Ugrás a tartalomhoz

Biostatisztika

Fidy Judit dr., Makara Gábor dr. (2005)

InforMed 2002 Kft.

Bevezetés a klinikai vizsgálatokba

Bevezetés a klinikai vizsgálatokba

Annak eldöntése, hogy egy új terápiás eljárás hasznosabb-e, mint a már meglevők, nem egyszerű feladat, mert a legtöbb esetben az új eljárás csak a betegek egy részében lesz hatásosabb, mint egy régebbi. Hasonlóan nehéz annak felmérése, hogy egy betegség kialakulásában feltételezett szerepet játszó rizikófaktor valójában milyen szerepet tölt be. Ilyen és ehhez hasonló kérdések megválaszolására klinikai vizsgálatokat szoktak végezni, melyek megtervezése és kiértékelése a biostatisztika egyik legfontosabb feladata. Az alábbiakban nagyon röviden áttekintjük a legfontosabb vizsgálattípusokat. Mivel ezek magyar elnevezése nem közismert, megadjuk a megfelelő angol neveket is.

  • Megfigyeléses vizsgálatok (observational studies): ezekben a vizsgálatokban a részt vevő betegek és egészséges emberek adatait rögzítik és analizálják. Legtöbbször a betegségek kialakulásáért felelős tényezők felderítésére használják (pl. a dohányzás valóban növeli-e a gégerák kockázatát). Négy alapvető típusát különböztetjük meg:

    • Esetsorozat vizsgálat (case series study): ebben az esetben csupán néhány érdekes és tanulságos eset ismertetéséről van szó. Mivel statisztikai elemzést nem foglal magába, ezért sokan nem is sorolják a klinikai vizsgálatok közé, és csak arra alkalmazható, hogy a további vizsgálatok céljára releváns kérdéseket vessen fel.

    • Eset-kontroll vizsgálat (case-control study): egy ilyen vizsgálat során egy betegségben szenvedő és egy kontroll csoportot hasonlítanak össze, és azt vizsgálják, hogy milyen tényezők vagy rizikófaktorok vannak jelen a betegcsoportban és hiányoznak a kontroll csoportban, a lehetséges tényezőket vagy rizikófaktorokat pl. kórlapokból keresve vissza. Ezen vizsgálatok tehát a „Mi történt?” kérdésre keresik a választ, ezért retrospektív vizsgálatoknak is hívják. A vizsgálatok előnye, hogy rövid idő alatt olcsón végrehajthatók. Hátrányuk, hogy a kontroll csoportot nagyon nehéz helyesen megválasztani, hiszen ekkor az a cél, hogy a kontroll csoport csak az adott betegség fennállása tekintetében különbözzön a beteg csoporttól. Mivel a legtöbb esetben a kontroll csoportot olyan betegek képezik, akik nem a vizsgált betegség miatt kerültek kórházba, a fenti feltétel teljesülése gyakran megkérdőjelezhető. A legtöbb esetben azért nem valóban egészséges egyéneket választanak kontrollnak, mert egészséges emberekről nem állnak rendelkezésre kórtörténeti adatok.

    • Keresztmetszeti vizsgálat (cross-sectional study): a megfigyeléses vizsgálatok harmadik típusa során egy vizsgált csoport adatait elemzik egy adott időben, tehát a „Mi a helyzet jelenleg?” kérdésre keresik a választ. Azért, hogy a betegségek vagy valamilyen paraméter időbeli változását követni lehessen, egyszerre több különböző csoporton végzik el ugyanazt a vizsgálatot (pl. olyan csoportokban, akikben 5, 10 illetve 20 éve áll fenn egy betegség). Ennek az a hátránya, hogy nem ugyanazt a csoportot követik végig, ami szisztematikus hibához vezethet (3.6. ábra).

      Hibaforrás a keresztmetszeti tanulmányokban. Egy paraméter eloszlásának időbeli változását kívánták követni keresztmetszeti tanulmány segítségével. Egyszerre megvizsgáltak két különböző csoportot, melyekbe 30, illetve 50 éves emberek kerültek. A vizsgált paraméter átlaga a 30 éves csoportban 100 volt. Ha minden olyan egyén, akinek 30 éves korában 120 fölötti volt a vizsgált paramétere, meghal, mielőtt 50 éves lenne, így az 50 éves csoportban ők nem reprezentáltak, ezért az átlag 98 lett, pedig minden egyénnek, aki még 50 évesen életben van, átlagban 20-szal nőtt a vizsgált paraméter értéke.

  • Kohorsz tanulmány (cohort study): A vizsgálat irány fordított, mint az eset-kontroll vizsgálatoknál, tehát két csoportban (1. kontroll csoport; 2. olyan csoport, amely egy rizikófaktornak kitett) vizsgálják, hogy az idő előrehaladtával milyen betegségek alakulnak ki. Tehát ezen típusú vizsgálat a „Mi fog történni?” kérdésre keresi a választ, ezért prospektív tanulmánynak is nevezik. A megfigyeléses vizsgálatok közül a legmegbízhatóbb, hiszen nem érintik azon hátrányok, melyeket a keresztmetszeti vagy eset-kontroll vizsgálatoknál említettünk. Hátránya, hogy a vizsgált betegség kialakulásának sebességétől függően a tanulmány akár évekig is elhúzódhat. A leghíresebb ilyen vizsgálat a Framingham tanulmány volt, amelyben 1948-ban a Massachusetts állambeli Framingham város 6000 lakosát kezdték el figyelni évtizedeken keresztül a keringési betegségek és az érelmeszesedés rizikófaktorai után kutatva.

  • Klinikai kísérletek (clinical trials): terápiás eljárások hatékonyságának tesztelésére használt vizsgálattípusok. Hiszen a vizsgált terápiás eljárások hatékonysága, sőt egyes esetekben biztonságos alkalmazhatósága sem ismert a vizsgálat megkezdésekor, tulajdonképpen embereken végrehajtott kísérleteknek felelnek meg, amelyekre szigorú etikai szabályok vonatkoznak. Két alapvető típusát különböztetjük meg:

    • Kontrollal nem rendelkező vizsgálatok: ebben az esetben egy vizsgált betegcsoporton alkalmazzák a tesztelni kívánt eljárást, de nincs olyan kontroll csoport, amihez ezt hasonlítanák. A kontroll hiánya miatt ezen tanulmányok értéke a legalacsonyabb. Hívják őket egy ágú (one-arm) vizsgálatoknak is utalva arra, hogy csak kezelt csoport (ág) van. Általában egy új eljárás kezdeti tesztelésére használják.

    • Kontrollal rendelkező vizsgálatok: Három típusát különböztetjük meg:

      • parallel kontroll: két betegcsoportot hasonlítanak össze. Az egyik csoportot a vizsgált eljárással kezelik, a kontroll csoportot vagy nem kezelik, vagy egy régebbi módszer szerint kezelik (amihez az új eljárást hasonlítani kívánják) vagy placebóval kezelik. Placebónak nevezik azt az anyagot, ami csak abban különbözik a vizsgált gyógyszertől, hogy nem tartalmaz hatóanyagot (ugyanolyan színű, ugyanolyan adagolásban adják, stb.). A szubjektív tényezők kiszűrése miatt kell használni. Ha a betegek véletlenszerűen kerülnek a kezelt vagy a kontroll csoportba, randomizált vizsgálatról beszélünk. A nem randomizált vizsgálatok értéke kisebb, mert a kezelő orvos szubjektíven döntheti el, hogy ki melyik csoportba kerül, ami szisztematikus hibához vezethet. Ha a betegek nem tudják, hogy a kontroll vagy kezelt csoportba tartoznak, vak (blind) vizsgálatról beszélünk. Ha sem a beteg, sem az orvos nem ismeri, hogy a beteg melyik csoportba tartozik, kettős vak (double-blind) vizsgálatról beszélünk. Ebben az esetben a klinikai kísérletet szervező személyzet tudja a betegeket azonosítani. A kettős vak vizsgálatok kiküszöbölik azt, hogy a beteg vagy az orvos azt tapasztalja a vizsgálat során, amit vár (tehát pl. azt, hogy az új eljárás jobban működik). Ha a beteg és az orvos is tudja, hogy a páciens milyen kezelést kap, nyílt jelölésű (open-label) vizsgálatról beszélünk. A biostatisztika jelenlegi állása szerint a legmegbízhatóbb klinikai vizsgálatok a randomizált, kettős vak, placebó kontrollos tanulmányok.

      • belső kontroll: az ilyen vizsgálat lehet önkontrollos, amikor a kísérlet kezdetén megvizsgálják a betegeket (pl. mennyire magas a vérnyomásuk), majd végrehajtják rajtuk a beavatkozást (pl. sószegény diéta 2 éven keresztül), végül ellenőrzik ugyanazon betegcsoporton a vizsgált paraméter változását. A belső kontrollos és a parallel kontrollos vizsgálatok keveréke a keresztezett (crossover) vizsgálat. Ebben az esetben a vizsgálat első részében az egyik betegcsoportot kezelik, a másik a kontroll csoport, majd mind a két csoporton rövid, ún. kimosási (washout) időre felfüggesztik a kezelést, majd a korábbi kontroll csoport most a kezelt csoport lesz és fordítva. Ezen vizsgálat előnye, hogy kiküszöböli a két betegcsoportba tartozó emberek egyéni variabilitása miatti hibát.

      • történelmi kontroll: a vizsgálat során kezelt betegek eredményeit korábbi vizsgálatok eredményeihez hasonlítják. Hátránya, hogy nehéz ellenőrizni azt, hogy a korábbi és mostani vizsgálatok körülményei mennyire voltak azonosak.

  • Meta-analízis: Az orvosi statisztikai vizsgálatok széleskörű elterjedésével egyre gyakoribbá vált, hogy egy gyógyszer vagy rizikófaktor hatását több vizsgálat is elemezte, és ezek nemritkán eltérő következtetésre jutottak. A meta-analízis a különböző vizsgálatok eredményeinek statisztikailag egzakt összesítése, melynek részletes módszereire nincs lehetőségünk kitérni. A meta-analízis célja lehet i) statisztikai megbízhatóság növelése azáltal, hogy több tanulmány összevetésével az effektív mintaméret növekszik; ii) az ellentmondó konklúzióra jutó vizsgálatok ellentmondásainak feloldása. A meta-analízis értékes statisztikai módszer, de hátrányaival tisztában kell lennünk, melyek közül a legfontosabbak: i) a különböző vizsgálatok eltérő tervezése miatt ezeket összevetni, eredményeiket összehasonlítani nehéz és sok hibaforrása van; ii) az orvosi irodalomban sokkal gyakoribb a pozitív eredmények leírása, mint a negatívoké, ezért a meta-analízis eredménye könnyen lehet torzított a pozitív eredmények felé.