IFN-α, IFN-β, TNF-α stb.) túltermelésének is fontos szerepe van.

Szövődmények

Influenza-fertőzést számos komplikáció kísérheti.

Pneumónia. A fertőzésnek ez a leggyakoribb, gyorsan kialakuló komplikációja, melyet az influenza maga vírus is okozhat, (legsúlyosabb formája a vérzéses tüdőgyulladás), de gyakrabban bakteriális felülfertőzéssel (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) társul. Leggyakrabban idős, krónikus kardiopulmonális alap-betegségben szenvedőkben alakul ki, pandémia esetén azonban minden korosztályt, különösen a középkorúakat érinti. A halálozási arány magas.

Gyakrabban előforduló kórképek gyermekekben influenzafertőzés kapcsán: lázas konvulzió, otitis media, laryngeo-tracheobronchitis (croup), pneumonia, myositis.

Reye-szindróma. A máj zsíros degenerációjával társuló encephalitis, mely elsősorban gyermek- és serdülőkorban fordul elő. Az etiológia nem tisztázott, feltételezik, hogy a kezelés során alkalmazott szalicilátok hozzájárulnak a betegség kialakulásához. Ezért gyermekek influenzaszerű megbetegedéseiben az aszpirintartalmú gyógyszerek adását kerülni kell.

Laboratóriumi diagnózis

A virális eredetű légúti fertőzések etiológiai diagnosztikája – a hasonló tünettan miatt – csak laboratóriumi módszerekkel lehetséges. Klasszikus módszernek tekinthető a betegség elején vett orr- vagy garatmosó folyadékból a vírus izolálása embrionált tojás amnionhólyagjában vagy kutyavese (MDCK) sejtkultúrában, majd a vírus jelenlétének kimutatása hemagglutinációval. Hemagglutináció-gátlással (HAG) a vírus szubtípusa is megállapítható. A virális antigéneket immunfluoreszcenciás módszerrel is kimutathatjuk. A járványügyi diagnosztikában felhasználhatók az immunkromatográfiás gyorstesztek, melyek néhány percen belül előzetes eredményt adhatnak az orr- vagy garatmosó folyadékból. Az influenza vírus korszerű diagnosztikájában, a genetikai változások azonosításában és a járványügyi nyomon követésben a molekuláris módszereknek, így az RT-PCR-nek, real-time PCR-nek és a genetikai elemzésnek alapvető szerepe van. Az influenzavírus-fertőzés szerológiai diagnosztikája másodlagos jelentőségű.

Kezelés

Az adamantán származékok, az amantadin és rimantadin egyes A típusú influenza vírusok M2 ioncsatorna fehérjéjének gátlásával gátolják a virális nukleinsav kapszidból való kiszabadulását és sejtmagba kerülését. A mellékhatások jelentősek, és rezisztencia is gyorsan kialakul ellene. A neuraminidáz gátlók (pl: oseltamivir, zanamivir) – amint az a nevükből következik – az influenzavírus neuraminidáz enzim (NA) gátlása révén gátolják az új virionok elszakadását a sejtmembránról, és elősegítik az influenzavírusok összecsapzódását. Az A és B vírusra is hatnak. A megfelelő hatás (enyhébb és rövidebb ideig tartó tünetek) érdekében az antivirális szerek szedését mielőbb, a tünetek megjelenését követő 24–36 órán belül el kell kezdeni. A szerek a terápiás kezelés mellett indokolt esetben profilaktikusan is alkalmazhatók. Idővel azonban számítani lehet az oseltamivir-rezisztencia kialakulására is.

Megelőzés

A HA és NA antigének gyors változása miatt az oltóanyag tartalma évente és a Föld féltekék szerint is változhat. Az előző szezonban kimutatott influenzavírusok genetikai elemzése és epidemiológiai adatok alapján az Egészségügyi Világszervezet (WHO) minden év elején meghatározza a következő szezonra ajánlott oltóanyag összetételét. A jelenleg használatos szezonális vakcinák trivalens összetételűek, két A típusú (H3N2 és H1N1 szubtípus) és egy B típusú elölt influenza vírustörzset tartalmaznak. Az adott szezonra vonatkozó, megfelelő szintű védelem kialakulása azonban csak az időben és az adott populációban cirkuláló vad influenzavírussal egyező vagy „közel” egyező antigénkészletet tartalmazó oltóanyagtól várható. A veszélyeztetett csoportok (65 év felettiek, krónikus tüdő-, szív- és érrendszeri betegek életkortól függetlenül, egészségügyi dolgozók, újabban a „madárinfluenza” miatt az állattartók) oltása évente ajánlott. Az új influenza törzsek korai felismerése igen fontos a járvány kitörése előtt, hogy az új törzs HA és NA antigénjeit tartalmazó vakcina előállítása és a vakcináció mielőbb megtörténhessen. Minden évben a szezonális influenza kezdete előtt az egyes országok járványügyi szolgálatait megerősítik és összekötik. Hazánkban minden év 40. hetétől (a következő év 20. hetéig) „influenza-figyelőszolgálatot”, járványos influenzaszerű megbetegedések jelentkezése esetén pedig „influenza-jelentőszolgálatot” rendel el az országos tisztifőorvos, amelyeknek a betegekkel elsőként találkozó háziorvosok az elsődleges, aktív tagjai. Az epidemiológiai és virológiai adatok hazai összegzése mellett, hetente minden földrész, így az európai kontinens jelentett adatai is elemzésre és mindenki számára elérhetően nyilvánosságra kerülnek (http://www.euroflu.org/index.php), melyek elsődleges forrásként fontos visszajelzést adnak az aktuális influenzavírus cirkulációról.

Epidemiológia

Az influenzavírusok elsődleges gazdaszervezetei a vadon élő víziszárnyasok, elsősorban a vadkacsák, melyek tünetmentesen hordozzák és ürítik a vírust. Mind a 16 HA és a 9 NA szubtípus jelen van madarakban. Fogékonyak a fertőzésre a madarak mellett a lovak, a fókák és a sertés is (3.2.28. ábra).

3.2.28. ábra. Az influenza A-vírusok legfontosabb rezervoárjai

Emberi járványokból eddig 3 HA (H1, H2 és H3) és 2 NA (N1, N2) antigénvariáns mutattak ki. Szórványos, zoonózissal, közvetlenül állatról emberre átvitt emberi fertőzésekben a H5, H7, H9, H10 és N7 szubtípusok is előfordultak.

Az influenza A-törzsek antigén shiftje valószínűleg úgy jön létre, hogy madár influenzatörzsek a vízimadarak (pl. vadkacsák) béltraktusában szaporodva a természetes vizek szennyeződésén keresztül fertőzik a házi szárnyasokat, és közvetve vagy közvetlenül a sertéseket is. A sertésekben a madár és a humán influenzavírus is szaporodik (a sertések az N-acetilneuraminsav mindkét galaktóz kötéstípusú receptorával rendelkeznek). A reasszortáció így valószínűleg sertésekben jöhet létre, az így „humanizálódott” influenzavírus pedig már az embert is eredményesen megfertőzheti. Új megfigyelés, hogy bizonyos esetekben a madárinfluenza-vírus az embert közvetlenül is meg tudja fertőzni (az alsó légutak alveoláris hámsejtjein emberben is vannak galaktóz α2,3 kötésű N-acetilneuraminsav receptorok), így elméletileg az ezzel egyidőben bekövetkező humán influenzavírussal való találkozást és a reasszortáció lehetőségét emberben sem lehet kizárni.

Az antigén shiften alapuló pandémiák az elmúlt 120 év tapasztalatai alapján 10–40 évenként jelentkeztek az emberi populációban. Időrendi sorrendben ilyen pandémia volt 1889-ben (H2N2?), 1900-ban (H3N2?), 1918-ban (H1N1), 1957-ben (H2N2), 1968-ban (H3N2) és 1977-ben (H1N1).

Antigén shiften alapuló pandémiák

Az 1918-as pandémia, melyet „spanyolnáthának” neveztek – bár a vírus az USA-ból, illetve azt megelőzően Ázsiából származhatott – 30-40 millió áldozatot követelt, többet, mint az I. világháború veszteségei (3.2.29. ábra).

3.2.29. ábra. Szükségkórház a „spanyolnátha” idején (Camp Funston, Kansas, USA). A Nemzeti Égészségügyi és Orvosi Múzem (Fegyveres Erők Patológiai Intézete, Washington DC, USA) engedélyével (NCP 1603)

Az 1957-es H2N2 járvány az „ázsiai influenza”, az 1968-as H3N2 járvány a „Hong-Kong-i influenza” és a járványszerűen ismételten megjelent 1977-es H1N1 járványt „orosz influenzá”-nak nevezték el. Mindhárom epidémia földrajzi kiindulási pontja valószínűleg Kína déli része volt ezen belül az ott lévő „influenza-epicentrum”-ot alkotó vízimadarak lehettek. A két utolsó pandémia eredményeként napjainkban a H3N2 és a H1N1 influenza A vírusok együttesen cirkulálnak a humán populációban az antigén-drift jelensége segítségével. A legutóbbi pandémia több mint 30 évvel ezelőtt tört ki, ezért az Egészségügyi Világszervezet (WHO) koordinálásával nagy figyelem fordul az új, emberi influenzatörzsek megjelenésének korai felismerésére és követésére.

1997-ben Hong-Kongban 18 ember betegedett meg (közülük 6-an meghaltak) egy H5N1 szubtípusú influenza A vírusfertőzés következtében. Ezzel egyidőben a Hong Kong környékén lévő baromfifarmokon észleltek nagyfokú elhullással járó H5N1 járványt. A baromfiállomány teljes kipusztításával sikerült megfékezni a járványt. Ugyanakkor 1999-től a H5N1 szubtípus új változatai (drift) jelentek meg Dél-Ázsiában, melyek a százmilliós számú háziszárnyas állományok megfertőzésén keresztül közvetlen kontaktussal és a szárnyasok levágása, elfogyasztása révén emberi megbetegedéseket is okoznak napjainkban. A H5N1 madár influenzavírus, elsősorban a vadon élő madarak vándorlásával Ázsiát követően Európába (így Magyarországra) és Afrikába is eljutott, és mindkét földrészen a fertőzés a háziszárnyasokra is átterjedt. Délkelet-Ázsián kívül emberi megbetegedések történtek többek között Törökországban és Egyiptomban is (2009. szeptember közepéig összesen 442 ismert fertőzött emberből 262-en haltak meg – a letalitás: ~60%). A H5N1 influenzavírus az elhullott madarakat elfogyasztó macskaféléket (tigris, leopárd, házi macska) is magas halálozási aránnyal betegíti meg. (Hasonló, de kisebb publicitást kapott esemény volt 1998/1999-ben a H9N2 influenzavírus terjedése a háziszárnyasokon keresztül a sertésekbe, majd a vírus kimutatása néhány emberi megbetegedésben Délkelet-Ázsiában.)

2009 tavaszán egy új, H1N1 szubtípusú influenza vírus megjelenését észlelték az emberi populációban az Egyesült Államokban (Kalifornia). A Mexikóból indult influenzavírus – A(H1N1)v – többszörös reasszortációt (madár, humán, sertés) követően sertésről került át az emberre és néhány hét alatt a Föld minden országába eljutott, sikeresen és gyorsan terjedve emberről-emberre is. A WHO ezért 2009. júniusában kihirdette a XXI. század első influenzapandémás időszakát. Becslések szerint 2009. október végéig több millió emberi fertőzés történhetett, melyek közül 6200 halálos kimenetelű volt.

Bunyavírusok

Jakab Ferenc

A Bunyaviridae család első képviselőit már az 1940-es években leírták, de a család tényleges létrehozása csak az 1975-ben történt meg, azzal a céllal, hogy összegyűjtsék az addig megismert hasonló morfológiai, genetikai és antigén szerkezetű vírusokat. A Bunyaviridae családon belül jelenleg öt genust különböztetünk meg. Az öt genus közül négy – a Bunyavírus, Hantavírus, Nairovírus és a Phlebovírus genusok – tagjai állatokat, illetve embereket is egyaránt fertőznek, míg a Tospovírus genusba tartozó vírusok növénykórokozók. A fontosabb Bunyavírusok főbb jellemzői a 3.2.9. táblázatban láthatók.

3.10. táblázat - 3.2.9. táblázat. A legfontosabb bunyavírusok által okozott kórképek

HANTAVÍRUS (ÓVILÁGI)

KRÍMI-KONGÓI VÉRZÉSES LÁZ

Rendszertani besorolás

Bunyaviridae család, Hantavírus genus

Bunyaviridae család, Nairovírus genus

Gazdaszervezet

rágcsálók (pl.: Apodemus sp., Clethrionomys sp., Rattus sp.)

mezei nyúl, birka, kecske, madarak

Vírusvektor

nincs

kullancsok (legfontosabb: Hyalomma sp.)

Terjedési mód

rágcsálók exkrétumaival (vizelet, széklet, nyál)

kullancscsípéssel, a fertőzött állat húsával, vérével történő közvetlen kontaktussal, illetve kezeletlen tej fogyasztásával

Inkubációs idő

12–21 nap

2–12 nap

Vizsgálati minta

vérszérum

vérszérum, liquor, máj, vese

Legfontosabb klinikai tünetek

láz, fejfájás, izomfájdalom, oliguria, anuria, thrombocytopenia, vérzéses tünetek

láz, fejfájás, thrombocytopenia, photophobia, hasi- és izomfájdalom, petechia, nyálkahártya vérzések

Alkalmazott terápia

csak tüneti kezelés, akut haemodialysis kezelés

Ribavirin terápia

Vírus kimutatásának lehetőségei

virális nukleinsav kimutatása RT-PCR módszerrel a betegség korai szakaszában vett mintákból

a vírus izolálása sejtkultúrában, a virális nukleinsav kimutatása RT-PCR módszerrel

Szerológiai vizsgálatok

IgM és IgG antitestek kimutatása ELISA, IFA módszerrel

IgM és IgG antitestek kimutatása ELISA, IFA módszerrel

Szükséges bio-biztonsági szint (BSL)

BSL-3

kizárólag BSL-4


A 82–120 nm átmérőjű virionok általában gömbölyűek, lipid kettősréteggel borítottak, felszínükön speciális glikoprotein nyúlványok helyezkednek el. A virális genom hozzávetőlegesen 11–19 kilobázis hosszúságú, amely három, gyűrűvé záródott, egymástól elkülönülő negatív-szálú RNS molekulából épül fel. A három RNS molekulát méretük alapján különböztetjük meg, melyek az S (rövid-small), M (közepes-medium) és L (hosszú-large) szegmensek. Az S szegmens a nukleokapszid fehérjét, az M szegmens a glikoproteineket, míg az L szegmens a virális polimerázt kódoló gént tartalmazza.

A hantavírusok kivételével, melyek a vírusgazda rágcsálók váladékaival terjednek, a legtöbb Bunyavírus átvitelében ízeltlábú vektorok (leggyakrabban szúnyogok, lepkeszúnyogok és kullancsok) játszanak szerepet.

Krími–kongói vérzéses láz vírusa (KKVL)

Patogenezis és klinikai kép

Kísérleti eredmények azt igazolták, hogy kullancscsípést követően a vírus viszonylag rövid idő után (birka esetében akár 1–4 nap, struccnál 3–9 nap) és igen nagy mennyiségben jelenik meg a vérben. Ezt követően a kórokozó jelenléte a fertőzés utáni 5–10. napon igazolható a zsigeri szerekben, elsősorban a lépben, májban és a vesékben, míg a KKVL specifikus antitestek a 7–10. napon mutathatók ki a fertőzött szervezetekben.

Az inkubációs idő kullancscsípés esetén 2–7 nap, míg vírussal kontaminált vérrel vagy szövettel történő közvetlen kontaktus esetén 7–12 nap is lehet. A tünetek hirtelen kezdődnek, általában erős fejfájással, lázzal, hidegrázással, szédüléssel, fényérzékenységgel, hányással és hasmenéssel, valamint nyaki- és hasi fájdalommal. Jellemző lehet még erős izomfájdalom, rossz közérzet és jelentős májmegnagyobbodás. Az első haemorrhagiás tünetek a 3–6. nap környékén jelentkezhetnek a törzsön és a végtagokon megjelenő apró pontszerű bőrvérzések (petechia) formájában. Súlyosabb esetben nyálkahártyavérzések, kiterjedt bőrvérzések, máj- és vesefunkciós zavarok előfordulhatnak a betegség kezdetétől számított 5–7. napon. A halálozási arány közel 30%, amely általában a betegség kezdetétől számított 5–14. napon következik be.

Laboratóriumi diagnosztika

A betegség korai szakaszában a vírus szaporítható szövetkultúrán és szopós egerekben, a vírus antigén kimutatható ELISA vizsgálattal, illetve a virális nukleinsav azonosítható RT-PCR módszerrel. A betegség korai fázisában az IgM típusú antitestek kimutatása nem célravezető, hiszen a specifikus antitestek megjelenése a tünetek kezdetétől számított 5–14. napra tehető. Abban az esetben, ha a beteg túléli a fertőzést, a szerológiai tesztek diagnosztikai értékűek lehetnek, vagy a már előzetesen elvégzett vizsgálatok eredményeinek megerősítésére szolgálhatnak.

Terápia és megelőzés

A fertőzés megelőzésének leghatékonyabb módjai egyrészt a kullancscsípés elkerülése, másrészt tartózkodás a potenciálisan fertőzött állatok húsával, vérével történő érintkezéstől, kezeletlen tejük fogyasztásától. Fertőzés esetén a betegek tüneti kezelése lehetséges, illetve a betegség korai stádiumában ribavirin hatékonyan alkalmazható. Vakcina jelenleg nem áll rendelkezésre.

Járványtan

A krími–kongói vérzéses láz vírusa (KKVL) a Nairovírus genus egyik legfontosabb képviselője. Habár a vírust már az 1940-es években, vérzéses lázban szenvedő betegek körében azonosították a Krími-félsziget területén, csak 1956-ban sikerült először izolálni a Kongói Demokratikus Köztársaságban. A vírus képes a kullancsokban, madarakban, rágcsálókban, de akár haszon- és vadállatokban (juh, kecske, vadnyúl) is szaporodni. Eddig több mint 30 kullancsfajt azonosítottak, amelyek a kórokozó terjesztésében játszanak szerepet, de közülük a Hyalomma genus fajai a legfogékonyabbak a vírusra. Az ember vagy kullancscsípéssel vagy a fertőzött állat húsával történő közvetlen kontaktussal fertőződhet. Fontos megjegyezni, hogy a nem megfelelően előkezelt tej szintén lehet a fertőzés forrása. A vírus képes emberről-emberre is terjedni testnedvek közvetítésével. Hazánkban már az 1970-es években leírták a vírus jelenlétét, de az első emberi megbetegedést csak 2004-ben diagnosztizálták, Pécsett.

Hantavírusok

A hantavírusok (HNTV) a Hantavírus genus kórokozói, melyeket jelenleg rendszertanilag két nagy csoportba sorolunk. Az Ázsiában és Európában cirkuláló óvilági hantavírusok legfontosabb képviselői a Hantaan, Seoul, Dobrava-Belgrade és Puumala vírusok, míg az amerikai kontinensen előforduló újvilági hantavírusok csoportja számos genetikailag elkülöníthető típust foglal magába (pl. New York, Andes, Sin Nombre). Annak ellenére, hogy az óvilági hantavírusok már az 1950-es években is súlyos járványokat okoztak, a vírust először csak az 1970-es évek elején azonosították. Az újvilági hantavírusok első leírása még ennél is későbben, 1993-ban történt meg.

Patogenezis és klinikai kép

A fertőzött állatok váladékaival történt expozíciót követően a viraemiás szakasz rövid. A fertőzés jellegétől függően a vírus elsődleges célpontja a tüdő vagy a vese edothelsejtek, de súlyos esetben bármely endothelialis sejtrétegben képes szaporodni testszerte. Bár a vírus sejtkárosító hatása jelentős, úgy tűnik a klinikai tünetek kialakulásában az immunológiai folyamatok is fontos szerepet játszanak. A lokális cytokintermelés fontos szerepet játszik a tüdőödéma kialakulásában. A vesét érintő fertőzések esetében kialakuló funkciózavar eredete még nem teljesen tisztázott.

Jelenleg a hantavírus fertőzések okozta klinikai tünetek három típusa ismert: a hantavírus cardiopulmonaris szindróma (HCPS), az akut veseelégtelenséggel járó haemorrhagiás láz (HLVS), valamint a nephropathia epidemica (NE) nevű kórkép.

A HCPS súlyos tüdővérzéssel, tüdőödémával járó kórkép, amely a fertőzést követő 2–3 hét inkubációs idő után kezdődik influenzaszerű tünetekkel, magas lázzal és gyakran gastroenterális tünetekkel. A halálozási arány elérheti az 50%-ot is, amely általában a kórházi felvételt követő 1–3. napon következik be. HLVS esetében az inkubációs idő szintén 2–3 hét. A betegség öt elkülöníthető szakaszra bontható. Az első szakasz a lázas fázis, ami erős fejfájással, magas lázzal ízületi és izomfájdalmakkal, gastroenterális tünetekkel és esetenként homályos, illetve kettős látással jár. Ezt követi egy rövidebb periódus, melyre leginkább hirtelen vérnyomásesés, szapora pulzus, thrombocytopenia, pontszerű bőrvérzések (elsősorban az arcon és a törzsön), valamint lágyszájpadi és conjuctivális vérzések kialakulása jellemző. A harmadik szakaszban a vesefunkció részleges vagy teljes beszűkülése miatt kialakuló anuria, illetve oliguria figyelhető meg, és további vérzések jelenhetnek meg testszerte, valamint a gastrointestinumban. Az utolsó előtti fázis, a poliuria szakasza, amit a hosszú lábadozási periódus követ. A halálozási arány a fertőzést okozó vírus típusától függően 5–15% lehet. A Puumala vírus okozta NE nagyon hasonlít a HLVS kórképhez, de annál enyhébb tüneteket produkál, és a halálozási arány is jóval alacsonyabb (<1%).

Laboratóriumi diagnózis

A fertőzések klinikai diagnózisa, főleg a HLVS esetében nehéz, elsősorban a korai, nem specifikus tünetek miatt. A fertőzés igazolását minden esetben laboratóriumi vizsgálatokkal kell alátámasztani! Mivel a virális nukleinsav (RNS) vérből történő kimutatása molekuláris vizsgálatokkal (RT-PCR) csak a betegség korai szakaszában – a specifikus tünetek megjelenése előtt – és csak néhány napig lehetséges, így a diagnosztikában elsősorban a vírus ellen termelődött antitestek (IgM és IgG) azonosítása használatos, ELISA vagy IFA vizsgálatok alkalmazásával.

Megelőzés, terápia

A megelőzés leghatékonyabb módszere a rágcsálókkal történő közvetlen kontaktus kerülése. Mivel a vírus a szálló porral is terjed, hétvégi házak, vadászházak takarításakor ajánlott a padló fertőtlenítőszeres vízzel történő enyhe fellocsolása, illetve a légutakat elfedő kendő, szájkendő használata. Fertőzés esetén a betegek tüneti kezelése lehetséges. Súlyosabb esetben, az oligo-anuriás fázisban akut haemodialysis kezelés, esetleg Ribavirin alkalmazható.

Epidemiológia

A hantavírusok gazdái különböző rágcsálók (pl.: Apodemus, Clethrionomys, Peromyscus fajok), melyek testváladékaikkal (elsősorban vizelet, nyál, széklet) képesek hosszú ideig, akár életük végéig üríteni a vírust. A fertőzés általában a légutakon keresztül történik a vírustartalmú vizeltből beszáradással képződött por által. Európában így hazánkban is a Dobrava-Beldrade és Puumala típusoknak van jelentős kóroki szerepük. Hazánkban évente 25–30 súlyos, kórházi ápolást igénylő megbetegedés igazolható, de egyes becslések, és a hazai rágcsáló állomány vírushordozásának vizsgálati eredményei alapján a fertőzések tényleges száma ennél jóval magasabb lehet.

Kaliforniai encephalitis

A Kaliforniai encephalitis vírus az Orthobunyavírus genusba tartozó kórokozó, melyet először 1941-ben izoláltak Kaliforniában. A vírus terjesztői szúnyogok, elsősorban az Aedes nemzetségbe tartozó fajok. Az ember a szúnyog csípésével fertőződhet. A kórokozó patomechanizmusát egér modellen vizsgálták részletesen. A vírus először a bejutás helyének közelében lévő vázizomzatban szaporodik, majd a véráram útján eljut egyéb vázizmokhoz, illetve a szívizomzathoz is, ahol további szaporodás figyelhető meg. Az ezt követő virémiás szakasz révén a vírus a központi idegrendszerig húzódik, aminek következtében idegrendszeri tünetek jelentkezhetnek. A 3–7 napos inkubációs idő után hirtelen kezdődő magas láz, fejfájás, hányinger és nyakfájás lehetséges. Körülbelül a betegek 65%-ánál meningitis is kialakulhat. A legfontosabb szövődménye a fertőzésnek az epilepszia megjelenése, amely a gyermekek 10–15%-ánál, míg a felnőttek esetében csak a súlyos lefolyású fertőzéseknél jelentkezik.

Rift-völgyi láz

A Rift-völgyi láz vírusa a Phlebovírus genus egyik képviselője. A vírus Afrika jelentős részén előfordul, és elsősorban állatokat (juhokat, kecskéket, szarvasmarhákat, lovakat) fertőz. A kórokozó terjesztésében az Aedes és Culex nemzetségbe tartozó szúnyogfajok játszanak jelentős szerepet. Az ember vagy a szúnyog közvetlen csípése által, vagy a fertőzött állat húsával, vérével történő érintkezés útján fertőződhet. A rövid, 2–6 napos inkubációs periódus után hirtelen kezdődő magas láz, hidegrázás, rossz közérzet, fejfájás, ízületi és izomfájdalom, valamint esetenként photophobia jellemzi a betegséget. Az általában enyhe, influenzaszerű tünetek ellenére az esetek közel 1%-ában súlyos vérzéses tünetek vagy encephalitis is kialakulhat. A halálozási arány kevesebb mint 1%.

Sandfly láz vírusa

A Phlebovírus genus másik képviselője a sandfly láz vírusa, melyet Szicíliában és Nápoly területén mutatták ki az 1940-es évek elején. A vírust a Phlebotomus papatasii nevű lepkeszúnyog terjeszti, amely gyakori faj a mediterrán területek országaiban. A lepkeszúnyog vérszívás útján fertőződik, és ugyancsak csípéssel adja tovább a vírust. A 2–6 napig tartó inkubációs idő után a betegség hirtelen magas lázzal, fejfájással kezdődik, amit ízületi és izomfájdalmak, hányinger, esetenként photophobia és gyengeség követ. A betegek általában gyorsan, 2–4 nap alatt szövődmény nélkül gyógyulnak.

Arenavírusok

Jakab Ferenc

Az Arenaviridae családba tartozó egyetlen eddig ismert Arenavírus genus közel 20 vírust foglal magába. Szerológiai vizsgálatok alapján, a genuson belül két jól elkülöníthető antigén csoportot ismerünk, az óvilági (LCMV/Lassa komplex vírusai) és az újvilági (Tacaribe komplex vírusai) arenavírusokat. A Tacaribe komplex vírusait elsősorban az amerikai kontinensen előforduló rágcsálók terjesztik (Muridae család, Sigmodontinae alcsalád), míg az LCMV/Lassa komplex tagjainak elsődleges hordozói óvilági egerek(Muridae család, Murinae alcsalád). Az arenavírusok krónikus, perzisztáló fertőzést okoznak Európában, Afrikában és Amerikában előforduló rágcsálópopulációkban. A tünetmentes rágcsálók gyakran vándorolnak a lakosság által sűrűn lakott területekre, ahol a fertőzött állatok kontaktusba kerülhetnek a lakossággal is. Az első arenavírust, a lymphocytás choriomeningitis vírust (LCMV) 1933-ban fedezték fel, és azonosították, mint az aszeptikus meningitis és meningoencephalitis egyik kórokozóját. Azóta számos Afrikában és Dél-Amerikában előforduló arenavírust (Junin, Machupo, Guanarito, Sabia) írtak le, amelyek egy része súlyos vérzéses lázat okoz. Az arenavírus-fertőzések jellemzőit a 3.2.10. táblázat foglalja össze.

3.11. táblázat - 3.2.10. táblázat. Az arenavírus-fertőzések jellemzői

LCMV

LASSA VÍRUS

Rendszertani besorolás

Arenaviridae család, Arenavírus genus

Arenaviridae család, Arenavírus genus

Gazdaszervezet

házi egér, (tengeri malac, hörcsög, majom)

Mastomys fajok

Vírusvektor

nincs

nincs

Terjedési mód

rágcsálók exkrétumaival (vizelet, széklet, nyál)

rágcsálók és fertőzött személyek exkrétumaival (vizelet, széklet, nyál)

Inkubációs idő

5–10 nap

5–21 nap

Vizsgálati minta

vérszérum, liquor, torokmosó folyadék

vérszérum, torokmosó folyadék, testfolyadékok, máj, vese

Legfontosabb klinikai tünetek

láz, fejfájás, izomfájdalom, photophobia, pharingitis, meningitis, encephalitis

láz, torokfájás, fejfájás, köhögés, mandulán megjelenő fehér foltok, tüdőödéma, nyálkahártyavérzések

Alkalmazott terápia

csak tüneti kezelés

Ribavirin

Vírus kimutatásának lehetőségei

vírus izolálása egéragyban, virális nukleinsav kimutatása RT-PCR módszerrel

a vírus izolálása sejtkultúrában, a virális nukleinsav kimutatása RT-PCR módszerrel

Szerológiai vizsgálatok

IgM és IgG antitestek kimutatása ELISA, IFA módszerrel

IgM és IgG antitestek kimutatása ELISA, IFA módszerrel

Szükséges bio-biztonsági szint (BSL)

BSL-3

kizárólag BSL-4


Az arenavírusok kerek, ovális vagy pleomorf, lipidburokkal rendelkező, átlagosan 110–130 nm átmérőjű struktúrák. A virion felszínén 6–10 nm hosszúságú glikoprotein tüskék találhatók, míg belsejében változó mennyiségű szemcsék láthatók, amelyek gazdasejt eredetű riboszómáknak felelnek meg. Az arenavírusok két egymástól elkülönült negatívszálú, gyűrűt formáló RNS genommal rendelkeznek, amelyeket méretük alapján különböztetünk meg. Az S (rövid-small) szegmens a nukleoprotein (NP) és a glikoprotein prekurzor (GPC) gént kódolja, míg az L (hosszú-large) szegmens a virális polimerázt és az úgynevezett Z-fehérjét kódoló gént tartalmazza.

Lymphocytás choriomeningitis vírus (LCMV)

Patogenezis és kórképek

A fertőzés patomechanizmusát intrakraniálisan oltott felnőtt egerekben vizsgálták részletesen. A fertőzést követő néhány nap elteltével a vírus intenzív szaporodást mutatott (> 107 pfu/gm) a lágy agyhártyában, illetve a plexus choroideusokban, CD8+ T-lymphocyták által kiváltott gyulladásos folyamatokat indukálva. A fertőzés előrehaladtával a replikáció elsősorban a lágy agyhártyákra és az ependyma területére lokalizálódott. Immunszupresszióban a betegség nem alakul ki, de a vírus szaporodása folyamatos perzisztens fertőzést eredményez.

Az inkubációs idő igen változó lehet, de a legtöbb estben 5–10 napra tehető. A betegségre jellemző a két lázas fázis. Az első fázisra hirtelen kezdődő láz, izomfájdalom, fejfájás, levertség, gastrointestinalis tünetek és bizonyos estekben a herék, illetve a nyálmirigyek gyulladása a legjellemzőbb. Köhögés, mellkasi fájdalom, torokfájás előfordulhat, de pontszerű kiütéseket, ízületi fájdalmat, illetve gyulladást is észleltek már a betegség ezen szakaszában. Leukopenia, thrombocytopenia, illetve az emelkedett enzimértékek (AST és LDH) szintén jellegzetesek lehetnek. A betegség első fázisa 2–3 hétig is elhúzódhat, és ez idő alatt jellemző a viraemia is. A második, neurológiai fázis 1–4 hétig tarthat, amely szintén magas lázzal, fejfájással és esetenként tudatzavarral járhat együtt. Habár az LCMV fertőzést a virális meningitisek, illteve meningoencephalitisek egyik kórokozójaként tartják számon, súlyos neurológiai manifesztációk legfeljebb az esetek 10%-ában alakulhatnak ki. Encephalitist a kórházi ápolást igénylő LCMV fertőzések 5–34%-ában írtak le. A betegek általában szövődmények nélkül gyógyulnak, bár előfordult halálos kimenetelű fertőzés is.

Diagnosztikai lehetőségek

A betegség első lázas fázisában a vírus a vérből, míg a második neurológiai szakaszban a liquorból mutatható ki. A legérzékenyebb teszt a vírus kimutatására fiatal, felnőtt egerek intracerebralis oltása, amely az állat elpusztulásával járó, heveny choriomeningitist okoz. A virális nukleinsav kimutatható reverz tranzkriptáz-polimeráz láncreakció (RT-PCR) módszerrel, míg a vírus ellen termelődött IgM típusú antitestek kimutatására az ELISA és IFA vizsgálatok széles körben elterjedtek.

Megelőzés, terápia

LCMV vírus esetében az elsődleges védekezés lehet a házi egerek kiirtása a lakóhelyről, illetve annak környékéről, ezzel csökkentve az állattal és váladékaival történő érintkezés esélyét. A különböző rágcsálók háziállatként tartása, illetve az egyre népszerűbb hüllők etetéséhez nevelt egerek otthoni szaporítása szintén növelik a vírussal történő találkozás lehetőségét. Jelenleg hatékony vakcina nem áll rendelkezésre.

Járványtan

Annak ellenére, hogy az LCMV fertőzés világszerte előfordulhat, humán megbetegedéseket eddig csak Európából és Amerikából jelentettek. Ezek a fertőzések főleg olyan területekre koncentrálódtak, ahol a vírus elsődleges hordozója, a közönséges házi egér (Mus musculus, Mus domesticus) populációinak denzitása magas volt. A humán megbetegedések elsősorban az őszi hónapokban gyakoriak, amikor az egerek száma jelentősen megnő, illetve a rágcsálók házakba, pajtákba, istállókba húzódnak a hideg idő elöl. A kísérleti eredmények és az epidemiológiai tanulmányok egyértelműen azt mutatják, hogy a vírus átvihető emberre a fertőzött állatok testváladékaival történő direkt kontaktussal vagy ezek aeroszoljának belélegzésével. A fertőzés harapás útján, illetve kontaminált élelmiszer elfogyasztásával is bejuthat az emberi szervezetbe.

Lassa-vírus

Patogenezis és klinikai kép

Mivel a vírus számos, különböző sejttípusban képes szaporodni a fertőzés több szervet érintő, súlyos kórképhez vezet. A vírus feltételezhetően már a behatolás helyén fertőzi a dendritikus és endothel sejteket, majd szétterjedve a szervezetben változó mértékű nekrózist okoz elsősorban a májban, a lépben és a mellékvesékben. A fertőzés következében kialakuló vascularis rendellenességeket részben a vírus endothel sejtekre gyakorolt közvetlen hatásával, részben pedig a fertőzött macrophagok által kibocsátott cytokinek jelenlétével magyarázzák.

A betegség hozzávetőlegesen 10 napos (5–21 nap) inkubációs idő után lázzal, fejfájással, gyengeséggel, ízületi és izomfájdalommal, hányással, hasmenéssel, valamint gyakran mellkasi és hasi fájdalmakkal kezdődik. Jellemző még a betegségre a köhögés, torokfájás, illetve gyulladás, amit a mandulákon megjelenő fehér foltok kísérnek. Súlyosabb esetekben oedema (gége, tüdő), nyálkahártyavérzések, hypotensió, majd vérzéses shock alakul ki. A neurológiai tünetek ritkák, de aszeptikus meningitis, encephalitis, görcsökkel járó rohamok előfordulnak, és rossz prognózist jelentenek. A laboratóriumi eredmények segíthetnek a diagnózis felállításában. Thrombocytopenia nem jellemző vagy csak igen kismértékű, ezzel szemben az ALT enyhén, míg az AST jelentősen emelkedhet. Ez utóbbi nagymértékű emelkedése szintén rossz prognózist jelent. A kórházi ápolást igénylő betegeknél körülbelül 15–25% a halálozási arány.

Laboratóriumi diagnózis

A Lassa-vírus könnyen izolálhatóvérből a betegség első napjaiban, megfelelő sejtkultúrák alkalmazásával. Bizonyos esetekben a torokmosó folyadék illetve a vizelet is tartalmazhat vírust. A virális RNS vérből történő kimutatása RT-PCR módszerrel szintén jól használható diagnosztikai célokra, míg a vírus ellen termelődött IgM típusú antitestek vérből történő kimutatására az ELISA és IFA vizsgálatok a leggyakrabban használandó technikák.

Megelőzés, terápia

A vírus rezervoárja, a Mastomys genusba tartozó rágcsálók igen elterjedtek Nyugat-Afrika egész területén, és gyakran nagy számban jelennek meg a házakban, otthonokban is. A lakosság ily módon folyamatosan kontaktusba kerülhet az állatok testváladékaival. A patkányok ilyen nagymértékű elterjedése miatt egy átfogó rágcsálóirtás elképzelhetetlen lenne. Egyetlen védekezési lehetőség az élelmiszerek gondos elzárása, megóvása. A végleges megoldást egy vakcina jelentené, de jelenleg ez nem áll rendelkezésre. A betegek tüneti kezelése lehetséges, illetve ribavirin alkalmazása a betegség korai stádiumában csökkentheti a halálos kimenetelű fertőzés esélyét.

Epidemiológia

A Lassa-vírus elsősorban Nyugat-Afrika területén fordul elő, de a nemzetközi utazások fokozódása miatt a világon bárhol megjelenhet, mint behurcolt betegség. A vírus elsődleges gazdái a Mastomys genusba tartozó patkányok (M. huberti, M. erythroleucus és M. natalensis), amelyek testváladékaikkal nagy mennyiségben ürítik a vírust. A legtöbb Lassa-vírus okozta járvány a száraz évszakban (január és április között) fordul elő, de sporadikus esetek az év bármely szakában felbukkanhatnak. A vírus emberre is könnyen terjed, főleg a fertőzött állatok testváladékainak aeroszoljával, direkt kontaktus vagy szennyezett élelmiszer útján. Lassa-vírus esetében az emberről emberre történő fertőzés is lehetséges, így a beteg elkülönítésére, illetve vérével és testváladékaival történő érintkezésére és kezelésére vonatkozó szabályok szigorú betartása szükséges.

Retrovírusok

Nagy Károly

A retrovírusok borítékkal rendelkező, pozitív szálú RNS genomot tartalmazó, sajátságos morfológiával és replikációs mechanizmussal rendelkező vírusok. Jellemzőjük, hogy RNS függő DNS polimeráz enzimet, reverz transzkriptázt(RT) tartalmaznak (innen ered nevük is), amely az RNS genomot DNS-sé írja át. A vírusreplikáció során ez a provirális DNS vagy provírus egy másik virális enzim, az integráz segítségével beépül a gazdasejt kromoszomális DNS-ébe.

Baltimore és Temin 1970-ben mutatták ki a reverz transzkriptáz enzimet, és bizonyították szerepét a retrovírus replikációban. Ez a felfedezés, amelyért 1975-ben orvosi Nobel-díjat kaptak, megdöntötte a genetika centrális dogmáját, miszerint a genetikai információ csak DNS-RNS-fehérje irányban haladhat. A retrovírusokban az RT segítségével RNS-ről mint templátról készül DNS-kópia.

A vírusok jellemzői

Az első retrovírust, a Rous sarcoma vírust (RSV) a XX. sz. elején csirkék szolid daganatából, sarcomájából mutatták ki. Ezt követően számos más állatból is izoláltak rákkeltő vírusokat, s egységesen RNS tumorvírusoknak vagy oncorna vírusoknak nevezték el őket. Daganatkeltő hatásuk a vírus replikáció során a provirális DNS-nek a gazdasejt DNS-ébe való integrációján alapul. Számos retrovírus azáltal változtatja meg a sejtek szaporodását, hogy oncogénjeik (a sejtnövekedést szabályozó gének analógjai) termékeit expresszálják. Emberi megbetegedéshez társuló humán retrovírusokat csak az 1980-as évek elején sikerült azonosítani. Az első ilyen vírus a HTLV-1 volt, amelyet felnőttkori T-sejtes leukaemiás esetből izoláltak. Nem sokkal később mutatták ki hajas sejtes leukémiából a kevésbé jelentős HTLV-2 vírust. Ugyanerre az időre esett a szerzett immunhiányos tünet együttes, az egész világra kiterjedő AIDS kialakulásáért felelős humán immundeficiencia vírus (HIV-1) és az elsősorban Nyugat-Afrikában elterjedt HIV-2 kimutatása. Ma ez a négy vírus alkotja a humán retrovírusok csoportját.

A retrovírusok osztályozása

A retrovírusokat a virion szerkezetének morfológiai sajátosságai, az általuk kiváltott betegségek, a sejt/szövet tropizmusuk, gazdasejt igényük és genetikai összetettségük alapján osztályozzuk (3.2.11. táblázat).

3.12. táblázat - 3.2.11. táblázat. A retrovírusok osztályozása

GENUS

FAJ

MAGYAR NÉV

MORFOLÓGIA

Alpharetrovírus

Avian leukosis vírus (ALV)

Szárnyas fehérvérűség vírus

C-típus

Rous sarcoma vírus (RSV)

Rous szarkóma vírus

Betaretrovírus

Mouse mammary tumor vírus (MMTV)

Egéremlőtumor vírus

B-típus

Mason-Pfizer monkey vírus (MPMV)

Mason-Pfizer majom vírus

D-típus

Gammaretrovírus

Murine leukaemia viruses (MuLV)

Egér fehérvérűség vírus

Feline leukaemia vírus (FeLV)

Macskafélék fehérvérűség vírusa

Gibbon ape leukaemia vírus (GaLV)

Gibbon fehérvérűség vírus

Reticuloendotheliosis vírus (RevT)

Deltaretrovírus

Human T-lymphotropic vírus (HTLV)-1, -2

Emberi T nyiroksejt vírus

C-típus

Bovine leukemia vírus (BLV)

Marha fehérvérűség vírus

Simian T-lymphotropic vírus (STLV9-1,-2,-3)

Majom T nyiroksejt vírus

Walleye dermal sarcoma

Walleye epidermal hyperplasia vírus 1

Lentivírus

Human immunodeficiency vírus (HIV)-1,-2

Emberi immunelégtelenség vírus

Csonka kúp

Simian immunodeficiency vírus (SIV)

Majom immunelégtelenség vírus

Equine infectious anaemia vírus (EIAV)

Ló fertőző vérszegénység vírus

Feline immunodeficiency vírus (FIV)

Macska immunelégtelenség vírus

Caprine arthritis encephalitis vírus (CAEV)

Kecske ízületi/ agyvelőgyulladás vírus

Visna/maedi vírus

Spumavírus

Human foamy vírus

Emberi tajték vírus

éretlen


Vastag betűvel a legfontosabb humán kórokozók szerepelnek a táblázatban

A daganatos és neurológiai elváltozásokhoz társuló retrovírusok képesek immortalizálni (folyamatosan osztódóvá tenni) vagy transzformálni (rosszindulatúan átalakítani) a célsejteket. A vírusmag és a kapszid alapján A,B,C és D típusokra oszthatók. Az A típusú morfológia az éretlen formának felel meg, a B típusú érett virionokban a gömb alakú nucleocapsid excentrikus, a C típusúakban centrális elhelyezkedésű, míg a D típusokban henger alakú.

A lentivirusok olyan lassú vírusok, amelyek idegrendszeri és immunhiányos betegségekhez társulnak, míg a spumavírusok, mint pl. az emberi tajtékvírus (human foamy virus) cythopathiás hatásúak, de nem köthetők egyértelműen betegségekhez.

A virion szerkezete

A retrovírusok gömb alakú, 80–120 nm átmérőjű, burokkal rendelkező vírusok. Az ikozahedrális vírus kapszid két azonos pozitív, egyszálú RNS genomot tartalmaz. A kapszidot vírusburok veszi körül, amelynek felszínén glikoprotein nyúlványok helyezkednek el, amelyeknek a fogékony sejtekhez való kötődésben van szerepük. A virion funkcióképes reverztranszkriptáz, integráz és proteináz enzimeket is tartalmaz. A vírus mag elektronmikroszkópos morfológiája az egyes retrovírusokban különböző lehet, ez osztályozásuk egyik alapja. A HTLV C tipusú virionjaiban a mag centrális elhelyezkedésű, míg a HIV-virion magja csonka kúp alakú (3.2.30. és 3.2.31 ábra).

3.2.30. a. ábra. Humán retrovírusok elektronmikroszkópos morfológiája. A: humán T lymphotrop vírus (HTLV): Jellegzetes C típusú morfológia, a nukleokapszid centrális, szimmetrikus elhelyezkedésű – fotó, B: humán immundeficiencia vírus (HIV). Az újonnan képződő virionok bimbózással hagyják el a sejtet. Az érett részecskék csonka kúp alakú nukleokapsziddal rendelkeznek (Nagy Károly, saját felvételek)

3.2.30. b. ábra.

Az egyszerű retrovírusok genomja három génből áll, amelyek a vírus szerkezeti fehérjéit és enzimeket kódolnak. Ezek: a gag gén (a csoportspecifikus antigéneket, a kapszid fehérjét, a mátrix fehérjét és a nukleinsav-kötő fehérjéket kódolja); a pol gén (a virális polimeráz /reverz transzkriptáz/, a proteáz és integráz enzimeket kódolja); az env gén (a vírus burok glikoproteinjeit kódolja). A reverztranszkripció során a vírusgenom mindkét végén lévő szekvenciák megduplázódnak (5’ és 3’ terminális szekvenciák), kialakítva a provirális DNS mindkét végén lévő, azonos irányultságú ún. „long terminal repeat” (LTR) szekvenciákat. Az LTR szekvenciák promotereket, enhancereket és kötőhelyeket tartalmaznak sejt transzkripciós faktorok számára. A daganatképző retrovírusok genomja sejtosztódást szabályozó oncogéneket is tartalmazhat. Az összetett retrovírusok, mint pl. a HTLV és a lentivirusok (köztük a HIV) genomja (3.2.32. ábra) számos szabályozó génnel is rendelkezik (3.2.12. táblázat), amelyek a komplex transzkripcióhoz szükséges szabályozó fehérjéket kódolják (lásd az egyes vírusok leírásánál).

3.2.31. ábra. A humán immundeficiencia vírus (HIV) szerkezeti felépítése

3.13. táblázat - 3.2.12. táblázat. HIV-gének és az általuk kódolt fehérjék funkciói

GÉN

FEHÉRJETERMÉKEK FUNKCIÓI

5’ LTR

U3: kötőhely gazdasejt transzkripciós faktorai számára

(R)epeat: TAR elem

U5

gag

nucleokapszid fehérjék

pol

enzimek: RT, proteáz, integráz, ribonukleáz

vrf

elősegíti a virion fertőzőképességét

vpr

gyenge transzkripciós aktivátor

vpu

a virus bimbózáshoz szükséges

tat

transzaktivációs transzkripció

rev

a gag-pol-env citoplazmába vándorlásában vesz részt

env

vírus burok fehérjéit (gp120, gp41) kódolja

3’ LTR

a gazdasejt DNS-hez kötődik


Az env gén kódolta poliproteinek enzimatikus hasítás révén nyerik el végleges méretüket és formájukat, s együttesen alkotják a vírus burok glikoproteinjeit. Ezek mérete vírusonként változik. Általában egy transzmembrán és egy felszíni egységből állnak, ez utóbbiak hurkot formáló trimer egységekként részt vesznek a vírusnak a sejtfelszíni receptorokhoz való kapcsolódásában. Ezek határozzák meg elsődlegesen, hogy a vírus milyen sejteket képes fertőzni (sejt-tropizmus), és a neutralizáló ellenanyagok is ezeket a képleteket ismerik fel először. A kisebb, transzmembrán egységek a sejtfúzióban vesznek részt. A HIV-burok felszíni egysége a gp120 fehérje rendkívül nagymértékben glikozilált, így ezek antigén tulajdonságai és receptor specificitása nagymértékben változhat a krónikus HIV-fertőzés során, megnehezítve az immunrendszer számára a vírus eliminálását.

Szaporodás és az oncogenezis mechanizmusa

A humán retrovírusok (HTLV és HIV) replikációja során az első lépés a vírusburok (gp120,gp41) glikoprotein nyúlványainak a fogékony sejtek felszínén lévő vírus-specifikus kötőhelyekhez (receptorok) való kapcsolódása.

A HIV esetében ez az elsődleges receptor a CD4 fehérje, amelyet elsősorban macrophagok, dendritikus sejtek, mikroglia sejtek és a T-lymphocyták közül a segítő ún. helper T-sejtek expresszálnak. A kezdeti fertőzésben a macrophag-tróp (M-tróp) HIV-vírusok vesznek részt. A produktív fertőzéshez azonban másodlagos sejt receptorok is szükségesek, ezek a chemokin receptor család tagjai. A chemokinek a gyulladásos folyamatokban és kemotaxisban résztvevő, kis molekulasúlyú szabályozó fehérjék, amelyek fiziológiásan a chemokin receptorok ligandjai. Az M-tróp HIV vírusok a macrophagok és aktivált T-sejtek felszínén lévő CCR5 chemokin receptort használják. A fertőzés és a betegség lefolyásának későbbi szakaszában a vírusok mutálódnak, és a virális gp120 molekulák a CD4 receptorok mellet további chemokin receptorokat vesznek igénybe, elsősorban a naiv- és más helper T-sejtek felszínén lévő CXCR4-et, így T-sejt-tróp vírusok válnak uralkodóvá. A populáció egy kis része genetikailag hibás chemokin receptorokat termel, így ezek az emberek a másodlagos vírus receptor funkció kiesése révén bizonyos természetes védettséggel rendelkeznek a HIV-fertőzéssel szemben.

A chemokin receptorokhoz való kötődés során a vírus burok és a sejtplazmamembrán közel kerül egymáshoz, és a virális gp41 transzmembrán fehérje segíti elő a két membrán egybeolvadását. E fúzió gátlása az egyik támadáspontja bizonyos antivirális gyógyszereknek. A membrán fúzió után csak a vírus magja kerül be a sejt citoplazmájába, amivel a vírus replikáció korai szakasza veszi kezdetét. Ennek során a pol gén által kódolt reverz transzkriptáz enzim virális tRNS-t primerként használva a virális RNS genomról egy komplementer negatív szálú DNS molekulát szintetizál. A reverz transzkriptáz ribonukleáz H enzim aktivitással is rendelkezik, elbontja az RNS genomot, és felépíti a kiegészítő pozitív szálú DNS-t (cDNS). A reverztranszkriptáz gátlók az egyik legfontosabb HIV elleni gyógyszerek csoportját alkotják.

A virális DNS molekula (provírus) szintézise során a genom mindkét végéről származó szekvenciák (U3 és U5) megkettőződnek (LTR szakaszok). Ez a folyamat olyan szakaszokat hoz létre, amelyek az integrációhoz szükségesek, és a transzkripciót szabályozó enhancer és promoter szekvenciákat tartalmazzák. Ezért a genom DNS másolata nagyobb mint az eredeti RNS.

A retrovirális reverztranszkripció sok átíródási hibával jár. A HIV esetében 2000 bázis páronként (bp) fordul elő egy hiba, vagyis a 9000 bp hosszú genom átírásakor átlagosan 5 hiba történik. A HIV e genetikai instabilitása újabb és újabb vírus generációk létrejöttét segíti elő a megfertőzött emberben a betegség lefolyása során, amelyek a vírus patogenitását befolyásolják, és hozzájárulnak ahhoz, hogy a vírus elkerülje az immunrendszer védekező mechanizmusait.

A létrejövő kétszálú vírus DNS ezután a sejtmagba vándorol, és véletlenszerűen beépül a sejt kromoszomális DNS-ébe a virális integráz enzim segítségével. Ez az integráció sejtosztódást igényel, de a retrovirális DNS fennmaradhat a sejtmagban és a citoplazmában nem integrált cirkuláris DNS formában is, amíg a sejt aktivált állapotban van.

Az integrációval kezdődik a retrovirális replikáció késői szakasza: a virális információt tartalmazó integrálódott provirális DNS sejt génként viselkedik, és a sejtosztódáskor az utódsejtek mindegyikébe átkerül. A virális DNS-ről a gazdasejt RNS polymeráz II enzimje készít teljes hosszúságú RNS-t, majd erről az egyszerű retrovírusok esetében a gag, gag-pol és env géneknek megfelelő mRNS szintetizálódik. Ezt követően épül fel az új vírus RNS genomja. A stimulált sejt cytokineken és mitogéneken keresztül olyan transzkripciós faktorokat termel amelyek az LTR-hez kötődnek, és aktiválják a vírus transzkripcióját. Ha a vírus oncogéneket is tartalmaz, ezek kiváltják a sejtszaporodást, stimulálják a transzkripciót és így a vírus replikációját is.

A HTLV és a HIV komplex retrovírusok. A HTLV-1 két olyan fehérjét kódol (tax és rex) amelyek a vírus replikációt szabályozzák. Eltérően a többi virális mRNS-től, a tax és rex mRNS több lépcsőben képződik. A rex gén által kódolt fehérjék a virális mRNS szerkezetéhez kötődnek, ezáltal megakadályozzák a további összeépülést és elősegítik a mRNS transzportot a citoplazmába. A több lépcsőben összeépülő tax/rex mRNS korán expresszálódik, míg a szerkezeti fehérjék későn. A fertőzés késői szakaszában a rex olyan egy lépcsőben keletkezett szerkezeti gének kifejeződését fokozza szelektíven, amelyek nagy mennyiségben szükségesek. A tax fehérje transzkripciós aktivátor, és a vírus genom átíródását fokozza, az 5’ LTR-ben lévő génszakaszokról. A tax más géneket is aktivál, közöttük az interleukin-2 (IL-2), IL-3 , granulocyta-macrophag-kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF), és az IL-2 receptor génjeit. E gének aktivációja elősegíti a fertőzött T-sejtek szaporodását.

A HIV replikáció szabályozásában hat társult gén, illetve géntermék vesz részt. A tat, a tax-hoz hasonlóan a virális és sejt gének transzkripciós aktivátora. A rev a rex fehérjéhez hasonlóan szabályozza és elősegíti a virális mRNS transzportját a citoplazmába. A nef fehérje csökkenti a sejtfelszíni CD4 és a fő hisztokompatibilitási I (MHC I) molekulák expresszióját, megváltoztatja a T-sejtek szignalizációs pályáit, a vírus cytotoxikus hatását szabályozza, és szükséges a magas vírus terhelés fenntartásához. A nef fehérje alapvető fontosságú ahhoz, hogy a fertőzés AIDS-be torkolljon. A vif fehérje az érési és összeépülési folyamatokat segíti elő, és egy antivirális sejtfehérjéhez kötődve meggátolja a virális cDNS hipermutációját, és segíti a vírus replikálódását a myeloid és egyéb sejtekben. A vpu csökkenti a felszíni CD4 expressziót, és fokozza a virion kibocsátást. A vpr ( a HIV-2-ben a vpx) a cDNS nukleáris transzportjában játszik szerepet, és a vírus replikációban a nem szaporodó sejtekben, mint pl. a macrophagok. A vpr a G2 fázisba fagyasztja be a sejtosztódási ciklust, amely optimális a HIV-replikációhoz (lásd 3.2.12. táblázat). A sejt szintén szabályozza a HIV-replikációt, és a T-sejtek mitogének és antigének általi aktivációja fokozza a vírus replikációt.

A gag, gag-pol és env mRNS-ek transzlációja poliproteineket eredményez, amelyek csak az érési folyamat végén nyerik el végleges méretüket. A virális glikoproteinek az endoplazmatikus retikulumban és a Golgi-ban szintetizálódnak, glikolizálódnak, és mint a vírus burok transzmembrán- és felszíni fehérjéi a sejtmembrán közelében halmozódnak fel. Itt történik meg a gag-pol poliproteinekkel együtt virionokká történő összeépülésük. A két azonos kópia RNS genom beépülése elősegíti a vírusnak a sejtfelszínről való leválását, amit bimbózásnak (budding) nevezünk (lásd a 3.2.30. ábrát). Csak miután a vírus elhagyja a sejtet, történik meg a virális poliproteinek funkcióképes végleges méretű fehérjékké való hasítása a virális proteináz enzim által, és ekkor válik fertőzőképessé az újonnan termelődött virion. A HIV proteáz gátló anyagok ezért a korszerű antiretrovirális kezelés alapgyógyszerei. A retrovírusok kiszabadulása a sejtfelszínen történik. A vírus replikáció és a bimbózás azonban nem szükségszerűen vezet a sejt pusztulásához, a vírustermelés folyamatos maradhat. A HIV közvetlenül sejtről sejtre is terjedhet, ilyenkor sokmagú óriás sejtek, synctitiumok jönnek létre. Ezek nagyon sérülékenyek, hamar elpusztulnak, és fokozzák a vírus közvetlen citolitikus aktivitását (3.2.33. ábra).

3.2.33. ábra. A HIV citopatogén hatása. HIV-fertőzés után kialakuló bizarr alakú sejtek, többmagvú óriássejtek (synctitiumok), és felfújt óriássejtek. Fáziskontraszt felvétel (280 x). (Eredeti felvételek, Nagy Károly)

Onkogén retrovírusok és a humán t-lymphotrop vírus (HTLV)

Az RNS daganat vírusok (Oncovirinae) állatokban leukaemiák, sarcomák, lymphomák kialakulásához társulnak. E vírus család tagjait sejttranszformációs mechanizmusuk sajátságai és a fertőzéstől a betegség kialakulásáig eltelt látenciaperiódus hossza különbözteti meg. Az onkogén retrovírusok daganatképző mechanizmusait. a 3.2.34. ábra szemlélteti.

A sarcoma és akut leukaemia vírusok genomja olyan módosult celluláris géneket (protooncogének) tartalmaz, amely a sejtek szaporodását ellenőrző faktorokat kódolnak (v-onc). Ezek a gének növekedési hormonokat, növekedési hormon receptorokat, protein kinázokat, nukleáris DNS-kötő fehérjéket kódolnak. E a vírusok magas onkogenitásúak, gyorsan transzformálják a sejteket. Közöttük nem ismerünk emberi megbetegedést okozó vírust (3.2.34. ábra, A).

A sejttranszformáció a sejt szaporodást stimuláló oncogén termékek túltermelésének vagy megváltozott aktivitásának eredménye. A fokozott sejtosztódás ezután elősegíti a transzkripciót, amely a fokozott vírus replikációhoz vezet. A krónikus leukaemiavírusok integrációja a sejt genomban lévő protooncogének aktiválásához vezethet (cis aktiváció, 3.2.34. ábra, B). Számos vírusban az oncogén beépülése a gag, pol vagy env gének kódoló szekvenciáinak megváltoztatásával jár, ezért e vírusok nagy része defektív, replikációra képtelen, s szaporodásukhoz segítő (helper) vírusokat vesznek igénybe. Legtöbbször azonban endogén vírusként a sejtgenomba épülve az utódsejtekbe adódik át az állatok szaporodása során.

A leukaemiavírusok – közöttük a humán T-lymphotrop vírus (HTLV-1, korábbi nevén humán T-sejtes leukaemia/lymphoma virus) – morfológiailag a C típusú alfa és delta retrovírusok csoportjába tartoznak, önállóan képesek replikálódni, de nem transzformálnak sejteket in vitro. A rosszindulatú elváltozások általában hosszú látencia idő (legalább 30 nap) múlva alakulnak ki. A leukaemiavírusok az akutan transzformáló oncogént hordozó vírusokétól eltérő módon fokozzák a sejtszaporodást. Először egy transzkripciót szabályozó fehérje (tax) termelődik, s ez aktiválja az LTR szekvenciákban lévő promótereket és a sejt DNS távolabbi részén lévő speciális sejt géneket (cytokin gének, IL-2, GM-CSF) (transz-aktiváció). Ugyanakkor ezek a vírusok a sejtszaporodást kontrolláló gének közelébe integrálódva képesek a virális LTR-ben kódolt enhancer és promóter szekvenciák segítségével kiváltani a sejtosztódást fokozó fehérjék termelését (3.2.34. ábra, C). A kontroll nélküli sejtszaporodás neoplasztikus sejt transzformációhoz vezet, és hosszú távon más genetikai eltérések is létrejöhetnek.

Patogenezis és kliniakai kép

A HTLV-1 a felnőttkori T-sejtes lymphocytás leukaemia (ATLL) és a vírusfertőzéshez társult myelopathia, és egy krónikus neurodegeneratív szindróma, a trópusi spastikus paraparézis kialakulásában játszik szerepet. Ez utóbbi előidézésében autoimmun mechanizmusoknak tulajdonítanak szerepet.

A HTLV-1 sejtekhez társult vírus, és vértranszfúzióval, szexuális úton és anyatejjel terjedhet. A vírus a véráramba lépve a CD4 helper T-sejteket fertőzi meg. Ezek a sejtek legtöbbször a bőrben találhatók és hozzájárulnak a klinikai tünetekhez. Neuronok is expresszálnak HTLV-1 receptorokat. A HTLV replikáció kompetens vírus, a gag, pol és env gének átíródnak, transzlálódnak és a fehérjék expresszálódnak (a HTLV genom szerveződését lásd a 3.2.32. ábrán). A tax fehérje transzaktiválja a T-sejt növekedési faktor (TGF), az IL-2 és receptor (IL-2R) génjeit, amelyek a fertőzött sejtek fokozott sejtszaporodásához vezetnek. A vírus hosszú ideig látens maradhat, vagy nagyon lassan replikálódik éveken keresztül és egyes T-sejt csoportok klonális szaporodását idézheti elő (3.2.34. ábra C). A klinikai tünetek, a leukaemia sok esetben csak 30–40 év múlva manifesztálódnak.

A HTLV-1 által kiváltott felnőttkori leukémia általában monoklonális. Kromoszóma abberációk, T sejt receptor gén átrendeződés felhalmozódhat a HTLV fertőzte sejtekben, és sokszor ez a leukaemiás fázisba való átmenet előzménye.

A fertőzés általában tünetmentes, és csak az esetek mintegy 20%-ában fejlődik ki az ATTL. Az ATTL a CD4 helper T-sejtek HTLV-1 fertőzés következtében létrejött neoplasztikus elváltozása, amely lehet akut és krónikus. A malignus vérsejtek pleiomorfak, lebenyezett maggal rendelkeznek. A megemelkedett fehérvérsejt szám mellett jellegzetes leukaemiás bőrtünetek találhatók ATLL-ben, hasonlóan a Sezary-szindrómához. Kezelés nélkül az ATLL az esetek nagy részében halálhoz vezet a diagnózis felállítást követő egy éven belül. A HTLV-1 fertőzés a celluláris immunfunkciók csökkenésével, immunszupresszióval jár (3.2.13. táblázat).

3.14. táblázat - 3.2.13. táblázat. A HTLV-vel összefüggésbe hozható betegségek

HTLV-1

Felnőttkori T-sejtes leukaemia/lymphoma (ATLL): érett T-sejtes

proliferáció lympadenopathiával

HTLV-vel társult myelopathia (HAM, TSP) krónikus progresszív demyelinizációval járó auotimmun neurológiai betegség

Cutan lymphoma, CD30+

T-sejtes non-Hodgkin lymphoma

Sezary syndroma

Mycosis fungoides

T-prolymphocytás leukaemia

Kis-sejtes carcinoma

Nagy granulumos lymphocytás leukaemia

Atipusos hairy cell leukaemia

HTLV-2

lymphocytás proliferáció

Mycosis fungoides


A HTLV-2 sokkal ritkább, és elsősorban hajas sejtes leukaemiához társul. Néhány közép- és dél-amerikai indián közösségben endémiásan is előfordul.

Laboratóriumi diagnózis

A HTLV-1fertőzés a vírus elleni ellenanyagok kimutatásával diagnosztizálható. Ellenanyagok elsősorban a vírus gp46 és p25 fehérjéi ellen termelődnek. Ezeket ELISA-val, indirekt immunfluorszcens eljárással mutathatjuk ki a vérsavóból. A vírus RNS RT-PCR-al, a vérben lévő vírus antigének ELISA-val detektálhatók.

Kezelés, megelőzés

ATLL-ben azidothymidine (AZT) és interferon-alfa kombinációja néhány esetben hatásos. A HTLV-1 fertőzés kezelésére azonban nincsen általánosan elfogadott irányelv.

A megelőzést segítik mindazok az intézkedések, amelyekkel a vírus átadódás csökkenthető: a promiszkuitás elkerülése, a vértranszfúziók ellenőrzése. Az anyáról csecsemőre való terjedés megakadályozása azonban nehezen megoldható.

Járványtan

A HTLV-1 fertőzés endémiás Japán déli részén, a Karib tenger térségében, és Közép-Afrikában, illetve az Egyesült Államok délkeleti részének fekete bőrű lakosságában. Japánban a gyerekek elsősorban anyatejjel fertőződnek, felnőttkorban inkább a szexuális átadódás a jellemző. Japán egyes részein (Okinawa, Kyushu) a lakosság 25–30%-a szeropozitív, és a leukaemiás halálozás kétszerese az ország többi részéhez viszonyítva. Az intravénás kábítószer használat több más országban is elősegítette a HTLV fertőzést. Hazánkban eddig nem mutattak ki egyértelmű HTLV fertőzést.

Endogén retrovírusok

A retrovírusok egy része az emberi és állati sejtek genomjába integrálódik, és ott látens módon a kromoszomális DNS részévé válhat. Az emberi genom több mint 1%-át retrovírus szekvenciák alkotják. Ezek olyan génszekvenciák, amelyek az exogén vírusok egyes szakaszaival mutatnak rokonságot: HTLV, egér emlő tumor vírus, és egyéb retrovírusok. Ezeket a vírusokat endogén retrovírusoknak nevezzük. Az endogén vírusok általában képtelenek a replikációra, mivel csak részleges, hiányos vagy defektív genom szekvenciák, vagy transzkripciójuk nagyon szegényes.

Lentivírusok és a humán immundeficiencia vírus

A lentivírusok a Retroviridae víruscsalád Lentivirus genusát képezik (lásd 3.2.11. táblázat). A lentivírusok számos állatfajban és az emberben képesek betegséget okozni. A tipikus lentivírus fertőzést krónikus betegséglefolyás, hosszú klinikai látenciaidő, perzisztens vírusreplikáció és a központi idegrendszeri érintettség jellemzi. A Visna-fertőzés juhokban, a majmok immundefficiencia vírus (SIV) fertőzése vagy a macskafélék immundefficiencia vírus (FIV) fertőzése tipikus lentivírus fertőzések. A lentivírus fertőzés életre szóló, a megfertőződött gazdaszervezetből a lentivírusok nem távolíthatók el. Humán szempontból olyan rendkívül fontos vírus tartozik ide, mint a szerzett immunhiányos szindróma, az AIDS kialakulásáért felelős humán immundeficiencia vírus, a HIV.

A HIV patogenezise és az immunitás

A HIV által okozott betegség pathogenezisének alapja a vírusnak a CD4 pozitív T sejtek és macrophagok iránti tropizmusa. A HIV által kiváltott immunszuppresszió (az AIDS) a CD4 T sejtszám csökkenésének eredménye, amely megtizedeli a T helper sejteket, és tönkreteszi az immunrendszer késői típusú hiperszenzitivitási (DTH) funkcióját. A HIV-1 a nemi szervek nyálkahártyáinak epiteliális, Langerhans és dentritikus sejtjeit fertőzi, amelyek aztán a nyirokcsomókba vándorolnak, ahol a vírusok közvetlenül a dentritikus sejtekből a CD4 T lymphocytákba kerülnek. Az analis szex azért jelent fokozott kockázatot, mivel a megfelelő koreceptorokkal rendelkező fogékony T-sejteket a vastagbél sejtjeitől csak egy vékony sejtréteg választja el. A vírusnak injekcióval való vérbe juttatásakor a vírus elsősorban dendritikus és más monocyta-macrophag sejteket fertőz meg. A macrophag sejtek CCR5 és CXCR4 chemokin receptorokat expresszálnak, így M-tróp és T-tróp HIV-1 vírusokkal is megfertőződhetnek. A macrophagok valószínűleg a HIV legfőbb rezervoárjai. A folyamatos, gyors vírusreplikáció során mutációk alakulnak ki az env gp120 molekulában és ez eltolja a vírus tropizmusát a macrophagokról a T-sejtekre. A vírus folyamatos replikációja a nyirokcsomókban történik, ezt követi a vírus és a fertőzött T-sejtek vérbe történő kiáramlása. A CD4 T-sejtek számának a csökkenése a HIV indukálta közvetlen citopátiás hatás, a cytotoxikus T-sejtek immun citolizésének és annak a krónikus aktivációnak a következménye, amely során a nagymennyiségű HIV antigén hatására T-sejt terminális differenciálódás és T-sejt pusztulás alakul ki.

A fokozott vírustermelés hatására a vérben a CD4 sejtek száma csökken, ez közvetlen összefüggésben van az AIDS tünetek kialakulásával. A T-sejtek fokozott pusztulásához vezet továbbá a nem integrált, cirkuláris genomiális DNS kópiák felhalmozódása, a plazmamembrán fokozott permeábilitása, synctitium képződés és apoptózis kiváltása. A vírus citopátiás hatása közvetlen összefüggésben van a célsejtek által expresszált CD4 mennyiségével. A macrophagok kevésbé érintettek a HIV citolitikus hatásától, mivel kevesebb CD4 receptort expresszálnak. A HIV kiegészítő fehérjéi, mint pl. a nef fehérje alapvető jelentőségű a HIV fertőzés és AIDS progresszió elősegítésében. (A HIV genomiális szerveződését lásd a 3.2.31. ábrán). Azok az egyének, akik a HIV nef mutánsaival fertőződtek, várható élettartamuknál jóval tovább éltek (non-progresszorok).

A HIV fertőzésre történő immunválasz a vírusra korlátozódik, de a pathogenezis része is. A netutralizáló ellenanyagok a gp120 ellen termelődnek és részt vesznek az ellenanyag függő sejt-közvetítette cytotoxikus válaszban. Az ellenanyaggal körülvett vírus fertőző, és a macrophagok kebelezik be. A CD8 T-sejteknek sajátságos szerepe van a HIV betegség előrehaladásának ellenőrzésében. A CD8 T-sejtek a fertőzött sejteket közvetlen citotoxicitással, és a vírus replikációt visszaszorító faktorok termelésével pusztíthatják el. Ezek közé tartoznak a chemokinek, amelyek gátolják a vírusnak a koreceptorhoz való kötődését. Mivel CD8 T-sejtek a CD4 T sejtek aktivációját igénylik, a CD8 T sejtek száma csökken a CD4 T-sejtek pusztulása következtében, és a csökkenésük összefügg az AIDS betegség progressziójával.

A HIV sokféle módon kerüli el az immunrendszer ellenőrzését. Legjelentősebb ezek közül a mutációra való képessége, ezáltal megváltoztatja antigenitását, és elkerüli az ellenanyagok általi neutralizációt. Azáltal, hogy megfertőzi a CD4 T-sejteket, amelyek más T-sejteket, B-sejtek, macrophagok cytokintermelését kontrollálják, a HIV tönkreteszi a teljes immunrendszert. A macrophagok és a CD4 T-sejtek folyamatos fertőződése tartja fenn a vírust az immunrendszer számára kevésbé elérhető sejtekben, illetve szövetekben is, mint pl. a központi idegrendszer és a genitáliák.

A HIV-betegség lefolyása párhuzamos a CD4 T-sejt szám csökkenéssel és a vér vírus szintjével. A kezdeti akut fázist nagy mennyiségű vírusszaporodás (107 részecske/ml plazma) és viraemia jellemzi. A T-sejt proliferáció a lymphoid és myeloid sejtek fertőződését követő immunválasz mononukleózis szerű tüneteket vált ki. A klinikailag látens periódus alatt a vér vírus szintje csökken, de a vírus replikáció folytatódik a nyirokcsomókban. A vírus látens marad a macrophagokban és a nyugvó T-sejtekben. A betegség késői fázisában a vírus szintje emelkedik, a CD4 T-sejtszám szignifikánsan csökken, a nyirokcsomók szerkezete elpusztul és a beteg immunszuppresszálttá válik.

A CD4 T-sejtek pusztulása nyomán alakulnak ki az AIDS-re jellemző opportunista fertőzések és daganatok A HIV-fertőzés lefolyását, az immunkopetens sejtek számának változását, a vírusellenes ellenanyagok kialakulását és a klinikai fázisokat a 3.2.35. ábra szemlélteti.

3.2.35. ábra. A HIV-fertőzés lefolyása és klinikai stádiumai. A kezdeti akut fázisban a vérben a vírusmennyiség erősen emelkedik (viraemia), a CD4 sejtszám átmenetileg csökken. 1-3 hét múlva (ablak periódus) a viraemia megszűnik, és megjelennek a vírus elleni ellenanyagok. A klinikai tünetmentes szakaszban a CD4 és CD8 sejtek száma fokozatosan csökkent, az immunfunkciók erősen károsodnak, megjelennek az opportunista fertőzése (OI) és daganatok. A kifejlett AIDS-szakaszt az immunfunkciók teljes hiánya, igen alacsony CD4 sejtszám jellemzi

Az immunkárosodások mellett a HIV neurológiai eltéréseket is okoz. A központi idegrendszer sejtjei közül a HIV elsősorban a mikroglia sejteket és a macrophagokat fertőzi, de a neuronok és a glia sejtek is fertőződhetnek. A fertőzött monocyták és mikroglia sejtek neurotoxikus vagy kemotaktikus anyagokat termelnek, amelyek gyulladásos folyamatokat indíthatnak el az agyban. A vírus közvetlen cytopathiás hatása a neuronokra szintén előfordul.

Klinikai tünetek

Az AIDS egyike a legsúlyosabb járványoknak, amit valaha is feljegyeztek. A legtöbb HIV-ertőzött emberben kezelés nélkül kialakulnak a jellegzetes klinikai tünetek, és a betegség néhány éven belül halálhoz vezet. A HIV-betegség a tünetmentes fertőzésből súlyos immunszuppresszióvá fejlődik, ezt az állapotot nevezzük szerzett immunhiányos tünetegyüttenek, AIDS-nek. Az AIDS-hez opportunista betegségek, daganatok és a HIV által közvetlen kiváltott központi idegrendszeri eltérések társulnak. Ritkán vannak hosszan túlélő esetek. Ezek némelyike annak következménye, hogy olyan HIV-törzsekkel fertőződtek, amelyikből hiányzik a nef fehérjéje. A vírussal szembeni ellenállás összefüggést mutat a vírus chemokin koreceptor expresszió részleges vagy teljes hiányával is.

A HIV-fertőzést követő kezdeti tünetek (akut fázis, 2–4 héttel a fertőzés után) az influenza vagy mononukleózis tüneteihez hasonlíthat: hőemelkedés, de nem láz, megnagyobbodott, fájdalmatlan nyirokcsomók, végtagfájdalmak, gyengeségérzés, torokfájás, bőrkiütések, éjszakai izzadás. A tünetek az immunrendszer válaszának tekinthetők a vérben és nyirokcsomókban történő nagyfokú vírusszaporodásra. Ezek a tünetek spontán módon elhalványulnak 2-3 hét múlva, és a klinikailag tünetmentes fertőzési periódus következik, vagy egy állandó folyamatos generalizált lymphadenopátia, amely több évig tarthat. Ez alatt a periódus alatt a vírusszaporodás a nyirokcsomókban és a szervek nyiroksejtjeiben tovább folytatódik. Az immunrendszer pusztulását az opportunista kórokozók iránti fokozott fogékonyság jelzi, (élesztők, herpes vírusok, intracelluláris baktériumok). A tünetek kialakulásával a CD4 sejtszám 450/mikroliter alá csökken, a vér vírustartalma és p24 antigén szintje ismét emelkedik. (ezek laboratóriumi módszerekkel: áramlási cytometria, ELISA, PCR, mennyiségileg kimutathatók). Teljesen kifejlődött AIDS következik be ha a CD4 T sejt szám 200/ mikroliter alá esik, és különböző daganatok, parazitás, gombás fertőzések, súlyos opportunista betegségek jelennek meg (lásd lejjebb).

Lymphadenopátia és láz

Lymphadenopátia és láz klinikai tüneteinek kombinációját AIDS-hez társult komplexnek (ARC) nevezzük. Alattomosan fejlődik ki, súlycsökkenés és súlyos elesettség kísérheti. Ezek a tünetek folyamatosan állhatnak fenn, vagy progrediálódhatnak.

Opportunista fertőzések

Az opportunista fertőzések olyan fertőzések, amelyek normálisan működő immunrendszer mellett nem jelentenek veszélyt, de csökkent immunfunkciók esetében súlyos, akár halálhoz vezető megbetegedéseket okoznak. Olyan ágensek tartoznak ide, mint pl. Candida albicans vagy egyéb gombák, DNS vírusok amelyek képesek rekurrens betegségeket okozni, paraziták és intracelluláris baktériumok, amelyek súlyos betegséget okozhatnak a HIV által okozott CD4 T-sejt depléció következtében. A Pneumocystis jiroveci (korábbi nevén Pneumocystis carinii) álatal kiváltott tüdőgyulladás (PCP) az AIDS egyik fő tünete. Orális és nyelőcső candidiázis, cerebrális toxoplasmózis és cryptococcus meningitis szintén gyakran következik be, ugyanúgy, mint herpeszvírusok által okozott elhúzódó, súlyos fertőzések, (pl. herpes simplex; varicella-zoster vírus; Epstein–Barr-vírusfertőzések; a száj hajas leukoplakiája, EBV-hez társult lymphomák; cytomegalovírus fertőzések, retinitis, pneumonia és bélbetegségek). Gyakoriak a papova vírusok, JC vírusfertőzés, amelyik pogresszív multifokális leukoencephalopátiát okoz. A tuberkulózis és más mycobakteriális betegségek és a változatos (salmonella, shigella, campylobacter fajok) kórokozók által kiváltott, ismétlődő hasmenés, illetve más számos más ágens (cryptosporidium, mycobacteriumok, amoeba fajok) okozta fertőzések szintén gyakori, folyamatos problémát jelentenek e betegek életében. Az AIDS-ben leggyakoribb opportunista fertőzések kórokozóit a 3.2.14. táblázat foglalja össze.

3.15. táblázat - 3.2.14. táblázat. A leggyakoribb opportunista fertőzések és társult betegségek AIDS-ben

Bakteriális fertôzések

Mycobacterium Avium Complex

salmonella szepszis

extrapulmonális tuberculosis

listeriosis

Gombás fertôzések

aspergillosis

candidiasis : nyelôcsô, légcsô, tüdô

coccidiomycosis

cryptococcus meningitis

histoplasmosis

Protozoa fertôzések

cryptosporidiosis

isosporiasis

microsporidiosis

Pneumocystis Carinii Pneumonia (PCP)

toxoplasmosis

Vírus-fertôzések

cytomegalovirus

hepatitis

herpes simplex vírus (genitalis herpesz)

herpes zoster

HHV-8

human papilloma vírus

molluscum contagiosum

EBV oral hairy leukoplakia

JC progressziv multifokális leuko-encephalopathia

Daganatok

lymphomák

Non-Hodgkin-lymphoma

Kaposi-sarcoma

primer központi idegrendszeri lymphoma

primer effúziós lymphoma

immunoblastos lymphoma

Castleman-betegség

Neurológiai elváltozások

AIDS Dementia Complex (ADC)

perifériás neuropathia

nyálkahártya afták

Egyéb komplikációk

depresszió

hasmenés

thrombocytopenia

erôs fogyás


AIDS-hez társult daganatok

A leggyakoribb daganat, amely az AIDS-es betegekben kifejlődik a HHV-8-hoz társult Kaposi-sarcoma (3.2.36. ábra), egy ritka és egyébkén nem rosszindulatú bőrrák, amely szóródik és a belső szerveket is érint az immundeficiens betegben.

3.2.36. ábra. AIDS-hez társult Kaposi-szarkóma a felkaron és a törzsön. (Eredeti felvétel az OBNI beteganyagából)

Non-Hodgkin lymphomák és EBV-hez társult lymphomák is gyakoriak. (lásd 3.2.14. táblázat).

AIDS-hez társuló demencia

Az AIDS-hez társuló elbutulást, a demenciát okozhatja opportunista fertőzés, vagy a mikroglia sejtek és az agy neuronjainak HIV fertőzése. A betegek intellektuális képességei és más neurológiai funkciók lassú hanyatláson mennek keresztül, hasonlóan a korai stádiumú Alzheimer betegséghez. Az idegi leépülést okozhatja valamelyik opportunista fertőzés is.

Labratóriumi diagnosztika

HIV teszt három okból végezhető: (1) fertőzöttek felismerése, annak érdekében, hogy a vírus ellenes kezelést elkezdhessék, (2) a vírushordozók azonosítása, akik átadhatják a fertőzést másoknak (különösen vér és szerv donorok, terhes nők, nemi partnerek), vagy (3) a betegség kórlefolyásának követése és az AIDS diagnózis igazolása. A HIV fertőzés kimutatásának alapja a vírus ellenes ellenanyagok kimutatása. Közvetlen vírusizolálást csak ritkán végeznek, és a vírusok tenyésztése sejtkultúrákon nehézkes. A vírus ellenes ellenanyagok kimutatható mennyiségben a vírusfertőzést követő 10-30 napban jelennek meg (ez az ún. ablak periódus) ami alatt szerológiai módszerekkel nem igazolható a fertőzés (3.2.35. ábra).

Ilyenkor a vírusgenom (RNS) vagy a vírus specifikus antigének kimutatására kerülhet sor. Az antivirális kezelés hatékonyságának monitorozására is használhatók e molekuláris biológiai módszerek.

Szerológia. A szűrővizsgálatokhoz ELISA, immunfluoreszcens vagy agglutinációs módszerek használhatók. Az ELISA ritkán álpozitív eredményt adhat és nem mutatja ki a korai fertőzést. Ezért az ELISA-val kapott pozitív szerológiai eredményeket más specifikusabb eljárásokkal, mint pl. a Western blot analízist meg kell erősíteni (verifikálás). A Western blot eljárással ugyanakkor a virális antigénekkel (p24) és glikoproteinekkel (gp41, gp120/160) szembeni ellenanyagok külön-külön kimutathatók és meghatározhatók. A HIV elleni ellenanyagok a fertőzöttek kb. 5%-ában hosszabb idő (több mint 6 hónap) alatt fejlődik ki.

Molekuláris diagnosztikai eljárások. A friss fertőzés vagy a betegség késői stádiumát jelzi a virális p24 virus antigén jelenléte, az RT enzim vagy nagy mennyiségű vírus RNS a vérmintában (3.2.35. ábra). A vírus antigének kimutatására ELISA-t használnak. A vírus RNS szintje (RNS kópia szám) RT-PCR-el detektálható (real time PCR, NASBA módszer, branched DNS teszt). A vírus RNS vérszintjének monitorozása lehetővé teszi a betegség lefolyásának és az antivirális kezelés hatékonyságának követését, ellenőrzését.

Immunológia. A HIV fertőzés stádiuma a T-sejt alcsoportok elemzésével meghatározható. A CD4 T lymphocyta abszolút számából következtethetünk a betegség progressziójára. A CD4 helper-inducer és a citotoxikus CD8 T sejtek (CD4/CD8) aránya abnormálisan alacsony a HIV-fertőzötteknél.

Kezelés, megelőzés, ellenőrzés

Az egész világon komoly erőfeszítéseket tesznek vírus ellenes gyógyszerek és oltóanyagok fejlesztésére. Ma már számos engedélyezett gyógyszer létezik a HIV fertőzés kezelésére, amelyeket legtöbbször kombinációkban használnak (3.2.15. táblázat).

3.16. táblázat - 3.2.15. táblázat. A HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott leggyakoribb gyógyszerek

Nukleozid analóg reverz transzkriptáz gátlók

Retrovir (zidovudin,AZT)

Epivir (lamivudine,3TC)

Combivir (AZT+3TC)

Hivid (zalcitabine,ddC)

Videx (didanosine,ddI)

Zerit (stavudine,d4T)

Ziagen (abacavir)

Trizivir(abacavir,AZT,3TC)

Coviracil ( emtricitabine)

Viread T (DAPD)

Tenofovir (PMPA)

Nem nukleozid analóg reverz

transzkriptáz gátlók

Viramun (navirapine)

Rescriptor (delaviridine)

Sustiva (efavirenz)

Capravirine (AG1549)

Emivirine (MKC442)

Calanolide A

GW420867

Proteináz gátlók

Fortovase (saquinavir)

Invirase (saquinavir)

Norvir (ritonavir)

Crixivan (indinavir)

Viracept (nelfinavir)

Agenerase (amprenavir)

Kaletra (lopinavir+ritonavir)

Tipranavir (non-peptidic)

DMP-450

Koreceptor gátlók

CCR5 antagonisták:

TAK 779, ScheringC, ScheringD

CXCR4 antagonisták:

AMD3100,ALX4cT22

Fúzió gátlók

T20, Enfuviritide, T21

Integráz gátlók

Ceramid gátlók


Ezek a fúziógátló és vírus belépést gátló gyógyszerek, nukleozid és nem nukleozid analóg RT gátlók, proteáz inhibítorok, koreceptor antagonosták.. A kezdeti vírusburok – sejtmembrán fúzió gátlása egy peptiddel történhet (T-20, Enfuviritide) amely gátolja a gp41 molekula hatását. A RT gátlása meggátolja a vírus replikáció a cDNS szintézis megakadályozásával. Az AZT (a HIV-fertőzésre legelőször engedélyezett gyógyszer), a dideoxi inozin (DDI), a dideoxi cytidin (DDC) és más nukleotid analógok sejtenzimek által foszforilálódnak, és beépülnek a cDNS-be DNS lánc terminátorként. A NNRT gátlók (Nevirapine) más mechanizmus révén gátolja az RT enzimet. Proteináz gátlók a virion morphogenezisét gátolják, a gag és gag-pol poliproteinek hasításának gátlása által, ami nem fertőző virionokat eredményez. Az egyéb anti HIV-gyógyszerek közé tartoznak a koreceptor antgonisták, CD4 és gp120 analógok, tat funkció gátlók ( Ro-24 7429), glikoprotein glikoziláció gátlók, INF ás INF-indukáló molekulák, antiszenz RNS molekulák.

AZT profilaxisban részesülnek a fertőzött terhes nők, hogy csökkentsék a vírus átadásának lehetőségét a magzatra. A HIV-ellenes gyógyszereknek komoly mellékhatásaik vannak (csontvelő és idegrendszeri károsodások, lipodisztrófia). A HIV nagy mutációs rátája elősegíti e gyógyszerekkel szembeni rezisztencia gyors kialakulását. A hatékony aktív antiretrovirális terápia (HAART) eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerek kombinációjából áll, ami a rezisztencia kialakulásának lehetőségét is jelentősen csökkenti. A kombinációs kezelés során a vírus vérszintjét alacsony marad, és csökken a megbetegedés progressziója és a halálozás. A HAART hatására a magas halálozással járó, akut HIV-betegség kézben tartható, krónikus betegséggé vált, és sok beteg visszatérhet a normális életvitelhez alkalmazásával.

Oltóanyag kifejlesztése. A számos kísérlet ellenére jelenleg nem létezik hatékony HIV elleni vakcina. A sikeres vakcina megelőzné a vírus bekerülését felnőttekben, és a vírus átadását HIV pozitív anyák magzatjaiba és megállítaná a betegség progresszióját is. Kísérletek folynak terápiás vakcinák előállítására is. A HIV-vakcinák lehetséges változatait a 3.2.16. táblázat foglalja össze.

3.17. táblázat - 3.2.16. táblázat. HIV-prototípus vakcinák általános tulajdonságai

VAKCINA TIPUS

TULAJDONSÁG

PÉLDÁK

Bakteriális vektorok

Genetikailag manipulált baktériumok, amelyek egy vagy több teljes vagy részleges HIV-gént expresszálnak

Salmonella Typhi, shigella, BCG

DNS

Genetikailag manipulált kétszálú bakteriális plazmid DNS, amely egy vagy több HIV-proteint expresszál emlős gén promoter kontrollja alatt

Bakteriális plazmid

Élő, attenuált HIV

Genetikailag manipulált HIV, amely nem okoz AIDS-t (jelenleg teoretikus)

HIV Δnef

Peptidek

Egy vagy több kiválasztott HIV-protein régió amely az immunválasz hatására sérülékeny HIV-komponensek ellen stimulál sejtes vagy humorális immunválaszt

gp120 V3, gp120,

C4-V3

Részecske vakcina

Olyan rekombináns HIV-partikulák, amelyek szinte az összes HIV-proteint tartalmazzák, de nem fertőzőek

Pseudovirionok

Rekombináns proteinek

Genetikailag manipulált HIV proteinek: gp120 envelop, gp160 precurzor, amely gp120-ra és gp41-re hasítódik, p55 prekurzor, amely a p24 core proteinné hasítódik

gp210, gp160, p24, p55

Replikonok

Vírusszerű részecskék, amelyek az eredeti vírus számos tulajdonságát megtartják, de néhány saját protein helyett HIV-proteint expresszálnak

VEE replikonok

Rekombináns vírus vektorok

Genetikailag manipulált rekombináns vírusok, amelyek egy vagy több HIV proteint expresszálnak

Vaccinia, canary pox, adenovírus, poliovírus

Elölt HIV

Felnövesztett és többlépcsős folyamatban inaktivált, elölt vírusrészecskék, amelyek nem fertőzőek, de fontos szerkezeti részeiket megtartják


Egy HIV-elleni vakcina kifejlesztése számos problémát vet fel, ami a vírus egyediségén alapul. A korai védelem igényli a szekretoros IgA ellenanyagok termelődését, abból a célból, hogy megelőzze a szexuális átadódást. Mind az ellenanyagon alapuló, mind a celluláris immunitás kiváltása szükséges a HIV-fertőzéssel szembeni védelemhez. Bár egy élő, gyengített vakcina lenne az ideális, pl. a nef gén deléciójával, ezeknek a vírusoknak mégis marad bizonyos virulenciájuk majmokon végzett kísérletek alapján. A védő ellenanyagokat nehéz előállítani, mivel a gp120 különbözik az egyes HIV altípusokban, és gyakran változik a különböző mutációk során az egyénben való szaporodáskor. További probléma, hogy a vírus szinciciumok által is terjed, így rejtőzve el az ellenanyagok elől. A HIV emellett az immunválasz kiváltódásához szükséges sejteket megfertőzni és pusztítja el. A vakcina kipróbálása is nagy probléma, mivel a HIV emberi betegség, és hosszú távú követés szükséges a vakcina hatékonyságának ellenőrzéséhez.

Járványtan

Az AIDS-et először az 1980-a évek elején homoszexuális férfiakban figyelték meg az Egyesült Államok néhány nagyvárosában. Azóta közel 40 millióan fertőződtek meg a vírussal, 2009-ben becslések szerint 5 millió új HIV fertőzés történt s évente 3 millió haláleset tulajdonítható az AIDS-nek a WHO és az UNAIDS adatai alapján.

A humán immundeficiencia vírusnak két változata van: a HIV-1 és a HIV-2. A HIV-1 vírusok többsége az M (major) szerocsoportba tartozik, és az env és gag gének szekvenciái alapján 11 vírus altípusát (A-K) ismerjük, ezek okozzák a jelenlegi világjárványt. Az altípusok eltérő földrajzi eloszlással rendelkeznek (3.2.37. ábra). E mellett megkülönböztetjük az N (nem erősen pathogén) és az O (nulla, vagy „outliner” – nem tipikus) szerotipusokat. A HIV-2 8 alcsoportra (A-H) osztható.

3.2.37. ábra. A fő HIV-1 alcsoportok (A-E) földrajzi eloszlása, és arányuk az összes HIV-1 fertőzésen belül

Jelenlegi ismereteink szerint a HIV-fertőzés és az AIDS zoonózis, majmoktól ered. A HIV-1 a csimpánz SIV-ből származik, azonban e vírus sem egységes, mert a vörös fejű magábék és a nagy foltos-orrú majom immundeficiencia vírusainak rekombinációjával alakult ki. A HIV-2 őse a kormos mangábe SIV vírusa lehetett. A kezdeti emberi fertőződések (majomhús fogyasztás, törzsi rituálék, majomvadászat során szerzett harapások, sebzések során) az 1930-as években Afrika távoli területein történtek, így nem keltettek nagy figyelmet. A vidéki területekről az emberek beáramlása a városokba, helyi háborúk az 1960-as évektől elterjesztették a vírust a sűrűbben lakott területekre, és a prostitúció kulturális elfogadottsága lehetővé tette a vírus elterjedését a szélesebb populációban.

A HIV jelen van a fertőzött emberek vérében, ondójában és vaginális váladékaiban a fertőzés hosszú tünetmentes szakasza alatt is, ezért a fertőzés döntően nemi kapcsolatokon keresztül és fertőzött vértermékek révén történik. A vírus átadódhat perinatálisan is az újszülöttekre. Ugyanakkor a HIV nem terjed alkalmi kapcsolatokkal, érintéssel, öleléssel, köhögéssel, tüsszentéssel, rovarcsípéssel, víz, étel, használati eszközök, WC, uszoda révén.

A HIV-fertőzés kockázatának leginkább a szexuálisan aktív promiszkuus életmódot folytató homo- és heteroszexuális egyének, intravénás droghasználók és nemi partnereik, és a HIV pozitív anyáktól született újszülöttek vannak kitéve. Az anális közösülés mellet – amely a hatékony módja a vírus átadódásának – a heteroszexuális átadás és az intravénás drog használat (közös fecskendő) vált a HIV-fertőzés széles populációban való terjedésének elsődleges útvonalaivá. 1985 előtt a HIV-fertőzés veszélyének leginkább a vérátömlesztésben, vagy szervátültetésben részesülő emberek voltak kitéve és azok a hemofiliások, akik olyan véralvadási faktor készítményeket kaptak, amelyek kevert (fertőzött) vérből készültek. A vérkészítmények és a donor szervek megfelelő szűrése gyakorlatilag megszűntette e fertőzési kockázatokat.

A HIV sok országban az egészségügyi személyzet által terjed, azáltal, hogy nem kellően sterilizált eszközöket és többször használt fecskendőket használnak. Az egészségügyi dolgozók HIV-fertőzés kockázatának vannak kitéve véletlenszerű tűszúrások, vágások, sérült bőr és nyálkahártya membránok vérrel történő szennyeződése, fertőzése révén. Szerencsére a tűszúrásos esetek tanulmányai azt mutatják, hogy szerokonverzió a HIV-pozitív vérnek kitettek kevesebb, mint 1%-ánál következik be. A tetováló tűk és a fertőzött festék a HIV terjesztésének további lehetőségei.

A HIV-fertőzés és az AIDS az egész világra kiterjedő társadalmi probléma. Megelőzésében fontos szerepe van a HIV-fertőzés terjedési módjával kapcsolatos felvilágosításnak, oktató programoknak, a diszkrimináció megszűntetésének és mindazon intézkedéseknek, amelyek megakadályozhatják a vírus terjedését. Ilyenek a szexuális tanácsadás, a monogám kapcsolatok, biztonságos szex gyakorlata, óvszer használat. Az intravénás kábítószer használóknál a közös tűhasználatot meg kell szüntetni. A vér és szervdonorokat szűrni kell mielőtt vért vagy szövetet vesznek tőlük. HIV-pozitívak nem adhatnak vért. A fertőzés ellenőrzésének eszközei ugyan olyanok, mint hepatitis B-vírus esetén. Ezek közé tartozik a vér és testnedvekkel való érintkezés során az óvatosság, védő ruházat viselete (kesztyű, maszk, köpeny) és más intézkedések, amelyekkel elkerülhetők vagy megelőzhetők a vér termékekkel való expozíció. Fecskendőket és műtéti felszereléseket nem szabad újra felhasználni, hacsak nincsenek gondosan fertőtlenítve. A szennyezett felszíneket 10%-os háztartási klórral, 70% alkohollal vagy izopropanollal, 2% glutáraldehiddel, 4% formaldehioddel, vagy 6%-os hidrogén peroxiddal kell fertőtleníteni. A szennyes mosása forró vízben, detergenssel, elegendő a HIV inaktiválásához.

PICORNAVÍRUSOK

Mándi Yvette

A picornavírusok neve a pico (kicsiny) és RNA (ribonukleinsav) szavakból tevődik össze. A picornavírusok népes családjába 9 genus tartozik, ezek közül a fontosabb humán kórokozók az enterovírusok, rhinovirusok, Hepatovírus, Cardiovírus, Aphtovírus (3.2.17. táblázat).

3.18. táblázat - 3.2.17. táblázat. Picornavírusok

GENUS

VÍRUS

SZEROTÍPUS

Enterovírusok

Poliovírus

1,2,3

Coxsackie A vírus

1–22 és 24

Coxsackie B vírus

1–6

Echovírus

1–9, 11–27, és 29–34

Enterovírus

68–71

Hepatovirus

Hepatitis A-vírus (HAV)

(korábban enterovírus 72)

1

Rhinovirus

Rhinovírus

1–100(+)

Cardiovirus*

Encephalomyocarditis vírus

1

Aphtovirus*

Száj-, és körömfájás vírus

7


*elsősorban állati kórokozók

A picorna vírusok jellmzői

Szerkezet, replikáció

Pozitív szálú RNS vírusok, ikozahedrális kapsziddal rendelkeznek, ami 12 pentamerből áll. Átmérőjük 27–30 nm. Burokkal nem rendelkeznek. A vírusra jellemző proteinek, a VP1, VP2, VP3, VP4 polipeptidek. A vírusgenom a kapszid proteineken kívül legalább két proteázt is kódol, valamint az RNS dependens RNS polimerázt. A poliovírusok pl. olyan proteázt termelnek, mely az eukaryota gazdasejt transzlációs folyamatait gátolja.

A vírusok szöveti tropizmusa a különböző sejttípusokon megtalálható receptorokhoz való kötődési képességükön alapszik. A receptorokhoz a VP1 protein kapcsolódik, pontosabban ennek mélyedésébe illeszkedik be a sejtfelszíni receptor. Az e fehérjén bekövetkező konformációváltozás gátolhatja a vírus nukleinsav sejtbejutását („uncoating”), ezen alapszik egyes antivirális anyagok hatásmechanizmusa.

A poliovírusok, egyes Coxsackie-vírusok és a rhinovírusok proteinjei az immunoglobulin szupercsalád tagjai közé tartoznak. Éppen ezért kötődnek az intercelluláris adhéziós molekulákhoz, az ICAM-1 receptorokhoz, melyek epitheliális sejtek, fibroblastok és endothel sejtek felszínén expresszálódnak. Az echovírusok és más enterovírusok a komplement rendszer regulációval kapcsolatos CD55 (decay accelerating factor) molekulához képesek kapcsolódni. A receptorhoz való kötődés után kiszabadul a virion VP4 peptidje, majd pedig a VP1 protein segítségével a sejtmembránon egy csatornát, pórust „fúrva” bejuttatja a vírus genomot a sejtbe. A nukleinsav közvetlen a riboszómához kötődik mely, tekintve, hogy a virus RNS tartalmaz olyan hurkokat, mely emlékeztet egyes celluláris mRNS-ekre, „felismeri” azt. Így a fertőzést követő 10–15 percen belül megszintetizálódik a vírusra jellemző valamennyi protein. A virális RNS dependens RNS polimeráz segítségével elkészül a negatív szálú RNS, melyről újabb mRNS szintetizálódik. Sejtenként akár 400 000 virális RNS is képződhet. A picornavírusok meggátolják a gazdasejt RNS és fehérje szintézisét, aminek egyik következménye a cytopathiás hatás megjelenése. Ugyanakkor sejtenként akár 100 000 új virion is képződhet, ami sejtlízishez vezet. Az egész replikációs ciklus mindössze 3–4 órát vesz igénybe.

A fertőzések kezelése általában tüneti, de a Pleconaril terápiához reményeket fűznek az enterovírus- és rhinovírusfertőzések esetében. A gyógyszer a vírus receptorhoz kötést és a vírusgenom sejtbe jutását gátolhatja.

Enterovírusok

Patogenezis és immunválasz

Az enterovírusok, nevük ellenére általában nem enterális betegségeket okoznak, viszont enterálisan terjednek, a bélben szaporodnak, és megjelennek a székletben, mely terjesztésükben meghatározó. A fertőzés a szájon át történik, a behatolási kapu a felső légutak, garat és a bélrendszer. Utóbbit megkönnyíti, hogy e vírusok – eltérően a rhinovírusoktól – meglehetősen ellenállóak a gyomor- és epesavakkal, illetve proteázokkal szemben. A Coxsackie és az Echovírus aerosol útján, a légutakon keresztül is bejuthatnak a szervezetbe. Szaporodásuk először a tonsillák és a garat lymphoid szöveteiben indul, majd megfertőzik a Peyer-plakkokat is. Az ezt követő elsődleges viraemia juttatja el a vírusokat a célsejtjeiknek megfelelő szervekbe, szövetekbe, a nyirokcsomókba, a lépbe és a májba. Az egyes enterovírusok különböző szöveti tropizmusa magyarázza az eltérő klinikai megjelenési formákat (3.2.18. táblázat). E szervekben szaporodva jön létre a másodlagos, szekunder viaraemia (3.2.38. ábra). Az enterovírusok cytolitikusak, így szaporodásuk a célsejtek pusztulását okozza.

3.19. táblázat - 3.2.18. táblázat. Enterovírusok által okozott kórképek

KÓRKÉP

POLIOVÍRUSOK

COXSACKIE A VÍRUSOK

COXSACKIE B VÍRUSOK

ECHOVÍRUSOK

Paralízis

+

+

+

+

Encephalitis, meningitis

+

+

+

+

Carditis

+

+

+

Újszülöttkori betegség

+

+

Pleurodynia

+

Herpangina

+

Kiütés

+

+

+

Akut hemorrhagiás conjuntivitis

+

Légúti fertőzés

+

+

+

+

Láz

+

+

+

+

Gastrointestinalis megbetegedés

+

Diabetes, pancreatitis

+

Orchitis

+

Congenitalis fertőzés

+

+


3.2.38. ábra. Az enterovírus-fertőzések patogenezise

Az enetrovírusokkal szembeni védelem alapja a humorális immunválasz. Az oropharynxban elinduló, illetve a béltraktusban zajló fertőzés leküzdésében igen nagy szerepe van a szekretoros ellenanyagoknak. A celluláris immunválasz nem játszik védőszerepet az enterovírus okozta fertőzésekkel szemben (a közeli rokonságot mutató hepatitis A-vírus-fertőzés esetén meg egyenesen a patológiai elváltozások alapját jelenti).

Járványtan

Az enterovírusok kizárólag emberi kórokozók, terjedésükben nagy szerepe van a zsúfoltságnak, rossz higiénés körülményeknek. A nyári hónapok különösen kedveznek az járványok kialakulásának. Viszonylag rezisztensek a külvilág behatásaival, szárazsággal, folyóvizekben akár hónapokig is fertőzőképesek maradnak. Detergensekkel szemben ellenállóak, de 50–55 oC-on elpusztulnak. Sósav, hipokloritok hatásosasak de szerves anyagok (pl. uszodákban) ezek hatását meggátolhatják.

Az enterovírusok diagnosztikájában, napjainkban a tenyésztési eljárásokat a megfelelő, specifikus primerek alkalmazásán alapuló RT-PCR diagnosztika váltja fel. Ennek (a gyors diagnózisnak) különösen a meningitisek esetében van óriási jelentősége.

Poliovírusok

Kórképek

A poliovírusok jellemző tulajdonsága az idegrendszerhez való affinitás. A vírus 3 típusa ismert, melyek antigenitásukban különböznek. Az 1-es típus okozza a legtöbb járványt.

A fertőzés az esetek mintegy 90%-ban asymptomatikus, azaz a vírus replikációja a garatüregre és a bélrendszerre korlátozódik. Az abortív poliomyleitis az esetek 5%-ában alakul ki, a fertőzést követő enyhe betegségként, lázzal, fejfájással, torokgyulladással, és hányással. Az inkubációs idő 3–4 nap.

Az ún. nonparalyticus poliomyelitis, vagy asepticus meningitis a poliovírusal fertőzöttek 1-2%-ában fordul elő. Ilyenkor a vírus eljut a központi idegrendszerbe, és izomspazmust, hátfájást okoz a fenti tünetekhez társulva. A betegek általában 10 napon belül gyógyulnak.

A paralyticus polio (a gyermekbénulás vagy Heine–Medin-kór) a betegség a legsúlyosabb formája, mely 0,1–2% gyakorisággal fordul elő. Lefolyása két fázisú: Az enyhe tünetek lecsengését követően 3-4 nap múlva jelentkeznek a súlyos tünetek. Ilyenkor a vírus a vérből a gerincvelő elülső szarvába kerül, ahol cytolyticus hatása révén a motoroneuronok pusztulását hozza létre. Hasonló folyamat mehet végbe az agyi motoros cortexben is. Az idegek innervációs területe, illetve érintettségük mértéke határozza meg a bénulásos tünetek kiterjedtségét. A spinális paralysis egy vagy több végtagizmot érinthet, míg a bulbaris (craniális) paralysis az agyi idegeket vagy a légző központot támadja meg. A végtagbénulás általában egyoldali, és a szenzoros idegeket nem érinti. A kimenet változó; előfordulhat lassú gyógyulás, de a bénulás gyakran végleges, sőt lehet fatális is. A vakcináció elterjedése előtt a bulbaris poliomyelitis esetében a betegek 75%-a a pharynx, a hangszalagok innervációjának érintettsége mellett légzésbénulás miatt halt meg, vagy kényszerült ún. vastüdőben élni az 50-es években. A paralyticus poliofertőzések 85%-át az 1-es típusú vírus okozza.

A postpolio szindrómaa vírusfertőzést követően 30–40 év múlva jelentkezhet az esetek 20–80%-ában. A korábban érintett izmok funkció kiesése következhet be, a neuronok késői, de ismeretlen okból történő pusztulása miatt.

Diagnózis

Asepticus meningitis esetén a liquorban annak típusos, nem kórokozó-specifikus képét látjuk (lymphocytosis, pleocytosis 25–500 sejt/mm3 sejtszámmal, a glükózszint normális vagy kissé alacsony, és granulocyták nincsenek). A pozitív mintát a betegség kezdetén a garatváladék, majd később a széklet jelenti. A vírus jól szaporítható majomvese sejtkultúrákban.

Megelőzés

A gyermekbénulás megelőzése az orvostudomány egyik legnagyobb vívmánya. Az Egészségügyi Világszervezet programjában szerepel, hogy a fekete himlő után a belátható jövőben a poliomyelitis kórokozójának eradikációja is megtörténjen. A sikeres vakcinálási program a poliovírust csaknem kiszorította a fejlett országokból. Bénulással járó fertőzések azonban még ma is előfordulnak Afrikában, Afganisztánban, Pakisztánban, Indiában, Nigériában, illetve ahol az oltási program akadályokba ütközik, esetleg vallási okokból van tiltva.

A poliovírus vakcina 2 formája ismeretes. Az inaktivált (IPV), azaz Salk-vakcina, és az élő attenuált vírust tartalmazó oralis polio vaccina (OPV), a Sabin vakcina. Mindkét oltás 3 poliovírus törzset tartalmaz. Az IPV oltást 1956-ban vezették be. Lévén parenterális oltás, ez szekretoros IgA választ nem indukál. Más oltásokkal jól kombinálható. OPVhosszabb és hatékonyabb immunitást biztosít. Ezek az ún. „Sabin-cseppek”, melyeket 1962 óta alkalmaznak. Az OPV attenuálását humán vagy majomsejtvonalon tenyésztve érik el. Az attenuált törzs a garatban és a bélban szaporodik, de nem jut el az idegrendszerbe, nincs neurovirulenciája. Ráadásul a széklettel ürülve az esetleges székletszóródással a kontakt személyek is „immunizálódnak”, így gyakorlatilag tömeges immunizálás valósul meg. Az OPV nagy előnye az IgA immunválasz, a védettség életreszóló. Veszélye, hogy nem immunkompetens személyben, vagy ha a vakcinatörzs virulenciája megváltozik, revertál, még egyébként egészségesben is paralízis lehet az oltás szövődménye. Ennek arány 1:4 millió, ami még tovább csökkenthető, ha az első két oltás IPV-vel történik, és ezt követi az OPV. Mindennek ellenére, főleg biztonsági okokból, egyre több ország tér át (vissza) az IPV kizárólagos alkalmazására – így hazánk is (lásd 2.4.8. tábla). Poliomyelitis diagnosztizálása esetén a kontakt személyeket ajánlott orális oltásban részesíteni, függetlenül oltási előzményeiktől.

Trópusi országokban az OPV alkalmazásának számos gyakorlati és biológiai akadálya van, így pl. a vakcina hűtött tárolása nem mindig megoldott. Számos endémiás enterális fertőzés, vagy alultápláltság akadályozhatja a szerokonverziót. A teljes eradikáció eléréséhez a cél olyan attenuált vakcina előállítása, mely esetén kizárt a neurovirulencia visszatérése.

Coxsackie-vírusok

Az elnevezés egy New York állambeli helység nevére utal, ahol az első esetet leírták. A Coxsackie-vírusok által okozott betegségek igen változatosak, a megjelenési forma függ attól is, hogy az A- vagy B-vírus a kórokozó. Az A vírus elsősorban vesiculáris léziókat okoz, míg a B-vírus főleg a szívet és a pleurát érinti. (A Coxsackie A 23 vírust újabban az Echovírus 9-hez sorolják).

Kórképek

Herpangina . Változatos szerotípusú Coxsackie-A-vírusok okozzák a hólyagokkal, gyakran kifekélyesdő hólyagokkal járó torokgyulladást, mely lázzal, étvágytalansággal, elesettséggel jár. Néha a folyamat a lágy szájpadra is ráterjed. A betegség tüneti kezelés után magától gyógyul.

Kéz-láb és száj betegség. A hólyagos kiütések a kézen, lábon, szájon és a nyelven jelennek meg, fájdalmas stomatitissel kísérve. Elsősorban a 16-os szerotipusú Coxsackie-A-vírus okozza. Közepes lázzal járó, néhány nap alatt gyógyuló betegség.

Járványos pleurodynia – Bornholm-betegség (Előszőr Bornholm szigetén írták le a betegséget). Hirtelen lázzal kezdődő akut betegség, rendkívül kínzó, gyakran csak egyoldali mellkasi fájdalommal. Mindezt hányás, hasfájás, izomgyengeség kísérheti. A betegség kb. négy napig tart, de néhány napi javulás után relapsus következhet be. A kórokozó a Coxsackie-B-vírus.

Myocarditis, pericarditis. Ugyancsak a Coxsackie-B-vírus okozza, elsősorban újszülöttekre veszélyes. Ilyen esetekben a lázas újszülöttben megmagyarázhatatlan hirtelen szívelégtelenség alakul ki. Cyanozis, tachycardia, cardiomegalia, hepatomegalia alakulhat ki. Az EKG-leletek myocarditisre utalnak. Érintett lehet a máj, pancreas és az agy is. Másik megjelenési forma a benignus pericarditis, fiatal felnőttekben vagy öregek esetében. A tünetek myocardialis infarktusra hasonlítanak, de lázzal járnak.

Asepticus meningitis. A vírusos meningitis akutan kezdődő lázas állapot fejfájással, tarkómerevséggel, ezen kívül petechiák, kiütések jelentkeznek. Rendszerint nyom nélkül gyógyul, hacsak nem komplikálódik encephalitissel (meningoencephalitis), vagy ha 1 éves kor alatt jelentkezik. A Coxsackie-B-vírus által okozott aseptikus meningitis tünetei nem különböznek az enterovírusok által okozott meningitis tüneteitől.

Lázas, kiütéses, hurutos betegség . A náthás tünetekhez maculopapulózus bőrelváltozások társulnak, melyekből petechiák, esetleg vesiculák alakulhatnak ki. Differenciáldiagnosztikai problémát nem okozhat elkülönítése a meningococcális eredetű petechiáktól, bár utóbbi esetében a gyermekek elesettebb állapotban vannak. A Coxsackie-A-virus 21 és 24-es törzsei rhinovírus-fertőzéshez hasonló tüneteket okozhatnak.

Acut haemorrhagiás conjunctivitis. A Coxsackie-vírus A 24 törzs különösen nagy contagiozitású conjunctivitist okoz. A lappangási idő 24 óra, a betegség 1–2 hétig tart.

Pancreatitis. A Coxsackie-B-vírus által okozott pancreatitist a Langerhans-szigetek destrukciója miatt etiológiai tényezőnek tartják az insulin dependens diabetes kialakulásában.

Laboratóriumi diagnózis, kezelés

A Coxsackie-vírusok a garatból, székletből, liquorból mutathatók ki. A B vírus majom, vagy emberi eredetű vese sejtvonalon tenyészthető, szemben az A vírussal, mely inkább szopós egérben szaporítható. Az A és B vírus elkülönítésére szintén felhasználható ez az állatmodell: A Coxsackie-A-vírusok (1-24) szopós egerekben petyhüdt, izomnecrosis okozta paralízist hoznak létre, míg a B vírusok (1–6) az encephalitis következtében spasztikus bénulást. Ezt a módszert egyre inkább az RT- PCR váltja fel a kétféle vírus elkülönítésére.

A terápia tüneti, védőoltás nincs.

Echovírusok

A több mint 30 szerotípusba tartozó vírusokat emberi székletből izolálták, szövetkultúrákon tenyésztve, melyekben cythopathiás hatást vált ki. Innen származik neve is: Enteric Cytopathic Human Orphan vírus. Elnevezése azt is jelzi, hogy kórokozó képessége sem fajlagos: okozhat aseptikus meningitist, bénulást, kiütéseket, és légúti megbetegedéseket. A fertőzések gyakran közösségben élő gyerekek körében jelentkeznek. Az inkubációs idő 3–5 nap, a tünetek: láz, felső légúti tünetek, hasmenés, kiütések. Ezt követheti a meningitises tünetek hirtelen kialakulás. Általában nyom nélkül gyógyul, bár ritkán (pl. echovirus 4 fertőzés után) bénulások maradhatnak vissza. Elsősorban a 4, 6, 9, 16, 20, 28 és 30-as típusok okoznak járványokat. Bizonyos szerotípusok okozhatnak csak légúti, vagy csak emésztőszervi tüneteket. A terápia tüneti, vakcináció nincs.

Enterovírus 68–71

Közel 40 éve az újabban izolált enterovírusokat csak számmal jelölik. E vírusok a fent tárgyalt mechanizmusok szerint a 3.2.19. táblázatban felsorolt kórképeket okozzák.

3.20. táblázat - 3.2.19. táblázat. Az Enterovírus 68–71 típusai által okozott betegségek

ENTEROVÍRUS TÍPUS

BETEGSÉG

68

Pneumonia és bronchitis

70

Akut hemorrhagias conjunctivitis

70, 71

Paralízis, meningo-encephalitis

71

Kéz-láb-száj betegség


Hepatitis A-vírus (HAV)

Korábban, a HAV-ot mint a 72-es típusú enterovírust tartották nyilván, jelenleg egy önálló genus egyetlen vírusa. A hepatitis A-vírus az infekciós hepatitis kórokozója. Számos tulajdonságát tekintve hasonlít az enterovírusokhoz, emlős sejtkultúrákban szaporítható. Külső behatásokkal, savakkal, detergensekkel szemben a többi picornavírusnál ellenálóbb. Egyetlen szerotípusa ismert.

Patogenezis

A fertőzés fekalis-orális úton terjed, elsősorban alacsony higiénés körülmények között. Terjedhet étellel, egyes országokban különösen szennyvízzel fertőzött tengeri ételekkel (kagylók stb). A vírus a külvilágban akár hónapokig életképes maradhat. Szaporodása hasonló a többi picornavíruséhoz; a fertőzés a gastrointestinális traktusból indul, majd a vérárammal a HAV a májba jut, ahol a hepatocytákat és Kupffer-sejteket fertőzi. Eltérően a többi picorna vírustól, hatása nem citolitikus és a sejtből exocitózissal szabadul ki. A hisztológiai kép hasonlatos a hepatitis B által okozott elváltozásokhoz, periportális necrosis, és mononukleáris infiltráció látható. A vírus antigének kimutathatók a hepatocytákból, a vírust a beteg a vizeletével is üríti. A sárgaság akkor jelenik meg, amikor a celluláris immunválasz (T-sejtek és NK-sejtek révén), valamint az ellenanyag válasz (ADCC reakció!) kialakul. A humorális immunitás életre szóló. A májsejtek károsodása a hepatitis B-fertőzéshez hasonló: inkább immunpatológiai alapon következik be, mint a vírus direkt sejtkárosító hatása miatt. Ugyanakkor a HAV fertőzés után krónikus hepatitis, májcarcinoma nem alakul ki. A vírus az epével a bélbe, illetve a székletbe jut. A betegek a lappangási időben, a sárgaság megjelenését megelőző 10 napban már nagy mennyiségben ürítik a vírust.

Kórképek

Az akut vírusos hepatitis 3–6 hetes inkubációs idő után alakul ki. A rosszulléttel, gyengeséggel, fejfájással, izomfájdalommal kezdődő betegség tünetei a sárgaság megjelenésével csökkennek. Figyelmeztető jel a sötét vizelet (bilirubinuria) és a halványsárga széklet. A betegség időtartama 2–4 hét. Számos esetben a fertőzés szubklinikai, ugyanakkor a viszonylag ritka fulmináns hepatitis halálozási aránya 80% lehet.

Diagnózis

Bár a vírus szövetkultúrában tenyészthető, ez nem a rutin diagnosztika része. Ez sokkal inkább a specifikus IgM ellenanyag kimutatásán alapszik, mely akár 2–6 hónappal a fertőzés után is kimutatható. Az IgG ellenanyagok pedig évekig perzisztálhatnak (3.2.39. ábra).

3.2.39. ábra. A hepatitis A progressziója

Megelőzés

Fontos az alapvető higiénés szabályok betartása, az ételek, az ivóvíz minőségének ellenőrzése. Az ivóvíz klórozása is segíthet. Az aktív immunizálást 1991 óta vezették be, formaldehiddel inaktívált, elölt vírust tartalmazó vakcinával, ami feltétlenül javasolt endémiás területre utazóknak. A neutralizáló ellenanyagok hatása 10 évre tehető. Az oltás sikeréhez hozzájárul, hogy csak egy szerotípusa van a vírusnak. A passzív immunizálás humán immunglobulinnal valósítható meg, és akkor eredményes, ha az inkubációs idő előtt, vagy annak kezdetén adják. Hatására a fertőzés szubklinikai formában zajlik, ami tartós immunválaszt hoz létre.

Rhinovírusok

A közönséges nátha leggyakoribb kórokozói, több mint 100 szerotípusuk ismert. Az enterovírusokkal ellentétben nem szaporodnak a gastrointestinális traktusban. Savas pH-ra érzékenyek, replikációjuk 33 oC körül a legintenzívebb. Nem véletlen, hogy a nazális mucosa alacsonyabb hőmérsékletű közegében képesek multiplikálódni. Már egyetlen vírus partikulum is elindíthatja a fertőzést. 20–37 oC között relatíve stabilak, a környezetben, így pl. akár kilincseken (!) igen sokáig, napokig, fertőzőképesek maradnak. A kiszáradást jól tűrik, és a detergensek egy részére is rezisztensek, viszont aldehidekre és hipokloridokra érzékenyek.

Patogenezis

A vírus a csillószőrös nasalis epitheliális sejtekben szaporodik A csillószőrök mozgása megszűnik, illetve mind a csillószőrök, mind maguk a sejtek degenerálódnak a vírus replikáció következtében. A betegség csúcspontján akár 500–1000 infektív virion található 1 milliliter váladékban. A fertőzött sejtek bradykinint és hisztamint termelnek, ami a tipikus orrfolyási tünetekért felelős. A további vírusszaporodásnak az interferon termelés vethet gátat. Ez azonban kétélű fegyver, hiszen a termelődő cytokinek elősegítik a vírusok terjedését, mivel fokozzák a vírus receptorként funkcionáló ICAM-1 expressziót.

A lokális IgA és a szérum IgG kb. egy héten belül kimutatható, azonban a rhinovírusokkal szemben kialakuló immunitás rövid ideig tart, és típus specifikus. Ez magyarázza, hogy a nagyszámú, több mint 100 szerotípusú nátha vírusa miért okozhat oly sokszor megbetegedést ugyanabban az egyénben. A vírus genomban az influenza vírushoz hasonlóan mutáció, antigén drift is bekövetkezhet.

Klinikai tünetek

A terjedés légúti váladékkal, aerosollal, vagyaz azzal szennyezett tárgyakkal, kézzel történik. Az orron, szájon, szemen át bejutó vírusok a felső légutakban okoznak fertőzést, a tipikus nátha tüneteit. Az orrfolyást orrdugulás követheti. Enyhe torokgyulladás is előfordulhat, gyengeséggel, rossz közérzettel, a magas láz viszont ritka. Az akut szakasz 3–4 nap alatt lezajlik, de köhögés követheti akár 7–10 napig. A fertőzöttek mintegy fele tünetmentes, akik szintén terjesztik a fertőzést.

Diagnózis

A tünetek meglehetősen egyértelműek, bár néha nehezen különíthetők el egyes enterovírusok, parainfluenza vírusok, coronavírusok által előidézett tünetektől. Orrmosó folyadékból izolálható a vírus, mely diploid fibroblast sejteken legjobban 33 oC-on tenyészthető. Szerotipizálás általában nem szükséges, de neutralizációs próbával kivitelezhető.

Terápia és megelőzés

Jelenleg specifikus kezelés nincs. Számos, a vírus adhézióval, illetve RNS polimerázával interferáló szerrel folynak terápiás kísérletek. A nagyszámú szerotípus és a vírus változékonysga miatt a védőoltás kidolgozására az esélyek korlátozottak. A legfontosabb a kézmosás, a fertőtlenítés, esetleg a citromsavval impregnált szájkendők viselete.

Calicivírusok és egyéb gastroenteritist okozó vírusok

Reuter Gábor

A rotavírusokon kívül a humán calicivírusok, az astrovírusok és az enterális adenovírusok a legfontosabb gastroenteritis megbetegedést okozó vírusok emberben.

Humán calicivírusok (norovírus és sapovírus)

A Caliciviridae családnak négy nemzetsége van. Két nemzetség – a norovírus és a sapovírus – igen fontos szerepet játszik az emberi gastroenteritisek etiológiai ágenseként.

Taxonomia és szerkezet

Az 1972-ben az USA-ban felfedezett kicsi (27–35 nm), kerek, strukturált szerkezetű norovírusokat (korábban „Norwalk-szerű vírusok”, Norwalk amerikai városról elnevezve) az 1976-ban Japánban felfedezett – kehelyre, kupára (= calix, calices; latin) emlékeztető felszíni morfológiát mutató – sapovírusoktól (korábban „Sapporo-szerű vírusok”) az eltérő elektronmikroszkópos tulajdonságaik miatt kezdetben még külön kezelték. A molekuláris genetikai vizsgálatok eredményei alapján azonban 1998-ban a Caliciviridae családba egyesítették őket. A calicivírusok 7,3–7,7 kilobázis hosszúságú, pozitív, egyszálú RNS örökítő anyagot tartalmazó, burok nélküli vírusok. Genetikailag rendkívül változatosak („kvázispecies”, számtalan genotípus) és változékonyak, rekombinációra is képesek. A szerotípusok száma nem ismert.

Patogenezis és klinikai kép

Az inkubációs idő rövid, átlag 24–48 óra (mely függ a fertőző dózis nagyságától). Kevés, 20 fertőző víruspartikula is elég a megbetegedéshez. (Összehasonlításképpen, 1 mL székletben 1 millió vírus is lehet). A rotavírusokhoz hasonlóan a humán calicivírusok is a vékonybélbolyhok és sejtjeinek morfológiai és funkcionális károsodását okozzák. A patogenezisben egyes vércsoportok szerepe látszik fontosnak. Különböző norovírusok eltérő erősségű kötődést mutatnak például az AB0 vércsoport-antigénekhez (melyek a bélrendszer sejtjein is megtalálhatók). Az immunitás mechanizmusa kevéssé ismert.

A megbetegedés (heveny gastroenteritis) enyhe-középsúlyos erősségű gyomor-bélrendszeri tünetekkel jár. Vezető tünetek a hirtelen kezdődő hányás, a nem véres hasmenés, a testhőmérséklet emelkedése és a görcsös hasi fájdalom. További tünetek a hányinger, émelygés, gyengeség, fej- és izomfájdalom. Gyermekek esetén a hányás (akár hasmenés nélkül), felnőttek körében a hasmenés (akár hányás nélkül) gyakoribb. A fertőzés lefolyási ideje rövid, 2–4 nap. Súlyosabb só- és folyadékveszteség esetén kórházi ellátásra is szükség lehet.

Laboratóriumi diagnosztika

A humán calicivírusok hagyományos virológiai módszerekkel (pl.: tenyésztés) nem vizsgálhatók. A molekuláris módszerek megjelenése viszont áttörést hozott e vírusok diagnosztikájában. A humán calicivírusok genetikai alapú kimutatása és szekvencia-meghatározása járványügyi szempontból (molekuláris epidemiológia) hasznos. A beteg székletmintájából a virális antigén kimutatása (ELISA, immunkromatográfiás gyorsteszt) is lehetséges.

Kezelés, megelőzés

Antivirális kezelés nincs. Súlyosabb só- és folyadékveszteség esetén azonban kórházi ellátásra, orális vagy intravénás só- és folyadékpótlásra van szükség.

A megelőzés a klasszikus higiénés és közegészségügyi rendszabályokra épül, kiemelve, hogy a calicivírusok a szokásosnál ellenállóbbak az általánosan alkalmazott fertőtlenítő szerekkel szemben és csak igen szigorú – akár az adott kórház működését is akadályozó – járványügyi eszközökkel lehet a már kialakult járványt megfékezni. Vakcina jelenleg még nincs ellenük, de számos érdekes vakcinafejlesztést megalapozó kísérlet folyik (pl.: a gyomor-béltraktus mucosális immunitását elérni kívánó, szájon át adható vírusszerű partikulák, vagy az ugyanezen partikulákat tartalmazó transzgenikus növények – pl. burgonya – használata).

Járványtan

A norovírusok a szórványos (endémiás), heveny gastroenteritis megbetegedések mellett világszerte kiemelkedő – és Magyarországon vezető – szerepet játszanak a gastroenteritis járványokban. Epidémiát és pandémiát is okozhatnak. A szórványos kisgyermekkori bélfertőzések 20%-át, a nem bakteriális gastroenteritis járványoknak pedig akár a 70–90%-át is okozhatják. A járványok leggyakrabban időlegesen zárt vagy félig zárt emberi közösségekben fordulnak elő (pl.: kórház, egészségügyi és szociális intézmény, öregek otthonai, óvoda, iskola, gyermektábor, kollégium, laktanya, szálloda, étterem, kirándulóhajó, hadihajó, óceánjáró stb.). A kórházi, egészségügyi, szociális és idős otthonokban kitört járványok rendszerint nosocomiális járványok. A néhány tíz főt érintő megbetegedések mellett a több ezer embert érintő járványok kialakulására is van – hazai – példa. A megbetegedések egész évben előfordulnak, de a mérsékelt égövön erős téli-kora tavaszi halmozódást mutatnak („winter vomiting disease”). A norovírusok „demokratikusak”, minden életkorban képesek megbetegedést kiváltani. Nagyon fertőzőek, széklettel fekális-orális úton terjednek („piszkos kezek”), de fontos szerepe van az átvitelben a széklettel szennyezett élelmiszernek, víznek, illetve az explozív hányás során keletkező aeroszolnak is. Egy járványban akár 50% felett is lehet a másodlagos fertőződések aránya.

A sapovírusok epidemiológiája kevéssé ismert. Járványok okozójaként ritkán mutatták ki őket, és csak kisebb mértékben tartjuk felelősnek a szórványos gastroenteritisek okaként is csecsemők, kisgyermekek és idősek körében. A gyermekkori, kórházi ellátást igénylő gastroenteritisek 5–10%-át okozhatja.

Humán astrovírusok

1975-ben Angliában csecsemőket érintő gastroenteritis járványból gyűjtött székletmintákból elektronmikroszkóppal csillagszerű (astron = csillag; görög) szerkezettel rendelkező vírust mutattak ki. Az Astroviridae családba, ezen belül az emlősök mamastrovírus nemzetségébe tartozó emberi astrovírusok 27–30 nm átmérőjű, ikozahedrális szimmetriájú, burok nélküli partikulák, melyek pozitív, egyszálú RNS genomot tartalmaz. Jelenleg 8 genotípusa (egyben szerotípus is) ismert. Az astrovírusok a környezeti hatásoknak jól ellenállnak.

Szórványos és járványos gastroenteritisek 2–20%-nak okozói elsősorban csecsemők, kisgyermekek és gyermekközösségek, valamint idősek és immunkárosodottak körében. A vírus magasabb prevalenciáját a fejlődő országokban lehet megfigyelni. Széklettel fekális-orális úton terjednek.

Az inkubáció idő 1–4 nap. A vírus a vékonybél hámsejtjeiben szaporodik. A heveny vizes hasmenés mellett a hányinger, a hányás, a hasi fájdalom és a testhőmérséklet emelkedése jellemzi a kórképet. A tünetek rendszerint enyhébbek, mint rotavírus fertőzés esetén. A tünetek 2-3 napig tartanak.

A székletből a virális antigén (immunkromatográfiás gyorsteszt, ELISA) vagy a virális nukleinsav (RT-PCR) is kimutatható. Antivirális kezelés nincs. Súlyosabb só- és folyadékveszteség esetén azonban kórházi ellátásra, orális vagy intravénás só- és folyadékpótlásra van szükség.

Enterális adenovírus

Az adenovírusokról a 3.2. fejezet harmadik alfejezetében már részletesen szóltunk, de – noha DNS vírusok – a hasmenéses betegségek etiológiájaként betöltött szerepük miatt itt is megemlítjük őket. A gastroenterális kórképekben az adenovírusok széklettel terjedő F szubcsoportjába (F= fastidious; finnyás, utalva arra, hogy ennek az adenovírus csoportnak a tenyésztése nehézkesebb) tartozó 40-es és 41-es szerotípusú vírusok játszanak elsődlegesen szerepet. A kisgyermekkori (2 év alatti) virális eredetű gastroenteritisek 4–15%-áért lehetnek felelősek. A szezonalitás nem jellemző. Viszont hosszabb inkubációs idő (7–10 nap) és elhúzódóbb idejű (3–11 nap) klinikai tünetek (hasmenés, hányás, láz) jellemzik, összehasonlítva a rota, calici- és astrovírusfertőzésekkel. A megbetegedés az appendicitis klinikai képét is utánozhatja. Komplikációként laktózintolerancia és a mesenteriális nyirokcsomók megnagyobbodása miatt invagináció is kialakulhat. A virális hexon antigén kimutatása gyorsdiagnosztikai módszerekkel (pl. latex agglutináció) akár a betegágy mellett is megtörténhet a székletből. A tipizáláshoz molekuláris biológiai módszerek szükségesek.

Feltételezetten gastroenteritist okozó egyéb vírusok

Számos további, különböző víruscsaládba tartozó vírus szerepe merült fel kóroki tényezőként az emberi gastroenteritis megbetegedésekben. Ezek a torovírus (Coronaviridae), az Aichi vírus (Picornaviridae), a parechovírus egyes típusai (Picornaviridae) és a picobirnavírus(Birnaviridae). Jelentőségük és epidemiológiai szerepük úgy a gastroenteritisekben, mint esetlegesen egyéb kórképekben még kevéssé ismert, molekuláris epidemiológiai vizsgálatuk folyamatban vannak.

Hepatitis E-vírus

Reuter Gábor

A hepatitis E-vírus (HEV) 2004 óta az újonnan kialakított Hepeviridae családon belül a Hepevírus nemzetségbe tartozik.

Szerkezet

Kisméretű, 27–34 nm átmérőjű, kerek, burok nélküli, pozitív, egyszálú RNS-tartalmú vírus. Genomja három nyílt leolvasó keretet (ORF) tartalmaz, melyek közül az ORF2 a virális kapszid fehérjét kódolja. A hepatitis E-vírus genetikailag rendkívül sokszínű, jelenleg 4 genotípusát (1–4) különböztetik meg.

Patogenezis és klinikai kép

Enterális úton kerül a szervezetbe. A vírus a terhesség során átjut a placentán és vérkészítményekkel is átvihető. Elsősorban a májban, kismértékben a bélhuzam sejtjeiben szaporodik.

Az inkubációs idő hosszú, 4–6 hét. Valószínűleg tünetmentes fertőzés is előfordul. Nagyobb fertőző dózis esetén nagyobb az esély a tünetekkel járó fertőzésre és rövidebb az inkubációs idő is. A heveny hepatitis kezdeti tünetei a fáradékonyság, az émelygés, az étvágytalanság, a hányinger és a hányás majd sárgaság léphet fel. A tünetek lefolyása 4–6 hét. Fulmináns fertőzés 0,5–4%-ban fordul elő. Terhes nők esetén – különösen a 3. trimeszterben történt fertőzésnél – azonban a fertőzés igen súlyos, a letalitás elérheti a 20–30%-ot; ennek oka azonban nem ismert.

Laboratóriumi diagnózis

A laboratóriumi diagnosztika a fertőzés heveny szakában a vírus-specifikus IgM és IgG antitestek vagy a virális RNS vérszérumból és/vagy székletből RT-PCR-rel történő kimutatásával lehetséges.

Kezelés és megelőzés

A terápia tüneti, specifikus kezelési lehetőség jelenleg nincs. A higiénés szabályokat be kell tartani a trópusi utazásoknál. Kerülni kell a nyers, vagy nem kellően hőkezelt húsok fogyasztását. A megbetegedés bejelentésre kötelezett. Rekombináns úton előállított vakcina klinikai kipróbálás alatt áll.

Epidemiológia

A hepatitis E-vírust először emberben fedezték fel (1983-ban), de 1997-ben kiderült, hogy a sertések endémiás formában, tünetmentesen esnek át a fertőzésen. A házi sertések mellett a HEV fertőzésre fogékonyak a vaddisznók, az őzek, a rágcsálók (patkány, egér) és más állatok is, melyet a hazai vizsgálatok is megerősítenek. A fertőzésre fogékony állatok ismert köre még nem teljes. A HEV cirkulációjának fenntartásában az állatok rezervoár szerepe ma egyre valószínűbb. Emberben mind a 4 genotípus előfordul, állatokból eddig csak a 3-as és a 4-es genotípusú HEV-et mutatták ki.

A trópusi országokban nagyon gyakori a fertőzés, a széklettel szennyezett ivóvíz a fertőzések fő forrása ivóvízjárványok formájában. A fejlett országokban zoonózis útján, illetve a nem kellően hőkezelt, hepatitis E vírussal fertőzött állati húskészítményekkel (sertésmáj, disznótoros, vadhús), élelmiszer-fertőzéssel történik a fertőződés (3.2.40. ábra).

3.2.40. ábra. A hepatitis E-vírus átviteli útjai

A trópusokon a vírus endémiás, járványos vagy szórványos formában jelentkezik, a fertőződés 15–40 éves korban fordul elő, és a kórokozó az 1-es genotípusba tartozó HEV. A fejlett országokban – így hazánkban is – a HEV-fertőzés idősebb életkorban, elsősorban sporadikus formában jelentkezik és a 3-as genotípus okozza. Élelmiszer eredetű fertőzés esetén egyidejűleg többen is fertőződhetnek.