Ugrás a tartalomhoz

Sebészet

Csaba, Gaál (2012)

Medicina Könyvkiadó Zrt.

8. Haemostasis, thrombosis, embolia

8. Haemostasis, thrombosis, embolia

A vérzés háromféleképpen csillapítható: az érre gyakorolt nyomás által, amíg a vér a nyílás szájánál meg nem alvad, azon testrész hűtésével, ahol a seb található, égetéssel és a véna vagy az artéria ligaturájával vagy torziójával.

Jean Yperman (1260—1310)

Haemostasis

Ahhoz, hogy a vér és a vérkeringés élettani funkcióit elláthassa, a vérnek mindaddig, amíg a vérkeringésben van, folyékonynak kell maradnia. Amint az érrendszer megsérült, meg kell alvadnia, a későbbiekben pedig az elzárt érszakaszokat újra átjárhatóvá kell tennie. A folyékonyan maradást az áramlás, a vér összetétele, az endothel és az inhibitorok, az alvadást a sérült szövetekből származó thromboplasticus anyagok, a thrombocyták és a plasmaticus alvadásfaktorok, az eret elzáró fibrinthrombus feloldását pedig a fibrinolysis biztosítja. A folyamat egészét — a haemostasist — bonyolult és jelentős tartalékokkal rendelkező biológiai, biokémiai szabályozó mechanizmusok biztosítják, amelyek egyrészt szoros kapcsolatban vannak a szervezet egészével, másrészt képesek a folyamatot a sérülés helyére korlátozni. A haemostasis elméleti alapjairól és gyakorlati vonatkozásairól a sebészt érintő fontos tudnivalókat az alábbiakban foglaljuk össze.

Alapismeretek

Az érfal három rétegől áll, belső felszíne az intima, ez alatt van a simaizom és rugalmas rostokból álló media, kívülről az érfalat az adventitia alkotja.

Az endothelsejtek egysoros rétegben a bazális membránon fekszenek. Ép állapotban elektronegatív sima felszínt és védő réteget képeznek, elhatárolják a vérben keringő thrombocytákat és alvadásfaktorokat a subendotheliumban levő alvadásaktív adhaesiós fehérjéktől. Ezt az egyensúlyt az érfal sérülése megbontja, ami vérzést okoz, de egyben megindítja a haemostasis aktivációját is. A vérzés csillapítása alapvetően fontos a túlélés szempontjából.Az endothel egymással ellentétes funkciókat teljesít, melyeket a következőkben sorolunk fel.

  • Procoagulans aktivitás.

Az endothel termel alvadáskészségét fokozó fehérjéket, ezek közül legfontosabb a „szöveti faktor” (TF), ezen kívül itt szintetizálódik a von Willebrand faktor (vWF) és a FV.

Az endothelen vannak receptorok különböző alvadási faktorok számára mint, a FXII, FX, FIX, FVIII, FV, a nagy molekulatömegű kininogén (HMWK) és a thrombin, továbbá a thrombin megkötésére alkalmas thrombomodulin. A receptorok aktivációja és a hozzájuk kötődött alvadásfaktorok interakciója teszi lehetővé a véralvadás kaszkádszerű aktivációját, melynek végső eredménye a fibrinkiválás.

A subendothelialis térben levő ún. Weibel-Pallade-testecskékben tárolódnak a különböző celluláris adhaesiós molekulák, mint az L- és P-selectin és a von Willebrand-faktor. Ezek az endothelnek a fehérvérsejtekkel és thrombocytákkal való kötődését szolgálják, és a belőlük felszabaduló biológiai anyagok az endothelen zajló alvadást fokozzák.

Az endothel fibrinolysisgátlókat is termel, mint a plazminogénaktivátor inhibitor-1 (PAI-1) és a thrombin által aktivált TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor).

  • Anticoagulans aktivitás. Az endothel haemostasist gátló ill. a fibrin oldását elősegítő anyagok sorát is tárolja vagy termeli. Ilyenek a

prosztaciklin (PGI2), mely a thrombocytaaggregatiót gátolja

a nitrogén-monoxid (NO), mely értágító és thrombocytaadhaesiót gátol

az adenozin-difoszfatáz enzim, mely az aggregatio egyik agonistáját az ADP-t bontja.

A plazmaticus alvadásaktiváció gátlói közül az endothel termeli a szöveti faktor utat gátló TFPI-t (tissue factor pathway inhibitor)

a fibrinolysist fokozó szöveti plazminogénaktivátort (t-PA) és

tárol más, egyébként a májban termelődő fontos alvadási inhibitorokat, ilyenek az antithrombin, továbbá ennek működéséhez szükséges glükózaminoglikánokat, mint a heparan- és dermatán-szulfát

exprimál receptorokat a protein-C számára, mely antiaktivátor aktivitást fejt ki. Ennek lépései a következők: a már említett thrombomodulin megköti és semlegesíti a thrombint. A thrombomodulin ezután aktiválja a protein-C-t, mely kofaktorával, aProtein-S-sel összekapcsolódva gátolja az aktivált FVIII-t és FV-t, melyek a FX-a képződést ill. a prothrombin—thrombin átalakulást elősegítő alvadásfaktorok.

A protein-C fokozza a fibrinolysist a PAI-1 semlegesítésével.

Az endothel sérülése serkentő és gátló stimulusok túlsúlyától függően megbontja a véralvadás egyensúlyát és legtöbbször thrombosiskészséget okoz.

A primer haemostasis a véralvadás első lépését jelenti, mely thrombocytafüggő folyamat. A thrombocytáknak nincs magja, átmérőjük 3 x 0,5 μm, diszkusz formájúak. A csontvelői megakaryocytákból válnak le, azok citoplazmájának fragmentációjával. A thrombocytatermelés fő szabályozója a thrombopoetin, melyet magyar hematológus, Kelemen Endre fedezett fel és írt le 1958-ban. A thombocyták élettartama 7-10 nap, a normális thrombocytaszám 150-400 G/l. Felszínüket glükoprotein (GP) külső réteg borítja, mely rendkívül fontos a thrombocyták adhaesiójához és aggregatiójához. A thrombocyták felszíni fehérjéi antigén természetűek is, ilyen a HPA (human platelet antigen), melynek „a” és „b” allelja van, ezen kívül exprimálódik a felszínén ABO vércsoport és HLA antigén-rendszer is. Ezek az antigének az autoimmun reakciókban is fontos szerepet játszanak, az ellenük termelődő antitestek okozhatják a thrombocytatranszfúzió eredménytelenségét. A thrombocyta plazmamembránja (a monocyta-macrophag plazmamebránjával együtt) szolgáltatja az alvadási reakciókhoz nélkülözhetetlen foszfolipoid felszínt.

Az aktiválás a thrombocyta felszíni glükoprotein receptoraihoz kötődött, a thrombocyták aktivációját kiváltó ún. agonisták hatására indul el (ADP, thrombin, adrenalin, kollagén, thromboxan A2, PAF-platelet activating factor). Fontos lépése az aktiválásnak még az intracelluláris kalciumszint emelkedése. A folyamat során a thrombocyták először alakváltozáson mennek át, a sérülés helyén lefékeződnek, gömb alakúak lesznek, majd rágördülnek a károsodott felszínre és kiterülnek. A következő lépésben a thrombocyták az ott nyomokban képződött thrombin hatására az endothelsérülés helyére sereglenek, majd kitapadnak a sérült érfalhoz a vWF segítségével, ez az adhaesio. Ezt követően a thrombocyták egymáshoz kapcsolódnak, melyet aggregatiónak nevezünk. Az aggregatio során a thrombocytákat a felszíni receptorukhoz kötődött fibrinogén köti össze, mintegy hidat képez az adhaesio folyamán az endothelhez tapadt thrombocyták között. Először létrejön a reversibilis, majd az irreversibilis aggregatio. (A nagy vérzésveszéllyel járó műtéteknél figyelembe kell venni, hogy az aggregatiogátló szereket szedő betegek vérzékenyebbek.) Az aggregálódot thrombocyták, melyeket a sérülés helyére a von Willebrand faktor horgonyzott ki, és az őket összekötő fibrinből áll a thrombocytarög vagy primer thrombus. A thrombocyták hatására következik be az alvadék retrakciója (lásd később).

A thrombocytarög köré a véralvadási faktorok aktiválódásának segítségével kialakul a fibrin alvadék. Ezt a folyamatot szokták szekunder haemostasisnak nevezni.

A plazmaticus alvadásaktiváció A sérülés helyén szabaddá váló kollagén a vWF-al és az oda kötődött thrombocytákkal olyan felszínt hoz létre, melyen a plazmaticus alvadásaktiváció megindul. A plazmaticus véralvadás biológiai amplifikációs rendszer, amelyben az endothelsérülés helyén csak minimális (nanomoláris) mennyiségben kialakuló thrombin és FXa hatására kaszkádszerűen beindul a keringő inaktív alvadásfaktorok aktiválódása. Az aktiváció enzimatikus folyamat, melyben a már aktív faktor proteolyticus hasítással aktiválja a következő inaktív faktort. (Az aktivált formát a faktor neve utána írt kis „a”-val jelöljük).

A plasmaticus aktivációnak egyik útja az extrinsic, a másik az intrinsic út. A kettő a FX aktiválásánál találkozik, ettől kezdve „közös” útról beszélünk.

Extrinsic út. Ennek során az endothelsérülésnél kiszabadult szöveti faktor (TF) aktiválódik és komplexet képez az aktivált FVII-al. Ez a komplex a thrombocytafelszínen (foszfolipoid és kalcium jelenlétében) direkt aktiválja a X-es faktort aktív X-es faktorrá (FXa). A TF/FVII komplex ezen túlmenően az ún. intrinsic úton működő FIX-et aktív FIX-é segíti átalakulni (keresztaktiváció az intrinsic úthoz). Az extrinsic út egy gyorsan zajló, nagyon effektív aktiváció, mely elsősorban az elvérzés ellen védi a szervezetet, de ez okoz thrombosist műtétek alatt is, mivel az operált területből mindig szöveti faktor szabadul fel. Az extrinsic út működéséről elsősorban a prothrombinidő meghatározása tájékoztat.

Az intrinsic út több lépcsőből áll, mint az extrinsic út és lassúbb. Az első lépés in vivo az inaktív FXI-nek aktív FXI-é (FXIa) való átalakulása. Ez a folyamat a nyomokban mindig jelenlevő thrombin hatására jön létre. A így létrejött FXIa aktiválja az inaktív FIX-et aktív FIX-é. Az intrinsic út következő fontos fehérjéje a FVIII (más néven antihaemophiliás globulin). Ezt a faktort is a kismennyiségű, egyébként nagyon rövid élettartamú thrombin aktiválja FVIIIa-vá. A FIXa, a FVIIIa mint kofactor, a thrombocyták felszínén (foszfolipoid) kalcium jelenlétében, az inaktiv FX-t FXa-vá hasítja. Ennél a lépésnél találkozik az extrinsic az intrinsic úttal, ezért innen már csak egy, az ún. közös alvadási útról beszélünk. A közös úton a FXa hatására a prothrombin thrombinná alakul. Az így képződött thrombin, mivel már nagy, mikromolos koncentrációban van jelen, képes a fibrinogént fibrinné konvertálni. Ennél a folyamatnál a fibrinogénből leválik a fibrinopepetid A és B, a maradék rész (ún. fibrin monomer) polimerizálódik fibrinné. A fibrin ebben a formában nem elég szilárd még, áldozatul esne a fibrinolysisnek. A stabil fibrinrög kialakulásához egy további, thrombin által aktivált alvadásfaktor, a FXIII, más néven fibrinstabilizáló faktor szükséges (a XIII. faktort két magyar alvadáskutató, Laki és Lóránt írták le). A FXIIIa keresztköti (transzglutaminálja) a fibrint és védi a fibrinolysistől, így kialakul a stabil fibrinrög, mely képes a vérző eret a gyengébb thrombocytathrombussal együtt véglegesen lezárni. Az intrinsic utat elsősorban az „aktivált parciális thromboplastin idő”-vel (aPTI) teszteljük.

A haemostasis amplifikációja valóban drámai. Egy molekula FXI, a leírt szekvenciális aktiváció végén 2 x 108+ fibrinmolekula képződéséhez vezet.

Az alvadék tehát a fibrinen és thrombocyta thrombuson kívül magába zár fehérvérsejteket és nagy mennyiségű vörösvértestet is. A thrombusban kb. 7-10 napig a fibrinolyticus rendszer is aktiválható a jelen levő plazminogén és aktivátorainak segítségével. Egy hét után a thrombus szervülni kezd és csökkennek benne az oldódást elősegítő anyagok, ezért a fibinolyticus kezelés ritkán eredményez már teljes oldódást.

A thrombocytafüggő primer és a plazmafaktorfüggő szekunder haemostasis időben és térben egymással párhuzamosan zajlik, egymástól nem elválasztható. Emellett a folyamat áramló vérben, áramló plazmafaktorok és thrombocyták közreműködésével zajlik olyan módon, hogy végül lokalizált marad, hatása nem terjed túl a sérült ér elzárásán. Az artériás rendszerben a thrombocyta dominanciájú „fehér thrombus”, míg a vénás rendszerben, a főleg fibrinből és vörösvértestekből álló „vörös thrombus” dominál.

A plasmaticus alvadás-faktorok gátló mechanizmusai. A következőkben felsorolt gátló fehérjék veleszületett vagy szerzett aktivitás- és/vagy mennyiségi csökkenése súlyos thrombosis hajlamot okoz (lásd később), melyet sebészeti beavatkozásoknál messzemenően figyelembe kell venni.

Szöveti faktor út gátló fehérje (TFPI: tissue factor pathway inihibitor). Az extrinsic út (szöveti faktor/FVII/FXa komplex) gátló fehérje a TFPI, mely az endothel sejtekben szintetizálódik és jelen van a plazmában és a thrombocytákban. Aktiválását maga a FXa indítja el, negatív feed-back mechanizmussal. A TFPI—nek az endothelsérülés helyére történő koncentrációja megakadályozza az alvadási folyamat kiterjedését nemkívánt érterületre.

Antithrombin (AT). Az alvadási rendszer legfontosabb gátló fehérjéje, a természetes antithromboticus potenciál 60%-át teszi ki. A FXa-t és a thrombint gátolja (ezen kívül inaktiválja a FVIIa-t, FXIa-t, IXa-t, PC-t és PS-t és a plazminogént). Az antithrombin hatását a nyomokban jelen levő heparin (in vivo a heparan-szulfát) 100-szorosra erősíti (ezt a hatást használjuk ki a heparinkezelésnél és ezért nevezzük a heparint indirekt antikoagulánsnak). Az antithrombin elsősorban a nagy erekben, főleg a vénás rendszerben gátolja a thrombusképződést. Az antithrombin teljes hiánya az élettel összeegyeztethetetlen. Aktivitása 80-100%. Ha ez veleszületetten alacsonyabb és thromboticus esemény alakul ki, vagy kezelés hatására 60-70% alá csökken, a hiányt antithrombin-koncentártummal kell pótolni.

Protein-C (PC), protein-S (PS). Az aktivált PC (PCa) kofaktorával, a protein S-el gátolja a FVIIIa és FVa kialakulását. Ezek a faktorok a Xa és a thrombinképzésében játszanak döntő szerepet, így a PC/PS komplex mindkettő képződését gátolja. A PCa ezen kívül fokozza a fibrinolysist is. A PC receptora a legnagyobb koncentrációban a kiserek endotheljén exprimálódik, így a PC/PS komplex ezen a területen fejti ki leginkább antithromboticus hatását.

A fibrinolysis legerélyesebb aktiválója maga a fibrin. A fibrint és a fibrinogént a plazmin bontja fokozatos hasításokkal ún. fibrindegradációs termékekre. A keringésben nincs plazmin, csak plazminogén, mely egy proenzim, és amelyet plazminogén aktivátorok alakítanak át plazminná. Vannak extrinsic t-PA, u-PA (t-PA — tissue type, ill. u —PA- urokinase type plasminogen activator) és intrinsic FXIIa, kallikrein-rendszer aktivátorok. A plazmin a fibrinogént először nagyobb polipeptid fragmentumokra (X és Y) hasítja, majd ez tovább bomlik kisebbekre (D és E), ezek közé tartozik a két összekapcsolt D-fragmentum, a D-dimer, mely csak fibrinből származhat (fibrinogénből nem). Jelenléte bizonyítja, hogy a szervezetben van thrombusképződés. A D-dimernek a diffúz intravascularis koaguláció diagnosztikájában és a mély vénás thrombosis, továbbá a tüdőembolia kizárásában van szerepe.

A fibrinolysis — ha kórosan fokozódik, pl. DIC-ben —, képes más alvadásfaktorokat és egyéb fehérjéket is oldani, mint pl. a fibrinogént, a FVIII és a FV faktorokat. Az endothelből való t-PA release-t fokozza a fizikai aktivitás, stressz, trauma. A thrombus mesterséges oldására is plazminogén aktivátorokat használunk, ilyen a streptokináz, az urokináz és a rekombináns t-PA.

A fibrinolyticus rendszernek is vannak gátló anyagai. A szabad plazmint a plazmában azonnal megköti és inaktiválja az α2-antiplazmin, majd ennek kimerülése után az α-2 macroglobulin. A t-PA-t és az u-PA-t a PAI-1 inaktiválja. A thrombin is gátolja a fibrinolysist úgy, hogy aktiválja a TAFI-t (thrombin activable fibrinolysis inhibitor — thrombin által aktiválható fibrinolysis inhibitor), mely védi a fibrint és így fokozza a fibrin rög stabilitását.

A vasoconstrictio. Az érsérülés azonnali érösszehúzódást vált ki, nemcsak a sértett érben, hanem a környező kis erekben is, ez védi a szervezetet az elvérzés ellen. Vasoconstrictív anyagok, mint a thrombocytában termelődő, aggregációt kiváltó prostaglandin termék a thromboxan A2, az endothelin és a fibrinopeptidek is érösszehúzódást váltanak ki. Az áramlás átmeneti lassulása vagy megszűnése miatt stasis alakul ki, mely lehetővé teszi a thrombocyták és a plasmaticus alvadásfaktorok aktiválását és a sérülést lezáró thrombus kialakulását.

A haemostasis zavarainak klinikai és laboratóriumi vizsgálata

A haemostasis normális voltának, ill. veleszületett vagy szerzett zavarainak ismerete a műtét kivihetősége, biztonsága, a perioperatív ellátás előkészítése, a sebgyógyulás, a várható szövődmények elhárítása miatt nélkülözhetetlenül fontos. A haemostasis zavarai megnyilvánulhatnak hypocoagulabilitasban, ami vérzés veszélyével, és hypercoagulabilitasban, ami thrombosis, ill. embolia kockázatával jár.

A haemostasis zavarainak felderítésére irányuló kérdések az anamnézis részét képezik. A fizikális vizsgálat vérzés, thrombosis és embolia fennállására vagy korábbi lezajlására vagy utaló eltérések felfedezésére irányul (postthromboticus szindróma, jobbszívfél elégtelensége stb.). Az anamnézis és a fizikális vizsgálat támpontot ad a laboratóriumi vizsgálatok elvégzéséhez. A capillaris vérből vett, az ellátás helyén (a beteg otthonában vagy a rendelőintézetben) végzett prothrombinmeghatározás (CoaguChek®-készülékkel) elfogadottá vált, eredményei megbízhatóak, a módszer terjed.

Betegágy mellett (az osztályon vagy a kezelőben) végezhető a standardizált vérzési idő (Template II bleeding time módszerrel), a capillarisrezisztencia vizsgálata (Rumpel-Reede), továbbá a teljes véralvadási idő meghatározása megfelelő kémcső segítségével (Lee-White).

Klinikai laboratóriumban végzik el azokat a vizsgálatokat, amelyekből a haemostasis meghatározott szakaszára következtethetünk (az ún. szűrő tesztek): thrombocytaszámolás, a vérzési idő helyettesítése PFA-100 készülék használatával (platelet function analyser), az aggregometria citrátos vagy teljes vérből, több agonistával (ADP, kollagén, adrenalin, ristomycin stb.), az aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI), amely az intrinsic véralvadás helyzetéről tájékoztat, a prothrombini(PI), amely a fibrinogén, a II,V,VII,X faktorok hiányát, összességében az extrinsic véralvadás állapotát is jelzi és a thrombini(TI), amely a fibrinogénhiány, dysfibrinogenaemia, a fibrinogén/fibrindegradációs termékek, a heparinnak thrombingátló hatásról informál. A globális véralvadási tesztek közül a ROTEM® (a TEG®-ből továbbfejlesztett automata) bír napjainkban is jelentőséggel.

A haemostasis „szűrővizsgálatok” (az aPTI, a PI, TI és a thrombocytaszámolás) elegendők a hypocoagulatióval (vérzésveszéllyel) járó haemostasiszavarok tisztázására. A sebész a hematológussal konzultálva, a diagnózis, majd a terápia szempontjából kell, hogy értékelje ezeket az eredményeket. Kórjelző eltérések (thrombocytopenia, thrombocytosis, megnyúlt aPTI, TI, és PI) esetén a kiváltó ok felderítése miatt célszerű hematológus véleményét kérni. E konzílium során kell tisztázni, hogy milyen egyéb, erre felkészült speciális laboratóriumban elvégezhető vizsgálatokra van még szükség (plasmaticus alvadásfaktorok, thrombocytaaggregatio mérése, immuninhibitor kimutatása stb.)

A 8—1. táblázatban találhatók azok az egyszerűbb laboratóriumi vizsgálatok, melyek a leggyakrabban használatosak. A perioperatív időszakban előforduló váratlan vérzés diagnosztikus és terápiás vonatkozásait a 8—1. ábra mutatja.

3.33. táblázat - 8–1. táblázat. Haemostaseologiai laboratóriumi vizsgálatok értékei és interpretálása

Vizsgálat

Egység

Normál érték

Előfordulás, kórjelző érték

Prothrombinidő (PI) mérése

korábban %, ma INR

70–100% thromboplastinreagens függvényében

●K-vitamin hiánya

●májbetegségek

●antikoaguláns (cumarin)-kezeléskritikus szint <  50%

●DIC

Aktivált parciális thrombo plastinidő (aPTI) mérése

másdopercben mért koagulációs idő

28–40"

●intrinsic alvadászavar

●heparinhatás (Na-Heparin)

●elhasználódásos alvadászavar (DIC)

●hirudinhatás kritikus szint >  90"

Thrombinidő (TI) mérése

másodpercben mért koagulációs idő

17–22"

●heparinhatás

●hypofibrinogenaemia (<  100 mg%)

●elhasználódásos alvadászavar (DIC)kritikus szint >  35–40"

Fibrinogenszint meghatározása

mg/dl

150–400 mg%

●májbetegségek

●hyperfibrinolysis

●fibrinolyticus kezelés

●elhasználódásos alvadászavar (DIC)kritikus szint 100 mg%

II–VII–X-faktor-aktivitás meghatá-rozása

normálishoz viszonyított arány

70–120%

●örökletes II- v. VII-faktor-hiány

●K-vitamin-hiány

●antikoaguláns-kezelés cumarinokkal

●elhasználódásos alvadászavar (DIC)

VIII–IX-faktor-aktivitás meghatá-rozása

normálishoz viszonyított arány

70–140%

●0–1% súlyos haemophilia

●1–5% középsúlyos haemophilia

●5–30% enyhe haemophilia

●15–30% vérzékeny konduktor

Thrombelastogram (TEG)

vizuálisan rögzített globál koagulációs teszt (percben mért szélső érték)

r     = 7–10 mm

k = 2,5–7 mm

amax = 90–120 mm

●kórjelző görbék különböztethetők el

   — normális

   — thrombocytopeniás v. thrombocytopathiás típus

   — haemophiliás típus

   — hyperfibrinolyticus típus

   — hypercoagulabilis típus

Thrombocytaszám

számolt thrombocyta-szám mm3-re átszámítva

150–400 × 109/l

150–400 000/mm3

●csökkent thrombocytaképzés (amegacaryocytás típus)

●kiérési gátlás (megacaryocytás csontvelő, ITP)

●fokozott sequestratio (hyperspleniás típus)

●fokozott elhasználódás (DIC, sepsis, fertőzések)


8—1. ábra. Diagnosztikus és terápiás teendők váratlan perioperatív vérzés esetén

Veleszületett coagulopathiák

Haemophilia A és B

Az X kromoszómához kötött, recesszíven öröklődő vérzékenység férfiakon manifesztálódik, a nők konduktorok. A konduktorok 2-5%-a vérzékeny, szülés, műtét, sérülések hatására lép csak fel vérzés. A FVIII a vérben együtt kering hordozó fehérjéjével, a vWF-al, mely stabilizálja és védi a fibrinolysistől. Ez az oka annak, hogy bizonyos típusú von Willebrand betegségben a FVIII koagulációs aktivitás (FVIII:C) is csökken, mely differenciáldiagnosztikus problémát okozhat a két betegség között. A VIII-as faktor veleszületett hiánya vagy funkcionális elégtelensége esetén „A” haemophiliáról, a IX-es faktor veleszületett hiánya vagy funkcionális elégtelensége esetén pedig „B” haemophiliáról beszélünk. Az európai lakosságban átlag 10 000 lakosra jut 1 haemophiliás beteg (Magyarországon közel 1000 súlyos haemophiliás szerepel az Országos Haemophilia Regiszterben). A betegek kb. 30%-ában nincs a családi anamézisben haemophiliás, ilyenkor spontán mutáció feltételezhető az X-chromosomában. A haemophiliások 85%-a „A”, 15%-a „B” típusú. A VIII-as, ill. IX-es faktor aktivitása alapján súlyossági fokozatok alakíthatók ki, melyek klinikailag is relevánsak:

1% alatti súlyos

1—5% középsúlyos

5—30% enyhe, vagy mérsékelt a haemophilia.

A FVIII felezési ideje: 8-12 óra, a FIX felezési ideje: 16-18 óra.

Tünetek: A vérzés súlyossága arányos a reziduális faktor aktivitással. Súlyos haemophilia esetén már újszülöttkorban kialakulhat köldökvérzés és intracranialis vérzés. Az első haematomák a „csúszó-mászó” korban traumák hatására jelennek meg, ekkor kell elkezdeni a szakszerű profilaktikus faktorszubsztitutiót. A haemophiliára az ízületi bevérzések a legjellemzőbbek, ez akkor kezdődik, mikor a gyermek feláll és terheli az ízületeit. A haemarthrosok az iskoláskor előtt alakulnak ki. A vérzékenység a serdülőkorban a legkifejezettebb, azt követően lassan mérséklődik. A nyelvben (harapásra) kialakuló, a szájűri, garat- és gégetáji haematoma fulladást okozhat. A műtéti vagy poszttraumás vérzések mind a súlyos, mind a középsúlyos haemophiliás betegeknél életveszéllyel járnak. Spontán agyvérzések nem gyakoriak, de többször előfordulnak, mint az átlag populációban. Felnőttkorban vese, gastrointestinalis és retroperitonealis vérzés fordulhat elő (gyomor- és nyombélfekély gyakori!), az utóbbi sebészi beavatkozást igényelhet. A haemophiliás „pseudotumor” nagy cystaszerű, az ismételt vérzésektől progresszíven növekvő heamatoma, mely rendszerint nagy izomcsoportok között, a hosszú csontok mentén, a medencében, vagy a fejtetőn fordul elő. Enyhe traumára is kialakulhat intracranialis, intraabdominalis vagy intrathoracalis vérzés, amelyek potenciálisan életveszélyesek. A mai diagnosztikus és gondozási rendszerben az enyhe haemophiliások okoznak gondot, akiknél csak trauma, ill. műtét hatására alakulnak ki nagy haematomák, belső szervi vérzések, súlyos műtéti utóvérzés.

A diagnosztika alappillére: a családi kórtörténet, a beteg anamnézise és a laboratóriumi vizsgálatok.

A családi kórtörténet: fiútestvérek, anyai nagyapa, ennek fiútestvérei, ill. leánytestvéreinek fiai között volt-e valaki vérzékeny?

A beteg anamézise: az első vérzés jelentkezésének időpontja és helye, a vérzés típusa (haematoma, haemarthros, testüregi vérzés).

Laboratóriumi vizsgálatok: a teljes vér alvadási idő ↑, az aPTI ↑, vérzési idő és PI normális. A-típusú haemophiliában a FVIII:C aktivitása, B-típusú haemophiliában az FIX:C aktivitása csökkent. Faktor szubsztitúció hatására az aPTI megrövidül vagy közel normálissá válik, a FVIII:C aktivitása a kívánt tartományba (30-50%) kerül.

Genetikai diagnosztika. Ma már világszerte törekvés van arra, hogy minden haemophiliás beteg genotípusát meghatározzák. Súlyos A-haemophiliában a FVIII génben a betegek kb. 40%-ánál intron 22-es inverziót lehet kimutatni. A maradék kb. 60%-nál a gén nagysága miatt gén polimorfizmus vizsgálatokat végeznek és nem alkalmaznak szekvenálást (direkt módszer, a nucleinsavak bázis-sorrendjének meghatározására, mely kimutatja a génhibát). B-haemophiliában a gén kis mérete miatt direkt sequenálással lehet kimutatni a génhibát.

Terápia:

haemophiliás elsősegély”: közvetlenül a sérülés, ütődés után vagy az ún. jósló kis fájdalmak jelentkezésekor (amikor még nincs jelentős haematoma vagy haemarthros) korai szubsztitúció szükséges (20—30 NE/kg FVIII-, ill. FIX-faktorkoncentrátum) „kontrollált otthoni kezelés” formájában, emellett ágynyugalom, nyomókötés, jeges borogatás javasolt.

A szükség szerinti kezelés azt jelenti, hogy csak bevérzéskor kap a beteg faktorpótlást (nem akadályozza meg a súlyos arthropathia kialakulását).

”Prophylacticus” kezelés. A megelőzést az első ízületi bevérzés után kell elkezdeni és kb. 2 éves kortól a felnőttkorig fenntartani, illetve amíg a betegnek erre szüksége van és hajlandó ezt magának beadni. A dózis FVIII, vagy FIX-ből 20-30 NE/kg heti 2-3 alkalommal (mivel kb. ennyi a spontán heti bevérzések száma is). Ezzel érhető el, hogy a súlyos haemophiliás betegek viszonylag ép ízületi státussal, jó életminőségben éljenek. Az otthon tartható faktorkoncentrátumok drámaian javították a súlyos haemophiliás betegek kezelését, életkilátásait és életminőségét.

Szakszerű vérzéscsillapítás. A szubsztitúciós kezelést (8—2. táblázat) a haemophilia súlyosságához, ill. a VIII-as vagy IX-es faktor felezési idejéhez kell igazítanunk: A-haemophiliában 6-8 órás, B-haemophiliában pedig 12 órás időközökben megismételve a szubsztitúciót. A kívánt VIII-as faktor szintjét az alábbi képlettel számíthatjuk ki:

3.34. táblázat - 8–2. táblázat. Alvadási faktorszubsztitúció A-haemophiliában

Vérzés helye

Elérendő faktorszint

Alkalmazott gyakoriság naponta

Szubsztitució időtartama

Izületi kisebb izomközti vérzés

20–30%

1-3 nap

Több izmot érintő, kiterjedt hematoma, speciális lokalizációjú vérzések

- szájüregi (foghúzás)

- nyak

- alkar

Gastrointestinalis vérzés

30–50%

1-2×

2-4 nap

Baleseti, nagyobb sérülés

Intraabdominalis

Intrathoracalis

Intracranialis vérzés

80–100%

2×vagy folyamatos infúzió

4-12 nap


kívánt faktorszint % x 0,5 x ttkg.

1 NE VIII-as faktor ttkg-ként 1,5-2%-kal emeli a VIII-as faktor aktivitását, 1 NE IX-es faktor/ttkg pedig 1%-kal a IX-es faktor aktivitását, amennyiben nincs immuninhibitor. Fennálló nagy vérzés vagy haematoma esetén ennél nagyobb adagot kell adni.

Antifibrinolyticus kezelés elsősorban szájűri vérzés (nyelvharapás, foghúzás) esetén indokolt, de megkísérelhető traumás és üregi vérzésnél a fibrinolysis csökkentése céljából: 24-48 óráig, majd a vérzés, ill. műtét nagyságától függően 4-7 napig Exacyl® (500 mg 5 ml-es mennyiség 2-3 részre elosztva i.v. vagy 2-3 részre elosztva ivóoldat vagy tabletta formájában — napi összadag 2-4 g normális vesefunkció esetén).

Haematuria esetén ágynyugalom, bő folyadékbevitel, a vizelet lúgosítása, görcsök esetén görcsoldók, antifibrinolyticumok adása ellenjavallt.

Fájdalomcsillapítás nem szteroid gyulladásgátlókkal történik. Szaliciltartalmú gyógyszerek és fájdalomcsillapítók thrombocytaaggregatiót gátló hatásuk miatt ellenjavalltak.

Fizioterápia. Kezdetben jeges borogatás, a fájdalom megszűnésével izometriás gyakorlatok, majd passzív mozgatás, felszívódást fokozó eljárások: „felmelegedő” borogatás, majd párakötés, fiziotherapia, aktív torna, rehabilitációs izomerősítés.

A fenntartó kezelést (ún. sebbiztosító adagot) és annak időtartamát a haemophilia súlyosságától és a sérülés vagy műtét nagyságától kell függővé tenni.

Az operatív és posztoperatív faktorpótlást a következő tényezők határozzák meg:

a beteg faktoraktivitása

testsúlya

Az adott faktorkészítménynek a betegnél a plazmából való visszanyerhetősége (recovery).

Az adott faktor felezési ideje —

A műtét lokalizációja.

A vérzéscsillapítás egyéb lehetőségei: fibrinragasztó, antifibrinolyticum.

a műtét nagysága.

Kis műtéti beavatkozásoknál 30%, közepes műtéteknél 50%, nagy műtéteknél 100%-os VIII-as, ill. IX-es faktoraktivitás fenntartására kell törekedni.

Kis műtéteknél tervezett beavatkozások előtt (pl. foghúzás) DDAVP próbainfúziót lehet végezni. Enyhe és középsúlyos haemophilia esetén DDAVP adásával a VIII-as faktor aktivitása a kiindulási értékének átmenetileg 2-3-szorosára emelhető (Desmopressine®, Octostim®, Minirin®: 0,4 mg/ttkg 30 perces infúzióban). Ismétlés esetén a DDAVP egyre kisebb hatású, egyéni érzékenység és hatások miatt. Nagy műtétnek számít: 30 percen túli altatás, üregi vérzés veszélye, ha a lokális vérzéscsillapítás nem megoldható, illetve ha kismértékű vérzés is nagy egészség-károsodást okozhat.

Tervezett műtéttel kapcsolatos teendők:

véralvadási szűrővizsgálatok

a faktoraktivitás mérése

az alvadási faktor elleni inhibitor vizsgálata

a faktorvisszanyerés meghatározása

vércsoport-meghatározás irreguláris antitestszűréssel.

FVIII-FIX tesztinfúzió. A tervezett műtét előtt így ellenőrizhető a szubsztitúció hatásfoka. Amennyiben a számított érték elérhető, úgy a készítmény elegendő VIII-as vagy IX-es faktort tartalmazott, a haemophiliásnak nincs VIII-as, ill. IX-es faktor elleni inhibitora.

Tervezett nagy műtétek előtt a hematológus konzíliárius a műtéti és a posztoperatív szakaszban szükséges faktorkészítményeket a sebészeten helyeztesse el. A betegre szabott pontos szubsztitúciós tervet az aneszteziológussal, az operatőrrel, az osztályon dolgozó orvosokkal és nővérekkel szóban meg kell beszélnie és írásos formában is át kell azt adni. A szükséges ellenőrző vizsgálatok menetét szintén írásban kell rögzíteni. A hematológusnak a perioperatív és a posztoperatív időszakban is folyamatosan rendelkezésre kell állni, a betegnél naponta legalább két alkalommal kell vizitelnie. A faktorpótlás történhet bolus injekcióval és infúzióval. Mindkét esetben figyelembe kell venni a tét típusát (kis beavatkozás vagy nagy műtét), a két faktor felezési idejét és eliminációs clearance-ét. Az utóbbi FVIII esetén 3,0 E/ttkg/óra, FIX esetén 3,5 E/ttkg/óra. A különböző műtéteknél alkalmazott faktorpótlás menetét a 8—3. és 8—4. táblázaton mutatjuk be. A dózis kiszámításánál bolus injekció esetén a következő képleletet alkalmazzuk:

3.35. táblázat - 8–3. táblázat. A szubsztitúció adagolása haemophiliában nagy műtéteknél

Műtét típusa

Műtéti faktorszint post op. 48 óráig fenntartandó

Sebbiztosító faktorszint

Alkalmazási FVIII./nap

Gyakoriság FIX./nap

Időtartam (nap)

Foghúzás

30-40% + tranexamsav 5 napig 2×1 g p.o. (+  fibrinragasztó)

1

1

2

Kis műtét, biopsiák

30-40%

≤ 30%

1–2

1

3–5

Nagy műtét

>80%

>60%

2-3

1-2

7-14 (sebgyógyulásig)


3.36. táblázat - 8–4. táblázat. Folyamatos faktorpótlás haemophilia esetén nagy műtéteknél

Műtét típusa

Műtéti faktorszint post op. 48 óráig fenntartandó

Sebbiztosító faktorszint

Infúziós ráta IU/kg/h

időtartam (nap)

Nagy műtét

a műtéti faktorszintet bolus injekcióval kell beállítani, ezt követi a folyamatos infúzió >60%

>60%

clearance*×ttkg a célfaktor- szintet figyelembe véve

7-14 (sebgyógyulásig)


* Haemophilia A eliminációs clearance 3,0 IU/ttkg/óra; Haemophilia B eliminációs clearance 3,5 IU/ttkg/óra

ttkg x elérendő faktorszint / 2

Példa: 70 kg-os, súlyos A-haemophiliás beteg esetén (FVIII: C < 1%), az elérendő faktorszint 100%. Számítás: [70 x 100] / 2 = 3500 NE FVIII, hogy a műtét kezdetére a 100%-os faktorszint meglegyen. Folyamatos infúziónál: 100 x 3 = 300 E/óra, azaz 24 x 300 E = 7200 E/nap. A műtét előtt ennél a fajta szubsztitúciónál is 50 E/ttkg bólus injekcióban kell beadni a szükséges faktor mennyiséget.

Faktorpótlás nélküli, betervezhető kis műtét. A felesleges faktorhasználatot mindenképpen kerülni kell. Enyhe és középsúlyos haemophiliában a VIII-as faktor aktivitása DDAVP-vel emelhető. Ha ezzel a faktoraktivitást a megfelelő tartományba lehet hozni, kis sebészeti beavatkozások elvégezhetők VIII-as faktor szubsztitúciója nélkül is. Foghúzáshoz ezen kívül szövetragasztók használata is ajánlott (pl. Tissucol®).

Von Willebrand-betegség

Etiopatogenezis. A von Willebrand faktor (vWF) molekuláris defektusán alapuló és a leggyakoribb veleszületett vérzékenység. Praevalentiája nehezen állapítható meg, mivel az enyhe esetek nem mindig kerülnek diagnósisra. Gyakoribb, mint az A-haemophilia, tehát előfordulása >1/10 000 körül van. Autosomalis, dominánsan öröklődik, azaz mindkét nemben jelentkezhet.

A vWF a szervezet legnagyobb fehérjéje, multimerekből tevődik össze. A vWF a keringésben a FVIII-al komplexet képezve kering, védi a proteolysistől, így stabilizálja. A vWF a FVIII-as molekulán kapcsolódik azokkal a helyekkel is, melyek ellen a szubsztitúció folyamán inhibitor képződhet, így azok kialakulásának veszélyét csökkenti.

A vérzékenység oka a vWF-génben létrejött mutáció. A vW betegségben (vWB) a FVIII szintézis normális, de a FVIII hamar lebomlik a kóros vagy csökkent vWF miatt.

A tünetek lehetnek enyhék, súlyosabbak és életet veszélyeztetők. Főleg bőr- és nyálkahártyavérzéseket okoz (thrombocyta eredetű vérzékenység gyanúját keltve), ritka, de súlyos esetekben a FVIII alacsonyabb szintje miatt haemophilia típusú ízületi bevérzések is lehetségesek. A vérzékenység családonként és gyermekenként is változó mértékű. Súlyos esetekben fiatal kortól jelentkeznek, enyhébbekben később, gyakran csak foghúzás, műtét, sérülések vagy az első menstruáció alkalmával. A fel nem ismert vW betegség súlyos vérzéses szövődményeket okozhat műtét alatt. (Az ilyenkor a vakon adott friss fagyasztott plazma vagy FVIII szubsztitúció sokszor megnehezíti a betegség diagnosztikáját).

Diagnosztika. Kórjelző vizsgálatok: standardizált vérzési idő (Ivy szerint, PFA-100 teszt, Simplate II-vel) ↑, aPTI ↑, ristomycin indukált thrombocytaaggregatio ↓. Speciális tesztek: vWF antigén (vWF:Ag),vWF: RCo (ristomycin-kofaktor aktivitás), FV aktivitás, vWF multimer analízis (SDS-elektroforézissel) kollagénkötő aktivitás.

Terápia. Cél a vérzés megszüntetése vagy megelőzése. A vWB-nek három fő típusa és a 2. főtípusnak 4 altípusa van. A 3. típusú és a 2N altípusba tartozó betegek súlyosan vérzékenyek. A sebésznek haematológus konziliumot kell hívni, ha vWB-ben szenvedőt kell operálnia, mert a betegség típusától is függ a szubsztitúcióra használható faktor milyensége.

DDAVP (desmopressin, szintetikus vasopressin analóg), mely vasoconstrictiv hatásával az endothelből vWF-t szabadít fel, a faktorszintet 3-5-szörösére emeli. Hatása 8-10 óráig tart Az enyhe, spontán vérzékenység kezelhető ezzel, foghúzáshoz vagy kis sebészeti beavatkozáshoz faktorpótlás helyett adható. Hatékonyságáról minden egyes beteg esetén próbainfúzióval kell meggyőződni. Dózis: DDAVP-t adunk (Desmopressine®, Octostim®, Minirin®) 0,4 mg/ttkg dózisban 30 perces 50-100 ml-es fiziológiás NaCl infúzióban). A betegek 70-80%-a jól reagál erre a kezelésre. A 3. típus nem reagál, a 2B altípusban kontrindikált.

A faktorpótlás a vérzés típusától, nagyságától és a sebészeti beavatkozás fajtájától függ.Rendelkezésre áll plazmaeredetű, nagy vWF-tartalmú FVIII készítmény (Haemate-P®), és hozzáférhető már rekombináns technikával előállított csak vWF-t tartalmazó készítmény is. Spontán vérzéskor és foghúzáshoz 20-30 NE/ttkg, kisebb vérzésrizikójú sebészeti beavatkozásokhoz 30-50 NE/ttkg, nagyobb műtéteknél 40-60 NE/ttkg, naponta 1 alkalommal. Laboratóriumi kontroll: FVIII-C aktivitás meghatározás naponta 1 x . Elérendő FVIII:C aktivitás foghúzás, kis műtét esetén: faktorszint >30%, nagy műtét esetén >50%.

Lokális vérzéscsillapítás: fibrinszivacs, fibrinragasztó (Tissucole®), nyugalom, nyomókötés, jeges borogatás, szájűri, gyomor- vagy doudenumvérzés esetén lézeres koaguláció. Antifibrinolyticus kezelés: 24-48 óráig, majd a vérzés, ill. műtét nagyságától függően 4-7 napig Exacyl® (500 mg 5 ml-es mennyiség 2-3 részre elosztva i.v., vagy 2-3 részre elosztva ivóoldat vagy tabletta formájában; napi összadag 2-4 g normális vesefunkció esetén).

Haematuria esetén az antifibrinolyticumok ellenjavalltak. A vizelet lúgosítása bő folyadékbevitel javasolt.

Szerzett coagulopathiák

Májbetegségek okozta haemostasiszavarok

Számos haemostasisfaktor, így, a II-es, VII-es, IX-es, X-es (az ún. K-vitamin-dependens faktorok) mellett az V-ös, a fibringén, a XIII-as plazmafaktor, a plazminogén, az alfa2-antiplasmin az antithrombin, a protein-C, és protein-S egyaránt a májban képződik. Érthető, hogy a májbetegségekben ezek képződése csökken, ezért elsősorban coagulopathiás alvadászavar jön létre. Előrehaladottabb esetekben ehhez thrombocytopenia is hozzáadódik részben a krónikus DIC részjelenségeként, részben mert a thrombopoetin a májban termelődik. Splenomegalia és hypersplenia kísérheti a májbetegségeket, melyek miatt a thrombocyták tárolódnak és sequestralódnak is a lépben.

A májbetegségek további kihatásai:

epeutelzáródás a zsírban oldódó K-vitamin felszívódási zavarához vezet és ezért a K-vitamin dependens faktorok szintje csökken

sok betegben dysfibrinogenaemiát lehet kimutatni

DIC is kialakulhat a sérült májsejtekből kiszabaduló thromboplastin, a csökkent antithrombin-, protein-C, α1-antiplasmin, és a fokozott fibrinolyticus aktivitás miatt. Az aktivált alvadási faktorok eltávolítása is zavart szenved.

Tünetek. Nagyobb vérzés gyomor- és duodenumfekély, oesophagusvarix rupturája és portalis hypertonia esetén végzett műtét során alakulhat ki. Splenomegaliás cirrhosisban thrombocytopenia állhat fenn és a hyperspleniás thrombocytopenia tovább súlyosbítja a vérzést.

Kórjelző vizsgálatok: Az alapbetegségre utaló laboratóriumi paraméterek (GPT, gamma-GT, alkalikus fosztafáz, szérumbilirubin) mellett: prothrombin ↓, fibrinogén ↓, thrombocytaszám ↓, aPTI ↑, V-ös faktor ↓, antithrombin ↓ és protein-C ↓ (utóbbi két eltérés thrombosisveszéllyel jár!). Oesophagusvérzés esetén gyakran nehéz eldönteni, hogy a haemostasisparaméterek alakulásában milyen szerepet játszik az alapbetegség, a nagy mennyiségű vérvesztés és masszív transzfúzió okozta dilutiós coagulopathia vagy egy kialakult DIC.

Terápia. A kiváltó okot képező alapbetegség vagy a kiváltó ok befolyásolása (bármilyen súlyos állapotban is van a beteg), elsőrendű feladat.

A haemostasisfaktorok szubsztitúciója céljából FFP-t adunk 10-20 ml/kg/die.

Súlyos vérzés és prothrombincsökkenés esetén prothrombinkoncentrátum szükséges (600 NE a prothrombin aktivitását kb. 20%-al emeli).

Hypoxiával járó anaemia esetén vörösvérsejt-pótlás a hypoxia megszűnéséig.

Thrombosissal kísért májbetegség esetén 70% alatti antithrombin értéknél antithrombin koncentrátum adható 100% feletti érték eléréséig. Hatástalansága esetén és protein-C hiányban protein-C-koncentrátumokkal értek el kedvező eredményeket.

A K-vitamin hiánya okozta hypoprothrombinaemiás vérzés

Ha a táplálék nem tartalmaz elegendő K-vitamint (napi igény 0,5-1 mg/ttkg), ill. a zsírfelszívódás zavart (epeútelzáródás, krónikus pancreatitis, steatorrhoea, krónikus hasmenés, sipolyok, hosszan tartó antibiotikus kezelés /pl. cephalosporinok/, mesterséges táplálás, májcirrhosis, toxikus májártalmak, krónikus hepatitis) K-vitamin-hiány jön létre. Thrombosisprophylaxis céljából K-vitamin antagonistákkal kezelt betegnél előállhat hypoprothrombinaemia miatti vérzés.

Tünetek. gingivorrhagia, epistaxis, haematuria, melaena, agyvérzés, subconjunctivalis vérzés, suffusiók, kiterjedt haematomák.

Teendők az oralis antikoagulánsok (kumarin, warfarin) túladagolásakor: lásd A tartós antikoaguláns prophylaxis gyógyszeres kezelése c. alatt.

DIC

Meghatározás. A disseminált intravasalis coagulatio, mindig második betegség, két formája van, az akut és a krónikus. Az acut DIC thrombohaemorrhagiás kórkép.

Kiváltó alapbetegségek és tényezők.

Sepsis/súlyos infekciók (bármely mikroorganizmus, főleg Gram-negatív endotoxinhatás, súlyos vírusfertőzések, malária)

szülészeti és nőgyógyászati szövődmények (halott magzat szindróma, magzatvíz-embolia, septicus abortus, retroplacentaris vérzés, HELPP-szindróma)

malignomák: metastatizáló tüdő-, pancreas-, prostata-, gyomor- és coloncarcinoma, akut leukaemiák, különösen az akut promyelocytás típus, agresszív malignus lymphomák (akut daganatszétesés szindróma)

antineoplasticus kemoterápia

kiterjedt szövetdestrukciók: polytrauma, neurotrauma, zsírembolisatio, súlyos pancreatitis

súlyos haemolysis (transzfúziós, toxikus, mechanikus haemolysis, szív-tüdő készülék)

érmalformatiók: Kasabach-Merrit-szindróma, nagy aneurysmák

anyagcserezavar (acidosis, súlyos májelégtelenség)

súlyos toxikus vagy immunologiai reakciók: kígyóméreg, transzfúziós reakció, transzplantátumok kilökődése, súlyos égés vagy hypothermia.

Patogenezis.

Az akut DIC kialakulásában kulcsfontosságú a szöveti faktor (vagy a malignus daganatokban jelen levő ún. tumor procoagulans) aktiválódása. Ismernünk kell, hogy milyen betegségek mellett történik a keringésbe rövid idő alatt nagymennyiségű szöveti faktor beáramlás. Ilyenek a nagy szöveti faktor tartalmú tumorok vagy szervek műtéte vagy kemoterápiája, szerv-, ill. szövetsérülések (pl. placenta, agy), az infekciók endothelsejteket károsító hatásai. A folyamat a haemostasis extrinsic majd intrinsic útjának és a thrombocytáknak gyors és generalizált aktivációja következtében alakul ki, mely meghaladja az inaktiváló rendszer kapacitását (TFPI, antithrombin, PC/PS rendszer). Ennek eredményeként fibrinkiválás történik a kis erekben. Ebben a folyamatban az alvadási faktorok felhasználódnak, ezért vérzékenység alakul ki. Ezt még fokozza az ehhez csatlakozó reaktív fibrinolysis fokozódás. Végül a fibrin thrombusok okozta sokszervi dysfunkció (MOD), majd sokszervi károsodás (MOF) okozza a betegség fatalis végkimenetelét. Ritka kórkép és ha időben nem történik hatékony beavatkozás, nagy mortalitással jár.

Klinikai lefolyás, tünetek. Az egymásba folyó kórtani és klinikai eseményeket didaktikailag célszerű időszakokra osztani.

  • Az I. stádium a hypercoagulatio, az intravasalis thrombinaktiválódás időszaka. Nincsenek még klinikai tünetek, rendszerint nem is kerül felismerésre, gondolni kell rá. A véralvadási paraméterek már ekkor hypercoagulatióra utalnak: V-ös, VIII-as, I-es faktor(fibrinogén) emelkedik. A progressziót a thrombocytaszám és a prothrombinszint csökkenése jelzi először.

  • A II. stádiumban jellemző a vérzékenység az alvadásfaktorok felhasználódása miatt. Generalizált vérzések láthatók (beavatkozások, injekciók helyén, gingivorrhagia, melaena, epistaxis, purpurák, suffusiók és haematomák). Ritkán az életfontos szervekben kialakult microthrombusok zavarják a mikrocirkulációt és így okoznak funkciózavart. Ennek következménye a „csúcsokon” kialakuló vérzéses necrosis, a mellékvesenecrosis, oliguria, anuria és tüdő (ARDS) funkciózavara. A klinikai kép megítélését a vérzékenység és a szervek funkciózavara nehezíti.

Kórjelző laboratóriumi paraméterek: thrombocytaszám ↓, fibrinogén ↓, V-ös, VIII-as, XIII-as faktor gyorsan ↓, aPTI és PI ↓, az FDP- és D-dimer-teszt pozitívvá válik. A TI jelentősen megnyúlik a fibrindegradációs termékek miatt, melyek gátolják a fibrin monomérek polimerizációját, ill. ha nincs már fibrinogén, antiaggregatiós hatásuk mutatható ki. Fontos és egyszerűen kivitelezhető diagnosztikai vizsgálat a kenetből a fragmentocyták kimutatása, amely a mikrocirkuláció fibrinszálai által hasított vörösvértesteket jól megítélhetővé teszi.

  • A III. stádiumot a haemostasis teljes összeomlása és súlyos vérzések jellemzik, ezzel egyidejűleg fokozódik a mikrothrombus-képződés a szöveti hypoxia, mely sokszervi elégtelenséget okoz. Innen a folyamat már gyakorlatilag visszafordíthatatlan. Veseelégtelenség, ARDS miatt a tüdőben és a vesékben plasminogent aktiváló anyagok válnak szabaddá. Ez reaktív fibrinolysis fokozódáshoz vezet, melynek célja a vesékben és a tüdőkben lerakódott thrombocyta-fibrin depositumok feloldása. Ugyanakkor azonban ez az „önvédekező” hyperfibrinolysis a vérzések helyén képződő fibrinháló kialakulását is gátolja, s ily módon a vérzés is fokozódhat. A fokozott fibrinlebontási termékek (FDP) tovább rontják a végleges fibrinalvadék kialakulásának esélyeit. Az ugyancsak elhasználódott antithrombin és protein C hiánya erősíti a thromboticus folyamatot.

A DIC súlyosságának megállapítására az ISTH (International Society of Thrombosis and Hemostasis) pontrendszert dolgozott ki négy egyszerű laboratóriumi vizsgálat alapján 2001-ben: thrombocytaszám, a D-dimer vagy FDP érték, a PI megnyúlása és a fibrinogénszint meghatározása. A DIC akkor tekinthető súlyosnak, ha a pontszám ≥ 5. Ennek emelkedése egyenesen arányos a DIC mortalitásával.

A terápia. A DIC mindig második betegség, ezért prognózisa az alapbetegség kezelésétől ill. kezelhetőségétől, valamint a DIC súlyosságától és az inhibitor rendszer kapacitásától függ (8—2. ábra). A DIC-et meg kell előzni, ez csak úgy lehetséges, ha gondolunk rá.

8—2. ábra. A DIC kezelésének stratégiája

Az I. stádiumban, mikor az alvadási rendszer aktiválódik, ha ez felismerésre kerül, a folyamat visszafordítható, az alapbetegség kezelésével és szükség szerinti thrombosis-profilaxissal.

A II. stádiumban a kezelés mindig betegreszabottan, az alapbetegségnek megfelelően kell hogy történjen, ezért sincsenek nemzetközileg elfogadott egységes irányelvek. Ebben a stádiumban a plazmafaktorok és a thrombocyták felhasználódása és a vérzékenység irányába történt eltolódás áll előtérben. A beteg állapotától függően, shocktalanítás, nagy adag kortikoszteroid, sepsisben és fertőzés esetén antibiotikum adásával kell a kezelést megkezdeni. Következő lépés a só és víz-háztartás, továbbá a sav-básis egyensúly helyreállítása a mikrocirkuláció javítása érdekében. Vérzés esetén támogató kezelésre kell törekedni, tehát anaemiánál vörösvértest-koncentrátum adásával, thrombocytopenia esetén thrombocytapótlással. A felhasználódott alvadásfaktorok pótlását meg kell kezdeni friss fagyasztott plazma adásával. Dózis: 10-20 ml/kg/ FFP, szükség szerint ismételve, naponta maximum két alkalommal. A plazmafaktorok pótlása mindenképpen szükséges. Vigyázni kell, hogy ne adjunk túl sok aktivált alvadásfaktort, ne öntsünk „olajat a tűzre”, mert fokozódik a mikrothrombus-képződés. Ezért az FFP-vel egyidejűleg mindig kisdózisú heparinkezelést kell indítani, mely nem teszi a beteget vérzékennyé, csak segít az alvadásaktiváció mérséklésében és gátolja a DIC progresszióját. Biztonságosabb és csökkenti a további haemostasisaktiválást, ha antithrombin-koncentrátumot is adunk (2-3000 NE), különösen, ha az aktivitás 60% alatt van.

Heparin adása problematikus. Ha a beteg vérzik, nem ajánlható. Ha a vérzés a szubsztitúció hatására megszűnt és az alvadásaktivációra vannak laboratóriumi jelek, a heparinkezelés megkezdhető. Kis kockázatnak megfelelő dózisú kis molekulatömegű heparin (LMWH) napi 1-2× vagy Na-heparinát folyamatos infúziója kis dózissal (5-7 E/kg/óra) ajánlott. Eredményesnek bizonyult a másik antiaktivátor, a rekombináns, aktivált protein-C koncentrátum (rh-APC — Xigris) adása. Antifibriniolyticus szerek adása akkor jön szóba, ha a faktorpótlás, thrombocytapótlás, AT és esetleg a rh-APC adása ellenére a fokozott fibrinolysis továbbra is fennáll. Ilyenkor tranexamsav 1500 mg lassú infúzióban fiziológiás NaCl-ban hatékonyan leállítja a „túlteljesítő” fibrinolysist. Veseelégtelenség kialakulása esetében kontraindikált.

A kezelés sikeréhez 24 órában működő laboratórium és a következő alvadástesztek naponta többszöri ismétlése szükséges: thrombocytaszám, PI, aPTI, D-dimer, fibrinogén. Naponta 1 x AT-meghatározás (vagy a PC-aktivitás mérése) kívánatos. A helyes terápiás döntéseket csak akkor lehet meghozni, ha a DIC-et folyamatában tudjuk követni az előbbi tesztekkel. A súlyos DIC mortalitása ma is 50%. A sebésznek az intenzív és hematológus szakorvost konziliumba kell hívni az ilyen problémás esetekhez!

A krónikus DIC-ben kisebb mennyiségű szöveti faktor szabadul fel, mely nem vezet jelentős thrombinképződéshez, így nem alakulnak ki a fenti súlyos eltérések; leggyakrabban vénás thromboemboliával találkozunk.

Thrombocytopeniák

A thrombocytopeniák hátterében az esetek túlnyomó részében belgyógyászati, ill. hematológiai betegségek állnak. E helyen csak a sebészeti vonatkozásokat érintjük.

Thrombocytopeniáról beszélünk 100 000/mm3+ alatt. Vérzések 50 000/mm3+ alatt fordulnak elő, „kritikus szintnek” a 10-20 000/mm3+-nél kisebb thrombocytaszámot tekintjük.

Thrombocytopenia esetén első feladatunk a thrombocytaszámolás hibaforrásainak, az ún. pseudothrombocytopenia kizárása: vérvételi hibák, hőbehatás, rázás, EDTA-hatás, magasabb vértestsüllyedés, magas fibrinogénszint, paraproteinaemia, autoimmun betegségek. Thrombocytopenia esetén mindig figyelembe kell venni a standardizált vérzési időt és a thrombocyták mikroszkópos sajátosságait (alak, nagyság, aggregációs készség).

Etiológia, osztályozás. A keringő vér thrombocytáinak csökkenése bekövetkezhet csökkent képzés és fokozott elhasználódás révén. A csökkent thrombocytaképzés nagyon ritkán veleszületett, sokkal gyakoribb viszont szerzett betegségek következtében: csontvelői sejtképzés elégtelensége, aplasticus anaemia, leukaemiák, lymphomás és daganatos csontvelő-infiltratio, myelodysplasticus szindróma, myelofibrosis, myeloma multiplex, gyógyszerek (pl. cytostaticumok) vagy radioterápia okozta thrombocytaképzési zavar, hiányállapotok miatti enyhébb thrombocytopenia (vas-, B12-vitamin-, folsavhiány), éhezés.

A fokozott thrombocytaleépüléssel, ill. -elhasználódással járó betegségeket két nagy csoportra osztjuk.

Nem immunológiai okok hozzák létre a fertőzésekhez, a DIC-hez, a splenomegaliához, a haemolysishez, a thromboticus thrombocytopoeniás purpurához, a haemolyticus uraemiás szindrómához társuló, az extracorporalis keringés következtében fellépő thrombocytopeniákat.

Immunológiai elváltozásokkal magyarázzuk az immunthrombocytopeniát (ITP), a HIV, más vírusok, SLE, CLL vagy lymphomához társuló thrombocytopeniákat, gyógyszerek, heparin, ill. allergének okozta, továbbá a poszttranszfúziós (PTP) thrombocytopeniát purpurával.

Az anamnézis sokat segíthet a thrombocytopeniák okának felderítésében: gyógyszerek fogyasztása (szalicilátok, béta-laktám antibiotikumok, diureticumok, szulfonamidok, nem szteroid gyulladásgátlók), tartós alkoholabusus. Hasonlóképpen fontos a baktériumok, vírusok, gombák vagy paraziták okozta fertőzések felderítése. Mesterséges szívbillentyűk is okozhatnak thrombocytopeniát. Más okkal nem magyarázható thrombocytopenia esetén ne felejtsünk el rejtett fertőzésre, sepsisre gondolni.

Thrombocytopenia lehet a kezdődő kilökődési reakció első tünete. Thrombocytopeniával járhat a splenomegalia, a haemangioma és az arteriovenosus shunt is. Thrombocytopenia esetén májbetegségek és portalis hypertonia lehetőségére is gondolni kell. Az iatrogén thrombocytopeniák sorában a masszív transzfúzió okozta dilutiós vagy a heparin indukálta (I-es és II-es típusú) és a ritka poszttranszfúziós thrombocytopeniákról sem szabad megfeledkeznünk.

Immunthrombocytopeniás purpura (ITP)

A thrombocyták számának csökkenésével, funkcióik elégtelenségével, élettartamuk megrövidülésével járó autoimmun betegség.

Tünetek: petechiák, purpurák, suffusiók a bőrön és a nyálkahártyákon, műtétek alatt és közvetlenül után, ill. posztoperatív sérülések kapcsán az első órában fellépő traumák helyén suffusiók és haematomák.

Kórjelző vizsgálatok: thrombocytaszám↓, vérzési idő↑, vérkenetben thrombocytaanisocytosis és a thrombocyták aggregatiójának hiánya, csontvelőben megakaryocyta-, megakaryoblastszaporulat, hiányzó vagy elégtelen thrombocytaképzés, kórjelző (thrombocytopeniás típusú TEG-görbe) TEG↓, thrombocyta élettartam↓.

Terápia. Életveszélyes vérzés vagy sürgős műtét esetén nagy adagú i.v. immunglobulin mérlegelhető: maximum 1 g/ttkg/die 5 napon át. Az esetek egy részében a thrombocytaszám 2-3 napon belül 100 000/mm3+, így a műtét elvégezhető, a hatás 1-2 hétig tart. A thrombocytapótlás immunológiai okokból kerülendő.

Ha az immunosuppressív kezelés nem használ és a beteg vérzékeny is marad, splenectomiát kell végezni. Az ezzel kapcsolatos sebészi teendőket lásd „A haematológiai betegek sebészeti vonatkozásai, műtétei” c. részben.

A thrombocyták funkcionális zavarai (thrombocytopathiák)

A thrombocytopeniákkal ellentétben a thrombocytaszám normális, a haemostasiszavart a thrombocyták funkcionális elégtelensége okozza, nincsenek vasopathiára utaló tünetek, a thrombocyták működésére utaló vizsgálatok kórosak: vérzési idő (standardizált körülmények között: „template II” módszerrel), PFA-100 test a vérzési idő helyettesítésére, az aggregatio (5 agonistával: ADP, adrenalin, ristocetin, arachodonsav és adrenalin), flow cytometria (a thrombocták gylcoprotein defektusainak vizsgálatára).

Az örökletes formák ritkán fordulnak elő. Ide tartoznak a thrombocyta membrán glikoprotein receptorainak abnormalitásai, a Glanzmann-féle thrombasthenia, a Bernard-Soulier-betegség. Kóros a vWF kötés ezért kóros az adhaesio és nincs ristocetin indukált aggregatio.

A szerzett formák gyakoribbak, és a fokozott műtéti vérzésveszély miatt fontosabbak.

Gyógyszerek hatására: thrombocytaaggregatio-gátlók (ASS, clopidogrel, — a tervezett műtét előtt 7-10 nappal kihagyandók), NSAID(tervezett műtét előtt 3-5 nappal kihagyandók), intravénás abciximab, tirofiban, eptifibatid, melyeket invazív kardiológiai beavatkozásokhoz használnak.

Haematológiai betegségekben is mutatható ki thrombocytafunkció csökkenés, ilyenek: a hyperglobulinaemia, a myeloproliferatív betegségek és a myelodysplasticus szindróma.

Terápia: az alapbetegség kezelése konzultánsok közreműködésével, thrombocytaaggregatiót gátló gyógyszerek körültekintő elhagyása szükséges a kardiológiai betegségek és a behelyezett különböző típusú stentek miatt. Súlyos vérzés vagy sürgős műtét esetén thrombocytakoncentrátumok adása (funkcióképes thrombocyták bevitele), antifibrinolyticumok, DDAVP vagy rFVIIa ajánlható.

Thrombocytosis

Thrombocytaszaporulatról 400 G/l feletti thrombocytaszám-emelkedésnél beszélünk. (1) Primer thrombocytaszaporulat myeloproliferatív betegségek következménye: essentialis thrombocytosis, polycythaemia vera, krónikus myeloid leukaemia, myelofibrosis. (2) Szekunder thrombocytosis fordul elő gyulladásos betegségnél, m. Crohn esetén, akut vérzésnél, megerőltetésnél, stressznél, shockban, a posztoperatív első héten, vashiányban, haemolysisben, neoplasiákban (leukaemia, Hodgkin-kór), splenectomia után (hónapokig!).

Tünetek: artériás és vénás thrombosisok, ritkán kis traumára aránytalanul nagy vérzések (akár egyidejűleg is) fordulnak elő.

Kórjelző laboratóriumi vizsgálatok: a thrombocytaszám ↑, thrombocyták mikroszkópos sajátságai (anisocytosis, óriás thrombocyták, thrombocytafelhők).

Terápia. Cél a hematológiai alapbetegség kezelése, reaktív thrombocytosisnál a thromboembolia megelőzése. Antithromboticus célból ASS (napi 100-320 mg) és clopidogrel adása jön szóba.

Fokozott thrombocytafunkció okozta haemostasiszavar

Előfordulás. Öröklött betegség: fokozott thrombocytaaggregatiós szindróma autosom domináns öröklésmenetet mutat. A thrombocyták hyperaggregabilitása mutatható ki ADP-vel és adrenalinnal.

Szerzett betegség: diabetes mellitus, anyagcserezavarok, súlyos hypertonia, erős dohányzás, atheromatosis, reaktív thrombocytosisok egy részében kórosan fokozott thrombocytafunkciók lehetőségével, ill. következményes vénás és artériás thromboemboliák kockázatával kell számolnunk.

Kórjelző laboratóriumi vizsgálat speciális haemostasis laboratóriumban: thrombocytaaggregáció mérése különböző agonistákkal.

Terápia: az alapbetegség kezelése mellett az arteriás thrombosisok megelőzésére 100-320 mg ASS adása javasolt.

Thrombophilia, thrombosis, embolia

Az orvosi gyakorlat a vérzés jelentőségét és veszélyét gyakran túlbecsüli, a thromboemboliáét pedig alábecsüli, holott a thromboemboliák jóval gyakoribbak, jelentős szerepük van a mortalitásban és a rokkanttá válásban.

A thromboembolia vezető halálok a cardiovascularis betegségeken belül, incidentiája a korral nő. A mélyvénás thrombosis (MVT) előfordulása 100/100 000 lakos/év, a vénás thromboemboliák (VTE) incidentiája 160/100 000. A vénás thromboembolia a fejlett országokban a kórházi halálozás leggyakrabban megelőzhető oka: különösen az akut sebészeti és belgyógyászati betegség miatt kórházba felvett betegek körében jelentős morbiditási és mortalitási tényező. Kockázata különösen magas nagy általános sebészeti műtéten vagy traumán átesett betegek esetén.

A vénás thromboembolia sokszor klinikai tünetek nélkül zajlik és a diagnózis felállítása gyakran nehézségbe ütközik. A kockázat alábecsülésének eredménye, hogy a betegek számos esetben nem kapják meg a megfelelő thrombosisprophylaxist. Máskor ha alkalmaznak is megelőzést, azt nem megfelelő módon vagy dózisban adagolják annak ellenére, hogy ma már hatásos módszerek állnak rendelkezésre.

A 2008-ban megjelent, a vénás thromboembolia rizikóját és a prophylaxis gyakorlatát vizsgáló első globális (ENDORSE) tanulmány 32 országra, 358 reprezentatív kórházra és 67 183 betegre terjedt ki. Ez azt mutatja, hogy a kockázat a sebészeti betegek körében 64%, a belgyógyászati betegek esetén 42%. Az említett tanulmány szerint Magyarországon a thromboembolia rizikója a sebészeten 58%, a belgyógyászaton 31% és a sebészeti betegek 87%-a, belgyógyászati betegek azonban csupán 28%-a részesült az irányelvek szerinti megelőzésben.

A thrombosisok egy része nem kerül felfedezésre. A Német Phlebologiai Társaság szerint 100 tüneti mélyvénás thrombosisra 300-1000 fel nem ismert vérrögképződés esik, míg 10 tüneti tüdőembolia mellett 50 tünetmentes előfordulással számolhatunk. A 10 felfedezett tüdőemboliából 1 halálos.

Vénás thrombosis és tüdőembolia

A vénás thrombosis és a tüdőembolia patofiziológiailag ugyanazon betegség különböző klinikai manifesztációi. A thrombosisok kialakulását magyarázó Virchow-elmélet ma is érvényes: az érfal, a véráramlás és a vér összetételének változása vezethet thrombosishoz. A korai diagnózis nehézségekbe ütközik, mert a lábszárvénákban vagy traumák helyén kialakuló elsődleges thrombus az esetek többségében (amíg nincs teljes vénaelzáródás) „néma” maradhat. Ezért tűnik a tüdőemboliák egy része „derült égből villámcsapásnak”. A vénás thrombosisok korai veszélye a tüdőembolia és a recidiva, késői veszélye pedig a postthromboticus szindróma, és a krónikus pulmonalis hypertonia, melyek kialakulásában a kezdeti thrombus kiterjedése, a kezelés megkezdésének időpontja, szakszerűsége és tartama, valamint a beteg együttműködése jelentős tényezők.

A vénás thrombosis veleszületett és szerzett rizikófaktorai (→ 2.fejezet: A plasmaticus alvadási faktorok gátló mechanizmusai)

  • A természetes inhibitorok csökkent működése:

az antithrombin (AT) — heparin inaktivációs út működésének elégtelensége az AT mennyiségi és/vagy minőségi zavarában

a protein C (PC) + protein S (PS) út zavara alakulhat ki a PC, és PS mennyiségi és/vagy minőségi zavaraiban

a PS csökkenése önmagában is thrombosiskészséget okoz.

  • A prokoagulánsok fokozott működése:

FVLeiden mutáció, mely az V-ös alvadási faktor génben bekövetkezett báziscsere által meghatározott kóros FV-nek, az aktivált protein C-vel (APC) szembeni rezisztenciáját okozza

a prothrombin (FII) gén polymorphismusa (FIIG20210A allél jelenléte) fokozott alvadékonyságot mutat

dysfibrinogenaemia, hyperhomocysteinaemia.

A veleszületett thrombophilia rizikófaktorok rendszerint akkor okoznak vénás thromboemboliát, ha precipitáló faktorként társulnak hozzájuk szerzett kockázati tényezők. Az egyes veleszületett abnormalitások nem azonos mértékben okoznak veszélyeztetettséget.

Az anamnézisnek és a rizikófaktorok figyelembevételének nagy gyakorlati jelentősége van. A veleszületett thrombophiliák közül a súlyos rizikófaktorok általában már fiatal korban, 45 éves kor alatt okozzák az első thromboemboliát, a gyenge rizikófaktorok viszont később is, sőt egész életen át veszélyeztethetik a beteget. A családi anamnézisben legalább egy közeli vérrokon fiatal korban bekövetkezett eseménye veleszületett thrombophilia mellett szól. Örökletes thrombophilia jelenlétére kell gondolni, ha a beteg kórtörténetében (1) lezajlott thrombosis „idiopathiás” volt (kiváltó tényező nélkül alakult ki), ha (2) recidívált, ha (3) szokatlan helyen alakult ki (pl. hasi vénás rendszer), ha (4) ismétlődő halott magzat szindróma vagy (5) kumarin indukált bőrnecrosisa fordult elő. A thromboemboliák alapjául szolgáló thrombophilia az esetek többségében mélyvénás thrombosishoz és/vagy tüdő emboliához vezet, de sérülés, műtét, fertőzés, sepsis esetén szervelégtelenséggel járó disseminált microthrombotisatio (tüdők, vese) és felhasználódásos alvadászavar (DIC) is kifejlődhet. Klinikai és terápiás okok miatt külön kell választani a vénás thrombosisokat és az azokhoz társuló tüdőemboliát az artériás rendszerben bekövetkező thrombosisoktól.

A hypercoagulabilitas laboratóriumi fogalom, mely fokozott artériás vagy vénás alvadáskészségre utal. (1) Artériás thrombosisra hajlamosítanak az emelkedett lipoproteinszint, a hyperhomocysteinaemia, a thrombocytosis és a dysfibrinogenaemia. (2) A vénás rendszer hypercoagulabilitását mutatják és az itt jelentkező thromboemboliákra hajlamosít a jellemző thrombingenerációs teszt és a TEG-görbe, az emelkedett thrombin-antithrombin komplex és prothrombin fragment 1-2 szint, az emelkedett FVIII-C aktivitás, a magasabb fibrinogénszint, a prothrombin génmutáció, a FVLeiden mutáció az AT-, PC-, vagy PS-hiány, lupus antikoaguláns vagy cardiolipin elleni antitest jelenléte. Ezek az abnormalitások azonban nem jelzik előre, mikor fog a thromboembolia bekövetkezni, ezért klinikai tünetek nélkül, önmagukban vagy együttesen sem lehetnek terápiás döntések indokai.

Antithrombin(AT)-hiány. A veleszületett forma ritka betegség (praevalentiája a populációban 0,2-0,3%, thrombophiliában 1-3%), súlyos thrombosiskészséget okoz. Speciális genetikai vizsgálatokkal napjainkban ezen betegek mintegy 60-70 százalékában igazolható a defektus. Az I. típusban mind az antigénszint, mind az aktivitás csökken, a II. típusban az antigénszint normális, az aktivitás csökkent. Először mindig az aktivitást mérjük és ha szubsutitúció szükséges, azt is az aktivitásnak megfelelően adagoljuk. A normálishoz (80-100%) viszonyított, 70% alatti aktivitás thromboembolia-kockázatot jelent. Az AT-hiány a thrombosis relatív rizikóját kb. 50-szeresre fokozza.

Klinikailag súlyos thrombosisokat okoz, az első thrombosis és/vagy embolia már a serdülőkorban jelentkezik. Később oralis fogamzásgátlók, terhesség alatt a nők 70%-ában, szülés, trauma, műtétek, infekciók, megerőltetések stb. válthatnak ki thromboemboliákat. Az AT-defektusra felhívja a figyelmet, ha a mélyvénás thrombosis heparinkezelés alatt progrediál (az AT működéséhez heparin szükséges, a csökkent AT-mennyiség a heparin jelenlétében hamar felhasználódik és így a Xa faktor és a thrombin nem tud inaktiválódni, ami a thrombosis progressziójához vezet). Súlyos AT-csökkenés esetén az aktivitás 40-60% közé süllyed. Veleszületett antithrombinhiány gyanújakor beteg hematológiai szakvizsgálata és családvizsgálat is indokolt.

Terápia. Ha mélyvénás thrombosis következik be, veleszületett AT-defektusban hematológus konziliárussal történt megbeszélés után heparinizálás és AT-pótlás szükséges. Ezt indokolt esetben prophylaxis céljából is meg kell tenni, ha a heparinizálás önmagában nem tűnik elegendőnek. Általában 2000 NE AT-koncentrátum i.v. adása után az igénynek megfelelően naponta vagy másnaponta kell az adagot ismételni és szükség szerint emelni. Cél az AT-aktivitás 80%-ra való emelése. A heparinkezelést emellett lehet folytatni. Fel kell hívni a figyelmet arra, hogy ha AT-csökkent betegeknek a heparinkezelés mellé beadjuk az AT-koncentrátumot, az hirtelen fokozza a heparin antikoaguláns hatását és esetleg vérzékennyé is teheti a beteget. Különleges indok esetén (pl. DIC-ben) heparin nélkül is lehet antithrombin koncentrátumot adni, ha a csökkenés ezt indokolja.

Szerzett AT-hiány a feltételezettnél gyakrabban fordul elő: krónikus májártalmak (itt termelődik az AT), proteinuria, nephrosis, neoplasia, nagy műtétek, ösztrogénkezelés, hosszan tartó heparinkezelés, DIC, égés stb. Következményeként „váratlan” thrombosisok és emboliák fordulnak elő. Ha vénás thromboembolia során derül ki súlyos AT-csökkenés, AT-szubsztitutió mellett heparinkészítménnyel lehet folytatni az antikoaguláns kezelést, majd át kell térni kumarinok adására. Az FFP az AT szubsztitúciójára nem alkalmas. Ha a fibrinolyticus kezelés indikációja fennáll, azt is el kell végezni. Utána a beteget AT-pótlás mellett heparinra, majd minimum 5 napos kezelés után kumarinra kell beállítani.

Protein C hiánya. A Protein C (az AT után a legfontosabb inhibitor, antiaktivátor) veleszületett hiánya ritka: a népességben 0,2-0,5%-a, vénás thrombosisban 2-5%. Homozygota formája újszülöttkori betegség jelenlétében, súlyos kimenetelű purpura fulminans kialakulására hajlamosít. A májban képződik, K-vitamin dependens faktor. Antiaktivátor hatását kofaktorával, a PS-el együtt fejti ki.

Felnőttkorban nem annyira ritka, mint gondolták, heterozygota csökkenése az 1:60-at is elérheti. A heterozygoták kb. felében vénás thrombosis alakul ki. Előbb K-vitamin-hiányban, majd posztoperatív állapotban, májfunkciós zavarokban, DIC-ben, diabetes és veseelégtelenség esetén írtak le protein C-hiányt. A felnőttkori protein C-hiány a mélyvénás thrombosis egyik rizikófaktora.

Terápia: A hiány által okozott thromboemboliák esetén kezdetben heparinkezelést kell alkalmazni, itt is minimum 5 napig. A kumarinra való áttérést teljes heparinizálás védelmében nagyon kis mennyiséggel kell kezdeni (pl. 1/4 mg) és fokozatosan szabad csak emelni, háromnaponként. A heparinkezelést addig tartjuk fenn, amíg az INR 2-3-közé emelkedik, különben bőrnecrosis alakulhat ki. Bőrnecrosis esetén meg kell határozni a protein C és a szabad protein S antigén szintjét. Ha a protein C-szint csökkent, koncentrátumot kell adni i.v. infúzióban (indikáción túli alkalmazás, mivel a készítményt csak sepsisre befogadták be), ill. ha még nincs bőrnecrosis, fibrinolyticus terápia mérlegelhető, majd át kell óvatosan térni a heparin-, majd kumarinkezelésre.

Protein S (PS) hiány. A protein S is májban képződő K-vitamin dependens inhibitor, más néven antiaktivátor. Veleszületett hiánya a népességben <1%, thrombosison átesett betegekben 1-3%. A keringésben a protein S 60%-a az egyik komplementkötő fehérjéhez (C4bBP) reverzibilisen kötődve kering. Az APC-rezisztens (aktivált protein C-rezisztens) betegekben a protein S-aktivitás álcsökkenést mutat. Csökkenése heterozygotákban az alsó végtagok mélyvénás thrombosisát okozza, nem ritkán agyi artériás thrombosisokban is oki szerepet játszik.

A thromboemboliák szerzett rizikófaktorai

A veleszületett rizikófaktorok rendszerint akkor okoznak thromboemboliás szövődményeket, ha a szerzettek közül legalább egy jelen van. A szerzett tényezők lehetnek betegségek, állapotok, különböző műtéti beavatkozások, kezelések eredményei és a beteg egyéni sajátosságaiban rejlő tényező faktorok (8—5. táblázat).

3.37. táblázat - 8–5. táblázat. A vénás thromboemboliák kockázati tényezői

— műtét

— immobilitás, alsó végtag paresis

— (nagy) trauma vagy AV-sérülés

— daganatos betegség (aktív vagy occult)

— daganatok kezelése (hormonális, kemo- vagy radioterápia,

angiogenesis gátlása)

— vénás kompresszió (tumor, haematoma artériás abnormalitás)

— elhízás

— előző vénás thromboembolia

— idős kor

— öröklött vagy szerzett thrombophilia

— terhesség, gyermekágy

— ösztrogéntartalmú OC vagy hormonpótló kezelés

— szelektív ösztrogénreceptor módosítók

— akut belgyógyászati betegség

— gyulladásos bélbetegségek

— nephrosis szindróma

— myeloporliferatív betegségek

— paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria

— centrális vénás katéter

— erythropoesist stimuláló szerek


Artériás thrombosis és embolia

Kialakulásában a 8—6. táblázatban szereplő tényezők és a rizikófaktorok jelentősek. Tünetei az egyes szervektől függenek: ischaemia, fájdalom, az érintett szerv elégtelensége a legjellemzőbbek.

3.38. táblázat - 8–6. táblázat. A vénás thromboembolia prophylaxisa kockázati csoportok szerint

Kockázati csoport

Kockázata prophylaxis

nélkül (%)

Ajánlás

Kis kockázat

Fennjáró betegeken végzett kis műtét

−10

korai, gyakori járkáltatás

Közepes kockázat

A legtöbb általános sebészeti, nyitott nőgyógyászati és urológiai beteg

Közepes kockázat + nagy vérzésveszély

10–40

alacsony molekulatömegű heparinkészítmény (UFH* vagy fondaparinux

Amennyiben tartós, hazabocsátás utáni antikoagulálás tervezett, VKA: INR 2-3 beállítása mérlegelendő

Mechanikai megelőzés

Nagy kockázat

Elektív csípő vagy térdprotézis, onkológiai sebészet

Nagy trauma, gerincvelő-sérülés

Nagy kockázat + nagy vérzésveszély

40–80

alacsony molekulatömegű heparinkészítmény vagy fondaparinux

Amennyiben tartós, hazabocsátás utáni antikoagulálás tervezett, VKA: INR 2-3 beállítása mérlegelendő

Mechanikai megelőzés


* UFH: naponta 2-szer, 3-szor, ha az LMWH nem hozzáférhető. (VKA: Vitamin K antagonista)

A vénás thromboemboliák megelőzése

Prophylaxis nélkül a mélyvénás thrombosis incidentiája az általános sebészeti és belgyógyászati betegek között 10-40%, nagy ortopédiai műtéteknél 40-60%. Felmérések szerint megelőzés nélkül a posztoperatív thromboembolia a második leggyakoribb kórházi szövődmény, második oka a hosszabb bentfekvésnek és a harmadik leggyakoribb oka a fokozott mortalitásnak és a kórházi költségek fokozódásának. Az utóbbi 30 évben végzett tanulmányok egyértelműen bizonyították, hogy a megfelelő prophylaxis szignifikánsan csökkentette a thrombosisok és a pulmonalis embolia előfordulását, és hogy az utóbbi a leggyakoribb megelőzhető halálok. Emellett klinikailag jelentős vérzések nem, vagy minimálisan növekedtek a nem frakcionált heparinnal (UFH), a kis molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy a K-vitamin antagonistákkal végzett prophylaxis mellett.

A betegek kockázati becslése és a megelőzés elrendelése két módszerrel lehetséges. Az egyik egyénre szabottan történhet, minden betegnél egyedileg történő felmérés alapján, a másik a csoportspecifikus ajánlás, az azonos rizikócsoportba tartozó betegek részére. A második módszer terjedt el világszerte.

A kockázati csoportok (az ACCP 8. irányelvei alapján)

A vénás thromboemboliák kockázata alapján jelenleg három kockázati csoportot kell megkülönböztetni (8—6. táblázat), melyek a kórházi és az ambuláns és az otthoni kezelésben részesülőkre egyaránt érvényesek.

Prophylaxisra elsősorban az (1) alacsony molekulatömegű heparinokat (LMWH) választunk, szemben a (2) nem frakcionált heparinnal (UFH). Az előbbieknek magasabb ára, mely azonban a rövidebb kórházi tartózkodás és az öninjekciózás lehetősége révén rendszerint megtérül, nem beszélve a beteg helyzetének és az egészségügyi személyzet munkájának könnyítéséről (8—7. táblázat).

3.39. táblázat - 8–7. táblázat. A perioperatív időszakban alkalmazott antikoagulánsok és adagolásuk

Készítmény

Adag

Laborellenőrzés, célérték

UFH s.c.

2-3×5000 NE/nap

Nem szükséges

LMWH s.c.

— Enoxaparin

1×20 mg (mérsékelt kockázatnál, a műtét előtt

1×40 mg/nap (nagy kockázatnál, a műtét előtt

12 órával kezdve)

Nem szükséges, de lehet, ill. esetenként kell (cél antiXa aktivitás: 0,3-0,5; négy órával az injekció beadását követően)

— Dalteparin

1×2500 NE (mérsékelt kockázatnál, a műtét előtt

1×5000 NE/nap (nagy kockázat, a műtét előtt 12 órával kezdve)

— Nadroparin

1×2850 NE (1x0,3 ml)/nap (közepes

1×38 NE/kg 12 h műtét előtt, majd 12 h műtét után

3 napig, azt követően 1×57 NE/kg/nap (magas kockázatnál a műtét előtt 12 órával kezdve)

— Bemiparin

1×2500 NE (csak általános sebészetben), 1×3500 NE (csak ortopédiai sebészetben) 2 h pre-, vagy 6 h posztoperatívan kezdve

Fondaparinux s.c.

2,5 mg posztoperatívan 6 h, (nagy ortopéd- vagy hasi sebészetben)

Az LMWH-knál alkalmazott módszerrel mért antiXa aktivitás meghatározással nem lehetséges

Dabigatran etexilát p.o.

110 mg posztoperatívan 1-4 órán belül kezdve, majd

220 mg/nap (csak csípő- és térdprotézis műtét)

Nem szükséges

Rivaroxaban p.o.

10 mg/nap posztoperatívan

6-10 órával a műtét után kezdve (csak csípő- és térdprotézis műtét)

Nem szükséges


A terápia célja a primer vagy szekunder thrombosis, ill. embolia prophylaxisa. Mivel a thromboembolia leggyakrabban a vénás rendszert érinti, ezért a továbbiakban elsősorban erről szólunk.

Irányelvek a thromboembolia megelőzésére

Általános sebészet

Kis beavatkozások esetén, ha a beteg alacsony kockázati csoportba tartozik, tehát a beavatkozáson kívül nincs egyéb kockázati tényező, elegendő a műtét utáni korai mobilizálás, vagyis lényegében a normális aktivitásra történő haladéktalan visszatérés.

Közepes és nagy műtétek során, függetlenül attól, hogy jó- vagy rosszindulatú kórkép miatt történik-e a beavatkozás, mind a közepes, mind a nagy kockázati csoportba tartozó betegeknél gyógyszeres (LMWH, UFH vagy fondaparinux) prophylaxist kell alkalmazni.

Különösen nagy kockázat (egyidejűleg több tényező) esetén a gyógyszeres megelőzést fizikális védelemmel (pl. megfelelő kompressziót biztosító harisnya; továbbiakban: GCS) kell kiegészíteni.

Nagy vérzésveszély esetén, ha az antithromboticus gyógyszerek adása ellenjavallt, a fizikális módszer önmagában alkalmazandó, a veszély elmúltával viszont vagy gyógyszeres megelőzésre kell áttérni, vagy a fizikális eljárásokat javasolt azzal kiegészíteni.

A megelőzést közepes kockázatú, ill. nagy műtét esetén, a thrombosisprophylaxist általában a kórházból történő elbocsátásig, különösen nagy kockázatú műtéteknél (pl. onkológiai műtétek kapcsán, ill. ha a betegnek már volt megelőzően thromboemboliája) legalább 28 napig kell alkalmazni.

Megjegyzések. Nem minden betegségcsoportra vonatkozóan rendelkezünk megfelelő szintű ajánlásokkal (pl. agysérülés, subarachnoidealis vérzés). Vérlemezkegátlók, dextran, nem ajánlhatók, mivel nem eléggé hatékonyak.

A heparinprophylaxis abszolút ellenjavallata a progresszív intracranialis vérzés bármely formája (traumás is), az inkomplett gerincvelői vérzés perispinalis haematomával, a heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) és a nem kontrollálható nagy vérzések, alvadási zavar. Nem jelent kontraindikációt az intracranialis vérzés nélkül elszenvedett koponyasérülés, a neurologiai tünetek nélküli gerincsérülés, ill. a komplett, végleges gerincsérülés. Az intracranialis vérzés (traumás is) önmagában a heparinprophylaxis megfontolt, az 5. napon történő elkezdését nem kontraindikálja.

Traumatológia. Nagy fontosságúak és a gyógyszeres prophylaxist kiegészítik a keringést segítő biomechanikai tényezők. Fontos már a műtét vagy sérülés napján a betegek fájdalmatlan ízületeinek mozgatásra késztetése és légzésgyakorlatok végeztetése. Ezért is lényeges a mozgásstabil törésrögzítés és a hatásos posztoperatív fájdalomcsillapítás. A végtagok rugalmas pólyázása, kompressziós harisnya használata a gyógyszeres propyhaxist jól kiegészíti. Általában: gyógyszeres kezelést, a mechanikai módszerek és a tervszerű mobilizálás együttes alkalmazását javasoljuk.

A traumatológiában fontos a thrombosisprophylaxis hármas stratégiája:

terhelés-, de legalább mozgásstabil törésrögzítés. Gipszrögzítés kerülése (ha mégis alkalmazzák, LMWH prophylaxis adása javallt).

Funkcionális kezelés és a keringést segítő biomechanikai módszerek alkalmazása.

Gyógyszeres prophylaxis.

Lehetőség szerint minden nagyobb traumát követően indokolt a thrombosisprophylaxis, ha nincs ellenjavallata. Elsőként az alacsony molekulatömegű heparin választandó önmagában vagy fizikális módszerrel kombinációban. Koponya- és agysérülés nyilvánvaló vérzés nélkül, komplett gerincsérülés, szakított sebek, belső szervek zúzódása (tüdő, lép, máj, vese), medencetöréssel szövődött retroperitonealis haematoma önmagában nem kontraindikálják az alvadásgátlást. Polytraumatizált betegen, ha nincs ellenjavallat, a traumát követően 24 órával lehet a gyógyszeres prophylaxist megkezdeni.

Vérzés, vagy nagy vérzésveszély esetén fizikális megelőzés lehetőleg intermittáló pneumatikus kompresszió (IPC) vagy kompressziós harisnya (GCS) segítségével végzendő, a vérzésveszély csökkenésekor viszont gyógyszeres prophylaxisra kell áttérni, ill. a fizikális eljárással kiegészíteni. A v. cava szűrő beültetése nem ajánlott. Doppleres ultrahangszűrés csak különösen nagy thromboemboliás kockázat (pl. gerincvelő-, csípősérülés, elégtelen vagy elmaradt prophylaxis stb.) esetén indokolt.

A megelőzés időtartama. A gyógyszeres megelőzést a kórházi elbocsátásig (amennyiben a beteg teljes mértékben mobilis) vagy tovább kell folytatni, ha csak részleges mobilitást sikerült elérni, de mindez egyedi megítélés alapján (LMWH, VKA-).

Neuroaxialis érzéstelenítés, perifériás idegblokád és prophylaxis. Regionális anesztézia, különösen neuroaxialis érzéstelenítés esetén figyelembe kell venni az érvényes irányelveket, a vérzéses szövődményekkel kapcsolatos esetleírásokat, a véralvadásra ható gyógyszerek kinetikáját és farmakológiai jellemzőit, a szakorvos saját tapasztalatait és a beteg egyéni kockázati tényezőit egyaránt. Gerincvelői haematomára hajlamosítanak: roncsoló, ismételt szúrás, haemostasiszavar, a gerinc anatómiai rendellenessége, antikoaguláns jelenléte, idős kor. Fontos a szoros követés, amennyiben spinalis haematoma merül fel, s képalkotókkal (CT, MR) megerősítést nyer, haladéktalanul dekompressziós műtétet kell végezni.

Az epiduralis vérzés kivédését illetően célszerű írásos, kötelező érvényű jegyzőkönyvek kidolgozása valamennyi ilyen részleg számára. Ezek értelmében a következő megfontolásokat kell szem előtt tartani.

  • Regionális érzéstelenítés a vérzékenység minden formájában ellenjavallt és hemosztazeológiai szempontból csak akkor jöhet számításba, ha a thrombocytaszám ≥ 50 G/L (és a thrombocytafunkció ép), az INR ≥ 1,5, az APTI ≤ 45 s.

  • Alacsony molekulatömegű heparinkezelés melletti neuroaxialis regionális érzéstelenítés szabályai:

a műtét előtt megindított LMWH-kezelés utolsó prophylacticus dózisa és az érzéstelenítés között 12 óra, utolsó terápiás adagja között pedig 24 órának kell eltelnie.

A punctio vagy az epiduralis kanül eltávolítása után 2 óra elteltével adható a következő LMWH-adag.

  • Thrombocytagátlók adása. A ciklooxigenáz-gátlók (acetilszalicilsav, NSAID) kihagyása nem szükséges, a GPIIbIIIa-gátlók alkalmazásakor 24 óra, az eptifibatid és a tirofiban alkalmazásakor 8 órának kell eltelnie az utolsó adag beadása és a regionális anesztézia között. A tienopiridinek (ticlopidin, clopidogrel) hatása 3-5 nap alatt éri el a csúcsot és 7-10 nap alatt cseng le. Erős aggregációgátló hatásukból és a velük kapcsolatos viszonylag kevés klinikai tapasztalatból adódóan clopidogrel- vagy ticlopidinkezelés mellett nem javasolt a regionális anesztézia. A tervezett beavatkozás előtt 7 (clopidogrel), ill. 10 nappal (ticlopidin) le kell állítani adásukat, de a kezelés a műtét után azonnal újraindítható.

  • Oralis antikoagulánsok. A K-vitamin-antagonista-kezelést regionális anesztézia előtt 3-5 nappal meg kell szakítani, és a beavatkozás előtt az INR-értéket ellenőrizni kell (INR legyen < 1,4). A beavatkozás végeztével az oralis antikoaguláns terápia azonnal újraindítható. Az epiduralis kanül eltávolítható, ha az INR ≤ 1,5.

  • Nem frakcionált heparinkezelés lehetőleg kerülendő, ha mégis kapott a beteg ilyen szert, az APTI normalizálódásáig (legalább 4 óra) kell várni a beavatkozással.

  • Fondaparinux esetén az utolsó dózis és a punctio között 6 óra várakozás javasolt. Az epiduralis kanül eltávolítása előtt az utolsó adag beadásától számított 36 óra, a következő dózisig pedig a kanül eltávolításától számított 12 óra teljen el (vagyis 1 esedékes adag kimarad). Úgy tűnik, ilyen módon megőrizhető a szer hatásossága, miközben biztonságossá tehető a regionális érzéstelenítés.

  • A közvetlenül ható thrombingátlók alkalmazása mellett kivitelezett regionális anesztéziára vonatkozóan kevés a bizonyíték ahhoz, hogy egyértelmű irányelveket lehessen felállítani, a várakozási időt 10-24 óra közé teszik a nemzetközi ajánlások vagy ellenjavallják.

Fokozott vérzéssel járó beavatkozások

A 8—8. táblázatban felsorolt műtétek után a posztoperatív antikoagulálás fokozott körültekintést és visszafogottságot, a beteg vérzéssel járó szövődményeinek szoros figyelését, és idejekorán történő észlelését (pl. UH-vizsgálat, hemoglobinszint követése stb.) igényli. A thromboembolia szempontjából nagy kockázatú betegcsoportban a vérzés felé kell „engedményt tenni” és fordítva.

3.40. táblázat - 8–8. táblázat. Fokozott vérzékenységgel járó beavatkozások

A sebészeti szakág szerint

A beavatkozás/műtét neme szerint

Kardiológia/érsebészet

coronaria bypass, billentyűprotézis, aortaaneurysma műtéte, perifériás artériás bypass, minden nagyobb érműtét

Idegsebészet

koponya- és gerincműtétek

Onkológiai sebészet

minden nagy műtét

Plasztikai sebészet

rekonstrukciós műtétek

Kis vérzés, fatális vagy súlyos következménnyel

Idegsebészet

minden, központi idegrendszeri műtét

Fokozott vérzésveszélyel a posztoperatív szakaszban

Sebészet, invazív gasztroenterológia

polypectomiák után (sessilis >2 cm)

Kardiológia

szívritmuskeltő beültetése

coronaria stent


Áthidaló kezelés

A kezelés lényege, hogy amint az INR a terápiás tartomány alá esik, s.c. LMWH vagy i.v. UFH-kezelést kell indítani.

  • Oralis antikoagulánssal kezelt betegben a kumarin lecsengése a készítmény felezési idejétől függ; acenokumarol: 9 óra; warfarin: 42 óra; phenpocoumon: 140 óra. Electiv műtét esetén az acenokumarolt 3-4 nappal, a warfarint 5-6 nappal, a phenprocoumont 10 nappal a műtét előtt ki kell hagyni, és a parenteralis antikoagulánst (pl. LMWH) az elhagyás utáni naptól kell elkezdeni. Mindenképpen javasolt a műtét előtti napon az INR meghatározása. Ha az INR 1,5 fölött van, 5-10 mg K-vitamin adása szükséges. Ez esetben aznap délután is meg kell bizonyosodni arról, hogy az INR-szint 1,5 alá került.

  • Antithrombocyta-kezelést, mivel az acetilszalicilsav (thrombocyta ciklooxigenáz gátlása miatt) és a clopidogrel (a P2Y12 ADP receptor gátlása miatt) aggregációgátló hatása irreverzibilis, 7-10 nappal (a thrombocyták élettartama 10 nap) hamarabb kell elhagyni. Az acetilszalicilsav elhagyása után napi 10% hatáscsökkenéssel kell számolni az újonnan képződött thrombocyták keringésbe kerülése miatt. 5 napos szünet után a hatáscsökkenés már 50%, amely normális thrombocytafunkciókat képes biztosítani. Más nem-szteroid gyulladáscsökentők (NSAID) szintén a COX-1-et gátolják, csak a thrombocytához való kötődésük revezibilis. Vannak rövid felezési idejű NSAID-ok (diclofenac, ibupofen), melyek felfüggesztése után 2 nappal, és hosszabb felezési idejű NSAID-ok (naproxen, piroxicam, cilostasol), melyek felfüggesztése után 3-5 nappal egyáltalában nincs már aggregációgátló hatás. A rövid felezési idejű NSAID-al lehet úgy az áthidaló kezelést kivitelezni, hogy a műtét előtt csak 24-48 órával kelljen kihagyni. A dipiridamol acetilszalicilsavval együttes kiszerelésben van, ezért ez utóbbira vonatkozóan kell eljárni.

  • Ha csak antithrombocyta-kezelésben részesült a beteg, vagyis az antikoagulálásnak nem volt indikációja, az LMWH-prophylaxis csak úgy és olyan mértékben szükséges, mint más, megelőzően nem kezelt betegekben. Az antithrombocyta-kezelés általában biztonsággal felfüggeszthető, kivéve, ha a beteg nagy cardiovascularis kockázat van jelen: 6 héten belül behelyezett csupasz fém, vagy 12 hónapon belül feltett gyógyszerkibocsátó stent, myocardialis infarctus a megelőző három hónapban. Ez esetekben nem biztos, hogy a fokozott vérzésveszély kockázata meghaladja pl. a stent elzáródásának rizikóját. A döntésnek egyénre szabottnak kell lennie. CABG esetén (coronary artery bypass graft — koszorúeret áthidaló átültetés) lehetőleg folytatandó az acetilszalicilsav-kezelés, amennyiben mégis fel kell függeszteni, 6 óra múlva, de legkésőbb két napon belül újraindítandó. A clopidogrel adását 5-10 nappal a CABG előtt abba kell hagyni. Ha percutan coronaria intervenció előtt kényszerülünk a clopidogrel elhagyására, a beavatkozást követően 600 mg telítő adaggal kell újraindítani.

  • Csupasz fém stentek esetén, ha a protézis behelyezését követő hat héten belül szükséges a műtét, gyógyszerkibocsátó stentek esetén a behelyezést követő 12 hónapig nem ajánlott az acetilszalicilsav + clopidogrel megelőzés felfüggesztése. Amennyiben már megtörtént, nem helyettesíti és ezért nem is ajánlhatók az LMWH/UFH, a közvetlen thrombin vagy GPIIbIIIa receptorgátlók.

  • Kombinált (antikoaguláns + antithrombocyta) te rápián levő betegben célszerű a thrombocytagátlót a fentiek értelmében a műtét előtt 7-10 nappal a vitamin K antagonistát 5 nappal elhagyni, s az LMWH prophylaxist a rákövetkező napon kezdeni.

Mikor kapja a beteg a műtét előtt az utolsó heparin (LMWH esetleg UFH) injekciót és mikor, milyen adagban indítsuk újra a műtét után? Tekintve, hogy ezen betegek antikoagulálva vannak, éppen az erős antithromboticus (műtéttől független) indikáció miatt nem célszerű a műtét előtti napo(ka)t kihagyni. Ez esetben a következők ajánlhatók.

  • Terápiás szintű antikoagulálás esetén a beavatkozás előtti napon reggel (kb. ötszörös felezési időre) kapja utolsó LMWH adagját a beteg, amennyiben napi egyszeri alkalmazásra volt beállítva. Erre az ún. maradék antiXa-aktivitás miatt van szükség, amit — terápiás dózis mellett — 24-36 óra múlva (tehát éppen a műtét idején) 10% körülinek találtak több felmérésben. UFH esetén (felezési idő 45 perc, 5 x 45 = 225 perc – 4 h, az ötszörös felezési idő) kb. 4 órával a műtét előtt.

  • A műtétet követően — egyéni mérlegelés alapján — amennyiben a vérzésveszély nem nagy, kb. 12 órával indítható az LMWH (pl. este), ha fokozott óvatosság indokolt, másnap reggel (–24 h a műtéttől számítva).

Antithrombotikus kezelésre történő visszaállás kérdése a műtét után. Mikor kezdjük a kumarint hozzáadni az alacsony molekulatömegű heparinhoz? Ha a beteg acenokumarolt vagy warfarint szed, és a terápiás LMWH-dózis felét már legalább kétszer, 12 óránként megkapta (kumarinnecrosis veszélye miatt), bármikor visszaadható az acenokumarol vagy a warfarin az eredeti terápiás adagban. Akkor lehet az LMWH-t elhagyni, ha az INR két egymást követő napon 2-3 között van. A helyes döntést egyedileg kell meghozni, amihez ismerni kell a thrombosis- és vérzéskockázat mellett a beteg műtét utáni haemostasis paramétereit, a szűrőtesztek (PI, APTI, TI, fibrinogén és a thrombocytaszám) eredményét is.

Terápiás dózisú antikoaguláns ajánlott, invazív bavatkozás idejére is mechanikai, régi típusú műbillentyűk, pitvari fibrillatio, nagy thromboemboliás kockázat esetén, mivel ezekben a kórképekben elsősorban, az (agyi) artériás embolisatio megelőzése a cél, ugyanis alvadásgátló védelem nélkül 1% körül van a perioperatív artériás thromboembolia gyakorisága. Az áthidalás elsőszámú eszköze az LMWH.

Prophylacticus dózisú antikoaguláns ajánlott invazív beavatkozás idejére vénás thrmoboembolián átesett betegekben, ill. fokozott vérzésveszély esetén. Ez utóbbi esetben a műtét után 48-72 óráig (esetleg tovább is) elővigyázatosságból a prophylacticus dózist alkalmazzuk. Az áthidalás eszközei: LMWH, ULMWH (ultra kis molekulatömegű heparin), ha a műtétre kerülő beteg fokozott vérzésveszélynek van kitéve.

A vénás thromboembolia kezelése

A kórkép nagy ismétlődési hajlama, a pulmonalis embolia (PE) kialakulásának veszélye, a kezelés nélkül, ill. elégtelen kezelés esetén bekövetkező súlyos, nemritkán halálos szövődmény miatt feltétlenül kezelendő. A terápia célja: megelőzni a thrombus terjedését, a pulmonalis emboliát, a korai, ill. kései recidivát, a postthromboticus szindróma és a krónikus pulmonalis hypertonia kialakulását.

A kezelés alapvetően belgyógyászati feladat. A diagnózisnak objektív eljárásokon kell alapulnia, de a diagnosztika nem késleltetheti a kezelés elkezdését. A kezelés elsődleges eszköze a hatásos adagban, időben elkezdett és kellő ideig folytatott alvadásgátlás. A posthromboticus szindróma megelőzésében a korán elkezdett, megfelelő minőségű kompressziós harisnyáknak is szerepe van. A diagnózis felállításával egyidőben szükségesek a vérkép, a máj-, a vesefunkciók, és az ún. alap haemostasisvizsgálatok (PI, APTI, TI) elvégzése.

Antikoaguláns kezelés

A parenteralis antikoagulálást a mélyvénás thrombosis egyértelmű igazolódása vagy alapos gyanúja esetén azonnal el kell kezdeni még akkor is, ha a beteg tünetmentes és a kórkép véletlenül került felismerésre (8—9. táblázat). A szóbajövő antikoagulánsok és módszerek mindegyike hatásos, azonban elsőként lehetőség szerint s.c. az alacsony molekulatömegű heparin választandó. Bármelyik heparinkészítményt is adunk, a kezelési idő minimum 5 nap kell, hogy legyen.

3.41. táblázat - 8–9. táblázat. A mélyvénás thrombosis akut szakában javasolt antikoagulánsok terápiás dózisai

Készítmény

Adag

Labor kontroll, célérték

UFH i.v.–infúzióban

800-1500 NE/h (műtét előtt 4 h-val felfüggeszteni,

2×250 E/ttkg/nap

APTI-vel, célérték: 1,5-2,5

nem szükséges

LMWH s.c.

 Enoxaparin

1×1,5 mg/ttkg/nap ill. 2×1,0 mg/ttkg/nap; 80 ttkg feletti betegeknek Clexane forte 1×1,5 mg/ttkg/nap

nem szükséges, de lehet, ill. esetenként kell (cél antiXa- aktivitás: 0,5-1,2; négy órával az injekció beadását követően)

 Dalteparin

1×200 NE/ttkg/nap ill. 2×100 NE/ttkg/nap

 Nadroparin

2×86 NE/ttkg/nap; Fraxodi 1×171 NE/ttkg

Fondaparinux

A fondaparinux 1×7,5 mg (a beteg testtömege ≥ 50 kg, ≤  100 kg);. 50 ttkg alatti betegeknek 5 mg, 100 ttkg feletti betegeknek 10 mg.


LMWH s.c. A választott szert terápiás adagban, napi egyszer vagy kétszer alkalmazzuk. Nem szükséges az anti-FXa rutinszerű monitorozása, ha azonban a beteg testsúlya meghaladja a 100 kg-ot, célszerű az anti-FXa meghatározásával (0,5-1,0 NE/ml, 4 órával az injekció beadását követően) meggyőződni arról, hogy az előírásban szereplő maximális adag elegendő-e vagy pedig nagyobb dózisra (esetleg gyakoribb adásra) van szükség. Ugyancsak javasolt az anti-Xa meghatározása terhességben alkalmazott LMWH-prophylaxis vagy -kezelés ellenőrzésére. Enyhe és közepes mértékű veseelégtelenség (kreatinin clearance <30 ml/min) esetén törekedni kell az anti-Fxa-szint alapján történő adagolásra, ill. a dózisnak az előírás szerinti módosítására. Súlyos veseelégtelenségben elsősorban UFH-t kell választani, szemben az LMWH-val, ill. LMWH-t az alkalmazási előírásában javasolt dóziscsökkentés szerint.

Nem frakcionált heparinkészítmény (UFH) i.v. Na-heparin-készítmény bolus injekcióban (5000 NE vagy 80 NE/ttkg) i.v. beadása után folyamatos infúzióban (1250 NE/h vagy 18 NE/kg/h induló dózis), majd az APTI-értékhez illesztett adagban a kezdés után 6 órával mérve, szükség szerint — 6 óránként — addig ismételve, míg az APTI értéke a kezelés előtti 1,5-2,5-szeresére (0,3-0,7 anti-FXa E) nem nyúlik. Fontos, hogy az érték 1,5-szeres alá ne csökkenjen. Ha elértük a kívánt terápiás APTI-értéket, naponta egyszeri meghatározás elégséges. Törekedni kell arra, hogy a laboratóriumok határozzák meg azt a saját (reagens- és koagulométerfüggő) APTI-megnyúlást, amelynél az UFH anti-FXa: 0,3-0,7 NE/ml, ez az érték ugyanis iránymutató. Sajnos, jelenleg hazánkban az antiXa meghatározásra csak néhány központban nyílik lehetőség. Feltétlenül ezt kell(ene) pedig alkalmazni, az ún. „heparin rezisztencia” eseteiben (a terápiás APTI-megnyúlás napi 35-40 000 NE heparinnal sem érhető el pl. AT-defektus, magas FVIIIC, heparin-kötő fehérjék esetén).

Nem frakconált heparinkészítmény s.c. (1) Alkalmazás laboratóriumi ellenőrzéssel. Ca-heparin készítmény (17 500 NE/nap vagy 250 NE/kg/nap s.c. naponta kétszer) az APTI-értékhez illesztett dózis-ban. A kezelés előtti APTI-érték 1,5-2,5-szerese (0,3-0,7 NE anti-FXa) legyen, 1,5-szerese alá ne csökkenjen. Az APTI-mérés a beadott injekció után 6 órával történjen.

(2) Laboratóriumi ellenőrzés nélküli alkalmazás esetén: Ca-heparin 333 NE/kg kezdeti injekció, majd napi 2 x 250 E/kg.

A heparinkezelés különleges szempontjai

A heparinok antidotuma a protamin-szulfát vagy -klorid, melyet túladagolás, vagy gyors közömbösítés szükségessége esetén kell adni: 1 mg protamininjekcióval (i.v. lassan) 100 NE nem frakcionált heparin közömbösíthető. A protamin antiheparin hatását laboratóriumilag az APTI rövidülésével ellenőrizhetjük. Az alacsony molekulatömegű heparinok neutralizálásához a számított értéknél 30%-kal több szükséges. A protamin erősen thrombogen, ezért inkább ismételt kisebb adagok alkalmazására törekedjünk. Ha a kórelőzményben protamintartalmú inzulin vagy halhús iránti túlérzékenység van, beadása előtt kortikoszteroidot és/vagy antihisztamint kell adni.

Heparinindukált thrombocytopeniának (HIT) két formáját különböztetjük meg. (1) A HIT I a heparinkezelés megkezdése utáni 1-2 nappal jelenik meg átmeneti thrombocytaszám-csökkenés kíséretében, mely magától rendeződik. (2) A HIT II súlyos kórkép, mely általában a kezelés megkezdése utáni 5-14. napon lép fel. Ha a beteg korábban már kapott, elsősorban UFH-t 30 napon belül, a folyamat sokkal gyorsabb lehet (gyors fellépésű, ún. „rapid onset” HIT). Előfordul, hogy a HIT II sokkal később, a heparinexpozíció után hetekkel lép fel (delayed onset HIT). Izolált HIT-ről akkor beszélünk, ha csak a thrombocytaszám csökken, melyhez klinikai tünetek nem társulnak, ez az esetek kb. 50%-a.

A HIT II immunológiai folyamat következménye. A heparin a thrombocyták alfa granulumában levő thrombocyta 4-es faktorral komplexet képez, mely ellen IgG antitest keletkezik, mely a plasmaticus alvadáskészséget tovább fokozza. Az UFH 3%-ban, az LMWH csak <1%-ban vált ki HIT-et. A thromboticus folyamat a vérlemezke aktivációja útján progrediál, egyidejűleg thrombocytopenia is kialakul. Az antitestképződés (kb. 50%) leggyakrabban az ortopédiai, majd a cardiovascularis műtétek után fordul elő, ahol a betegek az intervenciós vizsgálatok alkalmával nagy dózisban kaptak már UFH-t, de klinikai thromboemboliás esemény csak 0,5-1%-ban fordul elő. Főleg vénás, de artériás thrombosisokkal is kell számolni: leggyakrabban végtagartéria elzáródása, stroke, szívinfarctus.

A klinikai diagnózis az eredeti thrombocytaszám megfeleződésén vagy 100 G/l alá csökkenésén, purpurák megjelenésén, a heparininjekció helyén fájdalmas bőrreakció kialakulásán, súlyos esetben vénák többszörös thrombosisán (kb. 70%-ban) vagy tüdőembolia fellépésén (kb. 40%-ban), ill. artériás thromboembolia kilalakulásán alapul. Újabb statisztikák szerint azonban a vénás thromboembolia megjelenése 60%-ban vagy megelőzi a thrombocytaszám csökkenését vagy azzal azonos napon alakul ki. A klinikailag kifejlődött súlyos thrombocytopeniával járó HIT II halálozása az 5-10%-ot is elérheti.

Laboratóriumi ellenőrzés és diagnosztika. A kórkép időbeni felismerése érdekében UFH-, LMWH-kezelés megkezdése előtt, majd utána a 4-14 napig hetente háromszor kötelező a thrombocytaszámolás! Ha a fenti klinikai kép thrombocytopeniával társul (és ennek egyéb okát ki lehetett zárni), a kezelést azonnal abba kell hagyni és más hatásmechanizmusú antikoagulánst kell bevezetni, nem szabad várni a megerősítő laboratóriumi tesztekre.

A laboratóriumi diagnosztika speciálisan felkészült véralvadási labort igényel. Az antitesteket vagy funkcionális (a vérlemezkék heparin hatására bekövetkező aktivációjának mérése), vagy immunológiai módszerrel lehet kimutatni. Mindkettőnek nagy az érzékenysége, de a specificitás már problematikusabb. Az immunológiai módszert használják szűrőtesztnek, ha pozitív, azt meg kell erősíteni a fajlagosabb funkcionális próbával, mivel a szűrőteszt nem pathogen IgM- és IgA-antitesteket is kimutat (ELISA, vagy gyorsteszt).

Kezelés. Az optimális antikoaguláns megválasztása sok tényezőtől függ: a hozzáférhetőségtől, a szerrel szerzett klinikai tapasztalattól, a vese-, ill. a májfunkcióktól, továbbá a tervezett beavatkozástól.

Adható készítmények: (1) a direkt thrombingátlók, mint pl. a rekombináns hirudin (Lepirudin®) és az argatroban (Novastan®). A szintén hirudinszármazék bivaluridin (Angiomax®) nincs HIT-re törzskönyvezve, de használják. Ezek a gyógyszerek magasabb vérzés-kockázatú beavatkozásoknál ajánlottak. (2) Az indirekt Xa-gátló danaparoid (Orgaran®) stabil állapotú betegnek ajánlható, akiknél nem terveznek sebészeti beavatkozást: eliminációs felezési ideje 24 óra. Az indirekt Xa-gátló fondapariux szintén nincs HIT-re törzskönyveze, mégis sokszor alkalmazzák, ilyen esetben beleegyező nyilatkozatot kell a beteggel kitöltetni. A Lepirudin®-t, melyet hazánkban a legtöbbször használnak, a Na-heparinhoz hasonlóan a megadott séma szerint folyamatos i.v. infúzióban viszünk be, ellenőrzése aPTI-vel történik (1,5-2,5-szörös megnyúlás a kívánt hatás). Beszűkült vesefunkciónál dóziscsökkentés szükséges.

A HIT kezelését akkor lehet abbahagyni, ha a thrombocytaszám 150 G/l fölé emelkedik. Ekkor áthidalóan kumarinkezelésre kell áttérni, miután meggyőződtünk arról, hogy a protein C-szint normális (ez jelzi az alvadásaktiváció kontrollált állapotát és segíti a kumarinindukált bőrnecrosis elkerülését). Az argatroban elsősorban a májban metabolizálódik, májfunkciós zavarban dózisredukció szükséges. Heparint ismételten kb. 100 nap után lehet adni, akkorra az antitest rendszerint eltűnik. Ha nem, akkor az előbb leírt hirudinszármazékokkal vagy danaparoiddal kell a beteget antikoagulálni.

Thrombolysis

Válogatott beteganyagban jön szóba, a következő feltételek maradéktalan teljesülése esetén: (1) az alsó végtag proximalis részét érintő, magasra, legalább a kismedencei régióba terjedő thrombosis; (2) felső végtagi, masszív, a vállövi vénákat érintő thrombosisok akut szakában és (3) phlegmasia coerulea dolens kialakulásakor javasolható. További feltételek: (4) friss, hét napnál lehetőleg nem régebbi tünetek, (5) jó általános állapot, (6) egy évnél hosszabb életkilátás, (7) alacsony vérzésveszély, (8) megfelelő felszerelés és személyzet megléte.

Elsősorban szisztémás thrombolysist alkalmazunk. Lokális thrombolysis csak megfelelő feltételek és tapasztalat mellett kisérelhető meg. A lysist az adott készítmények alkalmazási előírásának megfelelően kell végezni és LMWH- vagy UFH-készítménnyel kell folytatni, amit tartós oralis antikoagulálás követ.

Ellenjavallatok. Abszolút kontraindikáció:

testüregi vérzés

három hónapon belüli intracranialis vérzés

malignus agytumor.

Relatív kontraindikáció:

műtét, biopsia, érpunctio, gastrointestinalis vérzés 10 napon belül

ischaemiás agyi történés két hónapon belül

súlyos trauma 15 napon belül

idegsebészeti, szemészeti műtét egy hónapon belül

nem kontrollálható hypertensio

haemorrhagiás diathesis

terhesség

bakteriális endocarditis

haemorrhagiás retinopathia diabetes mellitusban

malignus alapbetegség.

Thrombectomia

Az eljárás rutinszerűen nem ajánlott. Alkalmazását csak válogatott beteganyagban, erre az eljárásra felkészült orvoscsoport végezze (→ 34. fejezet). Személyi, tárgyi feltételei egyébként a lokális thrombolysisnél leírtakhoz hasonlóak. Különbség: a tünetek jelentkezése óta eltelt idő nem lehet hosszabb három napnál, enyhébb haemorrhagiás diathesis nem számít abszolút ellenjavallatnak. Ha egyidejűleg a katétervezérelte lokális thrombolysis feltételei is adottak, az utóbbi részesítendő előnyben. (1) A percutan vénás thrombectomia önmagában nem javasolt. (2) V. cava szűrő (filter) beültetése magasra terjedő alsó végtagi thrombus esetén csak akkor javallt, ha a nagy vérzésveszély miatt az antikoagulálás kontraindikált vagy megfelelő antikoagulálás mellett ismételt PE lép fel. Az ellenjavallat megszűntével az antikoagulálást el kell indítani. Antikoaguláns kezelés kiegészítéseként nem javasolt. Elsősorban ideiglenes szűrők alkalmazása jön szóba.

A tartós antikoaguláns prophylaxis gyógyszerei

Mélyvénás thrombosist követően az antikoaguláns kezelést legalább 3-6 hónapig folytatni kell. Ezután elemezni kell a további antikoagulálás nyújtotta előnyöket (recidiva megelőzése) és veszélyeket, hátrányokat (vérzés, fokozott vérzésveszély, rendszeres gyógyszerszedés, laborkontroll stb.) és minden beteg esetében egyéni döntést kell hozni!

A másodlagos prophylaxisként bevezetett kumarinkezelés ellenőrzése és a terápia időtartamának meghatározása a belgyógyász-hematológus feladata.

K-vitamin antagonisták (VKA): acenokumarin vagy warfarin valamelyike, amelyet a diagnosztizálásakor a parenteralis antikoaguláns megkezdésével, de legkésőbb másnap kell indítani, természetesen LMWH-védelemben. Acenokumarin esetén maximum napi 4 mg-mal, warfarin esetén 5-10 mg-mal kezdünk, idősebb betegek esetén az alacsonyabb kezdő dózisra törekedjünk. A heparinkezelés ideje minimum 5 nap. A heparin adását akkor lehet befejezni, amikor a beteg INR-értéke elérte egymást követő két napon a terápiás értéket (INR: 2-3). Nagyágat érintő pulmonalis embolia vagy iliofemoralis thrombosis eseteiben hosszabb (7-10, esetenként több nap) LMWH-kezelés lehet szükséges.

Célérték mindvégig 2-3 INR. Amennyiben a rendszeres ellenőrzés nehézségbe ütközik, inkább csökkenteni kell a kezelés intenzitását (INR: 1,5-1,9), semmint elhagyni azt. Nem javasolt nagyobb intenzitású (INR: 3,1-4,0) kezelés. A Vitamin-K antagonista hatását kizárólag INR-ben szabad megadni.

A kezelés szempontjai. Az oralis antikoaguláns kumarinkezelés rendszeres laboratóriumi ellenőrzése szükséges a kezelés első hat hetében kéthetente, később, stabil INR esetén négy hetente.

A gyakori gyógyszerkölcsönhatások miatt elengedhetetlenül fontos, hogy bármilyen új gyógyszer szedésének megkezdését vagy rendszeresen szedett gyógyszer elhagyását követően néhány napon belüli ellenőrzés és a kumarin adagjának szükség szerinti módosítása történjen. Helytelen és megengedhetetlen álláspont, hogy alvadásgátló kezelés alatt bizonyos gyógyszerek (pl. fájdalomcsillapítók, antibiotikumok) „nem írhatók fel.” Az előzőekben vázolt óvatosság és fokozott ellenőrzés mellett — az egyébként indokolt — készítmény adható. A betegek figyelmét a vérzéses szövődményeknek a laikus számára nem nyilvánvaló jeleire (pl. fekete széklet) fel kell hívni.

Syncumar®-ról warfarinra váltás folyamata:

átlagos súlyosságú thromboemoliában a kumarin elhagyásának napján warfarinra térés, az INR folyamatos követése mellett.

Súlyos kórképben a kumarin elhagyása, másnaptól LMWH + warfarin együttes adása, INR ellenőrzés 3-5-napon.

Táplálkozás. Az oralis antikoaguláns (kumarin) kezelés hatékonysága függ a táplálékkal bevitt K-vitamin mennyiségétől is. K-vitamint jelentős mennyiségben zöldségfélék, gyümölcsök (spenót, brokkoli, káposzta, karfiol, kelbimbó, saláta, málna, eper, szójabab stb.), valamint májból és tojásból készült ételek tartalmaznak. Emiatt a beállítás és az ellenőrzés során figyelembe kell venni a beteg táplálkozási szokásait.

Teendők túladagolásakor:

ha az INR terápiás szint feletti, de < 5,0 és vérzés nincs, elég az adag átmeneti csökkentése.

Ha az INR 5,0-9,0 között van és nincs vérzés, akkor acenokumarol esetén elég két szünetet tartani, ha warfarin alatt következik be, akkor három-négy napig + 2 mg K-vitamin ampulla per os adása. 24 óra után INR-kontroll javasolt. Sürgős műtét előtt PCC-t (25-50 NE/kg) vagy amíg ez nem elérhető FFP-t kell adni.

Ha súlyos vérzés van, terápiás szintű (2-3), vagy akár az alatti INR esetén, a kumarin azonnali elhagyása mellett prothrombin komplex koncentrátum (PCC; 25-50 NE/kg), ha nem elérhető, FFP adandó. Hatástalanságuk esetén rFVIIa (80-90 μg/ttkg egyszeri dózis) jöhet szóba, 10 mg i.v. K-vitamin adása mellett.

Életet veszélyeztető vérzés esetén a Vitamin-K antagonista adása azonnal elhagyandó, rFVIIa (80-90 μg/ttkg egyszeri dózis), esetleg PCC (INR-től, egyedi megfontolástól függően: 25-50 NE/kg) adandó. Adásuk minden esetben kiegészítendő 10 mg i.v. K-vitaminnal (szükség esetén 12 óránként ismételve).

Ha a kumarinkezelés további folytatására van szükség, a K-vitamin hatásának elmúlásáig (5-7 napig) terápiás adagú heparinkezelés javasolt, ezután lehet csak a kumarinkezelést megkezdeni további heparin védelemben.

A pulmonalis embolia akut szakaszának kezelése

A kezelés hasonló a mélyvénás thrombosiséhoz, azonban a halálozás nagyobb veszélye miatt annál intenzívebb és rendszerint tartósabb. Ismételt thrombosishoz háromszor gyakrabban társul pulmonalis embolia, mint az első alkalommal.

Terápia. (1) A parenteralis antikoagulálást a diagnózis igazolódása vagy alapos gyanúja esetén azonnal el kell kezdeni (terápiás dózisú LMWH s.c. vagy UFH i.v. bolus). Kötelező a (2) thrombolysis masszív (hemodinamikai instabilitást előidéző) emboliában. Törekedni kell a lysist t-PA-val elvégezni (100 mg/2 óra infúzióban, vagy 0,6 mg/kg i.v. bolusban). T-PA hiányában 2 x 1,5 millió NE/2 óra sztreptokináz adható infúzióban. A thrombolysis terápiás dózisú heparinnal (LMWH s.c. vagy UFH folyamatos infúzió) folytatandó. LMWH esetén a következő (az előző LMWH injekciótól számítva) 12 h múlva, UFH estén a thrombolyticus infúzió után 2 órával kezdjük. Amennyiben thrombolysisre nem kerül sor az antikoagulálás, a terápia a korábban leírtak szerint folytatandó. A szóbajövő antikoagulánsok és módszerek mindegyike hatásos, azonban elsőként s.c. LMWH választandó.

Antithrombotikus kezelés alatti invazív beavatkozás

A műtétre kerülő betegek egyre nagyobb hányada részesül valamilyen indok alapján antikoaguláns és/vagy antithrombocyta-kezelésben. Az alábbi lehetőségek közül választhatunk.

Halasztjuk a beavatkozást, közben csökkentjük vagy átmenetileg el is hagyjuk a véralvadásgátló adását.

A beavatkozást azonnal el kell végezni, ekkor felfüggesztjük az alvadásgátló hatását (pl. friss fagyasztott plazmával, protaminnal, thrombocytakoncentrátummal).

Amennyiben a véralvadásgátló kihagyásának abszolút ellenjavallata van (pl. mechanikai műbillentyű esetén), olyan redukált dózisú, rövidebb hatású antikoagulánssal (pl. Na-heparin) hidaljuk át az időszakot, amelynek hatását gyorsabban és biztosabban tudjuk módosítani, adott esetben felfüggeszteni. A döntés az aneszteziológiai, hemosztazeológiai (beleértve az antikoagulálás eredeti indikációját) megfontolásokon túlmenően függ az elvégzendő műtét indikációjától, helyétől, ill. a vérzés okozta veszély nagyságától (pl. hasi vagy központi idegrendszeri műtétről van-e szó, a vérzés jól látható, hamar felismerhető vagy rejtett, szövetek közé várható-e stb.) és a beteg általános állapotától (pl. kiindulási vérnyomás, hematokrit, kor, egyidejű nem-szteroid gyulladásgátló szedése stb.).

Mekkora a vérzés kockázata az antithromboticus terápia mellett végzett beavatkozásnak, ill. mekkora annak a veszélye, hogy elhagyásakor a betegben súlyos thromboemboliás szövődmény lép fel? Nagy felmérések alapján egy antikoagulált betegben, az alvadásgátló teljes és hirtelen elhagyásakor (pl. műtét idejére) a végzetes thromboembolia valószínűsége harmincszorosa az antikoagulált beteg hasonló súlyosságú vérzéses szövődményének, hiszen egy nagy műtét önmagában mintegy százszoros thrombosis kockázatot jelent. A válaszhoz ismerni kell az antithromboticus kezelés eredeti indikációját és a műtét során várható vérzés/thrombosis veszélyét.

Készenlét a haemostasis zavarainak kezeléséhez

A sebészi ellátásra szoruló külső vagy belső vérzés a beteget az elvérzés veszélye miatt atavisztikus félelemmel tölti el, mindez átsugárzik környezetére — néha a kezelőszemélyzetre is. A jó szándékú sietés gyakran diagnózis nélküli kezelés elkezdéséhez, polypragmasiához, gyógyszeres interakciók figyelmen kívül hagyásához, cserékhez vezet. A vérző vagy thromboemboliás beteg bármely időpontban is kerül orvoshoz vagy kórházba, az azonnali szakszerű ellátás követelményét jelenti. Ezt a felelősségteljes feladatot a sebész, az ellátó osztály vagy intézet csak úgy tudja időveszteség nélkül, korszerűen teljesíteni, ha a vérzés, ill. a thromboemboliák felismerésére és kezelésére idejében felkészül. A sürgető veszélyhelyzetben diagnosztikus és terápiás programlisták könnyítik meg és teszik biztonságosabbá az azonnali ellátást. Ehhez a sebésznek ismernie kell

az osztályon, a kórházban, az intézetben lévő diagnosztikus lehetőségeket (laboratóriumi, eszközös és műszeres vizsgálatokat, azok igénybevehetőségét és értékelését)

a sürgős konzílium lehetőségeit (belgyógyászat, radiológia, endoscopia, intenzív terápia, hematológia, klinikai farmakológia)

az azonnal rendelkezésre álló gyógyszereket, azok javallatait, adagolását, hatását és mellékhatásait — az azonnal elérhető vérkomponensek és plazmafrakciók beszerezhetőségét, javallatait, adagolását, hatását és mellékhatásait

a beteg transzfúziós anamnézisét, vércsoportját

vérző és thromboemboliás betegeket ellátó munkacsoportban kellő tapasztalatra kell szert tennie.

Rövidítések: ASS: acetylszalicilsav; ACCP: American College of Chest Physicians; APC-rezisztencia: aktivált protein C rezisztencia; APTI: aktivált parciális thromboplastin id AT: antithrombin (régebbi megnevezés szerint: antithrombin III); CABG: coronary artery bypass graft (koszorúeret áthidaló átültetés); C4bBP: complement 4bfaktor kötő fehérje; DDAVP: Desmopressin, szintetikus vasopressin analóg; FIIG20210A: prothrombin varians; FV Leiden mutáció: az V-ös véralvadási faktor génben bekövetkezett pontmutáció- FVG1691A; FFP: friss fagyasztott plazma; FVIII:C: VIII-as faktor koagulációs aktivitása; FVIII inhibitor: VIII-as faktor elleni gátlótest; GCS: grádiens kompressziós harisnya; HIT: heparin indukálta thrombocytopenia; HDIVIG: nagy dózisú immunglobulin-kezelés; INR: international normalized ratio (nemzetközi normalizált ráta, prothrombin idő); IPC: intermittáló pneumatikus kompresszió; LMWH: kis molekulatömegű (low molecular weight) heparin; MTHFR: metilén tetrahidrofolát reduktáz; MVT: mélyvénás thrombosis; NSAID: nem-szteroid gyulladásgátló; OC: oralis contraceptivum; OA: oralis antikoaguláns; PAI-1: plasminogen aktivátor inhibitor-1; PC: protein C; PCC: prothrombin komplex koncentrátum; PCI: percutan coronaria intervenció; PE: pulmonalis embolia; PGI2: prostaglandin I2, prostacyclin; ROTEM: rotációs thrombelastographia; PS: protein S; PI: prothrombin idő; TE: thromboembolia; TFPI: szöveti faktor út gátló; TI: thrombinidő; TM: thrombomodulin; t-PA: szöveti plasminogen aktivátor; UFH: nem-frakcionált heparin (unfraktioniertes, unfractionated); u-PA:urokináz típusú plasminogen aktivátor; VKA: vitamin K antagonista (kumarin); VTE: vénás thromboembolia; vWB: von Willebrand-betegség; vWF: von Willebrand-faktor

Fogalommagyarázatok

thrombosis (Galenos) (qρομβωσις: véralvadás)

embolia (Virchow) (εμβαλλω: dobd bele!)

thrombophilia (φιλος: valamihez vonzódó, valamit szerető): thrombosishajlam

Irodalom

1. Blaskó Gy (szerk): Az atherothrombosis. Pharma-Press Budapest, 2003

2. Boda Z: Antikoagulans terápia. Springer Budapest, 2003

3. Borvendég J, Váradi A (szerk): Hatóanyagok, készítmények, therapia. Melinda Budapest, 2002

4. Cohen, AT, Tapson VF, Bergmann JF et al: Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008; 371: 387—294.

5. Detka-Prondzinski M (szerk): Blutgerinnung. Uni-Med. Science Bremen, 2001

6. Grundlagen der Chirurgie. Heft 3/2003. Stationäre und ambulante Thromboembolie — Prophylaxe in der Chirurgie und in der perioperativen Medizin.

7. Geerts WH, Bergquist D, Pineo GF et al: Prevention of venous thromboembolism. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133: 381—453.

8. Haas S (szerk): Prävention von Thrombosen und Embolien in der Inneren Medizin. Springer, Heidelberg 2005

9. Hopf HB, Peters J: Tiefe Beinvenenthrombose und venöse Thromboembolie. In: Kochs E, Krier C, Buzello W, Adams HA (szerk.): Anaesthesiologie. G. Thieme Stuttgart, 2001. pp. 1442—1460.

10. István L, Rák K, Losonczy H et al: A vénás thromboemboliák megelőzéséről és kezeléséről tartott konszenzus-konferenciák tapasztalatai. Orv Hetil 2003; 144: 1427—31.

11. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al: Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidlines 8th Edition. Chest 2008; 133: 454—545.

12. Lehoczky D (szerk): Hematológiai betegségek kezelésének módszertana. Documed, Budapest 2004

13. Losonczy H, Tar A: Az ENDORSE vizsgálat magyarországi eredményei: az akut kórházi betegek vénásthromboembolia-kockázatának és -profilaxisának nemzetközi, keresztmetszeti felmérése. Orv Hetil 2008; 149: 2069—2076.

14. Lutz LL: Thrombophilie und niedermolekulare Heparine. München 2001

15. Meskó É (szerk): Vascularis medicina. Therapia, Budapest 2004

16. Pfliegler Gy: Vénás thromboembolia. B+V Kiadó, Budapest 2002

17. Pfliegler Gy (szerk): A thromboemboliák megelőzése és kezelése. Magyar konszenzus nyilatkozat 2009

18. Sas G: Haemostaseologia. Melania, Budapest 2001